ES2240815T3 - Benzotriazelinas como ligandos de los receptores de gastrina y colecisstoquinina. - Google Patents
Benzotriazelinas como ligandos de los receptores de gastrina y colecisstoquinina.Info
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Abstract
Uso de un compuesto de **fórmula** en donde: W es N o N+-O-; R1 y R5 son independientemente H, alquilo C1 a C6, (alquil C1 a C6)oxi, tío, (alquil C1 a C6)tío, carboxi, carboxi(alquilo C1 a C6), formilo, (alquil C1 a C6)carbonilo, (alquil C1 a C6)oxicarbonilo, (alquil C1 a C6)carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, hidroxi(alquilo C1 a C6), amino, (alquil C1 a C6)amino, di(alquil C1 a C6)amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo C1 a C6), aminosulfonilo, (alquil C1 a C6)sulfonilamino, (alquil C1 a C6)aminocarboni-lo, di(alquil C1 a C6)aminocarbonilo, [N-Z]-(alquil C1 a C6)carbonilamino, formiloxi, formamido, (alquil C1 a C6)ami-nosulfonilo, di(alquil C1 a C6)aminosulfonilo, [N- Z](alquil C1 a C6)sulfonilamino o ciano; o R1 y R5 juntos forman un grupo metilenodioxi; R2 es H o un grupo hidrocarbilo C1 a C18 eventualmente substituido en donde hasta tres átomos de C pueden ser reemplazados eventualmente por átomos de N.
Description
Benzotriazelinas como ligandos de los receptores
de gastrina y colecistoquinina.
Esta solicitud reivindica prioridad de las
solicitudes de patente del Reino Unido Nº 0127262.4 y 0219051.0,
cuyos contenidos son aquí incorporados en su totalidad a modo de
referencia.
Esta invención se refiere a ligandos de los
receptores de gastrina y colecistoquinina (CCK). (El receptor
conocido previamente como el receptor de CCK_{B}/gastrina es
denominado ahora el receptor de CCK_{2}). La invención se refiere
también a métodos para preparar tales ligandos y a los compuestos
que son intermediarios útiles en tales métodos. La invención se
refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen tales
ligandos y a métodos para preparar tales composiciones
farmacéuticas.
La gastrina y las colecistoquininas son
neuropéptidos estructuralmente relacionados que existen en el tejido
gastrointestinal y en el sistema nervioso central (Mutt V.,
Gastrointestinal Hormones, Glass, G. B. J., ed., Raven Press,
Nueva York, pág. 169; Nisson, G., ibid., pág. 127).
La gastrina es uno de los tres principales
estimulantes de la secreción de ácido gástrico. Se encuentran varias
formas de gastrina, incluyendo las especies de 34, 17 y 14
aminoácidos, siendo el fragmento activo mínimo el tetrapéptido
C-terminal (TrpMetAspPhe-NH_{2}),
del que se describe en la literatura que tiene actividad
farmacológica completa (Tracy, H. J. y Gregory, R. A., Nature
(Londres), 1964, 204, 935). Se ha dedicado mucho esfuerzo a
la síntesis de análogos de este tetrapéptido (y del derivado
N-protegido
Boc-TrpMetAspPhe-NH_{2}) en un
intento de elucidar la relación entre estructura y actividad.
La colecistoquinina natural es un péptido de 33
aminoácidos (CCK-33), cuyos 5 aminoácidos
C-terminales son idénticos a los de la gastrina.
También se encuentra de forma natural el octapéptido
C-terminal (CCK-8) de
CCK-33.
Se dice que las colecistoquininas son importantes
en la regulación del apetito. Estimulan la motilidad intestinal, la
contracción de la vejiga y la secreción de las enzimas pancreáticas
y se sabe que tienen una acción trófica sobre el páncreas. También
inhiben el vaciamiento gástrico y tienen varios efectos en el
sistema nervioso central.
Los compuestos que se ligan a los receptores de
colecistoquinina y/o gastrina son importantes debido a su uso
farmacéutico potencial como antagonistas, agonistas inversos o
agonistas parciales de los péptidos naturales. Tales compuestos son
aquí descritos como ligandos. El término ligando, como se usa aquí,
significa un antagonista, un agonista parcial o completo o un
agonista inverso. Normalmente, el término ligando se refiere a un
antagonista.
Un número de ligandos de gastrina han sido
propuestos para varias aplicaciones terapéuticas, incluyendo la
prevención de trastornos relacionados con la gastrina, incluyendo
úlceras gastrointestinales, dispepsia, esofagitis de reflujo
(enfermedad de reflujo gastroesofágico ("GERD"), tanto erosiva
como no erosiva) por reducción de la secreción del ácido gástrico,
y/o el mejoramiento de la actividad motora deteriorada en el
esfínter esofágico inferior, síndrome de
Zollinger-Ellison, esófago de Barrett (metaplasia
intestinal especializada del esófago distal), hiperplasia de células
ECL, hipersecreción de rebote (después de finalizar una terapia
antisecretora), pólipos gástricos derivados de ECL, más comúnmente
encontrados en pacientes con gastritis atrófica con (anemia
perniciosa) o sin deficiencia en vitamina B12, hiperplasia de
células G antrales y otras condiciones en donde es deseable una
menor actividad de la gastrina o una menor secreción de ácido. Se
ha demostrado también que la hormona tiene una acción trófica sobre
las células y así se espera que un antagonista sea útil en el
tratamiento de cánceres, particularmente en el tracto GI, más
particularmente en el estómago, el esófago y las áreas
colo-rectales. También se pueden tratar los tumores
hallados en otros órganos, tales como el páncreas, los pulmones
(carcinomas pulmonares de células pequeñas) y el tiroides (tumores
medulares de tiroides).
Otros posibles usos están en la potenciación de
la analgesia de los opiáceos (por ejemplo, morfina). Más aún,
Además, se ha reivindicado que los ligandos para los receptores de
colecistoquinina en el cerebro (así llamados receptores de
CCK_{2}) poseen actividad ansiolítica.
Un antagonista conocido del receptor de CCK_{2}
es el L-365.260 (M.G. Bock y col., J. Med.
Chem., 1989, 32, 13-16), que se basa en
una estructura de benzodiazepina. En el ensayo del estómago de la
rata aquí descrito más adelante, se mostró que
L-365.260 tenía una afinidad de pK_{B} = 7,61
\pm 0,12 por el receptor de CCK_{2} (S.B. Kalindjian y col.,
J. Med. Chem., 1994, 37, 3671-3).
Más recientemente, se desarrolló otra
benzodiazepina, YF476, como un potente antagonista de CCK_{2} (A.
Nishida y col., Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 1994, 269, 725-731). En
membranas corticales de rata, se halló que YF476 tenía una pK_{i}
de afinidad de 10,17 \pm 0,03 por el receptor de CCK_{2}.
L-365.260 e YF476 están muy
estrechamente relacionados desde el punto de vista estructural.
Ambos compuestos son 1,4-benzodiazepinas. El carbono
en la posición tres de estas 1,4-benzodiazepinas es
un centro quiral. En ambos casos, los compuestos óptimos tienen una
configuración R en ese centro. Ciertamente, todas las
1,4-benzodiazepinas que han hallado utilidad como
antagonistas de la gastrina tienen un centro quiral en el anillo de
diazepina y se ha visto que una configuración exhibe un mejor
antagonismo del receptor de gastrina en comparación la otra.
El requerimiento de un solo enantiómero de los
ligandos de gastrina 1,4-benzodiazepina conocidos
no es deseable. La síntesis de enantiómeros simples de precursores
aquirales, como en estos casos, es un procedimiento costoso y
relativamente complejo. Esto requiere generalmente, por ejemplo, o
bien una etapa de separación, normalmente ineficiente, ya que se
descarta un enantiómero, o el uso de un agente auxiliar quiral
frecuentemente caro durante la síntesis, junto con un aumento de las
etapas químicas. Por estas razones, un candidato a fármaco sin
estereocentros en el anillo de siete miembros ofrecería una clara
ventaja con respecto a las alternativas quirales.
La patente EE.UU. 5.091.381 describe
benzotriazepinas que se dice se unen a receptores de benzodiazepinas
periféricos.
La EP-A-0645378
describe una clase de compuestos bicíclicos que se dice inhiben la
escualeno sintetasa.
Un objeto de la presente invención es proveer de
ligandos de los receptores de gastrina y de CCK potentes y
selectivos. Es otro objeto de la presente invención proveer de
ligandos de los receptores de gastrina y de CCK que no tienen un
centro quiral en el anillo de 7 miembros y que, por lo tanto, pueden
ser preparados usando métodos de síntesis sencillos.
\newpage
De acuerdo con la presente invención, se facilita
el uso de compuestos de fórmula (I):
en
donde:
W es N o N^{+}-O^{-};
R^{1} y R^{5} son independientemente H,
alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi,
carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil C_{1}
a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, [N-Z]-(alquil
C_{1} a C_{6})carbonilamino, formiloxi, formamido,
(alquil C_{1} a C_{6})aminosulfonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminosulfonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano; o R^{1} y R^{5} juntos
forman un grupo metilenodioxi;
R^{2} es H o un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} eventualmente substituido en donde hasta tres átomos de C
pueden ser reemplazados eventualmente por átomos de N, O y/o S;
R^{3} es
-(CR^{11}R^{12})_{m}-X-(CR^{13}R^{14})_{p}-R^{9};
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 0, 1 ó 2;
X es un enlace, -CR^{15}=CR^{16}-,
-C\equivC-, C(O)NH, NHC(O),
C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O,
NHC(O)NH, NHC(O)O,
OC(O)NH, NH, O, CO, SO_{2}, SO_{2}NH,
C(O)NHNH,
R^{9} es H; alquilo C_{1} a C_{6}; o
fenilo, naftilo, piridilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, indolilo, isoindolilo ó 2-piridonilo,
todos ellos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre:
-L-Q
en
donde:
L es un enlace, o un grupo de la fórmula
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w},
en donde v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e Y es un enlace,
-CR^{15}=CR^{16}-, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo o piridazilo, y
Q es H; (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})oxi(alquil C_{1} a C_{6})amino,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi(alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquilo
C_{1} a C_{6}), carboxi(alquenilo C_{1} a C_{6}),
[N-Z]carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})oxi, formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino,
[N-Z](alquil C_{1} a C_{6})amino,
aminocarbonilo, (alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
di(alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilamino, cicloalquilo C_{5} a C_{8},
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo (alquil C_{1} a C_{6})amino,
halo, halo(alquilo C_{1} a C_{6}), sulfamoílo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilaminocarbonilo, carboxi(alquil C_{1}
a C_{6})sulfonilo, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfinilo, tetrazolilo,
[N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino,
amidinotío, SO_{3}H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo,
di(alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilaminosulfonilo,
5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazolilo,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6})carbonilamino,
tetrazolilo(alquil C_{1} a C_{6})tío,
[N-Z]tetrazolil(alquil C_{1}
a C_{6})amino,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]-tiadiazolilo,
5-oxo-1,2-dihidro[1,2,4]triazolilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})amino(alquil C_{1} a C_{6})amino, o
un grupo de la fórmula:
en
donde:
P es O, S o NR^{19};
Z es H, alquilo C_{1} a C_{6},
t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo;
R^{4} es un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} eventualmente substituido, en donde hasta tres átomos de C
pueden estar reemplazados eventualmente por átomos de N, O y/o
S;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente H o alquilo
C_{1} a C_{3}, y
R^{16} es H, alquilo C_{1} a C_{3}, o
acetilamino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo,
para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de trastornos relacionados con la gastrina.
Preferiblemente, W es N.
Son trastornos típicos relacionados con la
gastrina las úlceras gastrointestinales, la dispepsia, la esofagitis
de reflujo (enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), tanto
erosiva como no-erosiva), síndrome de
Zollinger-Ellison, esófago de Barrett (metaplasia
intestinal especializada del esófago distal), hiperplasia de las
células ECL, hipersecreción de rebote (después de finalizar una
terapia anti-secretora), pólipos gástricos derivados
de ECL, cánceres del tracto GI, más particularmente del estómago,
del esófago y de las áreas colo-rectales, así como
también tumores hallados en otros órganos, tales como el páncreas,
el pulmón (carcinomas pulmonares de células pequeñas) y el tiroides
(tumores medulares de tiroides) y ansiedad. La potenciación de la
analgesia inducida con opiáceos también puede proveer un papel para
los ligandos de gastrina de la presente invención.
Además, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (IIa):
en
donde:
W es N o N^{+}-O^{-};
R^{1} y R^{5} son independientemente H,
alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, [N-Z]-(alquil
C_{1} a C_{6})carbonilamino, formiloxi, formamido,
(alquil C_{1} a C_{6})aminosulfonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminosulfonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano; o R^{1} y R^{5} juntos
forman un grupo metilenodioxi;
R^{2} es
-(CH_{2})_{s}-C(O)-(CH_{2})_{t}-R^{8}
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es o, 1, 2 ó 3;
R^{8} es seleccionado entre H, OH, alquilo
C_{1} a C_{12}, (alquil C_{1} a C_{12})oxi,
cicloalquilo C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o
tioxanilo (todos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6},
(alquil C_{1} a C_{6})oxi, tío, (alquil C_{1} a
C_{6}) tío, carboxi, carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}),
formilo, (alquil C_{1} a C_{6})carbonilo, (alquil
C_{1} a C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino(alquil
C_{1} a C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano);
R^{3} es
-(CR^{11}R^{12})_{n}-X-(CR^{13}R^{14})_{p}-R^{9};
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 (preferentemente 1 ó 2);
p es 0, 1 ó 2;
X es un enlace, -CR^{15}=CR^{16}-,
-C\equivC-, C(O)NH, NHC(O),
C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O,
NHC(O)NH, NHC(O)O,
OC(O)NH, NH, O, CO, SO_{2}, SO_{2}NH,
C(O)NHNH,
R^{9} es H; alquilo C_{1} a C_{6}; o
fenilo, naftilo, piridilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, indolilo, isoindolilo ó 2-piridonilo,
todos ellos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre:
-L-Q
en
donde:
L es un enlace, o un grupo de la fórmula
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w},
en donde v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e Y es un enlace,
-CR^{15}=CR^{16}-, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo o piridazilo, y
Q es H; (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})oxi(alquil C_{1} a C_{6})amino,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi(alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquilo
C_{1} a C_{6}), carboxi(alquenilo C_{1} a C_{6}),
[N-Z]carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})oxi, formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino,
[N-Z](alquil C_{1} a C_{6})amino,
aminocarbonilo, (alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
di(alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilamino, cicloalquilo C_{5} a C_{8},
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonil(alquil C_{1} a
C_{6})amino, halo, halo(alquilo C_{1} a C_{6}),
sulfamoílo, [N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilaminocarbonilo, carboxi(alquil C_{1}
a C_{6})sulfonilo, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfinilo, tetrazolilo,
[N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino,
amidinotío, SO_{3}H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo,
di(alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilaminosulfonilo,
5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazolilo,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6})carbonilamino,
tetrazolil(alquil C_{1} a C_{6})tío,
[N-Z]tetrazolil(alquil C_{1}
a C_{6})amino,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]tiadiazolilo,
5-oxo-1,2-dihidro[1,2,4]triazolilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})amino(alquil C_{1} a C_{6})amino, o
un grupo de la fórmula:
en
donde:
P es O, S o NR^{19};
Z es H, alquilo C_{1} a C_{6},
t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo;
R^{4} es un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} en donde hasta tres átomos de C pueden ser reemplazados
eventualmente por átomos de N, O y/o S;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente H o alquilo
C_{1} a C_{3}; y
R^{16} es H, alquilo C_{1} a C_{3} o
acetilamino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
con la condición de que R^{2} no es
CH_{2}CO_{2}H o C(O)CH_{3} cuando R^{4} es
fenilo.
Además, la presente invención proporciona
compuestos de fórmula (IIb):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
W es N o N^{+}-O^{-};
R^{1} y R^{5} son independientemente H,
alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil C_{1}
a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, [N-Z](alquil
C_{1} a C_{6})carbonilamino, formiloxi, formamido,
(alquil C_{1} a C_{6})aminosulfonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminosulfonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano; o R^{1} y R^{5} juntos
forman un grupo metilenodioxi;
R^{2} es H o un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} eventualmente substituido en donde hasta tres átomos de C
pueden estar eventualmente reemplazados por átomos de N, O y/o
S;
R^{3} es
-(CR^{11}R^{12})_{m}-X-(CR^{13}R^{14})_{p}-R^{9};
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 (preferentemente 1 ó 2);
p es 0, 1 ó 2;
X es un enlace, -CR^{15}=CR^{16}-,
-C\equivC-, C(O)NH, NHC(O),
C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O,
NHC(O)NH, NHC(O)O,
OC(O)NH, NH, O, CO, SO_{2}, SO_{2}NH,
C(O)NHNH,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{9} es H; alquilo C_{1} a C_{6}; o
fenilo, naftilo, piridilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, indolilo, isoindolilo o 2-piridonilo,
todos ellos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre:
-L-Q
en
donde:
L es un enlace o un grupo de la fórmula
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w},
en donde v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e Y es un enlace,
-CR^{15}=CR^{16}-, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo o piridazilo; y
Q es H; (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})oxi(alquil C_{1} a C_{6})amino,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi(alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquilo
C_{1} a C_{6}),carboxi(alquenilo C_{1} a C_{6}),
[N-Z]carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})oxi, formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino,
[N,Z](alquil C_{1} a C_{6})amino, aminocarbonilo,
(alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilamino, cicloalquilo C_{5} a C_{8},
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonil(alquil C_{1} a
C_{6})amino, halo, halo(alquilo C_{1} a C_{6}),
sulfamoílo, [N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilaminocarbonilo, carboxi(alquil C_{1}
a C_{6})sulfonilo, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfinilo, tetrazolilo,
[N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino,
amidinotío, SO_{3}H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo,
di(alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilaminosulfonilo,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazolilo,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6})carbonilamino,
tetrazolilo(alquil C_{1} a C_{6})tío,
[N-Z]tetrazolil(alquil C_{1}
a C_{6})amino,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]-tiadiazolilo,
5-oxo-1,2-dihidro[1,2,4]triazolilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})amino(alquil C_{1} a C_{6})amino o
un grupo de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
P es O, S o NR^{19};
Z es H, alquilo C_{1} a C_{6},
t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo;
R^{4} es de fórmula:
-(CH_{2})_{q}-T-R^{10}
en
donde:
q es 0, 1, 2 ó 3;
T es un enlace, O, S, NH o N(alquilo
C_{1} a C_{6}), y
R^{10} es alquilo C_{1} a C_{12},
cicloalquilo C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o
tioxanilo (todos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6},
(alquil C_{1} a C_{6})oxi, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (cicloalquil C_{3} a C_{8})oxi, tío, (alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi (alquilo C_{1} a
C_{6}), formilo, (alquil C_{1} a C_{6})carbonilo,
(alquil C_{1} a C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino (alquilo C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano);
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente H o alquilo
C_{1} a C_{3}, y
R^{16} es H, alquilo C_{1} a C_{3}, o
acetilamino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
con la condición de que R^{10} no sea fenilo o
fenilo substituido cuando q es 0 y T es un enlace.
Preferiblemente, R^{1} y R^{5} son ambos H.
Sin embargo, se apreciará que el sistema de anillo
benzo-fusionado puede tener uno o dos substituyentes
en el anillo de benceno como se ha indicado anteriormente. Los
substituyentes pueden tener sutiles efectos estéricos y/o
electrónicos que modifiquen la actividad del compuesto en el
receptor de gastrina. Sin embargo, la presencia o lo contrario, de
determinados substituyentes en el anillo bencénico no es
fundamental para la actividad farmacológica global de los presentes
compuestos.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (IIa)
o (IIb), W es N.
Preferiblemente, en el compuesto de fórmula (I) o
(IIb), R^{2} es de la fórmula:
-(CH_{2})_{s}-C(R^{6}R^{7})_{n}-(CH_{2})_{t}-R^{8}
en
donde:
R^{6} y R^{7} son seleccionados
independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{6} u OH, o
R^{6} y R^{7} juntos representan un grupo =O;
n es 0 ó 1;
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es 0, 1, 2 ó 3, y
R^{8} es seleccionado entre H, alquilo C_{1}
a C_{12}, (alquil C_{1} a C_{12})oxi, cicloalquilo
C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazolilo,
furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrofuranilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o tioxanilo (todos
eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1}
a C_{6})oxi, tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío,
carboxi, carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano).
Un grupo preferido de compuestos de acuerdo con
la presente invención es donde R^{2} es de la fórmula:
-(CH_{2})C(O)R^{8}
en
donde:
R^{8} es un grupo alquilo C_{3} a C_{12}
ramificado (tal como terc-butilo,
sec-butilo, isopropilo, isobutilo o
isovalerilo), o R^{8} es un grupo cicloalquilo C_{3} a C_{12}
(tal como ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo),
fenilo, piridilo, pirrolidinilo o piperidinilo (todos eventualmente
substituidos con 1, 2 ó 3 grupos alquilo
C_{1-6}).
Preferentemente, R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18} y R^{19} son
todos H.
Un grupo preferido de compuestos de acuerdo con
la presente invención es donde R^{3} es de la fórmula:
-(CH_{2})-X-R^{9}
en
donde:
X es C(O)NH o NHC(O); más
preferentemente X es C(O)NH.
Preferentemente, R^{9} es fenilo substituido
con un grupo carboxi, carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}),
tetrazolilo, tetrazolil-N-(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})tío, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1} a C_{6})amino ó
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazolilo;
o R^{9} es un grupo
[N-carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})]indolinilo o
[N-carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})]indolilo.
Cuando R^{9} es un grupo fenilo substituido, el
substituyente se encuentra preferiblemente en la posición 3 del
grupo fenilo.
Preferiblemente, en los compuestos de acuerdo con
la fórmula (I) o (IIa), R^{4} es de la fórmula:
-(CH_{2})_{q}-T-R^{10}
en
donde:
q es 0, 1, 2 ó 3;
T es un enlace, O, S, NH o N(alquilo
C_{1} a C_{6}), y
R^{10} es alquilo C_{1} a C_{12},
cicloalquilo C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o
tioxanilo (todos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6},
(alquil C_{1} a C_{6})oxi, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (cicloalquil C_{3} a C_{8}) oxi, tío, (alquil C_{1} a
C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6}), formilo, (alquil C_{1} a C_{6})carbonilo,
(alquil C_{1} a C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano).
Más preferiblemente, en compuestos de acuerdo con
la fórmula (I) o (IIa), R^{4} es seleccionado entre alquilo
C_{1-12} (tal como
terc-butilo,
sec-butilo, isopropilo, isobutilo o
isovalerilo), cicloalquilo C_{3-12} (tal como
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o adamantilo), piridilo o
fenilo (todos los cuales pueden estar eventualmente substituidos con
1, 2 ó 3 grupos seleccionados entre OMe, NMe_{2}, CF_{3}, Me, F,
Cl, Br o I).
En todos los compuestos de la presente invención,
preferiblemente q es 0 y T es un enlace. Más preferiblemente R^{4}
es cicloalquilo C_{3}-C_{12}, y más
preferiblemente R^{4} es ciclohexilo.
Determinados compuestos de la invención existen
en varias formas regioisoméricas, enantioméricas, tautoméricas y
diastereoméricas. Se entenderá que la invención comprende los
diferentes regioisómeros, enantiómeros, tautómeros y diastereómeros
tanto en forma aislada como también en forma de mezclas.
Los compuestos de la presente invención en donde
W es N pueden ser preparados por medio del procedimiento
representativo mostrado en el Esquema de Reacción 1.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
1
Se hace reaccionar la cetona (III) con
NH_{2}NHR^{3'} (en donde R^{3'} representa o bien R^{3} o
bien un precursor adecuado del mismo) para formar la hidrazona (IV).
La hidrazona (IV) es ciclada luego usando un reactivo carbonilo
bifuncional para formar benzotriazepinona (V). Los reactivos
carbonilo bifuncionales son bien conocidos por los expertos en la
técnica e incluyen, por ejemplo, carbonildiimidazol (CDI),
trifosgeno, fosgeno o bromuro de cianógeno. La alquilación bajo
condiciones estándar seguida por modificación de R^{3'} da la
benzotriazepinona (VII) deseada.
Los compuestos en donde W es
N^{+}-O^{-} pueden ser preparados tratando el
compuesto VII directamente o un derivado apropiadamente protegido
del compuesto VI, con un agente oxidante, tal como MCPBA. Tales
derivados del compuesto VI dan el N-óxido deseado después de la
desprotección.
Los grupos R^{3'} que son precursores adecuados
de R^{3} dependerán de la naturaleza particular de R^{3}. Por
ejemplo, cuando R^{3} es
-(CH_{2})_{m}C(O)NH-(CH_{2})_{p}-R^{9},
un grupo R^{3'} adecuado sería
-(CH_{2})_{m}CO_{2}(alquilo
C_{1-6}). En este caso, se puede acceder
fácilmente a los grupos R^{3} requeridos por medio de una
hidrólisis de éster seguida por una simple reacción de copulación
de amida. El experto en la técnica conocerá muchos otros grupos
R^{3'} adecuados, dependiendo de la naturaleza de R^{3}.
La alquilación puede ser realizada, por ejemplo,
por desplazamiento de un haluro de alquilo en presencia de una base.
Los métodos de alquilación serán evidentes para el experto en la
técnica.
Por ello, la presente invención también provee un
método para preparar compuestos de acuerdo con la fórmula (I), con
la fórmula (IIa) o con la fórmula (IIb).
Una ventaja importante de la síntesis aquí
descrita anteriormente es que no se generan centros quirales en el
sistema de anillo de benzotriazepinona durante la síntesis.
La invención también incluye compuestos derivados
("profármacos") que son degradados in vivo para dar la
especie de fórmula (IIa) o (IIb). Los profármcos tienen usualmente
(pero no siempre) menor potencia en el receptor objetivo que la
especie en la cual se degradan. Los profármacos particularmente
útiles cuando la especie deseada tiene propiedades químicas o
físicas que hacen su administración difícil o ineficiente. Por
ejemplo, la especie deseada puede ser sólo poco soluble, puede ser
pobremente transportada a través del epitelio de la mucosa o puede
tener una vida media plasmática indeseablemente corta. Se puede
encontrar una discusión adicional sobre los profármacos en Stella,
V.J. y col., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, 1985,
pp. 112-176, y Drugs, 1985, 29, pp.
455-473.
Las formas de profármacos de los compuestos
farmacológicamente activos de la invención serán generalmente
compuestos de acuerdo con la fórmula (II) que tienen un grupo ácido
que está esterificado o amidado. Incluidos en tales grupos ácidos
esterificados se encuentran los grupos de la forma
-COOR^{a}, en donde R^{a} es alquilo C_{1} a
C_{5}, fenilo, fenilo substituido, bencilo, bencilo substituido o
uno de los siguientes:
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Los grupos ácidos amidados incluyen grupos de la
fórmula -CONR^{b}R^{c}, en donde R^{b} es H,
alquilo C_{1} a C_{5}, fenilo, fenilo substituido, bencilo o
bencilo substituido, y R^{c} es -OH o uno de los grupos
recién mencionados para R^{b}.
Los compuestos de fórmula (II) que tienen un
grupo amino pueden ser derivatizados con una cetona o un aldehído
tal como formaldehído para formar una base de Mannich. Esta se
hidrolizará con cinética de primer orden en solución acuosa.
Otro aspecto de la presente invención es una
composición farmacéutica que consiste en un compuesto de fórmula
(II) sustancialmente como se ha descrito aquí con anterioridad con
un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de la presente invención es un
método para preparar una composición farmacéutica que incluye un
compuesto de fórmula (II) sustancialmente como aquí se describe, que
consiste en mezclar dicho compuesto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos ácidos o básicos de la invención pueden ser preparadas,
por supuesto, por medio de procedimientos convencionales, tales como
haciendo reaccionar el ácido o la base libre con al menos una
cantidad estequiométrica de la base o el ácido formador de sal
deseado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos ácidos de la invención incluyen sales con cationes
inorgánicos, tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, zinc y
amonio, y sales con bases orgánicas. Como bases orgánicas adecuadas,
se incluyen
N-metil-D-glucamina,
arginina, benzatina, diolamina, olamina, procaína y trometamina.
Como sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos básicos de la invención, se incluyen sales derivadas de
ácidos orgánicos o inorgánicos. Como aniones adecuados, se incluyen
acetato, adipato, besilato, bromuro, camsilato, cloruro, citrato,
edisilato, estolato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato,
hipurato, hiclato, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isetionato,
lactato, lactobionato, maleato, mesilato, metilbromuro,
metilsulfato, napsilato, nitrato, oleato, pamoato, fosfato,
poligalacturonato, estearato, succinato, sulfato, sulfosalicilato,
tanato, tartrato, tereftalato, tosilato y trietyoduro.
Se anticipa que los compuestos de la invención
pueden ser administrados por vía oral o parenteral, incluyendo la
administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, rectal y tópica, y por inhalación.
Para la administración oral, los compuestos de la
invención serán provistos generalmente en forma de comprimidos o
cápsulas o como una suspensión o solución acuosa.
Las tabletas para uso oral pueden incluir el
ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente
aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes,
agentes ligantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes
saborizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes
inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato
de sodio y de calcio y lactosa. El almidón de maíz y el ácido
algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes ligantes
pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está
presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o
talco. Si se desea, las tabletas pueden estar recubiertas con un
material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, para retardar la absorción en el tracto
gastrointestinal.
gastrointestinal.
Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de
gelatina duras, en donde el ingrediente activo es mezclado con un
diluyente sólido, y cápsulas de gelatina blandas, en donde el
ingrediente activo es mezclado con agua o un aceite, tal como aceite
de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Para el uso intramuscular, intraperitoneal,
subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención serán
provistos generalmente en suspensiones o soluciones acuosas
estériles, tamponadas a un pH e isotonicidad apropiados. Los
vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de
sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la
invención pueden incluir agentes de suspensión, tales como derivados
de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma
tragacanto, y un agente humectante, tal como lecitina. Como
conservantes adecuados para suspensiones acuosas, se incluyen
p-hidroxibenzoato de etilo y
n-propilo.
Las dosis efectivas de los compuestos de la
presente invención pueden ser determinadas por métodos
convencionales. El nivel de dosificación específico requerido para
cualquier paciente en particular dependerá de un número de factores,
incluyendo la gravedad de la condición que se esté tratando, la vía
de administración y el peso del paciente. En general, sin embargo,
se anticipa que la dosis diaria (ya sea administrada como una dosis
única o como dosis divididas) se encontrará en el rango de 0,001 a
5.000 mg al día, más comúnmente de 1 a 1.000 mg al día y más
comúnmente de 10 a 200 mg al día. Expresada como dosificación por
unidad de peso corporal, se espera que una dosis típica se encuentre
entre 0,01 \mug/kg y 50 mg/kg, especialmente entre 10 \mug/kg y
10 mg/kg, por ejemplo, entre 100 \mug/kg y 2 mg/kg.
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proveen composiciones farmacéuticas que consisten en un compuesto
de acuerdo con la fórmula (I) y un inhibidor de la bomba de
protones. Se describen composiciones que contienen un antagonista de
CCK_{2}/gastrina y un inhibidor de la bomba de protones en la
solicitud de patente internacional WO93/12817, aquí incorporada como
referencia.
En un aspecto de la presente invención, el
inhibidor de la bomba de protones es:
omeprazol, que es
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol;
BY308;
SK&F 95601, que es
2-[[(3-cloro-4-morfolino-2-piridil)metil]sulfinil]-5-metoxi-(1H)-benzimidazol;
SK&F 96067, que es
3-butiril-4-(2-metilfenil-amino)-8-metoxiquinolina;
5-trifluorometil-2-[4-metoxi-3-metil-2-piridil-metil]tio-[1H]-benzimidazol;
o sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Estos inhibidores de la bomba de protones están
descritos y son reivindicados en las Patentes EE.UU. 4.472.409 y
4.255.431. Estas patentes son aquí incorporadas como referencia.
En un aspecto adicional de la presente invención,
el inhibidor de la bomba de protones es:
lansoprazol, que es
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol,
pantoprazol, que es
5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol,
perprazol,
rabeprazol, que es
2-[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metilpiridin-2-il]metilsulfinil]1H-benzimidazol,
[[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metil-2-piridil]-metil]sulfenamida,
(Z)-5-metil-2-[2-(1-naftil)etenil]-4-piperidi-nopiridina
HCl,
2-(4-ciclohexiloxi-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-naftil)-1-propanol,
2-ciano-3-(etiltio)-3-(metiltio)-2-propenoato
de metilo,
2-((4-metoxi-2-piridil)metilsulfinil)-5-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)-1H-benzimidazol
sódico,
2-[[[4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutoxi)-2-piridil]metil)sulfinil]-1H-tieno[3,4-d]imidazol,
2-[[[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metil-2-piridil]metil)sulfinil]-1H-benzimidazol,
2-[[[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-metil-2-piridil]metil)sulfinil]-1H-benzimidazol,
2-metil-8-(fenilmetoxi)imidazo(1,2-A)piridina-3-acetonitrilo,
(2-((2-dimetilaminobencil)sulfinil)benzimidazol),
4-(N-alil-N-metilamino)-1-etil-8-((5-fluoro-6-metoxi-2-benzimidazolil)sulfinilmetil)-1-etil-1,2,3,4-tetrahidroquinolona,
2-[[(2-dimetilaminofenil)metil]sulfinil]-4,7-dimetoxi-1H-benzimidazol,
2-[(2-(2-piridil)fenil)sulfinil)-1H-benzimidazol,
(2-[(2-amino-4-metilbencil)sulfinil]-5-metoxibenzo[d]imidazol,
(4(2-metilpirrol-3-il)-2-guanidisotiazol),
4-(4-(3-(imidazol)propoxi)fenil)-2-feniltiazol,
(E)-2-(2-(4-(3-(dipropilamino)butoxi)fenil)-etenil)benzoxazol,
(E)-2-(2-(4-(3-(dipropilamino)propoxi)fenil)-etenil)benzotiazol,
2-[[(5-metoxi-1H-benzimidazol-2-il)sulfinil]-metil)-4-metilbencenamina,
Pumilacidina A,
2,3-dihidro-2-metoxicarbonilamino-1,2-benzisotiazol-3-ona,
2-(2-etilaminofenilmetilsulfinil)-5,6-dimetoxi
benzimidazol,
2-metil-8-(fenilmetoxi)imidazo[1,2-a]piridina-3-acetonitrilo,
3-amino-2-metil-8-fenilmetoxiimidazo[1,2-a]-pirazina
HCl,
2-[[(3-cloro-4-morfolino-2-piridil)metil]-sulfinil)-5-metoxi-(1H)-benzimidazol,
[3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-metoxiquinolina),
2-indanil-2-(2-piridil)-2-tiocarbamoilacetato
HCl,
2,3-dihidro-2-(2-piridinil)tiazolo(3,2-a)benzimidazol,
3-cianometil-2-metil-8-(3-metil-2-buteniloxi)-(1,2-a)imidazolpiridina,
L-carnosina zinc,
o sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
El rabeprazol está descrito en la patente EE.UU.
5.045.552. El lansoprazol está descrito en la patente EE.UU.
4.628.098. El pantoprazol está descrito en la patente EE.UU.
4.758.579. Estas patentes son aquí incorporadas como
referencia.
Preferiblemente, el inhibidor de la bomba de
protones es seleccionado entre (RS)-rabeprazol,
(RS)-omeprazol, lansoprazol, pantoprazol,
(R)-omeprazol, (S)-omeprazol,
perprazol, (R)-rabeprazol,
(S)-rabeprazol o las sales alcalinas de los mismos.
Las sales alcalinas pueden ser, por ejemplo, las sales de litio,
sodio, potasio, calcio o magnesio.
Las composiciones de esta invención que
comprenden un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de la bomba de
protones pueden ser administradas como se ha descrito
anteriormente. Preferiblemente, la dosis de cada uno de los
ingredientes activos en estas composiciones será igual a, o menor
que, la que está aprobada o indicada en la monoterapia con dicho
ingrediente activo.
En otro aspecto de esta invención, se provee un
kit que comprende un compuesto de fórmula (I) y un inhibidor de la
bomba de protones. El kit es útil como una preparación combinada
para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de
los pacientes que padecen trastornos gastrointestinales.
En un aspecto adicional de la presente invención
se provee un método para preparar una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I) sustancialmente como se ha
descrito aquí anteriormente y un inhibidor de la bomba de protones,
que consiste en mezclar dicho compuesto y dicho inhibidor de la
bomba de protones con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
El término "hidrocarbilo" es aquí utilizado
para referirse a grupos monovalentes que consisten en carbono e
hidrógeno. Los grupos hidrocarbilo incluyen, por lo tanto, grupos
alquilo, alquenilo y alquinilo (en las dos formas de cadena lineal
y ramificada), grupos cicloalquilo (incluyendo grupos
policicloalquilo, tales como biciclooctilo y adamantilo),
cicloalquenilo y arilo, y combinaciones de los anteriores, tales
como grupos alquilcicloalquilo, alquilpolicicloalquilo, alquilarilo,
alquenilarilo, alquinilarilo, cicloalquilarilo y
cicloalquenilarilo.
En donde se hace referencia a un átomo de carbono
de un grupo hidrocarbilo que está reemplazado por un átomo de N, O o
S, lo que se pretende es que:
-
\delm{C}{\delm{\para}{}}H
-
sea reemplazado
por
-
\delm{N}{\delm{\para}{}}
-
o que - CH_{2}
- sea reemplazado por -O- o
-S-.
En donde se hace referencia a un grupo
hidrocarbilo eventualmente substituido, el grupo hidrocarbilo está
substituido por 1, 2 ó 3 grupos seleccionados independientemente
entre -L-Q
en
donde:
L es un enlace o un grupo de fórmula
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w},
en donde v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e Y es un enlace,
-CR^{15}=CR^{16}-, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo o piridazilo;
Q es H; (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})oxi(alquil C_{1} a C_{6})amino,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi(alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquilo
C_{1} a C_{6}), carboxi(alquenilo C_{1} a C_{6}),
[N-Z]carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})oxi, formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino,
[N-Z](alquil C_{1} a C_{6})amino,
aminocarbonilo, (alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
di(alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilamino, cicloalquilo C_{5} a C_{8},
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonil(alquil C_{1} a
C_{6})amino, halo, halo(alquilo C_{1} a C_{6}),
sulfamoílo, [N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilaminocarbonilo, carboxi(alquil C_{1}
a C_{6})sulfonilo, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfinilo, tetrazolilo,
[N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino,
amidinotío, SO_{3}H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (alquil C_{1} a C_{6})-sulfamoílo,
di(alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo, (alquil
C_{1} a C_{6})-carbonilaminosulfonilo,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazolilo,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6}) carbonilamino,
tetrazolil(alquil C_{1} a C_{6})tío,
[N-Z]tetrazolil(alquil C_{1}
a C_{6})amino,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]tiadiazolilo,
5-oxo-1,2-dihidro-[1,2,4]triazolilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})amino(alquil C_{1} a C_{6})amino, o
un grupo de la fórmula:
en
donde:
P es O, S o NR^{19}; y
Z es H, alquilo C_{1} a C_{6},
t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo.
El término "alquilo" es aquí usado para
referirse a las dos formas de cadena, lineal y ramificada. Además,
la cadena alquilo puede incluir múltiples enlaces. Por lo tanto el
término "alquilo" también comprende los grupos alquenilo y
alquinilo. Del mismo modo, el término "cicloalquilo" también
comprende grupos cicloalquenilo. Preferentemente, los grupos alquilo
y cicloalquilo como se usan en la presente invención no contienen
enlaces múltiples. En donde hay grupos alquenilo preferidos, éstos
son especificados como grupos alquenilo. Sin embargo, la referencia
específica a grupos alquenilo no debe ser interpretada como
limitación alguna a la definición de grupos alquilo como se ha
descrito anteriormente.
En donde se hace referencia a grupos dialquilo
[por ej., grupos di(alquil
C_{1}-C_{6})amino], se entiende que los
dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes.
Para mayor simplicidad, los términos que se usan
normalmente para referirse a grupos monovalentes (tales como
"alquilo" o "fenilo") son también usados aquí para
referirse a grupos puente divalentes que se forman a partir del
grupo monovalente correspondiente por pérdida de un átomo de
hidrógeno. Del contexto se inferirá si un término se refiere a un
grupo monovalente o a un grupo divalente. Por ejemplo, cuando L es
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w}-,
resulta evidente que Y tiene que ser un grupo divalente. Por lo
tanto, cuando Y se define como tiazolilo, por ejemplo, éste hace
referencia a un grupo divalente que tiene la estructura:
en donde, como en este ejemplo, se
forma un grupo puente divalente a partir de un resto parte cíclica,
los enlaces de unión pueden estar sobre cualquier átomo adecuado
del anillo, sujetos a las reglas normales de valencia. Por
consiguiente, a modo de ejemplo adicional, el término pirrolilo en
la definición de Y incluye todos los grupos
siguientes:
El término "halógeno" o "halo" es usado
aquí para referirse a cualquiera de flúor, cloro, bromo y yodo. Más
comúnmente, sin embargo, los substituyentes halógeno en los
compuestos de la invención son substituyentes cloro y flúor. Los
grupos tales como halo(alquilo
C_{1}-C_{6}) incluyen grupos alquilo
C_{1}-C_{6} mono-, di- o
trihalo-substituidos. Más aún, la substitución halo
puede estar en cualquier posición de la cadena alquilo.
El prefijo [N-Z] se
refiere a una substitución posible de un grupo amino en la
denominación del compuesto o substituyente que le sigue. Por
ejemplo, [N-Z]alquilamino se refiere
a grupos de la forma:
alquil
-
\uelm{N}{\uelm{\para}{Z}}-
De forma similar,
[N-Z]tetrazolilamino, en donde Z es
alquilo C_{1} a C_{6} incluye grupos tales como
tetrazolil[N-metil]amino y
tetrazolil[N-etil]amino. Por supuesto,
cuando Z es H, no hay ninguna substitución.
En caso de que hubiera alguna duda, el grupo
denominado
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazolilo
tiene la siguiente fórmula:
y comprende las formas
tautoméricas.
La invención es ahora ilustrada además por medio
de los siguientes Ejemplos.
Todas las reacciones se realizaron bajo atmósfera
de argón seco a menos que se indique en contraro. Se usaron
diclorometano (DCM), tetrahidrofurano (THF) y
N,N-dimetilformamida (DMF) comerciales. En
las reacciones en las cuales se usaron anilinas, cuando fue
necesario se retiró la anilina no reaccionada por cromatografía o
agitando con resina HL de isocianato de metilo poliestireno en
exceso (200-400 mallas, 2 mmoles/g) en DCM (R.J.
Booth y col., J. Am. Chem. Soc. (1997), 119, 4882).
La cromatografía instantánea en columna se realizó en gel de sílice
Merck 60 (40-63 \mum) usando los sistemas de
solventes referidos. Los espectros ^{1}H RMN fueron registrados
en un instrumento Bruker DRX-300 a 300 MHz y las
desviaciones químicas (\delta_{H}) fueron registradas con
respecto a un patrón interno. Se preparó
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona por medio de
un método publicado (M.S. Chambers, y col., Bioorg. Med. Chem.
Lett. (1993), 3, 1919) y se prepararon
(2-aminofenil)ciclopentilmetanona y
1-(2-aminofenil)-3-metilbutan-1-ona
mediante una modificación de este método. Se prepararon
2-bromo-1-ciclopentiletanona
y
2-bromo-2-ciclohexiletanona
mediante un método publicado (M. Gaudry, A. Marquet, Org.
Synth. (1976), 55, 24) y se preparó
2-bromo-1-ciclopropil-etanona
por medio de una modificación de este método. Se preparó
2-bromo-1-(1-metilciclopentil)etanona
mediante un método publicado (T.S. Sorensen, J. Am. Chem.
Soc. (1969), 91, 6398). Las anilinas substituidas fueron
obtenidas comercialmente, sintetizadas por el método de la
literatura indicado donde se mencionó por primera vez o preparadas
en una serie de etapas y a partir del material de partida indicado,
usando transformaciones químicas estándar.
Etapa
a
Se calentó una mezcla de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona (20,3 g, 0,1
mol), clorhidrato de hidrazinoacetato de etilo (23,25 g, 0,15
moles) y piridina (12,1 ml, 0,15 moles) a reflujo en EtOH (400 ml)
durante 72 h. Al enfriar, cristalizó clorhidrato de
hidrazinoacetato de etilo a partir de la solución y se eliminó por
filtración. Se evaporó el filtrado evaporado y se repartió el
residuo entre NaHCO_{3} saturado (250 ml) y EtOAc (250 ml). Se
lavó la fase orgánica con salmuera (250 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó luego el solvente bajo presión reducida. Se
purificó el residuo por cromatografía instantánea en columna
(EtOAc-hexano (1:4), para dar éster etílico del
ácido
{N'-[(2-aminofenil)ciclohexil-metilen]hidrazino}acético
como una espuma amarilla clara (21,2 g, 71%) y
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona (2,40 g) no
reaccionada. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,17 (1H, dt), 6,98 (1H, dd),
6,80 (1H, dt), 6,73 (1H, dd), 5,32 (1H, t), 4,16 (2H, m), 3,95 (2H,
s amplio), 3,89 (2H, m), 2,37 (1H, m), 1,80 (1H, m),
1,75-1,61 (4H, m), 1,33-1,19 (8H,
m).
Etapa
b
A una solución del producto de la etapa a (23,39
g, 77,0 mmoles) y trietilamina (26,8 ml, 0,19 moles) en DCM (300 ml)
a 0ºC, se agregó gota a gota a lo largo 1 h una solución de
trifosgeno (11,4 g, 39 mmoles) en DCM (100 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a esta temperatura durante 1 h, se lavó con H_{2}O
(300 ml), NaHCO_{3} saturado (300 ml) y salmuera (300 ml). Se
seco la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el
solvente bajo presión reducida. Se recristalizó el producto bruto a
partir de Et_{2}O-hexano (1:3) para obtener el
producto principal, éster etílico del ácido
(5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)-acético
(15,8 g, 62%), como un sólido amarillo. La concentración de las
soluciones madre y la recristalización del residuo a partir de
EtOAc-hexano (1:19) dieron el producto menor, éster
etílico del ácido
(1-clorocarbonil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(2,1 g, 7,0%), como un sólido amarillo claro.
Producto principal: Éster etílico del ácido
(5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,35 (2H, m), 7,12 (1H, t), 6,85 (2H, m),
4,32 (2H, s), 4,18 (2H, m), 2,68 (1H, m), 1,81-1,68
(5H, m), 1,49-1,22 (8H, m).
Producto menor: Éster etílico del ácido
(1-clorocarbonil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)-acético.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,65-7,49 (4H, m),
4,61-4,35 (2H, m), 4,15 (2H, m), 2,86 (1H, m),
2,00-1,22 (10H, m), 1,18 (3H, t).
Etapa
c
A una solución enfriada con hielo del producto
mayor de la etapa b (3,29 g, 10,0 mmoles) en DMF (30 ml) se agregó
hidruro de sodio (dispersín al 60% en aceite mineral, 480 mg, 12,0
mmoles) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min. y se añadió luego
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona
(1,60 ml, 12,0 mmoles). Se agito la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con H_{2}O (200 ml) y
se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Los extractos orgánicos
combinados fueron lavados con salmuera (50 ml), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporó el solvente bajo presión
reducida. Se purificó el residuo por cromatografía instantánea en
columna (EtOAc-DCM (1:9)) para obtener el producto
como una espuma amarilla (3,59 g, 84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
7,37 (2H, m), 7,17 (1H, dt), 6,93 (1H, d), 4,66 (2H, s), 4,35 (1H,
m), 4,13 (3H, m), 2,74 (1H, m), 1,90-1,70 (6H, m),
1,31-1,16 (16H, m).
Etapa
d
Se agitó una solución del producto de la etapa c
(3,57 g, 8,20 mmoles) y NaOH 1,0M (8,70 ml, 8,70 mmoles) en EtOH (30
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporó el
EtOH bajo presión reducida, se diluyó el residuo con H_{2}O (30
ml) y se acidificó a pH 3 con HCl 1N. Se extrajo la mezcla con DCM
(30 ml x 2), se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4},
se filtraron y se evaporó el solvente bajo presión reducida, para
obtener el producto como una espuma de color amarillo claro (3,10
g, 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 11,00 (1H, s amplio), 7,45 (2H,
m), 7,25 (1H, m), 6,97 (1H, dd), 4,68 (2H, m), 4,25 (1H, d), 3,90
(1H, d), 2,80 (1H, m), 2,08-1,61 (6H, m),
1,44-1,18 (13H, m).
Etapa
e
A una solución del producto de la etapa d (1,60
g, 4,00 mmoles) y éster metílico del ácido
3-aminobenzoico (600 mg, 4,00 mmoles) en DMF (20
ml), se añadieron 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (810
mg, 6,00 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (50
mg, 0,40 mmoles) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) (1,15 g, 6,00 mmoles). Se mantuvo la solución a temperatura
ambiente durante 16 h, se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo
la mezcla de reacción con EtOAc (50 ml x 2). Se lavaron los
extractos combinados con KHSO_{4} al 5% (60 ml), NaHCO_{3}
saturado (60 ml) y salmuera (60 ml). Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el solvente bajo presión
reducida. Se trituró el residuo con Et_{2}O para dar el compuesto
del título como un sólido de color blanco sucio (1,51 g, 71%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,49 (1H, s), 7,92 (1H, m), 7,84 (1H, t),
7,74 (1H, dt), 7,48 (2H, m), 7,39-7,27 (2H, m), 7,03
(1H, d), 4,77 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,25 (2H, s), 3,91 (3H, s),
2,80 (1H, m), 2,05-1,73 (6H, m),
1,34-1,17 (13H, m). Hallado: C 67,56, H 6,83, N,
10,36%; C_{30}H_{36}N_{4}O_{5} requiere: C 67,56, H 6,81, N
10,52%.
A una solución de éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihi-dro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1) (1,33 g, 2,49 mmoles) en THF-H_{2}O
(2:1/45 ml) se agregó hidróxido de litio monohidrato (318 mg, 7,58
mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h.
Se evaporó el THF bajo presión reducida, se diluyó la solución
acuosa con H_{2}O (50 ml) y se acidificó a pH 3 con HCl 1N. Se
extrajo la mezcla de reacción con DCM (30 ml x 2), se lavaron los
extractos combinados con salmuera (50 ml), se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se evaporó el solvente bajo presión
reducida para dar el producto como un sólido de color blanco sucio
(1,28 g, 99%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
12,89 (1H, s amplio), 9,99 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,70 (1H, dd),
7,60-7,36 (4H, m), 7,26-7,15 (2H,
m), 4,78 (2H, d), 4,30 (1H, d), 3,98 (1H, d), 2,87 (1H, m),
1,80-1,50 (6H, m), 1,34-1,13 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 60,39, H 7,31, N, 9,78%;
C_{29}H_{34}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}
requiere: C 60,57, H 7,20, N 9,81%.
Etapa
a
Se calentó una solución de isocianato de
3-nitrofenilo (14,44 g, 88,0 mmoles) en
terc-butano (80 ml) a reflujo durante2 h.
Después de enfriar, se evaporó el solvente y se secó el residuo bajo
un alto vacío y se lavó bien con Et_{2}O para dar el producto como
un sólido amarillo (19,96 g, 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,30
(1H, s), 7,88 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,45 (1H, t), 6,68 (1H, s
amplio), 1,55 (9H, s).
Etapa
b
A una solución enfriada con hielo del producto de
la etapa a (3,57 g, 15,0 mmoles) en DMF (30 ml) se agregó hidruro
de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 720 mg, 18,0 mmoles)
en pequeñas porciones. Después de agitar a temperatura ambiente
durante 1 h, se enfrió la mezcla de reacción externamente con hielo
y se añadió yodometano (1,4 ml, 22,5 mmoles). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se agregó H_{2}O
(150 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml x 2). Se lavaron los
extractos combinados con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
filtraron y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por
cromatografía instantánea en columna (EtOAc-DCM
(1:9)) para dar el producto como una espuma amarilla (3,34 g, 88%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,16 (1H, t), 8,00 (1H, m), 7,63 (1H, m),
7,48 (1H, t), 3,34 (3H, s), 1,49 (9H, s).
Etapa
c
Se evacuó un matraz de base redonda que contenía
el producto de la etapa b (3,30 g, 13,1 mmoles), paladio al 10%
sobre carbono (300 mg) y THF-MeOH (1:1/50 ml) y se
lavó con hidrógeno tres veces. La mezcla fue agitada enérgicamente
durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se eliminó el
catalizador por filtración a través de una almohadilla de celita y
se evaporó el filtrado, para obtener el producto como un sólido
blanco (2,90 g, 99%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,10 (1H, t), 6,62
(2H, m), 6,50 (1H, m), 3,66 (2H, s amplio), 3,22 (3H, s), 1,46 (9H,
s).
Etapa
d
Se obtuvo el éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
por medio del método usado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c) en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,29 (1H, s), 7,44 (3H, m), 7,29-7,11
(4H, m), 7,03-6,94 (2H, m), 4,67 (2H, m), 4,23 (2H,
m), 3,23 (3H, s), 2,79 (1H, m), 2,05-1,52 (6H, m),
1,45 (9H, s), 1,37-1,23 (13H, m).
Etapa
e
Se agitó una solución del producto de la etapa d
(270 mg, 0,45 mmoles) en ácido trifluoroacético (3 ml) a temperatura
ambiente durante 1 h. Se evaporó el ácido trifluoroacético bajo
presión reducida y se repartió el residuo entre NaHCO_{3}
saturado (20 ml) y EtOAc (20 ml). Se separó la fase orgánica y se
secó sobre MgSO_{4}. La filtración y evaporación del solvente
dieron el producto bruto, que fue purificado por cromatografía
instantánea en columna (EtOAc-DCM (1:9)) para dar el
compuesto del título como una espuma incolora (154 mg, 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,07 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,27 (1H, dt),
7,04 (2H, m), 6,91 (1H, t), 6,46 (1H, dd), 6,31 (1H, dd), 4,68 (2H,
m), 4,35 (1H, d), 4,13 (1H, d), 3,72 (1H, s amplio), 2,80 (4H, m),
2,05-1,72 (6H, m), 1,27 (13H, m). Hallado: C 68,77,
H 7,64, N, 13,69%; C_{29}H_{37}N_{5}O_{3} requiere: C 69,16,
H 7,40, N 13,91%.
Etapa
a
Se obtuvo ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-fenil-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
2-aminobenzofenona en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona. ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) 7,61 (2H, dd), 7,49-7,42 (4H, m),
7,17 (2H, m), 7,05 (1H, d), 4,76 (2H, m amplio), 4,28 (2H, d
amplio), 1,25 (9H, s).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título mediante el
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización del ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-fenil-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 4, etapa a) y el éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,01 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,55 (1H,
m), 7,42 (3H, m), 7,25 (2H, m), 7,14 (1H, d), 7,00 (1H, t), 6,90
(1H, t), 6,40 (1H, dd), 6,29 (1H, dd), 4,76 (2H, m), 4,52 (1H, d),
4,34 (1H, d), 3,25 (1H, s amplio), 2,77 (3H, s), 1,26 (9H, s).
Hallado: C 68,44, H 6,46, N, 13,80%;
C_{29}H_{31}N_{5}O_{3}\cdot0,6H_{2}O requiere: C 68,41,
H 6,39, N 13,76%.
Etapa
a
Se preparó ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
(2-aminofenilpiridin-2-ilmetanona
(G. Semple y col., Synth. Commun. (1996), 26, 721) en
la etapa a en lugar de la
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,50 (1H, s amplio), 8,57
(1H, m), 7,94 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,16 (3H, m), 4,78 (2H, s),
4,25 (2H, s amplio), 1,15 (9H, s).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 5, etapa a) y éster terc-butílico
del ácido (3-aminofenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa c) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y de éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,62 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,00 (1H, s
amplio), 7,79 (1H, dt), 7,55 (1H, m), 7,29 (3H, m), 7,13 (1H, d),
7,01 (1H, t), 6,92 (1H, t), 6,48 (1H, dd), 6,30 (1H, dd), 4,68 (2H,
d amplio), 4,45 (2H, d amplio), 2,80 (1H, s amplio), 2,78 (3H, s),
1,27 (9H, s). Hallado: C 67,18, H 6,28, N, 16,63%;
C_{28}H_{30}N_{6}O_{3} requiere: C 67,45, H 6,06, N
16,86%.
Etapa
a
Se obtuvo ácido
[2-oxo-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
(2-aminofenil)piridin-2-ilmetanona
en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona y la
2-bromo-1-pirrolidin-1-iletanona
(preparada a partir de pirrolidina y bromuro de bromoacetilo)
reemplazó a la
1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona
en la etapa c.
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación de éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
[2-oxo-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 6, etapa a), y éster terc-butílico
del ácido (3-aminofenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa c) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y de éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,61 (1H, d), 8,07 (2H, m), 7,77 (1H,
dt), 7,54 (2H, m), 7,36-7,24 (3H, m), 6,98 (1H, t),
6,88 (1H, s), 6,48 (1H, d), 6,28 (1H, d), 4,53-4,34
(4H, m amplio), 3,52-3,20 (5H, m amplio), 2,75 (3H,
s), 1,97 (2H, m), 1,87 (2H, m). Hallado: C 65,44, H 6,00, N, 18,79%;
C_{28}H_{29}N_{7}O_{3} requiere: C 65,74, H 5,71, N
19,17%.
Etapa
a
Se obtuvo ácido
[2-oxo-1-(2-oxo-2-o-toliletil)-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
(2-aminofenil)piridin-2-ilmetanona
en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona y la
2-bromo-1-o-toliletanona
(H. Shinagawa y col., Bioorg. Med. Chem., (1997), 5, 601)
reemplazó a la
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona
en la etapa c.
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación de éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
[2-oxo-1-(2-oxo-o-toliletil)-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 7, etapa a), y de éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y de éster metílico del ácido
3-aminobenzoico respectivamente, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,64 (1H, d), 8,08 (1H, d), 8,03 (1H,
s), 7,79 (1H, dt), 7,59 (2H, m), 7,39-7,26 (5H, m),
7,19 (2H, m), 7,01 (1H, t), 6,90 (1H, s), 6,47 (1H, dd), 6,30 (1H,
dd), 4,98 (2H, s), 4,45 (2H, m amplio), 3,30 (1H, s amplio), 2,76
(3H, s), 2,47 (3H, s). Hallado: C 69,63, H 5,45, N, 15,59%;
C_{31}H_{28}N_{6}O_{3} requiere: C 69,91, H 5,30, N
15,78%.
Etapa
a
A una solución enfriada con hielo de ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 5, etapa a) (390 mg, 1,00 mmoles) y trietilamina (180
\mul, 1,30 mmoles) en acetona (3 ml), se le agregó cloroformiato
de etilo (120 \mul, 1,30 mmoles). Se agitó la mezcla durante 20
min. y se agregó una solución de azida de sodio (100 mg, 1,50
mmoles) en H_{2}O (3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC
durante 1 h y se vertió luego en PhCH_{3}-H_{2}O
(1:1/20 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre MgSO_{4},
se filtró y se calentó el filtrado a reflujo durante 1 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el solvente bajo presión
reducida. Se disolvió el residuo en DCM (5 ml) y se agregó éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c) (220 mg, 1,00 mmol). Se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 1 h, se diluyó con DCM (15 ml), se lavó con
NaHCO_{3} saturado (20 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La
filtración y la evaporación del solvente dieron el producto bruto,
que fue purificado por cromatografía instantánea en columna
(EtOAc-DCM (1:1)) para obtener el producto como una
espuma incolora (166 mg, 27%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,51 (1H,
d), 8,05 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,67 (1H, t), 7,39 (1H, m), 7,25
(2H, m), 7,13-7,05 (4H, m), 6,95 (1H, d), 6,84 (1H,
d), 6,18 (1H, t amplio), 5,04 (1H, s amplio), 4,86 (1H, s amplio),
4,65 (1H, s amplio), 4,32 (1H, s amplio), 3,15 (3H, s), 1,49 (9H,
s), 1,18 (9H, s).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por reacción
del éster terc-butílico del ácido
(3-{3-[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-ilmetil]ureido}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 8, etapa a), en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,56 (1H, d), 8,00 (1H, d), 7,71 (1H,
dt), 7,43 (1H, m), 7,30-7,15 (4H, m), 7,02 (2H, m),
6,72 (1H, t), 6,52 (1H, dd), 6,29 (1H, dd), 6,09 (1H, t amplio),
4,97 (2H, d amplio), 4,70 (1H, s amplio), 4,44 (1H, s amplio), 3,90
(1H, s amplio), 2,76 (3H, s), 1,23 (9H, s). Hallado: C 65,55, H
6,27, N, 19,00%; C_{28}H_{31}N_{7}O_{3} requiere: C 65,48, H
6,08, N 19,09%.
Etapa
a
Se obtuvo ácido
[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
(2-aminofenil)ciclopentilmetanona en la etapa
a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,30 (1H, s amplio),
7,51-7,10 (4H, m), 4,77 (2H, s), 4,05 (2H, m), 3,39
(1H, m), 1,74-1,56 (8H, m), 1,12 (9H, s).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 9, etapa a) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), seguido de reacción del producto obtenido, en
lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1) de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,89 (1H, s amplio), 9,98
(1H, s), 8,16 (1H, s), 7,71-7,14 (7H, m), 4,79 (2H,
m), 4,22 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,42 (1H, m),
1,75-1,54 (8H, m), 1,32-1,19 (9H,
s). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,08, H 7,45, N, 9,60%;
C_{28}H_{32}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 57,13, H 7,26, N 9,52%.
Etapa
a
Se obtuvo éster
5-(3-{2-[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 9, etapa a) y de éster
5-(3-aminofenil)tetrazol-2-ilmetílico
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,00 (1H, s), 7,55-7,44
(3H, m), 7,27-7,22 (3H, m), 7,00 (2H, m), 6,29 (2H,
s), 4,75 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,25 (1H, m), 4,11 (1H, m), 3,29
(1H, m), 2,00-1,30 (8H, m),
1,26-1,19 (18H, m).
Etapa
b
Se agitó éster
5-(3-{2-[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico (Ejemplo 10, etapa
a) (120 mg, 0,22 mmoles) durante la noche en una solución de
amoníaco metanólica saturada (10 ml) a temperatura ambiente. Después
de concentración a vacío, se disolvió el residuo en
H_{2}O-MeOH (10:1/22 ml) y se acidificó a pH 3
por adición de una solución de KHSO_{4} al 5%. Se aisló el
compuesto del título como un sólido rosa claro por filtración de la
mezcla de reacción y se secó a vacío (81 mg, 68%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,61 (1H, s), 7,50-7,44 (3H, m),
7,31-7,24 (2H, m), 7,14 (1H, m), 6,97 (2H, m), 4,95
(1H, d), 4,65 (1H, d), 4,17 (2H, m), 3,30 (1H, m),
1,80-1,58 (8H, m), 1,15 (9H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 54,46, H 7,13, N, 16,28%;
C_{28}H_{32}N_{8}O_{3}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,5H_{2}O
requiere: C 54,67, H 7,07, N 16,39%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 9, etapa a) y de éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. El producto fue caracterizado como la sal clorhidrato. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) 9,89 (1H, s amplio),
7,84-7,40 (6H, m), 7,20 (1H, m), 6,66 (1H, m), 4,78
(2H, m), 3,98 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,35 (1H, m), 2,73 (3H, s),
1,85-1,33 (8H, m), 1,13 (9H, s).
Etapa
a
Se obtuvo ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-5-isobutil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
1-(2-aminofenil)-3-metilbutan-1-ona
en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,47-7,39 (2H, m), 7,24 (1H, m), 6,98
(1H, d), 4,60 (2H, m amplio), 4,10 (2H, m amplio), 2,60 (2H, m
amplio), 1,93 (1H, m), 1,25 (9H, s), 0,95 (6H, m amplio).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación de éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-5-isobutil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 12, etapa a) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) en la etapa e, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,0 (1H, amplio), 10,01 (1H,
s), 8,17 (1H, t), 7,70 (1H, d), 7,60-7,49 (3H, m),
7,38 (1H, t), 7,24 (1H, t), 7,13 (1H, d), 4,74 (2H, m amplio), 4,35
(1H, m amplio), 4,02 (1H, m amplio), 2,85 (1H, m amplio), 2,35 (1H,
m amplio), 1,74 (1H, m), 1,15 (9H, s), 0,85 (6H, m amplio). El
compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,58, H 7,55, N, 9,54%;
C_{27}H_{32}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 56,42, H 7,38, N 9,68%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-5-isobutil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 11, etapa a) y de éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. El producto fue caracterizado además como la sal clorhidrato.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 10,03 (1H, s
amplio), 7,56-7,46 (3H, m),
7,28-7,20 (3H, m), 7,13 (1H, d), 6,89 (1H, d), 4,73
(2H, s amplio), 4,10 (2H, amplio), 3,85 (1H, m amplio), 2,78 (3H,
s), 2,30 (1H, m amplio), 1,74 (1H, m), 1,15 (9H, s), 0,86 (6H, m
amplio). Hallado: C 61,02, H 7,35, N, 13,18%;
C_{27}H_{35}N_{5}O_{3}\cdotH_{2}O\cdotHCl requiere: C
60,95, H 7,20, N 13,16%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de yodometano en la etapa c
en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,90 (1H, s amplio), 10,03
(1H, s), 8,16 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,60-7,50 (3H,
m), 7,38 (1H, t), 7,31-7,22 (2H, m), 4,20 (2H, d
amplio), 3,14 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,64-1,04
(10H, m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,92, H 7,12, N, 10,58%;
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,4H_{2}O
requiere: C 56,82, H 7,05, N 10,69%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
2-bromo-1-o-toliletanona
en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,00 (1H, s amplio), 9,98
(1H, s), 8,15 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,70 (1H, dd),
7,60-7,51 (3H, m), 7,39 (2H, m), 7,26 (4H, m), 5,06
(2H, m), 4,32 (1H, d), 3,98 (1H, d), 2,85 (1H, m), 2,29 (3H, s),
1,65-1,54 (6H, m), 1,36-1,14 (4H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 60,58, H 6,86, N, 8,86%;
C_{32}H_{32}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,4H_{2}O
requiere: C 60,45, H 6,76, N 9,04%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
1-bromo-3-metilbutano
en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,00 (1H, s amplio), 9,99
(1H, s), 8,14 (1H, s), 7,68 (1H, dd), 7,56 (3H, m), 7,40 (2H, m),
7,27 (1H, d), 4,33 (1H, d), 3,98 (2H, m), 3,60 (1H, m), 2,85 (1H,
m), 1,65-1,06 (13H, m), 0,77 (6H, m). El compuesto
fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,05, H 7,81, N, 10,02%;
C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,3H_{2}O
requiere: C 59,23, H 7,62, N 9,87%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
1-adamantan-1-il-2-bromoetanona
en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona,
seguido de la reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,51 (1H, s), 8,04 (1H, d), 7,84 (1H, s), 7,80 (1H, d),
7,52-7,23 (4H, m), 7,03 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,59
(1H, d), 4,26 (2H, m), 2,80 (1H, m), 2,07-1,70
(21H, m), 1,27 (4H, m). El compuesto fue caracterizado además como
la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 60,07, H 7,58, N 8,37%;
C_{35}H_{40}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,7H_{2}O
requiere: C 60,05, H 7,48, N 8,34%.
Se obtuvo el compuesto del título obtuvo usando
el método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de bromoetil etil éter en la
etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,45 (1H, s), 7,97 (1H, dd), 7,80 (1H, d), 7,63 (1H,
t), 7,57 (1H, dt), 7,48 (1H, d), 7,37 (3H, m), 4,44 (1H, d), 4,34
(1H, m), 4,16 (1H, d), 3,75 (1H, m), 3,55 (2H, m), 3,38 (2H, m),
2,81 (1H, m), 2,02-1,67 (6H, m), 1,28 (4H, m), 1,08
(3H, t). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,72, H 7,46, N 9,69%;
C_{27}H_{32}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,8H_{2}O
requiere: C 56,72, H 7,36, N 9,73%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
2-bromometiltetrahidropirano en la etapa c en lugar
de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,45 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,79 (1H, d),
7,64-7,54 (2H, m), 7,49-7,33 (3H,
m), 7,25 (1H, m), 4,47-4,12 (3H, m), 3,80 (1H, m),
3,55-3,30 (2H, m), 3,23 (1H, m), 2,82 (1H, m),
2,05-1,20 (16H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,71, H 7,53, N 9,14%;
C_{29}H_{34}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,1H_{2}O
requiere: C 57,54, H 7,40, N 9,32%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
2-bromo-1-pirrolidin-1-iletanona
en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,59 (1H, s), 8,02 (1H, d), 7,85 (1H, s), 7,75 (1H, d),
7,48 (2H, m), 7,33 (3H, m), 4,50 (1H, d), 4,35 (1H, d), 4,80 (2H,
s), 3,53 (4H, m), 2,78 (1H, m), 2,05-1,70 (10H, m),
1,26 (4H, m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,43, H 7,30, N 10,86%;
C_{29}H_{33}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,3H_{2}O
requiere: C 56,34, H 7,16, N 10,95%.
Etapa
a
A una solución del éster etílico del ácido
(5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
(Ejemplo 1, producto principal del etapa b), (300 mg, 1,00 mmoles en
MeCN (5 ml), se agregaron K_{2}CO_{3} (166 mg, 1,20 mmoles), KI
(20 mg) y
1-cloropropan-2-ona
(90 \mul, 1,10 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a
reflujo durante 48 h, luego se agregó
1-cloropropan-2-ona
(180 \mul, 2,20 mmoles) y se continuó calentando durante 16 h. Se
filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado. Se repartió
el residuo entre NaHCO_{3} saturado (30 ml) y EtOAc (30 ml). Se
secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
solvente. Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea en columna (EtOAc-DCM (1:19)), para
obtener el producto como una espuma incolora (297 mg, 77%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,40 (2H, m), 7,19 (1H, t), 6,98 (1H, d),
4,50-4,11 (6H, m), 2,73 (1H, m), 2,19 (3H, s),
1,98-1,60 (6H, m), 1,26 (7H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-2-oxo-1-(2-oxopropil)-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 21, etapa a) en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c) en la etapa d, seguido de reacción del
producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,55 (1H, s), 7,99 (1H, d), 7,81 (2H, m),
7,54-7,31 (4H, m), 7,09 (1H, d), 4,66 (1H, d), 4,43
(1H, d), 4,27 (2H, m), 2,82 (1H, m), 2,21 (3H, s),
2,07-1,73 (6H, m), 1,24 (4H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 54,51, H 7,23, N 9,88%;
C_{26}H_{28}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,9H_{2}O
requiere: C 54,72, H 7,07, N 9,67%.
Etapa
a
Se obtuvo el ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
2-bromociclopentiletanona en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 11,00 (1H, s amplio), 7,45 (2H, m), 7,25
(1H, m), 7,01 (1H, d), 4,56 (2H, d), 4,23 y 3,95 (2H, 2xd), 2,97
(1H, m), 2,81 (1H, m), 2,03-1,58 (13H, m), 1,30
(5H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) en la etapa e, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,52 (1H, s), 8,02 (1H, dd), 7,85 (1H, s), 7,81 (1H,
d), 7,49 (2H, m), 7,41 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,08 (1H, d), 4,69
(1H, d), 4,46 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,96 (1H, m), 2,81 (1H, m),
2,05-1,61 (13H, m), 1,29 (5H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,44, H 7,42, N 9,18%;
C_{30}H_{34}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,9H_{2}O
requiere: C 58,43, H 7,27, N 9,21%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de éster
5-(3-aminofenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico en lugar de éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
5-(3-{2-[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}fenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico (Ejemplo 10, etapa
a), de acuerdo con el método del Ejemplo 10, etapa b. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,86 (1H, s), 8,18 (1H, m), 7,79 (1H, m),
7,46-7,24 (6H, m), 6,97 (1H, m), 4,73 (1H, d), 4,63
(1H, d), 4,27 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,77 (1H, m),
1,97-1,68 (6H, m), 1,24-1,11 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,36, H 7,36, N, 16,01%;
C_{29}H_{34}N_{8}O_{3}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,5H_{2}O
requiere: C 55,23, H 7,21, N 16,10%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
m-toluidina en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,19 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,46 (2H, m), 7,28 (2H,
m), 7,15 (1H, d), 6,87 (1H, m), 4,72 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,28
(1H, d), 4,20 (1H, d), 2,80 (1H, m), 2,30 (3H, s),
1,76-1,70 (6H, m), 1,29-1,19 (13H,
m). Hallado: C 70,23, H 7,63, N 11,09%;
C_{29}H_{36}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere: C 69,99,
H 7,49, N 11,26%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de anilina en lugar del
éster metílico del ácido 3-aminobenzoico en la
etapa e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,20 (1H, s),
7,48-7,41 (5H, m), 7,38-7,27 (2H,
m), 7,03 (2H, m), 4,70 (1H, d), 4,64 (1H, m), 4,32 (1H, d), 4,18
(1H, d), 2,78 (1H, m), 2,00-1,53 (6H, m),
1,32-1,23 (13H, m). Hallado: C 69,45, H 7,37, N
11,39%; C_{28}H_{34}N_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere: C
69,54, H 7,29, N 11,58%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
N-(3-aminofenil)metanosulfonamida en
lugar de éster metílico del ácido 3-aminobenzoico
en la etapa e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,51 (1H, s), 7,61 (1H,
s), 7,45 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,06 (4H, m), 4,75 (1H, d), 4,62
(1H, d), 4,26 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,79 (1H, m),
2,00-1,50 (6H, m), 1,32-1,23 (13H,
m). Hallado: C 56,14, H 6,86, N 10,97%;
C_{29}H_{37}N_{5}O_{5}S\cdot3,0H_{2}O requiere: C 56,02,
H 6,97, N 11,26%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
3-pirrolidin-1-ilfenil-amina
(preparada en dos etapas a partir de
3-nitroanilina) en lugar de éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,01 (1H, s), 7,49 (2H, m), 7,24 (1H, m), 7,04 (2H, m),
6,72 (1H, s), 6,51 (1H, d), 6,26 (1H, d), 4,69 (2H, m), 4,42 (1H,
d), 4,12 (1H, d), 3,25 (4H, m), 2,77 (1h, m),
2,00-1,69 (10H, m), 1,28-1,21 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado como la sal clorhidrato.
Hallado: C 57,06, H 6,38, N 10,59%;
C_{32}H_{41}N_{5}O_{9}\cdotHCl requiere: C 56,82, H 6,26,
N 10,36%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de éster metílico del ácido
4-aminobenzoico en lugar de éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,57 (1H, s), 7,98 (2H, d), 7,50 (4H, m), 7,24 (1H, m),
7,03 (1H, d), 4,69 (1H, m), 4,59 (1H, d), 4,22 (2H, m), 3,89 (3H,
s), 2,79 (1H, m), 2,00-1,69 (6H, m),
1,28-1,21 (13H, m). Hallado: C 66,21, H 6,98, N
10,42%; C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdot5,0H_{2}O requiere: C
66,52, H 6,88, N 10,34%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,28 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,34-7,22
(4H, m), 7,00 (2H, m), 4,72 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,28 (1H, d),
4,15 (1H, d), 3,48 (2H, s), 2,70 (1H, m), 1,79-1,36
(6H, m), 1,22-1,05 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,04, H 7,73, N 9,14%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 58,18, H 7,52, N 9,17%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
m-anisidina en lugar de éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,22 (1H, m), 7,45-7,30 (2H, m), 7,27
(1H, m), 7,20-7,12 (2H, m), 7,03 (1H, d), 6,84 (1H,
d), 6,63 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,28 (1H, d), 4,19
(1H, d), 3,79 (3H, s), 2,80 (1H, m), 1,76-1,55 (6H,
m), 1,36-1,24 (13H, m). Hallado: C 68,01, H 7,48, N
11,01%; C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}\cdot0,5H_{2}O requiere: C
67,81, H 7,26, N 10,91%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
p-toluidina en lugar del éster metílico del
ácido 3-amino-benzoico en la etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,11 (1H, s), 7,47 (2H, m),
7,29-7,25 (2H, m), 7,08-7,00 (4H,
m), 4,71 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,16 (1H, d), 2,77
(1H, m), 2,29 (3H, s), 1,86-1,53 (6H, m),
1,33-1,21 (13H, m). Hallado: C 71,49, H 7,54, N
11,25%; C_{29}H_{36}N_{4}O_{3} requiere: C 71,28, H 7,43, N
11,47%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
p-anisidina en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,11 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,32-7,24
(3H, m), 7,01 (1H, d), 6,82 (2H, m), 4,74 (1H, d), 4,60 (1H, d),
4,31 (1H, d), 4,16 (1H, d), 3,77 (3H, s), 2,78 (1H, m),
2,03-1,71 (6H, m), 1,36-1,13 (13H,
m). Hallado: C 67,74, H 7,53, N 10,67%;
C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}\cdot0,5H_{2}O requiere: C 67,81,
H 7,26, N 10,91%.
\newpage
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
m-N,N-dimetilaminoanilina en
lugar del éster metílico del ácido 3-aminobenzoico
en la etapa e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,08 (1H, s), 7,50 (2H, m),
7,28 (1H, m), 7,10 (2H, m), 6,88 (1H, m), 6,64 (1H, m), 6,45 (1H,
m), 4,69 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,14 (1H, d), 2,95
(6H, m), 2,74 (1H, m), 2,00-1,71 (6H, m),
1,36-1,17 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal clorhidrato. Hallado: C 61,26, H 7,58, N 11,82%;
C_{30}H_{39}N_{5}O_{3}\cdotHCl\cdot2,0H_{2}O requiere:
C 61,05, H 7,51, N 11,86%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
(6-amino-2,3-dihidro-indol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de
6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol),
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,40 (1H, s amplio), 9,38
(1H, s), 7,53 (2H, m), 7,18 (2H, m), 6,86 (1H, d), 6,65 (1H, d),
6,54 (1H, s), 4,78 (2H, m), 4,25 (1H, d), 3,90 (1H, d), 3,78 (2H,
s), 3,46 (2H, m), 2,84 (3H, m), 1,86-1,55 (6H, m),
1,25-1,17 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,11, H 7,64, N 9,87%;
C_{32}H_{39}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,5H_{2}O
requiere: C 56,30, H 7,63, N 10,10%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de la
4-fluoroanilina en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,31 (1H, s), 7,48-7,28 (5H, m), 6,96
(3H, m), 4,75 (1H, d), 4,55 (1H, d), 4,21 (2H, m), 2,74 (1H, m),
1,90-1,65 (6H, m), 1,34-1,15 (13H,
m). Hallado: C 66,98, H 7,09, N 10,88%;
C_{28}H_{33}FN_{4}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere: C 67,04,
H 6,82, N 11,16%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de éster
5-[(3-aminofenil)-metilamino]tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico (J.L. Castro y
col., J. Med. Chem. (1996), 39, 842) en lugar de
éster metílico del ácido 3-aminobenzoico, en la
etapa e, seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del
éster
5-(3-{2-[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobu-til)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpro-piónico
(Ejemplo 10, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 10,
etapa b. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,84 (1H,
s), 7,55-7,05 (8H, m), 4,78 (2H, m), 3,96 (1H, m),
3,55 (1H, m), 3,39 (3H, s), 2,86 (1H, m), 1,85-1,65
(6H, m), 1,33-1,10 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,86, H 7,31, N, 18,31%;
C_{30}H_{37}N_{9}O_{3}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}
requiere: C 57,94, H 7,10, N 18,26%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del
3-aminobenzonitrilo en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,76 (1H, s), 7,83 (2H, m), 7,50-7,29
(5H, m), 7,02 (1H, m), 4,81 (1H, d), 4,48 (1H, d), 4,28 (1H, d),
4,14 (1H, d), 2,79 (1H, m), 1,91-1,65 (6H, m),
1,36-1,17 (13H, m). Hallado: C 66,32, H 6,89, N
13,39%; C_{29}H_{33}N_{5}O_{3}\cdot1,5H_{2}O requiere:
C 66,14, H 6,89, N 13,29%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético (S. Hagishita
y col., Bioorg. Med. Chem. (1997), 5, 1433), en lugar del
éster metílico del ácido 3-aminobenzoico (Ejemplo
1, etapa c), d, en la etapa e, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1 etapa
d. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 12,60 (1H, s
amplio), 9,81 (1H, s), 7,50 (3H, m), 7,27-7,21 (4H,
m), 6,97 (1H, m), 4,78 (2H, m), 4,27 (1H, d), 3,96 (1H, d), 3,72
(2H, s), 2,86 (1H, m), 1,83-1,65 (6H, m),
1,29-1,17 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 54,50, H 7,36, N 8,44%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 54,59, H 7,30, N 8,60%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster dimetílico del
ácido 5-aminoisoftálico, en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 10,19 (1H, s), 8,33 (2H, s),
8,13 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,23 (1H, t), 7,16 (1H,
d), 4,80 (2H, amplio), 4,30 (1H, amplio), 4,00 (1H, amplio), 2,85
(1H, m), 1,90-1,50 (6H, m),
1,45-1,13 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 54,69, H 7,11, N 8,70%;
C_{30}H_{34}N_{4}O_{7}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 54,74, H 7,08, N 8,63%.
Se agregó metanosulfonamida (96 mg, 1,00 mmoles)
a una solución de ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 2) (409 mg, 0,80 mmoles), EDC (207 mg, 1,08 mmoles) y DMAP
(122 mg, 1,00 mmoles) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente. Después
de agitar durante 17 h, se lavó la mezcla con KHSO_{4} al 5% (50
ml) y salmuera (50 ml) y se secó (MgSO_{4}). La filtración y
evaporación del solvente dieron el producto bruto, que fue
purificado por cromatografía instantánea en columna
(MeOH-DCM (1:10) para dar el compuesto del título
como un sólido cristalino blanco (392 mg, 83%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 9,99 (1H, s), 8,02 (1H, s),
7,63-7,36 (5H, m), 7,23 (1H, t), 7,13 (1H, d), 4,73
(2H, dd), 4,29 y 4,25 (2H, d x 2), 3,24 (3H, s), 2,87 (1H, m),
1,80-1,48 (6H, m), 1,30-1,09 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 53,93, H 7,07, N 10,17%;
C_{30}H_{37}N_{5}O_{6}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 53,74, H 7,07, N 10,16%.
Etapa
a
Se obtuvo el éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)propilcarbámico
usando el método empleado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)propilcarbámico (obtenido
usando las etapas b y c del método empleado en la preparación del
éster terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c), excepto por la utilización de
1-bromopropano en la etapa b en lugar de
yodometano), en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e.
Etapa
b
Se agregaron 4,0 M de HCl en dioxano (5 ml, 20,0
mmoles) a una solución del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)-propilcarbámico
(Ejemplo 41, etapa a) (524 mg, 0,83 mmoles) en dioxano (15 ml) a
temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 2 h, tiempo durante
el cual se formó un precipitado blanco. Se evaporó el solvente y se
lavó el sólido obtenido con Et_{2}O, se aisló por filtración y se
secó, para dar la sal clorhidrato del compuesto del título (430 mg,
91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s),
7,61-7,27 (7H, m), 7,01 (1H, d), 4,69 (2H, s
amplio), 4,60 (1H, d), 4,29 (2H, dd), 3,21 (2H, s amplio), 2,80
(1H, s amplio), 2,01-1,45 (6H, m),
1,43-1,19 (15H, m), 0,95 (3H, t). Hallado: C 63,68,
H 7,65, N 11,98%;
C_{31}H_{41}N_{5}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O requiere: C
63,52, H 7,57, N 11,95%.
Se obtuvo el compuesto del título como la sal
clorhidrato por el método usado en la preparación del éster metílico
del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)-2-etoxi-etilcarbámico
(obtenido usando el método empleado en la preparación del éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)metilcarbámico (Ejemplo 3,
etapa c), excepto por la utilización de 2-bromoetil
etil éter en la etapa b en lugar de yodometano) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)propilcarbámico
(Ejemplo 41, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 41,
etapa b. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,45 (1H, s), 7,61 (1H, s),
7,56-7,47 (2H, m), 7,36 (4H, m), 7,03 (1H, d), 4,70
(2H, dd), 4,26 (2H, dd), 3,73 (2H, s amplio), 3,51 (4H, m), 2,82
(1H, s amplio), 2,05-1,65 (6H, m),
1,30-1,17 (16H, m). Hallado: C 63,90, H 7,66, N,
11,58%; C_{32}H_{43}N_{5}O_{4}\cdotHCl\cdot0,25H_{2}O
requiere: C 63,77, H 7,44, N 11,62%.
Etapa
a
Se obtuvo
2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-N-metoxi-N-metilacetamida
usando el método empleado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de clorhidrato de
N,O-dimetilhidroxilamina y trietilamina en
lugar del éster metílico del ácido 3-aminobenzoico
en la etapa e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,86 (2H, m), 7,17 (1H, m),
6,94 (1H, d), 4,70-4,14 (3H, m), 4,09 (1H, m), 3,68
(3H, s), 3,17 (3H, s), 2,72 (1H, m), 1,93-1,55 (6H,
m), 1,43-1,22 (13H, m).
Etapa
b
Se añadió una solución 1,0 M de cloruro de
m-tolilmagnesio en THF (0,6 ml, 0,6 mmoles)
gota a gota a una solución de
2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-N-metoxi-N-metilacetamida
(Ejemplo 43, etapa a) (220 mg, 0,5 mmoles) en Et_{2}O (10 ml) a
-78ºC. Se dejó calentar a la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después de la
concentración del solvente, se extrajo la mezcla de reacción con
Et_{2}O, se lavó con solución de NH_{4}Cl saturada y salmuera y
se secó (MgSO_{4}). La cromatografía instantánea en columna
(EtOAc-hexano (1:4)) dio el compuesto del título
como un sólido blanco (36 mg, 15%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,69
(2H, m), 7,39-7,31 (4H, m), 7,26 (1H, m), 6,95 (1H,
dd), 5,20 (1H, m), 4,68 (3H, m), 2,79 (1H, m), 2,30 (3H, s),
1,80-1,62 (6H, m), 1,31-1,24 (13H,
m). Hallado: C 73,14, H 7,82, N 8,51%;
C_{29}H_{35}N_{3}O_{3} requiere: C 73,54, H 7,45, N
8,87%.
Etapa
a
Se obtuvo el éster metílico del ácido
3-(N'-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetil}hidrazinocarbonil}benzoico
usando el método empleado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del
ácido 3-hidrazinocarbonilbenzoico (preparado en dos
etapas a partir del éster dimetílico del ácido isoftálico) en lugar
del éster metílico del ácido 3-aminobenzoico en la
etapa e.
\newpage
Etapa
b
Se agitó una solución de éster metílico del ácido
3-(N'-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetil}hidrazinocarbonil}benzoico
(Ejemplo 44, etapa a) (94 mg, 0,16 mmoles), trifenilfosfina (64 mg,
0,24 mmoles) y
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(75 mg, 0,49 mmoles) en CCl_{4}-MeCN (1:1/2 ml) a
temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió una cantidad adicional
de trifenilfosfina (43 mg, 0,16 mmoles) después de 3 h. Se evaporó
el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía instantánea en columna (EtOAc-hexano
(1:1)), para dar el producto como un sólido blanco claro (52 mg,
57%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,62 (1H, s), 8,19 (2H, m), 7,56
(1H, t), 7,39-7,35 (2H, m), 7,19 (1H, t), 6,97 (1H,
d), 5,05 (1H, d amplio), 4,85 (1H, d amplio), 4,68 (2H, s), 3,96
(3H, s), 2,70 (1H, m), 1,80-1,60 (6H, amplio), 1,25
(13H, m).
Etapa
c
Se obtuvo el compuesto del título mediante el
método usado en la preparación del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 2), excepto por la utilización del éster metílico del
ácido
3-{5-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-ilmetil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-benzoico
(Ejemplo 44, etapa b) en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,69 (1H, s), 8,27 (2H, m),
7,61 (1H, t), 7,42-7,38 (2H, m), 7,20 (1H, t), 6,98
(1H, d), 5,10 (1H, d amplio), 4,90 (1H, d amplio), 4,70 (2H, s),
2,73 (1H, m), 1,90-1,60 (6H, m),
1,30-1,25 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,75, H 7,08, N, 10,61%;
C_{30}H_{33}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,5H_{2}O
requiere: C 56,69, H 7,07, N 10,72%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
3-aminometilbenzoico, en lugar del éster metílico
del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,02 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,51 (1H, d),
7,45-7,35 (2H, m), 7,21 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 6,93
(1H, d), 6,75 (1H, t amplio), 4,66-4,53 (3H, m),
4,38-4,19 (3H, m), 2,64 (1H, m amplio),
1,88-1,49 (6H, m), 1,31-1,20 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,33, H 7,64, N 8,95%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 58,18, H 7,52, N 9,17%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
meta-tolilhidrazina, en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,12 (1H, d), 7,43-7,41
(2H, m), 7,25 (1H, t), 7,09 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,70 (1H, d),
6,65-6,31 (2H, m), 6,01 (1H, d), 4,71 (1H, d), 4,63
(1H, d), 4,24 (2H, s), 2,80 (1H, m), 2,29 (3H, s),
2,10-1,60 (6H, m), 1,35-1,24 (13H,
m). Hallado: C 68,00, H 7,69, N 13,66%;
C_{29}H_{37}N_{5}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere: C 67,94,
H 7,47, N 13,66%.
Se agitó una solución de
N'-m-tolilhidrazida del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 46) (300 mg, 0,60 mmoles),
1,1'-carbonildiimidazol (483 mg, 2,98 mmoles) y
trietilamina (181 mg, 1,79 mmoles) en THF (6 ml) a temperatura
ambiente durante 19 h y se calentó luego a reflujo durante 6 h. Se
evaporó el solvente bajo presión reducida y se purificó el residuo
por cromatografía instantánea en columna
(EtOAc-hexano (2:3-7:3)), para dar
el compuesto del título como un sólido blanco claro (83 mg, 26%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,63-7,60 (2H, m),
7,41-7,37 (2H, m), 7,32 (1H, m), 7,20 (1H, t), 7,05
(1H, d), 6,96 (1H, d), 4,75 (1H, d amplio), 4,68 (2H, d), 4,55 (1H,
d amplio), 2,75 (1H, m), 2,38 (3H, s), 1,95-1,60
(6H, m), 1,35-1,20 (13H, m). Hallado: C 67,93, H
6,78, N 13,23%; C_{30}H_{35}N_{5}O_{4} requiere: C 68,03, H
6,66, N 13,22%.
Etapa
a
Se obtuvo éster metílico de éster
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}bencílico
del ácido carbónico usando el método empleado en la preparación del
éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del éster
3-aminobencílico del ácido carbónico en lugar del
éster metílico del ácido 3-aminobenzoico en la
etapa e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,30 (1H, s),
7,51-7,39 (4H, m), 7,31-7,24 (2H,
m), 5,11 (2H, s), 4,72 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,23 (1H, d), 4,14
(1H, d), 3,80 (3H, s), 2,89 (1H, m), 1,76-1,67 (6H,
m), 1,29-1,24 (13H, m).
Etapa
b
Se disolvió éster metílico de éster
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}bencílico
del ácido carbónico (Ejemplo 48, etapa a) en
THF-MeOH (1:1/40 ml) y se agregó una solución de
K_{2}CO_{3} al 1% (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 2 h. Después de concentrar los solventes
orgánicos, se formó un precipitado, que fue recogido por filtración
y secado a vacío para dar el compuesto del título como un sólido
amarillo (790 mg, 89%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,31 (1H, s),
7,51-7,45 (3H, m), 7,31-7,28 (3H,
m), 7,26-7,10 (2H, m), 4,70 (1H, d), 4,67 (2H, s),
4,64 (1H, d), 4,26 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,89 (1H, m),
1,85-1,55 (6H, m), 1,30-1,24 (13H,
m). Hallado: C 67,70, H 7,40, N 10,79%;
C_{29}H_{36}N_{4}O_{4}\cdot0,5H_{2}O requiere: C 67,81,
H 7,26, N 10,91%.
Etapa
a
Se calentaron
2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-N-(3-hidroximetilfenil)acetamida
(Ejemplo 48) (750 mg, 1,49 mmoles) y resina de trifenilfosfina
poliestireno (1,20 mmoles/g, 2,50 g, 3,00 mmoles) (P. Hodge, G.
Richardson, J.C.S. Chem. Commun. (1983), 622) a reflujo en
CCl_{4} (30 ml) durante 3 h. Después de la filtración y de la
evaporación del solvente, se obtuvo el producto como un sólido rosa
claro (220 mg, 29%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,36 (1H, s),
7,50-7,28 (4H, m), 7,10-7,01 (4H,
m), 4,75 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,54 (2H, s), 4,25 (1H, d), 4,22
(1H, d), 2,79 (1H, m), 2,05-1,62 (6H, m),
1,30-1,22 (13H, m).
Etapa
b
Se hizo reaccionar
N-(3-clorometilfenil)-2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetamida
(Ejemplo 49, etapa a) (52 mg, 0,10 mmoles) con tiourea (7,6 mg, 0,10
mmoles) y NaI (2 mg) en acetona a reflujo (10 ml) durante 3 h.
Después de enfriar, se concentraron los solventes a vacío, dando el
compuesto del título como un sólido amarillo después de triturar con
Et_{2}O (18 mg, 30%). ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 9,89 (1H, s amplio), 8,99 (3H,
s amplio), 7,75-7,46 (3H, m),
7,29-7,04 (5H, m), 4,77 (2H, m), 4,40 (2H, m), 4,38
(1H, m), 3,93 (1H, m), 2,86 (1H, m), 1,73-1,64 (6H,
m), 1,21-1,08 (13H, m).
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
(3-aminobencenosulfonil)acético (preparado
en una etapa a partir del éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético) en lugar del
éster metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa
e, seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 13,08 (1H, s amplio),
10,26 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,77-7,45 (5H, m),
7,26-7,15 (2H, m), 4,80 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,38
(1H, d), 3,98 (1H, d), 2,86 (1H, m), 1,65-1,34 (6H,
m), 1,25-1,13 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 53,55, H 6,90, N 8,48%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{7}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 53,67, H 6,94, N 8,46%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
[(3-aminofenil)terc-butoxicarbonilamino]acético
(preparado en tres etapas a partir de
1-isocianato-3-nitrobenceno)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihi-dro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,60 (1H, s amplio), 9,81 (1H, s),
7,52-7,47 (3H, m), 7,23-7,17 (4H,
m), 6,89 (1H, d), 4,78 (2H, m), 4,25 (1H, d), 4,14 (2H, s), 3,92
(1H, d), 2,86 (1H, m), 1,86-1,51 (6H, m),
1,36-1,13 (22H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,18, H 7,90, N 9,20%;
C_{35}H_{45}N_{5}O_{7}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot4,0H_{2}O
requiere: C 55,12, H 7,71, N 9,18%.
Se agitó ácido
[terc-butoxicarbonil-(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)amino]acético
(Ejemplo 51) (137 mg, 0,21 mmoles) en ácido trifluoroacético durante
2 h a temperatura ambiente. Después de la concentración, se
disolvió la goma resultante en DCM y se lavó con NaHCO_{3}
saturado y luego con HCl 1N. Se secó la fase orgánica sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó el solvente, para dar el
compuesto del título como un sólido amarillo (85 mg, 73%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) 9,47 (1H, s),
7,55-7,27 (2H, m), 7,23-7,15 (2H,
m), 6,97 (1H, t), 6,92-6,68 (2H, m), 6,25 (1H, m),
5,80 (2H, s amplio), 4,78 (2H, m), 4,25 (1H, d), 3,95 (1H, d), 3,72
(2H, s), 2,80 (1H, m), 1,86-1,51 (6H, m),
1,26-1,09 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,66, H 7,45, N 9,07%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5H_{2}O
requiere: C 57,65, H 7,32, N 9,09%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
(3-aminofenoxi)acético en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,00 (1H, s amplio), 9,75 (1H, s),
7,50 (2H, m), 7,26-7,13 (4H, m), 7,04 (1H, d), 6,55
(1H, d), 4,78 (2H, s), 4,58 (2H, s), 4,27 (1H, d), 3,97 (1H, d),
2,85 (1H, m), 1,90-1,20 (10H, m), 1,13 (9H, m). El
compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,66, H 7,45, N 9,07%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5H_{2}O
requiere: C 57,65, H 7,32, N 9,09%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
adamantan-1-il-(2-aminofenil)metanona
(A. Cappelli, y col. J. Med. Chem., (1999), 42, 1556)
en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar de éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,0 (1H, s amplio), 9,89 (1H, s),
8,14 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,59 (2H, d), 7,42 (2H, m), 7,21 (2H,
m), 4,79 (2H, m), 4,29 (1H, d), 3,93 (1H, d),
2,04-1,66 (15H, m), 1,13 (9H, s). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,82, H 7,66, N 8,67%;
C_{33}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 59,91, H 7,41, N 8,73%.
\newpage
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
(2-amino-fenil)cicloheptilmetanona
(preparada de acuerdo con el método de A. Cappelli, y col. J.
Med. Chem., (1999), 42, 1556) en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexil-metanona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar de éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,49 (1H, s), 8,04 (1H, m), 7,87 (1H, m), 7,81 (1H, m),
7,50-7,26 (4H, m), 7,04 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,60
(1H, d), 4,27 (2H, s), 3,00 (1H, m), 2,05-1,44 (12H,
m), 1,25 (9H, s). El compuesto fue caracterizado además como la sal
de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,03, H 7,58, N 8,77%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,5H_{2}O
requiere: C 56,84, H 7,61, N 8,95%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), y éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar de éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 9,20 (1H, s amplio), 8,29 (1H, s), 7,46 (2H, m),
7,36-7,19 (4H, m), 7,06 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,66
(1H, d), 4,46 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,17 (1H, d), 3,58 (2H, s),
2,93 (1H, m), 2,78 (1H, m), 1,99-1,51 (13H, m), 1,27
(5H, m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,65, H 7,44, N 9,06%;
C_{31}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,1H_{2}O
requiere: C 58,70, H 7,41, N 9,01%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y éster terc-butílico
del ácido (3-aminofenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa c) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), y éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar de éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,07 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,27 (1H,
m), 7,04 (2H, m), 6,92 (1H, t), 6,44 (1H, dd), 6,31 (1H, dd), 4,64
(1H, d), 4,48 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,13 (1H, d), 3,71 (1H, s
amplio), 2,95 (1H, m), 2,80 (4H, m), 2,05-1,56 (13H,
m), 1,27 (5H, m). El compuesto fue caracterizado además como la sal
clorhidrato. Hallado: C 64,90, H 7,02, N 12,57%;
C_{30}H_{37}N_{4}O_{3}\cdotHCl requiere: C 65,26, H
6,94,
N 12,68%.
N 12,68%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético en lugar de
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar de éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,41 (1H, s), 7,45 (2H, m),
7,31-7,17 (4H, m), 7,08 (2H, m), 6,12 (1H, s
amplio), 4,66 (1H, d), 4,21 (1H, d), 4,23 (1H, d), 4,19 (1H, d),
3,65 (2H, s), 2,96 (1H, m), 2,79 (1H, m), 1,82-1,62
(13H, m), 1,29 (5H, m). El compuesto fue caracterizado además como
la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 52,82, H 7,43, N 8,12%;
C_{31}H_{36}N_{4}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot5,0H_{2}O
requiere: C 52,95, H 7,36, N 8,04%.
Se agitó una solución de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), (200 mg, 0,5 mmoles), EDC (140 mg, 0,74
mmoles), HOBT (100 mg, 0,74 mmoles) y DMAP (20 mg) en DMF (10 ml) a
temperatura ambiente durante 2 h. Luego se agregó una solución de
sal de ácido trifluoroacético de
3-(3-aminofenil)-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona
(WO 93/19063) (170 mg, 0,58 mmoles) y trietilamina (120 \mul, 1,00
mmol) en DMF (2 ml) y se agitó la mezcla de reacción agitó durante
16 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc (20 ml) y se lavó la capa
orgánica con KHSO_{4} acuosa al 5% y salmuera y se secó sobre
MgSO_{4}. La filtración y evaporación del solvente dieron un
aceite, que fue purificado por cromatografía instantánea en columna
(acetona-DCM (1:6)) para dar el compuesto del título
como una espuma de color naranja (62 mg, 22%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, m), 7,53-7,25
(7H, m), 7,02 (1H, d), 4,76 (1H, d), 4,57 (1H, d), 4,22 (1H, d),
4,20 (1H, d), 2,80 (1H, m), 1,90-1,55 (6H, m),
1,28-1,20 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,99, H 7,15, N 12,14%;
C_{30}H_{34}N_{6}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 56,26, H 7,01, N 12,41%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
3-(3-aminofenil)acrílico en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar de éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,43 (1H, s), 7,75-7,45 (5H, m),
7,35-7,23 (3H, m), 7,04 (1H, d), 6,42 (1H, d), 4,76
(1H, d), 4,61 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,79 (1H, m),
2,01-1,65 (6H, m), 1,28-1,23 (13H,
m). Hallado: C 60,70, H 7,50, N 9,60%;
C_{31}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot0,5H_{2}O
requiere: C 60,49, H 7,26, N 9,35%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
3-(3-aminofenil)propiónico (D.F. Biggs y col.
J. Med. Chem., (1976), 19, 472) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar de éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobu-til)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 9,05 (1H, s amplio), 8,35 (1H, s),
7,45 (2H, m), 7,31-7,18 (4H, m), 7,03 (1H, d), 6,92
(1H, d), 4,73 (1H, d), 4,63 (1H, d), 4,27 (1H, d), 4,20 (1H, d),
2,91 (2H, m), 2,79 (1H, m), 2,63 (2H, m), 1,90-1,35
(6H, m), 1,29-1,21 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,25, H 7,81, N 9,02%;
C_{31}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 57,34, H 7,72, N 8,80%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del éster
3-amino-5-metoxicarboniloximetilbencílico
del ácido carbónico en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del éster
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}bencílico
del ácido carbónico (Ejemplo 48, etapa a), de acuerdo con el método
del Ejemplo 48, etapa b. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,37 (1H, s), 7,47
(2H, m), 7,30 (3H, m), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d),
4,78-4,58 (6H, m), 4,23 (2H, m), 2,79 (1H, m),
2,04-1,44 (8H, m), 1,26 (13H, m). Hallado: C 64,88,
H 7,45, N 10,15%; C_{30}H_{38}N_{4}O_{5}\cdot1,2H_{2}O
requiere: C 64,75, H 7,32, N 10,07%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
2-aminopiridina en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,83 (1H, s), 8,20-8,14 (2H, m), 7,62
(1H, t), 7,46-7,40 (2H, m), 7,25 (1H, m),
6,98-6,93 (2H, m), 4,70 (1H, d), 4,66 (1H, d), 4,30
(1H, d), 4,20 (1H, m), 2,78 (1H, m), 2,03-1,60 (6H,
m), 1,38-1,22 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal clorhidrato. Hallado: C 61,20, H
6,90, N 13,04%;
C_{27}H_{33}N_{5}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O requiere: C
61,18, H 6,85, N 13,21%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
3-aminopiridina en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,52 (1H, s amplio), 8,36 (1H, d),
8,31-8,24 (2H, m), 7,48-7,44 (2H,
m), 7,31-7,22 (2H, m), 7,02 (1H, d), 4,79 (1H, d),
4,56 (1H, d), 4,23 (2H, s), 2,80 (1H, m amplio), 2,01 (1H, m
amplio), 1,87-1,62 (5H, m),
1,33-1,23 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal clorhidrato. Hallado: C 60,81, H 7,01, N 12,93%;
C_{27}H_{33}N_{5}O_{3}\cdotHCl\cdotH_{2}O requiere: C
61,18, H 6,85, N 13,21%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
[acetil(3-aminofenil)amino]acético
(preparado en tres etapas a partir de
3-nitroanilina) en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico, en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar de éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,00 (1H, s amplio), 10,01 (1H, s),
7,50 (4H, m), 7,33 (1H, t), 7,23 (1H, m), 7,16 (1H, d), 7,03 (1H,
d), 4,79 (2H, s), 4,28 (1H, d), 4,17 (2H, s), 3,96 (1H, d), 2,86
(1H, m), 2,01 (1H, m amplio), 1,90-1,10 (10H, m),
1,76 (3H, s), 1,16 (9H, s). El compuesto fue caracterizado además
como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,77, H 7,44, N 9,81%;
C_{32}H_{39}N_{5}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 55,83, H 7,49, N 10,02%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
N-(3-aminofenil)succinámico
(preparado en tres etapas a partir de
3-nitroanilina) en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico, en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar de éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,00 (1H, s amplio), 9,91 (1H, s),
9,75 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,50 (2H, m), 7,25-7,13
(5H, m), 4,78 (2H, s), 4,25 (1H, d), 3,96 (1H, d), 2,86 (1H, m),
2,48 (4H, s), 1,98-1,17 (10H, m), 1,13 (9H, s). El
compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,74, H 7,69, N 9,91%;
C_{32}H_{39}N_{5}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 55,84, H 7,49, N 10,02%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)anilina
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,61 (1H, s), 7,44 (4H, m), 7,27 (4H, m), 6,98 (2H, m),
4,70 (2H, c), 4,25 (2H, d), 2,80 (1H, m), 2,04 (1H, m amplio), 1,84
(1H, d amplio), 1,67 (6H, m), 1,28 (2H, m), 1,19 (9H, s). El
compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,69, H 7,43, N 16,08%;
C_{30}H_{36}N_{8}O_{3}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,9H_{2}O
requiere: C 56,57, H 7,43, N 16,77%.
Etapa
a
Se obtuvo el éster etílico del ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
usando el método empleado en lapreparación del éster etílico del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), excepto por la utilización de
terc-butilbromoacetato en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,40 (2H, m), 7,18 (1H, dt), 7,10 (1H, d),
4,51-4,10 (6H, m), 2,72 (1H, m), 1,66 (6H, m), 1,45
(9H, s), 1,23 (7H, m).
Etapa
b
Se disolvió éster etílico del ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)-acético
(Ejemplo 68, etapa a), (860 mg, 1,94 mmoles) en ácido
trifluoroacético (5 ml) y se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 2 h. Se evaporó el ácido trifluoroacético, se
disolvió el residuo en DCM (20 ml) y se lavó con H_{2}O (20 ml x
2). Se separó la fase orgánica y se secó sobre MgSO_{4}. La
filtración y evaporación del solvente dieron el producto (630 mg,
84%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 9,50 (1H, s amplio), 7,43 (2H, m),
7,25 (1H, m), 7,14 (1H, d), 4,40 (4H, m), 4,15 (2H, m), 2,73 (1H,
m), 1,75 (6H, m), 1,24 (7H, m).
Etapa
c
Se obtuvo éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-morfolin-3-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
por medio del método usado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
(5-ciclohexil-3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-il]acético
(Ejemplo 68, etapa b) y morfolina en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,40 (2H, m), 7,18 (2H, m), 4,51 (2H, d amplio), 4,26
(2H, d amplio), 4,14 (2H, m), 3,69-3,50 (8H, m),
2,74 (1H, m), 1,74 (6H, m), 1,24 (7H, m).
Etapa
d
Se obtuvo el compuesto del título usando las
etapas d y e del método empleado en la preparación del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-morfolin-3-il-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 68, etapa c) en la etapa d en lugar del éster etílico del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), seguido de reacción del producto obtenido, en
lugar de éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,60 (1H, s), 8,09 (1H, dd), 7,90 (1H, t), 7,78 (1H,
d), 7,52 (2H, m), 7,42-7,29 (2H, m), 7,20 (1H, d),
4,64 (1H, d), 4,41 (1H, d), 4,26 (2H, m), 3,70 (6H, s amplio), 3,50
(2H, s amplio), 2,80 (1H, m), 2,05-1,71 (6H, m),
1,25 (4H, m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,33, H 7,19, N 10,70%;
C_{29}H_{33}N_{5}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,2H_{2}O
requiere: C 55,22, H 7,01, N 10,73%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa a de
(2-aminofenil)-(4-terc-butilciclohexil)metanona
(preparada a partir de
1-bromo-4-terc-butilciclohexano
(A.L.J. Beckwith y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. II,
(1983), 661) y 2-aminobenzonitrilo) en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona y por el
hecho de que el éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético reemplazó al éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H
RMN(CDCl_{3}) 8,28 (1H, s), 7,50-7,44 (2H,
m), 7,33-7,21 (4H, m), 7,03-6,98
(2H, m), 4,76 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17 (1H, d),
3,61 (2H, s), 2,71 (1H, m), 2,11-1,66 (5H, m),
1,34-1,24 (10H, m), 1,21-1,02 (3H, m
amplio), 0,86 (9H, s). El compuesto se caracterizó además como la
sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,81, H 8,24, N 8,49%;
C_{34}H_{44}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere C 58,76, H 8,06, N 8,36%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
etílico del ácido
(6-aminoindol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de 6-nitroindol)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN(CDCl_{3}) 8,33 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,45
(3H, m), 7,28 (1H, m), 7,02 (2H, m), 6,58 (1H, dd), 6,47 (1H, t),
4,84 (2H, s), 4,68 (2H, m), 4,40 (1H, d), 4,18 (1H, d), 2,78 (1H,
m), 2,02-1,15 (19H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,25, H 7,41, N 10,61%;
C_{32}H_{37}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 58,38, H 7,28, N 10,47%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
etílico del ácido
(3-aminobencilsulfanil)acético (preparado en
dos etapas a partir de 3-bromometilnitrobenceno) en
lugar del éster metílico del ácido 3-aminobenzoico,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,37 (1H, s), 7,51-7,45 (2H, m),
7,31-7,20 (4H, m), 7,01 (1H, d), 6,80 (1H, s
amplio), 4,79 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17 (1H, d),
3,78 (2H, s), 3,10 (2H, s), 2,79 (1H, m), 1,99-1,71
(6H, m), 1,29-1,19 (13H, m). Se caracterizó además
el compuesto como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 52,84, H 7,53, N 8,10%;
C_{31}H_{38}N_{4}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot5,0H_{2}O
requiere: C 52,82, H 7,58, N 8,10%.
Etapa
a
Se obtuvo éster etílico del ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
usando el método empleado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
{5-ciclohexil-3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-il)acético
(Ejemplo 68, etapa b) y 1-metilpiperazina en lugar
del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,40 (2H, m), 7,19 (2H, m), 4,48 (2H, d amplio),
4,25-4,10 (4H, m), 3,59 (4H, m amplio), 2,77 (1H,
m), 2,60 (4H, m), 2,41 (3H, s), 1,72 (6H, m), 1,24 (7H, m).
Etapa
b
Se obtuvo ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
usando el método empleado en la preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de éster etílico
del ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
(Ejemplo 72, etapa a) en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 9,30 (1H, s amplio),
7,42 (2H, m), 7,21 (2H, m), 4,45 (2H, s amplio),
4,08-3,78 (6H, m amplio), 2,92 (4H, m), 2,76 (1H,
m), 2,62 (3H, s), 1,98-1,44 (6H, m), 1,23 (4H,
m).
Etapa
c
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(Ejemplo 72, etapa b) y éster terc-butilíco
del ácido (3-aminofenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa c) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d) de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,12 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,27 (2H,
m), 7,03 (1H, t), 6,91 (1H, t), 6,46 (1H, dd), 6,30 (1H, dd), 4,52
(2H, m), 4,37 (1H, d), 4,14 (1H, d), 3,62 (2H, m), 3,49 (2H, m),
2,79 (5H, m), 2,40 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,00-1,75
(6H, m), 1,26 (4H, m). El compuesto se caracterizó además como la
sal diclorhidrato. Hallado: C 53,60, H 7,08, N 14,50%;
C_{30}H_{39}N_{7}O_{3}\cdot2.0HCl\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 53,54, H 7,05, N 14,57%.
Ejemplos
73/74
Se obtuvo el éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-5-metilaminobenzoico
por el método empleado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e éster
metílico del ácido
3-amino-5-[metil-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]benzoico
(preparado en cuatro etapas a partir del ácido
3-amino-5-nitrobenzoico)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, y después de la reacción del
producto de acuerdo con el método del Ejemplo 2, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), se aislaron dos compuestos por cromatografía.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,30 (1H, s),
7,52-7,46 (3H, m), 7,35-7,29 (1H,
m), 7,05-6,92 (3H, m), 4,77 (1H, d, 17,7), 4,68 (1,
d, 17,7), 4,36-4,12 (2H, m),
2,88-2,76 (4H, m), 1,88-1,69 (5H,
m), 1,31-1,23 (14H, m). Se caracterizó además el
compuesto como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,60, H 7,65, N 10,44%;
C_{30}H_{37}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,5H_{2}O
requiere: C 56,40, H 7,55, N 10,67%.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,31 (1H, s),
7,61-7,41 (3H, m), 7,33-7,27 (1H,
m), 7,04-6,92 (3H, m), 4,77-4,61
(2H, m), 4,33 (1H, d, 13,2), 4,19 (1H, d, 13,2), 3,88 (4H, s
amplio), 2,86-2,76 (4H, m),
2,05-1,73 (5H, m), 1,31-1,19 (14H,
m). Hallado: C 65,98, H 7,25, N 12,20%;
C_{31}H_{39}N_{5}O_{5} requiere: C 66,29, H 7,00, N
12,47%.
Se obtuvo el compuesto del título como la sal
clorhidrato por el método usado en la preparación del éster metílico
del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
metílico del ácido
2-[(3-aminofenil)-terc-butoxicarbonilamino]propiónico
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster terc-butílico
del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)propilcarbámico
(Ejemplo 41, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 41,
etapa b. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,53 (1H,
s), 7,50 (2H, m), 7,25 (2H, m), 6,98 (2H, m), 6,73 (1H, d), 6,30
(1H, d), 5,00 (3H, s amplio), 4,79 (2H, s), 4,25 (1H, m), 3,91 (2H,
m), 2,86 (1H, m), 2,00-1,00 (10H, m), 1,33 (3H, d),
1,13 (9H, s). Hallado: C 60,48, H 6,77, N 11,18%;
C_{31}H_{39}N_{5}O_{5}\cdotHCl\cdotH_{2}O requiere C
60,43, H 6,87, N 11,37%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e del éster
metílico del ácido
(R)-1-(3-aminofenil)pirrolidina-2-carboxílico
(preparado en tres etapas a partir de
3-nitroyodobenceno y
L-prolina) en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico, seguido de reacción del
producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,40 (1H, s amplio), 9,48
(1H, s), 7,50 (2H, m), 7,24 (2H, m), 7,01 (1H, t), 6,78 (1H, d),
6,68 (1H, s), 6,13 (1H, d), 4,78 (2H, s), 4,20 (1H, d), 4,06 (1H,
d), 3,90 (1H, d), 3,21 (2H, m), 2,90 (1H, m),
2,20-1,20 (14H, m), 1,13 (9H, s). El compuesto se
caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 60,09, H 7,50, N 10,41%;
C_{33}H_{41}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdotH_{2}O
requiere: C 59,98 H 7,55, N 10,49%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e del éster
terc-butílico del ácido
4-(3-aminofenil)imidazol-1-carboxílico
(preparado en tres etapas a partir de
2-bromo-3'-nitroacetofenona)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster terc-butílico
del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,35 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,68 (1H,
s), 7,51-7,46 (3H, m), 7,33-7,19
(5H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 4,78 (1H, d, 17,1), 4,66 (1H, d, 17,1),
4,35 (1H, d, 16,5), 4,22 (1H, d, 16,5), 2,80 (1H, m),
2,05-1,62 (5H, m), 1,31-1,18 (14H,
m). Hallado: C 62,46, H 7,01, N 14,35%;
C_{31}H_{36}N_{6}O_{3}\cdot3,0H_{2}O requiere C 62,61, H
7,12, N 14,13%.
Se agregó borohidruro de sodio (5 mg, 0,13
mmoles) a una solución enfriada con hielo de éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-5-metilaminobenzoico
(Ejemplo 74) (64 mg, 0,11 mmol) en MeOH (2 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a 0-5ºC durante 40 min y luego a
temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó una solución saturada de
NH_{4}Cl (10 ml) y se extrajo el producto con CHCl_{3} (15 ml).
Se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
filtrado para obtener el compuesto del título (60 mg, 97%). ^{1}H
RMN(CDCl_{3}) 8,10-8,79 (1H, m), 7,55 (2H,
m), 7,36 (2H, m), 7,24 (1H, m), 6,95 (1H, s), 6,70 (1H, m), 4,46
(1H, m), 4,29-4,04 (2H, m), 3,89 (4H, m),
3,82-3,60 (1H, m), 3,43-3,23 (1H,
m), 2,81 (4H, m), 2,15-1,66 (7H, m),
1,33-1,24 (3H, m), 0,97 y 0,93 (9H, s x 2). Hallado:
C 63,17, H 7,59, N 11,85%;
C_{31}H_{41}N_{5}O_{5}\cdot1,5H_{2}O requiere C 63,03, H
7,51, N 11,86%.
Etapa
a
Se obtuvo ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclohexil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
2-bromociclohexiletanona en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,45 (2H, m), 7,23 (1H, m), 7,01 (1H, d),
4,56 (2H, d), 4,25 (1H, d), 3,89 (1H, d), 2,82 (1H, m), 2,47 (1H,
m), 2,08-1,61 (11H, md), 1,46-1,19
(9H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclohexil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 79, etapa a) en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
(Ejemplo 1, etapa d), seguido de reacción del producto obtenido, en
lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,52 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,82 (2H, m), 7,49 (2H,
m), 7,41 (1H, t), 7,32 (1H, t), 7,06 (1H, d), 4,69 (1H, d), 4,47
(1H, d), 4,27 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,48 (1H, m),
2,05-1,69 (11H, m), 1,48-1,23 (9H,
m). El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,41, H 7,60, N 9,02%;
C_{31}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,9H_{2}O
requiere: C 57,59, H 7,48, N 8,84%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclohexil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 79, etapa a) y éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,27 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,27 (4H, m), 7,04 (1H,
d), 6,99 (1H, d), 4,64 (1H, d), 4,46 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17
(1H, d), 3,60 (2H, s), 2,78 (1H, m), 2,46 (1H, m),
2,04-1,66 (11H, m), 1,44-1,23 (9H,
m). El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,73, H 7,67, N 8,65%;
C_{32}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,9H_{2}O
requiere: C 56,87, H 7,68, N 8,50%.
Etapa
a
Se obtuvo el ácido
[1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
(2-aminofenil)piridin-2-ilmetanona
en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona y por el
hecho de que la
2-bromo-1-ciclopentiletanona
reemplazó a la
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona
en la etapa c.
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e del ácido
[1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
y del éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,20 (1H, s amplio), 9,99
(1H, s), 8,57 (1H, d), 7,91 (2H, m), 7,43 (4H, m), 7,20 (4H, m),
6,91 (1H, d), 4,66 (2H, s amplio), 4,40 (2H, m amplio), 3,50 (2H,
s), 3,00 (1H, m), 1,75-1,47 (8H, m). El compuesto se
caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,91, H 6,61, N 10,65%;
C_{30}H_{29}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,5H_{2}O
requiere: C 56,99, H 6,59, N 10,78%.
Etapa
a
Se obtuvo ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(1-metilciclopentil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
usando las etapas a-d del método empleado en la
preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
(2-bromo-1-(1-metilciclopentil)etanona
en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 11,00 (1H, s amplio), 7,45 (2H, m), 7,25
(1H, m), 6,99 (1H, d), 4,67 (2H, m), 4,24 (1H, d), 3,86 (1H, d),
2,83 (1H, m), 2,17-1,22 (21H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e del ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(1-metilciclopentil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
(Ejemplo 82, etapa a) y del éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,27 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,35-7,20
(4H, m), 7,03 (1H, d), 6,99 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,58 (1H, d),
4,30 (1H, d), 4,18 (1H, d), 3,61 (2H, s), 2,78 (1H, m),
2,15-1,23 (21H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,76, H 7,92, N 8,59%;
C_{32}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot4,0H_{2}O
requiere: C 56,69, H 7,69, N 8,48%.
Etapa
a
Se agregó gota a gota trifluorometanosulfonato de
metilo (329 mg, 2,0 mmoles) a una solución enfriada con hielo de
1,1'-carbonildiimidazol (162 mg, 1,0 mmol) en
nitrometano (2 ml). Se agitó la solución a esta temperatura durante
5 min. y se añadió luego a una suspensión de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) (400 mg, 1,0 mmol) en nitrometano (2 ml). Se
agitó la mezcla resultante durante 10 min. a temperatura ambiente y
se añadió luego una solución de éster metílico del ácido
3-metilaminobenzoico (165 mg, 1,0 mmol) en
nitrometano (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 19 h, se diluyó con H_{2}O (30 ml) y se extrajo con EtOAc
(15 ml x 3). Se lavaron los extractos combinados con H_{2}O (15 ml
x 2) y se secaron (MgSO_{4}). La filtración y evaporación del
solvente dieron el producto bruto, que se purificó por cromatografía
instantánea en columna (EtOAc-hexano (4:1)) para dar
el producto como un sólido de color blanco sucio (330 mg, 60%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,95 (1H, d), 7,85 (1H, s),
7,40-7,34 (4H, m), 7,14 (1H, t), 6,88 (1H, d), 4,65
(2H, d amplio), 4,25 (1H, amplio), 3,98 (1H, amplio), 3,94 (3H, s),
3,25 (3H, s), 2,75 (1H, m amplio), 2,00-1,60 (5H,
m), 1,35-1,20 (14H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 2), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetil}metilamino)benzoico
(Ejemplo 83, etapa a) en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 13,10
(1H, amplio), 7,85 (1H, m), 7,79 (1H, s), 7,51-7,41
(4H, m), 7,21 (1H, t), 7,11 (1H, d), 4,71 (2H, d), 4,15 (1H,
amplio), 3,70 (1H, amplio), 3,12 (3H, s), 2,83 (1H, m),
1,85-1,00 (19H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,48, H 7,61, N 9,25%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,5H_{2}O
requiere: C 57,50, H 7,56, N 9,06%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
3-aminofenol en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,31 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,30 (2H, m), 7,26 (1H,
m), 7,08 (2H, m), 6,60 (1H, m), 6,57 (1H, m), 6,41 (1H, m), 4,72
(1H, d), 4,65 (1H, d), 4,32 (1H, d), 4,22 (1H, d), 2,77 (1H, m),
1,98-1,69 (6H, m), 1,27-1,24 (13H,
m). Hallado: C 67,78, H 7,28, N 11,27%;
C_{28}H_{34}N_{4}O_{4}\cdot0,4H_{2}O requiere: C 67,56,
H 7,04, N 11,25%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de éster
terc-butílico del ácido
(3-aminofenil)carbámico en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), según el método del Ejemplo 3, etapa e.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 11,28 (1H, s amplio), 8,85 (1H, s), 7,69
(1H, s), 7,57-7,27 (6H, m), 7,04 (1H, m), 4,76 (1H,
d), 4,63 (1H, d), 4,21 (2H, m), 2,80 (1H, m),
2,18-1,35 (6H, m), 1,32-1,22 (13H,
m). Se caracterizó además el producto como la sal clorhidrato.
Hallado: C 59,71, H 7,33, N 12,48%;
C_{28}H_{35}N_{5}O_{3}\cdotHCl\cdot2,0H_{2}O requiere:
C 59,83, H 7,17, N 12,46%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
3-(1H-tetrazol-5-ilmetilsulfanil)anilina
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,82 (1H, s), 7,72 (1H, s amplio), 7,40 (3H, m), 7,27
(1H, m), 7,15 (1H, t), 6,96 (3H, m), 4,70 (2H, c), 4,41 (2H, s),
4,24 (2H, s), 2,82 (1H, m), 2,1-1,6 (6H, m), 1,28
(4H, m), 1,22 (9H, s).
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación de
2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin3-il]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]acetamida
(Ejemplo 59), excepto por la utilización del ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(1-metilciclopentil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
(Ejemplo 82, etapa a) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 11,00 (1H, s amplio),
8,84 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,58 (2H, m), 7,44 (3H, m), 7,28 (1H,
t), 7,04 (1H, d), 4,81 (1H, d), 4,55 (1H, d), 4,21 (2H, s), 2,80
(1H, m), 2,09-1,24 (21H, m). El compuesto se
caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,28, H 6,94, N 11,95%;
C_{32}H_{36}N_{6}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,8H_{2}O
requiere: C 56,45, H 7,11, N 11,82%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(1-metilciclopentil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
(Ejemplo 82, etapa a) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
(Ejemplo 1, etapa d), en la etapa e, seguido de reacción del
producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,51 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,87 (1H, s), 7,81 (1H,
d), 7,53-7,27 (4H, m), 7,05 (1H, d), 4,78 (1H, d),
4,57 (1H, d), 4,26 (2H, m), 2,81 (1H, m), 2,16-1,23
(21H, m). El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,94, H 7,53, N 8,71%;
C_{31}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,8H_{2}O
requiere: C 57,80, H 7,47, N 8,87%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de
3-imidazol-1-ilfenilamina
(preparada en dos etapas a partir de
1-fluoronitrobenceno e imidazol) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,57 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,71 (1H, t, 1,8),
7,52-7,28 (6H, m), 7,19 (1H, s),
7,11-7,08 (1H, m), 7,04-7,01 (1H,
m), 4,84 (1H, d, 17,7), 4,58 (1H, d, 17,7),
4,24-4,23 (2H, m), 2,83-2,77 (1H,
m), 2,05-1,67 (6H, m), 1,38-1,19
(13H, m). Hallado: C 68,06, H 6,75, N 15,09%;
C_{31}H_{36}N_{6}O_{3}\cdot0,4H_{2}O requiere: C 67,87,
H 6,78, N 15,32%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
terc-butílico del ácido
6-aminobenzimidazol-1-carboxílico
(preparado en dos etapas a partir de
5(6)-nitrobenzimidazol) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugardel éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,44 (1H, s), 8,24 (1H, s amplio), 7,98
(1H, s), 7,60-7,47 (3H, m),
7,32-7,27 (1H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 6,84 (1H, s
amplio), 4,77 (1H, d, 18), 4,67 (1H, d, 18), 4,40 (1H, d, 16,5),
4,25 (1H, d, 16,5), 2,84-2,76 (1H, m),
2,05-1,65 (6H, m), 1,45-1,24 (13H,
m). Hallado: C 65,40, H 6,89, N 15,79%;
C_{29}H_{34}N_{6}O_{3}\cdotH_{2}O requiere: C 65,39, H
6,81, N 15,78%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e del éster
metílico del ácido
3-amino-5-metilbenzoico
(preparado en tres etapas a partir del ácido
4-bromo-3-metilbenzoico)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,44 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,62 (2H, m),
7,53-7,47 (2H, m), 7,34-7,28 (1H,
m), 7,05 (1H, d, 8,1), 4,81-4,58 (2H, m),
4,26-4,19 (2H, m), 2,84-2,80 (1H,
m), 2,39 (3H, s), 2,05-1,73 (6H, m),
1,41-1,19 (13H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,77, H 7,70, N 9,33%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5H_{2}O
requiere C 58,87, H 7,48, N 9,28%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de
N-(3-amino-5-metilaminofenil)-N-metilacetamida
(preparada en cuatro etapas a partir de
3,5-difluoronitrobenceno) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,29 (1H, s), 7,51-7,43 (2H, m),
7,30-7,24 (1H, m), 7,03 (1H, d, 8,4), 6,92 (1H, s),
6,39 (1H, s), 6,10 (1H, s), 4,79 (1H, d, 18), 4,62 (1H, d, 18),
4,29 (1H, d, 16,5), 4,21 (1H, d, 16,5), 3,21 (3H, s),
2,83-2,75 (4H, m), 2,04-1,67 (9H,
m), 1,33-1,17 (13H, m).
Etapa
a
Se obtuvo el ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)-acético
por medio del método usado en la preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización del éster etílico
del ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(Ejemplo 68, etapa a), en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 7,45 (2H, m), 7,27
(1H, m), 7,14 (1H, d), 4,41-3,93 (4H, m amplio),
2,80 (1H, m), 2,02-1,45 (6H, m), 1,46 (9H, m), 1,21
(4H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el éster metílico del ácido
3-[2-(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acetilamino]benzoico
por medio del método usado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización del ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,51 (1H, s), 7,89
(1H, d), 7,80 (1H, t), 7,74 (1H, d), 7,50 (2H, m), 7,35 (2H, m),
7,18 (1H, d), 4,43-4,09 (4H, m), 3,91 (3H, s), 2,80
(1H, m), 2,05-1,60 (6H, m), 1,43 (9H, s), 1,24 (4H,
m).
Etapa
c
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del ácido
(5-ciclohexil-3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-il)acético
(Ejemplo 68, etapa b), excepto por la utilización del éster metílico
del ácido
3-[2-(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acetilamino]benzoico
(Ejemplo 93, etapa b), en lugar del éster etílico del ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(Ejemplo 68, etapa a), seguido de reacción del producto obtenido, en
lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 9,15 (2H, s amplio), 8,84 (1H, s), 8,03 (1H, d), 7,73
(1H, s), 7,67 (1H, d), 7,48 (2H, m), 7,30 (2H, m), 7,14 (1H, d),
4,62 (1H, d), 4,29 (3H, m), 2,81 (1H, m), 2,07-1,74
(6H, m), 1,27 (4H, m). El compuesto se caracterizó además como la
sal de
bis-(N-metil-D-glucamina).
Hallado: C 50,94, H 7,29, N 8,05%;
C_{25}H_{26}N_{4}O_{6}\cdotC_{14}H_{34}N_{2}O_{10}\cdot3,0H
_{2}O\cdot1,2C_{4}H_{8}O_{2} requiere: C 51,05, H 7,41, N
8,16%.
Se obtuvo el compuesto del título como la sal
clorhidrato por medio del método usado en la preparación del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
terc-butílico del ácido
(5-aminobenzimidazol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de
5(6)-nitrobenzimidazol) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(Ejemplo 68, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 68,
etapa b. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
10,27-10,23 (1H, s amplio), 9,23 y 9,10 (1H, s),
8,19 (1H, s), 7,77-7,73 (1H, m),
7,55-7,40 (3H, m), 7,26-7,15 (2H,
m), 5,40 y 5,32 (2H, m), 4,79 (2H, s), 4,41 (1H, d amplio, 15),
3,99 (1H, d amplio, 15), 2,87 (1H, m), 1,83-1,65
(6H, m), 1,30-1,06 (13H, m). Hallado: C 61,13, H
6,08, N 13,77%; C_{31}H_{36}N_{6}O_{5}\cdotHCl requiere:
C 61,13, H 6,12, N 13,77%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 2), excepto por la utilización de éster metílico del ácido
3-[2-(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acetilamino]benzoico
(Ejemplo 93, etapa b) en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,53 (1H, s), 8,02 (1H, d),
7,81 (2H, m), 7,50 (2H, m), 7,37 (2H, m), 7,18 (1H, d),
4,45-4,12 (4H, m), 2,81 (1H, m),
2,05-1,65 (6H, m), 1,44 (9H, s), 1,27 (4H, m). El
compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,81, H 7,01, N 8,72%;
C_{29}H_{34}N_{4}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5H_{2}O\cdot0,3C_{4}H_{8}O_{2}
requiere: C 57,04, H 7,26 N 8,94%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
metílico del ácido
[(3-aminofenil)metilamino]acético
(preparado en tres etapas a partir de sarcosina y
3-nitroyodobenceno) en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico, seguido de reacción del
producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,40 (1H, s amplio), 9,47
(1H, s), 7,50 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,02 (1H, t), 6,80 (2H, m),
6,33 (1H, m), 4,78 (2H, s), 4,25-3,75 (2H, m), 4,00
(2H, s), 2,91 (3H, s), 2,90 (1H, m), 2,00-1,16
(10H, m), 1,13 (9H, s). El compuesto se caracterizó además como la
sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,95, H 7,81, N 10,76%;
C_{31}H_{39}N_{6}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdotH_{2}O
requiere: C 58,90, H 7,55, N 10,85%.
Se obtuvo el compuesto del título como la sal
clorhidrato por medio del método usado en la preparación del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
terc-butílico del ácido
[4-(3-aminofenil)imidazol-1-il]acético
(preparado en tres etapas a partir de
2-bromo-3'-nitroacetofenona)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
(1-terc-butoxicarbonilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(Ejemplo 68, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 68,
etapa b. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/D_{2}O)
10,02 (1H, s), 8,89 y 8,79 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,95 y 7,91 (1H,
s), 7,53-7,34 (5H, m), 7,26-7,12
(2H, m), 5,14 y 5,08 (2H, s), 4,76-4,74 (2H, m),
4,31 (1H, m), 4,01-3,96 (1H, m),
2,87-2,84 (1H, m), 1,82-1,64 (6H,
m), 1,32-1,04 (13H, m). Hallado: C 59,97, H 6,48, N
12,22%;
C_{33}H_{38}N_{6}O_{5}\cdot1,6HCl\cdot0,5C_{4}H_{8}O_{2}
requiere: C 59,96, H 6,27, N 11,99%.
Etapa
a
A una solución de ácido
(5-ciclohexil-3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-il)-acético
(Ejemplo 68, etapa b) (200 mg, 0,52 mmoles) en
DMF-THF (1:1/10 ml), se agregaron EDC (150 mg, 0,77
mmoles), HOBt (100 mg, 0,77 mmoles) y DMAP (20 mg). Se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 1 h y luego se hizo
burbujear amoníaco en la mezcla de reacción durante 5 min. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 h, se
agregó H_{2}O (30 ml) y se extrajo la mezcla con EtOAc (20 ml x
2). Se lavaron los extractos con salmuera, se secaron (MgSO_{4})
y se evaporó el solvente. Se purificó el residuo por cromatografía
instantánea en columna (DCM-EtOAc (1:1)) para
obtener el producto (141 mg, 71%). ^{1}H RMN (300MHz, CDCl_{3})
7,41 (2H, m), 7,22 (2H, m), 6,61 (1H, s amplio), 5,66 (1H, s
amplio), 4,31-4,11 (6H, m), 2,75 (1H, m), 1,75 (6H,
m), 1,23 (7H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título usando las
etapas d y e del método empleado en la preparación del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización en la etapa d éster
del etílico del ácido
(1-carbamoilmetil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(Ejemplo 98, etapa a) en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), seguido de reacción del producto obtenido, en
lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,88 (1H, s amplio), 11,12
(1H, s), 9,97 (1H, s), 8,19 (1H, s), 7,80 (1H, d), 7,61 (1H, d),
7,55 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,25 (1H, dd), 5,60 (1H, m), 4,27 (2H,
m), 3,80 (2H, m), 2,15 (1H, m), 1,67-0,87 (9H, m).
El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,13, H 6,93, N 11,11%;
C_{25}H_{27}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,3H_{2}O\cdot0,7C_{4}H_{8}O_{2}
requiere: C 55,16, H 6,94, N 11,09%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e del éster
metílico del ácido
(6-aminoindazol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de 6-nitroindazol)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,0 (1H, s amplio), 9,97 (1H,
s), 7,95-7,94 (2H, m), 7,66-7,46
(3H, m), 7,27-7,03 (3H, m), 5,11 (2H, s),
4,80-4,79 (2H, m), 4,34 (1H, m), 4,03 (1H, m),
2,88-2,84 (1H, m), 1,90-1,65 (6H,
m), 1,34-1,08 (13H, m).
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclohexil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 79, etapa a) y de éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético en lugar del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,44 (1H, s),7,45 (3H, m), 7,38 (1H,
d), 7,24 (2H, m), 7,11 (1H, d), 7,05 (1H, d), 6,70 (1H, s amplio),
4,70 (1H, d), 4,44 (1H, d), 4,21 (2H, m), 3,66 (2H, s), 2,80 (1H,
m), 2,47 (1H, m), 2,18-1,66 (11H, m),
1,44-1,22 (9H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,91, H 6,96, N 8,36%;
C_{32}H_{38}N_{4}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 56,99, H 7,24, N 8,52%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
N-metilbenceno-1,2-diamina
(preparada en dos etapas a partir de
2-fluoro-nitrobenceno) en lugar del
éster metílico del ácido 3-aminobenzoico en la
etapa e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,26 (1H, s),
7,48-7,41 (2H, m), 7,35-7,32 (1H,
m), 7,26-7,20 (1H, m), 7,17-7,11
(1H, m), 7,00 (1H, d), 6,74-6,68 (2H, m), 4,78 (1H,
d), 4,60 (1H, d), 4,20-4,19 (3H, m),
2,84-2,76 (4H, m), 2,07-1,71 (6H,
m), 1,44-1,02 (13H, m). Hallado: C 66,60, H 7,02, N
13,15%; C_{29}H_{37}N_{5}O_{3}\cdot0,3CH_{2}Cl_{2}
requiere: C 66,51, H 7,16, N 13,24%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa a de
(2-aminofenil)-(4-metilciclohexil)metanona
(preparada a partir de 4-metilciclohexanol por
bromación usando pentabromuro de fósforo (A.L.J. Beckwith y col.,
J. Chem. Soc. Perkin Trans. II, (1983), 661) y reacción del
reactivo de Grignard correspondiente con
2-aminobenzonitrilo (J.A. Robl, Synthesis,
1991, 56-58)) en lugar de
(2-aminofenil)-ciclohexilmetanona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,51 (1H, s amplio), 8,02 (1H, d),
7,85-7,79 (2H, m), 7,53-7,29 (4H,
m), 7,03 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,60 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,22
(1H, d), 2,75 (1H, m), 2,00 (1H, m amplio),
1,90-1,65 (4H, m amplio), 1,50-1,20
(11H, m), 1,10-0,85 (5H, m). El compuesto se
caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,10, H 7,20, N 9,07%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdotH_{2}O
requiere C 59,58, H 7,43, N 9,39%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa a de
(2-aminofenil)-(4-metilciclohexil)metanona
en lugar de (2-aminofenil)ciclohexilmetanona
y por el hecho de que se substituyó por éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético el éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,27 (1H, amplio), 7,47-7,44 (2H, m),
7,33-7,23 (4H, m), 7,03-6,98 (2H,
m), 4,75 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,17 (1H, d), 3,60
(2H, s), 2,70 (1H, m), 2,00 (1H, amplio), 1,85-1,65
(4H, m), 1,45-1,25 (2H, m), 1,23 (9H, s),
1,05-0,80 (5H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,28, H 7,36, N 8,90%;
C_{31}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5H_{2}O
requiere C 59,36, H 7,60, N 9,11%.
Se obtuvo el compuesto del título como la sal
triclorhidrato por el método usado en la preparación del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
terc-butílico del ácido
(3-amino-5-metilaminofenil)metilcarbámico
(preparado en cuatro etapas a partir de
3,5-difluoronitrobenceno) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}fenil)propilcarbámico
(Ejemplo 41, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 41,
etapa b. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,83 (1H,
s amplio), 7,55-7,45 (2H, m),
7,26-7,14 (2H, m), 6,79 (2H, s amplio), 6,26 (1H,
s), 4,77 (2H, s), 4,31-4,26 (1H, m),
3,96-3,91 (1H, m), 3,65 (4H, s amplio), 2,86 (1H,
m), 2,72 (6H, m), 1,84-1,64 (6H, m),
1,34-1,10 (13H, m). Hallado: C 55,92, H 6,79, N
12,84%; C_{30}H_{40}N_{6}O_{3}\cdot3,0HCl requiere: C
56,11, H 6,75, N 13,09%.
Se obtuvo el compuesto del título como la sal
clorhidrato por el método usado en la preparación del éster metílico
del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
terc-butílico del ácido
(5-amino-2-metoxifenil)metilcarbámico
(preparado en dos etapas a partir de isocianato de
2-metoxi-5-nitrofenilo)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster terc-butílico
del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}fenil)propilcarbámico
(Ejemplo 41, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 41,
etapa b. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 11,00-10,00 (1H, s
amplio), 8,16-8,12 (1H, m),
7,61-7,27 (5H, m), 7,02-6,89 (2H,
m), 4,74-4,68 (2H, m), 4,37 (1H, d, 16,8), 4,18
(1H, d), 3,90 (3H, s), 2,99 (3H, s), 2,84 (1H, m),
2,05-1,70 (6H, m), 1,36-1,12 (13H,
m). Hallado: C 61,98, H 7,12, N 11,65%;
C_{30}H_{39}N_{5}O_{4}\cdot1,4HCl requiere: C 61,66, H
6,97, N 11,99%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-({2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetil}metilamino)benzoico
(Ejemplo 83, etapa a), excepto por la utilización de
(6-aminopiridin-2-il)metanol
(preparado a partir del éster metílico del ácido
6-aminopiridina-2-carboxílico
(T.R. Kelly y col.: J. Org. Chem. (1996), 61, 4633)
por reacción con hidruro de litio y aluminio) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,38-7,33 (3H, m), 7,16 (1H, t), 6,93
(1H, d), 6,59 (1H, d), 6,39 (1H, d), 5,04 (2H, s), 4,67 (2H, s),
4,45 (1H, amplio), 4,40 (2H, amplio), 4,30 (1H, amplio), 2,70 (1H,
m), 1,90-1,55 (7H, m), 1,40-1,15
(12H, m). Hallado: C 66,28, H 7,03, N 13,60%;
C_{28}H_{35}N_{5}O_{4} requiere C 66,51, H 6,98, N
13,85%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-({2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
3-(2-metiltiazol-4-il)fenilamina
(preparada en dos etapas a partir de
2-bromo-3'-nitroacetofenona)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,38 (1H, s amplio), 7,85 (1H, d),
7,62-7,59 (1H, m), 7,50-7,46 (3H,
m), 7,35-7,27 (3H, m), 7,04-7,01
(1H, m), 4,77 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,35 (1H, d), 4,22 (1H, d),
2,84-2,78 (4H, m), 2,05-1,71 (6H,
m), 1,31-1,22 (13H, m). Hallado: C 66,74, H 6,49, N
12,05%; C_{32}H_{37}N_{5}O_{3}S\cdot0,3H_{2}O requiere C
66,62, H 6,57, N 12,14%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e del éster
etílico del ácido
4-(3-aminofenil)tiazol-2-carboxílico
(preparado en dos etapas a partir de
2-bromo-3'-nitroacetofenona)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,49 (1H, s amplio),
8,09-8,07 (1H, m), 7,89 (1H, s),
7,63-7,61 (1H, m), 7,56-7,46 (3H,
m), 7,40-7,28 (2H, m), 7,05 (1H, d, 7,8), 4,82 (1H,
d), 4,62 (1H, d), 4,33-4,20 (2H, m),
2,81-2,77 (1H, m), 2,05-1,69 (6H,
m), 1,44-1,16 (13H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,05, H 6,47, N 9,82%;
C_{32}H_{35}N_{5}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 56,24, H 6,78, N 10,09%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
4-bromo-2,2-dimetil-3-oxobutílico
del ácido benzoico (preparado en cuatro etapas a partir de éster
etílico del ácido
2,2-dimetil-3-oxobutírico)
en la etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona,
y por el hecho de que se substituyó por éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético el éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 9,04 (1H, s), 8,50 (1H, dd), 7,48-7,41
(2H, m), 7,25 (1H, m), 6,99-6,96 (2H, m), 6,37 (1H,
t), 4,70-4,60 (4H, m), 4,46 (1H, d), 4,15 (1H, d),
2,75 (1H, m), 2,00-1,65 (6H, m),
1,40-1,23 (14H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,03, H 6,91, N 10,29%;
C_{29}H_{35}N_{5}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,5H_{2}O
requiere C 54,74, H 7,27, N 10,64%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa c de éster
4-bromo-2,2-dimetil-3-oxobutílico
del ácido benzoico (preparado en cuatro etapas a partir de éster
etílico del ácido
2,2-dimetil-3-oxobutírico)
en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona,
y por el hecho de que se substituyó por éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético el éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 12,20 (1H, s amplio), 9,75
(1H, s), 7,55-7,11 (7H, m), 6,90 (1H, d), 4,90 (1H,
s amplio), 4,79 (2H, s), 4,30-3,90 (2H, m), 3,48
(4H, s), 2,82 (1H, m), 2,00-1,10 (10H, m), 1,05 (6H,
s). El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,88, H 7,22, N 8,66%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 56,98, H 7,36, N 8,98%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación de
2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]acetamida
(Ejemplo 59), excepto por la utilización del ácido
{5-ciclohexil-1-(2-ciclohexil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
(Ejemplo 79, etapa a) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,9 (1H, s amplio),
8,82 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,45 (3H, m), 7,28 (1H,
t), 7,04 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,20 (2H, s), 2,80
(1H, m), 2,47 (1H, m), 2,01-1,64 (11H, m),
1,47-1,17 (9H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,12, H 6,88, N 11,10%;
C_{32}H_{36}N_{6}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,8H_{2}O\cdot0,4C_{4}H_{8}O_{2}
requiere: C 56,34, H 7,20, N 11,33%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa a de
(2-amino-4-metilfenil)ciclohexilmetanona
en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,54 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,79 (1H,
d), 7,40 (2H, m), 7,11 (1H, d), 6,82 (1H, s), 4,65 (2H, c), 4,25
(2H, c), 2,78 (1H, m), 2,41 (3H, s), 2,00 (1H, m amplio), 1,75 (4H,
m), 1,31 (5H, m), 1,24 (9H, s). El compuesto se caracterizó además
como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,49, H 7,20, N 8,34%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,3H_{2}O\cdot0,6C_{4}H_{8}O_{2}
requiere C 58,85, H 7,57,
N 8,71%.
N 8,71%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa a de
(2-amino-6-fluorofenil)ciclohexilmetanona
en lugar de (2-aminofenil)ciclohexilmetanona,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,60 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,98 (1H, s), 7,82 (1H,
d), 7,42 (2H, m), 7,02 (1H, t), 6,81 (1H, d), 4,81 (1H, d), 4,56
(1H, d), 4,25 (2H, c), 2,91 (1H, m), 2,10 (1H, m amplio),
1,9-1,6 (4H, m), 1,28 (5H, m), 1,29 (9H, s). El
compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,33, H 7,07, N 8,60%;
C_{29}H_{33}FN_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,9H_{2}O
\cdot0,5C_{4}H_{8}O_{2} requiere C 56,34, H 7,19, N
8,64%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa a
(2-amino-6-metilfenil)ciclohexilmetanona
en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,41 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,75 (1H,
s), 7,39 (2H, m), 7,17 (1H, d), 6,86 (1H, d), 4,76 (1H, d), 4,57
(1H, d), 4,37 (1H, d), 4,21 (1H, d), 2,66 (1H, m), 2,40 (3H, s),
2,00 (1H, m amplio), 1,75 (5H, m), 1,27 (4H, m), 1,26 (9H, s). El
compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,70, H 7,27, N 8,30%;
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,5H_{2}O\cdot0,6C_{4}H_{8}O_{2}
requiere C 57,85, H 7,62, N 8,65%.
Etapa
a
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 min.
una mezcla de éster etílico del ácido
(1-clorocarbonil-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il)acético
(Ejemplo 1, producto menor del etapa b) (391 mg, 1,0 mmol) y
pirrolidina (156 mg, 2,2 mmoles) en DCM (5 ml). Se lavó la solución
con HCl diluido, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó el solvente bajo
presión reducida para dar el producto como un sólido blanco (417
mg, 98%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,12 (1H, d), 7,50 (1H, t),
7,39-7,31 (2H, m), 4,31 (2H, s), 4,16 (2H, c), 3,45
(4H, m), 2,81 (1H, m), 1,92-1,27 (14H, m), 1,22
(3H, t).
Etapa
b
Se obtuvo el ácido
[5-ciclohexil-2-oxo-1-(pirrolidina-1-carbonil)-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
por medio del método usado en la preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de éster etílico
del ácido
[5-ciclohexil-2-oxo-1-(pirrolidina-1-carbonil)-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 115, etapa a) en lugar del éter etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,11 (1H, d), 7,50
(1H, t), 7,42-7,33 (2H, m), 4,26 (2H, s), 3,42 (4H,
m), 2,85 (1H, m), 1,91-1,19 (10H, m).
Etapa
c
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclohexil-2-oxo-1-(pirrolidina-1-carbonil)-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 115, etapa b) y m-toluidina en lugar
del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,12 (1H, d), 8,10 (1H, s amplio), 7,59 (1H, t), 7,43
(2H, m), 7,16 (2H, m), 7,07 (1H, d), 6,88 (1H, d), 4,34 (2H, s),
3,45-3,35 (4H, m), 2,88 (1H, m), 2,31 (3H, s),
2,00-1,31 (14H, m). Hallado: C 68,00, H 6,73, N
14,07%; C_{28}H_{33}N_{5}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere: C
67,72, H 6,90, N 14,10%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
etílico del ácido
(7-amino-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)acético
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,90 (1H,
brs), 7,54-7,42 (3H, m), 7,28-7,11
(4H, m), 4,78 (2H, m), 4,33 (2H, m), 4,09 (2H, m), 3,39 (3H, m),
3,00 (3H, m), 1,65-1,21 (6H, m),
1,12-1,04 (13H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal clorhidrato. Hallado: C 47,05, H 5,34, N 7,72%;
C_{33}H_{41}N_{5}O_{5}\cdotHCl\cdot3,4CH_{2}Cl_{2}
requiere: C 47,14, H 5,48, N 7,55%.
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
etílico del ácido
(5-aminoindol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de 5-nitroindol)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,21 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,47 (2H,
m), 7,27 (1H, m), 7,05 (4H, m), 6,47 (1H, d), 4,79 (2H, s), 4,68
(2H, m), 4,39 (1H, d), 4,20 (1H, d), 2,78 (1H, m),
2,18-1,07 (19H, m). El compuesto se caracterizó
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,02, H 7,08, N 9,62%;
C_{32}H_{37}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,9H_{2}O\cdot0,6C_{4}H_{8}O_{2}
requiere: C 58,23, H 7,39, N 9,84%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de éster
metílico del ácido
(5-aminoindazol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de 5-nitroindazol)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, seguido de reacción del producto
obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,43 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,52-7,45
(2H, m), 7,32-7,23 (3H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 5,12
(2H, s), 4,82 (1H, d, 17,4), 4,61 (1H, d, 17,4),
4,27-4,26 (2H, m), 2,79 (1H, m),
2,05-1,72 (6H, m), 1,48-1,19 (13H,
m). El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,75, H 6,90, N 11,81%;
C_{31}H_{36}N_{6}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,3H_{2}O
requiere: C 56,46, H 7,17, N 12,13%.
Etapa
a
Se obtuvo el ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopropil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
usando las etapas a-d del método empleado en
lapreparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización en la etapa c de
2-bromo-1-ciclopropiletanona
en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,80 (1H, s amplio), 7,46 (2H, m), 7,27
(1H, m), 7,04 (1H, d, 8,1), 4,66 (2H, m), 4,28 (1H, d), 3,93 (1H,
d), 2,85 (1H, m), 1,99-0,92 (15H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por el método
usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopropil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 119, etapa a) y del éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 10,80 (1H, s amplio), 8,30 (1H, s), 7,46 (2H, m), 7,26
(4H, m), 7,08 (1H, d), 6,98 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,57 (1H, d),
4,32 (1H, d), 4,18 (1H, d), 3,59 (2H, s), 2,78 (1H, m),
2,17-1,68 (7H, m), 1,24 (4H, m), 1,08 (2H, m), 0,93
(2H, m). El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,57, H 7,22, N 8,57%;
C_{29}H_{32}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,2H_{2}O\cdot0,9C_{4}H_{8}O_{2}
requiere: C 58,52, H 7,27, N 8,62%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización en la etapa e de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopropil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 119, etapa a) y de éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético en lugar de
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,90 (1H, s amplio), 8,44 (1H, s), 7,49
(3H, m), 7,29 (2H, m), 7,19 (1H, t), 7,08 (2H, t), 4,81 (1H, d),
4,56 (1H, d), 4,22 (2H, m), 3,65 (2H, s), 2,79 (1H, m),
2,01-1,68 (7H, m), 1,26 (4H, m), 1,09 (2H, m), 0,93
(2H, m). El compuesto se caracterizó además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,42, H 6,74, N 8,42%;
C_{29}H_{32}N_{4}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,8H_{2}O
\cdot0,4C_{4}H_{8}O_{2} requiere: C 55,65, H 6,93, N
8,63%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación de la
2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-N-[3-(5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazol-3-il)fenil]acetamida
(Ejemplo 59), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,80 (1H, s
amplio), 8,85 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,59 (2H, m), 7,43 (3H, m),
7,28 (1H, t), 7,05 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,22 (2H,
s), 2,93 (1H, m), 2,80 (1H, m), 2,18-1,59 (13H, m),
1,28 (5H, m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,52, H 6,80, N 12,01%;
C_{31}H_{34}N_{6}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,7H_{2}O
requiere: C 57,25, H 6,89, N 12,30%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
3-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)fenilamina
(preparada en tres etapas a partir del ácido
3-nitrobenzoico) en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoicoen la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,57 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,78-7,70
(2H, m), 7,50-7,30 (4H, m), 7,02 (1H, m),
4,80-4,56 (2H, m), 4,25 (2H, s), 2,81 (1H, m), 2,61
(3H, s), 2,00-1,27 (10H, m), 1,24 (9H, s). Hallado:
C 66,70, H 6,71, N 14,98%; C_{31}H_{36}N_{6}O_{4} requiere:
C 66,89, H 6,52, N 15,10%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de la
3-morfolin-4-ilfenilamina
(preparada en dos etapas a partir de
3-fluoro-1-nitrobenceno)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,22 (1H, s amplio), 7,50-7,44 (2H, m),
7,29-7,12 (3H, m), 7,03 (1H, d, 8,1), 6,75 (1H, d,
8,1), 6,63-6,60 (1H, m), 4,77 (1H, d, 17,7), 4,65
(1H, d, 17,7), 4,34 (1H, d, 16,8), 4,19 (1H, d, 16,8), 3,84 (4H, t,
4,8), 3,15 (4H, t, 4,8), 2,82-2,75 (1H, m),
2,05-1,74 (6H, m), 1,36-1,24 (13H,
m). Hallado: C 68,18, H 7,42, N 12,29%;
C_{32}H_{41}N_{5}O_{4}\cdot0,3H_{2}O requiere: C 68,10,
H 7,42, N 12,41%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y de éster
5-[(3-aminofenil)metilamino]tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
5-(3-{2-[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico (Ejemplo 10, etapa
a), de acuerdo con el método del Ejemplo 10, etapa b. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 9,85 (1H, s),
7,56-7,48 (3H, m), 7,30-7,20 (3H,
m), 7,15 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,00 (1H, m amplio), 6,65 (1H, m
amplio), 4,65 (2H, m amplio), 4,25 (1H, d amplio), 3,95 (1H, d
amplio), 3,40 (3H, s), 3,05-2,85 (2H, m),
1,90-1,40 (9H, m), 1,40-0,95 (9H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,42, H 7,05, N 16,27%;
C_{31}H_{37}N_{9}O_{3}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5CH_{3}CO
_{2}H requiere: C 56,67, H 6,96, N 16,12%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y de éster
5-(3-aminofenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico en lugar de ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y de éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
5-(3-{2-[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acetilamino}fenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico (Ejemplo 10, etapa
a), de acuerdo con el método del Ejemplo 10, etapa b. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 10,11 (1H, s), 8,36 (1H, s),
7,68-7,46 (5H, m), 7,22 (1H, m), 7,16 (1H, d), 6,95
(1H, amplio), 6,65 (1H, amplio), 4,64 (2H, m amplio), 4,35 (1H, m
amplio), 4,00 (1H, m amplio), 3,00-2,80 (2H, m),
1,95-1,45 (9H, m), 1,40-1,00 (9H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,11, H 7,00, N 14,82%;
C_{30}H_{34}N_{8}O_{3}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot
0,8CH_{3}CO_{2}H\cdot2,2CH_{3}OH requiere: C 56,43, H 7,31,
N 14,52%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y del éster etílico del ácido
(6-aminoindol-1-il)acético
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,65 (1H, s),
7,67 (1H, s), 7,58-7,47 (2H, m), 7,39 (1H, d),
7,28-7,15 (3H, m), 6,97 (1H, d), 6,31 (1H, d),
4,75-4,55 (4H, m), 4,30 (1H, d amplio), 3,95 (1H, d
amplio), 3,00-2,88 (2H, m),
1,98-1,40 (14H, m), 1,35-1,10 (4H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,53, H 6,80, N 10,01%;
C_{33}H_{37}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 58,95, H 7,17, N 10,31%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
(4-aminoindol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de 4-nitroindol)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c) de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,47 (1H, s), 7,84 (1H, d), 7,47 (2H,
m), 7,27 (1H, m), 7,15 (1H, t), 7,05 (1H, d), 6,96 (1H, d), 6,87
(1H, t), 5,69 (1H, d), 4,75 (4H, m), 4,57 (1H, d), 4,25 (1H, d),
2,79 (1H, m), 1,99-1,09 (19H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,46, H 7,08, N 9,78%;
C_{32}H_{37}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,6H_{2}O\cdot0,5C_{4}H_{8}O_{2}
requiere: C 58,64, H 7,35, N 10,01%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y del éster metílico del ácido
3-(3-aminofenil)propiónico en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,28 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,32-7,16
(4H, m), 7,07 (1H, d), 6,92 (1H, d), 4,67 (1H, d), 4,45 (1H, d),
4,32 (1H, d), 4,18 (1H, d), 2,95 (3H, m), 2,80 (1H, m), 2,66 (2H,
m), 1,84-1,57 (14H, m), 1,30 (4H, m). El compuesto
fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,30, H 7,18, N 8,70%;
C_{32}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,8H_{2}O
requiere: C 59,63, H 7,51, N 8,91%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de la
3-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamina
(preparada en dos etapas a partir de
3-fluoro-1-nitroenceno)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,17 (1H, s amplio), 7,50-7,44 (2H, m),
7,29-7,27 (1H, m), 7,16-7,09 (2H,
m), 7,04 (1H, d, 8,1), 6,78-6,75 (1H, m),
6,64-6,61 (1H, m), 4,76-4,60 (2H,
m), 4,36-4,12 (2H, m), 3,21-3,18
(4H, m), 2,82-2,74 (1H, m),
2,57-2,54 (4H, m), 2,35 (3H, s),
2,04-1,60 (6H, m), 1,45-1,23 (13H,
m). Hallado: C 68,32, H 7,55, N 14,16%;
C_{33}H_{44}N_{6}O_{3}\cdot0,5H_{2}O requiere: C 68,19,
H 7,79, N 14,46%.
Etapa
a
Se obtuvo el éster
terc-butílico del ácido
(4-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}indazol-1-il)acético
se obtuvo por medio del método usado en la preparación del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
terc-butílico del ácido
(4-aminoindazol-1-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de 4-nitroindazol)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e.
Etapa
b
Se disolvió el éster
terc-butílico del ácido
(4-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}indazol-1-il)acético
(Ejemplo 130, etapa a) (522 mg, 0,82 mmoles) se disolvió en ácido
trifluoroacético (5 ml) y se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 2 h. Se evaporó el solvente evaporó y se lavó el
sólido obtenido con Et_{2}O, se aisló por filtración y se secó,
para obtener la sal trifluoroacetato del compuesto del título (430
mg, 91%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,98 (1H, s),
8,00-7,86 (3H, m amplio), 7,57-7,29
(5H, m), 7,10-7,05 (2H, m), 5,21 (2H, s),
4,77-4,62 (2H, m), 4,47-4,30 (2H,
m), 2,80-2,76 (1H, m), 2,02-1,61
(6H, m), 1,30-1,16 (13H, m). Hallado: C 57,90, H
5,54, N 12,51%;
C_{31}H_{36}N_{6}O_{5}\cdotCF_{3}CO_{2}H requiere: C
57,72, H 5,43, N 12,24%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
5-(6-aminoindol-1-ilmetil)tetrazol-1-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico (preparado en
cuatro etapas a partir de 6-nitroindol) en lugar
del éster metílico del ácido 3-aminobenzoico, en la
etapa e, seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del
éster
5-(3-{2-[5-ciclopentil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)tetrazol-2-ilmetílico
del ácido 2,2-dimetilpropiónico (Ejemplo 10, etapa
a), de acuerdo con el método del Ejemplo 10, etapa b. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,66 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,38 (3H, m), 7,24 (1H,
m), 7,14 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,66 (1H, d), 6,45 (1H, d), 5,39
(2H, s), 4,60 (2H, c), 4,13 (2H, c), 2,78 (1H, m), 2,00 (1H, m),
1,70 (5H, m), 1,25 (4H, m), 1,15 (9H, s).
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
(2-amino-6-metilfenil)ciclohexilmetanona
en la etapa a en lugar de
(2-aminofenil)ciclohexilmetanona y por el
hecho de que se substituyó por éster metílico del ácido
(3-aminofenil)-acético el éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1) de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,22 (1H, s), 7,31 (4H, m), 7,10 (1H, d), 7,00 (1H, d),
6,84 (1H, d), 4,73 (1H, d), 4,56 (1H, d), 4,34 (1H, d), 4,16 (1H,
d), 3,61 (2H, s), 2,63 (1H, m), 2,35 (3H, s), 2,00 (1H, m amplio),
1,75 (5H, m), 1,24 (13H, m).
Etapa
a
Se obtuvo ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(1-metilciclohexil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
se obtuvo usando las etapas a-d del método empleado
en la preparación del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d), excepto por la utilización de
2-bromo-1-(1-metilciclohexil)etanona
(preparada a partir del ácido
1-metilciclohexanocarboxílico en dos pasos) en la
etapa c en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,80 (1H, s amplio), 7,45 (2H, m), 7,24
(1H, t), 6,96 (1H, d), 4,67 (2H, m), 4,22 (1H, d), 3,90 (1H, d),
2,82 (1H, m), 2,01-1,17 (23H, m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(1-metilciclohexil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
(Ejemplo 133, etapa a) y del éster metílico del ácido
(3-aminofenil)acético en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,28 (1H, s), 7,47 (2H, m), 7,37-7,20
(4H, m), 7,00 (2H, t), 4,66 (2H, m), 4,25 (2H, m), 3,60 (2H, s),
2,78 (1H, m), 2,18-1,23 (20H, m), 1,19 (3H, s). El
compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 60,87, H 7,66, N 8,38%;
C_{33}H_{40}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot
0,9H_{2}O\cdot0,6C_{4}H_{8}O_{2} requiere: C 60,84, H
7,66, N 8,37%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
{5-ciclohexil-1-[2-(1-metilciclohexil)-2-oxoetil]-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il}acético
(Ejemplo 133, etapa a) y el éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético en lugar del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,40 (1H, s), 7,48 (3H, m), 7,31 (2H,
m), 7,20 (1H, t), 7,10 (1H, d), 7,02 (1H, d), 4,76 (1H, d), 4,58
(1H, d), 4,23 (2H, m), 3,67 (2H, s), 2,79 (1H, m),
1,99-1,25 (20H, m), 1,19 (3H, s). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,41, H 7,21, N 8,18%;
C_{33}H_{40}N_{4}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,4H_{2}O
requiere: C 58,17, H 7,31, N 8,48%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
5-amino-1H-indol-2-carboxílico
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,75 (1H, s), 8,24 (1H, s), 7,90 (1H, s),
7,48-7,19 (6H, m), 7,04 (1H, d), 4,68 (1H, d), 4,45
(1H, d), 4,41-4,25 (4H, m), 2,79 (1H, m),
2,05-1,39 (6H, m), 1,28-1,23 (16H,
m). Hallado: C 67,04, H 6,98, N 11,19%;
C_{33}H_{39}N_{5}O_{5}\cdot0,4CH_{3}CO_{2}C_{2}H_{5}
requiere: C 66,93, H 6,85, N 11,28%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y de la
3-(2-metiltiazol-4-il)fenilamina
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s), 7,84 (1H, t), 7,61 (1H, d),
7,47 (3H, t), 7,30 (3H, m), 7,08 (1H, d), 4,57 (2H, m), 4,26 (2H,
m), 2,95 (1H, m), 2,82 (1H, m), 2,77 (3H, s),
1,82-1,26 (18H, m). Hallado: C 67,52, H 6,42, N
11,83%; C_{33}H_{37}N_{5}O_{3}S\cdot0,2H_{2}O requiere:
C 67,44, H 6,42, N 11,92%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y del éster etílico del ácido
4-(3-aminofenil)tiazol-2-carboxílico
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,51 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,88 (1H,
s), 7,63 (1H, d), 7,49 (3H, m), 7,40-7,27 (2H, m),
7,07 (1H, d), 4,70 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,27 (2H, m), 2,95 (1H,
m), 2,81 (1H, m), 2,06-1,56 (14H, m), 1,28 (4H, m).
El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,65, H 6,41, N 9,83%;
C_{33}H_{35}N_{5}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5H_{2}O
requiere: C 57,51, H 6,63, N 10,06%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 5, etapa a) y del éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético en lugar del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,63 (1H, m), 8,36 (1H, m), 8,02 (1H,
m), 7,81 (1H, t), 7,36 (2H, m), 7,23 (3H, m), 7,11 (4H, m), 5,05
(1H, s amplio), 4,72 (2H, m), 4,36 (2H, m), 3,61 (2H, s), 1,27 (9H,
s).
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-5-fenil-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 4, etapa a) y del éster etílico del ácido
(3-aminofenilsulfanil)acético en lugar del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente, en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
etílico del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,60 (1H, s amplio), 8,40 (1H, s),
7,63-7,40 (7H, m), 7,25-7,14 (6H,
m), 4,76 (2H, m), 4,43 (2H, s), 3,58 (2H, s), 1,25 (9H, s). El
compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 50,02, H 6,04, N 7,59%;
C_{30}H_{30}N_{5}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,8C_{4}H
_{8}O_{2}\cdot2,2CH_{2}Cl_{2} requiere: C 50,06, H 5,96, N
7,55%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)oxazol-4-carboxílico
(preparado en tres etapas a partir del éster metílico de serina y
del ácido 3-nitrobenzoico) en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,51 (1H, s amplio), 8,28 (1H, s), 8,00
(1H, t 1,8), 7,86-7,83 (1H, m),
7,76-7,73 (1H, m), 7,54-7,34 (4H,
m), 7,05 (1H, d, 1,8), 4,81 (1H, d, 17,7), 4,64 (1H, d, 17,7),
4,26-4,25 (2H, m), 3,96 (3H, s),
2,83-2,77 (1H, m), 2,05-1,70 (6H,
m), 1,38-1,18 (13H, m). Hallado: C 64,43, H 6,10, N
11,25%; C_{33}H_{37}N_{6}O_{5}\cdot0,8H_{2}O requiere: C
64,56, H 6,33, N 11,41%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de la
3-(1-metil-1H-imidazol-4-il)fenilamina
(preparada en tres etapas a partir de la
2-bromo-3'-nitroacetofenona)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,25 (1H, s amplio), 7,85 (1H, t, 1,8),
7,54-7,44 (4H, m), 7,30-7,24 (2H,
m), 7,19 (2H, m), 7,04 (1H, d, 7,8), 4,71-4,68 (2H,
m), 4,37 (1H, d, 16,2), 4,21 (1H, d, 16,2), 3,72 (3H, s), 2,79 (1H,
m), 2,05-1,72 (6H, m), 1,32-1,24
(13H, m). Hallado: C 68,00, H 6,90, N 14,55%;
C_{32}H_{38}N_{6}O_{3}\cdot0,7H_{2}O requiere: C 67,77,
H 7,00, N 14,82%.
Se obtuvo el compuesto del título como la sal
trifluoroacetato usando el método empleado en la preparación del
éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
terc-butílico del ácido
(4-aminoindazol-2-il)acético
(preparado en dos etapas a partir de
4-nitroindazol) en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster
terc-butílico del ácido
(4-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}indazol-1-il)acético
(Ejemplo 130, etapa a), de acuerdo con el método del Ejemplo 130,
etapa b. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,04-9,95 (2H, s
amplio), 9,06 (1H, s), 8,13 (1H, s), 7,53-7,20 (6H,
m), 7,06 (1H, d, 6), 5,26 (2H, s), 4,80 (1H, d, 18), 4,63 (1H, d,
18), 4,29 (2H, s), 2,81-2,78 (1H, m),
2,07-1,67 (6H, m), 1,37-1,19 (13H,
m). Hallado: C 56,82, H 5,42, N 11,88%;
C_{31}H_{36}N_{6}O_{5}\cdotCF_{3}CO_{2}H\cdot0,7H_{2}O
requiere: C 56,72, H 5,53, N 12,03%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster
terc-butílico del ácido
{2-[(3-aminofenil)metilamino]etil}-metilcarbámico
(preparado en tres etapas a partir de
3-fluoro-1-nitrobenceno
y N,N'-dimetiletilendiamina) en lugar del
éster metílico del ácido 3-aminobenzoico en la
etapa e, seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del
éster terc-butílico del ácido
(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)metilcarbámico
(Ejemplo 3, etapa d), de acuerdo con el método del Ejemplo 3, etapa
e. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,09 (1H, s), 7,50-7,45
(2H, m), 7,29-7,24 (1H, m),
7,12-7,01 (3H, m), 6,53-6,46 (2H,
m), 4,69-4,67 (2H, m), 4,38 (1H, d, 13,8), 4,17
(1H, d, 13,8), 3,50-3,44 (2H, m), 2,93 (3H, s),
2,86-2,74 (3H, m), 2,49 (3H, s),
2,04-1,58 (7H, m), 1,31-1,19 (13H,
m). Hallado: C 65,52, H 7,53, N 14,12%;
C_{32}H_{44}N_{6}O_{5}\cdot0,4CH_{2}Cl_{2} requiere: C
65,58, H 7,61, N 14,17%.
Se obtuvo el compuesto del título por medio del
método usado en la preparación del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 2), excepto por la utilización del éster metílico del
ácido
2-(3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}fenil)oxazol-4-carboxílico
(Ejemplo 140) en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,58 (1H, m), 8,36 (1H, s),
8,08 (1H, t, 1,2), 7,83-7,81 (1H, m),
7,76-7,73 (1H, m), 7,54-7,32 (4H,
m), 7,05 (1H, d, 8,1), 4,83 (1H, d, 17,4), 4,63 (1H, d, 17,4), 4,26
(2H, s), 2,84-2,78 (1H, m),
2,06-1,73 (6H, m), 1,36-1,18 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,95, H 6,68, N 10,18%;
C_{32}H_{35}N_{6}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,6H_{2}O
requiere: C 57,85, H 6,87, N 10,38%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
5-(3-aminofenil)furan-2-carboxílico
(preparado en dos etapas a partir del ácido
5-(3-nitrofenil)-2-furoico)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,34 (1H, s amplio), 7,63-7,50 (5H,
m), 7,40-7,27 (3H, m), 7,05 (1H, d), 6,77 (1H, m),
4,79 (1H, d), 4,65 (1H, d), 4,39 (1H, d), 2,81 (1H, m),
2,05-1,72 (6H, m), 1,36-1,23 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,03, H 6,69, N 8,48%;
C_{33}H_{36}N_{4}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,7H_{2}O
requiere: C 59,34, H 7,01, N 8,65%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
3'-aminobifenil-4-carboxílico
(preparado por hidrogenación catalítica del éster metílico del
ácido
3'-nitrobifenil-4-carboxílico
(Y. Matsushita, y col., Syn. Comm., (1994), 24, 3307))
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO d_{6}) 12,9 (1H, s amplio), 9,90 (1H, s), 8,02 (2H,
d), 7,88 (1H, s), 7,71 (2H, d), 7,57-7,38 (5H, m),
7,26-7,16 (2H, m), 4,80-4,79 (2H,
m), 4,37-4,31 (1H, m), 4,01 (1H, m), 2,87 (1H, m),
1,75-1,65 (6H, m), 1,34-1,13 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 61,82, H 7,05, N 8,19%;
C_{35}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,7H_{2}O
requiere: C 61,51, H 7,17, N 8,54%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
5-(3-aminobenciliden)tiazolidina-2,4-diona
(preparada en dos etapas a partir de
3-nitrobenzaldehído) en lugar del éster metílico del
ácido 3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(DMSO d_{6}) 9,84 (1H, s amplio), 7,62-7,45
(4H, m), 7,33-7,15 (4H, m),
4,80-4,76 (2H, m), 4,32-4,30 (1H, m
amplio), 4,03-3,94 (1H, m amplio), 2,87 (1H, m),
1,86-1,53 (6H, m), 1,34-1,10 (13H,
m). Hallado: C 61,16, H 5,89, N 11,08%;
C_{32}H_{44}N_{6}O_{5}S\cdot1,4H_{2}O requiere: C 61,34,
H 6,07, N 11,18%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y del éster metílico del ácido
2-(3-aminofenil)oxazol-4-carboxílico
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,60 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,08 (1H, s),
7,83-7,81 (1H, m), 7,74-7,72 (1H,
m), 7,61-7,32 (4H, m), 7,09 (1H, d), 4,73 (1H, d),
4,49 (1H, d), 4,26 (2H, s), 3,01-2,91 (1H, m), 2,81
(1H, m), 2,13-1,58 (14H, m),
1,31-1,25 (4H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 57,97, H 6,50, N 9,95%;
C_{33}H_{35}N_{5}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,8H_{2}O
requiere: C 58,20, H 6,79, N 10,18%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y del éster metílico del ácido
5-(3-aminofenil)furan-2-carboxílico
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,35 (1H, s), 7,63-7,50 (5H, m),
7,41-7,32 (3H, m), 7,11 (1H, d), 6,80 (1H, d), 4,71
(1H, d), 4,51 (1H, d), 4,45 (1H, d), 4,24 (1H, d),
3,01-2,91 (1H, m), 2,85-2,79 (1H,
m), 2,06-1,60 (14H, m), 1,31-1,30
(4H, m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 60,14, H 6,70, N 8,49%;
C_{34}H_{36}N_{4}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,5H_{2}O
requiere: C 60,16, H 6,89, N 8,56%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
[4-(3-aminofenil)tiazol-2-il]metilamina
(preparada en dos etapas a partir de
2-bromo-3'-nitroacetofenona)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,28 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,55-7,25
(7H, m), 7,04 (1H, d), 6,71 (1H, s), 5,12 (1H, d), 4,77 (1H, d),
4,67 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,22 (1H, d), 3,04 (3H, d), 2,79 (1H,
m), 2,05-1,73 (6H, m), 1,45-1,19
(13H, m). Hallado: C 64,64, H 6,57, N 14,05%;
C_{32}H_{38}N_{6}O_{3}S\cdot0,5H_{2}O requiere: C
64,57, H 6,59, N 14,12%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
3'-aminobifenil-3-carboxílico
(preparado en dos etapas a partir del ácido
3-nitrofenilborónico) en lugar del éster metílico
del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster etílico del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa c), de acuerdo con el método del Ejemplo 1, etapa
d. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,40 (1H, s), 8,29 (1H, t),
8,12-8,08 (1H, m), 7,85-7,81 (1H,
m), 7,64-7,61 (1H, m), 7,57-7,47
(4H, m), 7,41-7,27 (3H, m), 7,06 (1H, d), 4,80 (1H,
d), 4,65 (1H, d), 4,39 (1H, d), 4,25 (1H, d),
2,84-2,77 (1H, m), 2,02-1,70 (6H,
m), 1,44-1,16 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 61,19, H 7,07, N 8,48%;
C_{35}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,9H_{2}O
requiere: C 61,21, H 7,19, N 8,50%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
2-bromometil-3,3-dimetilbut-1-eno
(E. Lee y col., J. Org. Chem. (1994), 59, 1444) en
lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona
en la etapa c y por el hecho de que substituyó por éster metílico
del ácido (3-aminofenil)acético el éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e,
seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO d_{6}) 12,10 (1H, s amplio), 9,79 (1H, s),
7,58-7,34 (5H, m), 7,21 (2H, m), 6,90 (1H, d), 4,79
(1H, s), 4,68 (2H, m), 4,32 (2H, t amplio), 3,95 (1H, d), 3,48 (2H,
s), 2,80 (1H, m), 2,00-1,10 (10H, m), 1,04 (9H, s).
El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,80, H 7,60, N 8,73%;
C_{31}H_{38}N_{4}O_{4}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 58,52, H 7,88, N 8,97%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de
2-bromometil-3,3-dimetilbut-1-eno
en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutan-2-ona
en la etapa c, y por la substitución con el éster metílico del
ácido
5-(3-aminofenil)furan-2-carboxílico
del éster metílico del ácido 3-aminobenzoico en la
etapa e, seguido de reacción del producto obtenido, en lugar del
éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO d_{6}) 13,00 (1H, s amplio), 10,01 (1H, s),
7,59-7,34 (7H, m), 7,25 (2H, m), 7,03 (1H, d), 4,80
(1H, s), 4,68 (1H, s), 4,60-4,04 (2H, m amplio),
4,30 (2H, m amplio), 2,90 (1H, m), 2,00-1,20 (10H,
m), 1,04 (9H, s). El compuesto fue caracterizado además como la sal
de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,88, H 7,03, N 8,13%;
C_{34}H_{38}N_{4}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,0H_{2}O
requiere: C 59,19, H 7,39, N 8,41%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
3'-aminobifenil-2-carboxílico
(preparado en dos etapas a partir del ácido
3-nitrofenilborónico) en lugar del éster metílico
del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,52 (1H, s), 7,91 (1H, d), 7,63-7,20
(9H, m), 7,11 (1H, d), 7,03 (1H, d), 4,82 (1H, d), 4,61 (1H, d),
4,30 (1H, d), 4,16 (1H, d), 2,82-2,75 (1H, m),
2,05-1,57 (6H, m), 1,44-1,00 (13H,
m). El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 61,11, H 6,88, N 8,29%;
C_{35}H_{38}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,8H_{2}O
requiere: C 61,40, H 7,18, N 8,53%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
2-acetilamino-3-(3-aminofenil)acrílico
(preparado en tres etapas a partir de
3-nitrobenzaldehído y
N-acetilglicina) en lugar del éster metílico
del ácido 3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de
reacción del producto obtenido, en lugar del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,43 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,61-7,00
(9H, m), 4,80 (1H, d), 4,61 (1H, d), 4,22-4,16 (2H,
m), 2,79 (1H, m), 2,19-1,65 (9H, m),
1,44-1,19 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 56,61, H 6,99, N 9,44%;
C_{33}H_{39}N_{5}O_{6}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot3,2H_{2}O
requiere: C 56,22, H 7,36, N 9,83%.
Etapa
a
Se obtuvo el éster etílico del ácido
[1-(terc-butilcarbamoilmetil)-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
usando el método empleado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1, etapa e), excepto por la utilización del ácido
(5-ciclohexil-3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-2,3-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-1-il]acético
(Ejemplo 68, etapa b) y de terc-butilamina
en lugar del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico, respectivamente. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 7,40 (2H, m), 7,22 (2H, m), 6,63 (1H, s),
4,27-4,09 (6H, m), 2,75 (1H, m),
2,00-1,55 (6H, m), 1,30-1,22 (16H,
m).
Etapa
b
Se obtuvo el compuesto del título usando las
etapas d y e del método empleado en la preparación del éster
metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster etílico del ácido
[1-(terc-butilcarbamoilmetil)-5-ciclohexil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 156, etapa a), en la etapa d, en lugar del éster etílico
del ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]-acético
(Ejemplo 1, etapa c), seguido de reacción del producto obtenido, en
lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1) de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,59 (1H, s), 7,95 (1H, d), 7,78-7,75
(2H, m), 7,54-7,45 (2H, m),
7,40-7,28 (3H, m), 6,49 (1H, s),
4,35-4,09 (4H, m), 2,81 (1H, m amplio), 2,05 (1H,
amplio), 1,88 (1H, amplio), 1,80-1,60 (4H, m),
1,35-1,20 (13H, m). El compuesto fue caracterizado
además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 55,95, H 7,01, N 10,29%;
C_{29}H_{35}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot0,7CH_{2}Cl
_{2} requiere: C 55,92, H 6,83, N 10,66%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
5-(3-aminofenil)tiofeno-2-carboxílico
(preparado en tres etapas a partir del ácido
5-bromo-2-tiofenocarboxílico)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1) de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,47 (1H, s), 7,85 (1H, d), 7,62-7,47
(4H, m), 7,37-7,27 (4H, m), 7,06 (1H, d), 4,81 (1H,
d), 4,64 (1H, d), 4,36 (1H, d), 4,25 (1H, d),
2,84-2,78 (1H, m), 2,07-1,70 (6H,
m), 1,30-1,19 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 58,29, H 6,63, N 8,22%;
C_{33}H_{36}N_{4}O_{5}S\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot1,7H_{2}O
requiere: C 58,10, H 6,88, N 8,46%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del éster metílico del ácido
[2-(3-aminofenil)pirrol-1-il]acético
(preparado en cuatro etapas a partir del ácido
1-(terc-butoxicarbonil)pirrol-2-borónico
y
1-bromo-3-nitrobenceno)
en lugar del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1) de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,46 (1H, s), 7,47-7,43 (3H, m),
7,32-7,23 (3H, m), 7,09-7,00 (2H,
m), 6,77-6,75 (1H, m), 6,27-6,21
(2H, m), 4,79-4,56 (4H, m), 4,31 (1H, d), 4,21 (1H,
d), 2,81-2,75 (1H, m), 2,05-1,71
(6H, m), 1,36-1,19 (13H, m). El compuesto fue
caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,36, H 7,02, N 9,65%;
C_{34}H_{39}N_{5}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,2H_{2}O
requiere: C 59,12, H 7,31, N 10,09%.
Se obtuvo el compuesto del título usando el
método empleado en la preparación del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización del ácido
[5-ciclohexil-1-(2-ciclopentil-2-oxoetil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 22, etapa a) y del éster metílico del ácido
4-(3-aminofenil)butírico (J.P. Weichert, y
col., J. Med. Chem. (1995), 38, 636) en lugar del
ácido
[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acético
(Ejemplo 1, etapa d) y del éster metílico del ácido
3-aminobenzoico en la etapa e, seguido de reacción
del producto obtenido, en lugar del éster metílico del ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}benzoico
(Ejemplo 1) de acuerdo con el método del Ejemplo 2. ^{1}H RMN
(DMSO d_{6}) 12,00 (1H, s amplio), 9,67 (1H, s), 7,50 (2H,
m), 7,32-7,15 (5H, m), 6,84 (1H, d), 4,63 (2H, m),
4,25 (1H, d amplio), 3,99 (1H, d amplio), 3,00 (1H, m), 2,88 (1H,
m), 2,52 (2H, t), 2,19 (2H, t), 2,00-1,00 (20H, m).
El compuesto fue caracterizado además como la sal de
N-metil-D-glucamina.
Hallado: C 59,52, H 7,41, N 8,62%;
C_{33}H_{40}N_{4}O_{5}\cdotC_{7}H_{17}NO_{5}\cdot2,0H_{2}O
requiere: C 59,76, H 7,65, N 8,71%.
Etapa
a
Se obtuvo la
2-(5-ciclohexil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il-N-fenilacetamida
usando el método empleado en la preparación del éster metílico del
ácido
3-{2-[5-ciclohexil-1-(3,3-dimetil-2-oxobutil)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-1,3,4-benzotriazepin-3-il]acetilamino}-benzoico
(Ejemplo 1), excepto por la utilización de yodometano en la etapa c
en lugar de
1-bromo-3,3-dimetilbutano-2-ona
y por la utilización de anilina en la etapa e en lugar del éster
metílico del ácido 3-aminobenzoico. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 8,25 (1H, s), 7,55 (1H, t), 7,44 (1H, d),
7,32-7,21 (6H, m), 7,06 (1H, t), 4,47 (1H, d), 4,14
(1H, d), 3,29 (3H, s), 2,76 (1H, m), 2,00-1,00 (10H,
m).
Etapa
b
A una solución del producto del etapa
a(390 mg, 1,00 mmoles) en DCM (10 ml), se agregó el ácido
3-cloroperoxibenzoico (1,23 g de 70%, 5,00 mmoles) y
se agitó la solución a temperatura ambiente durante 16 h. Después de
diluir con DCM (50 ml), se lavó solución con Na_{2}CO_{3} al 5%
(2 x 50 ml) y luego con salmuera (50 ml). Se secó la fase orgánica
sobre MgSO_{4} y se evaporó el solvente bajo presión reducida. El
residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna
(EtOAc-DCM (1:9) para dar el producto como un sólido
blanco (94 mg, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,17 (1H, s amplio),
7,51 (2H, d), 7,39-7,22 (6H, m), 7,06 (1H, m), 4,60
(1H, d), 4,23 (1H, d), 3,39 (3H, s), 3,15 (1H, m),
2,00-1,00 (10H, m). Hallado: C 67,73, H 6,46, N
13,71%; C_{23}H_{26}N_{4}O_{3} requiere: C 67,96, H 6,45, N
13,78%.
Se estudiaron los compuestos de los ejemplos con
respecto a la actividad antagonista de gastrina (CCK_{2}) en un
ensayo con estómago de rata inmadura. El procedimiento fue como
sigue:
Se ligó el esófago de ratas inmaduras
(33-50 g, de aprox. 21 días de edad) al nivel del
esfínter cardíaco y se canuló el esfínter duodenal. Se extirpó el
estómago y se lavó con aprox. 1 ml de solución salina fisiológica no
tamponada. Se punzó el fundus y se canuló. Se lavó con
4-5 ml más de solución no tamponada a través del
estómago para asegurarse de que no había fugas de la preparación. Se
sumergió el estómago en un baño de órgano con camisa que contenía 40
ml de solución tamponada que contenía 3 x 10^{-8} M de
5-metilfurmetida, mantenida a 37ºC y se gaseó
enérgicamente con 95% O_{2}/5% CO_{2}. Se perfundió el estómago
de forma continua a una velocidad de 1 ml min^{-1} con solución no
tamponada gaseada con un 100% de O_{2}, pasando el perfundido
sobre un electrodo de pH de referencia interna fijado 12 cm por
encima del estómago.
Después de 120 min. de estabilización, se
agregaron las drogas directamente a la solución serosa en el baño de
órgano y después de otros 60 min. se iniciaron las curvas
dosis-respuesta de pentagastrina acumulativas. Se
monitorizaron los cambios en la secreción ácida y se analizaron las
curvas según Black y col., Br. J. Pharmacol., 1985,
86, 581.
Los resultados obtenidos en los receptores de
gastrina (CCK_{2}) están representados en la siguiente Tabla.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se estudiaron una serie de compuestos como
receptores de gastrina humanos (CCK_{2}) que han sido clonados en
una línea celular NIH3T3 como sigue:
Etapa
a
Se compró el clon I.M.A.G.E. ("Integrated
Molecular Analysis of Genomes and their Expression") número
3504160 (Lennon y col., Genomics 33, 151-152
(1996)) a HGMP (Human Genome Mapping Project, Cambridge). El ADNc
codificante del ARNm para el CCK_{2}R humano, correspondiente al
número de acceso BC000740, estaba presente en el vector pOTB7 en la
célula huésped DH10B. Se cultivaron entonces las células,
inicialmente extendidas en placas de LB-Agar que
contenían 20 \mug/ml de cloranfenicol, en LB que contenía 20
\mug/ml de cloranfenicol con agitación a 37ºC según técnicas
estándar (Current Protocols in Molecular Biology, Wiley). Se preparó
ADN usando el kit Maxi de plásmidos QUIAGEN® EndoFree™ (Qiagen Ltd.)
según el protocolo del fabricante. Se amplificaron entonces los ADN
por "PCR" (reacción en cadena de polimerasa) desde el codon de
iniciación hasta el codon de parada usando cebadores que contenían
sitios de restricción, Eco RI y Xba I,
respectivamente, para facilitar la clonación unidireccional. El
cebador del codon de iniciación también contenía un sitio consenso
Kozak (Kozak, M., Nucleic Acids Res., 25 de Enero de 1984,
12(2): 857-72) para la óptima iniciación de
la traducción. Los cebadores 1 y 2 (véase la Tabla 1) fueron
sintetizados a grado de HPLC por Invitrogen. Se llevó a cabo la PCR
en Tris-HCl 20 mM (pH 8,4) y KCl 50 mM que contenía
MgCl_{2} 2 mM, dNTP 0,2 mM (Invitrogen) y 0,1 \muM de cada
cebador. Se empleó una PCR de inicio caliente: se desnaturalizaron
las muestras durante 2 min. a 95ºC, se enfriaron a 75ºC, se añadió
luego polimerasa IU Taq (Invitrogen) y se hicieron ciclos de
reacciones 30 veces a 95ºC durante 1 min., 60ºC durante 30 seg. y
72ºC durante 3 min. Se enfriaron las muestras a 4ºC después de una
extensión final a 72ºC durante 5 min.
Se purificó el producto de la PCR usando el kit
de purificación por PCR QUIAGEN® MinElute™ según las instrucciones
del fabricante. Se digirieron el producto de la PCR y un vector de
expresión en mamíferos usando tanto Eco RI (Promega Corp.)
como Xba I (Promega Corp.) en Tampón H 1x
(Tris-HCl 90 mM, MgCl_{2} 10 mM, NaCl 50 mM, pH
7,5) (Promega Corp.) y 0,1 \mug/ml de BSA. Se cortaron las bandas
de ADN digerido del tamaño correcto, analizadas mediante geles de
agarosa/TBE teñidos con bromuro de etidio, y se purificaron usando
el kit de extracción de gel QIAGEN® Minelute™ según las
instrucciones del fabricante. Se ligó entonces el producto del la
PCR en el vector usando el kit de ligación de ADN Lightning™
(Bioline) y se transformó en células de Escherichia coli,
cepa XL1-Blue (Stratagene) según las instrucciones
del fabricante.
Se seleccionaron colonias y se hizo un cribado
usando digestión de restricción del ADN preparado a partir de
cultivos a pequeña escala (5 ml) usando columnas
Mini-prep de plásmidos QIAGEN®. Se cultivó un clon
positivo a mayor escala (100 ml) usando técnicas estándar (Current
Protocols in Molecular Biology, Wiley) y se preparó ADN usando
columnas Maxi-prep de plásmidos QIAGEN®. El ADN fue
entonces secuenciado como es habitual por MWG Biotech AG usando los
cebadores 3, 4 y 5 (Tabla A). La secuencia contenía la secuencia
correcta de cebadores 1 y 2 y la secuencia de la región codificante
se correspondía exactamente con la del número de acceso
BC000740.
Etapa
b
Se cultivaron células NIH3T3 de (ECACC) en medio
de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Invitrogen) que contenía
Glutamax I (Invitrogen) 2 mM y un 10% de suero de ternera recién
nacida inactivado por calor (Invitrogen). Se sembraron las células
(4 x 10^{5}) en placas de 35 mm x 10 mm (Corning) y se
transfectaron usando el reactivo Transfast™ (Promega Corp.) según
las instrucciones del fabricante usando 10 \mug del ADN del
plásmido hCCK_{2}R en una proporción de 1:1 (ADN:reactivo
Transfast™). También se prepararon como controles células no
transfectadas y células transfectadas sólo con vector. Después de 48
h, se tripsinizaron las células usando técnicas estándar (Culture of
Animal Cells, A Manual of Basic Techniques, 4ª Ed., R. Ian Freshney)
y se plaquearon diluciones en placas de 35 mm x 10 mm en medio que
contenía 800 \mug/ml de G-418 (Invitrogen). Se
seleccionaron las células durante 2 semanas hasta aparecer colonias
individuales independientes. En las células no transfectadas, todas
las células habían muerto después de este tiempo, confirmándose una
adecuada selección. Usando anillos de clonación y tripsinización
según técnicas estándar (Culture of Animal Cells, A Manual of Basic
Techniques, 4ª Ed., R. Ian Freshney), se recogieron colonias
individuales de las placas que contenían células transfectadas sólo
con el vector y células transfectadas con la construcción del
plásmido hCCK_{2}R. Se expandieron las células y se analizaron
por análisis de unión de radioligandos (véase lo que sigue).
Los sitios de restricción aparecen en negrilla.
El codon de iniciación está subrayado. El codon de parada está en
cursiva y subrayado.
Etapa
c
Se hizo un rastreo de clones estables que
expresaran hCCK_{2}R en cuanto a su capacidad para unirse
específicamente a
[^{125}I]-BH-CCK-8S
en estudios de curvas de concentración en tejidos
(0,3x10^{4}-1x10^{6} células por tubo) usando
las condiciones de ensayo que se describen a continuación. De los
estudiados, el clon 7 dio la mayor concentración de marcaje
específicamente unido y el mayor % de marcaje específico unido,
cumpliendo también al mismo tiempo los criterios de que la cantidad
de marcaje unido total no pasara del 10% del radiomarcaje añadido
total (por ejemplo, un 4,25). Además, había una correlación lineal
directa entre la cantidad de marcaje unido específico y la
concentración celular hasta 2,5x10^{5} células por ml, inclusive.
En base a lo anterior, se eligió este clon para la expansión y la
caracterización de unión total.
Etapa
d
Se guardaron las células cultivadas del clon 7
como pellas congeladas a -70ºC hasta ser requeridas. Se
descongelaron las pellas celulares en tampón de ensayo CCK_{2}
((mM). 10 Hepes, 130 NaCl, 5 MgCl_{2}, 4,7 KCl, 1 EGTA (pH 7,2 a
21ºC) añadiendo 0,125 g de bacitracina a cada litro) y se
homogeneizaron usando un Polytron (4 x 1s). Se centrifugó la
preparación de membranas resultante a 39.800 g durante 15 min. a
4ºC. Se resuspendió cada pella celular en tampón fresco y se
centrifugó de nuevo como antes. Se resuspendió la pella final por
homogeneización (Teflón en vidrio) hasta obtener la concentración
apropiada de membranas.
Etapa
e
Para los estudios de saturación y competición, se
incubaron membranas celulares preparadas como en la etapa d (3 x
10^{4} células por 400 \mul) durante 150 min. a 21ºC en un
volumen final de 0,5 ml con tampón de ensayo CCK_{2} que contenía
[^{125}I]-BH-CCK-8S
(50 \mul, 200 pM). Se definió la unión total y la no específica
de
[^{125}I]-BH-CCK-8S,
respectivamente, usando 50 \mul de tampón y 50 \mul de YM022 10
\muM. Se finalizaron los ensayos por filtración rápida a través de
filtros Whatman GF/B pre-empapados, que fueron
lavados (3 x 3 ml) con Tris-HCl 50 mM helado (pH 7,4
a 4ºC). Se transfirieron los filtros a viales de contador gamma de
plástico y se determinó la radiactividad unida contando (1 min.) en
un contador Clini-gamma.
Etapa
f
La unión de
[^{125}I]-BH-CCK-8S
a la isoforma del receptor hCCK_{2} era saturable. Los gráficos
de Scatchard aparecían lineales y la pendiente media de los
gráficos de Hill correspondientes no era significativamente
diferente de la unidad (0,97 \pm 0,08, n = 4). La constante de
disociación en equilibrio (pK_{D}) y los valores Bmáx eran 10,75
\pm 0,08 y 1,1 \pm 0,03 fmol por 1x10^{5} células,
respectivamente (n = 4 \pm media s.e.). Se analizaron los datos
de saturación usando los programas de ajuste de curvas, Radlig y
Ligand.
Etapa
g
Se estudiaron una serie de compuestos de la
invención, así como compuestos de referencia, en cuanto a su
capacidad para desplazar
[^{125}I]-BH-CCK-8S
de los receptores preparados anteriormente. Para explicarlo
brevemente, la dilución y la adición de compuestos de ensayo,
radioligando y membranas celulares fueron realizadas usando un
Beckman Biomek 2000. Se determinó la capacidad de los compuestos
para inhibir la unión específica a los receptores hCCK_{2} por
triplicado en un rango de concentraciones a intervalos
medio-log. Se determinó la unión total y la no
específica para cada compuesto. Se estudió cada compuesto en un
mínimo de tres experimentos. Se ajustaron los datos de competición a
la ecuación de Hill usando el programa Graph-pad
Prism para obtener estimaciones de la CI_{50} (parámetro de
localización de medio punto) y de n_{H} (parámetro de pendiente
de medio punto). Se determinaron las constantes de disociación
(K_{I}) usando la ecuación de Cheng y Prusoff (1973) para corregir
la ocupación del receptor por el radioligando. Todos los compuestos
fueron disueltos en DMF para obtener una concentración stock de 1 ó
10 mM y se hicieron diluciones a continuación en tampón de ensayo.
En la siguiente tabla, se muestran las pK_{I} para ejemplos
representativos, junto con una serie de compuestos de referencia.
Ninguna de las pendientes de Hill era significativamente diferente
de la unidad.
| Nº de ejemplo o referencia | PK_{i} \pm media s.e. |
| Ej. 22 | 9,45 \pm 0,04 |
| Ej. 56 | 9,79 \pm 0,03 |
| Ej. 58 | 9,48 \pm 0,08 |
| Ej. 59 | 9,66 \pm 0,05 |
| Ej. 121 | 9,96 \pm 0,01 |
| Ej. 128 | 9,69 \pm 0,03 |
| Ej. 160 | 5,49 \pm 0,05 |
| L-365.260 | 8,45 \pm 0,09 |
| YM022 | 10,19 \pm 0,03 |
También se estudiaron compuestos de determinados
ejemplos en un ensayo de unión a CCK_{1}. Se vio que todos los
ejemplos estudiados tenían una pK_{i} CCK_{I} que no pasaba de
6,5.
Se ve que las composiciones y los productos de la
presente invención que contienen un compuesto de fórmula (I) y un
inhibidor de la bomba de protones reducen la hiperplasia asociada a
la administración de inhibidores de la bomba de protones. Se midió
esto según el siguiente protocolo experimental.
Se dividieron 40 ratas Wistar SPF machos (200 g)
en 4 grupos de tratamiento y 2 estratos. Se inició el tratamiento de
las 20 ratas del segundo estrato 2 semanas después del tratamiento
del primer estrato. El diseño del estudio era doble ciego
completamente aleatorio con cegado individual; se pusieron todas las
ratas en una jaula independiente. Los animales tuvieron acceso
continuo al agua y a los alimentos.
Los animales fueron tratados una vez al día
durante 14 días:
- Grupo control: 1 ml de vehículo del
fármaco de ensayo de gastrina + 1 ml p.o. (sondaje) de Methocel al
0,25% (Dow Corning).
- Grupo PPI: 1 ml de vehículo del
fármaco de ensayo de gastrina + 1 ml p.o. (sondaje) de 25 mg/kg de
rabeprazol en Methocel al 0,25%.
- Grupo GRA: 1 ml de fármaco de ensayo
de gastrina + 1 ml p.o. (sondaje) de Methocel al 0,25%.
- Grupo GRA-PPI: 1 ml
de fármaco de ensayo de gastrina + 1 ml p.o. (sondaje) de 25 mg/kg
de rabeprazol en Methocel al 0,25%.
Se llevó el fármaco de ensayo de gastrina a una
dosis apropiada en solvente fisiológicamente compatible.
Después de retirar el fundus, se lavaron los
estómagos con solución salina tamponada con fosfatos antes de la
fijación con formalina al 4% en tampón de Millonig. Después de 4
horas de inmersión en soluciones fijadoras a temperatura ambiente,
se lavó el tejido en solución salina tamponada con fosfatos (PBS),
se deshidrató y se embebió en parafina usando el módulo de
deshidratación de la estación de embebimiento en parafina de Leitz
(Leitz TP 1050, Alemania) y el módulo de embebimiento en parafina
(Leitz EG 1160, Alemania).
Se practicaron secciones transversales (3 \mum
de grosor) de la parte oxíntica del estómago a 3 niveles, cada uno
separado en una distancia de 400 \mum.
Se usó el siguiente método de marcaje por
inmunofluorescencia indirecta:
- -
- eliminación de la parafina y rehidratación de las secciones, seguido de una etapa de bloqueo;
- -
- anticuerpos primarios: anti-histidina descarboxilasa policlonal de cobaya, 1/2.000 (de Euro-Diagnostica) y anti-PCNA monoclonal de ratón 1/2.000 (Clone PC10, de Sigma). Todos los anticuerpos fueron diluidos en una solución de BSA al 0,2%. Se incubaron las secciones durante la noche a 4ºC y se lavaron luego con una solución de BSA;
- -
- anticuerpos secundarios: anti-cobaya de cabra copulado a CY5, 1/500 (de Jackson Laboratories) y anti-ratón de cabra copulado a Cy3, 1/250 (de Jackson Laboratories); incubación durante 4 horas a 37ºC. Después de lavar con soluciones de BSA y de PBS, se montaron las secciones con SlowFade (Molecular Probes Europe BV) y se guardaron a 4ºC.
Se observó marcaje de fluorescencia con un
microscopio de epifluorescencia o un microscopio confocal Zeiss
LSM510 (Carl Zeiss Jena GmbH).
Utilizando anticuerpos copulados a CY5 y CY3, se
evitaron las propiedades de alta autofluorescencia de la mucosa
oxíntica cuando se iluminaron las secciones con una fuente de luz
de 488 nm (canal FITC). Los controles negativos, omitiendo los
anticuerpos primarios, y una tinción de control de isotipo para PCNA
mostraron la completa ausencia de tinción. Se comprobó el marcaje
específico de PCNA usando doble tinción con
TOPRO-3® (Molecular Probes Europe BV), una tinción
nuclear. Sólo en las células epiteliales localizadas más
luminalmente había presencia de marcaje citoplásmico no específico.
En la parte glandular de la mucosa, había ausencia de tinción de
PCNA no específica.
Para la determinación del índice de marcaje de
células ECL, se tomaron al menos 80 imágenes confocales por rata de
las 3 preparaciones a los 3 diferentes niveles. La proporción de
células con doble marcaje (HDC + PCNA) y de todas las células
marcadas con HDC dio el índice de marcaje de las células ECL.
Se espera que la actividad proliferativa de las
células ECL en el grupo PPI aumente en comparación con los grupos
de simulación, GRA y GRA-PPI (Eissele, R., Patberg,
H., Koop, H., Krack, W., Lorenz, W., McKnight, A.T. y Arnold, R.,
Effect of gastrin receptor blockade on endocrine cells in rats
during achlorhydria, Gastroenterology, 103,
1596-1601, 1992). El aumento de proliferación por
PPI será completamente bloqueado por GRA.
Claims (52)
1. Uso de un compuesto de fórmula (I)
en
donde:
W es N o N^{+}-O^{-};
R^{1} y R^{5} son independientemente H,
alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi,
carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil C_{1}
a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, [N-Z]-(alquil
C_{1} a C_{6})carbonilamino, formiloxi, formamido,
(alquil C_{1} a C_{6})aminosulfonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminosulfonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano; o R^{1} y R^{5} juntos
forman un grupo metilenodioxi;
R^{2} es H o un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} eventualmente substituido en donde hasta tres átomos de C
pueden ser reemplazados eventualmente por átomos de N, O y/o S;
R^{3} es
-(CR^{11}R^{12})_{m}-X-(CR^{13}R^{14})_{p}-R^{9};
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 0, 1 ó 2;
X es un enlace, -CR^{15}=CR^{16}-,
-C\equivC-, C(O)NH, NHC(O),
C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O,
NHC(O)NH, NHC(O)O,
OC(O)NH, NH, O, CO, SO_{2}, SO_{2}NH,
C(O)NHNH,
R^{9} es H; alquilo C_{1} a C_{6}; o
fenilo, naftilo, piridilo, benzimidazolilo, indazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, indolilo, isoindolilo ó 2-piridonilo,
todos ellos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre:
-L-Q
en
donde:
L es un enlace, o un grupo de la fórmula
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w},
en donde v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e Y es un enlace,
-CR^{15}=CR^{16}-, fenilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo,
isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo o piridazilo, y
Q es H; (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})oxi(alquil C_{1} a C_{6})amino,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi(alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquilo
C_{1} a C_{6}), carboxi(alquenilo C_{1} a C_{6}),
[N-Z]carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})oxi, formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino,
[N-Z](alquil C_{1} a C_{6})amino,
aminocarbonilo, (alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
di(alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilamino, cicloalquilo C_{5} a C_{8},
[N-Z] (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo (alquil C_{1} a C_{6})amino,
halo, halo(alquilo C_{1} a C_{6}), sulfamoílo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilaminocarbonilo, carboxi(alquil C_{1}
a C_{6})sulfonilo, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfinilo, tetrazolilo,
[N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino,
amidinotío, SO_{3}H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo,
di(alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilaminosulfonilo,
5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazolilo,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6})carbonilamino,
tetrazolilo(alquil C_{1} a C_{6})tío,
[N-Z] tetrazolil(alquil C_{1} a
C_{6})amino,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]-tiadiazolilo,
5-oxo-1,2-dihidro[1,2,4]triazolilo,
[N-Z] (alquil C_{1} a
C_{6})amino(alquil C_{1} a C_{6})amino,
o un grupo de la fórmula:
en
donde:
P es O, S o NR^{19};
Z es H, alquilo C_{1} a C_{6},
t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo;
R^{4} es un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} eventualmente substituido, en donde hasta tres átomos de C
pueden estar reemplazados eventualmente por átomos de N, O y/o
S;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente H o alquilo
C_{1} a C_{3}, y
R^{16} es H, alquilo C_{1} a C_{3}, o
acetilamino; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
relacionados con la gastrina.
2. Uso según la reivindicación 1, donde W es
N.
3. Uso según la reivindicación 1 ó la
reivindicación 2, donde R^{1} y R^{5} son ambos H.
4. Uso según cualquier reivindicación precedente,
donde R^{2} es:
-(CH_{2})_{s}-C(R^{6}R^{7})_{n}-(CH_{2})_{t}-R^{8}
en
donde:
R^{6} y R^{7} son seleccionados
independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{6} u OH, o
R^{6} y R^{7} juntos representan un grupo =O;
n es 0 ó 1;
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es 0, 1, 2 ó 3, y
R^{8} es seleccionado entre H, alquilo C_{1}
a C_{12}, (alquil C_{1} a C_{12})oxi, cicloalquilo
C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazolilo,
furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrofuranilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o tioxanilo (todos
eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1}
a C_{6})oxi, tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío,
carboxi, carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano).
5. Uso según la reivindicación 4, donde s es 1, n
es 1 y R^{6} y R^{7} representan juntos un grupo =O.
6. Uso según la reivindicación 4 ó 5, donde t es
0 y R^{8} es un grupo cicloalquilo C_{3} a C_{12}
(eventualmente substituido con un grupo metilo) o un grupo alquilo
C_{3} a C_{12} ramificado.
\newpage
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 4
a 6, donde R^{8} es un grupo t-butilo,
ciclohexilo, 1-metilciclohexilo,
1-metilciclopentilo o ciclopentilo.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde m es 1, R^{11} es H y R^{12} es H.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde p es 0.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde X es C(O)NH.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde R^{9} es fenilo substituido con un grupo
carboxi, carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}), tetrazolilo,
tetrazolil-N-(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})tío, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1} a C_{6})amino o
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazolilo,
o R^{9} es un grupo N-[carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})]indolinilo o N-[carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})]-indolilo.
12. Uso según la reivindicación 11, donde el
grupo fenilo está substituido en su posición 3.
13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, donde R^{4} es
-(CH_{2})_{q}-T-R^{10}
en
donde:
q es 0, 1, 2 ó 3;
T es un enlace, O, S, NH o N(alquilo
C_{1} a C_{6}), y
R^{10} es alquilo C_{1} a C_{12},
cicloalquilo C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o
tioxanilo (todos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6},
(alquil C_{1} a C_{6})oxi, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (cicloalquil C_{3} a C_{8})oxi, tío, (alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi (alquilo C_{1} a
C_{6}), formilo, (alquil C_{1} a C_{6})carbonilo,
(alquil C_{1} a C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino (alquilo C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano).
14. Uso según la reivindicación 13, donde q es 0,
T es un enlace y R^{10} es alquilo C_{1} a C_{12},
cicloalquilo C_{3} a C_{12}, piridilo o fenilo (todos
eventualmente substituidos con OMe, NMe_{2}, CF_{3}, Me, F, Cl,
Br o I).
15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
anteriores, donde R^{4} es ciclohexilo.
16. Una composición farmacéutica consistente en
un inhibidor de la bomba de protones y un compuesto de fórmula (I)
según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, junto
con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición según la reivindicación 16,
donde el inhibidor de la bomba de protones es seleccionado entre
(RS)-rabeprazol, (RS)-omeprazol,
lansoprazol, pantoprazol, (R)-omeprazol,
(S)-omeprazol, perprazol,
(R)-rabeprazol, (S)-rabeprazol o
las sales alcalinas de los mismos.
18. Una composición según la reivindicación 16 ó
17, donde el inhibidor de la bomba de protones y el compuesto de
fórmula (I) están cada uno en una cantidad que produce un efecto
terapéuticamente beneficioso en pacientes que sufren de trastornos
gastrointestinales.
19. Una composición según la reivindicación 18,
donde dicho efecto terapéuticamente beneficioso es un efecto
sinérgico sobre la reducción de secreción ácida en pacientes que
sufren de trastornos gastrointestinales, o la prevención de
trastornos gastrointestinales en dichos pacientes, o la reducción de
efectos adversos asociados a uno de los ingredientes activos por
los otros ingredientes activos.
20. Una composición según cualquiera de las
reivindicaciones 16 a 19, donde la cantidad de cada uno de los
ingredientes activos es igual o inferior a la que está aprobada o
indicada en la monoterapia con dicho ingrediente activo.
21. Un kit que contiene, como primer ingrediente
activo, un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 15 y, como segundo ingrediente activo, un
inhibidor de la bomba de protones como preparación combinada para
uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento de
pacientes que sufren de trastornos gastrointestinales.
22. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 16 a 20 o de un kit según la reivindicación 23
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastornos gastrointestinales.
23. Uso de un inhibidor de la bomba de protones
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastornos gastrointestinales, cuyo tratamiento consiste en la
administración simultánea o secuencial de dicho inhibidor de la
bomba de protones y de un compuesto de fórmula (I) según se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde dicho inhibidor
de la bomba de protones aumenta el efecto del compuesto de fórmula
(I) sobre los trastornos relacionados con la gastrina en pacientes
que sufren de trastornos gastrointestinales.
24. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos
gastrointestinales, cuyo tratamiento consiste en la administración
simultánea o secuencial de dicho inhibidor de la bomba de protones y
de un compuesto de fórmula (I), donde dicho compuesto de fórmula
(I) aumenta el efecto del inhibidor de la bomba de protones sobre
la reducción de la secreción ácida en pacientes que sufren de
trastornos gastrointestinales.
25. Uso de un compuesto de fórmula (I) según se
define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para la
preparación de un medicamento para reducir los efectos adversos
asociados a la administración de inhibidores de la bomba de protones
en pacientes que sufren de trastornos gastrointestinales.
26. Uso según la reivindicación 25, donde el
efecto adverso es la hiperplasia.
27. Uso de un inhibidor de la bomba de protones
para la preparación de un medicamento para reducir los efectos
adversos asociados a la administración de un compuesto de fórmula
(I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 en
pacientes que sufren de trastornos gastrointestinales.
28. Un método de preparación de una composición
farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22,
consistente en mezclar un compuesto de fórmula (I) según se define
e cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un inhibidor de la
bomba de protones con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
29. Un compuesto de fórmula (IIa)
en
donde:
W es N o N^{+}-O^{-};
R^{1} y R^{5} son independientemente H,
alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil C_{1}
a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, [N-Z]-(alquil
C_{1} a C_{6})carbonilamino, formiloxi, formamido,
(alquil C_{1} a C_{6})aminosulfonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminosulfonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano; o R^{1} y R^{5} juntos
forman un grupo metilenodioxi;
R^{2} es
-(CH_{2})_{s}-C(O)-(CH_{2})_{t}-R^{8}
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es o, 1, 2 ó 3;
R^{8} es seleccionado entre H, alquilo C_{1}
a C_{12}, (alquil C_{1} a C_{12})oxi, cicloalquilo
C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazolilo,
furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrofuranilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o tioxanilo (todos
eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1}
a C_{6})oxi, tío, (alquil C_{1} a C_{6}) tío, carboxi,
carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil C_{1}
a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano);
R^{3} es
-(CR^{11}R^{12})_{n}-X-(CR^{13}R^{14})_{p}-R^{9};
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 0, 1 ó 2;
X es un enlace, -CR^{15}=CR^{16}-,
-C\equivC-, C(O)NH, NHC(O),
C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O,
NHC(O)NH, NHC(O)O,
OC(O)NH, NH, O, CO, SO_{2}, SO_{2}NH,
C(O)NHNH,
R^{9} es H; alquilo C_{1} a C_{6}; o
fenilo, naftilo, piridilo, benzimidazolilo, indazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, indolilo, isoindolilo ó 2-piridonilo,
todos ellos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre:
-L-Q
en
donde:
L es un enlace, o un grupo de la fórmula
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w},
en donde v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e Y es un
enlace, -CR^{15}=CR^{16}-, fenilo, furanilo, tiofenilo,
pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo o piridazilo, y
Q es H; (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})oxi(alquil C_{1} a C_{6})amino,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi(alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquilo
C_{1} a C_{6}), carboxi(alquenilo C_{1} a C_{6}),
[N-Z]carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})oxi, formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino,
[N-Z](alquil C_{1} a C_{6})amino,
aminocarbonilo, (alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
di(alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilamino, cicloalquilo C_{5} a C_{8},
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonil(alquil C_{1} a
C_{6})amino, halo, halo(alquilo C_{1} a C_{6}),
sulfamoílo, [N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilaminocarbonilo, carboxi(alquil C_{1}
a C_{6})sulfonilo, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfinilo, tetrazolilo,
[N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino,
amidinotío, SO_{3}H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo,
di(alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilaminosulfonilo,
5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazolilo,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6})carbonilamino,
tetrazolil(alquil C_{1} a C_{6})tío,
[N-Z]tetrazolil(alquil C_{1}
a C_{6})amino,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]tiadiazolilo,
5-oxo-1,2-dihidro[1,2,4]triazolilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})amino(alquil C_{1} a C_{6})amino,
o un grupo de la fórmula:
en
donde:
P es O, S o NR^{19};
Z es H, alquilo C_{1} a C_{6},
t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo;
R^{4} es un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} en donde hasta tres átomos de C pueden ser reemplazados
eventualmente por átomos de N, O y/o S;
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente H o alquilo
C_{1} a C_{3}; y
R^{16} es H, alquilo C_{1} a C_{3} o
acetilamino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
con la condición de que R^{2} no es
CH_{2}CO_{2}H o C(O)CH_{3} cuando R^{4} es
fenilo.
30. Un compuesto de fórmula (IIb)
en
donde:
W es N o N^{+}-O^{-};
R^{1} y R^{5} son independientemente H,
alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil C_{1}
a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1} a
C_{6})aminocarbonilo, [N-Z](alquil
C_{1} a C_{6})carbonilamino, formiloxi, formamido,
(alquil C_{1} a C_{6})aminosulfonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminosulfonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano; o R^{1} y R^{5} juntos
forman un grupo metilenodioxi;
R^{2} es H o un grupo hidrocarbilo C_{1} a
C_{18} eventualmente substituido en donde hasta tres átomos de C
pueden estar eventualmente reemplazados por átomos de N, O y/o
S;
R^{3} es
-(CR^{11}R^{12})_{m}-X-(CR^{13}R^{14})_{p}-R^{9};
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
p es 0, 1 ó 2;
X es un enlace, -CR^{15}=CR^{16}-,
-C\equivC-, C(O)NH, NHC(O),
C(O)NMe, NMeC(O), C(O)O,
NHC(O)NH, NHC(O)O,
OC(O)NH, NH, O, CO, SO_{2}, SO_{2}NH,
C(O)NHNH,
R^{9} es H; alquilo C_{1} a C_{6}; o
fenilo, naftilo, piridilo, benzimidazolilo, indazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, indolinilo,
isoindolinilo, indolilo, isoindolilo o 2-piridonilo,
todos ellos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre:
-L-Q
en
donde:
L es un enlace o un grupo de la fórmula
-(CR^{17}R^{18})_{v}-Y-(CR^{17}R^{18})_{w},
en donde v y w son independientemente 0, 1, 2 ó 3, e Y es un
enlace, -CR^{15}=CR^{16}-, fenilo, furanilo, tiofenilo,
pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
pirazolilo, isoxazolonilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
piridilo o piridazilo; y
Q es H; (alquil C_{1} a C_{6})oxi,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})oxi(alquil C_{1} a C_{6})amino,
tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío, carboxi(alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi(alquilo
C_{1} a C_{6}), carboxi(alquenilo C_{1} a C_{6}),
[N-Z]carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})oxi, formilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi, amino,
[N,Z](alquil C_{1} a C_{6})amino, aminocarbonilo,
(alquil C_{1} a C_{6})aminocarbonilo, di(alquil
C_{1} a C_{6})aminocarbonilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonilamino, cicloalquilo C_{5} a C_{8},
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})carbonil(alquil C_{1} a
C_{6})amino, halo, halo(alquilo C_{1} a C_{6}),
sulfamoílo, [N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilaminocarbonilo, carboxi(alquil C_{1}
a C_{6})sulfonilo, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfinilo, tetrazolilo,
[N-Z]tetrazolilamino, ciano, amidino,
amidinotío, SO_{3}H, formiloxi, formamido, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo,
di(alquil C_{1} a C_{6})sulfamoílo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilaminosulfonilo,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazolilo,
carboxi(alquil C_{1} a C_{6})carbonilamino,
tetrazolilo(alquil C_{1} a C_{6})tío,
[N-Z]tetrazolil(alquil C_{1}
a C_{6})amino,
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]-tiadiazolilo,
5-oxo-1,2-dihidro[1,2,4]triazolilo,
[N-Z](alquil C_{1} a
C_{6})amino(alquil C_{1} a C_{6})amino o
un grupo de la fórmula:
en
donde:
P es O, S o NR^{19};
Z es H, alquilo C_{1} a C_{6},
t-butoxicarbonilo, acetilo, benzoílo o bencilo;
R^{4} es de fórmula:
-(CH_{2})_{q}-T-R^{10}
en
donde:
q es 0, 1, 2 ó 3;
T es un enlace, O, S, NH o N(alquilo
C_{1} a C_{6}), y
R^{10} es alquilo C_{1} a C_{12},
cicloalquilo C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o
tioxanilo (todos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6},
(alquil C_{1} a C_{6})oxi, cicloalquilo C_{3} a
C_{8}, (cicloalquil C_{3} a C_{8})oxi, tío, (alquil
C_{1} a C_{6})tío, carboxi, carboxi (alquilo C_{1} a
C_{6}), formilo, (alquil C_{1} a C_{6})carbonilo,
(alquil C_{1} a C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino (alquilo C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano);
R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15},
R^{17}, R^{18} y R^{19} son independientemente H o alquilo
C_{1} a C_{3}, y
R^{16} es H, alquilo C_{1} a C_{3}, o
acetilamino;
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo;
con la condición de que R^{10} no sea fenilo o
fenilo substituido cuando q es 0 y T es un enlace.
31. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
la reivindicación 29 ó 30, donde W es N.
32. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31, donde R^{1} y R^{5}
son ambos H.
33. Un compuesto de fórmula (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, donde R^{2} es:
-(CH_{2})_{s}-C(R^{6}R^{7})_{n}-(CH_{2})_{t}-R^{8}
en
donde:
R^{6} y R^{7} son seleccionados
independientemente entre H, alquilo C_{1} a C_{6} u OH, o
R^{6} y R^{7} juntos representan un grupo =O;
n es 0 ó 1;
s es 0, 1, 2 ó 3;
t es 0, 1, 2 ó 3, y
R^{8} es seleccionado entre H, alquilo C_{1}
a C_{12}, (alquil C_{1} a C_{12})oxi, cicloalquilo
C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazolilo,
furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo, isoindolinilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo,
dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tetrahidrofuranilo,
morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o tioxanilo (todos
eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos seleccionados
independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6}, (alquil C_{1}
a C_{6})oxi, tío, (alquil C_{1} a C_{6})tío,
carboxi, carboxi(alquilo C_{1} a C_{6}), formilo, (alquil
C_{1} a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino, (alquil C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano).
34. Un compuesto de fórmula (IIb) según la
reivindicación 33, donde s es 1, n es 1 y R^{6} y R^{7}
representan juntos un grupo =O.
35. Un compuesto de fórmula (IIb) según las
reivindicaciones 33 ó 34, donde t es 0 y R^{8} es un grupo
cicloalquilo C_{3} a C_{12} o un grupo alquilo C_{3} a
C_{12} ramificado.
36. Un compuesto de fórmula (IIa) según las
reivindicaciones 29, 31 ó 32, donde s es 1, t es 0 y R^{8} es un
grupo cicloalquilo C_{3} a C_{12} o un grupo alquilo C_{3} a
C_{12} ramificado.
37. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
la reivindicación 35 ó 36, donde R^{8} es un grupo
t-butilo o ciclopentilo.
38. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 37, donde m es 1, R^{11}
es H y R^{12} es H.
39. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 38, donde p es 0.
40. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 39, donde X es
C(O)NH.
41. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 40, donde R^{9} es fenilo
substituido con un grupo carboxi, carboxi(alquilo C_{1} a
C_{6}), tetrazolilo, tetrazolil-N-(alquil
C_{1} a C_{6})amino, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})tío, carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilo, (alquil C_{1} a C_{6})amino o
5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazolilo,
o R^{9} es un grupo N-[carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})]indolinilo o N-[carboxi(alquil C_{1} a
C_{6})]indolilo.
42. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
la reivindicación 41, donde el grupo fenilo está substituido en su
posición 3.
43. Un compuesto de fórmula (IIa) según
cualquiera de las reivindicaciones 29, 31, 32 ó
36-42, donde R^{4} es
-(CH_{2})_{q}-T-R^{10}
en
donde:
q es 0, 1, 2 ó 3;
T es un enlace, O, S, NH o N(alquilo
C_{1} a C_{6}), y
R^{10} es alquilo C_{1} a C_{12},
cicloalquilo C_{3} a C_{12}, fenilo, naftilo, piridilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo,
triazolilo, furanilo, tienilo, furazanilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, tiazinilo, indolilo, indolinilo, isoindolilo,
isoindolinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tetrahidrofuranilo, morfolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo o
tioxanilo (todos eventualmente substituidos con 1, 2 ó 3 grupos
seleccionados independientemente entre alquilo C_{1} a C_{6},
(alquil C_{1} a C_{6})oxi, cicloalquilo C3 a C8,
(cicloalquil C3 a C8)oxi, tío, (alquil C_{1} a
C_{6})tío, carboxi, carboxi (alquilo C_{1} a C_{6}),
formilo, (alquil C_{1} a C_{6})carbonilo, (alquil C_{1}
a C_{6})oxicarbonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})carboniloxi, nitro, trihalometilo, hidroxi,
hidroxi(alquilo C_{1} a C_{6}), amino (alquilo C_{1} a
C_{6})amino, di(alquil C_{1} a
C_{6})amino, aminocarbonilo, halo, halo(alquilo
C_{1} a C_{6}), aminosulfonilo, (alquil C_{1} a
C_{6})sulfonilamino o ciano).
44. Un compuesto de fórmula (IIa) según la
reivindicación 43, donde q es 0, T es un enlace y R^{10} es
alquilo C_{1} a C_{12}, cicloalquilo C_{3} a C_{12},
piridilo o fenilo (todos eventualmente substituidos con OMe,
NMe_{2}, CF_{3}, Me, F, Cl, Br o I).
45. Un compuesto de fórmula (IIb) según las
reivindicaciones 30-35 ó 37-42,
donde q es 0, T es un enlace y R^{10} es alquilo C_{1} a
C_{12}, cicloalquilo C_{3} a C_{12} o piridilo (todos
eventualmente substituidos con OMe, NMe_{2}, CF_{3}, Me, F, Cl,
Br o I).
46. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
la reivindicación 44 ó 45, donde R^{4} es cicloalquilo
C_{3-12}.
47. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, donde R^{4} es
ciclohexilo.
48. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) que se
degrada in vivo para dar un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 29 a 47.
49. Una composición farmacéutica consistente en
un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según cualquiera de las
reivindicaciones 29 a 48 junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
50. Un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) según
cualquiera de las reivindicaciones 29 a 48 o una composición según
la reivindicación 49 para uso en medicina.
51. Un método de preparación de una composición
farmacéutica según la reivindicación 49, consistente en mezclar un
compuesto de fórmula (IIa) o (IIb) con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
52. Un método de preparación de un compuesto
según la fórmula (I), (IIa) o (IIb), consistente en las etapas de
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) con
NH_{2}NHR^{3'} y ciclar el compuesto de hidrazona resultante con
un reactivo carbonílico bifuncional,
donde R^{3'} es R^{3} o un
precursor adecuado del mismo y R^{1}, R^{4} y R^{5} son como
se define en la reivindicación
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