JP2017506666A - 高インスリン血症に関連した症状の処置 - Google Patents

高インスリン血症に関連した症状の処置 Download PDF

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Abstract

本発明は、本明細書に記載の化合物を使用する、高インスリン血症に関連した症状の処置に関する。

Description

関連出願
本出願は、２０１４年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／９４６，６８２号明細書、２０１４年７月１日に出願された同第６２／０１９，７７７号明細書、および２０１４年９月２４日に出願された同第６２／０５４，６２０号明細書の利益を主張するものである。上記出願の教示全体は、参照により本明細書に組み込まれるものとする。
高インスリン血症は、グルコースレベルに対して予想されるインスリンレベルを超える、血中を循環するインスリンレベルを特徴とする。高インスリン血症は、血糖レベルが低いにもかかわらず膵臓のβ細胞が無制御にインスリンを分泌する結果である。高インスリン血症は、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群などの種々の症状に関連し、また胃バイパス手術後の患者に起こり得る。高インスリン血症の結果として、患者は、頭痛、眩暈、嗜眠、複視、霧視、意識消失、ならびに重篤な低血糖症発作の場合には、昏睡および恒久的な神経損傷を含む重篤な症候をもたらす制御できない低血糖症に苦しむ。
例えば、インスリノーマは、膵臓のインスリン産生β細胞に由来するまれな膵臓の腫瘍である。血糖の増大に応答してインスリンを分泌するβ細胞と異なり、インスリノーマによるインスリンの分泌は、グルコースにより適切に調節されず、インスリノーマはインスリンを分泌し続けて、グルコースレベルを正常なレベルよりも低下させる。その結果、患者は上記に記載の症候をもたらす制御できない低血糖症に苦しむ。
現在、インスリノーマに対する最も効果的な処置オプションとしては、外科手術、または患者のインスリンレベルを低下させるために利用することができる、ジアゾキシドおよびソマトスタチンなどの薬物が挙げられる。高インスリン血症に関連した他の症状のために利用可能な処置は同様に限定されている。そのため、効果的な療法は限定されている。
以下に記載するように、本発明は、高インスリン血症に関連した症状を処置するための方法を特徴とする。
本発明の第１の実施形態は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式Ｉ：
Figure 2017506666
 （式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
ｍは、０、１、２、または３である）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
別の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
上述のことは、同様の参照文字が種々の図面を通して同じ部分を指す添付図面に例示されるように、本発明の例示的な実施形態の以下のより具体的な説明から明らかになるであろう。図面は必ずしも縮尺通りではなく、その代わりに本発明の実施形態を例示することに重点が置かれている。
種々の濃度の（Ｓ）−ＪＱ１またはパクリタキセルで処理した場合における、ラットインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−１４Ｂの細胞生存率を示すグラフである。 種々の濃度の（Ｓ）−ＪＱ１またはパクリタキセルで処理した場合における、ラットインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−ｍ５Ｆの細胞生存率を示すグラフである。 種々の濃度の（Ｓ）−ＪＱ１またはパクリタキセルで処理した場合における、ラットインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−ｍの細胞生存率を示すグラフである。 種々の濃度の（Ｓ）−ＪＱ１またはパクリタキセルで処理した場合における、ラットインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−５Ｆの細胞生存率を示すグラフである。 種々の濃度の（Ｓ）−ＪＱ１またはパクリタキセルで処理した場合における、ラットインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−５Ｆの細胞生存率を示すグラフである。 種々の濃度の（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５で処理した場合における、ラットインスリノーマ細胞ＲＩＮ−ｍ５Ｆのインスリン分泌の時間経過を示すグラフである。 Ａｃｔｂを内部標準として使用した場合における、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞の遺伝子発現に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５の効果を示すグラフである。 Ｇａｐｄｈを内部標準として使用した場合における、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞の遺伝子発現に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５の効果を示すグラフである。 １８ｓＲＮＡを内部標準として使用した場合における、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞の遺伝子発現に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５の効果を示すグラフである。 Ａｃｔｂを内部標準として使用した場合における、ＲＩＮ−ｍ細胞の遺伝子発現に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５の効果を示すグラフである。 Ｇａｐｄｈを内部標準として使用した場合における、ＲＩＮ−ｍ細胞の遺伝子発現に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５の効果を示すグラフである。 １８ｓＲＮＡを内部標準として使用した場合における、ＲＩＮ−ｍ細胞の遺伝子発現に対する、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５の効果を示すグラフである。 ｑＰＣＲにより決定した、インスリン（Ｉｎｓ２）遺伝子およびｃ−Ｍｙｃ（Ｍｙｃ）遺伝子のプロモーター領域、ならびに陰性対照の非転写領域Ｕｎｔｒ１７におけるＢｒｄ４占有を示すグラフである。 図１４Ａ、クロマチン免疫沈降およびその後の大量並行シークエンシング（ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ）により決定した、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞におけるＢｒｄ４およびＨ３Ｋ２７ａｃのゲノム全体での占有を示す図である。Ｂｒｄ４は、インスリノーマ細胞において、癌遺伝子のプロモーターおよびエンハンサーを占有する。図１４Ｂ、クロマチン免疫沈降およびその後の大量並行シークエンシング（ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ）により決定した、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞におけるＢｒｄ４およびＨ３Ｋ２７ａｃのゲノム全体での占有を示す図である。Ｂｒｄ４は、インスリノーマ細胞において、インスリン経路遺伝子のプロモーターおよびエンハンサーを占有する。 リードの総数によりランク付けをした、各占有領域における、ＣｈＩＰ−Ｓｅｑにより決定したＢｒｄ４シグナルを示すグラフである。 シークエンシング（ＲＮＡ−Ｓｅｑデータ）およびライブラリー解析により決定した、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞のＪＱ１処理後の例示的な遺伝子の発現変化を示す図である。矢印は、各遺伝子の転写開始部位を示し；遺伝子モデルの極太線はエキソンを表す。
定義
「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する、任意選択的に置換されている飽和脂肪族分枝または直鎖一価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、直鎖状または分枝状の配置で１〜６個の炭素原子を有する基である。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル（またはｉ−プロピル）、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
「アルキレン」は、指定数の炭素原子を有する、任意選択的に置換されている飽和脂肪族分枝または直鎖二価炭化水素基を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、直鎖状の配置で１〜６個の炭素原子を有する二価飽和脂肪族基、例えば−［（ＣＨ２）ｎ］−（式中、ｎは１〜６の整数である）を意味し、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンが含まれる。あるいは、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、分枝状の配置で１〜６個の炭素原子を有する二価飽和脂肪族基、例えば、−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）］−、−［（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２］−、−［（ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３））］−等を意味する。特定の分枝Ｃ３−アルキレンは、
Figure 2017506666
 であり、特定のＣ４−アルキレンは、
Figure 2017506666
 である。
構造式（Ｉ〜ＩＸ）の各アルキルまたはアルキレンは、任意選択的にかつ独立して、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
「アリール」または「芳香族」は、芳香族単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）炭素含有環系を意味する。一実施形態では、「アリール」は、６〜１２員単環式または二環式系である。アリール系には、以下に限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびアントラセニルが含まれる。
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環式炭化水素環を意味する。「シクロアルキル」には、３〜１２員飽和脂肪族環式炭化水素環が含まれる。したがって、「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル」は、３〜７員飽和脂肪族環式炭化水素環の炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルには、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
シクロアルキル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルは、単環式環に配置された３〜８個の炭素原子を有する基を意味する。単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルには、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクタンが含まれる。
単環式環系は単一環構造を有する。それらには、指定数の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和脂肪族環式炭化水素環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくはシクロアルキニル）または芳香族炭化水素環（例えば、アリール）が含まれる。単環式環系は、任意選択的に、環状構造に１〜５個のヘテロ原子を含有することができ、各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される（例えば、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキニル、またはヘテロアリール）。ヘテロ原子がＮである場合、それは、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよく、これらの基のそれぞれは、１個または複数のハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロ原子がＳである場合、それは、任意選択的に一酸素または二酸素添加されていてもよい（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。単環式環系の例としては、以下に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクタン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、およびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、およびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、およびモルホリン−２−オンが挙げられる。
二環式環系は、少なくとも１個の環原子を共有する２個の環を有する。二環式環系には、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が含まれる。２個の環は、両方とも脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）であっても、両方とも芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であっても、またはそれらの組合せであってもよい。二環式環系は、任意選択的に、環構造に１〜５個のヘテロ原子を含有することができ、各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から選択される。ヘテロ原子がＮである場合、それは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリールで置換されていてもよく、これらの基のそれぞれは、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等で任意選択的に置換されていてもよい。ヘテロ原子がＳである場合、それは、任意選択的に一酸素または二酸素添加されていてもよい（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。
縮合二環式環系は、２個の隣接環原子を共有する２個の環を有する。２個の環は、両方とも脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）であっても、両方とも芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であっても、またはそれらの組合せであってもよい。例えば、第１の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得、第２の環が、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり得る。例えば、第２の環が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルであり得る。あるいは、第２の環がアリール環（例えば、フェニル）であり得る。縮合二環式環系の例としては、以下に限定されるものではないが、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ならびに２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピンが挙げられる。
スピロ二環式環系は、１個の環原子のみを共有する２個の環を有する。２個の環は、両方とも脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）であっても、両方とも芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であっても、またはそれらの組合せであってもよい。例えば、第１の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得、第２の環が、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり得る。スピロ二環式環系の例としては、以下に限定されるものではないが、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［２．５］オクタン、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、および３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンが挙げられる。
架橋二環式環系は、３個以上の隣接環原子を共有する２個の環を有する。２個の環は、両方とも脂肪族（例えば、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、またはヘテロシクロアルキル）であっても、両方とも芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）であっても、またはそれらの組合せであってもよい。例えば、第１の環が、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり得、他方の環が、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルであり得る。架橋二環式環系の例としては、以下に限定されるものではないが、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．２．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ならびに２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンが挙げられる。
多環式環系は、３個以上の環（例えば、三環式環系を生じる３個の環）を有し、隣接する環は少なくとも１個の環原子を共有する。多環式環系には、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系が含まれる。縮合多環式環系は、２個の隣接環原子を共有する少なくとも２個の環を有する。スピロ多環式環系は、１個の環原子のみを共有する少なくとも２個の環を有する。架橋多環式環系は、３個以上の隣接環原子を共有する少なくとも２個の環を有する。多環式環系の例としては、以下に限定されるものではないが、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（ノルアダマンタン）、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）、および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フェナレンが挙げられる。
「シクロアルケン」は、環の中に１つまたは複数の二重結合を有する脂肪族環式炭化水素環を意味する。「シクロアルケン」には、３〜１２員不飽和脂肪族環式炭化水素環が含まれる。したがって、「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケン」は、３〜７員不飽和脂肪族環式炭化水素環の炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケンには、以下に限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
シクロアルケン部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケンは、単環式環に配置された３〜８個の炭素原子を有する基を意味する。単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルケンには、以下に限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが含まれる。
「シクロアルキン」は、環の中に１つまたは複数の三重結合を有する脂肪族環式炭化水素環を意味する。「シクロアルキン」には、３〜１２員不飽和脂肪族環式炭化水素環が含まれる。したがって、「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキン」は、３〜７員不飽和脂肪族環式炭化水素環の炭化水素基を意味する。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキンには、以下に限定されるものではないが、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、およびシクロヘプチニルが含まれる。
シクロアルキン部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキンは、単環式環に配置された３〜８個の炭素原子を有する基を意味する。単環式（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキンには、以下に限定されるものではないが、シクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、およびシクロヘプチニルが含まれる。
「ヘテロ」は、Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子による、環系の少なくとも１個の炭素原子メンバーの置換を指す。「ヘテロ」はまた、非環式系の少なくとも１個の炭素原子メンバーの置換を指す。ヘテロ環系またはヘテロ非環式系では、１、２、３、４、または５個の炭素原子メンバーがヘテロ原子により置換され得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する環式４〜１２員飽和脂肪族環を意味する。１個のヘテロ原子がＳである場合、それは、任意選択的に一酸素または二酸素添加されていてもよい（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−）。１個のヘテロ原子がＮである場合、それは、アルキル、シクロアルキル、アルキレン−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキレン−ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキレン−アリール、ヘテロアリール、アルキレン−ヘテロアリールで任意選択的に置換されていてもよく、これらの基のそれぞれは、１つまたは複数のハロゲン、＝Ｏ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等で任意選択的に置換されていてもよい。
ヘテロシクロアルキル部分は、単環式、縮合二環式、架橋二環式、スピロ二環式、または多環式であり得る。例えば、単環式（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキルは、単環式環に配置された、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する３〜８員飽和脂肪族環を意味する。単環式ヘテロシクロアルキルの例としては、以下に限定されるものではないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが挙げられる。
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族環」は、５〜１２員一価ヘテロ芳香族単環式または二環式環基を意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１、２、３、４、または５個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリールとしては、以下に限定されるものではないが、フラン、オキサゾール、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアジン、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，３，５−トリアジン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピラジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、およびチアゾールが挙げられる。二環式ヘテロアリール環としては、以下に限定されるものではないが、ビシクロ［４．４．０］およびビシクロ［４．３．０］縮合環系、例えば、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。
特定の実施形態では、シクロアルキル、シクロアルケン、シクロアルキン、シクロヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個で置換されている。例示的な置換基としては、以下に限定されるものではないが、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが挙げられる。
「ハロゲン」は、本明細書で使用する場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「アルコキシル」は、酸素連結原子を介して結合しているアルキル基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンタオキシ、およびヘキサオキシが含まれる。
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルには、モノ、ポリ、およびパーハロ置換アルキルまたはシクロアルキル基が含まれ、各ハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素から独立して選択される。
「ハロゲン」および「ハロ」は、本明細書では互換的に使用され、それぞれフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「フルオロ」は、−Ｆを意味する。
本明細書で使用する場合、フルオロ置換（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、１個または複数の−Ｆ基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを意味する。フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルの例としては、以下に限定されるものではないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
「天然に存在するアミノ酸側鎖部分」は、天然アミノ酸に存在する任意のアミノ酸側鎖部分を指す。
変数の値および代替値
本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、式（Ｉ〜ＩＸ）により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
式（Ｉ〜ＩＸ）またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩の変数および本明細書に記載の実施形態のそれぞれに対する値および代替値が以下の段落で与えられる。本発明は、本明細書に定義される置換基変数（すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３等）の組合せをすべて包含することを理解されたい。
Ｘは、ＮまたはＣＲ３である。
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ３は、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。さらに、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルからなる群から選択される。具体的には、Ｒ３はＨまたはメチルである。
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、ＲＢは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＦ２−ＣＦ３、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシトリフルオロメチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、または−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３である。別の代替形態では、ＲＢは、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２−ＮＨ２である。
具体的には、ＲＢは、Ｈ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシメチル、または−ＣＨ２−ＮＨ２である。あるいは、ＲＢはＨである。
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。あるいは、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
あるいは、環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリールである。環Ａは、チオフラニル、フェニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、またはピラゾリルである。さらに、環Ａはフェニルまたはチエニルである。具体的には、環Ａはチエニルである。
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成する。
あるいは、各ＲＡは独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。各ＲＡは独立して、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。具体的には、各ＲＡは独立してＨまたはメチルである。
あるいは、任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成する。さらに、任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成する。
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
Ｒはフェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒはフェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、トリフルオロメチル、−ＣＦ２−ＣＦ３、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシトリフルオロメチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、−ＣＨ２−ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨＣＨ３、−（ＣＨ２）２−ＮＨＣＨ３、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。あるいは、Ｒはフェニルまたはピリジニルであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルである。あるいは、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルである。さらに、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されているフェニルである。具体的には、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである。
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜３であり、およびＬは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜２であり、およびＬは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１であり、およびＬは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９である。
さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜３であり、およびＬは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜２であり、およびＬは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１であり、およびＬは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。
別の代替形態では、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは−ＮＲ９Ｒ１０である。Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜３であり、およびＬは−ＮＲ９Ｒ１０である。さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜２であり、およびＬは−ＮＲ９Ｒ１０である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１であり、およびＬは−ＮＲ９Ｒ１０である。
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜３であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜２であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９である。
さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜３であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。さらに、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１〜２であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは１であり、およびＬは−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９である。
あるいは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬはＨである。Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。具体的には、Ｒ１はメチルである。
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。あるいは、Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。さらに、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。具体的には、Ｒ２はＨまたはメチルである。
Ｒ４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ４は、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
Ｒ４は、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、各−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−ＣＦ２−ＣＦ３、ヒドロキシメチル、およびヒドロキシエチルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ７は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ７は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ８は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｐ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ０〜Ｃ６アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。さらに、Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−アリール、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。あるいは、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−アゼチジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フラニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピラジニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−オキサゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−チエニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−チアゾリル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−トリアゾリル、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イソオキサゾリルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−モルホリン、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、および−イミダゾリルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
別の代替形態では、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−モルホリン、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、および−イミダゾリルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。さらに、Ｒ９は、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−モルホリン、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、および−イミダゾリルはそれぞれ、−Ｂ（ＯＨ）２および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ９は−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２である。
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、および−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｑ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン−、および−ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されている。あるいは、さらに、Ｒ１０は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−モルホリン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピペラジン、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−ピリジル、および−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−イミダゾリルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレン−、−モルホリン、−ピペラジン、−フェニル、−ピリジル、および−イミダゾリルはそれぞれ、−Ｂ（ＯＨ）２および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成する。あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜６員環を形成する。さらに、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する。
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されている。あるいは、Ｒ１１は、Ｈであるか、または−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。さらに、Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、またはトリフルオロメチルである。具体的には、Ｒ１１は、Ｈまたはメチルである。
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。さらに、Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
別の代替形態では、Ｒ１２は、Ｈ、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルであり、それぞれは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｂ（ＯＨ）２、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｒ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、およびＣＮからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。あるいは、Ｒ１２は、Ｈ、フェニル、イミダゾリル、フラニル、またはインドリルであり、フェニル、イミダゾリル、フラニル、またはインドリルはそれぞれ、−Ｆ、−ＯＨ、メチル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎａ、または−Ｂ（ＯＨ）２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ１３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
Ｒ１４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ１４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ１４は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
Ｒ１５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ１５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ１５は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ１５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
Ｒ１６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
あるいは、Ｒ１６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
さらに、Ｒ１６は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。別の代替形態では、Ｒ１６は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、ヒドロキシル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、およびＣＮからなる群から選択される。
あるいは、ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。別の代替形態では、ＲＣは、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、メトキシ、およびエトキシからなる群から選択される。
ｍは、０、１、２、または３である。あるいは、ｍは１または２である。
ｏは１または２である。
ｐは１または２である。
ｑは１または２である。
ｒは１または２である。
本発明の第１の実施形態は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式Ｉ：
Figure 2017506666
 （式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
ｍは、０、１、２、または３である）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１の態様では、ＸはＮである。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第２の態様では、ＲＢは、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第３の態様では、環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリールである。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第４の態様では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第５の態様では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第５の態様では、Ｌは、Ｈ、−ＣＯＯ−Ｒ９、または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）である。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第６の態様では、各Ｒ９は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第７の態様では、各Ｒ１０は独立して、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第８の態様では、Ｒ２は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第９の態様では、ＲＡは独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１０の態様では、ｍは２であり、および少なくとも１個のＲＡはメチルである。
第１の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１１の態様では、ｍは２であり、および各ＲＡはメチルである。
第２の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式ＩＩ：
Figure 2017506666
 （式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
ｍは、０、１、２、または３である）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１の態様では、ＸはＮである。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第２の態様では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第３の態様では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第４の態様では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第５の態様では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第６の態様では、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第７の態様では、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されており、かつＲ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第８の態様では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第９の態様では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１０の態様では、各ＲＡは独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１１の態様では、ｍは２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在はメチルである。
第２の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１２の態様では、ｍは２であり、および各ＲＡはメチルである。
第３の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式ＩＩＩ：
Figure 2017506666
 （式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
ｍは、０、１、２、または３である）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１の態様では、ＸはＮである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第２の態様では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第３の態様では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第４の態様では、環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリールである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第５の態様では、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第６の態様では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第７の態様では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第８の態様では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第９の態様では、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１０の態様では、各ＲＡは独立して、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１１の態様では、ｍは２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在はメチルである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１２の態様では、ｍは２であり、および各ＲＡはメチルである。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１３の態様では、Ｒ９は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第３の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１４の態様では、Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
第４の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式ＩＶ：
Figure 2017506666
 （式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
ｍは、０、１、２、または３である）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１の態様では、ＸはＮである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第２の態様では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第３の態様では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第４の態様では、環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリールである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第５の態様では、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第６の態様では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第７の態様では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第８の態様では、Ｒは、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第９の態様では、Ｒは、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１０の態様では、各ＲＡは独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１１の態様では、ｍは２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在はメチルである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１２の態様では、ｍは２であり、および各ＲＡはメチルである。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１３の態様では、Ｒ９は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１４の態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ならびに−Ｆおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される。
第４の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１５の態様では、Ｒ９はＮ＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１はＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、かつＲ１２は、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＳＯ２Ｎａ、または−Ｂ（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールである。
第５の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式Ｖ：
Figure 2017506666
 （式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
ｍは、０、１、２、または３である）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１の態様では、ＸはＮである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第２の態様では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第３の態様では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第４の態様では、環Ａは、５または６員アリールまたはヘテロアリールである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第５の態様では、環Ａは、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第６の態様では、環Ａは、フェニルまたはチエニルである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第７の態様では、ＲＡは独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第８の態様では、ｍは２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在はメチルである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第９の態様では、ｍは２であり、および各ＲＡはメチルである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１０の態様では、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９は、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで任意選択的にかつ独立して置換されている−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、かつＲ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１１の態様では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１２の態様では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
第５の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１３の態様では、Ｒ２は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
第６の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式ＶＩ：
Figure 2017506666
 （式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、およびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２、または３であり；かつ
ｏは１または２である）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１の態様では、ＸはＮである。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第２の態様では、ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第３の態様では、ＲＢは、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第４の態様では、各ＲＡは独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第５の態様では、ｍは１または２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在はメチルである。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第６の態様では、ｍは２であり、および各ＲＡはメチルである。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第７の態様では、Ｌは−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、かつ−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されており、かつＲ１０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第８の態様では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９は独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第９の態様では、Ｌは−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される。
第６の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１０の態様では、ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される。
第７の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の構造式：
Figure 2017506666
 により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第７の実施形態またはその特定のまたは具体的な実施形態の第１の態様では、化合物は下記の構造式：
Figure 2017506666
 またはその薬学的に許容される塩により示される。
第８の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の式：
Figure 2017506666
 のいずれか１つにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第９の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の式：
Figure 2017506666
 のいずれか１つにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１０の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の式：
Figure 2017506666
 のいずれか１つにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１１の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の式：
Figure 2017506666
 のいずれか１つにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１２の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の式：
Figure 2017506666
 のいずれか１つにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１３の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の式：
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
 のいずれか１つにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１４の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、下記の式：
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
 のいずれか１つにより示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１５の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造：
Figure 2017506666
 により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１６の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造：
Figure 2017506666
 により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１７の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造：
Figure 2017506666
 により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１８の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、または（ＶＩＩＩ）：
Figure 2017506666
 （式中、Ｒ、Ｒ１、ならびにＲ２およびＲＢは、式（Ｉ）と同じ意味を有し、Ｙは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、またはＣＲ３であり、ここでＲ３は式（Ｉ）と同じ意味を有し、ｎは、０または１であり、および式（ＶＩＩＩ）の破線円は芳香族環または非芳香族環を示す）
により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
第１９の実施形態では、本発明は、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を、それを必要とする患者において行うための方法であって、構造：
Figure 2017506666
 により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を被験体に投与することを含む、方法を対象とする。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
特定の実施形態では、本発明の方法で使用するための化合物は、
Figure 2017506666
 からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
特定の実施形態では、高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
具体的な実施形態では、高インスリン血症に関連した症状は先天性高インスリン症である。
本発明の化合物の調製方法
本発明の方法で使用される化合物は、種々の方法により調製することができる。例えば、本明細書で以下に提供される化学実施例では、化合物ＪＱ１（ラセミ体として）ならびにエナンチオマー（＋）−ＪＱ１および（−）−ＪＱ１の調製のための合成スキームが提供される（実施例のスキームＳ１およびＳ２を参照のこと）。式（Ｉ）〜（ＩＸ）の種々の化合物は、適切な出発物質に置き換えて類似の方法により調製することができる。
例えば、ＪＱ１から出発すると、アナログのアミンを下記のスキーム１で示すように調製することができる。
Figure 2017506666
スキーム１に示すように、ＪＱ１のｔ−ブチルエステルを加水分解してカルボン酸を得、それをジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で処理し、クルチウス転位条件に供してＣｂｚ保護アミンを得る。次いで、Ｃｂｚ保護アミンを脱保護してアミンを得る。その後のアミン基の加工（例えば、還元的アミノ化）により、二級アミンが得られ、さらにそれをアルキル化して三級アミンが得られる。
本発明の方法で使用される化合物、例えば、縮合環コアが修飾されている（例えば、式Ｉの環Ａの異なるアリール環またはヘテロアリール環への置換）式Ｉ〜ＩＸの化合物は、適切な官能性を有する（例えば、後述のスキームＳ１のアミノジアリールケトンＳ２の代わりに）アミノジアリールケトンを使用することにより、異なる置換基を有する種々の縮合環コアおよび／またはアリール基を有する新規の化合物を提供することができる。アミノジアリールケトンは市販されているか、または種々の方法によって調製することができ、これらの方法の一部は当技術分野で公知である。
スキーム２に、本発明のさらなる化合物を調製するための追加の例示的な合成スキームを提供する。
Figure 2017506666
スキーム２に示すように、縮合二環式前駆体（この化合物の合成に関しては、後述のスキームＳ１を参照のこと）を、ジメチルアミノメチレンブロミド（ＤＡＭ−Ｂｒ）で処理して、スキーム２に示すＤＡＭ保護中間体を得ることができる。ＤＡＭ保護中間体とヒドラジンとの反応により、三環式縮合コアを得る。適切なヒドラジンを選択することにより、置換基Ｒｘを変化させることができる。
本発明の方法で使用される化合物の追加の例としては、以下のものが挙げられる（これらは、本明細書に記載の方法により調製することができる）。
アミド：
アミドはカルボン酸またはエステルから調製することができる。標準アミド化条件（例えば、カップリング条件）を使用して、適切なアミンによりカルボン酸をアミド化すると、アミド生成物が得られる。特定の実施形態では、形成されたアミド生成物は、２個の炭素の「リンカー」により連結されている複素環で置換されたアミドである。例示的なアミド構造には以下のものが挙げられる。
Figure 2017506666
他の実施形態では、形成されたアミド生成物は、３個の炭素の「リンカー」により連結されている複素環で置換されたアミドである。特定の実施形態では、形成されたアミド生成物は、１個の炭素の「リンカー」により連結されている複素環で置換されたアミドである。
「逆アミド」：
Figure 2017506666
 二級アミン：
Figure 2017506666
 ボロン酸：
Figure 2017506666
本発明の別の態様は、インスリノーマ細胞の成長、増殖、および生存を低減するための方法であって、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させることを含む、方法である。一実施形態では、インスリノーマ細胞の成長、増殖、および生存を低減するための方法は、ＢＥＴファミリーのブロモドメインに結合させるための化合物を選択することをさらに含む。別の実施形態では、ＢＥＴファミリーメンバーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴである。
本発明の別の態様は、インスリノーマ細胞に細胞死を誘導する方法であって、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と細胞を接触させることを含む、方法である。一実施形態では、インスリノーマ細胞に細胞死を誘導する方法は、ＢＥＴファミリーのブロモドメインに結合させるための化合物を選択することをさらに含む。別の実施形態では、ＢＥＴファミリーメンバーは、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴである。
一実施形態では、被験体は哺乳動物である。別の実施形態では、被験体はヒトである。
本発明の別の態様は、インスリノーマの処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、本明細書に開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記化合物がＢＥＴファミリーのブロモドメインに結合し、クロマチンとのブロモドメイン相互作用を破壊することができ、それによって、癌を処置することができる方法である。
「インスリノーマ」は、β細胞に由来しインスリンを分泌する、膵臓のまれな腫瘍である。インスリノーマのインスリン分泌は、グルコースにより調節されず、腫瘍はインスリンを分泌し続けて、グルコースレベルを正常なレベルよりも低下させることになる。現在、最も効果的な処置オプションには、可能であれば、腫瘍摘出術が含まれる。ジアゾキシドおよびソマトスタチンなどの薬物も、外科手術候補ではないか、もしくはそうでなければ手術不可能な腫瘍を有する患者、または他の高インスリン障害を有する患者のインスリンレベルを低下させるために利用することができる。このように、効果的な療法は限定されている。
「先天性高インスリン症（ＣＨＩ）」は、種々の遺伝障害を原因とする、膵臓β細胞による不適切なインスリン分泌である。より具体的には、ＣＨＩは、膵臓β細胞によるインスリンの不適切な分泌による高インスリン血症性低血糖の再発エピソードが通常の所見となる異なる遺伝障害の群を含む。これらの遺伝障害は、インスリンの放出を調節する遺伝子またはグルコース調節に関与する他の遺伝子の突然変異によりもたらされ得る。
ＣＨＩの旧名は、依然として使用されている：乳児期の突発性低血糖症、膵島細胞症、乳児期の遷延性低血糖症、ＰＨＨＩ。ＣＨＩの現行の処置には、グルカゴン、ソマトスタチンアナログ、ジアゾキシドの投与、および膵のほぼ全摘出が含まれる。グルカゴンは長期間処置として適切ではなく、またソマトスタチンアナログおよびジアゾキシドは重篤な有害作用を伴う。
「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容される希釈剤」とは、動物またはヒトに適切に投与された場合、通常は有害反応をもたらさず、また原体（すなわち、本発明の化合物）のビヒクルとして使用される、本発明の組成物の製剤で使用するのに十分な純度および品質を有する非治療成分を意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩による、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置であって、それを必要とする被験体における処置も含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語はまた、本明細書に開示の化合物、またはアミノ官能基などの塩基性官能基を有する、本明細書に記載の他の任意の化合物と、薬学的に許容される無機酸または有機酸とから調製される塩を指す。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含有する、本発明の化合物の酸性塩は、適切な有機酸または無機酸と化合物を反応させることにより得ることができ、これにより薬学的に許容されるアニオン性塩形態が得られる。アニオン性塩の例としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシレート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレソルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド塩が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語はまた、本明細書に開示の化合物、またはカルボン酸官能基などの酸性官能基を有する、本明細書に記載の他の任意の化合物と、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とから調製される塩を指す。
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する、本発明の方法で使用される化合物の塩は、適切な塩基と反応させることにより調製することができる。そのような薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、ならびにアンモニウム塩を含む、薬学的に許容されるカチオンを供給する塩基と共に作製することができ、また、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容される有機塩基ならびにリジンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製することができる。
本発明はまた、その種々の異性体および混合物による、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置であって、それを必要とする被験体における処置を含む。インスリノーマまたは先天性高インスリン症の処置のための本発明の特定の化合物は、種々の立体異性形態で存在し得る。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーとは、最も一般的には、不斉中心として機能する非対称的に置換された炭素原子を含有するため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であるが、重ねることができない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーとは、最も一般的には、２個以上の非対称的に置換された炭素原子を含有するため、鏡像の関係にない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個または複数の不斉炭素原子のまわりの置換基の配置を表す。不斉中心がＲとしてもＳとしても定義されていない場合は、純粋なエナンチオマーまたは両方の配置の混合物のいずれかが存在する。
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマーからなる化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を示さない（すなわち、偏光平面を回転させない）。
本発明の方法で使用される化合物は、異性体特異的な合成または異性体混合物の分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。通常の分割手法としては、光学活性な酸を使用して、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成させる手法（その後に分別結晶および遊離塩基の再生を行う）、光学活性なアミンを使用して、異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成させる手法（その後に分別結晶および遊離酸の再生を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成させる手法（その後にクロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去を行う）、あるいは種々の周知のクロマトグラフ法を使用して、出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割する手法が挙げられる。
開示された化合物の立体化学を構造により命名または図示した場合、命名または図示した立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の純度である。単一のエナンチオマーを構造により命名または図示した場合、命名または図示したエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％の光学純度である。光学純度の重量パーセントは、存在するエナンチオマーの重量を存在するエナンチオマーの重量とその光学異性体の重量の和で除して得られる割合である。
本明細書で使用する場合、「互変異性体」という用語は、ある場合には単結合および隣接した二重結合の交換を伴って、水素原子またはプロトンが反応で移動する互変異性化により容易に相互変換する有機分子の異性体を指す。
本明細書で使用する場合、「被験体」という用語は、以下に限定されるものではないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、レート、マウス、または他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類、もしくはマウスの種を含む、哺乳動物などの動物を指す。
「処置する」および「処置すること」という用語は、互換的に使用され、治療的処置および予防的処置（発症の可能性を低減する）の両方を含む。両方の用語は、症状、例えば、本明細書に記述した疾患または障害の発症または進行の低減、抑制、減弱、縮小、阻止、または安定化を意味する。例えば、高インスリン血症は、グルコースレベルに対して予想されるインスリンレベルを超える、血中を循環するインスリンレベルを特徴とする。高インスリン血症は、低い血糖レベルにもかかわらず膵臓のβ細胞が無制御にインスリンを分泌する結果である。高インスリン血症は、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群などの種々の症状に関連し、また胃バイパス手術後の患者に起こり得る。高インスリン血症に関連した疾患または障害の処置には、疾患または障害の重症度を低減する処置または疾患または障害に関連した症候を改善する処置が含まれ得る。
特定の実施形態では、処置には、少なくともインスリン分泌の低減が含まれる。さらに特定の実施形態では、処置には、少なくとも、グルコースレベルに対して予想されるインスリンレベルを超えない血中レベルへのインスリン分泌の低減が含まれる。インスリノーマの場合には、処置には、インスリノーマの腫瘍体積の縮小、インスリン分泌の低減、またはそれらの組合せが含まれる。いずれの症状に関しても、単一の薬物による、症状の２つ以上の様相を処置する（例えば、インスリンレベルを低減する、腫瘍体積を縮小する）能力は、複数の薬剤が必要になることに比べ利点を提供する。
「高インスリン血症に関連した症状」とは、血中を循環するインスリンレベルがグルコースレベルに対して予想されるインスリンレベルを超えている症状を意味する。高インスリン血症に関連した症状は、低い血糖レベルにもかかわらず膵臓のβ細胞が無制御にインスリンを分泌する結果である。高インスリン血症に関連した症状としては、以下に限定されるものではないが、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群が挙げられ、胃バイパス手術後の患者に起こり得る。
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投薬レジメンで投与された場合に、目的症状、この場合では、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）を処置する（治療的にまたは予防的に）ために十分な量を指す。例えば、有効量は、処置されている障害の重症度、期間、または進行を低減または寛解するために、処置されている障害の進行を防止するために、処置されている障害の退縮をもたらすために、または別の療法の予防的または治療的効果を増強もしくは改善するために十分な量である。例えば、高インスリン血症に関連した障害がインスリノーマである場合、有効量は、インスリノーマの腫瘍体積を縮小させる量、インスリン分泌を低減する量、またはそれらの組合せであり得る。
有効量は、約．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日を含み得る。一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．０２ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。さらに別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約約０．０３ｍｇ／ｋｇ／日〜約３ｍｇ／ｋｇ／日である。
投与方法
本発明の方法で使用される組成物は、眼用製剤、経口製剤、経鼻製剤、経皮製剤、閉鎖を伴うまたは伴わない局所製剤、静脈用製剤（ボーラスおよび点滴の両方）、吸入製剤、および注射製剤（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内、または非経口的）を含む。特定の実施形態では、組成物は静脈内投与用または腹腔内投与用である。組成物は、眼内に、経口的に、鼻腔内に、舌下に、非経口的に、もしく直腸に、または吸入もしくは通気により投与するために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、リポソーム、イオン交換樹脂、滅菌眼用溶液、または眼内送達デバイス（例えば、コンタクトレンズ、および即時放出、時限放出、もしくは持続放出を容易にする同種のもの）、非経口液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体スプレー、点眼剤、アンプル、自動注入デバイス、または坐剤など、投薬量単位であり得る。
経口投与に適した、本発明の方法で使用される組成物には、丸剤、錠剤、カプレット剤、カプセル剤（それぞれ即時放出型、時限放出型、および持続放出型製剤を含む）、顆粒剤、および散剤などの固体形態、ならびに溶液、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン、および懸濁液などの液体形態が含まれる。眼内投与に有用な形態としては、無菌溶液または眼内送達デバイスが挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌溶液、エマルジョン、および懸濁液が挙げられる。
本発明の方法で使用される組成物は、週１回または月１回の投与に適した形態で投与することができる。例えば、活性化合物の不溶性塩は、筋肉内注射用（例えば、デカン酸塩）のデボー製剤を提供するように、または点眼投与用の溶液を提供するように適合させることができる。
本発明の方法で使用される組成物を含有する剤形は、治療効果を提供するために必要な有効量の活性成分を含有する。組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．０１ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有することができ、選択された投与方法に適した任意の形態に構成することができる。一実施形態では、組成物は、約５０００ｍｇ〜約０．０１ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。別の実施形態では、組成物は、約１０００ｍｇ〜約０．０１ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。さらに別の実施形態では、組成物は、約１００ｍｇ〜約０．０１ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する。組成物は１日に約１回〜約５回投与することができる。毎日投与または間欠投与を使用することができる。
経口投与の場合、組成物は、好ましくは、（例えば、１０００〜０．５ミリグラムの活性化合物）を含有する錠剤またはカプセル剤である。投薬量は、処置されている特定の患者に関連した因子（例えば、年齢、体重、食事、および投与時間）、処置されている症状の重症度、使用されている化合物、投与方法、および調製物の強度に応じて変動することになる。
経口組成物は、好ましくは、活性成分が混合物の全体にわたって均一に分散されている均質組成物として製剤化され、本発明の化合物を等量含有する投薬量単位に容易に細分することができる。好ましくは、組成物は、本発明の化合物（またはその薬学的に許容される塩）を、１つまたは複数の任意選択的に存在する医薬担体（例えば、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、流動促進剤、結合剤、および崩壊剤）、１つまたは複数の任意選択的に存在する不活性医薬賦形剤（例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色料、およびシロップ）、１つまたは複数の任意選択的に存在する通常の打錠成分（例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および種々のゴムのいずれか）、ならびに任意選択の希釈剤（例えば、水）と混合することによって調製される。
結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースおよびβラクトース）、コーン甘味料、ならびに天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカント）が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが挙げられる。
錠剤およびカプセル剤は、有利な経口投薬量単位形態である。錠剤は、標準手法を使用して、糖コーティングまたはフィルムコーティングすることができる。錠剤はまた、持続性の制御放出治療効果を提供するようにコーティングまたは他の場合には調合することができる。剤形は、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含むことができ、外側の成分は、内側の成分を包む形態をしている。この２つの成分はさらに、胃での崩壊に抵抗し、内側の成分が十二指腸に無傷のまま通過することを可能にする層（例えば、腸溶層）または放出を遅延または持続させる層により分離することができる。種々の腸溶性および非腸溶性の層またはコーティング材料（例えば、ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロース、またはそれらの組合せ）を使用することができる。
本発明の方法で使用される化合物はまた、徐放性組成物を介して投与することができ、この組成物は、本発明の化合物および生分解性徐放性担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容される非生分解性徐放性担体（例えば、イオン交換担体）を含む。
生分解性および非生分解性の徐放性担体は当技術分野で周知である。生分解性担体を使用して、活性薬剤を保持し、適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性等）で徐々に分解／溶解して薬剤を放出する粒子またはマトリックスを形成させる。このような粒子は、体液中で分解／溶解して、体液中に活性化合物を放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子またはナノエマルジョン（例えば、直径が約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径が約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは約１００ｎｍ）である。徐放性組成物を調製する工程では、最初に徐放性担体および本発明の化合物を有機溶媒に溶解または分散させる。得られた混合物を、任意選択の表面活性剤を含有する水溶液に加えて、エマルジョンを生成させる。次いで、有機溶媒をエマルジョンから蒸発させて、徐放性担体および本発明の化合物を含有する粒子のコロイド懸濁液を得る。
本明細書に開示され、本発明の方法で使用される化合物は、水溶液、適切に風味付けされたシロップ、水性もしくは油性懸濁液、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油、もしくはピーナッツ油等の食用油で風味付けされたエマルジョンなどの液体形態に、またはエリキシル剤もしくは同様の薬剤溶媒中に、経口的にまたは注射により投与するために組み込むことができる。水性懸濁液用の適切な分散剤または懸濁剤としては、合成および天然ゴム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンが挙げられる。適切に風味付けられた懸濁剤または分散剤の液体形態としても、合成および天然ゴムを挙げることができる。非経口投与については、滅菌の懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合には、適切な防腐剤を概ね含有する等張調製物が使用される。一実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、経口投与される。別の実施形態では、化合物またはその薬学的に許容される塩は、静脈内投与される。本方法で使用される化合物は、注射により非経口投与されてもよい。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解またはそれと混合された活性成分からなり得る。許容される液体担体は、通常、水性溶媒および溶解性または保存を補助するための他の任意選択の成分を含む。このような水性溶媒としては、滅菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水が挙げられる。他の任意選択の成分としては、植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、およびゴマ油）ならびに有機溶媒（例えば、ソルケタール、グリセロール、およびホルミル）が挙げられる。滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁剤として使用することができる。非経口製剤は、最終投薬量単位が約０．００５〜約９９重量％の活性成分を含有することができるように、液体担体に活性成分を溶解または懸濁することにより調製される。他の添加剤としては、防腐剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤が挙げられる。注射用懸濁液も調製することができるが、この場合には、適切な液体担体、懸濁化剤等を使用することができる。
本発明の方法で使用される化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルを使用して鼻腔内投与することができる。
別の実施形態では、本発明の方法で使用される化合物は、吸入により肺に直接投与することができる。
本発明の方法で使用される化合物はまた、適切な局所経皮ビヒクルまたは経皮パッチを使用することにより局所投与することまたはそれにより増強することが可能である。
眼内投与の場合、組成物は、好ましくは、眼科用組成物の形態である。眼科用組成物は、好ましくは、点眼用製剤として製剤化され、眼への投与を容易にするために適切な容器、例えば、適切なピペットが取り付けられた点眼器に充填される。好ましくは、組成物は、精製水を使用する、滅菌された水性ベースのものである。本発明の化合物に加えて、眼科用組成物は、以下の１つまたは複数を含有することができる：ａ）界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル；ｂ）通常、約０．０５〜約５．０％（重量／体積）の濃度範囲にある増粘剤、例えば、セルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルのポリマー、およびポリビニルピロリドン；ｃ）（窒素を含有し、任意選択的にＦｅなどの遊離酸素吸収剤を含む容器に組成物を保存する代わりにまたはそれに保存することに加えて）約０．００００５〜約０．１％（重量／体積）の濃度の酸化防止剤、例えば、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチルヒドロキシトルエン；ｄ）約０．０１〜０．５％（重量／体積）濃度のエタノール；ならびにｅ）他の賦形剤、例えば、等張薬剤、緩衝剤、防腐剤、および／またはｐＨ調整剤。眼科用組成物のｐＨは、望ましくは４〜８の範囲内である。
併用療法
特定の実施形態では、本発明の方法はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を単独であるいは１つもしくは複数の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用する、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後の患者）の処置を含む。１つまたは複数の治療剤は、例えば、インスリノーマを処置することができる任意の薬剤であり得る。あるいは、１つまたは複数の治療剤は、癌を処置するための当技術分野で公知の任意の薬剤、インスリン分泌阻害剤である任意の薬剤、または本発明の化合物と併用して投与されると患者に有益性がある任意の薬剤であり得る。癌を処置するための当技術分野で公知の治療剤であって、本発明の化合物と併用するのに適した治療剤としては、以下に限定されるものではないが、ＣｄＫ４／６阻害剤（例えば、ＰＤ０３３２９９２（パルボシクリブ））、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メトトレキセート、ペメトレキセド、ペントスタチン、チオグアニン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、エストラムスチン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、メクロレタミン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ストレプトゾシン、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、およびアルトレタミンが挙げられる。インスリン分泌阻害剤の例としては、以下に限定されるものではないが、ジアゾキシド、ソマトスタチン、オクトレオチド、およびニフェジピンが挙げられる。特に、１つまたは複数の治療剤は、一次投与の治療効果を低下させない。
特定の実施形態では、本発明の方法はまた、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、単独であるいは１つもしくは複数の治療剤またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用する、先天性高インスリン症の処置を含む。１つまたは複数の治療剤は、先天性高インスリン症を処置することができる任意の薬剤であり得る。あるいは、１つまたは複数の治療剤は、インスリン分泌阻害剤である当技術分野で公知の任意の薬剤、または本発明の化合物と併用して投与されると患者に有益性がある任意の薬剤であり得る。インスリン分泌阻害剤の例としては、以下に限定されるものではないが、ジアゾキシド、ソマトスタチン、オクトレオチド、およびニフェジピンが挙げられる。特に、１つまたは複数の治療剤は、一次投与の治療効果を低下させない。
一実施形態では、併用療法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および癌を処置するための当技術分野で公知の治療剤またはその薬学的に許容される塩を含み、かつ高インスリン血症に関連した障害はインスリノーマである。
別の実施形態では、併用療法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびインスリン分泌阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらに別の実施形態では、併用療法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、癌を処置するための当技術分野で公知の治療剤またはその薬学的に許容される塩、およびインスリン分泌阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含み、かつ高インスリン血症に関連した症状はインスリノーマである。
別の実施形態では、併用療法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および先天性高インスリン症を処置することができる薬剤またはその薬学的に許容される塩を含む。
さらなる実施形態では、併用療法は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、先天性高インスリン症を処置することができる薬剤またはその薬学的に許容される塩、およびインスリン分泌阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む。
「と併用して」または「併用療法」という用語は、高インスリン血症に関連した障害を処置することができる化合物またはその薬学的に許容される塩の第１量と、少なくとも１つの治療剤またはその薬学的に許容される塩の第２量との同時投与を指し、第１量および第２量は全体として、高インスリン血症に関連した障害を処置するための治療有効量を含む。併用療法は、基本的に同時的に、例えば、単一医薬組成物、例えば固定比の第１量と第２量を有するカプセル剤または錠剤で、またはそれぞれについて複数の別々のカプセル剤または錠剤で同時投与する第１量および第２量の化合物の投与を包含する。さらに、このような同時投与はまた、いずれかの順序で連続してそれぞれの化合物を使用することを包含する。同時投与が、高インスリン血症に関連した障害を処置することができる化合物またはその薬学的に許容される塩の第１量、および少なくとも１つの治療剤またはその薬学的に許容される塩の第２量の別々の投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果を得るために十分時間を接近させて投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る、各投与間の時間は、数分〜数時間の範囲になり得、効力、溶解性、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、および動力学プロファイルなどの各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、高インスリン血症に関連した障害を処置することができる化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの治療剤またはその薬学的に許容される塩は、互いの約２４時間以内に、互いの約１６時間以内に、互いの約８時間以内に、互いの約４時間以内に、互いの約１時間以内に、または互いの約３０分以内に、任意の順序で投与することができる。
以下の略語は、本出願の全体にわたって使用される。
Ａｃ アセチル
ＡｃＯＨ 酢酸
Ａｃｔｂ アクチン（ベータ）
ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ａｑ 水性
Ａｓｐ アスパラギン酸
ＢＥＴ ブロモドメインおよび末端外ドメイン
ＢＲＤＴ ブロモドメイン精巣特異的タンパク質
ＢＲＤ２ タンパク質２を含有するブロモドメイン
ＢＲＤ３ タンパク質３を含有するブロモドメイン
Ｂｒｄ４ タンパク質４を含有するブロモドメイン
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
Ｂｕ ブチル
Ｃｄｋ４ サイクリン依存性キナーゼ４
Ｃｄｋ６ サイクリン依存性キナーゼ６
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアメン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｆｍｏｃ フルオレニルメチルオキシカルボニル
Ｇａｐｄｈ グリセルアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼ
Ｇｃｋ グルコキナーゼ
ＨＣＴＵ （２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｉｓ ヒスチジン
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ｉ イソ
ＩＣ５０ 最大半量増殖阻害濃度
Ｉｇｆ２ インスリン様増殖因子２
Ｉｎｓ１ インスリン１
Ｉｎｓ２ インスリン２
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｅ メチル
ＭＳ 質量分析
ＭＷ 分子量
Ｍｙｃ ｃ−ｍｙｃ
Ｍｙｃｎ ｎ−Ｍｙｃ
ＮＭＲ 核磁気共鳴分析
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐｈ フェニル
ＰＥＧ ポリエチレングリコール
Ｐｒ プロピル
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
ＲＴ 逆転写
ｑＰＣＲ 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
ｓ 二級
Ｓ 硫黄
ｔ 三級
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ｑＰＣＲ 定量的ポリメラーゼ連鎖反応
１８ｓＲＮＡ １８ｓリボソームＲＮＡ
Ｉ．化学実施例 − 合成および調製方法
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法により、かつ／または本明細書を考慮して当業者に公知の方法に従って合成することができる。
機器
プロトンおよび炭素−１３核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲ）スペクトルは、Ｈａｒｖａｒｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ Ｅａｓｔ Ｑｕａｄ ＮＭＲ ＦａｃｉｌｉｔｙにてＶａｒｉａｎ逆プローブ６００ ＩＮＯＶＡ分光計で記録した。化学シフトはδ尺度にて百万分率で記録し、１Ｈ ＮＭＲについては、ＮＭＲ溶媒（ＣＨＣｌ３：δ７．２４）の残留プロチウム、１３Ｃ ＮＭＲについては、溶媒（ＣＤＣｌ３：δ７７．２）の炭素共鳴をそれぞれ基準にする。データは以下のように報告する：化学シフト多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ＝ブロード）、およびヘルツ単位の結合定数、積分値。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｆａｃｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙにて、エレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ ４．７ Ｔｅｓｌｅｒ ＦＴＭＳ分光計で記録した。中間体および最終生成物は、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ ＲＦシステム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）により精製した。有機溶液は、Ｂｕｅｃｈｉ Ｒ−２０５ロータリーエバポレーターで濃縮した。エナンチオマーの純度は、Ｂｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）およびＡＳ−Ｈカラムで確認した。エナンチオマーの分取的精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ高圧クロマトグラフィーおよびＯＤ−Ｈカラム（Ｂｒｏａｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈａｒｖａｒｄ ａｎｄ ＭＩＴ）により行なった。
Figure 2017506666
実施例１：
（２−アミノ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（Ｓ２）
化合物ＪＱ１は、上記に示すスキームに従って調製した。
硫黄（２２０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．００等量）を、４−クロロベンゾイルアセトニトリルＳ１（１．２４ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブタノン（０．６２ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびモルホリン（０．６０ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）のエタノール（２０ｍｌ、０．３５Ｍ）溶液に、２３℃で固体として加えた。次いで、この混合物を７０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を２３℃に冷却し、食塩水（１００ｍｌ）に注いた。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を合わせて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦシステム、４０グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、黄色固体としてＳ２（１．２８ｇ、７０％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−｛［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート（Ｓ３）
（２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）（８２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ］（８６４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、２．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ、１．０Ｍ）溶液に順次加えた。次いで、この混合物を２３℃で５分間撹拌した。次いで、Ｓ２（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を固体として加えた。反応混合物を２３℃で撹拌した。１６時間後、酢酸エチル（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦ、４０グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、褐色オイルとしてＳ３（６２５ｍｇ、９０％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート（Ｓ４）
化合物Ｓ３（５６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１当量）を、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（４．０ｍｌ、０．２２Ｍ）に２３℃で溶解した。３０分後、この反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦシステム、２４グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、黄色固体として遊離アミンＳ４（３７０ｍｇ、９０％）を得た。エナンチオマー純度は、７５％に低下した（ＡＳ−Ｈカラムを使用して、Ｂｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で判定した）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アセテート（Ｓ５）
アミノケトン（Ｓ４）（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、１０％酢酸のエタノール溶液（２１ｍｌ、０．０３Ｍ）に溶解した。この反応混合物を８５℃に加熱した。３０分後、溶媒をすべて減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦシステム、１２グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、白色固体として化合物Ｓ５（２４１ｍｇ、９５％）を得た。Ｓ５のエナンチオマー純度は、６７％であった（ＡＳ−Ｈカラムを使用して、Ｂｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で判定した）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アセテート（Ｓ６）
五硫化リン（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．００当量）および炭酸水素ナトリウム（１６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、４．００当量）を、Ｓ５（２１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）のジグリム（１．２５ｍｌ、０．４Ｍ）溶液に順次加えた。この反応混合物を９０℃に加熱した。１６時間後、食塩水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（３５ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦシステム、２４グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、褐色固体としてＳ６（１４１ｍｇ、６５％）を得、Ｓ５（７３ｍｇ、３４％）を回収した。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート［（±）ＪＱ１］
ヒドラジン（０．０１５ｍｌ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を、Ｓ６（１５８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２．６ｍｌ、０．１４Ｍ）溶液に０℃で加えた。この反応混合物を２３℃に加温し、２３℃で１時間撹拌した。溶媒をすべて減圧除去した。得られたヒドラジン中間体を、精製することなく直接使用した。次いで、ヒドラジン中間体を、オルソ酢酸メチルエステルとトルエンの２：３混合物に溶解した（６ｍｌ、０．０６Ｍ）。この反応混合物を１２０℃に加熱した。２時間後、すべての溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、４グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、白色固体としてＪＱ１（１４０ｍｇ、２工程で８５％）を得た。これらの反応条件は不斉中心をさらにエピマー化し、その結果、ＪＱ１のラセミ体が得られた（ＡＳ−Ｈカラムを用い、Ｂｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で判定した）。
Figure 2017506666
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）−４−｛［３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル］アミノ｝−４−オキソブタノエート（Ｓ３）
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシル）トリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）（４９４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、０．９５当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ、２．７５当量）を、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−アスパラギン酸β−ｔｅｒｔ−ブチルエステル［Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨ］（４１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ、１．０Ｍ）溶液に順次加えた。次いで、この混合物を２３℃で５分間撹拌した。次いで、Ｓ２（２６６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を固体として加えた。反応混合物を２３℃で撹拌した。４時間後、酢酸エチル（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦシステム、４０グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、褐色オイルとしてＳ３（４５２ｍｇ、７２％）を得た。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）アミノ）−４−オキソブタノエート（Ｓ４）
化合物Ｓ３（３１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１当量）を、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２．２ｍｌ、０．２２Ｍ）に２３℃で溶解した。３０分後、この反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）および食塩水（２０ｍｌ）を加えた。２つの層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて食塩水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦシステム、２４グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、黄色固体として遊離アミンＳ４（１８４ｍｇ、９０％）を得た。Ｓ４のエナンチオマー純度は、９１％であった（ＡＳ−Ｈカラムを使用して、Ｂｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で確認した）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−クロロフェニル）−６，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）アセテート（Ｓ５）
アミノケトン（Ｓ４）（１８４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ、０．０４Ｍ）に溶解した。シリカゲル（３００ｍｇ）を加え、反応混合物を９０℃に加熱した。３時間後、この反応混合物を２３℃に冷却した。シリカゲルを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を合わせて濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦシステム、１２グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、白色固体として化合物Ｓ５（１６８ｍｇ、９５％）を得た。Ｓ５のエナンチオマー純度は、９０％であった（ＡＳ−Ｈカラムを使用して、Ｂｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で判定した）。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート［（＋）ＪＱ１］
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０ＭのＴＨＦ溶液、０．３ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、Ｓ５（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１．８ｍｌ、０．１５Ｍ）溶液に、−７８℃で加えた。この反応混合物を−１０℃に加温し、２３℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した。ジエチルクロロホスフェート（０．０４７ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を反応混合物に加えた。得られた混合物を４５分間にわたり−１０℃に加温した。酢酸ヒドラジド（３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を反応混合物に加えた。反応混合物を２３℃で撹拌した。１時間後、１−ブタノール（２．２５ｍｌ）を反応混合物に加え、９０℃に加熱した。１時間後、溶媒を減圧除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステム、４グラムのシリカゲル、勾配０〜１００％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、白色固体として９０％のエナンチオマー純度の（＋）−ＪＱ１（１１４ｍｇ、９２％）を得た（ＡＳ−Ｈカラム、８５％ヘキサン−メタノール、２１０ｎｍ、ｔＲ（Ｒ−エナンチオマー）＝１．５９分、ｔＲ（Ｓ−エナンチオマー）＝３．６７分を使用して、Ｂｅｒｇｅｒ超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）で判定した）。この生成物をさらにキラル分取ＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈカラムを使用するＡｇｉｌｅｎｔ高圧液体クロマトグラフィー）により精製して、９９％を超えるエナンチオマー過剰率のＳ−エナンチオマーを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）δ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．６ＭＨｚ，１Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２５℃）δ１７１．０，１６３．８，１５５．７，１５０．０，１３６．９，１３１．１，１３０．９，１３０．６，１３０．３，１２８．９，８１．２，５４．１，３８．１，２８．４，１４．６，１３．５，１２．１。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３Ｓについての計算値［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．１４６０、実測値４５７．１４５１ｍ／ｚ。
ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）、Ｒｆ：０．３２（ＵＶ）
［α］２２ Ｄ＝＋７５（ｃ０．５、ＣＨＣｌ３）
出発物質としてＦｍｏｃ−Ｄ−Ａｓｐ（Ｏｔ−Ｂｕ）−ＯＨを使用して、同様の方法で（−）−ＪＱ１を合成し、さらにキラル分取ＨＰＬＣ（ＯＤ−Ｈカラムを使用するＡｇｉｌｅｎｔ高圧液体クロマトグラフィー）により精製して、９９％を超えるエナンチオマー過剰率のＲ−エナンチオマーを得た。［α］２２ Ｄ＝−７２（ｃ０．５、ＣＨＣｌ３）。
追加の化合物の合成
本発明の追加の化合物は、スキームＳ３に図示するように調製した。
Figure 2017506666
スキームＳ３に示すように、（＋）−ＪＱ１（１）のｔ−ブチルエステルを切断して、遊離酸（２）を得、これをヒドラジンと結合させて、ヒドラジド（３）を得た。４−ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させてヒドラゾン（４）を得た。
ヒドラジド（３）およびヒドラゾン（４）は両方とも、少なくとも１つの生物アッセイで活性を示した。
下記の表Ａに、本発明の方法で使用するために調製された追加の化合物を示す。
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
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Figure 2017506666
Figure 2017506666
Figure 2017506666
ＩＩ．生物活性
実施例２：結合アッセイ結果
結合アッセイの結果を下記の表Ｂに示す。
Figure 2017506666
Figure 2017506666
ＢＲＤ４部位１に対するリード化合物の結合活性を、１２点の用量応答曲線のアルファ−アッセイにより測定した。化合物（Ｓ）−ＪＱ１（ＪＱＳ）を陽性対照として使用した。（Ｒ）−ＪＱ１（ＪＱ−Ｒ）を陰性対照として使用した。化合物（Ｓ）−ＪＱ６、（Ｓ）−ＪＱ８、（Ｓ）−ＪＱ１３、（Ｓ）−ＪＱ３３、および（Ｓ）−ＪＱ３５が優れた結合活性を示した。ＢＲＤ４部位２に対するすべてのリード化合物の結合活性の結果も、１２点の用量応答曲線のアルファ−アッセイにより測定した。化合物（Ｓ）−ＪＱ６、（Ｓ）−ＪＱ８、（Ｓ）−ＪＱ１３、（Ｓ）−ＪＱ３３、および（Ｓ）−ＪＱ３５が優れた結合活性を示した。
リード化合物の活性を、７９７細胞株（患者由来）に対する細胞アッセイで試験して、ＢＲＤ４−ＮＵＴ依存性細胞株に対するＢＲＤ４阻害の増殖効果を判定した。細胞を化合物とインキュベートし、７２時間後の増殖をモニターした。ロジスティック回帰により適合する曲線を計算した。リード化合物をすべて、患者に直接由来する１０３２６細胞株に対する細胞アッセイで試験して、ＢＲＤ４−ＮＵＴ依存性細胞株に対するＢＲＤ４阻害の増殖効果を判定した。細胞を化合物とインキュベートし、７２時間後の増殖をモニターした。ロジスティック回帰により適合する曲線を計算した。
実施例３：ラットインスリノーマ細胞アッセイ
細胞力価−Ｇｌｏアッセイを利用して、（Ｓ）−ＪＱ１に対する４種のラットインスリノーマ（ＲＩＮ）細胞株、ＲＩＮ−１４Ｂ、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ、ＲＩＮ−ｍ、およびＲＩＮ−５の感受性を試験した（表１）。パクリタキセルを陽性対照として使用した。
９６ウェルミクロ培養プレートに、全量１００μｌ／ウェルにて５０００細胞／ウェルで細胞を播種し、２４時間インキュベートした。段階的に１：４で希釈した２×試験化合物（（Ｓ）−ＪＱ１またはパクリタキセル）１００μｌを、各ウェルに加えた。（Ｓ）−ＪＱ１の試験濃度は、２０μＭ、５μＭ、１．２５μＭ、０．３１３μＭ、０．０７８１μＭ、０．０１９５μＭ、０．００４８８μＭ、０．００１２２μＭ、０．０００３０５μＭ、および０．００００７６３μＭとした。パクリタキセルの試験濃度は、１０μＭ、２．５μＭ、０．６２５μＭ、０．１５６μＭ、０．０３９１μＭ、０．００９７７μＭ、０．００２４４μＭ、０．０００６１０μＭ、０．０００１５３μＭ、および０．００００３８１μＭとした。ＲＩＮ−５Ｆの二つ組データは、パクリタキセルの試験濃度を、１μＭ、０．２５μＭ、０．０６２５μＭ、０．０１５６μＭ、０．００３９１μＭ、０．０００９７７μＭ、０．０００２４４μＭ、０．００００６１０μＭ、０．００００１５３μＭ、および０．０００００３８１μＭとして得た。１６８〜１９２時間の全培養時間後、培地１００μｌを各ウェルから除去し、細胞力価−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７１）５０μｌを各ウェルに加えた。プレートを２分間振盪し、１０分間平衡化させた。ルミネセンスをＴｅｃａｎ ＧＥＮｉｏｓマイクロプレートリーダーで測定した。細胞生存率の阻害パーセントを無処理対照群ウェルと比較して算出した。試験はすべて、各濃度レベルで三つ組または四つ組で行った。ＩＣ５０値は、４パラメーター−ロジスティック方程式を用い、Ｐｒｉｓｍ ６．００カーブフィッティングを使用して算出した。
結果
細胞株はすべて、（Ｓ）−ＪＱ１に感受性があり、ＩＣ５０値は１００ｎＭ未満であった。高濃度の（Ｓ）−ＪＱ１は細胞生存率を事実上０％に低下させ、（Ｓ）−ＪＱ１に細胞毒性効果があることが示された（図１〜５）。これらの結果から、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤がインスリノーマ細胞株の生存率を低下させるのに極めて効果的であることが示される。
Figure 2017506666
実施例４：ラットインスリノーマインスリン分泌細胞アッセイ
ＥＬＩＳＡアッセイを利用して、ラットインスリノーマ（ＲＩＮ）細胞株ＲＩＮ−ｍ５Ｆにより分泌されるインスリン量に対する（Ｓ）−ＪＱ１および（Ｓ）−ＪＱ３５の効果を測定した。ＤＭＳＯをビヒクル対照として使用した。
１２ウェルの培養プレートに、全量１ｍＬ／ウェルにて３００，０００細胞／ウェルで細胞を播種し、２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベーション後、培地を除去し、試験化合物（ＤＭＳＯ（対照）、（Ｓ）−ＪＱ１、または（Ｓ）−ＪＱ３５）を最終濃度１００ｎＭまたは５００ｎＭで含む増殖培地１ｍＬを加えた。２４、４８、または７２時間の処理後に、細胞培養培地中に分泌されたインスリン量をＥＬＩＳＡアッセイ（Ｃｒｙｓｔａｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ番号９００６０）により測定した。生細胞の数をトリパンブルー色素排除法により各時点の終わりに測定した。１細胞当たりに分泌されたインスリン量を算出した。
ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、ラットインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−ｍ５Ｆから分泌されるインスリン量を減少させる。結果から、対照処理細胞は継続して、細胞培養培地中にインスリンを分泌することがわかった。しかしながら、７２時間の時点までに、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤処理細胞が、ＤＭＳＯ処理細胞とほとんど同じ量のインスリンを分泌することはなかった。また、この時点で用量依存的な効果があるように見え、５００ｎＭ処理は、１００ｎＭ処理よりもインスリン分泌に対して大きな効果を示した。結果を図６にグラフで示す。これらのデータは、インスリン産生の低減により、高インスリン血症に関連した症状（例えば、インスリノーマおよび先天性高インスリン症）を処置するためにＢＥＴブロモドメイン阻害剤を使用することを支持する。
実施例５：ラットインスリノーマ細胞株におけるｑＰＣＲ遺伝子発現解析
ＢＥＴブロモドメイン阻害剤に対するインスリノーマ細胞株の感受性をさらに調べるために、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）遺伝子発現解析を行って、ラットインスリノーマ細胞株のＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞およびＲＩＮｍ細胞における、Ｍｙｃ、Ｍｙｃｎ、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ６、Ｉｎｓ１、Ｉｎｓ２、Ｇｃｋ、Ｉｇｆ２、およびＢｒｄ４の発現レベルを測定した。ＤＭＳＯを対照として使用した。
細胞培養および薬物処理
ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞またはＲＩＮ−ｍ細胞を、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩで培養した。６ウェルプレートに、全量２ｍＬ／ウェルにて２，０００，０００細胞／ウェル（約４×１０５細胞／ｃｍ２）で細胞を播種した。５％ＣＯ２および９５％空気で３７℃の加湿インキュベーター中で２４時間インキュベートした後、培地を、０．１％ＤＭＳＯ、（Ｓ）−ＪＱ１（５００ｎＭ）、または（Ｓ）−ＪＱ３５（５００ｎＭ）を含有する新鮮培地２〜３ｍＬと交換し、２４時間インキュベートした。培地を除去し、細胞を冷ＰＢＳ（１×）２ｍＬで２回洗浄した。細胞を、全量２ｍＬに対してウェル当たり２５０μＬのキアゾール（Ｑｉａｚｏｌ）で可溶化し、２３ゲージ注射針および注射器を通過させて細胞塊を崩した。溶解物を−８０℃または液体窒素中に保存した。
ＲＮＡ抽出およびｃＤＮＡ生成
細胞溶解物を氷上で解凍し、５００μｌをフェーズロックチューブに移した。クロロホルム１００μｌを加え、チューブを１５秒間激しく振盪し、室温で２〜３分間インキュベートした。サンプルを２〜８℃で１３分間、１０，０００×ｇで遠心分離した。上清を取り出し、エタノール６００μｌを加え、チューブを混合した。サンプルをカラム（ｍｉＲＮｅａｓｙミニキットＱｉａｇｅｎ、カタログ２１７００４）に加え、６０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。ＲＷＴ緩衝液（ｍｉＲＮｅａｓｙミニキットＱｉａｇｅｎ、カタログ２１７００４）６００μｌをカラムに加え、６０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。ＤＮＡを、ＤＮアーゼＩ（ＲＮアーゼ不含ＤＮアーゼキット、Ｑｉａｇｅｎ、カタログ７９２５４）により室温で１５分間、カラム上で消化した。ＲＷＴ緩衝液６００μｌをカラムに加え、６０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。ＲＰＥ（ｍｉＲＮｅａｓｙミニキットＱｉａｇｅｎ、カタログ２１７００４）緩衝液７００μｌをカラムに加え、６０００ｒｐｍで４分間遠心分離した。ＲＮアーゼ不含水１００μｌをカラムに加え、１分間インキュベートし、ＲＮＡを６０００ｒｐｍで４分間の遠心分離により溶出させた。この溶出工程を、ＲＮアーゼ不含水５０μｌで繰り返し、両方の溶出液を合わせた。ＲＮＡ濃度を定量し、ＲＮＡを−８０℃に保存した。
ｃＤＮＡを、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈ−ＲＴ Ｋｉｔ（カタログ４３０４１３４）によりＲＮＡ１０００ｎｇから生成させた。１０×ＲＴ緩衝液１０μｌ、２５ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）２２μｌ、１０ｍＭデオキシＮＴＰ混合物２０μｌ、ランダムヘキサマー５．５μｌ、ＲＮアーゼ阻害剤２μｌ、Ｍｕｌｔｉｓｃｒｉｂｅ ＲＴ（５０Ｕ／μｌ）２．５μｌ、水１８μｌ、およびＲＮＡ（５０ｎｇ／μｌ）２０μｌ（１０００ｎｇ）（全量１００μｌ）を含有するＲＴ−ｃＤＮＡ反応混合物をセットアップした。
チューブを２５℃に１０分間、続いて４８℃に３０分間、次いで９５℃に５分間置き、その後、期限を定めずに４℃に保持した。
定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）
定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）を、Ｉｎｓ１、Ｉｎｓ２、Ｍｙｃ、Ｍｙｃｎ、Ｉｆｇ２、Ｇｃｋ、Ｃｄｋ６、Ｃｄｋ４、Ｂｒｄ４（対照としてＡｃｔｂ、Ｇａｄｐｈ、および１８ｓＲＮＡ）Ｔａｑｍａｎプローブ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ−リアルタイムＰＣＲマシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）上で行った。２０×Ｔａｑｍａｎプローブ１μｌ、２×Ｔａｑｍａｎ Ｍａｓｔｅｒ ｍｉｘ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）１０μｌ、ＲＮアーゼ不含水５μｌ、ｃＤＮＡ鋳型４μｌ（全量２０μｌ）を含有する反応混合物を、各ｑＰＣＲ反応に対してセットアップした。
ｑＰＣＲ反応はすべて二つ組で行なった。結果はデルタＣＴ法を使用して解析した。Ａｃｔｂ、Ｇａｐｄｈ、または１８ｓＲＮＡを内部標準として使用した。ＤＭＳＯ対照処理に対する、（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５処理後の各遺伝子の発現パーセントを算出した（図７〜１２）。二つ組を平均し、標準偏差を算出した。
結果
細胞増殖（ＭｙｃおよびＭｙｃｎ）、細胞周期（Ｃｄｋ４およびＣｄｋ６）、およびインスリン経路遺伝子（Ｉｎｓ１、Ｉｎｓ２、Ｇｃｋ、およびＩｇｆ２）に関する遺伝子発現解析をラットインスリノーマ細胞株で行って、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤処理の効果を判定した。両方の試験阻害剤（（Ｓ）−ＪＱ１および（Ｓ）−ＪＱ３５）ならびに細胞株についてのデータは類似していた（図７〜１２）。概して、使用する内部標準（Ａｃｔｂ、Ｇａｐｄｈ、または１８ｓＲＮＡ）に応じて、９種の試験遺伝子のうちの７種がＤＭＳＯ処理細胞に比較して発現レベルが低下した。ほとんどの場合について、ＢＥＴ阻害剤処理後の発現の最大の低下はＧｃｋに生じ、Ｃｄｋ６、Ｉｇｆ２、およびＭｙｃｎがそれに続く。Ｉｎｓ１、Ｉｎｓ２、およびＭｙｃの発現低下は、より中程度であった。ほとんど例外なく、ＢＥＴ阻害は、Ｃｄｋ４またはＢｒｄ４の発現にはあまり影響を及ぼさず、転写出力の全体的な低下がないことが示された。さらに、観察された発現変化はＢｒｄ４レベルの変化に帰すことはできない。使用した内部標準に応じて結果が幾分変動することが認められた。
全体として、データは、Ｍｙｃ、Ｍｙｃｎ、Ｃｄｋ６、Ｉｎｓ１、Ｉｎｓ２、Ｇｃｋ、およびＩｇｆ２の発現レベルの低下をもたらすＢＥＴブロモドメイン阻害と一致する。これらのデータは、細胞増殖遺伝子、細胞周期調節因子、およびインスリン経路成分の発現を潜在的に阻害することによりインスリノーマを処置するためのＢＥＴブロモドメイン阻害剤の使用を支持する。これらのデータはまた、インスリン遺伝子発現レベルを低下させることにより高インスリン血症に関連した障害（例えば、インスリノーマおよび先天性高インスリン症）を処置するためにＢＥＴブロモドメイン阻害剤を使用することを支持する。
実施例６：遺伝子特異的クロマチン免疫沈降アッセイ（ＣｈＩＰ）
遺伝子特異的クロマチン免疫沈降アッセイ（ＣｈＩＰ）をＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞で行って、Ｂｒｄ４がインスリン遺伝子（Ｉｎｓ２）およびｃ−Ｍｙｃ癌遺伝子（Ｍｙｃ）を直接調節するか否かを判定した。非転写領域１７（Ｕｎｔｒ１７）を陰性対照として使用した。
およそ１０００万〜２０００万個のＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞を１％ホルムアルデヒドで１５分間固定し、０．１２５Ｍグリシンでクエンチした。クロマチンを溶解緩衝液の添加により単離した後、ダンス型ホモジナイザーで破砕した。溶解物を超音波処理して、ＤＮＡを平均長３００〜５００ｂｐに剪断した。脱架橋のためにＲＮアーゼ、プロテイナーゼＫ、および熱でクロマチンのアリコートを処理し、次いでエタノール沈殿させることにより、ゲノムＤＮＡ（入力）を調製した。ペレットを再懸濁し、得られたＤＮＡをＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計で定量した。元のクロマチン量に外挿して、全クロマチンの収量を定量した。
クロマチンのアリコート（３０ｕｇ）をプロテインＡアガロースビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で予め清澄にした。目的のゲノムＤＮＡ領域を、ＢＲＤ４に対する抗体（Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号Ａ３０１−９８５Ａ１００、ロット番号Ａ３０１−９８５Ａ１００−１）４ｕｇまたはヒストンＨ３のアセチル化リジン２７（Ｈ３Ｋ２７Ａｃ）に対する抗体（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ、カタログ番号３９１３３、ロット番号７）４ｕｇを使用して単離した。複合体を洗浄し、ＳＤＳ緩衝液によりビーズから溶出し、ＲＮアーゼおよびプロテイナーゼＫの処理に供した。６５℃で一晩インキュベートすることにより架橋を逆転させ、ＣｈＩＰ ＤＮＡをフェノール−クロロホルム抽出およびエタノール沈澱により精製した。
特定のゲノム領域（Ｉｎｓ２プロモーター領域、Ｍｙｃプロモーター領域、または非転写陰性対照領域）に対する定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）反応を、ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を使用して、三つ組で行った。得られたシグナルは、入力ＤＮＡを使用して各プライマー対についてｑＰＣＲを行うことにより、プライマー効率について規準化した。
結果
これらの結果から、Ｂｒｄ４がＩｎｓ２遺伝子のプロモーター領域（陰性対照領域よりも結合が１４倍濃縮）およびＭｙｃのプロモーター領域（陰性対照領域よりも１７倍濃縮）に結合することがわかり、Ｂｒｄ４がこれらの遺伝子を直接調節すること、ならびにＢＥＴブロモドメイン阻害剤が、Ｉｎｓ２およびＭｙｃの発現を活性化するＢｒｄ４の能力を破壊することによって、Ｉｎｓ２およびＭｙｃの発現低下をもたらすことになる可能性が高いことが示された（図１３）。これらの結果は、実施例５で得られたｑＰＣＲ遺伝子発現解析データと一致している。
実施例７：ＢＲＤ４およびヒストンＨ３リジン２７アセチル化（Ｈ３Ｋ２７ａｃ）のクロマチン免疫沈降シーケンシング（ＣｈＩＰ−ｓｅｑ）
クロマチン免疫沈降アッセイ、次いで大量並列シーケンシング（ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ）をインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−ｍ５Ｆ細胞で行って、Ｂｒｄ４およびヒストンＨ３リジン２７アセチル化（Ｈ３Ｋ２７ａｃ）のゲノム全体における局在を決定した。
ＣｈＩＰおよび入力ＤＮＡを上記のように調製した。Ｉｌｌｕｍｉｎａシーケンシングライブラリーを、Ａｐｏｌｌｏ ３２４システム（ＷａｆｅｒＧｅｎ）を使用して、ＣｈＩＰおよび入力ＤＮＡから調製した。最終的なＰＣＲ増幅工程の後に、得られたＤＮＡライブラリーを定量し、ＨｉＳｅｑ ２５００でシーケンシングした。配列（５０ヌクレオチドリード、シングルエンド）を、ＢＷＡアルゴリズム（デフォルト設定）を使用して、ラットゲノム（ｒｎ５）にアライメントした。Ｉｌｌｕｍｉｎａの純度フィルターを通過し、２つ以下のミスマッチでアライメントされ、かつゲノムにユニークに位置するリードのみをその後の解析に使用する。さらに、重複するリードを除去した。アライメントを、サイズ選択ライブラリーの平均ゲノム断片長である、３’末端から２００ｂｐ長までｉｎ ｓｉｌｉｃｏで拡張し、ゲノムに沿って３２ヌクレオチドビンに割り当てた。得られたヒストグラム（ゲノムの「シグナルマップ」）をＢＡＲファイルおよびｂｉｇＷｉｇファイルに保存した。ピーク位置を、ｐ値＝１ｅ−７のカットオフにしてＭＡＣＳアルゴリズム（ｖ１．４．２）を使用して決定した（ＭＡＣＳ：Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄｅｌ−ｂａｓｅｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ（ＭＡＣＳ）、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ（２００８）ｖｏｌ．９（９）ｐｐ．Ｒ１３７；ＢＷＡ：Ｌｉ Ｈ．ａｎｄ Ｄｕｒｂｉｎ Ｒ．（２００９）Ｆａｓｔ ａｎｄ ａｃｃｕｒａｔｅ ｓｈｏｒｔ ｒｅａｄ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｂｕｒｒｏｗｓ−Ｗｈｅｅｌｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２５：１７５４−６０．［ＰＭＩＤ：１９４５１１６８］）。入力ＤＮＡを利用して偽陽性ピークを除去した。サンプル比較、ピークメトリック、ピーク位置、および遺伝子アノテーションに関する詳細情報を含むエクセル表を作成するＡｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆｓ専用解析プログラムへの入力データとして、シグナルマップおよびピーク位置を使用した。
結果
Ｂｒｄ４のゲノム全体にわたる局在は、インスリノーマ細胞株において、クロマチン免疫沈降およびその後の大量並列シーケンシング（ＣｈＩＰ−Ｓｅｑ）により決定した。Ｂｒｄ４は、ゲノムにわたって１８，８７５領域（１ｅ−７のｐ値カットオフ）を占有することが示された（表Ｃ）。これらのうち、１３，００９（６８．９％）は、遺伝子の開始点または終端の１０ｋｂ＋／−以内に見出され、Ｂｒｄ４占有部位のうちの５，０３５（２６．７％）は、遺伝子のプロモーター領域内に存在した（転写開始部位の５００ｂｐ）。
Ｂｒｄ４がエンハンサー領域に結合しているか否かを判定するために、エンハンサーマーク（Ｈ３Ｋ２７ａｃ）のゲノム全体にわたる局在をＣｈＩＰ−Ｓｅｑにより決定した（表Ｄ）。Ｈ３Ｋ２７ａｃ（１ｅ−７のｐ値カットオフ）を有する２７，７５６領域が検出された。Ｂｒｄ４占有領域のうち、大多数（８８．８％）はＨ３Ｋ２７ａｃと重なり、インスリノーマ細胞ではＢｒｄ４がエンハンサーを占有することが示された。
Figure 2017506666
Figure 2017506666
Ｂｒｄ４機能がＢＥＴブロモドメイン阻害剤で阻害されると、ｃ−Ｍｙｃ、ｎ−Ｍｙｃ、Ｃｄｋ６、およびＩｎｓ１の遺伝子発現が、ラットインスリノーマ細胞株で低下することが示された。（実施例５）。Ｂｒｄ４およびＨ３Ｋ２７ａｃのゲノム全体にわたる局在に関する結果から、Ｂｒｄ４が癌遺伝子およびインスリン経路遺伝子のエンハンサーおよびプロモーターの両方の領域を占有することが示される。図１４は、ｃ−Ｍｙｃ、ｎ−Ｍｙｃ遺伝子、Ｃｄｋ６、Ｂｃｌ２、インスリン１遺伝子（Ｉｎｓ１）、Ａｂｃｃ８、Ｋｃｎｊ１１、Ｇｃｋ、およびＩｇｆ２のプロモーターおよびエンハンサーの領域（Ｈ３Ｋ２７ａｃとの重なりに注目）でＢｒｄ４占有が生じることを示す。（図１４Ａおよび１４Ｂ）。これらの結果をまとめると、Ｂｒｄ４は、インスリノーマ細胞において、癌遺伝子およびインスリン経路遺伝子のプロモーターおよびエンハンサーを占有することが示され、インスリノーマ癌細胞株がＢＥＴブロモドメイン阻害剤に感受性がある理由についての証拠が提供される。
図１４Ｂに示すように、Ｂｒｄ４は、インスリノーマだけでなく他の先天性高インスリン症障害にも関連付けられているＡｂｃｃ８、Ｋｃｎｊ１１、Ｇｃｋ、およびＩｇｆ２遺伝子のプロモーターおよびエンハンサーの領域を占有する。これらの結果から、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤が、インスリン産生を軽減することによりインスリノーマまたは先天性高インシュリン症状に罹患した個体に治療効果を有し得ることが示される。
スーパーエンハンサーは、Ｂｒｄ４などのコアクチベーターにより占有される例外的に大きなエンハンサー領域である。スーパーエンハンサーは、一連の癌タイプにわたる癌遺伝子および細胞タイプに関する生物学の定義にとって重要な遺伝子で見出されている。ＢＥＴブロモドメイン阻害に最も感受性がある遺伝子は、スーパーエンハンサーにより調節されている傾向がある。スーパーエンハンサーの同定により、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤による処理に最も感受性がある遺伝子の予測が可能になる。インスリノーマの潜在的なスーパーエンハンサーを同定するために、すべてのＢｒｄ４結合領域をリードの総数によりランク付けした（図１５）。Ｂｒｄ４占有領域のうちの数パーセント（上位４％）が、Ｂｒｄ４リードの大部分（２１％）を含有する。これらの領域がおそらくスーパーエンハンサーを表している。これらの領域の一部は、癌遺伝子（ｃ−Ｍｙｃ、Ｐａｘ６、およびＳｐ１）ならびにインスリン経路にとって重要な遺伝子（Ｉｎｓ１、Ａｂｃｃ８、Ｋｃｎｊ１１、Ｇｃｋ、およびＩｒｓ２）に近接して位置する。これらの結果から、Ｂｒｄ４が腫瘍形成ドライバーおよび重要なインスリン経路遺伝子を調節すること、ならびにこれらの遺伝子がＢＥＴブロモドメイン阻害に最も感受性になるはずであることが示唆される。
Ｂｒｄ４およびＨ３Ｋ２７ａｃのゲノム全体にわたる局在から、Ｂｒｄ４はインスリノーマのエンハンサーおよびプロモーターの両領域を占有することが示される。Ｂｒｄ４は、癌遺伝子およびインスリン経路遺伝子の両方のプロモーター、エンハンサー、および潜在的なスーパーエンハンサーで見出されており、インスリノーマおよびＣＨＩの両方の患者において、これらの遺伝子の発現レベルを低減するように、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤を使用するための理論的根拠が与えられる。
実施例８：ラットインスリノーマ細胞アッセイの追加データ
細胞力価−Ｇｌｏアッセイを利用して、（Ｓ）−ＪＱ１および（Ｓ）−ＪＱ３５に対する４種のラットインスリノーマ（ＲＩＮ）細胞株、ＲＩＮ−１４Ｂ、ＲＩＮ−ｍ５Ｆ、ＲＩＮ−ｍ、およびＲＩＮ−５の感受性を試験した。
９６ウェルミクロ培養プレートに、全量１００μｌ／ウェルにて５０００細胞／ウェルで細胞を播種し、２４時間インキュベートした。段階的に１：４で希釈した２×試験化合物（（Ｓ）−ＪＱ１または（Ｓ）−ＪＱ３５）１００μｌを、各ウェルに加えた。（Ｓ）−ＪＱ１および（Ｓ）−ＪＱ３５の試験濃度は、２０μＭ、５μＭ、１．２５μＭ、０．３１３μＭ、０．０７８１μＭ、０．０１９５μＭ、０．００４８８μＭ、０．００１２２μＭ、０．０００３０５μＭ、および０．００００７６３μＭとした。１６８〜１９２時間の全培養時間後、培地１００μｌを各ウェルから除去し、細胞力価−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７１）５０μｌを各ウェルに加えた。プレートを２分間振盪し、１０分間平衡化させた。ルミネセンスをＴｅｃａｎ ＧＥＮｉｏｓマイクロプレートリーダーで測定した。細胞生存率の阻害パーセントを無処理対照群ウェルと比較して算出した。試験はすべて、各濃度レベルで三つ組または四つ組で行った。ＩＣ５０値は、４パラメーター−ロジスティック方程式を用い、Ｐｒｉｓｍ ６．００カーブフィッティングを使用して算出した。
結果
細胞株はすべて、ＩＣ５０値が１００ｎＭ未満で（Ｓ）−ＪＱ１に、２００ｎＭ未満で（Ｓ）−ＪＱ３５に感受性であった。（Ｓ）−ＪＱ１および（Ｓ）−ＪＱ３５が高濃度になると、細胞生存率は事実上０％に低下し、（Ｓ）−ＪＱ１および（Ｓ）−ＪＱ３５は両方とも細胞毒性効果を有することが示された。これらの結果から、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤がインスリノーマ細胞株の生存率を低下させるのに極めて効果的であることが示される。
Figure 2017506666
実施例９：ＪＱ１処理ＲＩＮ−ｍ５Ｆインスリノーマ細胞の発現解析
遺伝子発現解析は、ＪＱ１処理後にインスリノーマ細胞株ＲＩＮ−ｍ５Ｆについて行った。以下に示すように、ＢＥＴ阻害は腫瘍形成プロファイルおよび膵島細胞転写プロファイルの両方を破壊する。
ＲＩＮ−ｍ５Ｆラットインスリノーマ細胞を、ＪＱ１（５００ｎＭ）またはＤＭＳＯ（対照）で２４時間処置した。細胞をこすり取り、全ＲＮＡを抽出し、製造業者のプロトコールに記載されるように、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙミニキット（カタログ７４１０４）を使用して精製した。残留するＤＮＡをデオキシリボヌクレアーゼＩによる処理により除去した。ＲＮＡの最終収量は、ＤＭＳＯおよびＪＱ１処理細胞について、それぞれ１２３μｇおよび１３６μｇであった。次いで、各サンプルについて、全ＲＮＡの４μｇをＩｌｌｕｍｉｎａのＴｒｕＳｅｑ ＲＮＡサンプル調製Ｖ２キットに使用した。最終ライブラリー調製物の濃度は、ＤＭＳＯおよびＪＱ１のサンプルについて、それぞれ７１ｎｇ／μｌおよび７９ｎｇ／μｌであった。ライブラリーについて、対末端７５ｎｔリードとしてＩｌｌｕｍｉｎａ ＮｅｘｔＳｅｑ ５００上でシーケンシングした。
配列リードをＴｏｐＨａｔ−Ｃｕｆｆｌｉｎｋｓソフトウェアパイプラインで解析した。ライブラリー分子の平均サイズは４００ｂｐであり、したがって、−ｒパラメーターは１２５に設定した。（バージョンは、ＴｏｐＨａｔ ｖ２．０．９、Ｂｏｗｔｉｅ２．１．０．０、Ｃｕｆｆｌｉｎｋｓ ｖ２．１．１．であった）。ラット（ｒｎ５）遺伝子参照ＧＴＦファイルは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ ｉＧｅｎｏｍｅｓから入手した。
結果
ＲＮＡ−Ｓｅｑデータセットを検証するために、２種の公知の制御遺伝子、ｃ−Ｍｙｃおよびヘキサメチレンビスアセトアミド誘導１（Ｈｅｘｉｍ１）の発現変化を検査した（図１６）。種々の前臨床癌モデルと一致して、ＢＥＴ阻害後に、ｃ−Ｍｙｃレベルの約２倍の低下が観察された。同様に、以前の研究と一致して、Ｈｅｘｉｍ１レベルの約５倍の増大が観察され、これによりＲＮＡ−Ｓｅｑデータセットが検証された。
ＪＱ１処理により、発現増大に比較して発現低下が多くの遺伝子にもたらされた（表Ｅ）。
Figure 2017506666
個々の遺伝子の検査から、ｃ−Ｍｙｃに加えて、細胞分裂周期タンパク質２０（ｃｄｃ２０）などの癌遺伝子もダウンレギュレートされることが実証された（図１６および表Ｆ）。膵島細胞機能にとって重要な遺伝子、例えば、ＮＫ２ホメオボックス２（Ｎｋｘ２−２）、膵島アミロイドポリペプチド（Ｉａｐｐ）、およびウィングレス型ＭＭＴＶ組み込み部位ファミリー、メンバー４（Ｗｎｔ４）も発現が低下した（図１６および表Ｆ）。
Figure 2017506666
本明細書中に引用されるすべての特許、公開された出願、および参考文献の教示は、それら全体が参照により組み込まれる。
本発明は、特にその例示的な実施形態を参照して示され、説明されている一方、形式および詳細における様々な変更形態が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱することなく本明細書中でなされ得ることが当業者によって理解されるであろう。

Claims (112)

  1. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式Ｉ：
    Figure 2017506666
     （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    ＲＢは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
    環Ａは、−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールまたは−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールであり；
    各ＲＡは独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
    Ｒは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、およびＬは、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
    Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
    ｍは、０、１、２、または３である）
    により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  2. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項１に記載の方法。
  4. ＸがＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ＲＢが−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 環Ａが、５または６員ヘテロアリールまたはアリールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 環Ａがチエニルまたはフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
  8. Ｒが、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｌが、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｈ、−ＣＯＯ−Ｒ９である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
  10. 各Ｒ９が独立して、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
  11. 各Ｒ１０が独立して、Ｈおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. Ｒ２が、Ｈおよびメチルからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 各ＲＡが独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
  14. ｍが２であり、および少なくとも１個のＲＡがメチルである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. ｍが２であり、および各ＲＡがメチルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式ＩＩ：
    Figure 2017506666
     （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    ＲＢは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
    各ＲＡは独立して、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
    Ｒは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
    Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
    ｍは、０、１、２、または３である）
    により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  17. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項１６に記載の方法。
  19. ＸがＮである、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＲＢが、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｈ、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. ＲＢが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. Ｒが、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. Ｒが、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. Ｒが、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. Ｌが−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９が、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されており、かつＲ１０が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. Ｌが−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。
  27. Ｌが−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１６〜２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 各ＲＡが独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、請求項１６〜２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. ｍが２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在がメチルである、請求項１６〜２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. ｍが２であり、および各ＲＡがメチルである、請求項１６〜２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式ＩＩＩ：
    Figure 2017506666
     （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
    環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
    各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
    Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
    ｍは、０、１、２、または３である）
    により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  32. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項３１に記載の方法。
  34. ＸがＮである、請求項３１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. ＲＢが、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項３１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. ＲＢが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項３１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 環Ａが、５または６員アリールまたはヘテロアリールである、請求項３１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
  38. 環Ａが、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである、請求項３１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
  39. 環Ａがフェニルまたはチエニルである、請求項３１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. Ｒが、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項３１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. Ｒが、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項３１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. Ｒが、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである、請求項３１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 各ＲＡが独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、請求項３１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. ｍが２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在がメチルである、請求項３１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. ｍが２であり、および各ＲＡがメチルである、請求項３１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. Ｒ９が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項３１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. Ｒ９が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項３１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式ＩＶ：
    Figure 2017506666
     （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
    環Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
    Ｒは、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、それぞれは、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
    Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換されており；
    Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
    ｍは、０、１、２、または３である）
    により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  49. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項４８に記載の方法。
  51. ＸがＮである、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. ＲＢが、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
  53. ＲＢが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項４８〜５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 環Ａが、５または６員アリールまたはヘテロアリールである、請求項４８〜５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 環Ａが、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである、請求項４８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 環Ａがフェニルまたはチエニルである、請求項４８〜５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. Ｒが、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールである、請求項４８〜５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. Ｒが、−Ｆ、−Ｃｌ、および−Ｂｒからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されているフェニルまたはピリジルである、請求項４８〜５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. Ｒが、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｏ−Ｃｌ−フェニル、ｍ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−Ｆ−フェニル、ｏ−Ｆ−フェニル、ｍ−Ｆ−フェニル、またはピリジニルである、請求項４８〜５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 各ＲＡが独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、請求項４８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. ｍが２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在がメチルである、請求項４８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. ｍが２であり、および各ＲＡがメチルである、請求項４８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. Ｒ９が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項４８〜６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. Ｒ１０が、Ｈ、ならびに−Ｆおよび−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択される、請求項４８〜６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. Ｒ９がＮ＝ＣＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、かつＲ１２が、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＳＯ２Ｎａ、および−Ｂ（ＯＨ）２から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールである、請求項４８〜６４のいずれか一項に記載の方法。
  66. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式Ｖ：
    Figure 2017506666
     （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
    環Ａは、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり；
    各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
    Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｌであり、ここで、ｎは０〜３であり、かつＬは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
    Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；かつ
    ｍは、０、１、２、または３である）
    により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  67. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項６６に記載の方法。
  69. ＸがＮである、請求項６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
  70. ＲＢが、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項６６〜６９のいずれか一項に記載の方法。
  71. ＲＢが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項６６〜７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 環Ａが、５または６員アリールまたはヘテロアリールである、請求項６６〜７１のいずれか一項に記載の方法。
  73. 環Ａが、チオフラニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ピリジル、フラニル、インドリル、ピリミジニル、ピリジジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、または５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルである、請求項６６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
  74. 環Ａがフェニルまたはチエニルである、請求項６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 各ＲＡが独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、請求項６６〜７４のいずれか一項に記載の方法。
  76. ｍが２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在がメチルである、請求項６６〜７５のいずれか一項に記載の方法。
  77. ｍが２であり、および各ＲＡがメチルである、請求項６６〜７６のいずれか一項に記載の方法。
  78. Ｌが−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９が、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されている−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、かつＲ１０が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項６６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. Ｌが−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項６６〜７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. Ｌが−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項６６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. Ｒ２がＨまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、請求項６６〜８０のいずれか一項に記載の方法。
  82. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、構造式ＶＩ：
    Figure 2017506666
     （式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ３であり；
    Ｒ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    ＲＢは、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−ＣＯＯ−Ｒ４であり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されており；
    各ＲＡは独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ１０）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、または任意の２個のＲＡは、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールもしくはヘテロアリール基を形成し；
    Ｌは、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ９、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、または−Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ９であり；
    ＲＣは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ７Ｒ８、およびＣＮからなる群から選択され；
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリール、および−Ｎ＝ＣＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ１０は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−はそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており、かつ−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に互いに結合して４〜１０員環を形成し；
    Ｒ１１は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されており；
    Ｒ１２は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、または−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールであり、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、および−（Ｃ５〜Ｃ７）ヘテロアリールはそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の置換基で置換されており；
    ｍは、０、１、２、または３であり；かつ
    ｏは１または２である）
    により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  83. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項８２に記載の方法。
  85. ＸがＮである、請求項８２〜８４のいずれか一項に記載の方法。
  86. ＲＢが、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、および−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＯＨからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項８２〜８５のいずれか一項に記載の方法。
  87. ＲＢが、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、またはトリフルオロメチルである、請求項８２〜８６のいずれか一項に記載の方法。
  88. 各ＲＡが独立して、Ｈもしくは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであるか、または任意の２個のＲＡが、それぞれが結合する原子と共に縮合アリールを形成することができる、請求項８２〜８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. ｍが１または２であり、およびＲＡの少なくとも１個の存在がメチルである、請求項８２〜８８のいずれか一項に記載の方法。
  90. ｍが２であり、および各ＲＡがメチルである、請求項８２〜８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. Ｌが−ＣＯ−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）であり、Ｒ９が、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、または−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールであり、かつ−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、任意選択的にかつ独立して、１〜４個の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルで置換されており、かつＲ１０が、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項８２〜９０のいずれか一項に記載の方法。
  92. Ｌが−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９が独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−アリール、および−（Ｃ０〜Ｃ６）アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、かつ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールがそれぞれ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で任意選択的に置換されている、請求項８２〜９１のいずれか一項に記載の方法。
  93. Ｌが−ＣＯＯ−Ｒ９であり、かつＲ９が、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項８２〜９２のいずれか一項に記載の方法。
  94. ＲＣが、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルからなる群から選択される、請求項８２〜９３のいずれか一項に記載の方法。
  95. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式：
    Figure 2017506666
     により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  96. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項９５に記載の方法。
  97. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項９５に記載の方法。
  98. 前記化合物が、下記の構造式：
    Figure 2017506666
     により示されるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項９５〜９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式：
    Figure 2017506666
     により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  100. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項９９に記載の方法。
  101. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項９９に記載の方法。
  102. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式：
    Figure 2017506666
     により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  103. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項１０２に記載の方法。
  104. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項１０２に記載の方法。
  105. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式：
    Figure 2017506666
     により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  106. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項１０５に記載の方法。
  108. 高インスリン血症に関連した症状の処置を、それを必要とする被験体において行うための方法であって、下記の構造式：
    Figure 2017506666
     により示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を前記被験体に投与することを含む、方法。
  109. 前記高インスリン血症に関連した症状が、インスリノーマ、先天性高インスリン症、多嚢胞性卵巣症候群、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、および胃バイパス手術後から選択される、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記高インスリン血症に関連した症状がインスリノーマである、請求項１０８に記載の方法。
  111. 前記被験体が哺乳動物である、請求項１〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
  112. 前記被験体がヒトである、請求項１１１に記載の方法。
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