JP2003502426A - バソプレシン受容体拮抗薬としてのインドロアゼピン類 - Google Patents

バソプレシン受容体拮抗薬としてのインドロアゼピン類

Info

Publication number
JP2003502426A
JP2003502426A JP2001504928A JP2001504928A JP2003502426A JP 2003502426 A JP2003502426 A JP 2003502426A JP 2001504928 A JP2001504928 A JP 2001504928A JP 2001504928 A JP2001504928 A JP 2001504928A JP 2003502426 A JP2003502426 A JP 2003502426A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
amino
heteroaryl
alkoxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001504928A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003502426A5 (ja
Inventor
ホークストラ，ウイリアム・ジエイ
グレコ，マイケル・エヌ
ヘツカー，レオナード・アール
マーヤノフ，ブルース
マシユーズ，ジエイ・エム
Original Assignee
オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド filed Critical オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Publication of JP2003502426A publication Critical patent/JP2003502426A/ja
Publication of JP2003502426A5 publication Critical patent/JP2003502426A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

(57)【要約】 本発明は、バソプレシン受容体拮抗薬として有用な三環式インドロアゼピン化合物、本発明の化合物を含んでなる薬剤組成物、並びに高血圧症、うっ血性心不全、心不全、心臓血管痙攣、冠状虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳浮腫および虚血、発作、血栓症または水停留を包含する増加した血管耐性および心不全に伴う症状を処置する必要がある患者におけるそれらの症状を処置する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明は新規な三環式バソプレシン受容体拮抗薬に関する。ペプチドホルモン
であるバソプレシンのその受容体に対する結合を妨害することにより、拮抗薬は
増加した血管耐性および心不全を包含する症状を処置するために有用である。発明の背景 バソプレシンは、主として下垂体後葉腺から分泌されるノナペプチドホルモン
である。このホルモンはその作用を血管Ｖ−１および腎臓Ｖ−２受容体亜類型を
通して行う。バソプレシンの機能は、子宮、膀胱および円滑筋の収縮、肝臓内の
グリコーゲン分解の刺激、下垂体前葉からのコルチコトロピンの放出、血小板凝
固の誘発、並びに行動およびストレス応答の中枢神経系調節である。Ｖ−１受容
体は、円滑筋の収縮並びにバソプレシンの肝臓グリコーゲン分解および中枢神経
系効果に介在する。多分腎臓中でのみ見いだされるＶ−２受容体は、アデニレー
トシクラーゼの刺激によるバソプレシンの抗利尿薬作用を行う。
【０００２】 上昇した血漿バソプレシン水準はうっ血性心不全の病因論においてある役割を
果すようである（P.A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 109
0, 7, 49）。うっ血性心不全の処置に関する進歩として、ノナペプチドバソプレ
シンＶ−２受容体拮抗薬がうっ血性心不全に罹った意識のある犬において低い容
量オスモル濃度のアクアレシス(aquaresis)および減じられた末梢耐性を誘発し
た（H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547）。ある種の病理学的状態では、
血漿バソプレシン水準が一定の容量オスモル濃度に関して不適切に上昇し、それ
により腎臓の水停留および低ナトリウム血症を引き起こす。浮腫症状と関連する
低ナトリウム血症（硬変、うっ血性心不全、腎不全）は抗利尿ホルモンの不適切
な分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）を伴うことがありうる。バソプレシンＶ−２拮抗
薬を用いるＳＩＡＤＨで弱まったラットの処置がそれらの共存する低ナトリウム
血症を治した（G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19）。一部は血管系に
おけるバソプレシンのそのＶ−１受容体における収縮作用により、バソプレシン
Ｖ−１拮抗薬は高血圧症の有効な処置としても血圧を下げた。
【０００３】 それ故、バソプレシン受容体拮抗薬は高血圧症、うっ血性心不全、心不全、心
臓血管痙攣、冠状虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳浮腫および虚血、発作
、血栓症または水停留から選択される症状を処置する必要がある患者においてそ
の症状を処置するための治療薬として有用である。発明の要旨 本発明は、下記の一般式（Ｉ）：
【０００４】
【化２】
【０００５】 ［式中、 ＡはＣ(Ｏ)、ＳＯ2またはＣＨ2から選択され、好ましくは、ＡはＣ(Ｏ)であり、 ａ は単または二重結合を表し、 Ｘは水素、ハロゲン、アシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ 1 −Ｃ10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノＣ 1 −Ｃ6アルキル、ＳＯ3Ｈ、またはａが単結合である場合には＝Ｏから選択され
、好ましくは、Ｘは水素、ＳＯ3Ｈ、または＝Ｏであり、 Ｙは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボ
ニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル
スルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルから選択
され、好ましくは、Ｙは水素であり、 ＺはＮまたはＣＨから選択され、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロゲン、アミノＣ1−
Ｃ10アルキルまたはニトロから選択され、 Ｒ2は水素、ＮＲ3ＣＯＡｒ、ＮＲ3ＣＯ−ヘテロアリール、ＮＲ3Ａｒ、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−Ａｒ、ＣＦ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨ＝ＣＦ−Ａｒ、ＣＣｌ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨ＝
ＣＣｌ−Ａｒ、ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＦ＝ＣＨ−ヘテロアリール、Ｃ
Ｈ＝ＣＦ−ヘテロアリール、−ＣＣｌ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＨ＝ＣＣｌ−
ヘテロアリール、ＯＣＨ2−Ａｒ、ＯＣＨ2−ヘテロアリールまたはＮＲ3ＣＨ2Ａ
ｒから選択され、ここでＡｒ基は未置換であってもまたはＣ1−Ｃ10アルキル、
Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、弗素化されたＣ1−Ｃ10アルキル、弗素化されたＣ1−Ｃ1 0 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アル
キルアミノまたは未置換の、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニルか
ら独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでフェニ
ル上の置換基はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、弗素化されたＣ1−
Ｃ10アルキル、弗素化されたＣ1−Ｃ10アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、またはヘテロアリールから
独立して選択され、そしてここでヘテロアリール基は未置換であってもまたはＣ 1 −Ｃ10アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ
、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロまたはヒドロキシから独
立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ2
はＮＲ3ＣＯＡｒであり、より好ましくは、Ｒ2がＮＨＣＯＡｒであり、ここでＡ
ｒ基は未置換の、モノ−置換されたまたはジ−置換されたフェニルで置換された
フェニルであり、ここでフェニル上の置換基はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アル
コキシ、弗素化されたＣ1−Ｃ4アルキル、弗素化されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、ハ
ロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、また
はヘテロアリールから独立して選択され、最も好ましくは、Ｒ2はＮＨＣＯＡｒ
であり、ここでＡｒ基は置換されたフェニルであり、ここでフェニル上の置換基
はフェニルまたはトリルから選択され、 Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ10アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ3は水素また
はメチルであり、より好ましくは、Ｒ3は水素であり、そして、 Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロゲン、弗素化され
たＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、トリフルオロメチル）または弗素化されたＣ1−
Ｃ10アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）から選択される］ により表される化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類に関する。
【０００６】 本発明の例は、 ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール、
６−[４−[[(２−メチル−３−フラニル)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,
４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
−１−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]
インドール、 ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
−１−アセチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ
]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]−２−インドロン、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−２−クロロ−
３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノメチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,
２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−スルホン酸
、または ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]２−クロロベンゾイル]−３
,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−
スルホン酸 から選択される式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬剤学的に許容可能な塩類であ
る。
【０００７】 本発明の例は、薬剤学的に許容可能な担体および上記化合物のいずれかを含ん
でなる薬剤組成物である。本発明の例は、上記化合物のいずれかおよび薬剤学的
に許容可能な担体を混合することにより製造される薬剤組成物である。本発明の
例は、上記化合物のいずれかおよび薬剤学的に許容可能な担体を混合することを
含んでなる薬剤組成物の製造方法である。
【０００８】 本発明の例は、バソプレシン受容体が介在する症状を処置する必要がある患者
に治療有効量の上記化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含んで
なるその患者においてその症状を処置する方法である。
【０００９】 本発明の例は、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、心臓血管痙攣、冠状虚血
、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳浮腫および虚血、発作、血栓症または水停留
から選択される症状（好ましくは、うっ血性心不全）を処置する必要がある患者
に治療有効量の上記化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含んで
なるその患者においてその症状を処置する方法である。
【００１０】 本発明の別の例は、化合物の治療有効量が約０.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００
ｍｇ／ｋｇ／日であるような症状（好ましくは、うっ血性心不全）を処置する方
法である。
【００１１】 本発明には、バソプレシン受容体が介在する症状を処置する必要がある患者を
処置するための薬品の製造のための上記化合物のいずれかの使用である。バソプ
レシン受容体が介在する症状は高血圧症、うっ血性心不全、心不全、心臓血管痙
攣、冠状虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳浮腫および虚血、発作、血栓症
または水停留を包含するが、それらに限定されない。発明の詳細な記述 本発明は、バソプレシンの拮抗薬として有用な式（Ｉ）のインドロアゼピン化
合物を提供する。より特に、これらの化合物はＶ−１およびＶ−２受容体に対す
るバソプレシンの結合を抑制し、従って、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、
心臓血管痙攣、冠状虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳浮腫および虚血、発
作、血栓症または水停留を包含するがそれらに限定されない症状を処置するため
に有用である。
【００１２】
【化３】
【００１３】 本発明のインドロアゼピン化合物はバソプレシン受容体拮抗薬である。以下に
記載されている薬理学的試験の結果により示されるように、本発明の化合物は組
み換えＶ−１およびＶ−２に対するバソプレシン結合を妨害しそして動物モデル
におけるアルギニンバソプレシンで上昇した血圧を下げる。
【００１４】 本発明の化合物は薬剤学的に許容可能な塩類の形態でも存在できる。薬品中で
の使用のためには、本発明の化合物の塩類は無毒の「薬剤学的に許容可能な塩類
」を示す。しかしながら、他の塩類も本発明に従う化合物またはそれらの薬剤学
的に許容可能な塩類の製造において有用である。代表的な有機または無機酸類は
塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、ホスホン酸、酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、２−ナフタレンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸
、糖酸およびトリフルオロ酢酸を包含するが、それらに限定されない。
【００１５】 本発明に従う化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合には、それら
は従ってエナンチオマー類として存在しうる。化合物が２つもしくはそれ以上の
キラル中心を有する場合には、それらはさらにジアステレオマー類としても存在
しうる。全てのそのような異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に包括
されることを理解すべきである。さらに、化合物に関する結晶形態のあるものは
多形相として存在でき、そしてそのまま本発明に包含されることが意図される。
さらに、化合物のあるものは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的
な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、そしてそのような溶媒和物も本
発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００１６】 ここで使用される用語「患者」は、処置、観察または実験の対象であった動物
、好ましくは哺乳動物、最も好ましくは人間、を示す。
【００１７】 ここで使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床
家により求められる処置される疾病または障害の徴候の緩和を包含する動物また
は人間の組織系統における生物学的または医学的応答を生ずる活性化合物または
薬剤の量を意味する。
【００１８】 断らない限り、ここで使用される用語「アルキル」および「アルコキシ」は、
単独でまたは置換基の一部として使用されるいずれにおいても、炭素数１〜１０
またはこの範囲内のいずれかの数を有する直鎖および分枝鎖を包含する。例えば
、アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−(２−メチル)ブチ
ル、２−ペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキ
シルおよび２−メチルペンチルを包含する。また、アルコキシ基は上記の直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル基から製造される酸素エーテル類である。シクロア
ルキル基は３〜１０個の環炭素、そして好ましくは５〜７個の炭素、を含有でき
る。同様に、アルケニルおよびアルキニル基は炭素数２〜１０またはこの範囲内
のいずれかの数を有する直鎖状および分枝鎖状のアルケン類およびアルキン類を
包含する。
【００１９】 ここで使用される用語「Ａｒ」および「アリール」は同意語であり、そして未
置換のまたは置換された芳香族基、例えばフェニルおよびナフチル、を示す。Ａ
ｒまたはアリール基が置換されている場合には、それはＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1 −Ｃ10アルコキシ、弗素化されたＣ1−Ｃ10アルキル（例えば、トリフルオロメ
チル）、弗素化されたＣ1−Ｃ10アルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）
、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ
（すなわち、−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｎ−[Ｃ1−Ｃ10アルキル]2）、ま
たは未置換の、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニルから独立して選
択される１〜３個の置換基を有していてもよく、ここでフェニル上の置換基はＣ 1 −Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、弗素化されたＣ1−Ｃ10アルキル、弗
素化されたＣ1−Ｃ10アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニ
トロ、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノまたはヘテロアリールから独立して選択される
。
【００２０】 ここで使用される用語「ヘテロアリール」は、炭素原子およびＮ、ＯまたはＳ
から選択される１〜３個のヘテロ原子よりなる安定な未置換のまたは置換された
５もしくは６員の単環式芳香族環系または９もしくは１０員のベンゾ−縮合され
たヘテロ芳香族環系を表す。ヘテロアリール基は安定な構造を形成するいずれか
のヘテロ原子または炭素原子の位置で結合される。ヘテロアリール基の例はピリ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、
イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリ
ル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリ
ルおよびキノリニルを包含するが、それらに限定されない。好ましいヘテロアリ
ール基はピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびキノリニルを包含する。ヘ
テロアリール基が置換されている場合には、ヘテロアリール基はＣ1−Ｃ10アル
キル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10 アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロまたはヒドロキシから独立して選択さ
れる１〜３個の置換基を有することができる。
【００２１】 用語「アラルキル」はアリール基で置換されたアルキル基（例えば、ベンジル
、フェニルエチル）を意味する。同様に、用語「アルアルコキシ」はアリール基
で置換されたアルコキシ基（例えば、ベンジルオキシ）を示す。用語アミノアル
キルはアミノ基で置換されたアルキル基（すなわち、アルキル−ＮＨ2）を示す
。用語「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基を示し、そしてモ
ノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ（すなわち、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ
−[アルキル]2）の両者を包含し、ジアルキルアミノの場合には、アルキル基は
同一もしくは相異なりうる。
【００２２】 ここで使用される用語「アシル」は有機酸からヒドロキシル基の除去により誘
導される炭素数２〜６の（直鎖状もしくは分枝鎖状の）有機基を意味する。
【００２３】 用語「ハロゲン」はヨウ素、臭素、塩素および弗素を包含するであろう。
【００２４】 用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接頭辞語根（例えば、
アラルキル、アルキルアミノ）のいずれかが置換基の名称中に現れる場合にはい
つでも、それは以上で「アルキル」および「アリール」に関して示された限定を
包含すると理解されるであろう。表示される炭素原子数（例えば、Ｃ1−Ｃ6）は
アルキルもしくはシクロアルキル部分中の炭素原子数またはアルキルがその接頭
辞語根として示されている比較的大きい置換基のアルキル部分を独立して示すで
あろう。
【００２５】 分子内の特定位置におけるいずれかの置換基または変数の定義はその分子内の
いずれかにおけるその定義と独立していることが意図される。本発明の化合物上
の置換基および置換パターンは、化学的に安定であり且つ当該技術において既知
である技術やここに示されたものにより容易に合成できる化合物を与えるように
当業者により選択することができる。
【００２６】 この開示全体で使用される標準的命名法では、表示される側鎖の末端部分が最
初に記載され、次に結合点に対する隣接官能基が記載される。それ故、例えば、
「フェニルＣ1−Ｃ6アルキルアミドＣ1−Ｃ6アルキル」置換基は式：
【００２７】
【化４】
【００２８】 の基を示す。
【００２９】 ここで使用される用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含んで
なる生成物、並びに指定された量の指定された成分の組み合わせから直接的にま
たは間接的に生ずるいずれかの生成物を包括することを意図する。
【００３０】 増加した血管耐性の障害および心不全を処置するためのこれらの化合物の利用
はここに記載された工程に従い決めることができる。本発明は従って、ここで定
義した化合物または薬剤組成物のいずれかを血栓障害を処置するのに有効な量で
投与することを含んでなる、増加した血管耐性の障害および心不全を処置する必
要がある患者において処置する方法を提供する。化合物を患者に対して、静脈内
、経口、皮下、筋肉内、皮内および非経口投与を包含するがそれらに限定されな
いいずれかの簡便な投与方式により投与することができる。
【００３１】 本発明はまた、１種もしくはそれ以上の本発明の化合物を薬剤学的に許容可能
な担体と共に含んでなる薬剤組成物も提供する。
【００３２】 本発明の薬剤組成物を製造するためには、活性成分としての１種もしくはそれ
以上の式（Ｉ）の化合物または本発明のそれらの塩を薬剤担体と従来の薬剤混和
技術に従い密に混合し、その担体は例えば、経口投与または非経口投与、例えば
静脈内投与に望ましい調合形態によって広範囲の形態をとることができる。経口
投与形態の組成物の製造では、一般的な薬剤媒体のいずれでも使用することがで
きる。それ故、例えば懸濁液、エリキシル剤および液剤の如き液体の経口調剤用
には、適する担体および添加剤は水、グリコール類、油類、アルコール類、着香
料、防腐剤、着色剤などを包含し、例えば粉剤、カプセル剤、キャプレット(cap
lets)、ゲルキャップ(gelcaps)および錠剤の如き固体の経口調剤用には、適する
担体および添加剤は澱粉、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを
包含する。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な
経口薬用量単位形態であり、その場合にはもちろん固体の薬剤担体が使用される
。所望するなら、標準的な方法により錠剤を糖でコーテイングしてもまたは腸溶
コーテイングしてもよい。非経口剤用には、担体は一般的には殺菌水を含んでな
るであろうが、例えば、溶解を助けるような目的のためまたは防腐のために、他
の成分を包含してもよい。注射懸濁液を製造することもでき、その場合には適当
な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。薬剤組成物はここでは、１薬
用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、注射剤、茶さじ１杯など当たり、上
記の有効薬用量を分配するのに必要な量の活性成分を含有するであろう。薬剤組
成物はここでは、１薬用量単位、例えば錠剤、カプセル剤、粉剤、注射、茶さじ
など当たり、約０.０３ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０.１
ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ）を含有するであろうし、そして約０.１ｍｇ／
ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日（好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０
ｍｇ／ｋｇ／日）の薬用量で与えることができる。しかしながら、薬用量は患者
の条件、処置しようとする症状の重さおよび使用する化合物により変動させるこ
とができる。毎日の投与または後−周期投与(post-periodic dosing)の使用を用
いることができる。
【００３３】 好ましくは、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与用または吸引もしくは通気
による投与用には、これらの組成物は単位薬用量形態、例えば錠剤、丸剤、カプ
セル剤、粉剤、粒剤、殺菌性非経口溶液もしくは懸濁液、計量されたエーロゾル
もしくは液体噴霧剤、ドロップ剤、アンプル、自動注入装置または坐剤である。
或いは、組成物を１週間に１回または１カ月間に１回の投与に適する形態にして
もよく、例えば活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩、を筋肉内注射用のデ
ポー製剤を供給するようにしてもよい。例えば錠剤の如き固体組成物を製造する
ためには、主要活性成分を薬剤担体、例えば従来の錠剤製造成分、例えばトウモ
ロコシ澱粉、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類および他の薬剤希釈
剤、例えば水と混合して、本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の
均質な混合物を含有する固体の予備調合組成物を生成する。これらの予備調合組
成物を均質であると示す場合には、活性成分が組成物全体に均一に分散されて組
成物を容易に同等に有効な薬用量形態、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤、に
分割できることを意味する。この固体予備調合組成物を次に約０.１ｍｇ〜約５
００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記タイプの単位薬用量形態に分割する
。新規組成物の錠剤または丸剤をコーテイングすることもできまたは他の方法で
混和して、長期作用の利点を与える薬用量形態にすることができる。例えば、錠
剤または丸剤が内側の薬用量成分および外側の薬用量成分を含んでなることがで
き、後者は前者上の包装物の形態である。二成分を腸溶層により分離することが
でき、その層は胃の中での崩壊を阻止しそして内側成分を無傷のまま十二指腸中
に送るかまたは放出遅延させることができる。種々の物質をそのような腸溶層ま
たはコーテイング用に使用することができ、そのような物質は多数の重合体状の
酸類を包含し、殻としてのそのような物質はセチルアルコールおよび酢酸セルロ
ースを包含する。
【００３４】 本発明の新規化合物を経口投与または注射投与のために加えることができる液
体形態は、水溶液、適当な着香料入りシロップ剤、水性もしくは油性懸濁液、お
よび例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または南京豆油の如き食用油を含む着香料入
り乳化液、並びにエリキシル剤および同様な薬用賦形剤を包含する。水性懸濁液
用に適する分散剤または懸濁剤は、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、
アカシナ、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンを包含する。
【００３５】 本発明に従う化合物の製造方法が立体異性体の混合物を与える場合には、これ
らの異性体は従来技術、例えば分取クロマトグラフィー、により分離することが
できる。化合物をラセミ体形態で製造することもでき、または個別エナンチオマ
ー類をエナンチオ特異的合成によりまたは分解により製造することもできる。化
合物を、例えば、標準的技術、例えば塩生成によるジアステレオマー対の生成、
によりそれらの成分であるエナンチオマー類に分解することができる。化合物を
、ジアステレオマーエステル類またはアミド類の生成、その後のクロマトグラフ
ィー分離およびキラル助剤の除去により分解することもできる。或いは、化合物
をキラルＨＰＬＣカラムを用いて分解することもできる。
【００３６】 本発明の化合物の製造方法のいずれかの間にも、関連する分子のいずれかの敏
感性または反応性の基を保護することが必要であるかおよび／または望ましいこ
とがある。これは従来の保護基、例えば Protective Groups in Organnic Chemi stry , ed. J.F.W. McOrnie, Plenum Press, 1973 および T.W. Greene & P.G.M.
Wuts, Protective Groups in Organnic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991
に記載されているもの、により行われる。簡便なその後の段階において当該技術
で既知である方法を用いて保護基を除去することができる。
【００３７】 本発明に記載されている血管耐性障害の処置方法は、ここで定義された化合物
のいずれかおよび薬剤学的に許容可能な担体を含んでなる薬剤組成物を用いて行
うこともできる。薬剤組成物は約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ（好ましくは約５
ｍｇ〜約５０ｍｇ）の化合物を含有することができ、そして選択される投与方式
に適するいずれかの形態に構成することができる。担体は必要な不活性賦形剤を
包含し、それらは結合剤、懸濁剤、潤滑剤、着香料、甘味料、防腐剤、染料およ
びコーテイングを包含するがそれらに限定されない。経口投与に適する組成物は
、固体形態、例えば丸剤、錠剤、キャプレット、カプセル剤（各々が中間放出、
時差放出および持続放出調剤を包含する）、粒剤、粉剤、並びに液体形態、例え
ば溶液、シロップ剤、エリキシル剤、乳化液および懸濁液を包含する。非経口投
与に有用な形態は殺菌性の溶液、乳化液および懸濁液を包含する。
【００３８】 有利には、本発明の化合物は単一１日薬用量で投与することができ、または合
計１日薬用量を１日に２回、３回もしくは４回の分割薬用量で投与することもで
きる。さらに、本発明の化合物を適当な鼻内投与形態で鼻内用賦形剤の局部的使
用によりまたは当業者に既知である経皮パッチにより投与することもできる。経
皮分配システムの形態で投与するためには、もちろん、薬用量の投与は投与処方
期間中は間欠的であるよりむしろ連続的であろう。
【００３９】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与のためには、活性薬品成分
を経口用の無毒の薬剤学的に許容可能な不活性担体、例えばエタノール、グリセ
ロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望するならまたは必要
なら、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を混合物中に加えることもで
きる。適当な結合剤は澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースもしくはベー
タ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、
トラガカント、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステア
リン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムな
どを包含するがそれらに限定されない。崩壊剤は澱粉、メチルセルロース、寒天
、ベントナイト、キサンタンゴムなどを包含するがそれらに限定されない。
【００４０】 液体形態は適当な着香料入りの懸濁剤または分散剤、例えば合成および天然ゴ
ム、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどである。非経口投
与用には、殺菌性の懸濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が望まれる場合に
は、一般的には適当な防腐剤を含有する等張性調剤が使用される。
【００４１】 本発明の化合物はリポソーム分配システム、例えば小さい一層小胞、大きい一
層小胞および多層小胞の形態で投与することもできる。リポソームは種々の燐脂
質、例えばコレステロール、ステアリルアミンおよびホスファチジルコリン類、
から製造することができる。
【００４２】 本発明の化合物は、化合物分子が結合されている個別担体としてのモノクロー
ン抗体の使用により分配することもできる。本発明の化合物を錠剤化可能な薬品
担体としての可溶性重合体と結合させることもできる。そのような重合体はポリ
ビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド
フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミト
イル基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。
さらに、本発明の化合物を薬品の調節放出を行う際に有用な種類の生分解可能な
重合体、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪
酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシ
アノアクリレート類、およびヒドロゲル類の架橋結合された両親媒性ブロック共
重合体と結合させることもできる。
【００４３】 血栓障害の処置が必要な場合にはいつでも、本発明の化合物を前記組成物のい
ずれかの中でそして当該技術で制定された投与処方に従い投与することができる
。
【００４４】 生成物の１日薬用量は１人の成人当たり１日当たり約０.０１ｍｇ〜約１,００
０ｍｇの広い範囲にわたり変動できる。経口投与用には、組成物は好ましくは処
置しようとする患者に対する薬用量の徴候に応じた調節のために約０.０１、０.
０５、０.１、０.５、１.０、２.５、５.０、１０.０、１５.０、２５.０、５０
.０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含
有する錠剤の形態で供給される。薬品の有効量は通常は１日当たり約０.０１ｍ
ｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの体重の薬用量水準で供給される。好ましくは、
この範囲は１日当たり約０.０３ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの体重である。
化合物は１日当たり約１回〜１日当たり約４回の薬用量処方で投与できる。
【００４５】 投与される最適薬用量は当業者により容易に決めることができ、そして使用す
る特定の化合物、投与の方式、調剤の強さ、投与の方式および疾病状態の進み具
合により変動するであろう。さらに、患者の年令、体重、食事および投与時間を
包含する処置しようとする特定の患者に関連する因子が薬用量を調節する必要性
を生ずるであろう。
【００４６】 この明細書、特にスキームおよび実施例、で使用される略語は以下の通りであ
る： ＤＣＭ ジクロロメタン ＤＭＦ Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド Ｅｔ2Ｏ ジエチルエーテル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール ｈ 時間 ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム Ｍｅ メチル ＭｅＯＨ メタノール ｍｉｎ 分 ＮａＨ 水素化ナトリウム ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド ＮＴ 試験しなかった Ｐｈ フェニル ｒｔ 室温 ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 Ｔｏｌ トルエン 本発明の特に好ましい化合物は表Ｉに示された化合物を包含する。
【００４７】
【表１】
【００４８】 化合物１２：
【００４９】
【化５】
【００５０】 スキームＡＡは、本発明の化合物の一般的な製造方法を示す（中間体アミン８
の合成に関しては、J. Hester J. Org. Chem. 1967, 32, 4095 も参照のこと）
。４−ニトロインドールおよびホルムアルデヒド／ジメチルアミンを縮合させて
４−ニトログラミン（２）を製造した。化合物２をマロン酸ジエチルを用いる親
核性置換にかけてジエステル３を与え、それを次に炭素上パラジウム上での水素
化分解により還元してアミンにした。インドール４を熱的に環化してラクタム５
とし、そして次に水酸化カリウムを用いる処理により脱カルボキシル化し、引き
続きそのまま加熱して未置換のラクタム７を与えた。ラクタム７をＬＡＨを用い
て還元してアミン８を与え、それを酸塩化物９（２−ビフェニルカルボニルクロ
リドを用いる４−アミノ安息香酸メチルのアシル化、その後の水酸化ナトリウム
が介在するエステルから酸への鹸化、および次の塩化チオニルが介在する酸塩化
物９への転化により製造される）を用いてアシル化して最終生成物である化合物
１０を与えた。
【００５１】
【化６】
【００５２】 スキームＡＢは、化合物１３および１４により例示される本発明のＮ−置換さ
れたインドール化合物の一般的な製造方法を示す。
【００５３】 化合物ＡＢ１（４−ニトロベンゾイルクロリドを用いるアミン８のアシル化に
より製造される）を水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化しそして次に適当な
求電子剤（例えば、ヨウ化メチルまたは塩化アセチル）と反応させてＮ−置換さ
れた中間体を与えた。これらの中間体を次に亜鉛粉末を用いて対応するアミンに
還元し、そして２−ビフェニルカルボニルクロリドを用いてアシル化して化合物
１３および１４により例示される生成物を与えた。
【００５４】
【化７】
【００５５】 スキームＡＣは、化合物１５および１６により例示される本発明の２種の置換
されたインドール化合物の単一容器中での一般的な製造方法を示す。この工程で
は、化合物１０を周囲条件でＮ−クロロスクシンイミドで処理してクロマトグラ
フィー分離時に上記生成物である化合物１５および１６を与えた。
【００５６】
【化８】
【００５７】 スキームＡＤは、化合物１８により例示される本発明のスルホン酸化合物の一
般的な製造方法を示す。化合物１０を周囲条件でクロロスルホン酸で処理して上
記生成物である化合物１８を与えた。
【００５８】
【化９】
【００５９】 試薬はアルドリッヒ・ケミカル・カンパニー(Aldrich Chemical Company)から
購入した。ハイ・フィールド 1Ｈ ＮＭＲスペクトルをブルケル(Bruker)ＡＣ−
３６０分光計上で３６０ＭＨｚで記録し、そしてカップリング定数をヘルツで示
す。融点をメル−テンプ(Mel-Temp)II融点装置上で測定し、そしてそれらは補正
されない。微量分析はニュージャージー州、マジソンのロバートソン・マイクロ
リット・ラボラトリーズ・インコーポレーテッド(Robertson Microlit Laborato
ries, Inc.)で行われ、そして全分子量当たりの各元素の重量百分率で表示され
る。生成物が塩として得られる場合には、遊離塩基は当業者に既知である方法に
より、例えば塩基性イオン交換精製により、得られる。水素原子に関する核磁気
共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは指定された溶媒中でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）
を内部標準として用いてブルケルＡＭ−３６０（３６０ＭＨｚ）分光計上で測定
された。値は百万当たりの部数でＴＭＳからのダウンフィールドで表示される。
質量スペクトル（ＭＳ）はフィンニゲン(Finnigen)３３００分光計（メタン）上
で、脱着化学イオン化技術を用いて行われた。断らない限り、実施例で使用した
物質は容易に入手可能な商業的供給業者から得られたかまたは化学合成の専門家
に既知である標準的方法により合成された。置換基は、実施例によって変動する
が、断らない限り水素である。
【００６０】 実施例１ ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール（１０） ラクタム７を J. Hester (J. Org. Chem. 1967, 32, 4095)の方法により４−
ニトログラミン（２０グラム）から出発して製造した。７（１１.２ｇ、０.０６
モル）、ＬＡＨ（１１ｇ）およびＴＨＦ（１.２Ｌ）の懸濁液をアルゴン下で約
６ｈにわたり加熱還流し、大体ｒｔに冷却し、氷浴中に入れそして水（１１ｍＬ
）で滴々処理した。この混合物をＮａＯＨ（１０％、２０ｍＬ）で処理し、次に
大体ｒｔに暖めそしてジカライト(dicalite)を通してＥｔ2Ｏ洗浄しながら濾過
した。薄い琥珀色の濾液を真空中で濃縮して濃色の油を与えた。油をＥｔ2Ｏ：
ＥｔＯＡｃ（１：１、１００ｍＬ）の中に溶解し、木炭で処理し、シリカゲルを
通して濾過しそして蒸発させてアミン８を琥珀色の油状で与えた（８.９ｇ）。
塩化チオニル（２０ｍＬ）と一緒にした対応するカルボン酸（０.６７ｇ、０.０
０２１モル）の還流、その後のＣＨ2Ｃｌ2と一緒の繰り返し蒸発により製造され
た酸塩化物９を氷浴中で冷却しながらＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）、アミン８（０.
３４ｇ、０.００２モル）およびトリエチルアミン（０.５０ｇ、０.００５モル
）で連続的に処理した。氷浴を除去しそして反応物を約１６ｈにわたり撹拌した
。反応物を飽和ＮａＨＣＯ3で希釈し、そして層を分離した。有機層を乾燥し（
Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させそしてシリカゲル上で精製して（ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ 3 溶離剤）、化合物１０を黄褐色固体状で与えた。ＭＳｍ／ｅ ４７２.５６（Ｍ
Ｈ+）。Ｃ31Ｈ25Ｎ3Ｏ2・０.０５ＥｔＯＡｃ・０.３５ＣＨＣｌ3・０.１Ｈ2Ｏ（
５１９.５５）に関する計算値：Ｃ、７２.９４；Ｈ、５.０３；Ｎ、８.０９；Ｃ
ｌ、７.１６。実測値：Ｃ、７３.０５；Ｈ、５.２４；Ｎ、７.８４；Ｃｌ、７.
３９。
【００６１】 実施例２ ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール（
１１） 化合物１１（黄色粉末）を実施例１に記載されている通りにして製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２.２（ｔ,Ｊ＝６,２Ｈ）、２.３４（ｓ,３Ｈ）、２.７
（ｍ,１Ｈ）、３.１（ｔ,Ｊ＝６,２Ｈ）、４.２（ｍ,１Ｈ）、６.２（ｄ,Ｊ＝７
,１Ｈ）、６.８（ｔ,Ｊ＝８,１Ｈ）、６.９−７.７（ｍ,１４Ｈ）、７.８（ｄ,
Ｊ＝７,１Ｈ）、８.１（ｓ,１Ｈ）。ＭＳｍ／ｅ ４８６.５８（ＭＨ+）。
【００６２】 実施例３ ６−[４−[[(２−メチル−３−フラニル)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,
４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール（１２） 化合物１２（黄色粉末）を実施例１に記載されている通りにして製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２.３（ｔ,Ｊ＝４,２Ｈ）、２.６（ｓ,３Ｈ）、３.１（
ｍ,２Ｈ）、４.１（ｍ,２Ｈ）、６.２（ｄ,Ｊ＝６,１Ｈ）、６.７（ｍ,２Ｈ）、
７.１（ｍ,２Ｈ）、７.２（ｍ,３Ｈ）、７.４（ｄ,Ｊ＝５,２Ｈ）、８.７（ｓ,
１Ｈ）、９.５（ｓ,１Ｈ）。ＭＳｍ／ｅ ４００.４４（ＭＨ+）。
【００６３】 実施例４ ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
−１−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]
インドール（１３） ＡＢ１（０.１１ｇ、０.３５モル、４−ニトロベンゾイルクロリド／トリエチ
ルアミンを用いるアミン８のアシル化により製造される）のＤＭＦ（１.８ｍＬ
）中溶液を水素化ナトリウム（６０％、０.０１５ｇ、１.３当量）で処理し、約
１５ｍｉｎにわたり撹拌しそしてヨウ化メチル（０.０２８ｍＬ、１.３当量）で
処理した。反応物を約１５ｍｉｎにわたり撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈しそし
てＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を乾燥し（硫酸
マグネシウム）そして蒸発させて固体とした。固体をヘキサン（１０ｍＬ）と共
に粉砕しそして乾燥した。乾燥した物質をメタノール中で亜鉛を用いて還元しそ
して次に４′−トリル−２−ベンゾイルクロリド（実施例１参照）を用いてアシ
ル化して化合物１３（橙色固体）を与えた。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）２.２（ｔ
,Ｊ＝４,２Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）、３.１（ｍ,２Ｈ）、３.３（ｍ,２Ｈ）、３
.７（ｓ,３Ｈ）、６.２（ｄ,Ｊ＝６,１Ｈ）、６.８（ｔ,Ｊ＝５,１Ｈ）、６.９
−７.１（ｍ,４Ｈ）、７.２−７.６（ｍ,１０Ｈ）、７.８（ｄ,Ｊ＝５,１Ｈ）。
ＭＳｍ／ｅ ５００.６１（ＭＨ+）。
【００６４】 実施例５ ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
−１−アセチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ
]インドール（１４） ＡＢ１（０.１８ｇ、０.５６モル、４−ニトロベンゾイルクロリド／トリエチ
ルアミンを用いるアミン８のアシル化により製造される）のＤＭＦ（２ｍＬ）中
溶液を水素化ナトリウム（６０％、０.０２５ｇ、１.３当量）で処理し、約１５
ｍｉｎにわたり撹拌しそして塩化アセチル（０.０５２ｍＬ、１.３当量）で処理
した。反応物を約２ｈにわたり撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈しそしてＥｔＯＡ
ｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機物質を乾燥し（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させそしてシリカゲルクロマトグラフィー（３：１ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃ）により精製して黄色固体を与えた。精製した物質をメタノール中で亜鉛粉
末を用いて還元しそして次に４′−トリル−２−ベンゾイルクロリド（実施例１
参照）を用いてアシル化して化合物１４（黄色固体）を与えた。1Ｈ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ3）２.２（ｍ,２Ｈ）、２.３（ｓ,３Ｈ）、２.６（ｓ,３Ｈ）、３.０（ｍ
,２Ｈ）、４.１（ｍ,３Ｈ）、６.４（ｄ,Ｊ＝６,１Ｈ）、７.０（ｍ,３Ｈ）、７
.１−７.６（ｍ,１０Ｈ）、７.８（ｄ,Ｊ＝５,１Ｈ）、８.１（ｄ,Ｊ＝４,１Ｈ
）。ＭＳｍ／ｅ ５２８.６２（ＭＨ-）。
【００６５】 実施例６ ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドロン（１５） １０（０.０４７ｇ、０.１ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０.０２
６ｇ、２当量）およびアルゴンで脱気されたＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）の混合物を
アルゴン下で約１８ｈにわたり撹拌しそして蒸発させて固体とした。固体を分取
ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：水、１：３）により精製して２種の生成物である化合物１
５および１６を与えた。化合物１５は白色粉末状で得られた。Ｃ31Ｈ25Ｎ3Ｏ3・
１.５Ｈ2Ｏ（５１４.５８）に関する計算値：Ｃ、７２.３６；Ｈ、５.４８；Ｎ
、８.１７。実測値：Ｃ、７２.１３；Ｈ、５.１８；Ｎ、８.１０。ＭＳｍ／ｅ
４８８.５５（ＭＨ-）。
【００６６】 実施例７ ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−２−クロロ−
３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール（１
６） 化合物１６（白色粉末）を実施例６に記載されている通りにして製造した。1
Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２.１（ｍ,２Ｈ）、２.５（ｍ,２Ｈ）、３.０（ｍ,
１Ｈ）、６.１（ｄ,Ｊ＝６,１Ｈ）、６.７（ｔ,Ｊ＝６,１Ｈ）、７.０（ｍ,４Ｈ
）、７.２−７.７（ｍ,１０Ｈ）、１０.２（ｓ,１Ｈ）、１１.０（ｓ,１Ｈ）。
ＭＳｍ／ｅ ５０６.１０および５０８.１０（ＭＨ-）。
【００６７】 実施例８ ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−２−(Ｎ,Ｎ−
ジメチルアミノメチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,
２−ｃｄ]インドール（１７） １０（０.１０ｇ、０.２ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジメチルメチレンアンモニウム
クロリド（０.１０ｇ、５.３当量）およびＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）の混合物をア
ルゴン下で約２ｈにわたり撹拌しそして水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離しそ
して有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）そして蒸発させ
て１７（透明なガラス）を与えた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２.１（ｍ,２
Ｈ）、２.２２（ｓ,６Ｈ）、３.０（ｍ,２Ｈ）、３.３（ｍ,１Ｈ）、４.０（ｍ,
１Ｈ）、４.７９（ｓ,２Ｈ）、６.２（ｄ,Ｊ＝７,１Ｈ）、６.８（ｔ,Ｊ＝７,１
Ｈ）、７.１（ｄ,Ｊ＝８,２Ｈ）、７.２−７.６（ｍ,１３Ｈ）、１０.３１（ｓ,
１Ｈ）。ＭＳｍ／ｅ ５２９.６５（ＭＨ-）。
【００６８】 実施例９ ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−スルホン酸
（１８） 約０℃の１０（０.２０ｇ、０.４２ミリモル）のＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中
の溶液をクロロスルホン酸（０.０５６ｇ、１.１当量）で処理しそして約２ｈに
わたり撹拌した。反応物を大体ｒｔに暖め、約１８ｈにわたり撹拌しそして蒸発
させて黄褐色粉末を与えた。粉末を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：水、１：３）によ
り精製して１８（黄褐色粉末）を与えた。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２.１（
ｍ,４Ｈ）、３.０（ｍ,１Ｈ）、３.２（ｔ,Ｊ＝４,１Ｈ）、６.１（ｍ,１Ｈ）、
６.７（ｔ,Ｊ＝６,１Ｈ）、６.９（ｄ,Ｊ＝５,１Ｈ）、７.１（ｍ,４Ｈ）、７.
３−７.６（ｍ,９Ｈ）、１０.３（ｂｒ.ｓ,２Ｈ）、１１.１（ｓ,１Ｈ）。ＭＳ
ｍ／ｅ ５５２.６２（ＭＨ-）。
【００６９】 実施例１０ ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]２−クロロベンゾイル]−３
,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−
スルホン酸（１９） 化合物１９を実施例９に記載されている通りにして製造し、そして淡黄褐色粉
末状で単離した。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）２.１（ｍ,４Ｈ）、３.０（ｍ,
１Ｈ）、３.２（ｔ,Ｊ＝４,１Ｈ）、６.１（ｍ,１Ｈ）、６.７（ｔ,Ｊ＝６,１Ｈ
）、６.９（ｄ,Ｊ＝５,１Ｈ）、７.１（ｍ,４Ｈ）、７.３−７.６（ｍ,８Ｈ）、
１０.３（ｂｒ.ｓ,２Ｈ）、１１.１（ｓ,１Ｈ）。ＭＳｍ／ｅ ５８６.１９およ
び５８８.１９（ＭＨ+）。
【００７０】 実施例１１ 経口組成物の具体的な態様として、約１００ｍｇの実施例１の化合物１０を約
５８０ｍｇ〜約５９０ｍｇの合計量を与えるのに充分な微細分割状ラクトースと
共に調合して、サイズＯ硬質ゲルカプセルに充填した。
【００７１】 実施例１２ インビトロ組み換えバソプレシン受容体結合検定 化合物をそれらがＨＥＫ−２９３細胞中でヒトＶ−１またはＶ−２受容体から
の3Ｈ−アルギニンバソプレシンを置換する能力に関して評価した。検定緩衝液
は５０ｍＭ トリス−Ｃｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、５μｇ／ｍｌのアプロチニン、
ロイペプチン、ペプスタチン、５０μｇ／ｍｌのバシトラシンを含有する０.１
％ＢＳＡ（ｐＨ７.５）、および１ｍＭ ペファブロック(Pefabloc)である。3Ｈ
−バソプレシンは3Ｈ−アルギニン−８−バソプレシン（６８.５Ｃｉ／ミリモル
、検定中の最終濃度は０.６５ｎＭ〜０.７５ｎＭである）である。９６−ウェル
の丸底ポリプロピレン板のウェルの中に緩衝液、試験化合物、膜（クローン化さ
れたヒトＶ−１またはＶ−２受容体を含有する）、および3Ｈ−バソプレシンを
加えた。反応板をｒｔにおいて１ｈにわたり放置した。サンプルをユニフィルタ
ー(Unifilter)ＧＦ／Ｃ板（０.３ポリエチレンイミンに予備浸漬された）を通し
て濾過した。板を０.０５％ツイーン(Tween)２０を含有する冷たい生理食塩水で
５回洗浄した。乾燥後に、フィルター板の底を密封しそして０.０２５ｍｌのマ
イクロシント(Microscint)−２０を各フィルターに加えた。板の上部を密封し、
そして板を計測した。非−特異的結合が、これらのウェル中への１.２５μＭ ア
ルギニン−８−バソプレシンの添加により測定された。
【００７２】 実施例１３ ラットにおけるバソプレシンで誘発された高血圧症の反転 化合物の抗−高血圧症活性を、バソプレシンで誘発された高血圧症の麻酔がか
けられたモデルにおいて審査した。体重が３５０〜４５０ｇの雄のロング・エバ
ンス(Long Evans)種の正常血圧のラットにペントバルビツール（３５ｍｇ／ｋｇ
、腹腔内）で麻酔をかけそして工程全体にわたり１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒの腹腔内
注入を維持した。アルギニンバソプレシンを３０ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎで静脈内注
入して、安定な高血圧状態（平均動脈血圧における約５０ｍｍＨｇの上昇）を誘
発した。当該化合物を漸増服用量方式で投与しそして平均動脈血圧における最大
低下を記録した。ＥＤ50を各動物に関する服用量−応答関係の線状部分から測定
した。
【００７３】 このモデルをわずかに変更して当該化合物のバイオアベイラビリティを評価し
た。漸増服用量方式での動物への静脈内投与ではなく、動物当たり単一服用量を
直接十二指腸中に投与した。抗−高血圧症効果を次に６０ｍｉｎにわたり監視し
そして最大反転百分率を計算した。 表II インビトロ結果 Ｖ１ Ｂｄｇ Ｖ２ Ｂｄｇ Ｖ２ ｃＡＭＰ化合物 （％、１Ｍ） ＩＣ50Ｍ ＩＣ50Ｍ １０ ２６％ ０.０１５ ０.０７０ １１ ３３％ ０.０１１ ０.０６９ １２ ６５％ ２４％（１.０Ｍ） ＮＴ １３ ４９％ ０.２１０ ＮＴ １４ １％ ０.１８ ＮＴ １５ ３９％ ０.０１１ ０.６４ １６ １８％ ０.０４４ ２.３ １７ ６％（０.１Ｍ） ＞１ ＮＴ １８ ０％（０.１Ｍ） ０.０１３ ＮＴ １９ ４％（０.１Ｍ） ０.０１２ ＮＴ 表III インビボ血圧低下結果化合物 ＩＤ服用量(ｍｇ／ｋｇ) ＢＰ低下（％） １０ １０ １７％ １５ １０ ２３％ １８ １０ １３％ １９ １０ ２３％ 以上の明細書は、説明目的のために示された実施例と共に、本発明の原則を教
示しているが、本発明の実施は特許請求の範囲内に入る一般的な変更、応用およ
び／または修正並びにそれらの同等物の全てを包括する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 9/10 9/10 9/12 9/12 13/12 13/12 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘツカー，レオナード・アール アメリカ合衆国ペンシルベニア州19438ハ ーレイズビル・タングルウツドウエイ212 (72)発明者 マーヤノフ，ブルース アメリカ合衆国ペンシルベニア州18922フ オレストグローブ・デボンシヤードライブ 4029 (72)発明者 マシユーズ，ジエイ・エム アメリカ合衆国ペンシルベニア州19446ラ ンズデイル・ウオルデンレイン305 Ｆターム(参考） 4C050 AA02 AA07 BB04 CC09 EE02 FF03 FF05 GG01 GG02 GG03 GG05 HH01 HH02 4C086 AA01 AA02 AA03 CB11 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA02 ZA36 ZA42 ZA54 ZA75 ZA81 ZC41

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、 ＡはＣ(Ｏ)、ＳＯ2またはＣＨ2から選択され、ａ は単または二重結合を表し、 Ｘは水素、ハロゲン、アシル、Ｃ1−Ｃ10アルキル、アルＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ 1 −Ｃ10アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノＣ 1 −Ｃ6アルキル、ＳＯ3Ｈ、またはａが単結合である場合には＝Ｏから選択され
    、 Ｙは水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボ
    ニル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ6アルキル
    スルホニル、アリールスルホニル、またはＣ1−Ｃ6アルキルアミノカルボニルか
    ら選択され、 ＺはＮまたはＣＨから選択され、 Ｒ1は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロゲン、アミノＣ1−
    Ｃ10アルキルまたはニトロから選択され、 Ｒ2は水素、ＮＲ3ＣＯＡｒ、ＮＲ3ＣＯ−ヘテロアリール、ＮＲ3Ａｒ、ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−Ａｒ、ＣＦ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨ＝ＣＦ−Ａｒ、ＣＣｌ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨ＝
    ＣＣｌ−Ａｒ、ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＦ＝ＣＨ−ヘテロアリール、Ｃ
    Ｈ＝ＣＦ−ヘテロアリール、−ＣＣｌ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＨ＝ＣＣｌ−
    ヘテロアリール、ＯＣＨ2−Ａｒ、ＯＣＨ2−ヘテロアリールまたはＮＲ3ＣＨ2Ａ
    ｒから選択され、ここでＡｒ基は未置換であってもまたはＣ1−Ｃ10アルキル、
    Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、弗素化されたＣ1−Ｃ10アルキル、弗素化されたＣ1−Ｃ1 0 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アル
    キルアミノ、または未置換の、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニル
    から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでフェ
    ニル上の置換基はＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、弗素化されたＣ1
    −Ｃ10アルキル、弗素化されたＣ1−Ｃ10アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒド
    ロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、またはヘテロアリールか
    ら独立して選択され、そしてここでヘテロアリール基は未置換であってもまたは
    Ｃ1−Ｃ10アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ10アルコキ
    シ、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロまたはヒドロキシから
    独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ10アルキルから選択され、そして Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロゲン、弗素化され
    たＣ1−Ｃ10アルキルまたは弗素化されたＣ1−Ｃ10アルコキシから選択される］
    の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類。
  2. 【請求項２】 Ｘが水素、ハロゲン、アシル、Ｃ1−Ｃ6アルキル、アルＣ1
    −Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ1−Ｃ6
    アルキルアミノＣ1−Ｃ4アルキル、ＳＯ3Ｈ、またはａが単結合である場合には
    ＝Ｏから選択され、 Ｙが水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、アルＣ1−Ｃ3アルキル、Ｃ1−Ｃ3アルキルカルボ
    ニル、Ｃ1−Ｃ3アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ3アルキル
    スルホニル、アリールスルホニル、またはＣ1−Ｃ3アルキルアミノカルボニルか
    ら選択され、 Ｒ1が水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、アミノＣ1−Ｃ 6 アルキルまたはニトロから選択され、 Ｒ2がＮＲ3ＣＯＡｒ、ＮＲ3ＣＯ−ヘテロアリール、ＮＲ3Ａｒ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａ
    ｒ、ＣＦ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨ＝ＣＦ−Ａｒ、ＣＣｌ＝ＣＨ−Ａｒ、ＣＨ＝ＣＣｌ
    −Ａｒ、ＣＨ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＦ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＨ＝Ｃ
    Ｆ−ヘテロアリール、−ＣＣｌ＝ＣＨ−ヘテロアリール、ＣＨ＝ＣＣｌ−ヘテロ
    アリール、ＯＣＨ2−Ａｒ、ＯＣＨ2−ヘテロアリールまたはＮＲ3ＣＨ2Ａｒから
    選択され、ここでＡｒ基は未置換であってもまたはＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6 アルコキシ、弗素化されたＣ1−Ｃ6アルキル、弗素化されたＣ1−Ｃ6アルコキシ
    、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、
    または未置換の、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換されたフェニルから独立して
    選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、ここでフェニル上の置換
    基はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、弗素化されたＣ1−Ｃ6アルキル、
    弗素化されたＣ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニ
    トロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、またはヘテロアリールから独立して選択され、
    そしてここでヘテロアリール基は未置換であってもまたはＣ1−Ｃ6アルキル、ハ
    ロゲン、アリール、ヘテロアリール、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルア
    ミノ、アリールアミノニトロまたはヒドロキシから独立して選択される１〜３個
    の置換基で置換されていてもよく、 Ｒ3が水素またはＣ1−Ｃ4アルキルから選択され、そして Ｒ4が水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、弗素化された
    Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは弗素化されたＣ1−Ｃ4アルコキシから選択される、 請求項１の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類。
  3. 【請求項３】 ＡがＣ(Ｏ)であり、 Ｘが水素、ＳＯ3Ｈ、または＝Ｏから選択され、 Ｙが水素であり、 Ｒ2がＮＲ3ＣＯＡｒであり、そして Ｒ3が水素またはメチルから選択される、 請求項２の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類。
  4. 【請求項４】 Ｒ2がＮＨＣＯＡｒであり、ここでＡｒ基が未置換の、モノ
    −置換されたまたはジ−置換されたフェニルで置換されたフェニルであり、ここ
    でフェニル上の置換基がＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、弗素化された
    Ｃ1−Ｃ4アルキル、弗素化されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒド
    ロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、またはヘテロアリールから
    独立して選択される、 請求項３の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類。
  5. 【請求項５】 Ｒ2がＮＨＣＯＡｒであり、ここでＡｒ基が置換されたフェ
    ニルであり、ここでフェニル基上の置換基がフェニルまたはトリルから選択され
    る、 請求項４の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類。
  6. 【請求項６】 ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]
    アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−
    ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(２−メチル−３−フラニル)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,
    ４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
    −１−メチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]
    インドール、 ６−[４−[[(４′−メチル−２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]
    −１−アセチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ
    ]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
    −テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
    −テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]−２−インドロン、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−２−クロロ−
    ３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−２−(Ｎ,Ｎ−
    ジメチルアミノメチル)−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,
    ２−ｃｄ]インドール、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
    −テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−スルホン酸
    、または ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]２−クロロベンゾイル]−３
    ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−
    スルホン酸 から選択される請求項５の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類。
  7. 【請求項７】 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾ
    イル]−３,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドー
    ル、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
    −テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]−２−インドロン、 ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]ベンゾイル]−３,４,５,６
    −テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−スルホン酸
    、または ６−[４−[[(２−ビフェニル−)カルボニル]アミノ]２−クロロベンゾイル]−３
    ,４,５,６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４,３,２−ｃｄ]インドール−２−
    スルホン酸 から選択される請求項６の化合物およびその薬剤学的に許容可能な塩類。
  8. 【請求項８】 薬剤学的に許容可能な担体および請求項１の化合物を含んで
    なる薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 請求項１の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を混合す
    ることにより製造される薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項１の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を混合
    することを含んでなる薬剤組成物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 バソプレシン受容体が介在する症状を処置する必要がある
    患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含んでなる、その患者に
    おいてその症状を処置する方法。
  12. 【請求項１２】 高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状血管痙攣、心臓
    虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳浮腫および虚血、発作、血栓症または水
    停留から選択される症状を処置する必要がある患者に治療有効量の請求項１の化
    合物を投与することを含んでなる、その患者においてその症状を処置する方法。
  13. 【請求項１３】 症状がうっ血性心不全である、請求項１２の方法。
  14. 【請求項１４】 化合物の治療有効量が約０.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００
    ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１２の方法。
  15. 【請求項１５】 バソプレシン受容体が介在する症状を処置する必要がある
    患者に治療有効量の請求項８の組成物を投与することを含んでなる、その患者に
    おいてその症状を処置する方法。
  16. 【請求項１６】 高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状血管痙攣、心臓
    虚血、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳浮腫および虚血、発作、血栓症または水
    停留から選択される症状を処置する必要がある患者に治療有効量の請求項８の組
    成物を投与することを含んでなる、その患者においてその症状を処置する方法。
  17. 【請求項１７】 症状がうっ血性心不全である、請求項１６の方法。
  18. 【請求項１８】 化合物の治療有効量が約０.１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００
    ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１６の方法。
JP2001504928A 1999-06-17 2000-06-15 バソプレシン受容体拮抗薬としてのインドロアゼピン類 Pending JP2003502426A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13962899P 1999-06-17 1999-06-17
US60/139,628 1999-06-17
US09/592,520 US6765004B1 (en) 1999-06-17 2000-06-12 Indoloazepines as vasopressin receptor antagonists
US09/592,520 2000-06-12
PCT/US2000/016549 WO2000078762A1 (en) 1999-06-17 2000-06-15 Indoloazepines as vasopressin receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003502426A true JP2003502426A (ja) 2003-01-21
JP2003502426A5 JP2003502426A5 (ja) 2007-03-01

Family

ID=26837417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001504928A Pending JP2003502426A (ja) 1999-06-17 2000-06-15 バソプレシン受容体拮抗薬としてのインドロアゼピン類

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6765004B1 (ja)
EP (1) EP1214323B1 (ja)
JP (1) JP2003502426A (ja)
CN (1) CN1399638A (ja)
AT (1) ATE282621T1 (ja)
AU (1) AU774768B2 (ja)
BR (1) BR0012294A (ja)
CA (1) CA2375268A1 (ja)
DE (1) DE60015997T2 (ja)
DK (1) DK1214323T3 (ja)
ES (1) ES2233402T3 (ja)
HU (1) HUP0201725A3 (ja)
IL (1) IL147130A0 (ja)
MX (1) MXPA01013286A (ja)
NO (1) NO20016155L (ja)
NZ (1) NZ516209A (ja)
PL (1) PL352998A1 (ja)
PT (1) PT1214323E (ja)
TR (1) TR200200560T2 (ja)
WO (1) WO2000078762A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US8567448B2 (en) * 2007-12-26 2013-10-29 Smart Pipe Company, Inc. Methods and systems for in situ pipe lining
US8828989B2 (en) 2011-09-26 2014-09-09 Hoffmann-La Roche Inc. Oxy-cyclohexyl-4H,6H-5-oxa-2,3,10b-triaza-benzo[E]azulenes as V1A antagonists
CN112107568B (zh) * 2019-06-19 2022-03-25 北京龙嘉博创医药科技有限公司 二芳基酰胺类化合物及其应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3249623A (en) * 1964-09-24 1966-05-03 Upjohn Co Derivatives of 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino [4, 3, 2-cd] indoles
US3314942A (en) * 1964-08-06 1967-04-18 Upjohn Co 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles
JPS4892400A (ja) * 1972-02-23 1973-11-30
JPS63501361A (ja) * 1985-07-15 1988-05-26 シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト インド−ル構造を有する三環化合物、該化合物の製造方法および薬剤としての該化合物の用途
JPS6434988A (en) * 1987-07-30 1989-02-06 Kissei Pharmaceutical Azepinoindole derivative
JPH072800A (ja) * 1993-04-13 1995-01-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体およびその製造法
WO1995003305A1 (fr) * 1993-07-21 1995-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de benzazepine de fusion et composition pharmaceutique renfermant ce derive

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4438178A1 (de) * 1994-10-26 1996-05-02 Bayer Ag N-Methyl-N-isopropyl-heteroaryloxyacetamide

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3314942A (en) * 1964-08-06 1967-04-18 Upjohn Co 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino(4, 3, 2-cd) indoles
US3249623A (en) * 1964-09-24 1966-05-03 Upjohn Co Derivatives of 3, 4, 5, 6-tetrahydro-1h-azepino [4, 3, 2-cd] indoles
JPS4892400A (ja) * 1972-02-23 1973-11-30
JPS63501361A (ja) * 1985-07-15 1988-05-26 シエ−リング　アクチエンゲゼルシヤフト インド−ル構造を有する三環化合物、該化合物の製造方法および薬剤としての該化合物の用途
JPS6434988A (en) * 1987-07-30 1989-02-06 Kissei Pharmaceutical Azepinoindole derivative
JPH072800A (ja) * 1993-04-13 1995-01-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズアミド誘導体およびその製造法
WO1995003305A1 (fr) * 1993-07-21 1995-02-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de benzazepine de fusion et composition pharmaceutique renfermant ce derive

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6010030120, Ｊａｃｋｓｏｎ Ｂ． Ｈｅｓｔｅｒ Ｊｒ．, Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．, 1967, ４０９５−４０９８頁 *
JPN6010030121, Ｄａｖｉｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ， ｅｔ ａｌ．, Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．, 1997, ６２, ５６８−５７７頁 *

Also Published As

Publication number Publication date
NO20016155L (no) 2002-02-15
HUP0201725A3 (en) 2003-09-29
ATE282621T1 (de) 2004-12-15
IL147130A0 (en) 2002-08-14
ES2233402T3 (es) 2005-06-16
NZ516209A (en) 2004-01-30
TR200200560T2 (tr) 2003-01-21
EP1214323B1 (en) 2004-11-17
PL352998A1 (en) 2003-09-22
NO20016155D0 (no) 2001-12-17
DE60015997T2 (de) 2005-12-01
DK1214323T3 (da) 2005-01-10
MXPA01013286A (es) 2003-08-20
US6765004B1 (en) 2004-07-20
CN1399638A (zh) 2003-02-26
WO2000078762A1 (en) 2000-12-28
AU5617000A (en) 2001-01-09
EP1214323A1 (en) 2002-06-19
CA2375268A1 (en) 2000-12-28
PT1214323E (pt) 2005-02-28
HUP0201725A2 (en) 2002-10-28
AU774768B2 (en) 2004-07-08
DE60015997D1 (de) 2004-12-23
BR0012294A (pt) 2002-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100771184B1 (ko) 바소프레신 수용체 길항제로서의 트리사이클릭 벤조디아제핀
CA2449150C (en) Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
EP0533243B1 (en) Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives
US5196444A (en) 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
TW201835066A (zh) Ｇｌｐ－１受體促效劑及其用途
KR20190018161A (ko) Apj 효능제로서의 6-히드록시-5-(페닐/헤테로아릴술포닐)피리미딘-4(1h)-온
KR20190017931A (ko) Apj 수용체 효능제로서의 4-히드록시-3-술포닐피리딘-2(1h)-온
KR20190065387A (ko) 3-술포닐-5-아미노피리딘-2,4-디올 apj 효능제
JP2001519811A (ja) ソマトスタチン作働薬
JP2002539141A (ja) 成長ホルモン分泌促進物質として有用なヘテロ環芳香族化合物
WO2006030847A1 (ja) 新規二環性ピラゾール誘導体
JPH08208650A (ja) ピラゾロピリジン化合物の用途
US5880122A (en) 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
EP1021444B1 (en) 3-CARBOXAMIDE DERIVATIVES OF 5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]-BENZODIAZEPINES
JPH0242047A (ja) シクロアルキル―置換されたグルタルアミド利尿剤
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
WO2019179515A1 (zh) 受体抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
JP2004502677A (ja) バソプレシン拮抗質としての非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン
FI94131C (fi) Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia R(-)-3-kinuklidinolijohdannaisia
AU630397B2 (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
AU2001271780A1 (en) Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
WO2003064414A1 (en) Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
JP2003502426A (ja) バソプレシン受容体拮抗薬としてのインドロアゼピン類
KR100938817B1 (ko) 안지오텐신 ⅱ 작용제로 유용한 삼중고리 화합물
EP1442040B1 (en) Bridged bicycle (1,4) benzodiazepine vasopressin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20061228

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061228

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20080427

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100608

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20101109