JPS63501361A - インド−ル構造を有する三環化合物、該化合物の製造方法および薬剤としての該化合物の用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

インドール本造を有する二環化合物、 該化合物の製造方法および薬剤とし ての該化合物の用途 技術公社 不）＃、ＢＡに、論求の範囲第２槍記載の新規インドール誘導体、目俸公仰の１ 欣による該誘導体の製造２よび形化合物を土成分とする薬剤に関する。 背京孜術 本国物ｆＦ第４．１１０．３３９号およびフランス画物計＊２．４７１．３７３ 最明細管、ならびに刊行吻Ｊ、Ｍθｄ。 Ｃｈｅｍ、２３，４８１　（１９８０）≦−よびＤｒｕｇ　、Ｄｅｖｅｌ。 Ｒｅｓ、１．　１５１　（１９８１）がら、エルゴリンの部分本造ｒ有する化合 物か公知でろるＣごの化合物にドーパミン活性作用ｋＷする。 ヨーロッパ物計第２９．５８１号にはエルゴリン地分徊逅を有する他の化合すか 配Ｖ塾れている。作用として抗扁血圧、グロラクナン抑制および抗パーキンソン 活性が記載名ｔている。 Ｊ、□ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４９．　４７６１　（１９８４）Ｉｆｆ　６−メド キシー４−アミノテトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドールを取扱っている。丑 計第４３．５４４号および西独画物計出覇公開第２，３０６．６０５号には、類 似の種類の化合￥２＋（テトラヒドロアゼピノ［３，４，５−Ｃ，（１１インド ール）が把ＩＶぢれている。これらの化合物の渠理学的作用ｒＩ′ＸＺＮ８興Ｖ 性および低血糖性を挙げている。 発明のトポ 不発明の刈象は、一般式Ｉ： が水素

【表わさない場合）、または ＣＨ２ＣＨ２−ＮＣＨ２ｋｉｔ）し、０のｖＲｔａ水素またにＣ１〜Ｃ４アルキ ルｒ懺わし、 Ｒ１に弗素、１索またに臭素を叡わし、Ｒ２に水素、１累、美累、沃素、ヒドロ キシ、カルバモイル、メチルテオ、メチル、ヒドロキシメチル、Ｎ−メメチナオ カルバモイル、アミノ、ニトロ、メチルスルホアミドまたは（０１〜Ｃ番）−ア シルアミドを表わし、 Ｒ３ニ水系、ヒドロキシｌだにベンジルオキシｅ＝わし、 Ｒ４に水素または（０１〜Ｃ３）−アルキルオキシカルボニルを懺わ丁〕で示ち れる新税４−アミノーテトラヒドロベンズ〔Ｃ１ｄ］インドールおよびテトラヒ ドロアゼピノＣ３，４，５−Ｃ，ｃｌ）インドールおよび七ｔらの寝でめる。 ４佃筐でのＣ９子を有するフルキル夛に１脂肪派炭化Ｘ素から誘導されるアルキ ル基、例えはメチル、エナル、ｎ−プロピル、イングロビル、ｎ−ブチル、イン ブチル、ｔ−ブチルでめる。 式ｌの小発明による化＠佐の龜に敗付脈堪でわ９、生理学げジに危険のない−か ら誘導ａれる。ごのような庄坦♀βジに危険のない絃に無伽師、ψ５えは哩化水 素歌、歯数、ｈＮ　ｒｌｉ　ｓ　’ＥＬ　ｌム芙（ｊ＊索岐、沃化水系１１皿硝 歌まｆｃｒ：Ｌ亜糎＠：またに有歓幽、例えは胎彷欲モノー１九にジカルボン骸 、フェニルに％アルカンカルざン酸、ヒドロキシアルカンカルざン敲ｔ　ｙｃｔ ｓ：アル１ンジカルボン敵、芳香庭歌ま７″ｃはＢぼ肪族ｆたに芳香籏スルホン はでろゐ。仮ってこのような酸の住珪宇すに危険のない嘔に例えは硫ｒｋ寝、ピ ロ硫歎騙、夏憾撃囁、亜伏融寝、及亜懺歇鳴、６１Ａ融埴、−数基、−水素廁１ に水素ｇＫ離寝、メタ史１１ピロ層櫻龜、鳴化吻、只化吻、沃化物、弗化物、酢 は鳴、ピロピオン融塩、デカン飲頃、カプリルは塩、アクリルは虫、ギ酸部、イ ン酪Ｉａ項、カシロン畿囁、ヘゲタンは囁、プロピオルは鴫、マロン歌唱、コハ ク臥寝、スペリン櫻囁、セバシン融塩、フマル酸塩、マレイン飲頃、マンデル酸 鳴、プナンー１．４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香鈑囁 、クロル女息査歌塙、メチル女息香１１ジニトロ安息合１畝ヒドロキシ安息香は 堪、メトキシ簀息香酸堪、フタル１１テレフクルは聰、ペンｒ−ルスルホンは塩 、ドルオールスルホンは塩、クロルベンゾールスルホン酸部、キジロールスルホ ン敵塩、フェニル酢除塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪は塩、クエンは り、乳は鳴、β−ヒドロキシｇ６ｒ：Ｊ！を聰、グリコール数基、リンゴ酸塩、 酒石融塩、メタンスルホン歌唱、プロパンスルホン１Ｆナフタリン−１−スルホ ンｂｔＡｘｆｃにナフタリン−２−スルホン酸塩である。 不発明による化合物は、ドーパミン活性作用ｒ有する、つ１９咳化合物に竹に高 血圧症および上扉−Ｈε不全の治療用に通している。しかしム化合勤はプロラク チン分泌過多症２よひパーキンフン症に対す；ｂ薬剤としても使用することがで きる。組ｗｒ規化合物に比較可能な徊造類句化合物よりも著しく血圧呻下作用ｒ ′ＶＪする。 ごの場合４凭１による化合物に、公仰化合物よりも心臓振動に対する影響ははる かに小δく、さらに作用により長い。　、 不発明による化合物を薬剤として使用するためには、同化合物ｒ１作用′＠質の 他に場内またに腸管外的通用に過当な薬剤′：ｆ−市有伽またに無欲不活性担狩 智質、例えは水、七°ラテン、アラビヤゴム、乳糖、皺粉、ステアリンはマグネ シウム、メルク、植＠７田、ポリアルキレングリコール等を含有する系剤字ＢΣ １孤剤の形にする。 薬剤学的Ｉ製剤に固形で、例えは痰剤、楯衣丸、生薬、カプセルとしてまたは猷 状で、例えは出液、歴〜准またはエマルジョンとして存在していてもよい。臓桑 剤に船台によってにてらに助剤、つｌジ防腐剤、女足剤、湿潤剤またに乳化剤、 浸透圧音質えるたのの１ｆたは緩衝剤を含■している。 本発明はまた一ｂ式ｌ Ｒ３が水素を衣ゎちない場合）曳ヱたにたはＣエルＣ４アルキル’に＆ゎし、 Ｒ１は弗素、塩素ヱ′ｆｃは臭素を表わし、Ｒ２に７ＩＣ素、環系、契紫、次系 、ヒドロキシ、カルバモイル、メチルチオ、メチル、ヒドロキシメチル、Ｎ−メ チルチオカルバモイル、アミノ、ニトロ、メチルスルホアミドまたは０１〜Ｃ４ アシルアミドヲ嵌わし、Ｒ３ｉ’Ｉ水素、ヒドロキシまたはペンシルオキシを表 わし、 Ｒ４に水＝ｔたは０１〜Ｃ，アルキルオキシカルボニルに表わ丁〕で示もれるイ ンドール６４体を製造するに当り、一般式１１ａ　： に削すじのものＸ＝わ丁〕で示芒ｒるニトロインドール誘導体を、１坏公知の方 法で妖粉／氷酢ｍｋ用いて還元し、場合によって式ＬＩｌ： Ｒ，−ＣＨＯ曲） 〔式中Ｒ５に水素１７ｔにＣ１〜Ｃ３アルキル勿弐わ丁〕で示されるＣ１〜Ｃ４ アルデヒドおよび亜鰻融二水素ナトリウムと反応さセるか、！７ｔに一般式カｂ ：〔式中Ｒ１〜Ｒ４は＋５１Ｊ記のものｔ表わ丁〕で示されるニトロインドール 誘４外？Ｆθ／氷酢酸を用いて還元し、弐ｍのアルデヒドと反応とセかつ場合に よ！ｌｌ得られた化合’／ｌｉ　（Ｒ２＝臭素、沃素會有する）會、インドール −ＮＨ−丞ｋｔ−ブチルージメナルクロルシランで保ｉｎＬ［（ｌ　ｔ−ブナル リナウムｌまひ゛龜子区榮（例えは好酸トリメナルエステル、トリメナルシリル インシア坏−ト、バラホルムアルデヒド、沃化メチル、メタンチオスルホン歌− ８−メナルエステル、メチルインチオシア不−ト）と反応ちセることｔ刊做とす る罰Ｂじ−を式Ｉで示される化合物の製造′ｙ５ｆｆｉに圓する。 このようにして＠られた化合ｗＪは、遊離塩基として１７′ｃは庖望の場合には 住珪与的認容性−１例えはＭわは、フマルに１マレイン叡まｆｃＬｒ１安息香臥 とのＪＸ応によって倚らｔ（る賦化合物のは付那塩の形で、丹粕晶２よひ／また ａクロマトグラフィーによって梢孤チれる。 式詳およびｎｂの化合物とＦｅ粉／氷！￥？、骸および引就く式石の化合物との 反応に、笑り力に１Ｌ船されるような未汗）でｋｍに進行する。もちろん紐屓範 囲に上方にまπｒＸ１方に拡張し、浴剤に化学的に等１曲の浴剤と代え、反応時 間も変化させることかできる。 式１ａの化合＠は次のようにして製造する：原ｓ　！Ｔｈ質として使用した７− ベンジルオキシインドール−４−カルバルデヒドにヨーロッパ脣計第８２　１０ ３　１０６．９　号に１０載ちれている。 ６−プロムインドールー４−カルバルデヒドの表定場合によって存在するベンジ ルオキシ基に水冷分解により　”Ｌ　’ｆｃ＊　ＢＦ３　・Ｅｔ２０／　（ＣＨ ３ｈＳｋ用いて脱離して遊阻ヒドロキシ化合物にする。 次に災乃例により本発明を説明するが、ごｔらの例により本発明に限定ちれない 。 発明を実施するためのん°艮の形態 ［ｃ、ｄ］インドール−４−アミン、フマル酸虫Ａ、５−ブロム−２−ノナルー ３−ニトロ安息香酸２−メナルー３−二トロ安息香融ＡＯＯｆｌ’ｔ９６％硫ｍ ２Ｊ中に俗かし、撹拌）にジブロムインシアンは３４７ｙ奮少しつり加える。呈 扇で４８時償］僕拌した稜反応混合物ｒ氷／水２　ｋＱ上に注ぎ、粘晶化生成り ｒ吸引蓚過し、水２０７！で況浄しかつ７０℃でＸ仝乾燥する。乾腺住取鳴ｔエ ーテル４０１と共に撹拌し、謙過しかつ書＝＊′＃颯濃給する。残留−ｒメタノ ール２ｊから結晶化すると、ｂ点１８４〜１８８℃の５−ブロム−２−ノナルー ３−ニドロ安息香飲５１７ｇが化５−ブロムー２−メナルー６−二トロ安息番敲 ６３１１ｔジメチルホルムアミド１．２５７！中に浴がし、１１５”Ｃに加熱し 、ｆｘ秤下４時間以内でジメチルホルムアミドジメナルアセタール１．３５Ｊに ＠１する。生じるメタノール’ｋ　３０　Ｇ７１１のドルネ７４　（Ｄｃｒｎｅ ｎｌｃｏｌｏｎｅ　）　＠介して留去する。１１５℃で芒らに９時Ｉ￥１Ｊ撹拌 し、ジメチルホルムアミドを真仝で留去丁ゐ。油ぴ残ｖｌＩ物【氷酢酸２．５１ 甲に俗かし、氷酢酸５１中の臥初１．５砺の、５０℃に１熱した懸陶叡に滴加す る、このド１ｏｏ−ｃの一艮を越えてはならない、反応混合物ｔ８０〜９０℃で 毛らに６時−１ＦＫ拌し、冷却したら氷水２ＯＪ中に注ぐ。同混合物に各４１の エーテルを朗いて１０回佃出ケ加通し、集めたエーテル相ｒも２．５１の水で５ 回、谷６１の飽和炭酸水素カリウム浴数で６回、谷２Ｅの２Ｎ鳴徹で２回、谷２ ，５Ｅの水で３回洗浄する。有機相を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、益発礎給し、残 留％ｔメタノールから結晶化する。かくして岐点１２８〜１６４℃の６−ブロム −インドールー４−カルボン酸メナルエステル３８６ｇが得られる。 水素化アルミニワムリテワム１６０＆に無水テトラヒドロフラン２１中に懸濁し 、併合物か容易に謀諏沸騰するように撹拌下に６−プロムインドールー４−カル ボン敲メチルエステル６８１１の的准を滴加する。 この反応混合＠ｒちらに１時Ｉ￥１］環流下に塀熱し、０℃に冷即し、過剰水素 化アルミニウムリチウム窒素下に氷水で分解する。次にフラスコ内容’ｉＢ　ｆ ｆ（、氷水１５Ｊと濃塩鈑１！とから成る協合物甲に入れて撹拌し、谷５１の師 融エテルで４回撹拌佃出を施し、巣めた有→相ｒ飽和賞１浴叡で洗浄して中性と し、脱水しくＮａ２Ｓ０４）かつ濃縮する。残留物會酢敲エテル／メタノールか ら結晶化して、０点１２２〜１２４℃の６−プロムー４−ヒドロキシメチルイン ドール５１８ｇが得られる。 ６−プロムー４−ヒドロキシメチルインドール１７４ｇｋ、メタノール２５０ａ の象加下にジクロルメタン３．５　Ｉ！に浴かし、軟マンガンｋ　８７０１　ｋ 加え、この混合′＠會呈篇で４８時間激しく撹拌する。反応混合物ｔメタノール ２１で希釈し、珪岐グルを介して一過し、濾滓ｔメタノール６ノで洗浄しρ一つ 歳柩を蒸発濃縮して１７！の容積にする。得られた粕晶化住＃：物？吸引痣過丁 ゐと、融点１７２〜１７４℃の６−プロムインドールー４−カルバルデヒド１３ ５ｇが得られる。 メタノール１．６ノ中の６−プロムインドールー４−カルバルデヒド１３４ｇの ′＃ｉａに、酢赦カリウム１３．４ｇ１塩化アンモニウムメチル１３．４　ｇお よびニトロメタン５　Ｂ−４９ｋ加える。この混合＠髪室錫で３日撹拌し、赤色 沈殿物を吸引−過し、少食のメタノールおよびヘキサンで況浄し、具空躯燥する 。照点２１２〜２１４°Ｃの６−プロムー４−（２−ニトロビニル）−インドー ル１６８ｇが有られる。 ジクロルメタン７．５１およびインゾロパノール１．６フＪ中の６−−ｆロム− Ａ−＜２−二トロビニル’）′−インドール１３７．Ａ　Ｉの浴数に珪歌ゲル１ ．３７１Ｇｆｌ加え、この混合物に室錦で撹拌下に水素化鋤累ナトリウム７　Ｅ ｉ、１　ｇｋ少しつつ加える。この添加の終了後に呈幅で嘔らに２４時ｆ’ａ） 撹拌し、氷酢酸でＦ８６に酸江化し、珪酸デルを濾取する。シ准【、飽和炭酸水 素カリウム耐液および飽和＊塩浴液で洗浄し、硫酸マグネシウム【介して脱水し 〃＾つ蒸発濃動丁ゐ。残留′９１Ｊンメタノールｒ用いて結晶化するとす、４１ ０５〜１０６℃の６−プロムー４−（２−ニトロエナル）ｌンドール１００ｙが 祷られる。珪亀デルによる母液のクロマトグラフィーおよび浴離剤としてのジク ロルメタンによってちらに３５ｇの６−プロムー４−（２−ニトロエナル）−イ ンドールが得られゐ。 ジメチルホルムアミド２４　Ｑ　ｗｅに０〜５℃で６回分以内で撹拌下にオキシ 三塩化珈３６１ｒ滴加する。この混合物中に、０〜５℃で１時開■拌下にジメチ ルホルムアミド６００１甲の６−プロムー４−（２−ニトロエナル）−インドー ルｉｏｏ！！の浴Ｕ’に滴刀丁ゐ。 菟己で４８時間の撹拌後に反応混合物ケ氷水１５Ｊ甲に注ぎ、水２．５を中の戻 はナトリウム１０水和物１ｋｇの浴液ｒ於える。０の混合物を呈呂で６日間撹拌 し、沈殿物全吸引しかつ呈温で具空乾保する。し虞１８５〜１９７°Ｃ（分解） の７−ブロム−４−ニトロ−１゜５−ジヒドロベンズＣＣ，（Ｌ）インドールｉ ｏｏｇが得られる。 例１ｙの条件下で７−プロムー４−ニトロ−１，５−ジヒドロベンズ〔ＣＩｄ〕 インドールｉｏｏｇｒ。 水素化Ｔｈ＞ナトリウム５７ｇで還元し、ｎ装丁ゐと、融点１３５〜１３６℃の ７−ブロム−４−ニトロ−１゜３．４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］イン ドール″−ＡＸ得られる。 米酢に１５０μ甲の７−ブロム−４−二トロー１゜３　ｅ　ａ　＋　５−テトラ ヒドロベンズ（Ｃ，ａ）インドール１０ｇの滴液ｔ１８０℃で撹拌下に米酢歌１ ５０μ甲の鉄粉２４Ｎの懸濁欣に滴加し、姉加於了恢従合物’に８０〜９０℃で さらに６時間撹拌する。この反応混合物を氷水１Ｅ甲に注ぎ、２Ｎ苛性ソーダ浴 ＆に用いて調整してアルカリ性となし、谷３００１１Ｌｔのジエチルエーテルで ５０振出會施す。巣のた有機相を脱水しく　Ｎ’ｚＳＯ＋　）　、蒸発績紬し、 油′＄残留秘を少食のエタノール中に沼かし、エタノール性フマル戯冶欲および ジエチルエーテルを加えて冷却する。伯らｒ′した沈Ｍる【ａ引ｄシ迅し、真全 乾燥するとｂ点２４９〜２５６℃（分解）の７−ブロム−１，３，ｄ、５−テト ラヒドロベンズ［ｃ、ａ］インドール−４−アミン、フマル酸ｔＡ３．７５．９ がイ与られる。 テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］ベインール、フマル酸！ ジオキサン５９０μ中の７−プロムー１．３．４゜５−テトラヒドロベンズ（Ｃ ，ａ）インドール−４−アミン１５．３．９の陪叡に、ＩＮ亜與叡二水系ナトリ ワム５９０μ２よひ６７％ホルムアルデヒド俗ｕ　４８　ｕｔ加え、この混合物 ｒ呈温で２４時闇撹仔する。反応混合物ｆｆ１２Ｎ苛性ンーダ槓漱を用いて調侵 してアルカリ仁となし、’６２０ＬＩｔＬｔのジエチルエーテルで４回振出を竹 う。集めた有機相を脱水しく　Ｎａ２ＢＯ４）、蒸発−動し、残留物ｔジメチル ホルムアミド６０μ甲に俗カシ、エチレンジアミン２０１１−加えて４５°Ｃで ６時ｒｄ’ｌ挑洋する。ＣＩ）反応混合物を水３００＆ｇ甲に圧入し、谷１００ μのジエチルエーテルで４回振出？行い、有軍相を脱水しくＮａ２ＳＯ４）かつ 濃虹する。これによって褐色ｒｌＢ状物として７−プロムー４−ツメナルアミノ −１，３，４，５−テトラヒトｏ　ヘ７ス（Ｃ＊　ａ　）　インドール１２ｇが 得られる。ごの褐色油仏吻２００ダｒ少量のエタノール中に浴かし、エタノール 性フマル鼓浴欣およびエーテル？加え、冷却時に僧られる沈殿物を吸引一過する 。融点２１４〜２２０“′Ｃの７−ブロム−４−ツメナルアミノー１．３．、ａ 、５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］ベインール、フマルｍ驕１３５ｍ９が得ら れる。 ジオキサン４００継中の７−ブロム−１，３，４゜５−テトラヒドロベンズしＣ ＋　ｄ）インドール−４−アミン５００りの氾沿に、１Ｎ亜燐酸水素ナトリウム ４０１およびプロピオンアルデヒド２．８６ｍｘｋｍえ、この混合物’ｋ　６０ 　′Ｃ″″ｃ３０時間撹拌する。反応宸合物に２Ｎ苛性ンーダ亀液で辞侵してア ルカリ住となし、谷２０ｄのジエチルエーテルで４回振出【竹う。集めた有機相 ｒ説水しく　１ｗａ２Ｓｏ、　）　、蒸発濃縮し、この粗庄厄吻に、浴離剤とし てジクロルメタン／インゾロパノール／濃アンモニア浴衣−９０／１０／１七鵬 いて珪酸デルによるクロマトグラフィーｔｈ丁。 蒸発濃縮した浴駈液を、少量のエタノール中に船かし、エタ、ノール性フマル敵 勤准およびジエチルエーテルｒ加え、冷却時に祷らｎる沈攻物を吸引し一過する 。 かくしてｈ１点１６５〜１６８°Ｇ（分解）の７−プロムー４−ｎ−プロピルア ミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［Ｃ，ａ）インドール、水系フマル 賊聰が伯られる。 Ａ、７−ブロム−１−ｔ−ブナルジメナｈシリルー４−シメナルアミノー１．５ ．４．５−テトラヒドロベンズｃｃ、ａ〕インドール 需力、テトラヒドロフラン１１μ甲のジインゾロビルアミン２．５厄の浴水に、 アルゴン芥囲気、侠仔２よび水冷却下にＤ−ブナルリナウム（ヘギサン甲１５％ ）７−６５ａｊｋ滴加し、−２０℃に冷却し、無水テトラヒドロ７ラン３Ｑｍ甲 の７−ブロム−４−ジメチルアミノ−１，３，４，５−テトラヒトｏ　ベンズ［ Ｃ，ａ）インド−／Ｉ−２，４ｊＪの飽液を胸加する。この混合９ｔ＝に一２０ ℃で２０分間冷却し、同磯波で無水テトラヒドロフラン５紅甲のｔ−ブナルジメ ナルシリルクロリド２．６．９の浴水を滴加する。次に反応混合物ｒ室編にもた らし、嘔らに７時間道任し、同温合物ｒ１０％炭岐ナトリウム浴叡１５［Ｊ紅甲 に注ぎ、各５　Ｑ　ｒ４の酢飯エテルで６回振出する。有懺相’ｋ（ｉｉｉｔｉ Ｍナトリウムにより脱水し、蒸発濃縮し、陪静剤としてジクロルメタン＋５〜１ ０受インデａパノールを用いて残留物に、珪歌ｒルによるクロマトグラフィーｒ 冷丁。かくして油状物として７−プロムー１−ｔ−ブナルジメナルシリルー４− ジメチルアミノ−１，３−ａ　＊　５−テトラヒドロベンズ（ｃ　、ｃＬ）イン ドールが砺らｆる。 Ｂ、４−シメチルアミノー７−ヒドロキシ−１，６゜４．５−テトラヒドロベン ズ（ｃ、ｄ）インドール、水素フマル除塩 無水テトラヒドロフラン１２０ｄ中の７−プロムー１−し−プチルジメナルシリ ルー４−ジメナルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ａ］イン ドール１．２ｇｌ７）泗敵に、−９０℃でアルプンｙｊｆ、吐気下で恍拌しなが らｔ−ブナルリナウム（ペンタン中の２ｍ０１浴欣）４．２１Ｍｋ加え、同温度 で５分−１撹仔する。 次に一７５℃で無水テトラヒドロフラン４．５ｙｕ甲の蝿酸トリメチルエステル ７６３りの泗融【滴加し、同己摂で１５分間、室温で１１時間復拌する。この混 合物に一５℃に冷却し、順次に水酢叡０．７７μ、６０受過酸化水系１１と水１ 酩とから成る併合物７加え、０６Ｇで２００撹仔する。この反＞Ｖ併合奴・を氷 水３５０　ｒｔ中に注ぎ、濃アンモニア紛叡ｔアル刀り性反応になゐまで加え、 各１００−のジクロルメタンで６回抽出を施丁。有機相ｋｉＯ％帆戯妖アン七ニ ウムで況沖し、脱水しく　Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発製靴する。残留物に対して珪 酸ゲルにより、浴岨剤としてジクロルメタン／インプロパツール／濃アンモニア 浴＆＝　９５１５／１　ｋ用いてクロマトグラフィーに２Ｍ丁。ａ綿浴陰液葡ト リフルオロ酢鹸６．５　ＴＸｔおよび水０．６５己甲で４０℃で１５分撹拌し、 氷水１ＯＷＬｔ中に注ぎ、氷冷却下に濃アンモニア治准ｔアルカリ性反応になる まで加える。谷１０１のジクロルメタンで６回抽出ケ行い、有機相を脱水しくＮ ａ２Ｓ０４）、蒸発良細し、残留物に珪＠ゲルによＶ浴離剤としてジクロルメタ ン／インプロパツール／譲アンモニア沁液＝　９５　／　５　／　１　′ｆ用い てクロマトグラフィーを施丁。濃縮ｋｋ液に少量のエタノール、エタノール性フ マル酸浴液およびジエナルエーテルを加え、冷却時に侍られる沈殿’［１−吸引 ９過する。かくして一点１７３〜１８１６Ｃ（分解）の４−ジメチルアミノ−７ −ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズＣＣｔ　ｄ）インドール、 水素フマル酸塩１８０■が得られる。 無水テトラヒドロフラン２００１Ｌ６中の７−ブロム−１−ｔ−プテルジメナル シリルー４−ジメナルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］ インドール２．５ｇの浴液に、−７００Ｇでアルゴン芥囲気下に撹拌しなからｔ −プナル１ノテウム（ペンクン中の２ｍ０１浴准）　Ｉ　Ａ、７１ｒ滴加し、同 一度で６０分間撹拌する。次に無水テトラヒドロフラン２０μ甲のトリメナルシ リルインシアネート２．９ｇの温液ｔ−７０９Ｃで滴卯し、慕度？！−１十時〜 Ｊ−３０°Ｃにもたらし、嘔らに１−！一時間冷却せずに撹拌する。ごの反応併 合９１Ｊｋ氷水５００　ｍＡ中に注ぎ、各１５０−の酢鈑エナルで６回抽出ン行 い、有機相ｒ脱水しく　Ｎａ２５Ｑ、・）かつ蒸発濃縮する。残留′＠？テトラ ヒドロフラン２５己中に１９１）−し、２　Ｎ苛性ソーダ浴＆　２５　ＦＪ　＞ （加え、二指混合物を室臨で６時間撹拌する。有機相【仕組し、水相に各１Ｏｒ 、１．の酢酸エチルで２回飛出に４Ｌ、有ヤ相を脱水しくＮａ２Ｓ０４）、蒸発 濃縮する。残留嬢に珪骸ｒルにより浴離剤として酢ンエテル／メタノール／ｒｊ １アンモニア浴液＝７５／２３／２に用いてクロマトグラフィーにかける。濃紀 浴離液？少童のゴククール甲に冶かし、エタノール性フマル眩給該２よひジエチ ルエーテル荀加え、めヨ時に得られる沈版’［１に吸引砂過する。 こうして４−ジメチルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］ インドール−７−カルポクのは１８０℃から分解する。 例　７ ４−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシエチル−１，６゜４．５−テトラヒドロベ ンズ［ｃ、ａ］インドール、フマル敢鳴 ｆｎｊ５の条件下で７−ブロム−１−Ｔ−−ブナルジメテルシリルー４−ジメチ ルアミノ−１，３，１，５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ａ）インドール５００ダ ｔ１ｔ−プテルリナウム（ペンタン中２　ｍｏｌ　）　２．９　ＷＬｔおよびパ ラホルムアルデヒド１５３ダと反応させ、精製する。かくして融点２０５°Ｃ（ 分５１Ｆ）のルージメチルアミノ−７−ヒドロキシエチル−１，３，４，５−テ トラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール、フマル飲頃がテトラヒドロベンズ［Ｃ ，ａ）インドール　水−フマル敏虐 例５の条件下で７−ブロム−１−ｔ−ブナルジメテルシリルー４−ジメナルアミ ノー１．３，４．５−テトラヒドロベンズＣ’　＋　ａ］インドール５００ダｔ １ｔ−ブナルリテウム（ペンタン中２　ｍｏｌ　）　２−９１Ｌｔおよび沃化エ チル０．２４ＷＬＬと反ｒｒＬ、Ｇセ、精製する。かくして融点１８０〜１９０ ’Ｃ（分解）の４−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシエチル−１，３，４，５− テトラヒドロベンズ（ｃ、＋ｉ）インドール、水素フマル酸塩８０ｍ９が得られ る。 ５−テトラヒドロベンズ（Ｃ，ａ）インドール、ツマル歌壜 例５の栄杆丁で７−ブロム−１−ｔ−ブナルジメナルシリルー４−ジメナルアミ ノー１．３．４．５−テトラヒドロベンズ〔Ｃ９ａ〕インド−７ｂ５００Ｉｌｖ ｋ。 ｔ−プチルリナウム（ペンタン中２ｍｏｌ　）　２．２　ｉ＋ｊおよびメタンチ オスルホン９−８−エチルエステル４８０９と反応させ、精製する。かくして＃ Ｓ患１９５〜１９７℃を有する４−ジエチルアミノ−７−メナルナオ−１゜３． ４．５−テトラヒドロベンズ（Ｃ，ａ）インドール、フマル師鳴１２５１＋１９ が得らねゐ。 例５の条件下で７−プロムー１−ｔ−ブナルジメナルシリルー４−ジメナルアミ ノー１，３．４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄｌインドール５　［１０４ｋ 。 ｔ−ブナルリナウム（ペンクン中２　ｍｏｌ　）　２．２ｍおよびメチルインテ オシアス−−）５５０％と＆応δゼ、精製する。かくして酬点１６０〜１６５℃ （分解）の４−ジエチルアミノ−１，３，４１５−テトラヒドロベンズ〔Ｃ１ａ 〕インドール−７−チオアルボン酸メチルアミド、フマル鈑頃１２５りが倚られ ゐ。 ヤら１０ ８−ヒドロキシ−１４−テ　ラヒドロベンズＣＣ，（Ｌ　インＶ−ルー４−アミ ン　フマル−〇Ａ、７−ベンジルオキシー４１２−二トロビニル）−インドール メタノール１８５１１１Ａ中の７−ベンジルオキシ−４−ホルミルインドール（ ヨーロッパ！許Ｔｈ８２１０３１０６−９号）　２８．７　ｇの懸濁本に、ニト ロメタン６．７　”　％　ｙ＝化アンモニウムメナル２．９ｇおよび酢酸カリウ ム２．９ｇを加え、この混合′ｇＪｋ呈臨で６日間撹拌する。世色沈殿Ｗｔ吸引 ｍ場すると、融点１５９〜１６１℃の７−ベンジルオキシ−４−二トロビニルイ ンドール３０．８１が得られる。 ８．７−ベンジルオキシ−４−（２−ニトロエテル）−インドール ７−ベンジルオキシ−Ａ−Ｃ２−二トロビニル）インドール３２．！Ｍｋ、クロ ロホルム１４００μトインプロパノール２８０１Ｌｔとから成る混合物に洛かし 、珪歌ゲル２２１ｇおよび水素化升紮１６．７，１ｉｌｋ加え、蔓占で２４時ｒ １１Ｊ撹件する。次にごの反応混合′＠１に氷冷却下に氷酢酸では性化してＰｌ ″Ｉ６となし、濾壊し、鎗滓ｔジクロルメタンで洗浄し、まとめｆｃ語＠Ｘ飽和 貨ｒＡ陪欣で洗浄し、脱水しＬ　Ｎａ２８０４　）かつ濃縮する。療離剤として ヘキサン／酢はエナルー２７１　’に用いて残留物に珪酸ゲルによるクロマトグ ラフィーｋＴｈ丁。−紬ｈｊＱｋｍ’ｔ　）ルオール／ヘキサンから粘晶化して 、ｂ恩８２〜８６°Ｇの７−ベンジルオキシ−４−（２−ニトロエテル）−イン ドール２４．８ｇが祷られる。 Ｃ，８−ベンジルオキシ−４−ニトロ−１，５−ジヒドロベンズ（ｃ、ａ〕イン ドール オキシ三塩化燐５．１１Ｌｔ’ｋ　０〜５℃で撹拌下にジメチルホルムアミド３ Ｑｉｉｊ中に滴加し、同ｉＭ＆でこの混合物にツメナルホルムアミド１２０μ中 の７−ベンジルオキシ−４−ニトロエテルインドール１５ｇの陽欣ｒ簡加する。 呈畠で２時間撹拌した後反応混合物を飽和炭酸ナトリウムｍＭ２５０ＩＬｔ甲に 注入し、６時向さらに撹拌し、暗紅色ｔｘ、穀物に？５１ｄ部過する。これによ って融点１７０°Ｇ（分解）の８−ベンジルオキシ−４−ニトロ−１，５−ジヒ ドロベンズ［Ｃ，ａ］インドール１５−１　＆が鞠られる。 Ｄ、３−ベンジルオキシ−４−ニトロ−１，３，４゜５−テトラヒドロベンズ（ ｃ、ｄ：ｌインドール８−ベンジルオキシ−４−二トロー１，５−ジヒドロベン ズ〔ＣＩｄ〕インド−＃５−７９に、りＤｏホルム２３５酎とインプロパツール ４７ｒＬｔとから成る混合物中に俗かし、珪歌デル３７．５　＆および水素化動 索ナトリウム２．９　Ｎ　ｋ那え、呈畠で６時間撹拌する。次に冷却下に２ＮＩ ｌ１ｍｋ３［Ｊｄｋ瀾加し、反応混合物を瞳過し、喬滓ｒジクロルメタンで洗浄 し、集めたーｇｔ飽和飽和食塩俗流浄し、脱水しく　ＮＩＬ２８０．　）かつ濃 縮する。浴除剤としてジクロルメタンを用いて、残留物に珪酸ゲルによるクロマ トグラフィーｋｍ丁。俗陥液の濃縮後に融点１２７〜１２８′Ｇの８−ベンジル オキシ−４−ニトロ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ（０８４）インドー ル３．８ｇが祷られる。 Ｅ、８−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ〔Ｃ１ａ〕イン ドール−４−アミン米酢敲１３０ａ中の鉄粉３３Ｎの懸濁准に、８０℃でｆｆＦ 下に８−ベンジルオキシ−４−二トロー１，６゜４．５−テトラヒドロベンズ（ ｃ、ｃＬ）インドール１６：３ｇの浴衣を滴加する。この添加が終ったら混合物 に８０℃でぢらに３時−Ｊｂｌ、任し、室温に冷却した後アルカリ性反応になる ヱで炭ンナ）　ＩＪウムの飽和浴叡を加え、沈殿＠を珪礫土により吸引する。濾 液にジエチルエーテルで振出を行い、有歓相を脱水しく　Ｎａ　Ｚ　ＳＯ４）か つ＃紬する。ｉ￥１．酸エナル／メタノール／護アンモニアｍｅ−７５／２３／ ２に用いて残留物に珪酸ゲルによるクロマトグラフィーｋｍ丁。ρ）＜シて褐色 油状物として８−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ（ｃ、 ｄ）インドール−４−アミン１３．１　ｇが得られる。 ？、８−ヒドロキシー１．３，４．５−テトラヒドロベンズ〔ＣＩｄ〕インドー ル−４−アミン、フマル酸塩 テトラヒドロフラン４０μ中の８−ベンジルオキシ−１，！＋、４．５−テトラ ヒドロベンズ［ｃ、ｄ〕インドール−４−アミン７５０〜のｍｈｗ、活性戻上の １０％パラジウム触媒１００〜の存在で振盪下に弥卑圧で６ＦＥ：ｆ間水素化す る。反応混合ｗＪｔ濾過し、濾液を蒸発鎖編し、残留物を少量のエタノール中に 浴がし、エタノール性フマル１Ｓ１２浴液およびジエチルエステルに加えかつ沈 に２ｍｋ吸引する。こうして融点２２０　’Ｃ（分解）の８−ヒドロキシ−１， ３，１，５−テトラベンズ（ｃ、ｄ）インドール−４−アミン、フマル飯ル酸塩 Ａ、ジオキサン１７５酩中の８−ベンジルオキシ−４−ジメチルアミノ−１，３ ，４，５−テトラヒドロベンズ（０，（１３インドール−４−アミンｓ、ｐＩ７ ）浴衣に、１Ｎ亜炉は水素ナトリウム１７５ｒＬｔおよび３７％ホルムアルデヒ ド沼ｆ！ｉ１３．５μを加え、呈龜で１８時同撹件する。アルカリ性反応になる まで反応混合物に２Ｎ苛性ンーダ浴准に加え、ジエチルエーテルで振ｉｔｌ有い 、有機相ｋｍ水しく　Ｎ’２Ｓ０４　）かつ蒸発瀬紬する。 残留物ｔヅメナルホルムアミド４０紅中に取り、エナレンジアミン７．６１１７ 　ｋ加え、室温で１８５８間拉拌する。 次に水２００ｆｆｉｊ″″ｃｓ釈し、酢飯エテルで振出を行い、■懺相ｒ脱水し く　Ｎ’ｚｓＯｃ　）がっ蒸発＠劇白する０こうしてｌｉ！１６７〜１７２℃の ８−ベンジルオキシ−４−ツメナルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベン ズＥＣ，（Ｌ）インドール５．５９が得られる。 ８．４−ジメチルアミノ−８−ヒドロキシ−１，３゜４．５−テトラヒドロベン ズ（Ｃ，ａ）インドール、フマル酸塩 ジクロルメタン６．６就甲の８−ベンジルオキシ−４−ジメテルアミノー１．５ ．４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ、ｄ］インドール５００ダの俗歌に、５〜ニ ーテレ−）２．０１１−加え、向昌度で１８時間撹拌する。反応漁＠物を水３０ ｄ中に注ぎ、アルカリ性反応になるまで２５％アン七ニア浴！’？ｆ加え、酢酸 エチルで低山を行い、有機相を脱水しく　Ｎａ２”０４　）かつ蒸発濃縮する。 俗附剤として酢飯エチル／メタノール／２５４アンモニア浴液−７５／２３／２ に用いて残留物に珪酸デルによるクロマトグラフィーを胞子。６！ｉ節的能液を ９鵞のエタノール甲に俗かし、エタノール性フマル酸％ｍおよびジエチルエーテ ル【加え、冷却時に得られる沈阪物ｒ吸引−過する。かくして融点１６０°Ｃ（ 分解）の４−ヅメナルアミノ−８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ ベンズ［ｃ、ｄ］インドール、フマルに塩が得られる。 例１２ 克二］工巴兄！」ニニＡ二二し二ノ」つらと１ヨ辷４二」−一五−Ａ、８−ベン ジルオキシ−４−ｎ−プロピルアミノ−１，３，４，５−テトラヒドロベンズ［ ｃ、ｄ］インドール ジオキサン６０紅と１Ｎ亜燐酸水素ナトリウム陽液３０μとから成る混＠物甲の ８−ベンジルオキシ−１゜３．４．５−テトラヒドロフラン（Ｃ，（Ｌ）インド ール−４−アミン１ｇの＃ｉａに、プロピオンアルデヒド２．６　ｍ　ｙｒ加え 、６０℃で１６時間撹拌する。反応混合ｖｌＪ’ｖ冷却し、アルカリ性反応にな るまで炭酸ナトリウムの飽Ｈ浴液ｒ加え、酢はエチルで振出を行う。有機相【脱 水しく　”２８Ｏ４）　％蒸発しかつ缶離剤として酢酸エチル／メタノール／２ ５ｑｂアンモニ７て残留物に、珪酸ゲルによるクロマトグラフィーを胞子。かく して８−ベンジルオキシ−Ａ−ｒｘ−プロピルアミノ−１，３，Ａ，５−テトラ ヒドロベンズ［ｃ。 ｄ〕インドール５００１Ｒ９が得られ、ごのものは１３０’Ｃよす分解する。 Ｂ，　８−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピルアミノ−１。 ３、４．５−テトラヒドロベンズ（０．（１３インドール、フマルｒｆｔ頃 ？ｊ＋１０Ｆの条件下で、８−ベンジルオキシ−４−ｎ−プロピルアミノ−１． ５，４．５−テトラヒドロベンズ（ｃ，ａ）（ンドールｒ＊累化し、精製すると 、融点１４０〜１４５℃の８−ヒドロキシ−４−ｎ−プロピルアミノル１．３， ４．５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｅｌ］インドール１９０１１１９會水素化し て、ら点１４０〜１４５°Ｃｋ−ｙｉ＋Ｔる８−ヒドロキシ−　４　−　ｎ　− ゾロビルアミノ−１，３，４．５ーテトラヒドロベンズ（Ｃ，ａ）インドール、 フマル酸塩６０■が得られＡ．８−ベンジルオキシ−４−ジプロピルアミノ−１ 。 ３、４．５−テトラヒドロベンズ（Ｃ　、ａ）インドテトラヒドロフラン３０日 中の８−ベンジルオキシ−４−ｎ−プロピルアミノ−１．３，４．５−テトラヒ ドロベンズ［ｃ，ａ］インドール８９０Ｉｒｌの＝ａに、０〜５℃でトリエチル アミンＱ．Ａｒ，ｔおよび一化プロピオンｋ　０．２　４　ｙ−（加え、同錫度 で１１時１ｉ３戊拌する。 反応混合＠ｒ水ｉｏｏｍｔ中に注ぎ、酢酸エチルで振出を行い、有伽相忙脱水し く　Ｎ’２Ｓ０４　）かつ蒸発濃縮する。残留物？テトラヒドロフラン１６．５ １ｊ甲に的かし、氷冷却下にテトラヒドロフラン１６．５１Ｌｔ中のリチウムア ラナート２８５確の懸濁液に滴加し、この混合物を呈協で５時間恍秤する。次に 氷冷却下に飽和硫酸ナトリウム浴液１０１Ｌｔｋ滴加し、沈殿物ｒ吸引歳過し、 ａ准を酢版エテルで希釈する。頁険相？脱水しく　Ｎ’２”０４）、蒸発濃縮し 、ジクロルメタン／ヘキサン／トリエチルアミン−１　０／１　０／１　ｋ用い て珪酸デルによるクロマトグラフィー勿胞子。かくして油状物として８−ベンジ ルオキシ−４−ジプロピルアミノ−１　、６，４。 ５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ］インドール６００〜が得られる。 Ｂ．４−ジプロピルアミノ−８−ヒドロキシ−ｉ．ｓ。 ４、５−テトラヒドロベンズ［ｃ，ｄ）インドール、フマル酸水素頃 ？１Ｊ１１Ｂの条件下で８−ベンジルオキシ−４−ジプロピルアミノ−１．３， ４．５−テトラヒドロベンズ（Ｃｌ（Ｉ〕インド−ｙ４８０ｍ９に，ジメチルス ルフィド２．９μおよび三弗化硼素ニーテラー）１．６６１ｊと反応妊せ、梢製 し、かくしてＩ＠点１０５〜１１０℃の４−ジプロピルアミノ−８−ヒドロキシ −１　、３，４。 ５−テトラヒドロベンズ（ｃ，ｄｌインドール、フマル酸水素塩１７０ダが得ら れる。 Ａ，４−（２−アミノエチル）−６−ブロムインド−例１０８の条件下で６−ブ ロム−４−（２−ニトロエチル）インドール１０．９ｋｋ応ちゼ、祠表して油状 物として４−（２−７ミノエナ／Ｌ−）−６−デロムインドール７ｇが倚られる 。 ８．３−ブロム−３，Ａ、５．６−テトラヒドロ−１日−アゼピノＣ３，４，５ −ｃ、ａ）インドール、フマル酸塩 ４１２−７ミノエナル）−６−ブロムインドール５９ｔＩ　Ｎ塩酸１ｏｏｒｌＬ ｔ中に俗かし、１０％炭は水蓄ナトリウム浴衣で−６，５を調整し、６７％ホル ムアルデヒド浴叡１．５６１ｊ’に加え、杢温で６８吋間道撹拌る。 次にアルカリ性反応になるまで２５呪アンモニア浴准を加え、酢瞭エナルで３回 振出を何い、有黴相忙脱水しく　Ｎａ２ＳＯ４）かつ蒸発濃紬する。紛離剤とし て酢酸エテル／メタノール／２５％アンモニアｍ？１ｌ−７５／２３／２に用い て残留物に珪酸デルによるクロマトグラツイーン胞子。謎靴治陰准を少量のエタ ノールに浴かし、エタノール性フマル酸浴液およびジエチルエーテルを加え、沈 殿物を吸引諸過する。かくして６点２０６〜２０６℃の８−ブロム−３，４，５ ，６−チトラヒドｏ−１ｎ−アゼビ／［３，４，５−Ｃ，ａ〕インドール、フマ ル酸塩が得られる。 例１５ ９−ヒドロキシ−３，４，５，６−チトラヒドｏ−１Ｂ−アゼピノ（３ｅ　４　 ｅ　５−　’　＃　”　）インドール、フマル酸塩 Ａ、４−（２−アミノエチル）−７−ベンジルオキシインドール 例１０Ｅの条件下に７−ベンジルオキシ−４−（２−ニトロエテル）−インドー ル４．９　ｇｋ反応させ、精製すると油迭物として４−（２−アミノエチル）− ７−ベンツルオキシインドールが有られる。 Ｂ、９−ベンジルオキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ（− ３＊　４　ｅ　５−　ｃ　、　ａ　）インドール 仇ｉ　４　Ｂの条件下で４−（２−７ミノエナル）−７−ベンジルオキシインド ール３−３　ｇｋ　３７％ホルムアルデヒド白准０．９２ａＪと１ｉ応させ、精 製すると６点１９８〜１９９℃の９−ペンシルオキシ−６、４、５゜６−チトラ ヒ５ｏ−ＩＨ−ｙゼビノ（３，４，５−０゜ｄ〕インドール１．４ｙが得られる 。 Ｃ，９−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１日−アゼビノ（３１４ ＃　５−　ｃ　＊　ａ　〕イ゛／トール、フマル酸塩 ？Ｊ１０Ｆの条件下で９−ベンジルオキシ−３，４゜５．６−テトラヒドロ−１ 日−アゼピノ［３，４，５−ｃ、ｃｌ）インドール３５０叩ｒ水索１じし、祠袈 すると９−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ（３ｔ ４ｔ５−’ｔｄ）インドール、フマル酸塩が祷られ、このものは２４０℃から分 陽丁９−ヒドロキシー４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼ ピノＣ５，Ａｅ５−Ｃ，ｅＬ〕イＡ、７−ベンジルオキシ−４−（２−ニトロビ ニル）インドール−２−カルボン晰エチルエステルニトロメタン５ＯＮ中の７− ベンジルオキシ−４−ホル゛ミルインドールー２−カルボン絃エナルエステル（ ヨーロッパ特許第８２１０＋１０６．９号）５ｙの浴液に酢酸アンモニウム１． ６２ｇ１７０え、還流下に３時間加熱丁ゐ。次にニトロメタンを真上で除去し、 残’ｆｉｌ＠’を水中に入れ、酢酸エテルを用いて抽出【行う。 有機相ン脱水しく　”２Ｓ０４　）　、蒸発製動し、残留物に酢酸エテルから再 結晶化する。かくして融点１６３〜１６５℃の７−ベンジルオキシ−４−（２− 二トロビニル）インドール−２−カルボン叡エチルエステル３．５ｇが靭られる 。 Ｂ、７−ペンシルオキシ−４−（２−ニトロエテ、−）−インドールー２−カル ボン酸エナルエステル例１０Ｂの条ｆＦＴ−に７−ベンジルオキシ−４−（２− 二トロビニ！Ｌｌ）−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５ｇｔ水素化 匈索ナトリウム２ｇと反応させ、精製すると融点９９〜１０１℃の７−ベンジル オキシ−４−（２−ニトロエテル）−インドール−２−カルボン敵エテルエステ ル６．７ｇが祷らｔする。 ｃ、７−ベンジルオキシ−４−（２−７ミノエナ／−）−インドールー２−カル ボン酸エテルエステル例１０にの条件下で７−ベンジルオキシ−４−（２−ニト ロエテル）−インドール−２−カルボン酸エテルエステル６Ｎｋ＆応させ、精製 すると融点１３５〜１４０℃の７−ベンジルオキシ−４−（２−７ミノエナ、− ）−インドール−２−カルボン触エテルエステル５．４ｇが得られる。 Ｄ、９−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４，５゜６−テトラヒドロ−１日− アゼビノ［３，４，５−ｃ、ｄ）インドール−２−カルボン酸エチルエステ７− ペンジルオキシ−Ａ−（２−アミノエチル）−インドール−２−カルボンはエチ ルエステル５．１　、ｌｉｒ　’ｉ！。 １Ｎ亜ｋｍ二水系ナトリウム１４８μおよびジオキサン１４８１に浴かし、３７ ％ホルムアルデヒド浴叡１】、２μを加え、この混合物？撹拌下に９１時間６０ ℃に加熱する。反応混合物に、アルカリ性反応になるまで１０％炭酸ナトリウム 浴ｇを加え、酢酸エチルで３回抽出を行い、有機相に脱水しかつ蒸発製動する。 溶離剤として酢酸エチル／メクノール／２５％アンモニア浴＊−７５／２３／２ ｒ用いて残留物に珪酸デルによるクロマトグラフィー？ＩＭ丁。カクシて画分ｌ として９−ベンジルオキシ−４−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ −アゼピノ（３，４，５−Ｃ。 ｄ〕インドール−２−カルボンはエチルエステＡ−（融Ａ１００〜１０３℃）１ −３ｇが得られ、ｕｔ分ｍとして９−ベンジルオキシ−４−（２−ジメナルアミ ノエテル）−インドール−２−カルボン酸エナルエステル（θ点７６〜７８℃） が得られる。 Ｋ、９−ヒドロキシ−４−メチル−３，４，５，（５−テトラヒト０−ＩＨ−７ ゼビノ（３，４，５−Ｃ。 ａ）インドール−２−カルボン峨エナルエステル、フマ／Ｌ−酸水素塩 エタノーｘ３５ｕ中の９−ベンジルオキシ−４−メチル−３，Ａ、５．６−テト ラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ（３，４，５−１，ａ’）インド−Ａ−−２−カルボ ン酸エナルエステルの鹸象ｒＳ活性炭上の１０受パラジウム触奸の存在で標卑圧 で振盪下に６時間水素化する。 反応混合ｖＩｋ　１８遇し、訃象を蒸発濃縮し、槓能剤としてアセトン／トリエ テルアミン−２０：１に用いて残留物に珪酸ゲルによるクロマトグラフィーを扇 子。濃縮した浴触准ｒ少量のエタノールに浴かし、エタノールセフマル酸俗叡お よびジエナルエーテルを加え、冷却時に得られる沈鈑物を吸引コ過する。ρ・＜ シて融点２４１〜２４６℃の９−ヒドロキシ−４−メナルー６゜４．５．６−テ トラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４゜５−ｃ、ａ〕インドール−２−カルざン 酸エナルエステル、フマＡ−飲水素１２５０ｍｇが徊られる。 ４ｅ　５−　’　＊　ｄ］インドール、フマル酸部および８−酸塩 Ａ、８−ブロム−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−６゜４．５．６−テトラヒド ロ−１Ｈ−アゼピノ〔６゜４　＠　５−　’　＊　ｄ］インドール例４人の条件 下に８−ブロム−３，４，５，６−テ）うにニドｏ−ＩＨ−７ゼピ／［３，４， ５−ｃ、ｄ）インドール５．３．９ｋＸ　ｔ−ブナルツメナルシリルクロリド１ ２−６ｇと収らδせ、相殺し、珪酸ゲルにより溶離剤として酢しエチル／メタノ ール／２５％アンモニア−７５／２３／２に用いてクロマトグラフィーを扇子。 これにより融点１６２〜１６５℃の８−ブロム−１−ｔ−ブチルジメチルシリル −３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ（３，４，５１，＋１）イン ドール６．５ｇが得られる。 ８．３＃４＝５．６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ［３，４，５−Ｃ，ｄｌイ ンドール、フマル飲頃および８−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ− １Ｈ−フゼピノ［３，４，５１，ｄ）インドール、７マルば塩 例４Ｂの条件下に８−ブロム−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−３＃　４　＃　 ５　＋　６−−ｒ）ラヒド０−ＩＥ１−アゼピノ（３，４，５−Ｃ、ａ）インド ール１．７５．９ｔ１　ｔ−ブナルリナウム（ペンタン中２−３　ｍｏｂ　）７ ．６１ｒ、ｌおよび硼酸トリメナルエステル１．７３μと反応名せ、祠製し、珪 酸ゲルにより溶離剤としてジクロルメタン／メタノール／２５受アンモニア自濱 −３４／６／１および１５１５／１　ｗ用いてクロマトグラフィーｋＴｈ丁。両 分！としてｉ点１９０〜１９１°Ｇ（分解）の３゜Ａ、５．６−テトラヒドロ− １Ｈ−アゼピノ［３，４゜５−ｃ、ｄ’）インドール、フマルＦｊｋ塩２２０η が得られ、−分ｌとして８−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１８ −アゼピノ（３，４，５−Ｃ１ａ）インドール、フマル酸塩８５ダが祷られる２ ａ、このものは１９０℃より分解する。 国　際　ｔｌＩ　審　斡　牛 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　’ｒＡＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴｒＣＮＡＬ　５ＥＡＲＣＨＲＥ ？ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ａ−Ｂは基▲数式、化学式、表 等があります▼（Ｒ２およびＲ３が水素を表わさない場合）、または▲数式、化 学式、表等があります▼を表わし、この際Ｒは水素またはＣ１−Ｃ４アルキルを 表わし、 Ｒ１は弗素、塩素または臭素を表わし、Ｒ２は水素、塩素、臭素、沃素、ヒドロ キシ、カルバモイル、メチルチオ、メチル、ヒドロキシメチル、Ｎ−メチルチオ カルバモイル、アミノ、ニトロ、メチルスルホアミドまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アシ ルアミドを表わし、 Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシを表わし、 Ｒ４は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニルを表わす〕で示され るインドール誘導体を製造するに当り、一般式ＩＩａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩａ）〔式中Ａ′−Ｂ′は基▲数式、化 学式、表等があります▼を表わし、Ｒ１〜Ｒ４は前記のものを表わす〕で示され るニトロインドール誘導体を、自体公知の方法で鉄粉／氷酢酸で還元しかつ場合 により式ＩＩＩ： Ｒ５−ＣＨＯ（ＩＩＩ） 〔式中Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルを表わす〕で示されるＣ１〜Ｃ４ア ルデヒドおよび亞燐酸二水素ナトリワムと反応させるか、または一般式ＩＩｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１〜Ｒ４は前記のものを表わす〕で示されるニトロインドール誘導体を Ｆ６／氷酢酸で還元し、式ＩＩＩのアルデヒドと反応させかつ場合により得られ た化合物（Ｒ２＝臭素、沃素を有する）を、インドール−ＮＨ基をｔ−ブチル− ジメチルクロルシランで保護した後、ｔ−ブチルリチウムかよび求電子試薬（例 えば硼酸トリメチルエステル、トリメチルシリルイソシアネート、パラホルムア ルデヒド、沃化メチル、メタンチオスルホン酸−Ｓ−メチルエステル、メチルイ ソチオシアネート）と反応させることを特徴とするインドール誘導体の製造方法 。
2. ２．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ａ−Ｂは、基▲数式、化学式、 表等があります▼（Ｒ２およびＲ３が水素を表わさない場合）、または▲数式、 化学式、表等があります▼を表わし、この際Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル を表わし、 Ｒ１は弗素、塩素または臭素を表わし、Ｒ２は水素、塩素、臭素、沃素、ヒドロ キシ、カルバモイル、メチルチオ、メチル、ヒドロキシメチル、Ｎ−メチルチオ カルバモイル、アミノ、ニトロ、メチルスルホアミドまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アシ ルアミドを表わし、 Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはベンジルオキシを表わし、 Ｒ４は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルオキシカルボニルを表わす〕で示され るインドール誘導体およびその塩。
3. ３．請求の範囲第２項記載の化合物または混合化合物を含有する薬剤。