JPH05502038A - メルカプトアシルアミノ酸のジスルフィド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は心臓障害および痛みの処置（治療）に有用なメルカプトアシルアミノ酸 のジスルフィド誘導体に関する。

本発明の化合物で処置されるであろう心臓障害には高血圧症、うっ血性心不全、 浮腫および腎不全が含まれる。

ヒト高血圧症は多数の病因の疾患を表わしている。これらに含まれるものに高血 圧症のナトリウムおよび体積依存性低レニン形がある。高血圧症の一つの側面を 制御するように作用する薬剤は、必ずしも他の側面の制御に有効であるとは限ら ない。

エンケファリンはラットの脳室内に注入された場合深在性無痛覚を起こすことが 知られている天然のアヘン誘導体（ｏｐｉａｔｅ）受容体アゴニストである。エ ンケファリンは天然に存在する一般的にエンケファリナーゼとして知られている 酵素の群により作用を受け、それらにより不活性化されることも５業分野では知 られている。

鎮痛薬および高血圧症の処置に有用なエンケファリナーゼ阻害剤として多（のメ ルカプトアシルアミノ酸が知られている。米国特許第４，７７４．２５６号は式 （式中、ｎは１−１５であり、ＲｏおよびＲ２は種々の了り−ル、アリールアル キルおよびヘテロアリールアルキル基である）の化合物を開示している。この化 合物はエンケファリナーゼ阻害活性を持つと開示されている。

［１ａｓｌａｎｇｅｒ　ｅｔ　ａｌによる米国特許第４．８０１，６０９号は式 （式中ｎはＯまたは１であり；Ｒ１は置換フェニルであり、Ｒ２は置換アルキル 、フェニルまたはへテロアリールである）の抗高血圧化合物を開示している。Ｒ ｏｑ−ｕｅｓ　ｅｔ　ａｌによる米国特許第４．５１．３，００９号はＲ’がア ルキル、任意に置換されたフェニルおよびチェニルを含み、Ｒ２がフェニルおよ び置換アルキルを含む類イ以の化合物を開示している。　Ｒｏｑｕｅｓ　ｅｔ　 ａｌにより開示された化合物は基本的にはエンケファリナーゼ阻害活性を持って いるが、抗高血圧性とも言われている。Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ　ｅｔ　ａｌによる 米国特許第４．４０１．６７７号および一１１ｋｉｎｓｏによるＥＰＡ３８，０ ４６号もまた類似の範囲の化合物を開示しており、前者は鎮痛活性を記載してお り、後者はアンジオテンシン変換酵素に対するよりもエンケファリナーゼに対す るより大きな特異性を記載している。米国特許第４．　３２９゜４９５号はＲ２ がアルキルチオアルキルであり、Ｒ１が置換フェニルであり−Ｃ００Ｈが−ＣＨ ２０Ｈにより置き換えられているか、またはＲ１がフェニルであり−Ｃ０ＯＨが 存在する！（１のキラルエンケファリナーゼ阻害剤を開示している。

Ｋｏｂｉｎｙｉ　ｅｔ　ａｌによる米国特許第４．５００．４６７号はＲ１側鎖 がＮＨまたは硫黄原子を含むｌｌａｓｌａｎｇｅｒ　ｅｔ　ａｌにより開示され た化合物と類イ以の化合物のヘンジイルチオ誘導体を開示している。

メルカプトアシルアミノ酸のジスルフィド誘導体はアンジオテンシン変換酵素阻 害剤であることが同定されている。　０ｎｄｅｔｔｉ　ｅｔ　ａｌによる米国特 許第４，０５３．６５１号は式 （式中、ＲＺは水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキルであり、Ｒ’は 任意に置換された低級アルキルを含んでいる）のジスルフィド化合物を開示して いる。また０ｎｄｅｔｔｉ　ｅｔ　ａｌによる米国特許第４．２２８．００７号 はＲ″側鎖が酸素または硫黄原子を含む類似の化合物を開示している。０ｎｄｅ ｔｔｉ　ｅｔ　ａｌによる米国特許第４．１０５．７７６号はメルカプドアノル プロリンのジスルフィド化合物を開示しており、Ｓｕｈ　ｅｔ　ａｌによる米国 特許第４．　２５６．７６１号は三級アミノ基を含むメルカプトアンルアミノ化 合物のジスルフィド化合物を開示している。

心臓が血圧、血液量および水、ナトリウムおよびカリウムの排泄の制御を助ける 心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）と呼ばれる一連のペプチドホルモンを分泌 することが知られている。ＡＮＦは血圧を短期間減少させ、うっ血性心不全の処 置に有用であることが見い出されている。Ｐ、Ｎｅｅｄ］ｅｍａｎ　ｅｔ　ａｌ にょる“アトリオペブチン：体液、電解質および血圧ホメオスタシスに密接に関 与する心臓性ホルモン”Ｎ、　Ｅｎ　１．　Ｊ、　Ｍｅｄ、、　３１４．１３　 （１９８６）ｐｐ８２８−８３４およびＭ、　Ｃａｎｔｉｎ　ｅｔ　ａｌによる “内分泌腺としての心ｌＩ″、５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ａｍｅｒｉｃａｎ＋２５ ４　（１９８６）ｐｇ、７６８１を参照されたい、０１ｉｎｓによる米国特許第 ４．７４０．４９９号は心房性ペプチドとチオルファン（米国特許第４，５１３ ゜００９号の範囲内の化合物）またはケラドルファンを同時投与することを含む 心房性ペプチドの効果の延長性を開示している。

高血圧症のいくつかの型の処置に有効であることが知られている薬剤の組はＡＣ Ｅ阻害剤であり、アンジオテンシンＴからアンジオテンシン■を形成させること による血管抵抗および液体体積の増加により起こされる血圧の上昇の阻害にを用 である。ＡＣＥ阻害剤の総説としてはＭ、　ＷｙｖｒａｔｔおよびＡ、　Ｐａｔ ｃｈｅｔｔによる“アンジオテンシン変換酵素阻害剤の設計における最近の進歩 ″Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、　Ｒｅｖ。

Ｖｏｌ　５．に４　（１９８５）ｐｐ４８３　５３１を参照されたい。

見所少量！ 本発明の新規化合物は、式 〔式中、 Ｒ’は低級アルキル５　シクロ低級アルキル、アリールまたはへテロアリールで あり； Ｒｚは水素；低級アルキル；シクロ低級アルキル；ヒドロキシ、低級アルコキシ ５メルカプト低級アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール。

アラルキルオキシまたはアラルキルチオで置換された低級アルギル；アリール； またはへテロアリールであり；Ｒ３＋；！−ＯＲ’　または−ＮＲ’Ｒ６であ’ ）；Ｒ４およびＲ９は独立して−（ＣＨ，）、Ｒ’であり；Ｒ５およびＲ６は独 立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アル キルおよびアリール低級アルキルから成る群より選択されるか、またはＲ５およ びＲ’はそれらが結合されている窒素と一緒に５−７員環を形成し； Ｒ７は低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、ハロ、シアノおよびア ミノメチルから成る群より選択される１から３の置換基により置換されたフェニ ルであり； Ｒ８は水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチオ。

アリールまたはへテロアリールであり；ｎは１または２であり； ｐはＯまたは１であり； ９は０，１または２であり；および ｔは０またはｌである〕 およびその薬学的に受容可能な塩により表わされる。

本発明の式Ｉの化合物の好適な群はＬがゼロであるものであり、ｐおよびｔの両 方がゼロである化合物がより好適である。好適な式Ｉの化合物の他の群はＲ４が 水素、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルまたはベンジルであるものである。弐Ｉ の化合物のさらに別の好適な群はＲｘが水素またはチェニルであるものである。

式Ｉの化合物の好適なアミノ酸部分（すなわち、−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ”）−ＣＨ（ Ｒ’）−（ＣＨ，）ｔ−（ＣＨＲ噂）、−ＣＯＲｚ）はｐおよびｔが各々０であ り、Ｒ２は水素でありおよびＲ４はヒドロキシまたはメトキシであるもの（例え ば、イソセリンまたは−Ｑ−−メチルイソセリン）；ムが１であり、ｐがＯであ り、Ｒ２が水素でありおよびＲ４がヒドロキシであるもの（例えばホモイソセリ ン）；ｐおよびｔが各々０であり、Ｒｔがチェニルであり、およびＲ４が水素で あるもの（例えばβ−チェニル−β−アラニン）；およびｐおよびｔが各々０で あり、Ｒ２が水素でありおよびＲ４がフェニルまたはベンジルであるものである 。

式Ｉの別の好適な化合物はＲ１がフェニルまたは低級アルキル置換フェニル（例 えばトリル）であるものである。さらに別の好適な化合物の群はＲ３がヒドロキ シまたは低級アルコキシであるものである。ｎの好適な値は１である。

式Ｉの特に好適な化合物はＲ１がフェニルまたはトリルであり；ｎが１であり； Ｒ２が水素またはチェニルでありｌ’が水素、ヒドロキシ、メトキシ、フェニル またはヘンシルであり；ＰがＯであり；およびＲ３がヒドロキシまたは低級アル コキシである化合物である。

式■の化合物の好適な群はＲ’ｒが低級アルキル置換フェニル（特にトリル）で あるものである。式■の化合物の別の好適な群はＲｔが置換低級アルキル、特に 低級アルキルチオ低級アルキル、および特にメチルチオエチルであるものである 。

式■の好適な化合物の第３の群はＲ３がヒドロキシまたは低級アルコキシである ものである。ｎの好適な値はｌである。

式■の特に好適な化合物はＲ７がトリルであり；Ｒ１が置換低級アルキル、特に 低級アルキルチオ低級アルキルであり、Ｒ３がヒドロキシまたはアルコキシであ る化合物である。

本発明はまた本発明のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体を心房性ナ トリウム利尿因子（ＡＮＦ）と組合せて、および本発明のメルカプトアシルアミ ノ酸ジスルフィド誘導体をアンジオテンシン変換酵素（、ＡＣＥ）阻害剤と組合 せての心臓疾患の処置にも関する。

本発明の他の態様は、本発明のメルカプトアシルアミン酸ジスルフィド誘導体単 独でまたはＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤と組合せたものから成る医薬組成物、およ び心臓疾患処置を必要としている哺乳類に本発明のメルカプトアシルアミノ酸ジ スルフィド誘導体を単独でまたはＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤と組合せて投与する ことから成る心臓疾患の処置方法に関する。

本発明のさらに別のｔＩ様は、本発明のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド 誘導体を投与し、それにより哺乳類中のエンケファリナーゼ作用を阻害すること により鎮痛効果を引き出す痛みの処置方法にも関する。前記メルカプトアシルア ミノ酸ジスルフィド誘導体を含む鎮痛医薬組成物もまた企図されている。

本発明のさらに別の態様は、本発明のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘 導体の投与による免疫抑制治療により得られる腎毒性の処置法に関する。

詳狙星説所 本明細書で使用される限り、用語“低級アルキル”とは１から６の炭素原子の直 線状または分枝アルキル鎖を意味し、“低級アルコキシ”とは同様に１から６の 炭素原子を持つアルコキシ基を意味する。シクロ低級アルキルとは３から６の炭 素原子の環状アルキル基を意味している。

“アリール”とは６から１０の環構成原子を持つ単環式または融合二環式炭素環 式芳香族基を意味し、“ヘテロアリール”はｌ−２の環構成原子が別々に窒素、 酸素または硫黄である５−１０の環構成原子を持つ単環式または融合二環式芳香 族基を意味し、ここでアリールおよびヘテロアリール基の炭素環構成原子は低級 アルキル、ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、シクロ低級アルキル、シアノ、 アミノメチル、トリフルオロメチル、フェニル、フェノキシまたはフェニルチオ から成る群より選択される０から３の置換基で置換されている。炭素環式アリー ル基の例はフェニル、α−ナフチルおよびβ−ナフチルであり、ヘテロ環式アリ ール基の例はフリル、チェニル、ピロリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、イ ンドリルおよびピリジルである０例えば２−ピリジル、３−ピリジルのようなす べての位置異性体が含まれる。

“アラルキルオキシ０および“アラルキルチオ”は各々アリール低級アルコキシ およびアリール低級アルキルチオ基を意味する。

“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素基を意味する。

本発明のある種の化合物は酸性である（例えば、カルボキシル基を持っている化 合物）、これらの化合物は無機および有機塩基と薬学的に受容可能な塩を形成す る。そのような塩の例としてはナトリウム、カリウム、カルンウ、アルミニウム 、金および銀塩が挙げられる。アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキ ルアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような薬学的に受容可能なアミンと形成 された塩もまた含まれる。

塩が不溶性である溶媒または媒質中または真空下または凍結乾燥により除去でき るたとえば水のような溶媒中、生成物の遊離酸形を一当量またはそれ以上の適当 な塩基または酸と反応させるかまたは適当なイオン交換樹脂上で存在する塩のカ チオンを別のカチオンに交換するなどの常法により塩が形成されるであろう。

式■および■の化合物は少くとも１つの不整炭素を含んでおり、それ数種々の立 体異性体を含んでいる。本発明は純粋な形およびラセミ混合物を含む混合物での すべてのそのような異性体を包含している。

前に記述した本発明の一つの態様は式■および■の化合物とＡＮＦの組合せに関 している。Ｎｅｅｄｌｅ＋＋ａｎ　ｅＬ　ａｌにより示されているように、これ まで多数のＡＮＦが単離されているがすべてがシスティンジスルフィド架橋内に １７アミノ酸の同一のコア配列を持ち、異なったＮ−末端長を持っている。これ らのペプチドは共通のプレプロホルモン（ヒトおよびラットに対して各々１５１ および１５２アミノ酸）のＮ−末端切断断片（２１−４８アミノ酸）を表わして いる。ヒト、ブタおよびウシのカルボキシ末端２８アミノ酸ペプチドは同一であ るが、ラットおよびマウスの類僚のペプチドは異なっており、前者は位置１２に メチオニン基を含み、一方後者はイソロイシンを含んでいる。天然に存在するＡ ＮＦの種々の合成類似体もまた匹適する生物活性を持っていることが観察されて いる。本発明で使用しようと企図されたＡＮＦの例はαヒトＡＰ２１（アトリオ ペプチンＩ）。

αヒトＡＰ　２　Ｂ、　αヒトＡＰ２３（アトリオベブチン■またはＡＰＩＩ） 、αヒトＡＰ２４．ｃｒヒトＡＰ２５．ａヒトＡＰ２６．ｃｒヒトＡＰ３３およ びＭｅｔ１２がＩｌｅである前記の各々に対応するラットの配列である。

表−−１ ＡＰ　３３　ＬＡＧＰＲＳＬＲＲ５ＳＣＦＧＧＲＭＤＲ［ＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳ ＦＲＹＡＰ　２８　５ＬＲＲＳＳＣＦＧＧＲ門ＤＲｒＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲ ＹＡＰ　２６　ＲＲＳＳＣＦＧＧＲ門ＤＲＩＧ＾Ω５ＧＬＧＣＮＳＦＲＹＡＰ　 ２５　Ｒ５５ＣＦＧＧＲ門ＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＲＹＡＰ　２４　５Ｓ ＣＦＧＧＲ）’ＩＤＲＩＧＡＱｓＧＬＧｃＮｓＦＩＩＹＡＰ　２３　ＳＳＣＦＧ ＧＲＭＤＲＩＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳＦＩ！ＡＰ　２１　ＳＳＣＦＧＧＲＭＤＲｒ ＧＡＱＳＧＬＧＣＮＳ表中、アミノ酸はその一文字略号で表わされている、すな わちＡ　Ａｌａ　アラニン　ＭＭｅｔ　メチオニンＣＣｙｓ　システィン　Ｎ　 Ａｓｎ　アスパラギンＤ　Ａｓｐ　アルパラギン酸　Ｐ　Ｐｒｏ　プロリンＦ　 Ｐｈｅ　フェニルアラニン　Ｑ　Ｇｌｎ　グルタミンＧ　Ｇｌｙ　グリシン　Ｒ Ａｒｇ　アルギニン１　１１ｅ　イソロイシン　Ｓ　Ｓｅｒ　セリンＬＬｅｕｏ イシン　Ｙ　Ｔｙｒ　チロシン；ＭｌはラフトペプチドにおいてはＩ（ｌｉｅ） で置き換えられており；および２つのＣ≠（Ｃｙｓ）残基はジスルフィド架橋に より結合されている。

本発明の別の態様はＡＣＥ阻害剤および式Ｉの化合物の組合せの投与である。

ＡＣＥ阻害剤の例は上記１１ｙｒｒａｔｔによる論文および以下の米国特許：米 国特許第４，１０５，７７６．４，４６８，５１９．４，５５５，５０６．４． ３７４゜８２９．４，４６２，９４３．４，４７０，９７３．４，４７０，９７ ２．４゜３５０．７０４．４，２５６，７６１．４．３４４，９４９．４．　５ ０８．　７２９．４，５１２，９２４．４，４１０，５２０および４，３１４． ８４７号（すべてここに引例として含まれている）；および以下の外国特許また は公開特許出願に記載されている： １９８２年１０月６日に公開された英国明細書第２０９５６８２号はアンジオテ ンシン変換酵素阻害剤といわれており、式（（Ａ）ＲｂおよびＲ３′は０Ｈ１１ −６Ｃアルコキシ、２−６０アルケニルオキシ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ −（１−６Ｃ）アルコキシ、１−６０ヒドロキシアルコキシ、アシルアミノ−（ １−６Ｃ）アルコキシ、アシルオキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、アリールオキ シ、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルコキシ、ＮＨｚ、モノ−またはジー（１ −６Ｃアルキル）アミノ、ヒドロキシアミノまたはアリール（１−６Ｃ）アルキ ルアミノ；Ｒ，ｂ　ＢＳｈ、Ｒ，ｂおよびＲ，ｂは１−２０Ｃアルキル、２−２ ０Ｃアルケニル、２−２０Ｃアルキニル、アリール、７−１２Ｃを持つアリール −（１−６Ｃ）アルキルまたは７−１２Ｃを持つヘテロ環式（１−６Ｃ）アルキ ル； Ｒ−はシクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分的に飽和されたシクロアルキ ルまたはポリシクロアルキル、３−２０Ｃを持つシクロアルキル−（１−６Ｃ） アルキル、６−Ｉ　ＯＣアリール、アリール−（１−６Ｇ）アルキル、アリール −（２−６Ｃ）アルケニルまたはアリール−（２−６Ｃ）アルキニル；または Ｒ，ｂおよびＲ３″はそれらが結合されているＣおよびＮ原子と一緒になるかま たはＲ？およびＲＳ′はそれらが結合されているＮおよびＣ原子と一緒になって ３−５Ｃまたは２−４Ｃおよび一つのＳ原子を含むＮ−へテロ環を形成し； すべてのアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＯＨ，１−６Ｃアルコキシ、 チオ（原文のまま）、１−６０アルキルチオ、ＮＨｚ、モノ−またはジ（１−６ Ｃアルキル）アミノ、ハロゲンまたはＮＯ２で任意に置換されており； すべての“シクロアルキル”基（ポリおよび部分的不飽和のものを含む）はハロ ゲン、１−６０ヒドロキシアルキル、１−６０アルコキシ、アミノ−（１，−６ Ｃフルキル）アミノ、ジー（１−６Ｃフルキル）アミノ、５Ｈ１１−６Ｃアルキ ルチオ、ＮＯ，またはＣＦ、により任意に置換されており；および アリール基はＯＨ１■−６０アルコキシ、ＮＨ，、モノ−またはジー（１−６Ｃ アルキル）アミノ、５Ｈ１１−６Ｃアルキルチオ、１−６０ヒドロキシアルキル 、１−６Ｇアミノアルキル、１−６０チオアルキル、ＮＯ，、ハロケン、ＣＦ、 　、ＯＣＲ，Ｏ、ウレイドまたはグアニジノで任意に１換されており：または （Ｂ）Ｒ’およびＲ９１１はＨまたは１−６０アルコキシであり；Ｒｌｂおよび Ｒ２″はＨ，１−６Ｃアルキル、７−１２Ｃを持つアリール−（１−６Ｃ）アル キルまたは６−１２Ｃを持つヘテロ環式＝（１−６Ｃ）アルキルであり； Ｒ３ｂＢ、ｂ、Ｒ１″およびＲＩ’はＨまたは１−６０アルキルであり；Ｒ、ｂ シクロアルキル、ポリシクロアルキル、部分的に飽和されたシクロアルキルまた はポリシクロアルキル、ｌ−２０Ｃを持つシクロアルキルー（１＝６Ｃ）アルキ ルアリールまたはアリール−（１，−６Ｃ）アルキルであり；および アリールは６１０Ｃを持っており、】−６０アルキル、２−６０アルケニル、２ −６０アルキニル、○Ｈ，ｉ６Ｃアルコキシ、ＮＨｚ、モノ−またはノー（１− ６Ｃアルキル）アミノ、ＳＨｌ】−６０アルキルチオ、１−６０ヒドロキソアル キル、１−６０アミノアルキル、１−６０チオアルキル、Ｎｏ、、ハロゲン、Ｃ Ｆ３．０ＣＨｚＯ、ウレイドまたはグアニジノで任意に置換されている；） を持つＮ−置換−Ｎ−カルボキシアルキル　アミノカルボニル　アルキル　グリ シン誘導体について開示している。

１９８２年５月５に公開された欧州特許比１１１０　Ｃ５０８００号はアンジオ テンシン変換酵素阻害剤といわれており、式（式中、Ｒ’およびＲｔｈｃは同じ でも異なっていてもよく、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ 、ジ低級アルキルアミノ低級アルコキシ、アシルアミノ低級アルコキシ、アシル オキシ低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール低級アルコキシ、アミン、低 級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アリール低級ア ルキルアミノ、または置換アリールオキシまたは置換アリール低級アルコキシ（ ここで置換基はメチル、ハロまたはメトキシである）であり＋Ｒ１ｃは水素、ｌ がら１０の炭素原子のアルキル、置換低級アルキル（置換基はヒドロキシ、低級 アルコキシ、了り−ルオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置 換へテロアリールオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ 、アシルアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、グアニジノ、イミダゾ リル、インドリル、低級アルキルチオ、アリールチオ、置換アリールチオ、カル ボキシ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、 アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ、アラルキルチオまたは置換アラルキ ルチオであり、前記置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアミ ノ、アリールチオ、アリールアラルキルオキシ、アラルキルチオ基のアリールま たはへテロアリール部分はハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 アミノ、アミノメチル、カルボキシル、シアノまたはスルファモイルからなる群 より選択される）であり、ＲｚｃおよびＲｌｃは同じでも異なっていてもよく、 水素または低級アルキルである。Ｒ３Ｃは水素、低級アルキル、フェニル低級ア ルキル、アミノエチルフェニル低級アルキル、ヒドロキシフェニル低級アルキル 、ヒドロキシ低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、アミノ低級アルキル、 ジメチルアミノ低級アルキル、グアニジノ低級アルキル、イミダゾリル低級アル キル、インドリル低級アルキル、または低級アルキルチオ低級アルキルであり； Ｒ′ｃおよびＲｓｃは同しでも異なっていてもよく、水素、低級アルキルまたは ＺｏであるかまたはＲ４（およびＲ３ｃが一緒になってＱ’、ＩＪｅ、Ｖ’、Ｙ ’、ＤＣまたはＥＣにより表わされる基を形成し、ここで；Ｚｃは 式中、ＸＩｃおよびＸ２ｃは互いに独立して、０．ＳまたはＣＨ２であり、Ｒｅ ｅおよびＢ　ｑｃは互いに独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキ ニル、３から８の炭素原子を持つシクロアルキル、ヒドロキシ低級アルキルまた は−（ＣＨｚ）　＊′Ａ　ｒ　’　（式中ｎＣは０．　１．　２または３であり 、Ａｒｃは無置換または置換フェニル、フリル、チェニルまたはピリジルであり 前記置換フェニル、フリル、チェニルまたはピリジル基はＣ５からＣ１のアルキ ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロ、ＣＦ、およびヒドロキシから独 立して選択される少くとも１つの基で置換されている）であるか、またはＲｓｃ およびＲｅｅが一緒になって架橋Ｗｃを形成し、ここでＷｃは単結合またはＸＩ ｃおよびＸｚｃの少くとも１つがメチレンの場合メチレン架橋または置換メチレ ン架橋であるか、またはＷｃは２つまたは３つの炭素原子を持つアルキレンまた は置換アルキレン架橋であり、前記置換メチレン架橋または前記置換アルキレン 架橋は低級アルキル、アリールおよびアリール低級アルキル基から選択される１ つまたは２つの置換基を持っている；およびｐｃは０，１または２であり；ただ しＲａｃおよびＲ５°の少くとも１つがＺｃであり、ただしもしＲｔｃがＺｃで あり、ｐ’が０であればＸＩｃおよびＸ“は両方ともメチレンでなければならず 、およびただしもしＸ　ＩｃおよびＸｚｃの両方がメチレンであればＲｅｅおよ びＲ９ｅはアルキレン架橋Ｗｃを形成しなければならない；であり； Ｑｃは 式中、Ｒｌｃ、Ｒｌｃ、、Ｘ　Ｉ　ＣおよびＸｚｃは前に定義したとおりであり 、ｐｃは０．１または２であり、ｑＣは０．　１または２であり、ただし、ｐ’ およびｑｔの合計はＩ、２または３でなければならず、ただしもしｐｃが０なら ばＸ′１よび）（２ｃはメチレンでなければならず、およびただしもしＸ”およ びＸｚｃがメチレンならば、Ｒ８ζおよびＲｅｅは一緒になって架橋ｗＣ（Ｗｅ は前に定義したとおりである）を形成する；であり； ■０は 式中、ＲＩｌｃ％　Ｒ”％　Ｘ１ＣおよびＸ”Ｃは前に定義したとおりであり、 ｐｃは０．１または２であり、ｑＣは０．　１または２である。ただしｐｃおよ びｑ（の合計は１．２または３であり、ただしもしＸＩ’ＣおよびＸ　”がＣＨ 。

であればＲｌｃおよびＲｌｃは一緒になって架橋ｗ’　（ｗ’は前に定義したと おり）を形する； であり： Ｕ’は 式中、Ｗ′は前に定義したとおりであり（ただしｘＩｅおよびＸｚｃが酸素また は硫黄である場合Ｗｃはメチレン架橋であってもよいＬＸｌＣおよびＸｔｔは前 に定義したとおりであり、ｐｅは０．１または２であり、ｑＣは０、　１または ２であり、た盾しｐｃおよびｑｅの合計は１または２であり、ただしもしｐｅが ＯであればＸ”はＣＨ，でなければならない；であり； Ｙｃは 式中、ＧＣは酸素、硫黄またはＣＨ，であり、−ａ　ｅは２，３または４であり 、およびｂｃは１．　２．　３．　４または５であり、ただしａｃおよびｂｃの 合計は５．６または７であり、またはＧｅはＣＨ，であり、ａＣは０゜１．２ま たは３であり、ｂ’は０．　１．　２または３であり、ただしａＣおよびｂｅの 合計は１．２または３であり、ただしもしＲｌｅがアラルキルチオまたはアラル キルオキシで置換された低級アルキルである場合のみａＣおよびｂｏの合計が１ ．２または３であろう；であり； Ｄゞは 式中、ＦｌはＯまたはＳであり、ｊｃは０，１または２であり、ｋ’は０゜１ま たは２であり、ただしｊｃおよびに’の合計は１．２または３でなければならず 、およびｍ（は１．２または３でありｔｃは１，２または３であり、ただしｍｅ およびｔ’の合計は２．３または４でなければならない；であり； Ｅｃは 式中、Ｌｃは０またはＳであり、ｕｃは０．１または２であり、およびｖｃは０ ，１または２であり、ただしｕｅおよびｖｃの合計は１または２でなければなら ず、およびｈｃは１または２であり、Ｓｃは１または２であり、ただしｈ’およ びＳＣの合計は２または３でなければならない；である；） を持つ、またはその薬学的に受容可能な塩であるカルボキシアルキルジペプチド 誘導体を開示している。

１９８３年５月２５日に公開された欧州特許出願００７９５２２号はアンジオテ ンシン変換酵素阻害剤といわれており式Ｒ４およびＲｚａは独立して水素、低級 アルキル、アラルキルまたはアリールであり； ＲＩ４は水素、分枝または直鎖Ｃ，−，，アルキルおよびアルケニル、Ｃ，−Ｃ 。

シクロアルキルおよびベンゼン環融合アルキル、置換低級アルキル（置換基はハ 咀ヒドロキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アミ八モノ−またはジ低級ア ルキルアミへアシルアミノ、アリールアミ八グアニジノ、メルカプト、低級アル キルチオ、アリールチオ、カルボキシ、カルボキサミドまたは低級アルコキシカ ルボニルである）、アリール、置換アリール（置換基は低級アルキル、低級アル コキシまたはハロである）、アリール低級アルキル、アリール低級アルケニル、 ヘテロアリール低級アルキル、ヘテロアリール低級アルケニル、置換アリール低 級アルキル、置換アリール低級アルケニル、置換へテロアリール低級アルキルま たは置換ヘテロアリール低級アルケニル（アリールおよびヘテロアリール置換基 は）＼口、２７１口、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、ア ミノ低級アルキル、アシルアミへモノ−またはジ低級アルキルアミノ、カルボキ シル、ノ飄ロ低級アルキル、ニトロ、シアノまたはスルホンアミドであり、アリ ール低級アルキＪしの低級アルキル部分はアミ八アシルアミノまたはヒドロキシ ルで置換されていてもよい）であり； 式中、Ｉ４およびＹ４は一緒になって−ＣＨ，−ＣＨｇ−１−ＣＨ（ＲＳｄ）　 −５−１−Ｃ（０）　−ＣＨ，−２−ＣＨ，−Ｃ（０）　−１−Ｃ（０）−０− １−Ｃ（０）−５−１−ＣＨｔ−ＣＨ（ＯＲ”）−１−Ｃ（０）　−Ｎ　（Ｒ” ）　−１または−ｃｔｒｚ　−ｃ　（Ｒ”）　−Ｒ”−であり、Ｒ′ｄは水素、 低級アルキル、アリール、置換アリールであり；Ｒｓａは水素、低級アルキル、 アリールまたは置換アリールであり；Ｒ４は１から３であり； Ｚ４は−（ＣＨｚ）ｍ’であり（式中ｍ４は０から２であり、もしｍ４がＯでな い場合Ｗｄも同時に存在するであろう；およびＲ６−は水素、低級アルキル、ハ ロまたはＯＲ”である；Ｒ２ｄは−−（ＣＨ、）ｒｔ−、−Ｂ　’　−−−（Ｃ Ｈ−）ｓ’−Ｎ　Ｒ”　Ｒ１Ｓ’であり式中、ｒ６およびＳ４は独立して０から ３であり、Ｂ４は存在しないか、−〇−１−８−または−ＮＲ”であり（式中Ｒ １′は水素、低級アルキル、アルカノイルまたはアロイルである）；および式中 、 Ｒ９″は低級アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロア リー低級アルキル（これらの基はヒドロキシ、低級アルコキシまたはハロで置換 されている）、カルボキシル、カルボキサミド、ニトロメテニルであり； ＲＩＯ−は水素、低級アルキル、アリールまたはアミジノであり；Ｒ１１４は水 素、低級アルキル、シアノ、アミジノ、アリール、アロイル、低級アルカノイル 、−Ｃ（０）−ＮＨＲ’ツー、−Ｃ（０）−ＯＲ”、Ｎｏｔ　、　５ＯｘＮＨｚ またはＳＯ□Ｒ＋ｓａであり；Ｒ１１は水素、低級アルキル、ハロ、アラルキル 、アミノ、シアノ、モノ−またはジ低級アルキルアミノまたはＯＲ”であり；Ｒ １３４は水素、低級アルキルまたはアリールである；Ｒ＋ｓａは水素、低級アル キル、アラルキルまたはアリールであり；環融合類慎体であり、任意に１−３Ｎ 原子、１つの酸素、１つの硫黄、１つのＳ＝０またはＳＯｔ基を含んでおり、任 意にアミノ、低級アルキルアミノにより置換されている； Ｒ１′はＣ３−、シクロアルキルおよびベンゼン環融合Ｃ３−、シクロアルキル 、ベルヒドロベンゼン環融合Ｃ１−、シクロアルキル、アリール、置換アリール 、ヘテロアリール、置換へテロアリールであり；Ｒ１４４は水素または低級アル キルである；）およびその薬学的に受容可能な塩； を持つＮ−カルボキシメチル（アミジノ）リジル−プロリン化合物を開示してい る。

１９８３年５月１８日に公開された欧州特許７９０２２号は、式〔式中、１およ び５位の水素原子はお互いにシスであり、３−カルボキシ基はエンド配位を持っ ており；Ｒ１＠はＨ、アリル、ビニルまたは任意に保護された天然に存在するα −アミノ酸の側鎖であり； Ｒ２＠はＨｌｌ−６０アルキル、２−６０アルケニルまたはアリール（１−Ｃア ルキル）であり； Ｙ”はＨまたはＯＨであり、Ｚ・はＨであり、またはＹ″およびＺ８は酸素と一 緒になり； Ｘ″は１−６０アルキル、２−６Ｃアルケニル、５−９Ｃシクロアルキル、６− １２Ｃアリール（１つから３つの１−４Ｃアルキルまたはアルコキシ、ＯＲ３八 口、ニトロ、アミノ（１つから２つの１−４０アルキルで任意に置換されている ）またはメチレンジオキシまたはインドール−３−イルで任意に置換されている ） である］ を持つＮ−アミノアシル−アザビシクロオクタンカルボン酸誘導体を開示してい る。

１９８２年３月１０日に公開された欧州特許４６９５３号はアンジオテンシン変 換酵素阻害剤であり、式 〔式中、ｎｆはＯまたは１であり； ＲＩｆおよびＲｌｆは各々、１−６０アルキル、２−６０アルケニル、５−７０ シクロアルキル、５−７０シクロアルケニル、７−１２Ｃンクロアルキルアルキ ル、任意に部分的に水素化されている６−１０Ｃアリール、７−１４Ｃアラルキ ルまたは１つまたは２つのＳまたは０および／または１−４Ｎ原子を含む５−７ 員−理性または８−１０員二環性ヘテロ環、すべてのＲ、ｆおよびＲ１ｆ基は任 意に置換されており；ＲｌｆはＨｌｌ−６０アルキル、２−６Ｃアルケニルまた は７−１４ｃアラルキルである〕 を持つＮ−アミノアシル−インドリンおよびテトラヒドロイソキノリンカルボン 酸を開示している。

以下の表■は本発明の組合せで使用するのに好適なＡＣＥ阻害剤が挙げられてい る。

Ｕ奸遵伸Ｍ■１１工 工”Ｊ−ラフリルＣＪｓＣＨｚＣ１ｈ　−Ｅｔ　ＣＨｘ　プロリル＋ＶＪ／’７ ’ＪＪＬｚ　ＣｈＨＳＣＨ２ＣＨｔ−ＨＮＨｚ（ＣＨｚ）４−　７”ｌｌ：ＩＩ Ｊ／ＬｚＣＨ，Ｏ Ｉ　１１ カプトプリル　Ｈプロリル ０Ｒ’ 本発明の化合物は当業者にはよく知られた方法により製造できる０例えば式■の メルカプタンはジスルフィドへ酸化でき、式■の酸へ変換され、続いて式Ｖのア ミノ酸、アミノエステルまたはアミノアミドでアミド化され式Ｉの化合物を得る ： ■ 式中、ｎ、ｐ、ｔＳＲ’　、Ｆ２”、Ｒ３、Ｆ？’およびＲ９は前に定義したと おりであり、Ｒ１６はＯＨまたはＯＨへ変換可能な基（例えばエトキシまたはヘ ンシルオキシ）である。

式■の化合物の製造に弐■の酸および式■のアミンを用いる類憤の方法が使用で きる： 式中、ｎ、Ｒ”　、Ｒ″およびＲ７は前に定義したとおりである。

前記本発明の化合物を製造する第２の方法は式ＩａまたはＨａのメルカプｌ−− アシルアミノ酸を酸化してジスルフィドを得ることがら成るニア １［ａ 反応はヨウ素のような酸化剤を用いて、エタノールのような有ｉ溶媒中で実施で きる。

式１ａおよびｌｌａの出発物質は当業者にはよく知られた方法により製造できる 。

式１ａの化合物を製造するための典型的な一般法は、例えば１−（３−ジメチル アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）のようなカンブ リング剤を用い、典型的なペプチドカップリング条件下プロピオン酸、ｎｌａ（ すなわち、Ｒ　”がＯＨである弐■の化合物）とアミノ酸、アミノエステルまた はアミノアミド■を混合させることである：（式中Ｑはアセチルまたはベンゾイ ルのような硫黄保護基であり、Ｒ３は前に定義したとおりである） 式１ａの化合物を得るために、硫黄保護基が常法により除去され得る；例えばア セチルまたはヘンジイル基の除去は水酸化ナトリウムで処理し、続いてＨＣＩで 酸性化することにより達成される。

もしくはプロピオン酸（Ｉ［［ａ）は既知の方法（例えばチオニルクロリド処理 ）により対応する酸クロリド（Ｉｌｌｂ）へ変換でき、酸クロリドはトリエチル アミンのような塩基存在下アミノ酸、アミノエステルまたはアミノアミドと反応 させると脱保護後に式１ａの化合物を得る： Ｒ’ 護（例えばｔ−ブトキンカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基で）する ことが望ましいであろう。

式Ｖｌａの１０ピオン酸（式中Ｑは前に定義したとおりである）（または対応ず 当業者にはよく知られた方法を用いてＲ３変異種の適当な反応により式１ａおよ びＩｌａの化合物は各々弐１ａおよびＩｌａの異なった化合物に変換できること は明らかである。

弐■、■ａおよびＶから■の化合物は本分野では既知であるかまたは本分野でよ く知られている方法により製造できる。

本発明の新規化合物はうっ血性心不全、浮腫、腎不全および種々の型の高血圧症 、特に体積拡大性高血圧症のような心臓障害の処置に有効であることが認められ た。これらの新規化合物は内在性ＡＮＦの抗高血圧性およびナトリウム排泄効果 の程度および持続の両方を促進した．メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘 導体とＡＣＥ阻害剤の組合せ投与はメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導 体またはＡＣＥ阻害剤単独よりも大きな抗高血圧性および抗う，血性心不全効果 を示した．式ＩまたはＵのメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体と外来 性ＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤の組合せ投与はそれ故高血圧症またはうっ血性心不 全の処置に特に有用である。

化合物！１様に加えて本発明は式Ｉまたは■のメルカプトアシルアミノ酸ジスル フィド誘導体またはＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤と組合された弐ＩまたはＨのメル カプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体による心臓障害の処置にもまた関し、 血性心不全の処置に有効なメルカプトアジルア、ミノ酸ジスルフィド誘導体の量 または高血圧症またはうっ血性心不全の処置に有効なメルカプトアシルアミノ酸 ジスルフィド誘導体およびＡＮＦまたはＡＣＥ阻害剤の組合せの量を投与するこ とから成っている。薬剤または薬剤の組合せは薬学的に受容可能な担体と一緒に 好適に投与される、例えば経口または非経口投与に対して。薬剤の組合せは単一 の組成物として同時投与してもよいし、組合せ治療の成分は別々に投与してもよ い。

成分が別々に投与される場合、都合の良い剤形の組合せが使用されるであろう。

例えば経ロメルカブトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体／経口ＡＮＦ、経ロメ ルカブトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体／非経口ＡＣＥ阻害剤、非経ロメル カブトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体／経口ＡＮＦ、非経ロメルカブトアシ ルアミノ酸ジスルフィド誘導体／非経口ＡＣＥ阻害剖。

メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体およびＡＮＦの組合せの成分が別 々に投与される場合、メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体を最初に投 与することが好適である。

本発明はまた高血圧症またはうっ血性心不全の処置に使用するメルカプトアシル アミノ酸ジスルフィド誘導体を含む医薬組成物、メルカプトアシルアミノ酸ジス ルフィド誘導体およびＡＮＦの両方を含む医薬組成物およびメルカプトアシルア ミノ酸ジスルフィド誘導体およびＡＣＥ阻害剤の両方を含む医薬組成物に間する 。

メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体の抗高血圧効果は以下の方法に従 って決定された： 体重１００−１５０ｇのオス、スプラーグ・ドーリ−・ラットをエーテルで麻゛ 酔し、右腎臓を除去した．酢酸ＤＯＣ　（酢酸デスオキシ　コルチコステロン， ＤＯＣＡ、２５■／ペレツト）を含む３つのベレットを皮下に移植した．手術か ら回復した動物は通常のラットの食物で維持し、１　７−３　０日間水道水の代 わりの１％ＮａＣＩおよび０．２％ＫＣＩを含む液体に自由に近づけるようにし た．この方法は血圧の持続した上昇を生じさせ、ラットにおけるＤＯＣＡ塩高血 圧症を生じさせるのに使用された方法（例えばＢｒｏｃｋ　ｅｔ　ａｌ．、１　 ９　８　２　）をわずかに変更したものである。

試験する日は、動物をエーテルで再び麻酔し、血圧測定のため尾動脈にカニユー レを挿入した０尾動脈カニユーレの開通性はデキストロースを溶解した水を０． ２ｄ／ｈｒの速度で連続的に注入することにより維持された。動物を抑制ケージ に置き、そこで動物は意識を回復した。血圧は尾動脈カテーテルからＢｅｃｋｍ ａｎオシログラフ記録を接続した５ｔａｔｈａ−圧力変換器を用いて測定した。

さらに、心臓モニタリング装′Ｗ（ＢＩＩＸＣＯＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、　Ｉ ｎｃ）およびデジタル　コンピューターが平均血圧の計算に使用された。

少くとも１．５時間の平衡化期間の後、動物に担体〔メチルセルロース、以後Ｍ Ｃ）またはメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体を皮下投与しく１ｍ／ ｋｇ）、次の４時間の間血圧をモニターした。

同様の方法がＡＣＥ阻害剤と組合せたメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘 導体の効果の決定に使用できる。

ＡＮＦと組合せたメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体の抗高血圧効果 は以下の方法に従って決定できる： 退会１６−１８．２７０−３５０ｇの、ｔス高血圧自然発生ランド（ｓＨＲ）を エーテルで麻酔し、尾動脈から腹部大動脈へカニユーレを挿入した。次に動物を 抑制器に置いて麻酔から回復させ（１０分未満）、実験を通して内部に残してお く、圧力変換器（Ｇｏｕｌｄ　Ｐ　２３シリーズ）を通してアナログ血圧信号が Ｂｅｃｋｍａｎ６１２記録計上に記録される。Ｂｏｘｃｏデジタルコンピュータ ーを平均動脈圧を得るために使用した。動脈カニユーレの開通性は５％デキスト ロースを０．２ｘｌ／ｈｒで連続的に注入することにより維持した。動物にはア トリオンプチンＩＩ（ＡＰＩＩ）またはＡＰ２８のようなＡＮＦを３０ｇｇ／ｋ ｇ静脈注射で最初に投与し、６０分経過時に薬剤担体またはメルカプトアシルア ミノ酸ジスルフィド誘導体を皮下に投与する。２回目のＡＮＦが１５分後に投与 され続いての９０分間血圧をモニターする。

ＳＨＲにおけるメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体およびＡＣＥ阻害 剤、単独およびその組合せの抗高血圧効果は以下のように決定できる：動物に前 記のような血圧測定の！１！備を行なう。安定化後、動物に皮下または経口で試 験薬剤またはプラシーポを投与し、続いての４時間血圧をモニターする。

構造式Ｉおよび■を持つ化合物はまたエンケファリナーゼと称される酵素の活性 を阻害することが発見されている０本化合物はラットおよびヒトの両方の線条体 から誘導されるエンケファリナーゼへの阻害に特に有用である。当業者にはよく 知られているエンケファリナーゼＡ阻害の試験方法を用いるインビトロ試験にお いては構造式Ｉおよび■を持っている選択された化合物は前記の酵素の活性を阻 害することが観察されている。それ故本発明は哺乳類においてエンケファリナー ゼの作用を阻害することにより式■または■の化合物で鎮痛効果を引き出す方法 、および式Ｉまたは■の化合物を含む鎮痛医薬組成物にも関している。

免疫抑制シクロボリンと関連がある腎毒性の処置における心房性ナトリウム利尿 ペプチドの使用がＣａｐａｓｓｏ　ｅｔ　ａｌにより釦巨且ａｎ　Ｊａｒこ吋り ば」岩閏±倶牡匣。

３．３　（１９９０）ｐｐ２０４−２１０に報告された。本発明の化合物は外来 性ＡＮＦを増強させるので、腎毒性の処置に単独で使用でき、または外来性ＡＮ Ｆと組合せて投与もできる。

本発明の組成物は哺乳類への投与のための薬学的に受容可能な担体と組合された メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体またはメルカプトアシルアミノ酸 ジスルフィド誘導体およびＡＮＦまたはメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド 誘導体およびＡＣＥ阻害剤を含んでいる１種々の医薬形が適しているが、好適で あるのは経口または非経口投与であり、経皮剤形きょうな機械的輸送系もまた企 図される。

高血圧症またはうっ血性心不全の処置のための本発明の化合物または組合せ物の 日用量は以下のとおりである：メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体単 独の場合の典型的用量は１回量または分割量で１日当り、哺乳類体重廟当り０． １から１０＋ｇであり；メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体およびＡ ＮＦの組合せに対しての典型的用量は１回量または分割量で１日当り、哺乳類の 体重−当り０．１から１０■のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体に 加え、゛１回量または分割量で１日当り、哺乳類体重−当り０．００１から０． １■のＡＮＦであり、およびメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体およ びＡＣＥ阻害剤の組合せに対しての典型的用量を１回または分割量で１日当り、 哺乳類体重驕当り、０．１から１１０ｌ１のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフ ィド誘導体に加え、１回または分割量で１日当り、哺乳類体重−当り０．１から ３０■のＡＣＥである。投与されるべき正確な成分または組合せは関与する臨床 医により決定され、投与される化合物の効力、患者の年令、体重、状態および応 答性に依存する。

一般的に、高血圧症またはうっ血性心不全を持つヒトの処置において、本発明の 化合物または組合せ物は以下のような用量範囲で患者に投与されるであろう：メ ルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体単独での処置に対しては、約５から 約５００■の投与量で１日１から４回与え、総日用量は１日当り約５から２００ ０■となる；メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体およびＡＮＦの組合 せに対しては、約５から約５００■のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘 導体投与量で１日に１から４回与え、および約０．００１から約１■のＡＮＦを １日１から６回与える（総日用量は各々１日当り５から２０００■および１日当 り０．００１から６■）−メルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体および ＡＣＥ阻害剤の組合せに対しては、約５から約５００■のメルカプトアシルアミ ノ酸ジスルフィド誘導体投与量で１日ｌから４回、および約５から約５０■のＡ ＣＥ阻害剤を１日１から３回与える（総日用量範囲は各々１日当り５から２００ ０■および１日当り５から１５０■）０組合せ物の成分が別々に投与される場合 １日当り与えられる各々の成分の投与の回数は同しである必要はない。例えば１ つの成分がより長い活性の持続を持っているなら、投与頻歩はより少なくする必 要があろう。

鎮痛効果を産み出すためには本発明の化合物は約１から約１００■／ｋｇの用量 範囲で投与されるであろう、用量は３から８時間の間隔で投与されるべきである 。

しかしながら投与の量および頻度は痛みの重度、患者の一般的生理状態、患者の 年令および体重および熟練した臨床医により認識される他の因子に依存するであ ろう。

免疫抑制治療に関連した浮腫、腎不全または腎毒性の処置のための本発明の化合 物の用量範囲は本発明のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体単独また はＡＮＦと組合せての高血圧症の処置の場合と同一である。

典型的な経口処方には錠剤、カプセル剤、シロップ剤エリキシル剤および懸濁剤 が含まれる。典型的な注射可能処方には水剤および懸濁剤が含まれる。

前記の処方に使用するための典型的な受容可能な医薬担体の例は以下のものであ る：乳糖、シｇ糖、マンニトールおよびソルビトールのような糖；トウモロコシ デンプン、タピオカデンプンおよびハレイシジデンブンのようなデンプン；カル ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびメチルセルロース のようなセルロースおよびその誘導体；リン酸二カルシウム、およびリン酸三カ ルシラムノようなリン酸カルシウム塩、硫酸ナトリウム；硫酸カルシウム；ポリ ビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ステアリン酸；ステアリン酸マグネ シウムおよびステアリン酸カルシウムのようなステアリン酸アルカリ土類金属塩 ；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油およびトウモロコシ油のような野菜 油；非イオン性、陽イオン性および陰イオン性界面活性剤；エチレングリコール ポリマー；ベータシクロデキストリン；脂肪酸アルコールおよび加水分解された 穀類固形物；並びに他の非毒性の適合する賦形剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、保 存剤、抗酸化剤、滑沢剤、芳香剤など医薬処方に通常に使用されるもの。

本発明は活性成分の組合せによる高血圧症またはうっ血性心不全の処置に関して いるが（前記活性成分は別々に投与されてもよい）本発明はまた別々の医薬成分 をキットの形で組合せることにも関している。すなわち２つのキットが企図され ており、各々は２つの別々の単位が組合されている：１つのキットにはメルカプ トアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体医薬組成物およびＡＮＦ医薬組成物および 第２のキット中にはメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体医薬組成物お よびＡＣＥ阻害物医薬組成物、別々の成分が異なった剤形（例えば経口および非 経口）で投与されなければならない場合または異なった投与間隔で投与される場 合、キットの形は特に都合が良い。

以下は式■および■の化合物の製造法の例である。

製造倒１ Ｎ−３−メルカプト−２８−２−メチルベンジル　プロピオニル　−Ｓ　−メチ オニン　エチルエスール Ｎ−（３−アセチルチオ−２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）プロピオニル〕− （Ｓ）−メチオニン　エチル　エステル（１，００ｇ）に６．８％アンモニア− 無水エタノール（２０ｍ）を加え、３時間攪拌する。得られる溶液を濃縮し得ら れる残渣を真空上乾燥させると白色固形物を得る、ｍ、ｐ、７３−７６℃、（α ）：’＝−７．６°　（ＭｅＯＨ）。

製遺桝又 Ｎ−−メルカプトメチル−２５−２−メチルベンジル　プロピオニル〕−Ｓ　− イソ上１ン　エチル　エスール窒素雰囲気下、Ｎ−（２（Ｓ）−アセチルチオメ チル−３−（２−メチルフェニル）プロピオニル）−（Ｓ）−イソセリン　エチ ル　エステル（２，６２ｇ）に７．８％ｗ　／　ｗ　Ｎ　Ｈ３Ｅ　ｔ　ＯＨを加 え１５時間攪拌する。反応混合物を真空上濃縮すると無色油状物が得られる。油 状物を脱気した水で処理し真空上濃縮すると表記化合物を無色油状物として得る 、〔α）：”＝＋６０．７°Ｃ（ＭｅＯＨ）。

実施例上 １１′−ジチオビス−２３−２−メチルベンジル　−１−オキソ−３１−プロパ ンジイル　ビス−Ｓ二二ム九オニン　ジエチル　エステル無水ＥｔＯＨ（３０ｄ ）に溶解した製造例１の生成物（０，８９ｇ）に１％ヨウ素の無水ＥｔＯＨ溶液 （〜３２−）を漬加す名（淡褐色溶液が得られるまで）。

エタノールを蒸発させ、残渣をジエチルエーテル／１％チオｆＬ酸ナトリウム溶 液に分配する。有機層を食塩水と分配させる。乾燥しくＭｇ　Ｓｏｎ　）　ｉｌ ！縮すると白色固形物を得る、ｍ、ｐ、７４−７９’Ｃ１［α）：’＝−１７６ ，４°　（ＭｅＯＨ）。

災施勇＾ １１′−ジチオビス−２５−２−メチルヘンシル　−１−オキソ−３ｌ−プロパ ンジイル　ビス−Ｓ　−メチオニン実施例１の生成物（０，４６ｇ）にＩＮ　Ｎ ａＯＨ（１，３ｄ）を加え、得られる混合物を３時間攪拌する。Ｏ，ｌＮ　ＭＣ Ｉを加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。乾燥（ＭｇＳＯａ　）ＥｔＯＡｃをａ縮し、 残渣はＣＨｚＣｌｉ：ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ７０：　２７　：　３を展開液とす る分取薄層プレート（４×１０００μ）上にてのクロマトグラフィーを行うと、 淡黄色の固形物を得る、ｍ、ｐ、５３−５８°Ｃ１Ｃａ〕”、＝−１７７，８’ 　（ＭｅＯＨ）。

実施例上 １１′−ジチオビス−２３−２−メチルベンジル　−１−オキソ−３１−プロパ ンジイル　ビス＝　Ｓ　−イソセリン　ジエチル　エステル製造例２の生成物（ １，７２ｇ）を１％ヨウ素のＥｔＯＨ溶液（７０ｄ）に溶解し、反応混合物は室 温で１８時間攪拌する。混合物を真空上濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８００ｍ）を加え る。ＥｔＯＡｃ溶液を５％炭酸水素ナトリウム溶液、１％チチオ酸ナトリウム溶 液続いて食塩水と分配させる。乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｅｔ、ｏ、Ａｃ熔液を真空上 濃縮すると白色固形物を得る。固形物をフラッシュシリカゲルのカラム（２００ ｄ）上にのせ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１．：　１．（２０００ｍ）　、３　：２ 　（２０００ｄ）　、３　：　Ｉ　（２０００紙）、ＥｔＯＡｃ　（ｌｏｏｏｄ ）およびＥｔＯＡｃ　：ＭｅＯＨ４：　１　（２０００ｄｉ）で溶出すると白色 固形物を得る。

この白色固形物をフランシュシリカゲルカラム（１２０ｇ）上に置き、ＣＨ２Ｃ ｌ２：ＭｅＯＨ９９：　１　（２０００ｍ）　、４９　：　Ｉ　（２０００ｍ） および１９：１（２０００ｄ）で溶出すると表記化合物を白色固形物として得る 、ｍＰ１３７−８°Ｃ１（α）ニー−１，５″　（ＭｅＯＨ）。

実施億１ 実施例３の生成物（０，３２４ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍ）溶液にＩ、Ｎ　Ｎａ０ Ｈ（１，１ｄ）を加え、２時間攪拌する。窒素気流下で反応混合物を濃縮し、ｌ ＮＨＣｌ　（２ｍ）を加えると白色沈殿が生じる。固形物を濾過し、水で洗浄し て真空上乾燥させると表記化合物を白色固形物として得る、ｍ、ｐ、１．２１− ３°Ｃ２［α）：’＝１０．３°　（ＭｅＯＨ）。

前記の試験方法を用いると、実施例Ｉから４の化合物はＤＯＣＡ塩モデルおよび ＡＮＦ増強増強性用法いて血圧の低下（ΔＢＰ）を与えることが観察された：Ａ ＮＦ増強作用　ＤＯＣＡ塩 （ＳＣ＝皮下、　ＰＯ−経口） 以下の処方は本発明の組成物の剤形のいくつかを例示するものである。各々にお いて用語“活性成分”は式Ｉまたは■の化合物を示し、好適であるのは１，１′ −〔ジチオビス−（２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１− プロパンジイル〕］ビス＝（Ｓ）−メチオニンである。しかしながら、この化合 物は等しい有効量の式Ｉまたは■の他の化合物に置き換えることができる。

実−旌一医一Δ １　活性化合物　１００　５００ ２　乳１１ＵＳＰ　１２２　１１３ ４　トウモロコシデンプン、食用　４５　４０５　ステアリン酸マグネシウム　 ３７ 盟造方法 適当な混合機中番号ｌおよび２の成分を１０−１５分間攪拌する０番号３の成分 で混合物を顆粒化する。必要に応し粗いスクリーン（例えば１／４″、０．６３ １）を通して湿った顆粒をすりつぶす。湿った顆粒を乾燥させる。必要に応し乾 燥顆粒をふるいにかけ、番号４の成分と混ぜ１０−１５５分間混する。番号５の 成分を加え、１−３分間混合する。適当な錠剤製造機で適当な大きさおよび重量 へ混合物を圧縮する。

皇−施一拠一旦 １　活性化合物　１００　５００ ２　乳１１ＵＳＰ　１０６　１２３ ３　トウモロコシデンプンｌｋ用　４０　７０４　ステアリン酸マグネシウムＮ Ｆ　４　７計　２５０　７００ 製造方法 適当なかき混ぜ機中番号１．２および３の成分を１０−１５分間攪拌する０番号 ４の成分を加え１−３分間攪拌する。適当なカプセル製造機にて適当な２片の硬 ゼラチンカプセル内へ混合物を充填する。

裏−施二例一旦 活性化合物無菌散剤　１００　５００ 再構成のためには、注射用の無菌水または注射用の静菌水を添加する。

要　約　書 Ｒ１ ［ 心臓障害および痛みの治療に有用な式（１）および（ＩＩ）の新規メルカプトア シルアミノ酸ジスルフィド誘導体〔式中Ｒ１は低級アルキル、シクロ低級アルキ ル、アリールまたはへテロアリールであり、ＲＺは水素；低級アルキル；シクロ 低級アルキル；ヒドロキシ、低級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチ第１ アリール、ヘテロアリール、アラルキルオキシまたはアラルキルチオで置換され た低級アルキル；アリール；またはへテロアリールであり、Ｒ３は一０Ｒ５また は　ＮＲ’Ｒ”？’あり：　Ｒ’　およびＲ９は独立して　（ＣＨｚ）ＱＲ”　 ’Ｔ：あ’）；Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級 アルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低級アルキルから成る群 より選択されるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素と一緒に なって５−７員環を形成し、Ｒ？は低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアル キル、ハロ、シアノおよびアミノメチルから成る群より選択される１−３の置換 基により置換されているフェニルであり、Ｒｅは水素、ヒドロキシ、低級アルコ キシ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリールまたはへテロアリールであり； ｎは１または２であり；ｐはＯまたは１であり；ｑは０．１または２であり；お よびＬはＯまたは１である；〕およびその薬学的に受容可能な塩、および心臓障 害の治療に有用なメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導体と心房性ナトリ ウム利尿因子またはアンジオテンシン変換酵素■害剤との組合わせが開示されて いる。

手続補正書 平成４年１１月１７日

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. １．構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ または ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中、 Ｒ１は低級アルキル，シクロ低級アルキル，アリールまたはヘテロアリールであ り； Ｒ２は水素；低級アルキル；シクロ低級アルキル；ヒドロキシ，低級アルコキシ ，メルカプト，低級アルキルチオ，アリール，ヘテロアリール，アラルキルオキ シまたはアラルキルチオで置換された低級アルキル；アリール；またはヘテロア リールであり；Ｒ３は−ＯＲ５または−ＮＲ５Ｒ６であり；Ｒ４およびＲ９は独 立して−（ＣＨ２）ｑＲ８であり；Ｒ５およびＲ６は独立して水素、低級アルキ ル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキルおよびアリール低級 アルキルから成る群より選択されるか、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合し ている窒素と一緒に５−７員環を形成し； Ｒ７は低級アルキル，低級アルコキシ，シクロアルキル，ハロ，シアノおよびア ミノメチルから成る群より選択される１から３の置換基により置換されたフェニ ルであり； Ｒ８は水素，ヒドロキシ，低級アルコキシ，メルカプト，低級アルキルチオ，ア リールまたはヘテロアリールであり；ｎは１または２であり； ｐは０または１であり； ｑは０．１または２であり；および ｔは０または１である；〕 を持つ化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. ２．Ｒ１がフェニルまたは低級アルキル置換フェニルであり、ｎが１である、請 求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。
3. ３．Ｒ３がヒドロキシまたは低級アルコキシである、請求の範囲第１項に記載の 式１の化合物。
4. ４．ｐがゼロである、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。
5. ５．Ｒ４が水素、ヒドロキシ、メトキシ、フェニルまたはベンジルである、請求 の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。
6. ６．Ｒ２が水素またはチエニルである、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物 。
7. ７．ｐおよびｔが各々ゼロであり、Ｒ２が水素であり、およびＲ４がヒドロキシ またはメトキシである、請求の範囲第１項に記載の式Ｉの化合物。
8. ８．Ｒ７が低級アルキル置換フェニルであり、およびｎが１である、請求の範囲 第１項に記載の式ＩＩの化合物。
9. ９．Ｒ２が低級アルキルチオ低級アルキルである、請求の範囲第１項に記載の式 ＩＩの化合物。
10. １０．１，１′−〔ジチオビス−〔２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オ キソ−３，１−プロパンジイル〕〕−ビス−（Ｓ）−イソセリンジエチルエステ ル； １，１′−〔ジチオビス−〔２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ− ３，１−プロパンジイル〕〕−ビス−（Ｓ）−イソセリン；１，１′−〔ジチオ ビス−〔２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ−３，１−プロパンジ イル〕〕−ビス−（Ｓ）−メチオニンジエチルエステル； １，１′−〔ジチオビス−〔２（Ｓ）−（２−メチルベンジル）−１−オキソ− ３，１−プロパンジイル〕〕−ビス−（Ｓ）−メチオニンである、請求の範囲第 １項に記載の化合物。
11. １１．薬学的に受容可能な担体中に、有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物 を単独で、または心房性ナトリウム利尿因子またはアンジオテンシン変換酵素阻 害と組合されて含む、高血圧症、うっ血性心不全、浮腫、腎不全、賢毒性または 痛み治療用医薬組成物。
12. １２．心房性ナトリウム利尿ペプチドがαヒトＡＰ２１、αヒトＡＰ２８、αヒ トＡＰ２３、αヒトＡＰ２４、αヒトＡＰ２５、αヒトＡＰ２６、αヒトＡＰ３ ３および１２位のメチオニンがイソロイシンで置き換えられている対応する心房 性ペプチドから選択される、請求の範囲第１１項に記載の組成物。
13. １３．アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、スピラプリル、エナラプリル、ラミ ブリル、ベリンドブリル、インドラプリル、リシノプリル、キナブリル、ベント ブリル、シラザブリル、カプトプリル、ゾフェノプリル、ピバロプリルおよびフ ォシノプリルから選択される、請求の範囲第１１項に記載の組成物。
14. １４．哺乳類の高血圧症、うっ血性心不全または腎毒性治療のために組み合わせ て使用するための医薬組成物を単一包装中の別々の容器内に含むキットであって 、１つの容器中に請求の範囲第１項に記載のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフ ィド誘導体から成る医薬組成物を含み、第２の容器中に心房性ナトリウム利尿因 子から成る医薬組成物を含む、上記キット。
15. １５．哺乳類の高血圧症またはうっ血性心不全治療のために組み合わせて使用す るための医薬組成物を単一包装中の別々の容器内に含むキットであって、１つの 容器中に請求の範囲第１項に記載のメルカプトアシルアミノ酸ジスルフィド誘導 体から成る医薬組成物を含み、第２の容器中にアンジオテンシン変換酵素阻害剤 から成る医薬組成物を含む、上記キット。
16. １６．哺乳類における高血圧症、うっ血性心不全、浮腫、腎不全、腎毒性または 痛みの治療方法であって、かかる治療を必要としている哺乳類に有効量の請求の 範囲第１項に記載の化合物を単独でまたは心房性ナトリウム利尿因子またはアン ジオテンシン変換酵素阻害剤と組合わせて投与することからなる、上記治療方法 。
17. １７．請求の範囲第１項に記載の化合物と薬学的に受容可能な担体を混合するこ とからなる、医薬組成物の製造方法。
18. １８．高血圧症、うっ血性心不全、浮腫、腎不全、腎毒性または痛みの治療のた めの医薬の製造のための請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。
19. １９．以下の方法Ａ，Ｂ，ＣおよびＤから選択される、請求の範囲第１項に定義 された式１またはＩＩの化合物の製造方法（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７ 、Ｒ９、ｎ、ｐおよびｔは請求の範囲第１項で定義したとおりである）：式ＩＶ の酸を式Ｖのアミンでアミド化することからなる、式Ｉの化合物の製造のための 方法Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式ＩＶの酸を式ＶＩＩのアミンでアミド化することからなる、式ＩＩの化合物の 製造のための方法Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ式Ｉａのメルカプトアシルアミノ酸を酸 化することからなる、式Ｉの化合物を製造するための方法Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 式ＩＩａのメルカプトアシルアミノ酸を酸化することからなる、式ＩＩの化合物 を製造するための方法Ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩであって、そして各々の方法において、 所望ならば続いて好適な異性体を分離し、必要ならば保護基を除去して所望の生 成物を得、および所望ならばその塩を製造する、上記製造方法。