DD239210A5 - Verfahren zur herstellung neuer 5-amino-4-hydroxyvaleryl-derivate - Google Patents

Abstract

Beschrieben ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R1 Wasserstoff oder Acyl, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosaeurerest, der N-terminal mit R1 und C-terminal mit der Gruppe -NR2- verbunden ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls veraethertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, R4 Hydroxy, veraethertes oder verestertes Hydroxy, R5 Niederalkyl mit 2 und mehr C-Atomen, gegebenenfalls veraethertes oder verestertes Hydroxyniederalykl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Mercapto und R6 substituiertes Amino darstellen, und von Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. Diese Verbindungen hemmen die blutdrucksteigernde Wirkung des Enzyms Renin und koennen als Antihypertensiva verwendet werden.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen hemmen die Wirkung des Enzyms Renin und können al3 Antihypertensiva und zur Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen In der Europäischen Patentanmeldung 118 223 (entspricht der PCT-Anmeldung 84/03044) sind Tetra-, Penta- und Hexapeptid-Analoge beschrieben, die ebenfalls die Wirkung des Enzyms Renin hemmen. Diese Peptid-Analoge enthalten als zentrale Einheit ein Analoges eines Dipeptide, in welchem die Peptidbindung durch eine 1- bis 4-Kohlenstoffatom-Brücke oder Kohlenstoffatom-Stickstoffatom-Brücke ersetzt worden ist, flankiert von je 1-2 aromatischen, lipophilen oder auch basischen Aminosäureresten.

Es besteht ein weiteres Bedürfnis nach Verbindungen, die die Wirkung des Enzyms Renin hemmen und als Antihypertensiva eingesetzt werden können.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen S-Amino^-hydroxyvalerylderivaten, die die Wirkung des Enzyme Renin hemmen.

4 I Λ η Λ

-Ia-

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit der Eigenschaft, die Wirkung des Enzyms Renin zu hemmen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäss werden neue 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate de~ Formel

R₁-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ (I),

worin Ri Wasserstoff oder Acyl mit Ausnahme eines gegebenenfalls N-substituierten Acylrestes einer natürlichen Aminosäure, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosäurerest, der N-terminal mit Rj und C-terminal mit der Gruppe -NR2- verbunden ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, Ri, Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy, R5 Niederalkyl mit 2 und mehr C-Atomen, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Mercapto und Re substituiertes Amino mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes darstellen, ferner Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt.

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In der Beschreibung der vorliegenden Erfindung bedeutet der bei der Definition von Gruppen oder Resten, z.B. Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl etc., verwendete Ausdruck "Nieder", dass die so definierten Gruppen oder Reste, falls nicht ausdrücklich anders definiert, bis einschliesslich 7 und bevorzugt bis einschliesslich 4 C-Atome enthalten.

Die durch R3, Ri₊ und R5 substituierten C-Atome können die R-, S- oder R,S-Konfiguration haben. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin die durch R3 und Ri, substituierten C-Atome die S-Konfiguration aufweisen.

Die in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendeten allgemeinen Ausdrücke und Bezeichnungen haben vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:

Acyl Ri hat z.B. bis zu 19 C-Atome und ist in erster Linie die Acylgruppe einer Carbonsäure, eines Halbesters der Kohlensäure, einer gegebenenfalls N-substituierten Carbamin- oder Thiocarbaminsäure, eines gegebenenfalls N-substituierten Oxalamids, einer Sulfonsäure oder einer gegebenenfalls N-substituierten Amidosulfonsäure, beispielsweise mit den Teilformeln R -CO-, R -0-C0-, (R^b)(R^b)N-CO-, (R^b)(R^b)N-CS-, (R^b)(R^b)N-CO-CO-, R^b-SO₂- oder (R )(R )N-S02~, worin R einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen, heteroaromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus

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b a

darstellt und R Wasserstoff bedeutet oder die Bedeutungen von R hat. In Gruppen, in denen R zweimal vorkommt, können beide Reste R gleich oder verschieden sein.

Ein Acylrest einer gegebenenfalls N-substituierten natürlichen Aminosäure ist als Acyl Ri ausgeschlossen.

Ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer, cycloaliphatischer oder cycloaliphatischaliphatischer Kohlenwasserstoffrest R oder R ist beispielsweise unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, z.B. Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Mono-, Bi- oder Tricycloalkyl, Monocycloalkenyl, Bicycloalkenyl, Cycloalkylniederalkyl, Cycloalkylniederalkenyl oder Cycloalkenylniederalkyl.

Alkyl R oder R hat vorzugsweise 1-10 C-Atome und ist z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl mit 1-7 C-Atomen oder n-Octyl, n-Nonyl oder n-Decyl.

a b Niederalkyl R oder R hat vorzugsweise 1-7 C-Atome und ist z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder tert-Butyl, welche durch eine oder mehrere funktioneile Gruppen, beispielsweise Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, oder Phenyloxy, verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxy- oder Aethoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, z.B. Carbamoyl oder Mono- oder Diniederalkylcarbamoyl, wie Methyl- oder Dimethylcarbamoyl, Cyano, Phosphono, verestertes Phosphono, z.B. Diniederalkoxyphosphoryl, wie Dimethoxy- oder Diäthoxyphosphoryl, Amino oder durch Oxo substituiert sein können, wobei die Substituenten nur

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dann in 1-Stellung des Niederalkylrest stehen, wenn dieser in der Teilformel R -CO- an die Carbonylgruppe gebunden ist.

Monosubstituiertes Niederalkyl R oder R ist beispielsweise Hydroxyniederalkyl, z.B. 2-Hydroxyäthyl, Niederalkoxyniederalkyl, z.B. Niederalkoxymethyl oder Niederalkoxyäthyl, wie Methoxymethyl oder 2-Methoxyäthyl, Phenoxyniederalkyl, z.B. Phenoxymethyl, Naphthoxyniederalkyl, z.B. α- oder ß-Naphthoxymethyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, z.B. Niederalkanoyloxymethyl oder Niederalkanoyloxyäthyl, wie Acetoxymethyl oder 2-Acetoxyäthyl, Halogennieder alkyl, z.B. Halogenmethyl oder Halogenäthyl, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthyl, Hydroxysulfonyloxyniederalkyl, z.B. Hydroxysulfonyloxymethyl oder 2-Hydroxysulfonyloxyäthyl, Carboxyniederalkyl, z.B. Carboxymethyl oder 2-Carboxyäthyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, z.B. Niederalkoxyarbonylmethyl oder Niederalkoxycarbonyläthyl, wie Methoxycarbonylmethyl, 2-Methoxycarbonyläthyl, Aethoxycarbonylmethyl oder 2-Aethoxycarbonyläthyl, Carbamoylniederalkyl, z.B. Carbamoylmethyl oder 2-Carbamoyla'thyl, Niederalkylcarbamoylniederalkyl, z.B. Methylcarbamoylmethyl, Diniederalkylcarbamoylniederalkyl, z.B. Dimethylcarbamoylmethyl, Cyanoniederalkyl, z.B. Cyanomethyl oder 2-Cyanoa'thyl, oder Oxoniederalkyl, z.B. 2-0xopropyl oder 2-Oxobutyl.

a b Substituiertes Niederalkyl R oder R mit zwei oder mehr Substituenten ist beispielsweise Hydroxy-carboxy-niederalkyl, z.B. Hydroxy-carboxy-methyl oder l-Hydroxy-2-carboxy-a'thyl, Hydroxyniederalkoxycarbonyl-niederalkyl, z.B. Hydroxy-äthoxy- oder -methoxycarbonyl-äthyl, verestertes Hydroxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, z.B. Acetoxy-methoxycarbonyl-methyl, Dihydroxy-carboxy-niederalkyl, z.B. 1,2-Dihydroxy-2-carboxy-äthyl, Dihydroxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, z.B. 1,2-Dihydroxy-2-äthoxy- oder -methoxycarbonyl-äthyl, verestertes Dihydroxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, z.B. 1,2-Diacetoxy-2-äthoxy- oder -methoxycarbonyl-äthyl, a-Naphthoxy-carboxy-niederalkyl, z.B. l-a-Naphthoxy-3-carboxypropyl, a-Naphthoxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkyl, z.B. a-Naphthoxy-äthoxycarbonyl-methyl, l-a-Naphthoxy-2-äthoxycarbonyl-

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äthyl oder l-ci-Naphthoxy-3-tert-butoxycarbonyl-propyl, a-Naphthoxybenzyloxycarbonyl-niederalkyl, z.B. l-a-Naphthoxy-2-benzyloxycarbonyl-äthyl, ct-Naphthoxy-carbamoyl-niederalkyl, z.B. 1-ot-Naphthoxy-3-carbamoyl-propyl, a-Naphthoxy-cyano-niederalkyl, z.B. ct-Naphthoxy-cyano-methyl oder l-ct-Naphthoxy-S-cyano-propyl, o-Naphthoxy-diniederalkylamino-niederalkyl, z.B. l-a-Naphthoxy-4-dimethylamino-butyl, oder a-Naphthoxy-oxo-niederalkyl, z.B. 1-ct-Naph-. thoxy-3-oxo-butyl.

a b Niederalkenyl R oder R enthält z.B. 2-7, insbesondere 2-4, C-Atome, wobei die Doppelbindung nur dann in 1-Stellung des Niederalkenylrests steht, wenn dieser in der Teilformel R -CO- an die Carbonylgruppe gebunden ist, und ist z.B. Vinyl, Allyl oder 2- oder

a b 3-Butenyl. Niederalkenyl R oder R kann durch die gleichen Substituenten substituiert sein wie Niederalkyl, z.B. durch Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z.B. Methoxy, verestertes Hydroxy, z.B. Acetoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Methoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, oder amidiertes Carboxy, z.B. Carbamoyl.

a b Niederalkinyl R oder R enthält z.B. 2-7, insbesondere 2-4, C-Atome und ist beispielsweise Aethinyl, 1-Propinyl oder 2-Propinyl.

a b Cycloalkyl R oder R enthält z.B. 3-8, insbesondere 3-6, C-Atome und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

a b Bicycloalkyl R oder R enthält z.B. 5-10, insbesondere 6-9, C-Atome und ist z.B. Bicyclohexyl, -heptyl, -octyl, -nonyl oder -decyl, z.B. Bicyclo[3.1.0]hex-1-, -2- oder -3-yl, Bicyclo[4.1.0]hept-l- oder -4-yl, Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, z.B. endo- oder exo-Norbornyl, Bicyclo[3.2.1]oct-2-yl, Bicyclo[3.3.0]oct-3-yl oder Bicyclo[3.3.1]-non-9-yl, ferner et- oder ß-Decahydronaphthyl.

"" 6 "

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a b Tricycloalkyl R oder R enthält z.B. 8-10 C-Atome und ist z.B.

2 6 Tricyclo[5.2.1.0 ' ]dec-8-yl oder Adamantyl, wie 1-Adamantyl.

a b Cycloalkenyl R oder R enthält z.B. 3-8, insbesondere 3-6, C-Atome und ist beispielsweise Cyclohexenyl, z.B. 1-Cyclohexenyl, oder Cyclohexadienyl, z.B. 1,4-Cyclohexadienyl.

Bicycloalkenyl R^a oder R enthält z.B. 5-10, insbesondere 7-10, C-Atome und ist z.B. Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-yl, z.B. 5-Norbornen-2-yl, Bicyclo[2.2.2]octen-2-yl oder Hexahydro-4,7-methanoind-len-6-yl.

Cycloalkylniederalkyl R oder R enthält z.B. 4-10, insbesondere 4-7, C-Atome und ist beispielsweise Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl.

a b Cycloalkylniederalkenyl R oder R enthält z.B. 5-10, insbesondere 5-9, C-Atome und ist beispielsweise Cyclohexylvinyl oder Cyclohexylallyl.

Cycloalkenylniederalkyl R oder R enthält z.B. 4-10, insbesondere 4-7, C-Atome und ist beispielsweise 1-Cyclohexeny!methyl oder 1,4-Cyclohexadieny!methyl.

Die genannten cycloaliphatischen oder cycloaliphatisch-aliphatischen Reste können durch substituiert sein.

Reste können durch die gleichen Substituenten wie Niederalkyl R

Ein gegebenenfalls substituierter aromatischer bzw. aromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R oder R ist beispielsweise unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Arylniederalkyl oder Arylniederalkenyl.

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a b Aryl R oder R enthält z.B. 6 bis 14 C-Atome und ist beispielsweise Phenyl, Indenyl, z.B. 2- oder 4-Indenyl, 1- oder 2-Naphthyl, Anthryl, z.B. 1- oder 2-Anthryl, Phenanthryl, z.B. 9-Phenanthryl, oder Acenaphthenyl, z.B. 1-Acenaphthenyl. Aryl R oder R ist beispielsweise durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, Amino, Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino, Acylamino, z.B. tert-Butoxycarbonylamino, oder Halo, z.B. Chlor, Brom oder Iod, substituiert, wobei der Substituent in irgendeiner Stellung des Arylrestes, z.B. in o-, m- oder p-Stellung des Phenylrestes, stehen kann und der Arylrest auch mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Subetituenten substituiert sein kann.

a b Arylniederalkyl R oder R hat z.B. 7 bis 15 C-Atome und enthält beispielsweise einen unter Niederalkyl R oder R genannten unsubstituierten oder substituierten, gegebenenfalls verzweigten Rest

a b und einen unter Aryl R oder R genannten unsubstituierten oder substituierten Rest. Ein solches Arylniederalkyl ist beispielsweise Benzyl, Niederalkylbenzyl, wie 4-Methylbenzyl, Niederalkoxybenzyl, wie 4-Methoxybenzyl, substituiertes Anilinobenzyl, wie 2-(o,o-Dichloroanilino)-benzyl oder 2-(o,o-Dichloro-N-benzylanilino)-benzyl, 2-Phenyläthyl, 2-(p-Hydroxyphenyl)-äthyl, Diphenylmethyl, Di-(4-methoxyphenyl)-methyl, Trityl, α- oder ß-Naphthylmethyl, 2-(ct- oder 0-Naphthyl)-äthyl, ferner 2-Phenyläthyl, 3-Phenyl-2-propyl, 4-Phenyl-3-butyl, 2-a-Naphthyläthyl, 3-a-Naphthyl-2-propyl oder 4-a-Naphthyl-3-butyl, das jeweils in 1-Stellung durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Neopentyloxy, Acyloxy, z.B. Acetoxy, Pivaloyloxy, Aethylaminocarbonyloxy, 2-Benzyloxycarbonylamino-2-methylpropionoxy, 2-Amino-2-methyl-propionoxy oder Acetoacetoxy, Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Benzyloxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Aethoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, z.B. tert-Butylcarbamoyl, Carboxymethylcarbamoyl, tert-Butoxycarbonylmethylcarbamoyl, 2-Dimethylaminoäthylcarbamoyl, 3-Hydroxy-2-propylcarbamoyl, 2,2-Dimethoxyäthylcarbaraoyl oder S-Amino-S-carboxypentylcarbamoyl, Cyano, Phosphono, verestertes Phosphono, z.B. Diäthoxyphosphoryl, Dimethoxyphosphoryl oder Hydroxymethoxy-

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phosphoryl, oder Oxo substituiert 1st, ferner 1-Phenyl- oder a-Naphthyl-4-oxo-2-pentyl, 1-Phenyl- oder a-Naphthyl-5,5-dimethyl-4-oxo-2-hexyl, 1-Phenyl- oder a-Naphthyl-4,4-dlmethyl-3-oxo-2-pentyl, l-Phenyl-4-(2-benzofuranyl)-4-oxo-butyl, 1-Phenyl- oder a-Naphthyl-5-dimethylamino-2-pentyl, 1-Phenyl- oder a-Naphthyl-5-diTnethylamino-4-oxo-2-pentyl, 1-Phenyl- oder a-Naphthyl-3-dimethylamino-2-propyl, α,ρ-Diaminobenzyl oder α,ρ-Diacylaminobenzyl, z.B. α,ρ-Dibenzyloxycarbonylaminobenzyl oder a-Pivaloylamino-p-benzyloxycarbonylamino-benzyl.

Arylniederalkenyl R oder R hat z.B. 8 bis 16 C-Atome und enthält beispielsweise einen unter Niederalkenyl R oder R genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und einen unter Aryl R oder R genannten unsubstituierten oder substituierten Rest. Ein solches Arylniederalkenyl ist beispielsweise Styryl, 3-Phenylallyl, 2-(ct-Naphthyl)-vinyl oder 2-(ß-Naphthyl)-vinyl.

In einem heteroaromatischen bzw. heteroaromatisch-aliphatischen

a b Kohlenwasserstoffrest R oder R ist der Heterocyclus mono-, bi- oder tricyclisch und enthält ein bis zwei Stickstoffatome und/oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ist mit einem seiner Ring-Kohlenstoffatome mit der Gruppe -CO- bzw. -0-CO-,^N-CO-, ^N-CS-, ^N-CO-CO-, -SO2- oder^N-S02- verknüpft. Ein solches Heteroaryl

a b R oder R ist beispielsweise Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinoxalinyl, ß-Carbolinyl oder ein benzannelliertes , cyclopenta-, cyclohexa- oder cycloheptaannelliertes Derivat dieser Reste. Dieser Heterocyclus kann an einem Stickstoffatom durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Phenyl, oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, und/oder an einem oder mehreren Kohlenstoff-Atomen durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Phenylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy, oder Oxo substituiert und teilweise gesättigt sein und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolyl, Phenyl-pyrrolyl, z.B. 4- oder 5-Phenyl-

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2-pyrrolyl, 2-Furyl, 2-Thienyl, 4-Imidazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 5-Indolyl, substituiertes 2-Indolyl, z.B. 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethyl-2-indolyl, l-Benzyl-2- oder 3-indolyl, 4,5,6,7-Tetrahydro-2-indolyl, Cyclohepta[b]-5-pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Chinolyl, 4-Hydroxy-2-chinolyl, 1-, 3- oder 4-Isochinolyl, 1-Oxo-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-Chinoxalinyl, 2-Benzofuranyl, 2-Benzoxazolyl, 2-Benzthiazolyl, Benz[e]indol-2-yl oder ß-Carbolin-3-yl.

a b Ein heteroaromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest R oder R enthält z.B. einen unter Niederalkyl R oder R genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und einen unter Heteroaryl R oder R genannten unsubstituierten oder substituierten Rest und ist beispielsweise 2- oder 3-Pyrrolylmethyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthyl, 4-Imidazolylmethyl, 2-(4-Imidazolyl)-äthyl, 2- oder 3-Indolylmethyl, 2-(3-Indolyl)-äthyl oder 2-Chinolylmethyl.

Ein gesättigter fünf- oder sechsgliedriger Heterocyclus R oder R hat mindestens ein C-Atom, 1-3 Stickstoffatome und gegebenenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglieder und ist mit einem seiner Ring-C-Atome mit der Gruppe -CO- bzw. -OCO-, ^N-CO-, \-CS-,Ni-CO-CO-, -SO₂- oder \-S0₂- verknüpft.

Dieser Heterocyclus kann an einem seiner C-Atome oder an einem Ringstickstoffatom durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder an einem seiner C-Atome durch Hydroxy oder Oxo substituiert und/oder an zwei benachbarten C-Atomen benz-annelliert sein.

Ein solcher Heterocyclus ist beispielsweise Pyrrolidin-3-yl, Hydroxypyrrolidin-2- oder -3-yl, z.B. 4-Hydroxypyrrolidin-2-yl, Oxopyrrolidin-2-yl, z.B. 5-Oxopyrrolidin-2-yl, Piperidin-2- oder -3-yl-, l-Niederalkylpiperidin-2-, -3- oder -4-yl, z.B. 1-Methylpiperidin-2-, -3- oder -4-yl, Morpholin-2-oder -3-yl, Thiomorpholin-2- oder -3-yl, 1- und/oder 4-Niederalkylpiperazin-2- oder -3-yl,

z.B. 1 ,4-Dimethylpiperazin-2-yl, Indolinyl, z.B. 2- oder 3-Indolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl, z.B. 1 ^,S^-Tetrahydrochinol^-, -3- oder -4-yl oder 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinol-1-, -3- oder -4-yl oder 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl. Ausgeschlossen als Heterocyclic R in einem Acylrest R -CO- ist gegebenenfalls N-substituiertes Pyrrolidin-2-yl, d.h. der Rest der Aminosäure Prolin.

Bevorzugte Acylgruppen Ri sind beispielsweise Alkanoyl, z.B. n-Decanoyl oder Niederalkanoyl, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Hydroxyniederalkanoyl, z.B. ß-Hydroxypropionyl, Niederalkoxyniederalkanoyl, z.B. Niederalkoxyacetyl oder Niederalkoxypropionyl, wie Methoxyacetyl oder ß-Methoxypropionyl, Phenoxyniederalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Naphthoxyniederalkanoyl, z.B. α- oder ß-Naphthoxyacetyl, Niederalkanoyloxyniederalkanoyl, z.B. Niederalkanoyloxyacetyl oder Niederalkanoyloxypropionyl, wie Acetoxyacetyl oder ß-Acetoxypropionyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. a-Halogenacetyl, wie α-Chlor-, α-Brom-, α-Jod- oder α,α,α-Trichloracetyl, oder Halogenpropionyl, wie ß-Chlor- oder ß-Brompropionyl, Carboxyniederalkanoyl, z.B. Carboxyacetyl oder ß-Carboxypropionyl, Niederalkoxycarbonylniederalkanoyl, z.B. Niederalkoxycarbonylacetyl oder Niederalkoxycarbonylpropionyl, wie Methoxycarbonylacetyl, ß-Methoxycarbonylpropionyl, Aethoxycarbonylacetyl oder ß-Aethoxycarbonylpropionyl, Carbamoylniederalkanoyl, z.B. Carbamoylacetyl oder ß-Carbamoylpropionyl, Niederalkylcarbamoylniederalkanoyl, z.B. Methylcarbamoylacetyl, Diniederalkylcarbamoylniederalkanoyl, z.B. Dimethylcarbatnoylacetyl, Oxoniederalkanoyl, z.B. Acetoacetyl oder Propionylacetyl, Hydroxy-carboxy-niederalkanoyl, z.B. a-Hydroxya-carboxy-acetyl oder α-Hydroxy-ß-carboxypropionyl, Hydroxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkanoyl, z.B. a-Hydroxy-a-äthoxy- oder -methoxycarbonyl-acetyl oder a-Hydroxy-ß-äthoxy- oder -methoxycarbonyl-propionyl, verestertes Hydroxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkanoyl, z.B. a-Acetoxy-oi-methoxycarbonyl-acetyl, Dihydroxycarboxy-niederalkanoyl, z.B. α,β-Dihydroxy-ß-carboxy-propionyl, Dihydroxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkanoyl, z.B. α,ß-Dihydroxyß-äthoxy-oder -methoxycarbonyl-propionyl, verestertes Dihydroxy-

2 10

niederalkoxycarbonyl-niederalkanoyl, z.B. a,ß-Diacetoxy-ß-methoxycarbonylpropionyl, ct-Naphthoxy-carboxy-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-4-carboxy-butyryl, a-Naphthoxy-niederalkoxycarbonyl- ' niederalkanoyl, z.B. ct-Naphthoxy-äthoxycarbonyl-acetyl, 2-α-Naρhthoxy-3-äthoxycarbonyl-proρionyl oder 2-a-Naphthoxy-4-tert-butoxycarbonyl-butyryl, a-Naphthoxy-benzyloxycarbonyl-nieder— alkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-3-benzyloxycarbonyl-propionyl, a-Naphthoxy-carbamoyl-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-4-carbamoyl-butyryl, a-Naphthoxy-cyano-niederalkanoyl, z.B. a-Naphthoxycyano-acetyl oder 2-a-Naphthoxy-4-cyano-butyryl, a-Naphthoxy-diniederalkylamino-niederalkanoyl, z.B. 2-of-Naphthoxy-5-dimethylaminopentanoyl, a-Naphthoxy-oxo-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-4-oxo-pentanoyl, Niederalkenoyl, z.B. Acryloyl, Vinylacetyl, Crotonoyl oder 3- oder 4-Pentenoyl, Niederalklnoyl, z.B. Propiolyl oder 2- oder 3-Butinoyl, Cycloalkylcarbonyl, z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonyl, Bicycloalkylcarbonyl, z.B. endo- oder exo-Norbornyl-2-carbonyl, Bicyclo[2.2.2]oct-2-ylcarbonyl oder BicyclotS.S.ljnon-iJ-ylcarbonyl, Tricycloalkylcarbonyl, z.B. 1- oder 2-Adamantylcarbonyl, Cycloalkenylcarbonyl, z.B. 1-Cyclohexenylcarbonyl oder 1^-Cyclohexadienylcarbonyl, Bicycloalkenylcarbonyl, z.B. 5-Norbornen-2-ylcarbonyl oder Bicyclo[2.2.2]octen-2-ylcarbonyl, Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopropylacetyl, Cyclopentylacetyl oder Cyclohexylacetyl, Cycloalkylniederalkenoyl, z.B. Cyclohexylacryloyl, Cycloalkenylnlederalkanoyl, z.B. 1-Cyclohexenylacetyl oder 1,4-Cyclohexadienylacetyl, Benzoyl, unsubstltuiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro, z.B. 4-Chlor-, 4-Methoxy- oder 4-Nitrobenzoyl, ferner Phenyl-, α-Naphthyl- oder ß-Naphthyl-niederalkanoyl, worin Phenyl unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro und Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert z.B. durch Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Cyano, Phosphono, verestertes Phosphono, Benzofuranyl und/oder Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, z.B. Phenylacetyl,

Οί-Naphthylacetyl, fJ-Naphthylacetyl, Niederalkylphenylacetyl, wie 4-Methylphenylacetyl, Niederalkoxyphenylacetyl, wie 4-Methoxyphenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 3-(p-Hydroxyphenyl)-propionyl, Diphenylacetyl, Di-(4-methoxyphenyl)-acetyl, Triphenylacetyl, substituiertes Anilinophenylacetyl, wie 2-(o,o-Dichloranilino)-phenylacetyl oder 2-(o,o-Dichloro-N-benzylanilino)-phenylacetyl, 3-a- oder ß-Naphthylpropionyl, 3-Phenyl- oder 3-ot-Naphthyl-2-hydroxy-propionyl, 3-Phenyl- oder S-a-Naphthyl^-niederalkoxypropionyl, wie 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-neopentyloxypropionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-acyloxy-propionyl, wie 3-Phenyl-2-pivaloyloxy- oder 2-acetoxy-propionyl, 3-ct-Naphthyl-2-pivaloyloxy- oder 2-acetoxy-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-acetoacetoxy-propionyl, S-a-Naphthyl^-äthylaminocarbonyloxy-propionyl oder 3-Ci-Naphthyl-2-(2-amino- oder 2-benzyloxycarbonylaInino-2-methylpropionyloxy)-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-carboxymethyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-niederalkoxycarbonylpropionyl, wie 3-a-Naphthyl-2-äthoxycarbonyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-benzyloxycarbonylmethyl-propionyl, 3-Phenyl- oder S-a-Naphthyl^-carbanioyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-tert-butylcarbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-ct-Naphthyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-carbamoyl-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-(carboxy- oder tert-butoxycarbonyl)-methylcarbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-(3-hydroxy-2-propyl)-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-ö-Naphthyl-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-(S-Amino-S-carboxypentylJ-carbamoylpropionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-cyano-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-cyanomethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-phosphono- oder phosphonomethyl—propionyl, 3-Phenyl—2-dimethoxyphosphoryl- oder dimethoxyphosphorylmethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-diäthoxyphosphoryl- oder diäthoxyphosphorylmethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-äthoxy- oder methoxy-hydroxyphosphoryl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-acetonyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-α-Naρhthyl-2-dimethylaIninomethyl-propionyl, 2-Benzyl- oder 2-a-Naphthylmethyl-4-cyano-butyryl, 4-Phenyl- oder 4-ct-Naphthyl-3-carboxy-butyryl, 4-Phenyl- oder 4-a-Naphthyl-3-benzyloxycarbonyl-butyryl, 2-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-4-oxo-butyryl, 2-Benzyl- oder 2-ct-Naphthylmethyl-4-oxo-

pentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-a-Naphthylmethyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-α-Naρhthylmethyl-5-ditnethylaIninopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-Cί-Naphthylmethyl-5-dimethylamino-4-oxopentanoyl, -2-Benzyl- oder 2-ct-Naρhthyllnethyl-5,5-diInethyl-4-oxohexanoyl, et,p-Diamino-phenylacetyl, α,p-Diacylamino-phenylacetyl, wie otjp-Dibenzyloxycarbonylamino-phenylacetyl oder ct-Pivaloylaminop-benzyloxycarbonylamino-phenylacetyl, Phenylniederalkenoyl, z.B. ß-Phenylacryloyl oder ß-Phenylvinylacetyl, Naphthylcarbonyl, z.B. et- oder ß-Naphthylcarbonyl oder 1,8-Naphthalindicarbonyl, Indenylcarbonyl, z.B. 1-, 2- oder 3-Indenylcarbonyl, Indanylcarbonyl, z.B. 1- oder 2-Indanylcarbonyl, Phenanthrenylcarbonyl, z.B. 9-Phenanthrenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Pyrrolylcarbonyl oder 4- oder 5-Phenylpyrrolyl-2-carbonyl, Furylcarbonyl, z.B. 2-Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, z.B. 2-Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 5-Indolylcarbonyl, 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethylindolyl-2-carbonyl, 1-Benzylindolyl-2- oder 3-carbonyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindolyl-2-carbonyl, CycloheptafbJ-pyrrolyl-S-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Chinolylcarbonyl oder 4-Hydroxychinolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Isochinolylcarbonyl, z.B. 1-, 3- oder 4-Isochinolylcarbonyl oder l-Oxo-1,2-dihydroisochinolyl-3-carbonyl, 2-Chinoxalinylcarbonyl, 2-Benzofuranylcarbonyl, Benz[e]indolyl-2-carbonyl, ß-Carbolinyl-3-carbonyl, Pyrrolidinyl-3-carbonyl, Hydroxypyrrolidinylcarbonyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxypyrrolidinyl-2-carbonyl, Oxopyrrolidinylcarbonyl, z.B. 5-Oxopyrrolidinyl-2-carbonyl, Piperidinylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Piperidinylcarbonyl, Indolinylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Indolinylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylcarbonyl, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-2-, -3- oder -4-carbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonyl, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-l-, -3- oder 4-carbonyl oder 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3—carbonyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy-, Aethoxy- oder tert-Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod- oder 2,2,2-Trichloräthoxy-

carbonyl, Arylniederalkoxycarbonyl, z.B. Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl oder durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder tert-Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy oder tert-Butoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro mono- oder mehrfachsubstituiertes Phenyl ist, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl oder Trityloxycarbonyl, ferner Oxamoyl oder Niederalkyloxamoyl, z.B. Methyl- oder Aethyloxamoyl.

A ist ein bivalenter Rest einer α-Aminosäure, beispielsweise einer natürlichen α-Aminosäure mit der L-Konfiguration, wie sie normalerweise in Proteinen vorkommen, eines Homologen einer solchen Aminosäure, z.B. worin die Aminosäureseitenkette um eine oder zwei Methylengruppen verlängert oder verkürzt ist und/oder eine Methylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, einer substituierten aromatischen α-Aminosäure, z.B. eines substituierten Phenylalanine oder Phenylglycins, worin der Substituent Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Amino, Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine, Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino oder Pivaloylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert-Butoxycarbonylamino, Arylmethoxycarbonylamino, z.B. Benzyloxycarbonylamino, und/oder Nitro sein kann und ein- oder mehrfach vorkommt, eines benzannellierten Phenylalanine oder Phenylglycins, wie a-Naphthylalanins, oder eines hydrierten Phenylalanine oder Phenylglycins, wie Cyclohexylalanins oder Cyclohexylglycins, einer fünf- oder sechs-gliedrigen cyclischen, benzannellierten α-Aminosäure, z.B. Indolin-2-carbonsäure oder 1,ZjS^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, einer natürlichen oder homologen α-Aminosäure, in der eine Carboxygruppe der Seitenkette in veresterter oder amidierter Form vorliegt, z.B. als Niederalkylestergruppe, wie Methoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, oder als Carbamoyl-, als Niederalkylcarbamoyl-, wie Methylcarbamoyl, oder als Diniederalkylcarbamoylgruppe, wie Dimethylcarbamoyl, in der eine Aminogruppe der Seitenkette in acylierter Form vorliegt, z.B. als

- is - 239 2 1 O

Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino oder Pivaloylamino, als Niederalkoxycarbonylamino-, wie tert-Butoxycarbonylamino, oder als Arylmethoxycarbonylaminogruppe, wie Benzyloxycarbonylamino, oder in der eine Hydroxygruppe der Seitenkette in verätherter oder veresterter Form vorliegt, z.B. als Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, als Arylniederalkoxygruppe, wie Benzyloxy, oder als Niederalkanoyloxygruppe, wie Acetoxy, oder eines Epimeren einer solchen Aminosäure, d.h. mit der unnatürlichen D-Konfiguration.

Solche Aminosäuren sind beispielsweise Glycin (H-GIy-OH), Alanin (H-AIa-OH), Valin (H-VaI-OH), Norvalin (ct-Aminovaleriansäure), Leucin, (H-Leu-OH), Isoleucin (H-IIe-OH), Norleucin (a-Aminohexansäure, H-NIe-OH), Serin (H-Ser-OH), Homoserin (a-Amino-7-hydroxybuttersäure), Threonin (H-Thr-OH), Methionin (H-Met-OH), Cystein (H-Cys-OH), Prolin (H-Pro-OH), trans-3- und trans-4-Hydroxyprolin, Phenylalanin (H-Phe-OH), Tyrosin (H-Tyr-OH), 4-Nitrophenylalanin, 4-Aminophenylalanin, 4-Chlorphenylalanin, ß-Phenylserin (ß-Hydroxyphenylalanin), Phenylglycin, ct-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin (H-Cha-OH), Cyclohexylglycin, Tryptophan (H-Trp-OH), Indolin-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Asparaginsäure (H-Asp-OH), Asparagin (H-Asn-OH), Aminomalonsaure, Aminomalonsäure-monoamid, Glutaminsäure (H-GIu-OH), Glutaminsäure-monotert-butylester, Glutamin (H-GIn-OH), N -Dimethyglutamin, Histidin (H-His-OH), Arginin (H-Arg-OH), Lysin (H-Lys-OH), N -tert-Butoxycarbonyl-lysin, fi-Hydroxylysin, Ornithin (α,θ-Diaminovaleriansäure), N⁵-Pivaloyl-o: propionsäure.

N -Pivaloyl-ortnithin, α,γ-Diaminobuttersäure oder α,β-Diamino-

Der Aminosäurerest A kann N-terminal zur Erhöhung der Stabilität der Verbindung der Formel I gegen enzymatischen Abbau durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, substituiert sein.

A ist vorzugsweise der bivalente Rest von Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Serin, veräthertem Serin, Prolin, Phenylalanin, ß-Phenylserin, a-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin, Indolin-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Asparaginsäure,

veresterter Asparaginsäure, Asparagin, Aminomalonsäure, Aminomalonsäure-monoamid, Glutaminsäure, veresterter Glutaminsäure, Glutamin, Diniederalkyl-glutamin, Histidin, Lysin, acyliertes Lycin, Ornithin oder acyliertes Ornithin, N-terminal gewünschtenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiert. Ganz besonders bevorzugt als Gruppe A ist der bivalente Rest von Histidin.

Niederalkyl R2 oder R3 hat die weiter vorn für Niederalkyl R oder R genannten Bedeutungen. Niederalkyl R2 ist vorzugsweise Methyl oder Aethyl. Niederalkyl R3 ist vorzugsweise Isopropyl, Isobutyl oder tert-Butyl.

Hydroxyniederalkyl R3 oder R5 ist vorzugsweise Hydroxymethyl oder Hydroxyäthyl und ist gegebenenfalls durch eine der weiter unten für veräthertes oder verestertes Hydroxy Ri₁ angegebenen Gruppen veräthert oder verestert.

a b Cycloalkyl R3 oder R5 hat die weiter vorn für Cycloalkyl R oder R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Cyclopentyl oder Cyclohexyl.

Cycloalkylniederalkyl R3 und R5 hat die weiter vorn für Cycloalkylniederalkyl R od< Cyclohexy!methyl.

niederalkyl R oder R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise

Bicycloalkylniederalkyl R3 oder R5 enthält z.B. 6-14, insbesondere 7-12, C-Atome und ist beispielsweise durch die weiter vorn für

a b Bicycloalkyl R oder R genannten Reste sub; Aethyl, z.B. Bicyclo[2.2.1]hept-2-ylmethyl.

a b Bicycloalkyl R oder R genannten Reste substituiertes Methyl oder

Tricycloalkylniederalkyl R3 oder R5 enthält z.B. 9-14, insbesondere 10-12, C-Atome und ist beispielsweise durch die weiter vorn für

239 2 ir

Tricycloalkyl R oder R genannten Reste substituiertes Methyl oder Aethyl, vorzugsweise 1-Adamantylmethyl.

Aryl R3 oder R5 hat die weiter vorn für aromatische Kohlenwasserstoff«: Phenyl.

a b Stoffreste R oder R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise

Arylniederalkyl R3 oder R5 hat die weiter vorn für Arylniederalkyl

a b R oder R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Benzyl.

Eine verätherte Hydroxygruppe Ri₊ ist vorzugsweise durch solche organischen Reste veräthert, die unter physiologischen Bedingungen abspaltbar sind und nach der Abspaltung in der betreffenden Konzentration pharmakologisch unbedenkliche Spaltprodukte liefern.

Veräthertes Hydroxy Ri₁ ist z.B. Acyloxyniederalkoxy, worin Acyl die Acylgruppe einer gegebenenfalls verzweigten Niederalkancarbonsäure oder der durch gegebenenfalls verzweigtes Niederalkyl monoveresterten Kohlensäure darstellt, z.B. Niederalkanoyloxyniederalkoxy, wie Acetoxyraethoxy, 1-Acetoxyäthoxy, Pivaloyloxymethoxy oder 1-Pivaloyloxyäthoxy, oder Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxy, wie Aethoxycarbonyloxymethoxy, 1-Aethoxycarbonyloxyäthoxy, tert-Butoxycarbonyloxymethoxy oder 1-tert-Butoxycarbonyloxyäthoxy.

Veräthertes Hydroxy Ri₊ ist ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, Aryloxy, z.B. Phenoxy, oder Arylniederalkoxy, z.B. Benzyloxy.

Verestertes Hydroxy Ri₊ ist z.B. aliphatisches Acyloxy, z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy oder Pivaloyloxy, cycloaliphatisches Acyloxy, z.B. Cycloalkylcarbonyloxy, wie Cyclohexylcarbonyloxy, oder aromatisches Acyloxy, z.B. Benzoyloxy.

239 2t O

Niederalkyl R5 hat 2 und mehr, vorzugsweise 2-7 C-Atome und ist z.B. Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Isopentyl. Besonders bevorzugt sind'Isopropyl, Isobutyl und tert-Butyl.

Bicycloalkyl R5 hat die weiter vorn für Bicycloalkyl R oder R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise a-Decahydronaphthyl.

a b Tricycloalkyl R5 hat die weiter vorn für Tricycloalkyl R oder R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise 1-Adamantyl.

Gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl R5 ist unsubstituiert oder durch eine oder zwei Niederalkyl- oder Hydroxyniederalkylgruppen substituiert und ist z.B. Carbamoyl, Methylcarbamoyl, Aethylcarbamoyl, n-Propylcarbamoyl, Isopropylcarbamoyl, n-Butylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2-Hydroxyäthylcarbamoyl oder Di-(2-hydroxyäthyl)-carbamoyl.

Gegebenenfalls substituiertes Amino R5 ist unsubstituiert oder durch eine oder zwei Niederalkylgruppen oder durch Arylniederalkyl, Niederalkanoyl, Niederalkoxycarbonyl oder Arylmethoxycarbonyl substituiert und ist z.B. Amino, Methylamino, Aethylamino, n-Butylamino, Dimethylamino, Benzylamino, Acetylamino, Pivaloylamino, Methoxy-, Äethoxy- oder tert-Butoxycarbonylamino oder Benzyloxycarbonylamino, vorzugsweise Dimethylamino.

Gegebenenfalls substituiertes Hydroxy R5 ist unsubstituiert oder durch eine der weiter vorn für veräthertes oder verestertes Hydroxy Ri₁ genannten Gruppen veräthert oder verestert und ist z.B. Hydroxy, Methoxy, Aethoxy, Acetoxymethoxy, Phenoxy, Benzyloxy, Acetoxy, Pivaloyloxy oder Benzoyloxy.

Gegebenenfalls substituiertes Mercapto R5 ist unsubstituiert oder durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Aryl, z.B. Phenyl, Arylniederalkyl, z.B. Benzyl, Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, oder

Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, substituiert und ist beispielsweise Mercapto, Methylthio, Aethylthio, Phenylthio, Benzylthio, Acetylthio oder Benzoylthio.

Substituiertes Amino Rö ist beispielsweise eine Aminogruppe, welche durch einen oder gegebenenfalls zwei unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten, aromatischen, heteroaromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen substituiert ist.

Ausgeschlossen als substituiertes Amino Rs ist der Rest einer α—Aminosäure oder deren N—substituierten, veresterten oder amidierten Derivate.

Ein unsubstituierter oder substituierter, gesättigter oder ungesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, welcher die Aminogruppe Re substituiert, ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, Niederalkenyl oder Niederalkinyl bis einschliesslich 7 C-Atomen, oder Cycloalkylniederalkyl mit 4-10 C-Atomen.

Diese Reste können wie Niederalkyl R oder R durch eine oder mehrere der weiter vorn genannten funktioneilen Gruppen, sowie durch SuIfo, Amino, Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Aethylamino oder n-Butylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine, Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino oder Pivaloylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert-Butoxycarbonylamino, Arylmethoxycarbonylamino, z.B. Benzyloxycarbonylamino, Guanidino oder substituiertes Amino, worin die Aminogruppe Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus enthaltend ein bis zwei Stickstoffatome und gewünschtenfalls ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, z.B. 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Pyridazinyl, 4-Morpholinyl oder 4-Thiomorpholinyl, substituiert sein.

- 20 - 23 9 2?

Als Substituenten sind Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Nieder— alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyloxy, z.B. Carbamoylphenyloxy oder Carbamoyl-hydroxy-phenyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, oder ein physiologisch spaltbares verestertes Carboxy, z.B. l-(Niederalkanoyloxy)-niederalkoxycarbonyl, wie Acetoxymethoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxycarbonyl oder 1-Propionyloxyäthoxycarbonyl, l-(Niederalkoxycarbonyloxy)-niederalkoxycarbonyl, wie l-(Aethoxycarbonyloxy)-äthoxycarbonyl, oder a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, wie α-Aminoacetoxymethoxycarbonyl oder (S)-ct-Amino-ß-methylbutyryloxymethoxycarbonyl, Carbamoyl, substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkylcarbamoyl, z.B. Hydroxyniederalkylcarbamoyl, wie 2-Hydroxyäthylcarbamoyl oder Tris-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl, Amino, Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert-Butoxycarbonylamino, Guanidino, über ein Stickstoff-Atom gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges, gewünschtenfalls durch Oxo substituiertes Heterocyclyl, z.B. 1-Piperidyl, 4-Morpholinyl oder 2-0xo-lpyrrolidinyl, bevorzugt.

Ein aromatischer oder aromatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest

a b in einer Gruppe Rf, hat die gleichen wie unter R oder R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Phenyl oder Phenylniederalkyl.

Diese Reste können im Aromaten z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder Aethyl, Hydroxy, veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder tert-Butoxy, verestertes Hydroxy, z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, Carboxy, verestertes Carboxy, z.B. Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Diniederalkylamino, z.B.. Dimethylamino, acyliertes Amino, z.B. Niederalkoxycarbonylamino, wie tert-Butoxycarbonylamino, sowie durch Nitro substituiert sein.

-21- ²³⁹

Niederalkyl in einem Rest Phenylniederalkyl kann durch die gleichen Substituenten wie Alkyl in einem Rest R6 substituiert sein.

Ein heteroaromatischer oder heteroaromatisch-aliphatischer Kohlen-Wasserstoffrest in einer Gruppe Re hat die gleichen wie unter R und R genannten Bedeutungen und ist vorzugsweise Pyridylniederalkyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethyl, Imidazolylniederalkyl, z.B. 2-(4-Imidazolyl)-äthyl oder auch 2-(2-[4-Imidazolyl]-äthylamino)-äthyl, oder Indolylniederalkyl, z.B. 3-Indolylmethyl oder 2-(3-Indolyl)-äthyl.

Substituiertes Amino R6 ist vorzugsweise Alkylamino, z.B. Methyl-,. Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine oder Diäthylamino, Hydroxyniederalkylamino, z.B. 2-Hydroxyäthylamino, l-Hydroxybut-2-ylamino, 5-Hydroxypentylamino oder Tris(hydroxymethyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkyl)-amino, z.B. Di-(2-hydroxyäthyl)-amino, Niederalkoxyniederalkylamino, z.B. 2-Methoxyäthylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, z.B. 2-Acetoxyäthylamino, Phenoxyniederalkylamino oder Phenoxy-hydroxy-niederalkylamino, worin Phenoxy gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist, z.B. 2-Phenoxyäthylamino, 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino oder 3-(3-Carbamoylphenoxy)-2-hydroxy-propylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Carboxy-n-butylamino, 5-Carboxy-n-pentylamino, S-Amino-S-carboxy-n-pentylamino, 6-Carboxy-n-hexylamino, 7-Carboxy-n-heptylamino oder 8-Carboxy-noctylamino, ferner Dicarboxymethylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino—niederalkoxycarbonyl-alkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butylamino, S-tert-Butoxycarbonylamino-S-methoxycarbonyl-n-pentylamino, 7-tert-Butoxycarbonyl-n-heptylamino oder 8-tert-Butoxycarbonyl-n-octyImino, ferner Di-niederalkoxycarbonyl-methylamino, z.B. Di-methoxycarbonyl-methylamino, phy-

Biologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-h-butylamino, 7-(1-AethoxycarbonyloxyäthoxycarbonyD-n-heptylamino oder 7-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-heptylamino, Carbamoylalkylamino oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Carbamoyl-n-butylamino, 7-Carbamoyl-n-heptylamino oder 4-(Tris[hydroxymethyl]-methyl)-carbatnoyl-n-butylamino, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Di-(methylcarbamoyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Di-(2-hydroxyäthylcarbamoyl)-methylamino, oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Bis-CdimethylaminocarbamoylJ-methylamino, Aminoniederalkylamino, z.B. 2-Aminoäthylamino oder 3-Aminopropylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, z.B. 2-Methylaminoäthylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino oder 3-Dimethylaminopropylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, z.B. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)-äthylamino, Guanidinoniederalkylamino, z.B. 2-Guanidinoäthylamino, über ein Stickstoff-Atom gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclylniederalkylamino, z.B. 2-(4-Morpholinyl)-äthylamino, 3-(4-Morpholinyl)-propylamino oder 3-(2-Oxo-l-pyrrolidinyl)-propylamino, Niederalkenylamino, z.B. Allylamino oder 2- oder 3-Butenylamino, Niederalkinylamino, z.B. Propargylamino, Cycloalkylniederalkylamino, z.B. Cyclopropylmethylamino oder Cyclohexylmethylamino, Phenylamino oder Phenylniederalkylamino, worin Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert-Butoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Aethoxy, Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl, Carbamoyl, Amino, Niederalkylamino, z.B. Methylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamino, Acylamino, z.B. tert-Butoxycarbonylamino und/oder durch Nitro mono- oder mehrfach substituiert ist, z.B. Phenylamino, 2-, 3- oder 4-Methylphenylamino, 4-Hydroxyphenylamino, 4-Methoxyphenylamino, 2,3-, 2,4- oder 2,5-Dimethoxyphenylamino, 4-Chlorphenylaraino, 2-, 3- oder 4-Carboxyphenylamino, 2-, 3- oder 4-Methoxy- oder tert-Butoxy-carbonyl-

-23- 239 21 O

phenylamino, 2-, 3- oder 4-Carbamoylphenylaaino, 4-Aainophenylamino, 4-tert-Butoxycarbonylaainophenylaaino oder 4-Nitrophenylaaino, ferner z.B. Benzylaaino, 4-Methylbenzylamino, 4-Methoxybenzylaaino, 2-, 3- oder 4-Carboxybenzylaaino, 2-, 3- oder 4-tert-Butoxycarbonylbenzylaaino, 2-, 3- oder 4-Carbamoylbenzylamino, 2-Phenyläthylaaino oder 3-Phenylpropylami.no, Pyridylniederalkylaaino» z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethylaaino, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthylamino oder 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-propylamino, Iaidazolylniederalkylaaino, z.B. 4-Imidazolylmethylaaino, 2-(4-Iaidazolyl)-äthylamino oder 2-(2-f4-Imidazolyll-äthylamino)-äthylaaino, oder Indolylniederalkylami.no, z.B. 3-Indolylaethylaaino oder 2-(3-Indolyl)-äthylaaino.

Salze sind in erster Linie die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze von Verbindungen der Formel I.

Solche Salze werden beispielsweise von Verbindungen der Formel I ait einer sauren Gruppe, z.B. einer Carboxygruppe, gebildet und sind in erster Linie geeignete Alkalimetall-, z.B. Natriua- oder Kaliua-, oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Magnesium- oder Calciumsalze, ferner Zinksalze oder Ammoniumsalze, auch solche Salze, welche mit organischen Aminen, wie gegebenenfalls durch Hydroxy substituierten Mono-, Di- oder Trialkylaminen gebildet werden, z.B. Diäthylaain, Di-(2-hydroxyäthyD-amin, Triethylamin, N,N-Diaethyl-N-(2-hydroxyäthyl)-aain, Tri-(2-hydroxy-äthyl)-amin oder N-Methyl-D-glucamin. Die Verbindungen der Formel I ait einer basischen Gruppe, z.B. einer Aainogruppe, können Säureadditionssalze bilden, z.B. ait anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder ait organischen Carbon-, Sulfon- oder Sulfosäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Hydroxyaaleinaäure, Methylmaleinsäure, Fuaarsäure, Aepfelaäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicyl8äure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Eabonsäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, ferner Aminosäuren, vie z.B. den weiter vorn genannten a-Aainosäuren, sowie Methansulfonsäure, Aethanaulfonsäure, 2-Hydroxyäthansulfonsäure, Aethan-

239 2] O

1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure, oder mit anderen sauren organischen Verbindungen, wie Ascorbinsäure. Verbindungen der Formel I mit sauren und basischen Gruppen können auch innere Salze bilden.

Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen Enzym-hemmende Wirkungen auf; insbesondere hemmen sie die Wirkung des natürlichen Enzyms Renin. Letzteres gelangt aus den Nieren in das Blut und bewirkt dort die Spaltung von Angiotensinogen unter Bildung des Dekapeptids Angiotensin I, das dann in der Lunge, den Nieren und anderen Organen zum Octapeptid Angiotensin II gespalten wird. Letzteres erhöht den Blutdruck sowohl direkt durch arterielle Konstriktion, als auch indirekt durch die Freisetzung des Natriumionen zurückhaltenden Hormons Aldosteron aus den Nebennieren, womit ein Anstieg des extrazellulären Flüssigkeitsvolumens verbunden ist. Dieser Anstieg ist auf die Wirkung von Angiotensin II selber oder des daraus als Spaltprodukt gebildeten Heptapeptids Angiotensin III zurückzuführen. Hemmer der enzymatischen Aktivität von Renin bewirken eine Verringerung der Bildung von Angiotensin I. Als Folge davon entsteht eine geringere Menge Angiotensin II. Die verminderte Konzentration dieses aktiven Peptidhormons ist die unmittelbare Ursache für die blutdrucksenkende Wirkung von Renin-Hennnern.

Die Wirkung von Renin-Hennnern wird unter anderem experimentell mittels in vitro-Tests nachgewiesen, wobei die Verminderung der Bildung von Angiotensin I in verschiedenen Systemen (Humanplasma, gereinigtes humanes Renin zusammen mit synthetischem oder natürlichem Reninsubstrat) gemessen wird. Unter anderem wird der folgende in vitro Test verwendet: Ein Extrakt von menschlichem Renin aus der Niere (0,5 mGU [Milli-Goldblatt-Einheiten]/ml) wird eine Stunde lang bei 37°C und pH 7,2 in 1-molarer wässriger 2-N-(Tris-hydroxymethylmethyl)-amino-äthansulfonsäure-Pufferlösung mit 23 μg/ml synthetischem Renin-Substrat, dem Tetradecapeptid H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-

239 2\ O

Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH, inkubiert. Die Menge des gebildeten Angiotensins I wird in einem Radioimmunoassay ermittelt. Die erfindungsgemässen Hemmstoffe werden dem Inkubationsgemisch jeweils in verschiedenen Konzentrationen zugefügt. Als IC50 wird diejenige Konzentration des jeweiligen Hemmstoffes bezeichnet, die die Bildung von Angiotensin I um 50 % reduziert. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen in den in vitro-Systemen Hemmwirkungen bei minimalen Konzentrationen von etwa 10 bis etwa 10 Mol/l.

An salzverarmten Tieren bewirken Renin-Hemmer einen Blutdruckabfall. Das menschliche Renin unterscheidet sich von Renin anderer Spezies. Zur Prüfung von Hemmern des humanen Renins werden Primaten (Marmosets, Callithrix jacchus) verwendet, weil humanes Renin und Primaten-Renin im enzymatisch aktiven Bereich weitgehend homolog sind. Unter anderem wird der folgende in vivo Test benutzt: Die Testverbindungen werden an normotensiven Marmosets beider Geschlechter mit einem Körpergewicht von etwa 300 g, die bei Bewusstsein sind, geprüft. Blutdruck und Herzfrequenz werden mit einem Katheter in der Oberschenkelarterie gemessen. Die endogene Freisetzung von Renin wird durch die intravenöse Injektion von Furosemid (5 mg/kg) angeregt. 30 Minuten nach der Injektion von Furosemid werden die Testsubstanzen entweder über einen Katheter in der lateralen Schwanzvene durch einmalige Injektion oder durch kontinuierliche Infusion verabreicht und ihre Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz ausgewertet. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in dem beschriebenen in vivo Test bei Dosen von etwa 0,1 bis etwa 1,0 mg/kg i.v. wirksam.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Antihypertensiva, ferner zur Behandlung von Herzinsuffizienz verwendet werden.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff oder Acyl mit den Teilformeln R -CO-, R^a-O-CO- oder (R )(R )N-CO-CO-, worin R^a einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen, heteroaromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus

b a

darstellt und R Wasserstoff bedeutet oder die Bedeutungen von R hat, mit Ausnahme eines gegebenenfalls N-substituierten Acylrestes einer natürlichen Aminosäure, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosäurerest, der N-terminal mit Ri und C-terminal mit der Gruppe -NR2-verbunden ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, Ri* Hydroxy, R5 Niederalkyl mit 2 und mehr C-Atomen, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylamino, Aryl oder Arylniederalkyl und Rö eine Aminogruppe, welche durch einen oder gegebenenfalls zwei unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffreste bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen, heteroaromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heteroaromatisch-aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen substituiert ist, mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes, darstellen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die Erfindung betrifft hauptsächlich Verbindungen der Forael I, worin Ri Wasserstoff, Miederalkanoyl «it 1-7 C-Atomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Hydroxyniederalkanoyl, z.B. ß-Hydroxypropionyl, Niederalkoxyniederalkanoyl, z.B. Niederalkoxyacetyl oder Niederalkoxypropionyl, wie Methoxyacetyl oder ß-Methoxypropionyl, Phenoxyniederalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Naphthoxyniederalkanoyl, z.B. α- oder 0-Naphthoxyacetyl, Niederalkanoyloxyniederalkanoyl, z.B. Niederalkanoyloxyacetyl oder Niederalkanoyloxypropionyl, wie Acetoxyacetyl oder ß-Acetoxypropionyl, Carboxyniederalkanoyl, z.B. Carboxyacetyl oder ß-Carboxypropionyl, Niederalkoxycarbonylniederalkanoyl, z.B. Niederalkoxycarbonylacetyl oder Niederalkoxycarbonylpropionyl, wie Methoxycarbonylacetyl, ß-Methoxycarbonylpropionyl, Aethoxycarbonylacetyl oder ß-Aethoxycarbonylpropionyl, Carbaaoylniederalkanoyl, z.B. Carbamoylacetyl oder 8-Carbaaoylpropionyl, Niederalkylcarbaaoylniederalkanoyl, z.B. Methylcarbaaoylacetyl, Diniederalkylcarbaaoylniederalkanoyl, z.B. Diaethylcarbaaoylacetyl, ct-Naphthoxy-carboxy-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-4-carboxy-butyryl, a-Naphthoxy-niederalkoxycarbonylniederalkanoyl, z.B. a-Naphthoxy-äthoxycarbonyl-acetyl, 2-e-Naphthoxy-3-äthoxycarbonyl-propionyl oder 2-<x-Naphthoxy-4-tertbutoxycarbonyl-butyryl, ct-Naphthoxy-benzyloxycarbony-niederalkanoyl, z.B. 2-α-Naphthoxy-3-benzyloxycarbonyl-propionyl, a-Haphthoxycarbaaoyl-niederalkanoyl, z.B. 2-e-Naphthoxy-4-carbamoyl-butyryl, o-Naphthoxy-cyano-niederalkanoyl, z.B. a-Naphthoxy-cyano-acetyl oder 2-a-Naphthoxy-4-cyano-butyryl, a-Naphthoxy-diniederalkylaminoniederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-5-dimethylaaino-pentanoyl, o-Naphthoxy-oxo-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-4-oxo-pentanoyl, Niederalkenoyl «it 3-7 C-Atoaen, z.B. Acryloyl, Vinylacetyl, Crotonoyl oder 3- oder 4-Pentenoyl, Niederalkinoyl ait 3-7 C-Atoaen, z.B. Propiolyl oder 2- oder 3-Sutinoyl, Cycloalkylcarbonyi ait 4-9 C-Atoaen, z.B. Cyclopropylcarbonyl, Cyclobutylcarbonyl, Cyclo— pentylcarbonyl oder Cyclohexylcarbonyl, Bicycloalkylcarbonyl ait 6-11 C-Atoaen, z.B. endo- oder exo-Norbornyl-2-carbonyl, Bicyclof 2.2.2 loct-2-ylcarbonyl oder Bicyclof 3.3.1lnon-9-ylcarbonyl, Tricycloalkylcarbonyl ait 9-11 C-Atoaen, z.B. 1-oder 2-Adaaantylcarbonyl, Cycloalltenylcarbonyl ait 4-9 C-Atoaen, z.B. 1-Cyclohexenyl-

239 2 ίΟ

arbonyl oder 1,4-Cyclohexadienylcarbonyl, Bicycloalkenylcarbonyl mit 6-11 C-Atomen, z.B. 5-Norbornen-2-ylcarbonyl oder Bicyclof2.2.2]-octen-2-ylcarbonyl, Cycloalkylniederalkanoyl mit 5-11 C-Atomen, z.B. Cyclopropylacetyl, Cyclopentylacetyl oder Cyclohexylacetyl, Cyclo-, alkylniederalkenoyl mit 6-11 C-Atomen, z.B. Cyclohexylacryloyl, Cycloalkenylniederalkanoyl mit 5-11 C-Atomen, z.B. 1-Cyclohexenylacetyl oder 1,4-Cyclohexadienylacetyl, Benzoyl, unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro, z.B. 4-Chlorobenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, Phenyl-, a-Naphthyl- oder ß-Naphthyl-niederalkanoyl, worin Phenyl unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro und Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert z.B. durch Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Cyano, Phosphono, verestertes Phosphono, Benzofuranyl und/oder Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, z.B. Phenylacetyl, a-Naphthylacetyl, ß-Naphthylacetyl, Niederalkylphenylacetyl, wie 4-Methylphenylacetyl, Niederalkoxyphenylacetyl, wie 4-Methoxyphenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 3-(p-Hydroxyphenyl)-propionyl, Diphenylacetyl, Di-(4-methoxyphenyl)-acetyl, Triphenylacetyl, substituiertes Anilinophenylacetyl, wie 2-(o,o-Dichloroanilino)-phenylacetyl oder 2-(ο,o-Dichloro-N-benzylanilino)-phenylacetyl, 3-ot- oder ß-Naphthylpropionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-hydroxy-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-niederalkoxypropionyl, wie 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-neopentyloxy-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-acyloxy-propionyl, wie 3-Phenyl-2-pivaloyloxy- oder 2-acetoxy-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-pivaloyloxy- oder 2-acetoxy-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-acetoacetoxy-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-äthylaminocarbonyloxy-propionyl oder 3-a-Naphthyl-2-(2-amino- oder 2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxy)-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-carboxymethyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-niederalkoxycarbonyl-propionyl, wie 3-a-Naphthyl-2-äthoxycarbonyl-propionyl, 3-Phenyl- oder S-ot-Naphthyl^-benzyloxycarbonylmethyl-propionyl, 3-Phenyl- oder

S-ct-Naphthyl-^-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-tert-butylcarbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-ct-Naphthyl-2-(2-dimethylaminoäthyl)-carbamoyl-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-(carboxy- oder tert-butoxycarbonyl)-methylcarbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-(3-hydroxy-2-propyl)-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-ct-Naphthyl-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-(5-Amino-5-carboxypentyl)-carbamoylpropionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-cyano-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-cyanomethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-phosphono- oder phosphonomethyl-propionyl, S-Phenyl^-dimethoxyphosphoryl- oder dimethoxyphosphorylmethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-diäthoxyphosphoryl- oder diäthoxyphosphorylmethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-äthoxy- oder methoxy-hydroxyphosphoryl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-acetonyl-propionyl, 3-Phenyl- oder S-ct-Naphthyl^-dimethylaminomethyl-propionyl, 2-Benzyl- oder 2-0i-Naphthylmethyl-4-cyano-butyryl, 4-Phenyl- oder 4-oi-Naphthyl-3-carboxy-butyryl, 4-Phenyl- oder 4-ct-Naphthyl-3-benzyloxycarbonyl-butyryl, 2-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-4-oxo-butyryl, 2-Benzyl- oder 2-a-Naphthylmethyl-4-oxopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-α-Naρhthylmethyl-4,4-dimethyl-3-oxopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-α-Naρhthylιnethyl-5-dimethylalninopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-α-NaρhthylJnethyl-5-dimethylamino-4-oxopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-a-Naphthylmethyl-5,5-dimethyl-4-oxohexanoyl, α,p-Diamino-phenylacetyl, α,p-Diacylamino-phenylacetyl, wie ctjp-Dibenzyloxycarbonylamino—phenylacetyl oder a-Pivaloylaminop-benzyloxycarbonylamino-phenylacetyl, Phenylniederalkenoyl, z.B. ß-Phenylacryloyl oder ß-Phenylvinylacetyl, Naphthylcarbonyl, z.B. a- oder ß-Naphthylcarbonyl oder 1,8-Naphthalindicarbonyl, Indenylcarbonyl, z.B. 1-, 2- oder 3-Indenylcarbonyl, Indanylcarbonyl, z.B. 1- oder 2-Indanylcarbonyl, Phenanthrenylcarbonyl, z.B. 9-Phenanthrenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Pyrrolylcarbonyl oder 4- oder 5-Phenylpyrrolyl-2-carbonyl, Furylcarbonyl, z.B. 2-Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, z.B. 2-Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 5-Indolylcarbonyl, 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethylindolyl-2-carbonyl, 1-Benzyl-

indolyl-2- oder 3-carbonyl, 4,5,6,T-Tetrahydroindolyl^-carbonyl, Cycloheptafblpyrrolyl-5-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Chinolylcarbonyl oder 4-Hydroxychinolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Isochinolylcarbonyl, z.B. 1-, 3- oder 4-Isochinolylcarbonyl oder l-0xo-l,2-dihydroisochinolyl-3-carbonyl, 2-Chinoxalinylcarbonyl, 2-Benzofuranylcarbonyl, Benzfelindolyl-2-carbonyl, S-Carbolinyl-3-carbonyl, Pyrrolidinyl-3-carbonyl, Hydroxypyrrolidinylcarbonyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxypyrrolidinyl-2-carbonyl, Oxopyrrolidinylcarbonyl, z.B. S-Oxopyrrolidinyl-2-carbonyl, Piperidinylcarbonyl, z.B. Piperidinyl-2-, -3- oder -4-carbonyl, Indolinylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Indolinylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylcarbonyl, z.B. l,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-2-, -3- oder -4-carbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroiaochinolylcarbonyl, z.B. 1 ^,S^-Tetrahydroisochinolyl-l-, -3- oder -4-carbonyl oder 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-carbonyl, Arylniederalkoxycarbonyl, z.B. Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl oder durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder tert-Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Aethoxy oder tert-Butoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro aono- oder aehrfach substituiertes Phenyl ist, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, Di-(4-nethoxyphenyl)-aethoxycarbonyl oder Trityloxycarbonyl, ferner Oxaaoyl oder Niederalkyloxamoyl, z.B. Methyl- oder Aethyloxaaoyl,

A ein bivalenter Rest einer α-Aminosäure, beispielsweise einer natürlichen α-Aainosäure ait der L-Konfiguration, wie sie normalerweise in Proteinen vorkoaaen, eines Homologen einer solchen Aainoeäure, z.B. worin die Aainosäureseitenkette ua eine oder zwei Methylengruppen verlängert oder verkürzt ist und/oder eine MechyIgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, einer substituierten aromatischen o-Aainosäure, z.B. eines substituierten Phenylalanine oder Phenylglycine, worin der Substituent Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Broa oder Jod, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Aaino, Niederalkylamino, z.B. Methylaaino, Diniederalkylaaino, z.B. Dimethylamine, Nieder-

alkanoylamino, z.B. Acetylamino oder Pivaloylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. tert-Butoxycarbonylamino, Arylmethoxycarbonylamino, z.B. Benzyloxycarbonylamino, und/oder Nitro sein kann und ein- oder mehrfach vorkommt, eines benzannellierten Phenylalanine oder Phenylglycins, wie a-Naphthylalanins, oder eines hydrierten Phenylalanine oder Phenylglycins, wie Cyclohexylalanins oder Cyclohexylglycins, einer fünf- oder sechsgliedrigen cyclischen, benzannellierten α-Aminosäure, z.B. Indolin-2-carbonsäure oder 1^,S.A-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, einer natürlichen oder homologen α-Aminosäure, in der eine Carboxygruppe der Seitenkette in veresterter oder amidierter Form vorliegt, z.B. als Niederalkylestergruppe, wie Methoxycarbonyl oder tert-Butoxycarbonyl, oder als Carbamoyl-, als Niederalkylcarbamoyl-, wie Methylcarbamoyl, oder als Diniederalkylcarbamoylgruppe, wie Dimethylcarbamoyl, in der eine Aminogruppe der Seitenkette in acylierter Form vorliegt, z.B. als Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino oder Pivaloylamino, als Niederalkoxycarbonylamino-, wie tert-Butoxycarbonylamino, oder als Arylmethoxycarbonylaminogruppe, wie Benzyloxycarbonylamino, oder in der eine Hydroxygruppe der Seitenkette in verätherter oder veresterter Form vorliegt, z.B. als Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, als Arylniederalkoxygruppe, wie Benzyloxy, oder als Niederalkanoyloxygruppe, wie Acetoxy, oder eines Epimeren einer solchen Aminosäure, d.h. mit der unnatürlichen D-Konfiguration, gegebenenfalls am N-Atom durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiert,

Ra Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, R3 Niederalkyl, z.B. Isopropyl oder Isobutyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl, Cycloalkylniederalkyl, z.B. Cyclohexylmethyl, Tricycloalkylniederalkyl, z.B. 1-Adaraantylmethyl, Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, oder Phenyl, Ri* Hydroxy, R5 Niederalkyl mit 2 oder mehr C-Atomen, z.B. Isopropyl, Isobutyl oder tert-Butyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Cycloalkylniederalkyl, z.B. Cyclohexylmethyl, Bicycloalkyl, z.B. a-Decahydronaphthyl, Tricycloalkyl, z.B. 1-Adamantyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl oder Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine,

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und Re Alkylamino mit 1 bis 10 C-Atomen, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine) oder Diäthylamino, Hydroxyniederalkylamino, z.B. 2-Hydroxyäthylamino, l-Hydroxybut-2-ylamino, 5-Hydroxypentylamino, oder Tris-(hydroxymethyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkyl)-amino, z.B. Di-(2-hydroxyäthyl)-amino, Niederalkoxyniederalkylamino, z.B. 2-Methoxyäthylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, z.B. 2-Acetoxyäthylamino, Phenoxyniederalkylamino oder Phenoxyhydroxy-niederalkylamino, worin Phenoxy gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist, z.B. 2-Phenoxyäthylamino, 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino oder 3-(3-Carbamoylphenoxy)-2-hydroxy-propylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrest steht, z.B. 4-Carboxy-n-butyl-, 5-Carboxy-n-pentyl-, 6-Carboxy-nhexyl-, 7-Carboxy-n-heptyl- oder 8-Carboxy-n-octylamino oder S-Amino-S-carboxy-n-pentylamino, ferner Dicarboxymethylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonyl-alkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butyl-, 7-tert-Butoxycarbonyl-n-heptyl- oder 8-tert-Butoxycarbonyl-n-octylamino oder S-tert-Butoxycarbonylamino-S-methoxycarbonyl-n-pentylamino, ferner Diniederalkoxycarbonyl-methylamino, z.B. Di-methoxycarbonyl-methylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-butylamino, 7-(1-Aethoxycarbonyloxyäthoxycarbonyl)-n-heptylamino oder 7-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-heptylamino, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Carbamoyl-n-butylamino, 7-Carbamoyl-n-heptylamino oder 4-(Tris-[hydroxymethyl]-methyl)-carbamoyl-n-butylamino, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-CniederalkylcarbamoylJ-methylamino, z.B. Di-(methylcarbamoyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Di-(2-hydroxyäthylcarbamoyl)-methylamino, oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Bis-(di-

-33- 239 2 1

aethylcarbaaoyD-aethylaaino, Aainoniederalkylaaino, z.B. 2-Aainoäthylaaino oder 3-Aainopropylaai.no, Niederalkylaainoniederalkylaaino, z.B. 2-Methylaainoäthylaaino, Diniederalkylaainoniederalkylaaino, z.B. 2-Diaethylaainoäthylaaino oder 3-Diaethylaainopropylaaino, Niederalkoxycarbonylaainoniederalkylaaino, z.B. 2-(tert-Butoxycarbonylaaino)-äthylaaino, Guanidinoniederalkylaaino, z.B. 2-Guanidino-äthylaaino, über ein Stickstoffatoa gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclylniederalkylaaino, z.B. 2-(4-Morpholinyl)-äthylaaino, 3-(4-Morpholinyl)-propylaaino oder 3-(2-Oxopyrrolidin-l-yl)-propylaaino, Niederalkenylaaino, z.B. Allylaaino oder 2- oder 3-Butenylaaino, Niederalkinylaaino, z.B. Propargylaaino, Cycloalkylniederalkylaaino, z.B. Cyclopropyl- «ethylaaino oder Cyclohexylaethylaaino, Phenylaaino oder Phenylniederalkylaaino, worin Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert-Butoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acatoxy, Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl, Carbaaoyl, Aaino, Niederalkylaaino, z.B. Methylaaino, Diniederalkylaaino, z.B. Dimethylaaino, Acylaaino, z.B. tert-Butoxycarbonylaaino und/oder durch Nitro aono- oder mehrfach substituiert ist, z.B. Phenyl-, 2-, 3- oder 4-Methylphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 2,3-, 2,4- oder 2,5-Diaethoxyphenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-, 3-oder 4-Carboxyphenyl-, 2-, 3-oder 4-Methoxy- oder tert-Butoxycarbonylphenyl-, 2-, 3- oder 4-Carbaaoylphenyl-, 4-Aainophenyl-, 4-tert-Butoxycarbonylaainophenyl- oder 4-Nitrophenyl-aaino, ferner z.B. Benzylaaino, 4-Methylbenzylaaino, 4-Methoxybenzylaaino, 2-, 3-oder 4-Carboxybenzylaaino, 2-, 3- oder 4-tert-Butoxycarbonylbenzylaaino, 2-, 3- oder 4-Carbaaoylbenzylaaino, 2-Phenyläthylaaino, oder 3-Phenylpropylaaino, Pyridylniederalkylaaino, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylaethyl-, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthyl- oder 3-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-propyiaaino, Iaidazolylniederalkylaaino, z.B. 4-Iaidazolylaethylaaino, 2-(4-Iaidazolyl)-äthylaalno oder 2-(2-f4-Iaidazolyll-äthylaaino)-äthylaaino, oder Indolylniederalkylaaino, z.B. 3-Indolylaethylaaino oder 2-(3-Indolyl)-äthylaaino, darstellt, sowie pharmazeutisch annehabare Salze von diesen Verbindungen alt salzbildenden Gruppen.

239 21O

Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkanoyl, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Niederalkenoyl, z.B. Acryloyl oder Crotonoyl, Niederalkinoyl, z.B. Propiolyl, Cycloalkylcarbonyl, z.B. Cyclopentyl- oder Cyclohexylcarbonyl, Benzoyl, unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro, z.B. 4-Chlorobenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, Phenylniederalkanoyl, worin Phenyl unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Halogen, z.B. Chlor, Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro und Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert z:B. durch Hydroxy, Acyloxy, Carboxy oder verestertes Carboxy sein kann, z.B. Phenylacetyl, Niederalkylphenylacetyl, z.B. 4-Methylphenylacetyl, Niederalkoxyphenylacetyl, z.B. 4-Methoxyphenylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 5-Phenyl-2-(phenylmethyl)-pentanoyl, 3-(p-Hydroxyphenyl)-propionyl, 2-Hydroxy-3-phenyl-propionyl, 2-Acyloxy-3-phenyl-propionyl, z.B. 2-Acetoxy-3-phenyl-propionyl oder 2-Pivaloyloxy-3-phenyl-propionyl, Diphenylacetyl, Di-(4-methoxyphenyl)acetyl, Triphenylacetyl, ferner substituiertes Anilinophenylacetyl, z.B. 2-(o,o-Dichloroanilino)-phenylacetyl oder 2-(o,o-Dichloro-N-benzylanilino)-phenylacetyl, Phenylniederalkenoyl, z.B. ß-Phenylacryloyl oder ß-Phenylvinylacetyl, Naphthylcarbonyl, z.B. 1-oder 2-Naphthylcarbonyl, Naphthylniederalkanoyl, worin Niederalkanoyl z.B. durch Hydroxy, Acyloxy, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, z.B. 1- oder 2-Naphthylacetyl, 2-oder 3-a-Naphthyl-propionyl, 2- oder 3-ß-Naphthyl-propionyl, 2-Hydroxy-3-(ot- oder f$-naphthyl)-propionyl, 2-Acyloxy-3-(a- oder ß-naphthyl)-propionyl, z.B. 2-Acetoxy-3-ct-naphthyl-propionyl oder 2-Pivaloyloxy-3-a-naphthyl-propionyl, 3-Carboxy-4-a-naphthyl-butyryl, 3-Carboxy-2-(a-naphthylmethyl)-propionyl, verestertes Carboxy-(a-oder ß-naphthyl)-butyryl, z.B. 3-Benzyloxycarbonyl-4-anaphthyl-butyryl, verestertes Carboxy-(a-oder ß-naphthylmethyl)-propionyl, z.B. 3-Benzyloxycarbonyl-2-(a-naphthylmethyl)-propionyl, Indenylcarbonyl, z.B. 1-, 2- oder 3-Indenylcaronyl, Indanylcarbonyl, z.B. 1- oder 2-Indanylcarbonyl, Phenanthrenylcarbonyl, z.B. 9-Phenanthrenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolyl-

239 21O

carbonyl, z.B. 2- oder 3-Pyrrolylcarbonyl oder 4- oder 5-Phenylpyrrolyl-2-carbonyl, Furylcarbonyl, z.B. 2-Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, z.B. 2-Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 5-Indolylcarbonyl, 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethylindolyl-2-carbonyl, l-Benzyl-indolyl-2-carbonyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Chinolylcarbonyl oder 4-Hydroxychinolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Isochinolylcarbonyl, z.B. 1-, 3- oder 4-Isochinolylcarbonyl oder 1-Oxo-l^-dihydroisochinolyl-S-carbonyl, 2-Chinoxalinylarbonyl, 2-Benzofuranylcarbonyl, Benz[e]indolyl-2-carbonyl, ß-Carbolinyl-3-carbonyl, Indolinylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Indolinylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylcarbonyl, z.B. l,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-2-, -3- oder -4-carbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonyl, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-l-,-3- oder -4-carbonyl oder 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-carbonyl oder Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, worin Aryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl oder tert-Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl ist, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, Oxamoyl oder Niederalkyloxamoyl, z.B. Methyl- oder Aethyloxamoyl, bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen. *

Die Erfindung betrifft gleichermassen Verbindungen der Formel I, worin A den bivalenten Rest der Aminosäuren Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Serin, Prolin, Phenylalanin, ß-Phenylserin, a-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin, Indolin-2-carbonsäure, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure, Asparaginsäure, Asparagin, Aminomalonsäure, Aminomalonsauremonoamid, Glutaminsäure, Glutamin, Diniederalkylglutamin, Histidin, Lysin oder Ornithin darstellt, wobei die Carboxygruppe in der Seitenkette von Asparaginsäure oder Glutaminsäure mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder tert-

— Jb —

Butanol, verestert, die Hydroxygruppe in Serin mit Niederalkyl, z.B. Methyl, oder mit Benzyl verk'thert, die Aminogruppe in der Seitenkette von Lysin oder Ornithin durch Niederalkanoyl, z.B. Pivaloyl, durch Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl, oder durch Arylmethoxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl, acyliert und/oder das ct-Stickstoffatom der Aminosäuren durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituiert sein kann, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, R3 Niederalkyl, z.B. Isopropyl oder Isobutyl, Cycloalkylniederalkyl, z.B. Cyclohexylmethyl, oder Tricycloalkylniederalkyl, z.B. 1-Adamantylmethyl, Ri₊ Hydroxy und R5 Niederalkyl mit 2 oder mehr C-Atomen, z.B. Isopropyl oder tert-Butyl, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Cycloalkylniederalkyl, z.B. Cyclohexylmethyl, 1-Adamantyl, Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkylcarbamoyl, z.B. Methylcarbamoyl, bedeuten, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Gleichermassen bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Re Amino, Alkylamino, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- oder n-Decylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine, Hydroxyniederalkylamino, z.B. 2-Hydroxyäthylamino, 1-Hydroxybut-2-ylamino oder Tris(hydroxymethyl)-methylamino, Carboxyalkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrest steht, z.B. 4-Carboxy-n-butyl-, 5-Carboxy-n-pentyl-, 6-Carboxy-n-hexyl-, 7-Carboxy-n-heptyl- oder 8-Carboxy-n-octylamino, ferner Dicarboxymethylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butyl-, 7-tert-Butoxycarbonyl-n-heptyl- oder 8-tert-Butoxycarbonyl-n-octylamino, ferner Diniederalkoxycarbonyl-methylamino, z.B. Di-methoxycarbonyl-methylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-

n-butylamino, 7-(l-Aethoxycarbonyloxyäthoxycarbonyl)-n-heptylatnino oder 7-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-n-heptylamino, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamiho, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Carbamoyl-n-butylamino, 7-Carbamoyl-n-heptylamino oder 4-<Tris-[hydroxymethyl]-methyl)-carbamoyl-n-butylamino, ferner Dicarbamoyl-methylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Di-(methylcarbamoyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkylcarbamoyl)-methylainino, z.B. Di-(2-hydroxyäthylcarbamoyl)-methylamino, oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, z.B. Bis-(dimethylcarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, z.B. 2-Aminoäthylamino oder 3-Aminopropylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, z.B. 2-Methylaminoäthy!amino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, z.B. 2-(tert-Butoxycarbonylamino)—äthylamino, Guanidinoniederalkylamino, z.B. 2-Guanidino— ethylamino, Cycloalkylniederalkylamino, z.B. Cyclopropylmethylamino, Benzylamino, Pyridylniederalkylamino, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylmethylamino, 2-(2-, 3- oder 4-Pyridyl)-äthylamino oder 3-(2-, 3-oder 4-Pyridyl)-propylamino, Imidazolylniederalkylamino, z.B. 4-Imidazolylmethylamino oder 2-(4-Imidazolyl)-äthylamino, oder Indolylniederalkylamino, z.B. 3-Indolylmethylamino oder 2-(3-Indolyl)-äthylamino, darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkanoyl, z.B. Formylj Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, 2-(o,o-Dichloroanilino)-phenylacetyl, 2-(o,o-Dichloro-N-benzylanilino)-phenylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Pyrrolylcarbonyl oder 4- oder 5-Phenylpyrrolyl-2-carbonyl, Furylcarbonyl, z.B. 2-Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, z.B. 2-Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 5-Indolylcarbonyl, 1-Methyl-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, 5-Benzyloxy-, 5-Chlor- oder 4,5-Dimethylindolyl-2-carbonyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Chinolylcarbonyl oder 4-Hydro-

xychinolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Isochinolylcarbonyl, z.B. 1-, 3- oder 4-Isochinolylcarbonyl oder l-Oxo-1,2-dihydroisochinolyl-3-carbonyl, 2-Chinoxalinylcarbonyl, 2-Benzofuranylcarbonyl, Benz[eJindolyl-2-carbonyl, ß-Carbolinyl-3-carbonyl Indolinylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Indolinylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylcarbonyl, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydrochinolyl-2-, -3- oder -4-carbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonyl, z.B. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl-1-, -3- oder -4-carbonyl oder 1-Oxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-carbonyl,

A den bivalenten Rest der Aminosäuren Norleucin, Phenylalanin, Cyclohexylalanin, Glutaminsäure, Glutamin, N -Dimethyl-glutamin, Ornithin oder N -Pivaloyl-ornithin, R² Wasserstoff, R³ Isobutyl, Cyclohexylmethyl oder 1-Adamantylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Methylcarbamoyl und

Re Niederalkylamino, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isopentylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine, Hydroxyniederalkylamino, z.B. 2-Hydroxyäthylamino oder l-Hydroxybut-2-ylamino, Carboxyalkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Carboxy-n-butylamino, 7-Carboxy-n-heptylamino oder 8-Carboxy-n-octylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butylamino oder 7—tert-Butoxycarbonyl-n-hexylamino, Aminoniederalkylamino, z.B. 2-Aethylaminoäthylamino, Guanidinoniederalkylamino, z.B. 2-Guanidinoäthylamino, Benzylamino oder Pyridylniederalkylamino, z.B. 2-Pyridylmethylamino, darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkanoyl mit 1-7 C-Atomen, z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Phenoxyniederalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Naphthoxyniederalkanoyl, z.B. α- oder ß-Naphthoxyacetyl, a-Naphthoxy-carboxy-niederalkanoyl, z.B. 2-<x-Naphthoxy-4-carboxybutyryl, a-Naphthoxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkanoyl, z.B.

a-Naphthoxy-äthoxycarbonyl-acetyl, 2-a-Naphthoxy-3-äthoxycarbonylpropionyl oder 2-a-Naphthoxy-4-tert-butoxycarbonyl-butyryl, ct-Naphthoxy-benzyloxycarbonyl-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-3-benzyloxycarbonyl-propionyl, ot-Naphthoxy-carbamoyl-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-4-carbamoyl-butyryl, a-Naphthoxy-cyano-niederalkanoyl, z.B. a-Naphthoxy-cyano-acetyl oder 2-a-Naphthoxy-4-cyanobutyryl, ot-Naphthoxy-diniederalkylamino-niederalkanoyl, z.B. 2-a-Naphthoxy-5-dimethylamino-pentanoyl, a-Naphthoxy-oxo-niederalkanoyl, z.B. 2-ot-Naphthoxy-4-oxo-pentanoyl, Phenyl-, α-Naphthyl- oder ß-Naphthyl-niederalkanoyl, worin Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert z.B. durch Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Carbajnoyl, substituiertes Carbamoyl, Cyano, Phosphono, verestertes Phosphono, Benzofuranyl und/oder Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, z.B. Phenylacetyl, ct-Naphthylacetyl, ß-Naphthylacetyl, 3-Phenylpropionyl, 3-a- oder ß-Naphthylpropionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-hydroxypropionyl, 3-Phenyl- oder 3-ot-Naphthyl-2-niederalkoxy-propion yl, wie 3-Phenyl- oder 3-α-Naphthyl-2-neoρentyloxy-proρionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-acyloxy-propionyl, wie 3-Phenyl-2-pivaloyloxy- oder 2-acetoxy-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-pivaloyloxy- oder 2-acetoxy-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-acetoacetoxy-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-äthylaminocarbonyloxy-propionyl oder 3-a-Naphthyl-2-(2-amino- oder 2-benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxy)-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-carboxytnethyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-niederalkoxycarbonyl-propionyl, wie 3-a-Naphthyl-2-äthoxycarbonyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-benzyloxycarbonylmethyl-propionyl, 3-Phenyl- oder S-ci-Naphthyl^-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-tert-butylcarbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-(2-dimethylaminoäthy^-carbamoyl-propionyl, 3-a-Naphthyl-2-(carboxy- oder tert-butoxycarbonyD-methylcarbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-(3-hydroxy-2-propyl)-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-(2,2-dimethoxyäthyl)-carbamoyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-ci-Naphthyl-2-(5-Amino-5-carboxypentyl)-carbamoylpropionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-cyano-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-cyanomethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-phosphono-

oder phosphonomethyl-propionyl, S-Phenyl-^-dimethoxyphosphoryl- oder dimethoxyphosphorylmethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-diathoxyphosphoryl- oder diäthoxyphosphorylmethyl-propionyl, 3-Phenyl-2-äthoxy- oder methoxy-hydroxyphosphoryl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-acetonyl-propionyl, 3-Phenyl- oder 3-a-Naphthyl-2-dimethylaminomethyl-propionyl, 2-Benzyl- oder 2-a-Naphthylmethyl-4-cyano-butyryl, 4-Phenyl- oder 4-a-Naphthyl-3-carboxy-butyryl, 4-Phenyl- oder 4-a-Naphthyl-3-benzyloxycarbonyl-butyryl, 2-Benzyl-4-(2-benzofuranyl)-4-oxo-butyryl, 2-Benzyl- oder 2-a-Naphthylmethyl-4-oxopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-ct-Naph thy line thy 1-4,4-dimethyl-3-oxopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-α-Naphthylmethyl-5-dimethylaminopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-α-Naρhthylmethyl-5-dimethylamino-4-oxopentanoyl, 2-Benzyl- oder 2-a-Naphthylmethyl-5,5-dimethyl-4-oxohexanoyl, a,p-Diamino-phenylacetyl, α,p-Diacylamino-phenylacetyl, wie a.p-Dibenzyloxycarbonylamino-phenylacetyl oder a-Pivaloylaminop-benzylxycarbonylamino-phenylacetyl, ferner 2-(o,o—Dichloro— anilino)-phenylacetyl oder 2-(o,o-Dichloro-N-benzylanilino)-phenylacetyl, Naphthylcarbonyl, z.B. a- oder ß-Naphthylcarbonyl oder 1,8-Naphthalindicarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, z.B. 2- oder 3-Pyrrolylcarbonyl, Cycloheptatblpyrrolyl-S-carbonyl, Indolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 5-Indolylcarbonyl, l-Benzylindolyl-3-carbonyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindolyl-2-carbonyl, Chinolylcarbonyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Chinolylcarbonyl, oder Oxamoyl,

A den bivalenten Rest der Aminosäuren Leucin, Norleucin, Phenylalanin, N-Methyl-phenylalanin, ß-Phenylserin, Cyclohexylalanin, Glutamin, Histidin oder N-Methyl-histidin, R2 Wasserstoff, R₃ Isobutyl oder Cyclohexylmethyl, R^ Hydroxy, R5 Isopropyl, Cyclohexylmethyl, a-Decahydronaphthyl oder Dimethylamine und

R6 Niederalkylamino mit 1-7 C-Atomen, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl oder Isopentylamino, Diniederalkylamino, z.B. Dimethylamine, Hydroxyniederalkylamino, z.B. 2-Hydroxyäthylamino, l-Hydroxybut-2-ylamino oder 5-Hydroxypentylamino, 2-Phenoxyäthylamino, 2-(3-Carbamoyl-4-

hydroxyphenoxy)-äthylamino, Carboxyalkylami.no oder Amino-carboxyalkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-Carboxy-n-butylämino, S-Amino-S-carboxy-npentylamino, 7-Carboxy-n-heptylamino oder 8-Carboxy-n-octylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonyl-alkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, z.B. 4-tert-Butoxycarbonyl-n-butylamino, 5-tert-Butoxycarbonylamino-S-methoxycarbonyl-n-pentylamino oder 7-tert-Butoxycarbonyl-n-heptylamino, 4-Tris-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl-n-butylamino, Aminoniederalkylamino, z.B. 2-Aminoäthylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, z.B. 2-Dimethylaminoäthylamino oder 3-Dimethylaminopropylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, z.B. 2-tert-Butoxycarbonylamino-äthylamino, Morpholinoniederalkylamino, z.B. 2-Morpholino-äthylamino, Cycloalkylniederalkylamino, z.B. Cyclopropylmethylamino oder Cyclohexylmethylamino, Benzylamino, Pyridylniederalkylamino, z.B. 2-Pyridylmethylamino, oder Imidazolylniederalkylamino, z.B. 2-(4-Itnidazolyl)-äthylamino oder 2-(2-[4-Imidazolyl]-äthylamino)-äthylatnino, darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Vor allem betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Ri Phenoxyniederalkanoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Naphthoxyniederalkanoyl, z.B. et- oder ß-Naphthoxyacetyl, Phenylniederalkanoyl, worin Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert, z.B. durch Acyloxy, wie Niederalkanoyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, Carbatnoyl, substituiertes Carbamoyl, wie Niederalkylcarbamoyl, Cyano, verestertes Phosphono, wie Diniederalkoxyphosphoryl, oder Niederalkyl und Oxo oder Benzofuranyl und Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, z.B. 3-Phenylpropionyl, 2-Acetoxy-3-phenyl-propionyl, 2-Pivaloyloxy-3-phenyl-propionyl, 2-Aethoxy- oder -Methoxycarbonyl-S-phenyl-propionyl, 2-tert-Butylcarbamoyl-3-phenyl-propionyl, 2-Benzyl-3-cyano-propionyl, 2-Dimethoxyρhoshoryl-3-phenyl-ρropionyl, 2-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl, 2—Benzyl—4,4-dimethyl-3-oxo-pentanoyl oder 4-(2-Benzofuranyl)-2-benzyl-4-oxo-butyryl, Naphthylniederalkanoyl,

worin Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert, z.B. durch Acyloxy, wie Niederalkanoyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, wie Niederalkoxycarbonyl, unsubstituiertes oder substituiertes Carbamoyl, Cyano oder Niederalkyl und Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, z.B. 3-ce- oder ß-Naphthyl-propionyl, 2-Acetoxy-3-a-naphthyl-propionyl, 2-Pivaloyloxy-3-a-naphthylpropionyl, 2-Aethoxy- oder Methoxycarbonyl-3-Ci-naphthyl-propionyl, 2-Carbamoyl-3-ct-naphthyl-propionyl, 2-tert-Butylcarbamoyl-3-anaphthyl-propionyl, 2-Carboxymethylcarbamoyl-3-α-naρhthyl-ρroρionyl, 3-Cyano-2-α-naρhthylmethyl-ρropionyl, 5,5-Dimethyl-2-a-naphthylmethyl-4-oxo-hexanoyl oder 4,4-Dimethyl-2-α-naρhthylmethyl-3-oxopentanoyl, Indolyl-2-carbonyl oder Cyclohepta[b]pyrrolyl-5-carbonyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Isobutyl oder Cyclohexylmethyl, Ri» Hydroxy, R5 Isopropyl oder Cyclohexylmethyl und R6 Niederalkylamino, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, n-Pentyl oder Isopentylamino oder Amino-carboxy-niederalkylamino, worin die Substituenten nicht in 1-Stellung des Niederalkylrests stehen, z.B. 5-Amino-5-carboxy-pentylamino, bedeuten und die die Reste R3 und Ri* tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen.

Ganz besonders betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel I, worin Ri im Niederalkanoylrest durch Niederalkanoyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkoxyphosphoryl oder Niederalkyl und Oxo substituiertes Phenyl- oder ct-Naphthylniederalkanoyl, worin Niederalkyl 1 bis 7 C-Atome aufweist, z.B. 2(S)-Pivaloyloxy-3-phenyl-propionyl, 2(R)- und 2(S)-Dimethoxyphosphoryl-3-phenyl-propionyl, 2(R)- und 2(S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl, 2(R)- und 2(S)-Benzyl-4,4-dimethyl-3-oxo-pentanoyl, 2(R)- und 2(S)-tert-Butylcarbamoyl-3-ct-naphthyl-propionyl oder 2(R)- und 2(S)-Aethoxycarbonyl-3-a-naphthyl-propionyl, ferner Indolyl-2-carbonyl oder Cycloheptatblpyrrolyl-S-carbonyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, Ra Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri₁ Hydroxy, R5 Isopropyl und Re Niederalkylamino mit 1 bis 7 C-Atomen, z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-,

. 43 - ^{2 3 9 2}

Isobutyl-, n-Pentyl- oder Isopentylamino, bedeuten und die die Reste R.3, Ri* und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen.

Die Erfindung betrifft zuallererst die in den Beispielen erwähnten Verbindungen und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere

die Verbindung der Formel I, worin Ri 2(S)-Pivaloyloxy-3-phenylpropionyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl und Re n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, R4 und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,

die Verbindungen der Formel I, worin Ri 2(R,S)-, 2(R)- oder 2(S)-Dimethoxyphosphoryl-3-phenyl-propionyl, A den. bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl und Re n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ri₁ und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,

die Verbindungen der Formel I, worin Ri 2(R,S)-, 2(R)- oder 2(S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl und Re n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ri* und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,

die Verbindung der Formel I, worin Ri 2(R,S)-Benzyl-4,4-dimethyl-3-oxo-pentänoyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl und Re n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ri* und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,

239 21

die Verbindung der Formel I, worin Ri 2(R,S)-Aethoxycarbonyl-3-a-naphthyl-propionyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl und Rn n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ru und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,

die Verbindung der Formel I, worin Ri Cyclohepta[b]pyrrolyl-5-carbonyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R₃ Cyclohexylmethyl, Ru Hydroxy, R5 Isopropyl und R6 n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃, Ru und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze,

und die Verbindung der Formel I, worin Ri 2(S)-Pivaloyloxy-3-phenyl-propionyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R₃ Isobutyl, Ru Hydroxy, R5 Cyclohexylmethyl und Rö n-Butylamino bedeuten und die die Reste R₃ und Ru tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.

Verfahren:

Die erfindungsgemassen Verbindungen der Formel I und Salze von solchen Verbindungen mit mindestens einer salzbildenden Gruppe werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten, z.B. indem man

a) ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbindung kondensiert, oder

-45- 239 21

b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rk Hydroxy bedeutet, die Ketogruppe in einer Verbindung der Formel

ι δ ? 6

Ri-A-X₂-N-CH-C-CH₂-CH-C-R₆ (II),

?⁵ 6

-CH-C-

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Ketogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Hydroxygruppe reduziert, oder

c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri» Hydroxy bedeutet, eine Aldehyd-Verbindung der Formel

Ri-A-X₂-N-CH-C-H (III),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie · funktioneile Gruppen mit Ausnahme der Aldehydgruppe gegebenenfalls in geschlitzter Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel

M - CH₂

-CH-C-R₆ (IV),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und M ein Metallradikal bedeutet, umsetzt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert, oder

d) in einer Verbindung der Formel

Ri-A-N-CH-CH-CH₂-OH-C-R₆ (V),

worin X eine nukleofuge Abgangsgruppe ist, die übrigen Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, den Substituenten X mit einem den Substituenten Ri» in nukleophiler Form einführenden Reagens gegen Ri₊ austauscht, oder

e) in einer Verbindung der Formel

R2 fci» $5 Ri-A-N-CH-CH-CH₂-OH- CN (VI),

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und vorhandene funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Cyanogruppe in eine N-substituierte Carboxamidogruppe -(C-O)Re überführt, oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri* freies Hydroxy bedeutet, ein Epoxid der Formel

Ri - A - N - CH - cfi-ciH - CH - C - R₆ (VII),

worin die Subetituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem regio-selektiven Reduktionsmittel zum entsprechenden Alkohol reduziert, und gewünschtenfalls

g) in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder gewünschtenfalls nach Ausführung eines der vorstehend genannten Verfahren a) - f) oder eines beliebigen anderen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder in einer erhältlichen Verbindung der Formel I die Konfiguration eines chiralen Kohlenstoffatoms umkehrt und/oder eine erfindungsgemasse Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemasse Verbindung der Formel I umwandelt.

_47- i-w^i.i^

Die Erfindung betrifft auch die nach irgendeinem der oben genannten Verfahren erhältlichen anderen Verbindungen als Verbindungen der Formel I (Nebenprodukt), sowie Verbindungen der Formel I und ihre Salze, welche nach einem anderen Verfahren als einem der weiter vorn genannten hergestellt werden.

Verfahren a) (Herstellung einer Amidbindung);

Fragmente einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe, welche mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment unter Bildung einer Amidbindung kondensiert werden können, sind z.B. Verbindungen der Formeln Ri-OH, Ri-A-OH oder

Ri - A - N - CH - CH - CH₂ - CH - C - OH ,

die von diesen Verbindungen abgeleiteten aktivierten Ester oder reaktionsfähigen Anhydride, ferner reaktionsfähige cyclische Amide. Die reaktionsfähigen Säurederivate können auch ±n situ gebildet werden.

Aktivierte Ester sind insbesondere am Verknüpfungskohlenstoffatom des veresternden Restes ungesättigte Ester, z.B. vom Vinylester-Typ, wie Vinylester (erhältlich z.B. durch Umesterung eines entsprechenden Esters mit Vinylacetat; Methode des aktivierten Vinylesters), Carbamoylvinylester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Isoxazoliumreagens; 1,2-Oxazolium- oder Woodward-Methode), oder 1-Niederalkoxyvinylester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem Niederalkoxyacetylen; Aethoxyacetylen-Methode), oder Ester vom Amidinotyp, wie Ν,Ν'-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Ν,Ν'-disubstituierten Carbodiimid, z.B. N,N*-Dicyclohexylcarbodiimid; Carbodiimid-Methode), oder Ν,Ν-disubstituierte Amidinoester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem N,N-disubstituierten Cyanamid; Cyanamid-Methode), geeignete Arylester, insbesondere durch elektronenanziehende Substituenten geeignet substituierte Phenyl-

239 21Q

ester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem geeignet substituierten Phenol, z.B. 4-Nitrophenol, 4-Methylsulfonylphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol oder 4-Phenyldiazophenol, in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; Methode der aktivierten Arylester) , Cyanmethylester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chloracetonitril in Gegenwart einer Base; Cyanmethylester-Methode), Thioester, insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituierte Phenylthioester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituierten Thiophenolen, u.a. mit Hilfe der Anhydrid- oder Carbodiimid-Methode; Methode der aktivierten Thiolester), oder insbesondere Amino- oder Amidoester (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einer N-Hydroxyamino- bzw. N-Hydroxyamido-Verbindung, z.B. N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid, 1-Hydroxybenztriazol oder 3-Hydroxy-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin-4-on, z.B. nach der Anhydrid-oder Carbodiimid-Methode; Methode der aktivierten N-Hydroxyester).

Anhydride von Säuren können symmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, z.B. Anhydride mit anorganischen Säuren, wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid; Säurechloridmethode), Azide (erhältlich z.B. aus einem entsprechenden Säureester über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure; Azidmethode), Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, z.B. Kohlensäureniederalkylhalbestern (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder mit einem l-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-l,2-dihydrochinolin, z.B. l-Niederalkoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin; Methode der gemischten O-Alkylkohlensäureanhydride), oder Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Phosphoroxychlorid; Phosphoroxychloridmethode), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederi-

239 21

vaten (z.B. solchen, die man mit Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat erhalten kann) oder mit Phosphorigsäurederivaten, oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylniederalkancarbonsäurehalogenid, z.B. Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäurechlorid; Methode der gemischten Carbonsäureanhydride) oder mit organischen Sulfonsäuren (erhältlich z.B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes, der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie Niederalkan- oder Aryl-, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid; Methode der gemischten Sulfonsäureanhydride), sowie symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimide oder von 1-Diäthylaminopropin; Methode der symmetrischen Anhyride).

Geeignete cyclische Amide sind insbesondere Amide mit fünfgliedrigen Diazacyclen aromatischen Charakters, wie Amide mit Jmidazolen, z.B. Imidazol (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol; Imidazol-Methode), oder Pyrazol, z.B. 3,5-Dimethylpyrazol (erhältlich z.B. über das Säurehydrazid durch Behandeln mit Acetylaceton; Pyrazolid-Methode).

Zur Verbindung der Formel I komplementäre Fragmente mit einer freien Aminogruppe sind z.B. je nach Bedeutung von Re ein primäres oder sekundäres Amin, ferner Verbindungen der Formeln

Rz Ru Rs O

H-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆

R2 Rii Rs

oder HN-CH-CH-CH₂-CH-C- R₆

Die an der Reaktion teilnehmende Aminogruppe in einem zu einer Verbindung der Formel I komplementären Fragment liegt bevorzugt in freier Form vor, insbesondere wenn die damit reagierende Carboxy-

gruppe in reaktionsfähiger Form vorliegt; sie kann aber auch selbst derivatisiert sein, z.B. durch Reaktion mit einem Phosphit, wie Diäthylchlorphosphit, 1,2-Phenylenchlorphosphit, Aethyldichlorphosphit, Aethylenchlorphosphit oder Tetraäthylpyrophosphit. Ein Derivat eines solchen komplementären Bruchstücks mit einer Aminogruppe ist z.B. auch ein Carbaminsäurehalogenid oder ein Isocyanat, wobei die an der Reaktion teilnehmende Aminogruppe durch Halogencarbonyl, z.B. Chlorcarbonyl, substituiert bzw. als Isocyanatgruppe abgewandelt ist, wobei im letzteren Falle nur Verbindungen der Formel I zugänglich sind, die am Stickstoffatom der durch die Reaktion gebildeten Amidgruppe ein Wasserstoffatom tragen.

Ist das komplementäre Fragment mit einer Aminogruppe ein durch Niederalkyl oder Arylniederalkyl mono- oder disubstituiertes Amin, so stellt auch eine entsprechende Harnstoff-Verbindung ein reaktionsfähiges Derivat dar. Beispielsweise erhält man beim Erhitzen äquimolarer Mengen dieser Harnstoffverbindung und der Komponente mit freier Carboxygruppe entsprechende Verbindungen der Formel I.

Ist das komplementäre Fragment Dimethylamin, so ist auch Dimethylformamid ein reaktionsfähiges Derivat.

Funktionelle Gruppen in Ausgangsmaterialien, deren Umsetzung vermieden werden soll, insbesondere Carboxy-,»Amino-, Hydroxy- und Mercaptogruppen, können durch geeignete Schutzgruppen (conventional protecting groups) geschützt sein, die üblicherweise bei der Synthese von Peptid-Verbindungen, aber auch von Cephalosporinen und Penicillinen verwendet werden. Diese Schutzgruppen können bereits in den Vorstufen vorhanden sein und sollen die betreffenden funktionellen Gruppen gegen unerwünschte Nebenreaktionen wie Acylierungen, Verätherungen, Veresterungen, Oxydationen, Solvolyse etc. schützen. Schutzgruppen können aber auch in den Endstoffen vorhanden sein. Verbindungen der Formel I mit geschützten funktionellen Gruppen können eine höhere metabolische Stabilität aufweisen als die entsprechenden Verbindungen mit freien funktionellen Gruppen.

239 21O

Der Schutz von funktionellen Gruppen durch solche Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst, sowie ihre Abspaltungsreaktionen, sind beispielsweise in Standardwerken wie in J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London und New York 1973, in Th. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, in "The Peptides"; Band 3 (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, sowie in "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4. Auflage, Bd. 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, beschrieben.

Eine Carboxygruppe ist z.B. als eine Estergruppe geschützt, die unter .schonenden Bedingungen selektiv spaltbar ist. Eine in veresterter Form geschützte Carboxygruppe ist in erster Linie durch eine Niederalkylgruppe verestert, welche in 1-Stellung der Niederalkylgruppe verzweigt oder in 1- oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist.

Eine geschützte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, die in 1-Stellung der Niederalkylgruppe verzweigt ist, ist beispielsweise tert-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, worin Aryl unsubstituiertes oder z.B. durch Niederalkyl, z.B. tert-Niederalkyl, wie tert-Butyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Hydroxy. Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl bedeutet, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, durch die genannten Substituenten substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder durch die genannten Substituenten substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl.

Eine geschützte Carboxygruppe, welche durch eine Niederalkylgruppe verestert ist, welche in 1- oder 2-Stellung der Niederalkylgruppe durch geeignete Substituenten substituiert ist, ist beispielsweise 1-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxymethoxycarbonyl, 1-Methoxyäthoxycarbonyl oder 1-Aethoxyäthoxycarbonyl, 1-Niederalkylthioniederalkoxycarbonyl, z.B. 1-Methylthiomethoxycarbonyl oder

2 3 9 2 ί Ο

l-Aethylthioäthoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, sowie 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl.

Eine Carboxygruppe kann auch als organische Silyloxycarbonylgruppe geschützt sein. Eine organische Silyloxycarbonylgruppe ist beispielsweise eine Triniederalkylsilyloxycarbonylgruppe, z.B. Trimethylsilyloxycarbonyl. Das Siliciumatom der Silyloxycarbonylgruppe kann auch durch zwei Niederalkylgruppen, z.B. Methylgruppen, und die Aminogruppe oder die Carboxygruppe eines zweiten Moleküls der Formel I substituiert sein. Verbindungen mit solchen Schutzgruppen lassen sich z.B. mit Dimethylchlorsilan als Silylierungsmittel herstellen.

Eine geschützte Carboxygruppe ist bevorzugt tert-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl.

Eine Aminogruppe kann z.B. in Form einer Acylamino-, Arylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino- oder Silylaminogruppe oder als Azidogruppe geschützt sein.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Carbonsäure mit z.B. bis'zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Aryl, substituierten Niederalkancarbonsäure oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituierten Benzoesäure, oder bevorzugt eines Kohlensäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl, wie Fonnyl, Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. 2-Halogenacetyl, wie 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, gegebenenfalls z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl oder 4-Nitrobenzoyl, oder in 1-Stellung des Niederalkyl-

restes verzweigtes oder in 1- oder 2-Stellung geeignet substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert-Niederalkoxycarbonyl, wie tert-Butoxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, die gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. tert-Niederalkyl, wie tert-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituiertes Phenyl darstellen, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder Di-(A-methoxyphenyl)-methoxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Trimethlysilyläthoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilylniederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Triphenylsilyläthoxycarbonyl.

Eine Arylmethylaminogruppe ist z.B. Mono-, Di- oder insbesondere Triphenylmethylamino, z.B. Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Tritylamino.

In einer verätherten Mercaptoaminogruppe ist die verätherte Mercaptogruppe in erster Linie substituiertes Arylthio, z.B. 4-Nitrophenylthio.

Eine Silylaminogruppe ist beispielsweise eine Triniederalkylsilylaminogruppe, z.B. Trimethylsilylamino. Das Siliciumatom der Silylaminogruppe kann auch nur durch zwei Niederalkylgruppen, z.B. Methylgruppen, und die Aminogruppe oder Carboxylgruppe eines zweiten Moleküls der Formel I substituiert sein. Verbindungen mit solchen Schutzgruppen lassen sich z.B. mit Dimethylchlorsilan als Silylierungsmittel herstellen.

Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert-Butoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, ferner Trityl oder Formyl.

239 21O

Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise durch eine Acylgruppe, z.B. durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Niederalkanoyl, z.B. 2,2-Dichloracetyl, oder insbesondere durch einen für geschützte Aminogruppen genannten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters geschützt sein. Eine bevorzugte Hydroxyschutzgruppe ist beispielsweise 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder Trityl. Eine Hydroxygruppe kann ferner durch Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert-butylsilyl, eine leicht abspaltbare Alkylgruppe, wie tert-Niederalkyl, z.B. tert-Butyl, einen oxa- oder einen thiaaliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, beispielsweise 1-Niederalkoxyniederalkyl oder 1-Niederalkylthioniederalkyl, z.B. Methoxytnethyl, 1-Methoxyäthyl, 1-Aethoxyäthyl, Methylthiomethyl, 1-Methylthioäthyl oder 1-Aethylthioäthyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloalkyl mit 5-7 Ringatomen, z.B. 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl, oder ein entsprechendes Thiaanaloges, sowie durch 1-Phenylniederalkyl, z.B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Trityl, wobei die Phenylreste beispielsweise durch Halogen, z.B. Chlor, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro substituiert sein können, geschützt sein.

Zwei benachbarte Hydroxylgruppen können beispielsweise durch eine vorzugsweise substituierte Methylengruppe geschützt sein, z.B. durch Niederalkyliden, z.B. Isopropyliden, Cycloalkyliden, z.B. Cj*clohexyliden, oder Benzyliden.

Eine Mercaptogruppe, wie z.B. in Cystein, kann insbesondere durch S-Alkylierung mit gegebenenfalls substituierten Alkylresten, Thioacetalbildung, S-Acylierung oder durch die Bildung asymmetrischer Disulfid-Gruppierungen geschützt sein. Bevorzugte Mercaptoschutzgruppen sind z.B. gegebenenfalls im Phenylrest, z.B. durch Methoxy oder Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Methoxybenzyl, gegebenenfalls am Phenylrest, z.B. durch Methoxy, substituiertes Diphenylmethyl, wie 4,4'-Dimethoxydiphenylmethyl, Tripheny!methyl,

Trimethylsilyl, Benzylthiomethyl, Tetrahydropyranyl, Acylaminomethyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Niederalkylaminocarbonyl, wie Aethylaminocarbonyl.

Die Kondensation zur Herstellung der Amidbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in Standardwerken, wie "Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie", 4. Auflage, Band 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Band 1 und 2, Academic Press, London und New York, 1979/1980, oder M. Bodanszky, "Priciples of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984, beschrieben.

Die Kondensation kann in Gegenwart eines der üblichen Kondensationsmittel durchgeführt werden. Uebliche Kondensationsmittel sind z.B. Carbodiimide, beispielsweise Diäthyl-, Dipropyl-, N-Aethyl-N'-(3-dimethylaminopropyD-carbodiimid oder insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, ferner geeignete Carbony!verbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen, z.B. 2-Aethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3'-sulfonat und 2-tert-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, ferner aktivierte Phosphate, z.B. Diphenylphosphorylazid, Diäthylphosphorylcyanid oder Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat.

Gewünschtenfalls wird eine organische Base zugegeben, z.B. ein Triniederalkylamin mit voluminösen Resten, z.B. Aethyldiisopropylamin, oder eine heterocyclischen Base, z.B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder bevorzugt N-Methylmorpholin.

Die Kondensation von Säureanhydriden mit Aminen kann z.B. in Gegenwart von anorganischen Carbonaten, z.B. Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), erfolgen.

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Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten, polaren, aprotischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, z.B. Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, cyclischen Aether, z.B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder in Mischungen davon, gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -40⁰C bis etwa +100⁰C, bevorzugt von etwa -10⁰C bis etwa +50⁰C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Reaktionsfähige Säurederivate können auch in situ gebildet werden. So kann man z.B. Ν,Ν'-disubstituierte Amidinoester in situ bilden, indem man das Gemisch des Fragments mit freier Carboxygruppe und des komplementären Fragments mit einer Aminogruppe in Gegenwart eines geeigneten disubstituierten Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, umsetzt. Ferner kann man Amino- oder Amidoester von solchen Säuren in Gegenwart der zu acylierenden Aminokomponente bilden, indem man das Gemisch der entsprechenden Säure- und Amino-Ausgangsstoffe in Gegenwart eines disubstituierten Carbodiimide, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, und eines N-Hydroxylamins oder N-Hydroxyamids, z.B. N-Hydroxybenz"triazol, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarbonsäureimid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer geeigneten Base, z.B. 4-Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder Aethyldiisopropylamin, umsetzt.

Verfahren b) (Reduktion einer Ketogruppe);

In einem Ausgangsmaterial der Formel II sind funktioneile Gruppen mit Ausnahme der zu reduzierenden Ketogruppe gegebenenfalls durch eine der unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

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Zur Reduktion der Ketogruppe in einer Verbindung der Formel II eignen sich solche Reduktionsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens eine isolierte Ketogruppe selektiv oder schneller als die in Verbindungen der Formel I vorhandenen Amidgruppen reduzieren.

In erster Linie zu nennen sind geeignete Borhydride, wie Alkalimetallborhydride, insbesondere Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid, oder geeignete Aluminiumhydride, wie Alkalimetallniederalkoxyaluminiumhydride mit voluminösen Resten, z.B. Lithium-tris-tert-butoxyaluminiumhydrid.

Die Reduktion kann auch mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Schwermetallkatalysatoren, z.B. Raney-Nickel oder Platin- oder Palladiumkatalysatoren, z.B. Platin- oder Palladium-Aktivkohle, oder nach Meerwein-Ponndorf-Verley mit Hilfe von Aluminiumalkanolaten, bevorzugt Aluminium-2-propanolat oder -äthanolat, durchgeführt werden.

Die Reduktion kann vorzugsweise mit stöchiometrischen Mengen oder einem sinnvoll bemessenen Ueberschuss des Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -80⁰C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen -20⁰C und +100⁰C, wenn nötig unter Schutzgas, z.B. Stickstoff oder Argon, durchgeführt werden. Ein Ueberschuss des Reduktionsmittels ist insbesondere dann nötig, wenn dieses auch mit dem Lösungsmittel, z.B. den Protonen eines protischen Lösungsmittels, reagiert.

Bei Verwendung von Natriumborhydrid eignen sich polare, protische Lösungsmittel, z.B. Methanol, Aethanol oder Isopropanol; bei Verwendung der anderen Reduktionsmittel die unter Verfahren a) genannten polaren, aprotischen Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran.

Verfahren c) (Addition einer metallorganischen Verbindung):

In einem Ausgangsmaterial der Formel III sind funktionelle Gruppen mit Ausnahme der Aldehydgruppe gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt. Ebenso sind vorhandene funktionelle Gruppen in einer Verbindung der Formel IV geschützt.

In einer Verbindung der Formel IV ist ein Metallradikal -M z.B. -Li oder -MgHaI, z.B. -MgCl, -MgBr oder -MgJ.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel IV erfolgt in üblicher Weise in einem wasserfreien, inerten, aprotischen Lösungsmittel, z.B. in einem Aether, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder Gemischen davon, gegebenenfalls unter Kühlen, insbesondere nach Beginn der Reaktion, z.B. bis etwa -30⁰C, oder unter Erwärmen, z.B. bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre. Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist die Umsetzung des Aldehyds der Formel III mit einem Ueberschuss der Lithiumverbindung der Formel IV.

Die Hydrolyse des Additionsprodukts erfolgt mit H -Ionen liefernden Lösungsmitteln, z.B. Wasser (Eis-Wasser-Gemisch) oder verdünnten, wässrigen Säuren, z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie verdünnter, wässriger Schwefelsäure, oder verdünnten organischen Säuren, z.B. verdünnter, wässriger Essigsäure.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III kann auch mit einer in situ hergestellten Verbindung der Formel IV erfolgen, welche man z.B. aus dem entsprechenden Halogenid, z.B. Chlorid, durch Umsetzung mit einem Metallierungsmittel, z.B. Magnesium, Lithium oder tert-Butyllithium, erhält.

Verfahren d) (nukleophile Substitution);

In einem Ausgangsmaterial der Formel V sind funktioneile Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

In einer Verbindung der Formel V ist die nukleofuge Abgangsgruppe X insbesondere mit einer starken anorganischen oder organischen Säure verestertes Hydroxy, wie mit einer Mineralsäure, z.B. Halogenwasserstoff säure, wie Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, oder Halogenschwefelsäure, z.B. Fluorschwefelsäure, oder mit einer starken organischen Sulfonsäure, wie einer gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäure oder einer aromatischen Sulfonsäure, z.B. einer gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäure, z.B. einer Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, oder mit Stickstoffwasserstoffsäure verestertes Hydroxy.

Ein den Substituenten Ri, in nukleophiler Form einführendes Reagens ist abhängig von der Bedeutung von Ri, eine Hydroxid-haltige Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid (Ri₄ OH), ein Alkohol, z.B. Methanol oder Aethanol (Ri, « veräthertes Hydroxy) oder das Salz einer Carbonsäure, z.B. Silberacetat (Ri, verestertes Hydroxy).

Vorzugsweise werden die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass die Reaktion im wesentlichen als nukleophile Substitution zweiter Ordnung (S_W2) abläuft. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel V, worin X für eine Abgangsgruppe mit hoher Polarisierbarkeit der Elektronenhülle, z.B. für Jod, steht, in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, Acetonitril, Nitromethan, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, mit dem Silbersalz einer Carbonsäure, z.B. Silberacetat, umsetzen. Die Reaktion mit einer Hydroxid-haltigen Base wird vorzugsweise in Wasser, dem gegebenenfalls als Lösungsvermittler ein organisches Lösungsmittel, z.B. Aethanol, Tetrahydrofuran oder Aceton, beigemischt ist, und die

Reaktion mit einem Alkohol in einem Ueberschuss dieses Alkohols, gegebenenfalls in Gegenwart eines der obengenannten polaren aprotischen Lösungsmittel, durchgeführt. Die Substitutionsreaktion wird gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -40⁰C bis etwa +100⁰C, bevorzugt von etwa -10°C bis etwa +50⁰C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Verfahren e) (Ueberführung einer Cyanogruppe in eine Amidgruppe)t

In einem Ausgangsmaterial der Formel VI sind funktioneile Gruppen gegebenenfalls durch die unter a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Die Ueberführung einer Verbindung der Formel VI in eine Verbindung der Formel I kann durch eine Ritter-Reaktion oder über Carbonsäureesterimid-Salze erfolgen.

Bei der Ritter-Reaktion setzt man die Nitrile in Gegenwart einer starken Säure, beispielsweise 85-90%iger Schwefelsäure, oder auch Polyphosphorsäure, Fluorwasserstoff, Ameisensäure, Bortrifluorid oder anderen Lewis-Säuren, nicht jedoch Aluminiumchlorid, mit Verbindungen um, die in dem sauren Medium Carbeniumionen bilden können, also z.B. mit Olefinen, wie Propylen, oder Alkoholen, wie Benzylalkohol, meist ohne Lösungsmittel oder beispielsweise in Eisessig.

In einer Variante der Ritter-Reaktion wird ein Nitril der Formel VI mit einem Olefin und Quecksilber(II)-nitrat umgesetzt und die Organoquecksilberverbindung anschliessend mit Natriumborhydrid zu einer N-substituierten Verbindung der Formel I reduziert.

Durch säurekatalysierte, bevorzugt Chlorwasserstoff-katalysierte, Anlagerung von Alkoholen an die Nitrile der Formel VI erhält man Carbonsaureesterimide, die durch thermische Umlagerung bei Temperaturen oberhalb von etwa 80⁰C Amide der Formel I ergeben.

Verfahren f) (Reduktion des Epoxids):

In einem Ausgangsmaterial der Formel VII sind funktioneile Gruppen gegebenenfalls durch die unter Verfahren a) genannten Schutzgruppen geschützt.

Es können solche Reduktionsmittel verwendet werden, die unter den Reaktionsbedingungen des Verfahrens die Epoxygruppe selektiv oder schneller als die vorhandenen Amidgruppen reduzieren und das Epoxid so öffnen, dass ein genügend und möglichst grosser Anteil der Reaktionsprodukte die neugebildete Hydroxygruppe in der der Formel I entsprechenden Position trägt. Beispiele für solche selektive Reduktionsmittel sind Lithiumborhydrid oder Natriumcyanborhydrid/ Bortrifluoridätherat. Mit dem letztgenannten Reagens lässt sich die Reaktion z.B. so durchführen, dass man zu 1 Mol der Verbindung der Formel VII und einem Ueberschuss, z.B. 1,4-3 Mol, Natriumcyanborhydrid in Tetrahydrofuran bei erhöhter Temperatur, z.B. unter Rückfluss, eine Lösung von Bortrifluoridätherat, BF3'0(CaHs)2» in Tetrahydrofuran so zugibt, dass der pH-Wert der Reaktionslösung in der Nähe des Umschlagpunktes des ebenfalls zugegebenen Indikators Bromkresolgrün gehalten wird. Die Reduktion mit Lithiumborhydrid wird vorzugsweise in einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan oder Diäthylenglykoldimethyläther, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur durchgeführt.

Verfahren g) (Nachoperationen);

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin Ri, A, R2, R3, Ri», R5 und R& die genannten Bedeutungen haben, kann man eine Carboxamidgruppe substituieren, eine in freier oder in reaktionsfähiger Form vorliegende Carboxygruppe verestern bzw. eine veresterte Carboxygruppe in eine Carboxy- oder eine Carboxamidgruppe überführen.

Die Substitution einer Carboxamidgruppe oder einer anderen Aminogruppe erfolgt z.B. durch Alkylierung.

Geeignete Mittel zur Alkylierung einer Carboxamidgruppe in einer Verbindung der Formel I sind z.B. Diazoverbindungen, z.B. Diazomethan. Man kann Diazomethan in einem inerten Lösungsmittel zersetzen, wobei das gebildete freie Methylen mit der Carboxamidgruppe in der Verbindung der Formel I reagiert. Die Zersetzung von Diazomethan erfolgt vorzugsweise katalytisch, z.B. in Gegenwart eines Edelmetalls in fein verteilter Form, z.B. Kupfer, oder eines Edelmetallsalzes, z.B. Kupfer(I)-chlorid oder Kupfer(II)-sulfat.

Weitere Alkylierungsmittel sind die in der Deutschen Offenlegungsechrift 2 331 133 genannte Alkylierungsmittel, z.B. Alkylhalogenide, Sulfosäureester, Meerweinsalze oder 1-substituierte 3-Aryltriazene. welche man unter den dort genannten Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxamidgruppe umsetzen kann.

Zur Veresterung einer Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I kann man die freie Säure verwenden oder die freie Säure in eines der unter Verfahren a) genannten reaktionsfähigen Derivate überführen und mit einem Alkohol umsetzen, oder man kann die freie Säure oder ein reaktionsfähiges Salz, z.B. das Cäsiumsalz, mit einem reaktionsfähigen Derivat eines Alkohols umsetzen. Beispielsweise kann man das Cäsiumsalz einer Carbonsäure mit dem Halogenid eines Alkohols umsetzen.

Die Veresterung einer Carboxygruppe kann mit den für die Substitution der Carboxamidgruppe oben genannten Alkylierungsmitteln und unter den gleichen Reaktionsbedingungen erfolgen, z.B. mit Diazomethan, Alky!halogeniden, Sulfonsäureestern, Meerweinsalzen, 1-substituierten 3-Aryltriazenen etc.

Zur Ueberführung einer veresterten Carboxygruppe in einer Verbindung der Formel I in eine freie Carboxygruppe kann eine der unter Verfahren a), Abspaltung der Carboxyschutzgruppen, beschriebenen

— to —

Methoden oder gewünschtenfalls eine alkalische Verseifung nach den im Organikum, 15. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1976, genannten Reaktionsbedingungen angewendet werden.

In einer Verbindung der Formel I kann man eine veresterte Carboxylgruppe durch Aminolyse mit Ammoniak oder ein?ra primären oder sekundären Amin in eine gegebenenfalls substituierte Carboxamidgruppe überführen. Die Aminolyse kann nach den im Organikum, 15. Auflage, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (Ost) 1976, für solche Umsetzungen genannten Reaktionsbedingungen erfolgen.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und mindestens eine freie Hydroxygruppe vorhanden ist und die übrigen funktionellen Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, kann man die freie Hydroxygruppe, z.B. die Hydroxygruppe Ri₄, veräthern oder verestern.

Die Verätherung dieser Hydroxygruppe kann mit den oben genannten Alkylierungsmitteln und unter den gleichen Reaktionsbedingungen erfolgen, z.B. mit Diazomethan, Alky!halogeniden, Sulfonsäureestern, Meerweinsalzen, 1-substituierten 3-Aryltriazenen etc.

Die Veresterung der freien Hydroxygruppe kann mit den üblichen Acylierungsmitteln und den üblichen im Organikum angegebenen Reaktionsbedingungen erfolgen, z.B. mit Essigsäureanhydrid.

Die genannten Alkylierungsreaktionen, Verätherungen, Veresterungen etc. können statt im Endstoff auch in einem Ausgangsmaterial entsprechend durchgeführt werden.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere funktioneile Gruppen geschützt sind, können diese Gruppen, z.B. Carboxy-, Amino-, Hydroxy- und/oder Mercaptogruppen, in an sich bekannter Weise, mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, gegebenenfalls enzymatische Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse, oder chemische

Reduktion, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig, freigesetzt werden. Die Abspaltung der Schutzgruppen ist in den weiter vorn im Abschnitt "Schutzgruppen" genannten Standardwerken beschrieben.

Beispielsweise kann man geschütztes Carboxy, z.B. tert-Niederalkoxycarbonyl, in 2-Stellung durch eine organische Silylgruppe oder in 1-Stellung durch Niederalkoxy oder Niederalkylthio substituiertes Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nukleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in freies Carboxy überführen. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl kann z.B. mittels Hydrogenolyse, d.h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, freigesetzt werden. Ferner kann man geeignet substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch durch Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natrium-dithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoffabgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie einer geeigneten Carbonsäure, wie einer gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Glycolsäure, Diphenylglycolsäure, Milchsäure, Mandelsäure, 4-Chjormandelsäure oder Weinsäure, oder eines Alkohols oder Thiols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in freies Carboxy überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch 2-Halogenniederalkoxycarbonyl (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine entsprechende 2-Jodniederalkoxycarbonylgruppe) oder Aroylmethoxycarbonyl in freies Carboxy umwandeln. Aroylmethoxycarbonyl kann ebenfalls durch Behandeln mit einem nukleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, gespalten werden. 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl kann auch durch Behandeln mit einem, das

Fluoridanion liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallfluorid, z.B. Natrium- oder Kaliumfluorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines macrocyclischen Polyäthers ("Kronenäther"), oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfluorid oder Triniederalkylarylammoniumfluorid, z.B. Tetraäthylaimnoniumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid, in Gegenwart eines aprotischen, polaren Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid oder Ν,Ν-Dimethylacetamid, in freies Carboxy übergeführt werden. Mit einer organischen Silylgruppe, wie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, verestertes Carboxy kann in üblicher Weise solvolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasser, einem Alkohol oder Säure, oder ausserdem einem Fluorid, wie oben beschrieben, freigesetzt werden. Verestertes Carboxy kann auch enzymatisch gespalten werden, z.B. verestertes Arginin oder Lysin, wie Lysinmethylester, mittels Trypsin.

Eine geschützte Aminogruppe setzt man in an sich bekannter und je nach Art der Schutzgruppen in verschiedenartiger Weise, vorzugsweise mittels Solvolyse oder Reduktion, frei. 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Jodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure, wie wässriger Essigsäure, gespalten werden. Aroylmethoxycarbonylamino kann auch durch Behandeln mit einem nukleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagenz, wie Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natrium-dithionit, gespalten werden. Gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonylamino, tert-Niederalkoxycarbonylamino oder 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonylamino kann durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, z.B. Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino z.B. mittels Hydrogenolyse, d.h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gegebenenfalls substituiertes Triarylmethyland.no oder Formylamino z.B. durch Behandeln mit

einer Säure, wie Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder einer organischen Säure, z.B. Ameisen-, Essig- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden. Eine durch 2-Halogenacetyl, z.B. 2-Chloracetyl, geschützte Aminogruppe kann durch Behandeln mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base, oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Alkalimetallthiolat des Thioharnstoffs und anschliessende Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse, des entstandenen Kondensationsprodukts freigesetzt werden. Eine durch 2-Triniederalkylsilylniederalkoxycarbonyl geschützte Aminogruppe kann auch durch Behandeln mit einem Fluoridanionen liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie oben im Zusammenhang mit der Freisetzung einer entsprechend geschützten Carboxygruppe angegeben, in die freie Aminogruppe überführt werden. Ebenso kann man direkt an ein Heteroatom, wie Stickstoff, gebundenes Silyl, wie Trimethylsilyl, mittels Fluoridionen abspalten.

In Form einer Azidogruppe geschütztes Amino wird z.B. durch Reduktion in freies Amino übergeführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platinoxid, Palladium oder Raney-Nickel, oder auch durch Behandeln mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungs- " mittel, wie einem halogenierten Kolenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder auch in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol oder Dioxan, bei etwa 20⁰C bis 25°C, oder auch unter Kühlen oder Erwärmen, durchgeführt.

Eine durch eine geeignete Acylgruppe, eine organische Silylgruppe oder durch gegebenenfalls substituiertes 1-Phenylniederalkyl geschützte Hydroxy- oder Mercaptogruppe wird analog einer entsprechend geschützten Aminogruppe freigesetzt. Eine durch 2,2-Dichloracetyl geschützte Hydroxy- bzw. Mercaptogruppe wird z.B. durch basische Hydrolyse, eine durch tert-Niederalkyl oder durch einen 2-oxa- oder 2-thia-aliphatischen oder -cycloaliphatischen Kohlenwas-

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serstoffrest durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer Mineralsäure oder einer starken Carbonsäure, z.B. Trifluoressigsäure, freigesetzt. Zwei Hydroxygruppen, die zusammen mittels einer vorzugsweise substituierten Methylengruppe, wie durch Niederalkyliden, z.B. Isopropyliden, Cycloalkyliden, z.B. Cyclohexyliden, oder Benzyliden, geschützt sind, können durch saure Solvolyse, besonders in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer starken organischen Säure, freigesetzt werden.

Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten organischen Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der 2-Aethylhexansäure, oder mit anorganischen Alkali- oder Erdalkalimetallsalzen, z.B. Natriumhydrogencarbonat, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organische Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche z.B. eine freie Carboxygruppe und eine freie Aminogruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden: Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Stereoisomerengemische, insbesondere Diastereomerengemische, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie etc., in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden.

Racemate können in an sich bekannter Weise, z.B. nach Ueberführung der optischen Antipoden in Diastereomere, beispielsweise durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren oder Basen, gespalten werden.

An einzelnen Chiralitätszentren in einer Verbindung der Formel I, z.B. dem CH-Ri₄-C-AtOm, kann die Konfiguration gezielt umgekehrt werden. Beispielsweise kann man die Konfiguration am CH-Ri₄-AtOm durch nukleophile Substitution zweiter Ordnung gemäss Verfahren d) nach Ueberführung der Gruppe Ri₄ in eine nucleofuge Abgangsgruppe X und Reaktion mit einem den gleichen Substituenten Ri₄ einführendes Reagens umkehren.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder man das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht oder man eine nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältliche Verbindung unter den Verfahrensbedingungen erzeugt und in situ weiterverarbeitet.

Pharmazeutische Präparate!

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge des Wirkstoffs zusammen oder im Gemisch mit einer signifikanten Menge von anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten.

Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie nasalen, rektalen oder oralen, oder parenteralen, wie intramuskulären oder intravenösen, Verabreichung an Warmblüter (Menschen und Tiere), welche eine effektive Dosis des pharmakologisehen Wirkstoffs allein oder zusammen mit einer signifikanten Menge eines pharmazeutisch anwendbaren Träger-

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materials enthalten. Die Dosierung des Wirkstoffs hängt von der Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht, Alter und dem individuellen Zustand, der zu behandelnden Krankheit sowie von der Applikationsweise ab.

Die an Warmblüter, z.B. Menschen, von etwa 70 kg Körpergewicht, zu verabreichenden Dosismengen liegen zwischen etwa 3 mg und etwa 3 g, vorzugsweise zwischen etwa 10 mg und etwa 1 g, z.B. bei ungefähr 300 mg pro Person und Tag,_vverteilt auf vorzugsweise 1 bis 3 Einzeldosen, die z.B. gleich gross sein können. Ueblicherweise erhalten Kinder die halbe Dosis von Erwachsenen.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 1 % bis etwa 95 %, vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 90 % des Wirkstoffes. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate können z.B. in Dosisein— heitsform, wie Ampullen, Vials, Suppositorien, Dragees, Tabletten oder Kapseln, vorliegen.

Die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs-, Lyophilisierungs-, Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt.

Vorzugsweise verwendet man Lösungen des Wirkstoffs, daneben auch Suspensionen, und zwar insbesondere isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Loslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des oemotischen Druckes und/oder Puffer enthalten und werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. Die genannten Lösungen oder

Suspensionen können viskositätserhöhende Stoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine, enthalten.

Suspensionen in OeI enthalten als ölige Komponente die für Injektionszwecke gebräuchlichen vegetabilen, synthetischen oder halbsynthetischen OeIe. Als solche sind insbesondere flüssige Fettsäureester zu nennen, die als Säurekomponente eine langkettige Fettsäure mit 8-22, besonders 12-22, Kohlenstoffatomen, wie z.B. Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Palmitinsäure, Margarinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Behensäure oder entsprechende ungesättigte Säuren wie z.B. Oelsäure, Elaidinsäure, Erucasäure, Brasidinsäure oder Linolsäure, enthalten. Die Alkoholkomponente dieser Fettsäureester hat maximal 6 Kohlenstoffatome und ist ein ein- oder mehrwertiger, z.B. ein-, zwei- oder dreiwertiger Alkohol, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol oder Pentanol oder deren Isomere, vor allem aber Glycol oder Glyzerin. Als Fettsäureester sind daher beispielsweise zu nennen: Aethyloleat, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, "Labrafil M 2735" (Polyoxyäthylenglyzerintrioleat der Firma Gattefosse, Paris), "Myglyol 812" (Triglyzerid gesättigter Fettsäuren der Kettenlänge Ce bis Ci2 der Firma Chemische Werke Witten/Ruhr, Deutschland), besonders aber vegetabile OeIe wie Baumwollsaatöl, Mandelöl, Olivenöl, Ricinusöl, Sesamöl, Sojabohnenöl und vor allem Erdnussöl.

Die Herstellung der Injektionspräparate erfolgt in üblicher Weise unter sterilen Bedingungen, ebenso das Abfüllen in Ampullen oder Vialen sowie das Verschliessen der Behälter.

Pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung können erhalten werden, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet. Dabei kann man sie auch in Kunststoffträger einbauen, die die Wirkstoff^ dosiert abgeben oder diffundieren lassen.

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Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulöse, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciurastearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls magensaftresistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von magensaftresistenten Ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Aethylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.

Ausgangsmaterialien:

Neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den als bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

239 21O

Die Ausgangsmaterialien zur Durchführung des Verfahrens a) können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. aus den betreffenden Aminosäuren durch Kondensation analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren a).

Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel

OH R₅ 0 H₂N - CH - CH - CH₂ - CH - C - R₆ (VIII),

worin R3, R5 und R₆ die unter Formel I genannten Bedeutungen haben, herstellen, indem man eine Verbindung der Formel

- CH - I -

ZiHN -CH-C-H (IX),

worin R3 die genannte Bedeutung hat und Zi eine Aminoschutzgruppe ist, mit einer Schwefel-Ylid-Verbindung in ein Epoxid der Formel

ZiHN - CH - CH^H₂ (X),

worin R3 und Zi die genannten Bedeutungen haben, umwandelt, die erhältliche Verbindung (X) gegebenenfalls nach Trennung der Isomeren mit einem eine nukleofuge Abgangsgruppe X einführenden Reagens umsetzt, die erhältliche Verbindung der Formel

? ZiHN - CH - CH - CH₂ - X (XI),

worin R3 und Zi die genannten Bedeutungen haben und X eine nukleofuge Abgangsgruppe ist, mit einer Carbony!verbindung der Formel

- 73- 2 39 2 1 O

R -(C-O)-R, (XII), a b

worin jeder der Reste R und R, unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, R und R, zusammen gegebenenfalls überbrücktes Alkyliden mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen darstellen, oder einem reaktionsfähigen Derivat dieser Carbonylverbindung, in Gegenwart eines sauren Reagenses umsetzt, die erhältliche Verbindung der Formel

(XIII),

CH—CH Ra CH₂X

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben, mit einem Carbonsäureestersalz der Formel

j R₅ - CH - C - OZ₂ 1 Y® (XIV),

worin Rs die unter Formel I genannte Bedeutung hat, Z₂ eine Carboxyschutzgruppe und Y ein Kation, z.B. ein Alkalimetall-, z.B. das Natrium- oder bevorzugt das Lithiumion, ist, umsetzt, und in einer erhältlichen Verbindung der Formel

Z₁/ \> R₅ O (XV),

CH—CH CH -C-OZ₂ R3 CfT₂

3 ^n₂

worin die Sustituenten die genannten Bedeutungen haben, die Carboxyschutzgruppe Z₂ abspaltet und/oder ein erhältliches Isomerengemisch in die einzelnen Isomere auftrennt, die erhältliche Verbindung mit einer freien Carboxygruppe (Z₂"H) mit einem Amin R6-H amidiert, und in einer erhältlichen Verbindung der Formel

\> R 0 (XVI),

H-C^ CH - C - R₆

239 21O

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Solvolysereagens den Ring öffnet und gegebenenfalls die Schutzgruppe Ζχ abspaltet.

Das Verfahren wird analog zu dem in der Europäischen Patentanmeldung 143 746 beschriebenen Verfahren durchgeführt.

Die gesarate Reaktionsfolge zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel VIII kann in situ oder nach Isolierung von einzelnen oder sämtlichen verfahrensgemäss erhältlichen Vorprodukten erfolgen.

Verbindungen der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Carbonsäure der Formel

R₁-A-N-CH-C-OH (XVII)

oder ein geeignetes funktionelles Derivat, davon, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen mit Ausnahme der gegebenenfalls abgewandelten Carboxygruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel IV, worin R5 und Re, die genannten Bedeutungen haben und M ein Metallradikal, z.B. -Li oder -MgHaI, z.B. -MgCl, -MgBr oder -MgJ bedeutet, umsetzt und das gebildete Additionsprodukt eolvolysiert.

Geeignete funktionelle Derivate von Carbonsäuren der Formel XVII sind beispielsweise das entsprechende Lithiumsalz der Carbonsäure, ein Carbonsaurehalogenid, z.B. Carbonsäurechlorid, ein Anhydrid, z.B. das symmetrische Carbonsäureanhydrid oder ein gemischtes Carbonsäureanhydrid mit einer sterisch gehinderten Carbonsäure, z.B. mit Pivalinsäure, oder ein Thioester, z.B. 2-Pyridylthioester.

Die Umsetzung einer Carbonsäure der Formel XVII oder eines geeigneten funktioneilen Derivats davon mit einer Verbindung der Formel IV erfolgt in der üblichen Weise, z.B. nach den in Verfahren c) angegebenen Reaktionsbedingungen, gegebenenfalls jedoch unter

Kühlung, z.B. bei Temperaturen von ca. -5O°C bis ca. 0⁰C. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird ein 2-Pyridylthioester der Carbonsäure der Formel XVII mit einer Brornmagnesium-Verbindung der Formel IV umgesetzt.

Verbindungen der Formel III können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise indem man in einer Verbindung der Formel XVII, worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Carboxygruppe nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise über den entsprechenden Methyl- oder Aethylester, über ein Imidazolid oder über ein N-Methoxy-N-methylamid, zur Aldehyd-Funktion reduziert.

Verbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Umsetzung eines bekannten oder mit an sich bekannten Methoden herstellbaren Halogenide der Formel

Jh J -

Hai - CH₂ - CH - C - R₆ (XVIII),

z.B. des Chlorids, mit einem Metallierungsmittel, z.B. Magnesium, Lithium oder tert-Butyllithium, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel V werden beispielsweise hergestellt, indem man einen Aldehyd der Formel III mit einer Organometallverbindung der Formel IV gemäss Verfahren c) umsetzt und die gebildete Hydroxy-Verbindung der Formel I, gegebenenfalls nach Trennung der Isomeren, mit einer der Definition von X entsprechenden starken organische oder anorganischen Säure verestert, beispielsweise wie oben für die Herstellung der Verbindung der Formel XI aus dem entsprechenden Diol beschrieben.

Nitrile der Formeln VI werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

R2 Ru Rs - N - CH - CH - CH₂ - CH -

Ri-A - N - CH - CH - CH₂ - CH - Hal (XIX),

239 21O

worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben, mit einem Salz der Cyanwasserstoffsäure umsetzt.

Geeignete Salze der Cyanwasserstoffsäure sollten im gewählten inerten Lösungsmitel genügend löslich sein, damit eine Umsetzung erfolgen kann. Solche Salze sind z.B. Ammoniumcyanid, Alkalimetalloder Erdalkalimetallcyanide, z.B. Natrium- oder Kaliumcyanid, oder Uebergangsmetallcyanide, z.B. Kupfercyanid. Letztere eignen sich aufgrund ihrer im Vergleich zu den Alkalimetallcyaniden geringeren Basizität.

Je nach der Art des eingesetzten Cyanids und des Lösungsmittels stellt sich ein Gleichgewicht zwischen der isomeren Nitril- und der Isonitrilform ein. Die Nitrilform wird bevorzugt gebildet, wenn z.B. die Umsetzung mit solchen Metallcyaniden erfolgt, deren Metallkationen ein niedrigeres Atomgewicht als das von Kupfer besitzen.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind vor allem polare, aprotische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäureamide, z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Nitrile, z.B. Acetonitril oder Propionitril, oder Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid.

Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur, bei erniedrigter oder bei erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -40⁰C bis etwa +100⁰C, bevorzugt von etwa -10⁰C bis etwa +50⁰C und gewünschtenfalls in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Epoxide der Formel VII werden z.B. hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IX mit einer Phosphoranylidenverbindung der Formel

R^C^P - CH - CH - C - OZ₂ (XX),

R^C/

- 77 - 239 2 1

worin R einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest darstellt, R5 die genannte Bedeutung hat und Z₂ eine Carboxyschutzgruppe ist, umsetzt und eine erhältliche Verbindung der Formel

Z₁HN -CH-CH-CH-CH-C-OZ₂ (XXI),

-C-

mit einem die Peroxogruppe enthaltenden Oxydationsmittel in ein Epoxid überführt und in einer erhältlichen Verbindung in beliebiger Reihenfolge der Reaktionsschritte die Schutzgruppen Zi und Z₂ abspaltet und durch die Gruppen Ri-A- und R6 ersetzt.

R ist bevorzugt Phenyl. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einer Phosphoranylidenverbindung der Formel XX erfolgt unter den für Wittig-Reaktionen bekannten und z.B. im Organikum beschriebenen Reaktionsbedingungen. Das dabei erhältliche Olefin der Formel XXI wird gegebenenfalls in situ mit dem Oxydationsmittel, z.B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoe3äure, umgesetzt. Die Abspaltung der Schutzgruppen Zi und Z₂ und die Einführung der Gruppen Ri-A- bzw. Re ist weiter vorn unter Verfahren a) beschrieben.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung, schränken deren Umfang jedoch in keiner Weise ein.

Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die R--Werte werden auf Kieselgeldünnschichtplatten in folgenden Lösungsmittelsystemen ermittelt:

Nl Chloroform-Methanol 9:1

N2 Chloroform-Methanol 19:1

N3 Essigester-n-Hexan 1:1

N4 Essigester-n-Hexan 1:4

N5 Essigester-n-Hexan 1:9

N6 Methylenchlorid-Aether 4:1

N7 Methylenchlorid-Aether 1:1

N8 Methylenchlorid-Methanol 9:1

™ / ö

N9 Methylenchlorid-Methanol

NlO Methylenchlorid-Methanol

NIl Methylenchlorid-Methanol

Nl2 Methylenchlorid-Methanol

N13 Essigeater-n-Hexan

N14 Essigester-n-Hexan

N15 Essigester-n-Hexan

Nl6 Methylenchlorid-Methanol-Wasser

Nl7 Essigester-n-Hexan

N18 Essigester-Methanol

N19 Essigester-Methanol

N20 Methylenchlorid-Methanol

N21 Methylenchlorid-Methanol

N22 Methylenchlorid-Methanol-Wasser

Bl Chloroform-Methanol-Annnoniak konz.

B2 Chloroform-Methanol-Ammoniak konz.

B3 Methylenchlorid-Methanol-Aimnoniak konz.

B4 Methylenchlorid-Methanol-Amrooniak konz.

B5 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

B6 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

B7 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

B8 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

B9 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

BIO Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

BIl Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

Bl2 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

Bl3 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

B14 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

Bl5 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

Bl6 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz.

Bl7 Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser

Bl8 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser

Bl9 Pyridin-n-Butanol-n-Amylalkohol-

Methyläthylketon-Eisessig-Ameisensäure-Wasser

239	21 0
6:1
20:1
10:1
5:1
4:1
2:1
1:2
300:10:1
1:6
1:1
4:1
3:1
4:1
40:10:1
40:10:1
350:50:1
1000:50:1
350:50:1
140:10:1
105:50:1
90:10:1
80:10:1
65:10:1
50:10:1
40:10:1
40:25:1
30:10:1
25:10:1
20:5:1
10:10:1
62:21:6:	11
38:24:8:	30
25:20:15:10:	3:3:25

B2O n-Butanol-Pyridin-Ameisensäure-Wasser 42:24:4:20

B21 n-Butanol-Pyridin-Eisessig-Wasser 42:24:4:30

B22 n-Butanol-Pyridin-Ameisensa'ure-Wasser 44:24:2:20

B23 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 700:50:1

B24 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 60:10:1

B25 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 370:30:1

B26 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 300:10:1

B27 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 70:10:1

B28 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 800:50:1

B29 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 500:50:1

B30 Methylenchlorid-Methanol-Anmoniak konz. 750:50:1

B31 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 200:10:1

B32 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 5:3:1

B33 Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 100:10:1

51 Essigester-Pyridin-Eisessig-Wasser 62:21:6:11

52 Essigester-Methanol-Eisessig-Wasser 67:10:12:23

53 Chloroform-Methanol-Wasser-Eisessig 300:108:20:2

54 Chloroform-Methanol-Wasser-Eisessig 150:54:10:1

55 Chloroform-Methanol-Wasser-Eisessig 140:80:20:1

56 Chloroform-Methanol-Wasser-Eisessig 180:20:2:1

57 Chloroform-Methanol-Wasser-Eisessig 110:94:26:1

58 Chloroform-Methanol-Wasser-Eisessig - 80:20:3:3

59 Chloroform-Methanol-Wasser-Eisessig 70:30:3:3

510 Methylenchlorid-Methanol-Wasser-Eisessig 750:270:50:5

511 n-Butanol-Eisessig-Wasser 67:10:23

512 Methylenchlorid-Methanol-Wasser-Eisessig 160:30:3:9

513 Essigester-n-Hexan-Eisessig 40:60:1

Beispielsweise bedeutet die Abkürzung "R_f(Nl)", dass der R_f-Wert im System Nl ermittelt wurde. Das Mengenverhältnis der Lösungsmittel zueinander ist in Volumenanteilen angegeben.

Die gleichen Abkürzungen werden für die Bezeichnung der Fliessmittel-Systeme bei der Flash-Chromatographie und der Mitteldruckchromatographie verwendet.

Abkürzungen für Aminosäuren und Aminosäurederivate:

H-AIa-OH L-Alanin

H-Arg-OH L-Arginin

H-Cha-OH L-Cyclohexylalanin

H-GIn-OH L-Glutamin

H-GIu-OH !,-Glutaminsäure

H-GIu(OR)-OH L-Glutaminsäure, worin die Carbonsäure-Funktion

der Seitenkette mit dem Rest R verestert ist

H-GIy-OH Glycin

H-His-OH L-Histidin

H-(N-methyl-His)-OH N^a-Methyl-L-histidin .H-IIe-OH L-Isoleucin

H-Leu-OH L-Leucin

H-Lys-OH L-Lysin

H-Lys(R)-OH L-Lysin, worin die Amino-Funktion der Seitenkette mit dem Rest R substituiert ist

H-NIe-OH L-Norleucin, (S)-a-Aminohexansäure

H-Orn-OH L-Ornithin, (S)-Ct,6-Valeriansäure

H-Om(R)-OH L-Ornithin, worin die Amino-Funktion der

Seitenkette mit dem Rest R substituiert ist.

H-Phe-OH L-Phenylalanin

H-(N-methyl-Phe)-OH N-Methyl-L-phenylalanin H-(p-amino-Phe)-OH L-p-Aminophenylalanin

H-VaI-OH L-Valin

-NH2 statt -OH: C-terminales (Carbonsäure)Amid -OMe statt -OH: C-terminaler (Carbonsäure)Methylester -NHMe statt -OH:C-terminales (Carbonsäure)Methylamid

Das Fragment mit der Bezeichnung -Leu-Val- bedeutet das zweiwertige Radikal von (2S,4S,5S)-5-Amino-2-isopropyl-4-hydroxy-7-methyloctansäure und hat die Formel

H OH ^N.

α A^(s)A^(s)

«γ γ >

Das Fragment mit der Bezeichnung -Leu—-VaI- leitet sich vom Fragment -Leu-Val- durch Ueberbruckung von NH und OH durch eine Isopropyliden-Gruppe ab und hat die Formel

— N · ·

v¹ ' ^r

Das Fragment mit der Bezeichnung -Cha-Val- bedeutet das zweiwertige Radikal von (2S,4S,5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-2-isopropyl-4-hydroxy-hexansäure und hat die Formel

H 5(S>

ι ι

• ·

Das Fragment mit der Bezeichnung -Cha—^VaI- leitet sich vom .Fragment -Cha-Val- durcl Ispropyliden-Gruppe ab.

.Fragment -Cha-Val- durch Ueberbruckung von NH und OH durch eine

- 82 - 239 2 1

Das Fragment mit der Bezeichnung GIy(Ra)-GIy(R₁.) bedeutet das zweiwertige Radikal von 2-R(.-4(S)-hydroxy-5-amino-5-R₃-pentansäure mit (R)- oder (S)-Konfiguration an C-Atom 2 oder 5 und hat die Formel

H OH R₅

-\ A⁸A,

5· · · — R₃ A

Das Fragment mit der Bezeichnung -GIy(R₃)^GIy(Rs)- leitet sich vom Fragment -GIy(R₃)-Gly(Rs)- durch Ueberbrückung von NH und OH durch eine Isopropyliden-Gruppe ab.

Weitere Abkürzungen;

abs.	absolut (wasserfrei)
Ac	Acetyl
BOC	tert-Butoxycarbonyl
DCCI	Dicyclohexylcarbodiimid
DCH ' -	Dicyclohexylharnstoff
DMF	Dimethylformamid
DMSO	Dimethylsulfoxid
HOBt	1-Hydroxybenzotriazol
Min.	Minute(n)
Sdp. -	Siedepunkt
Smp.	Schmelzpunkt
Std.	Stunde(n)
THF	Tetrahydrofuran
Z	Benzyloxycarbonyl
Beispiel	1: N-(Chinolyl-2-carbon

54 mg N-(Chinolyl-2-carbonyl)-L-phenylalanin, 41 mg H-Leu-Val-NHMe und 26 mg HOBt (Fluka purum, enthält 11-13 % Wasser) werden in 2,5 ml DMF auf 0⁰C abgekühlt. Nach Zugabe von 45 mg DCCI wird während 15 Std. bei Eiskühlung und anschliessend während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abgenutscht und das Filtrat am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) während 30 Min. bei

239

60°C gerührt und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie aufgetrennt (35 g Kieselgel 60, 40-63 μΐη, Fliessmittel-System NlO). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft. Nach dem Trocknen im Hochvakuum wird die Titelverbindung als leicht gelbliches Pulver erhalten. R- (NlO) - 0,33; R (N13) - 0,08.

Das Ausgangsmaterial H-Leu-Val-NHMe kann nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

(S) ZHN - CH - CHO

Γ"

CH₂-

a)

H₂-CH(CH₃)2 (XXII)

(S)

ZHN -

OH

S) (R) CH- CH - CH₂J

CH₂-CH(CHa)₂ (XXIV) .

^(s) A

ZHN - CH - CH-CH₂ CH₂-CH(CH₃)ζ

(XXIII)

b)

c)

CH₂J

!IH₂-CH(CH₃) 2 (XXV)

d)

ZIf "O CH(CHa)₂

(S) (S) ,H—CH-CH₂-CH-COOCh₃

(R,S) !IH₂-CH(CH₃) 2

(XXVI)

e)

Zf- '0 CH(CHa)₂ (S) (S)

,H—CH-CH₂-CH-COOH (R,S)

!;h₂-ch(ch₃)₂

f)

(XXVII) (S,S,S-Isomeres: Z-Leu^Val-OH)

f \D CH(CHa)₂ (S) (S)

}E—CH-CH₂-CH-CO-NHCh₃ -²^ H-Leu-Val-NHMe (S)

!;h₂-ch(ch₃)₂

(Z-Leu—VaI-NHMe)

a) 8,75 g Natriumhydriddispersion (55 % in OeI) werden in einem trockenen Sulfierkolben unter Argon durch dreimaliges Aufrühren in 85 ml Petroläther (Sdp. 40-60°) und anschliessendem Abdekantieren des Lösungsmittels vom OeI befreit. Nach Trocknen im Hochvakuum wird

ein graues Pulver erhalten, das tropfenweise mit einer Lösung von 44,1 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 180 ml Dimethylsulfoxid versetzt wird, wobei die Temperatur auf ca. 40° steigt. Die graue Suspension wird bei Raumtemperatur 1 Std. gerührt und anschliessend innerhalb von 50 Min. bei 10° mit einer Lösung von 43,4 g (S)-2-Benzyloxycarbonylamino-4-methyl-pentanal (XXII) (Herstellung: Helvetica Chimica Acta 6£, 450 (1983)) in 180 ml DMSO versetzt. Die gelbe Suspension wird 15 Min. bei 10° und anschliessend 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die gelblich-trübe Lösung wird auf 500 g Eis gegossen. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie an 2 kg Kieselgel (40-63 μΐη) mit einem Gemisch von Methylenchlorid/n-Hexan/ Essigsäureäthylester (5:10:3) aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält das Epoxid (XXIII) (Diastereomerengemisch, ca. 3:1) als leicht gelbliches OeI. R_f(Bl) - 0,57; R_f(N4) - 0,16.

b) 33,8 g der Verbindung (XXIII) werden in 255 ml Acetonitril aufgenommen und die erhaltene Lösung auf 0° abgekühlt. Nach Zugabe von 19,24 g Natriumjodid werden während 30 Min. tropfenweise bei 0° 16,27 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Das Gemisch wird 40 Min. bei 0-3° gerührt und anschliessend" auf 250 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert und die organische Phase mit 10%iger wässriger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man ein öliges Gemisch des gewünschten Alkohols (XXIV) und des entsprechenden Trimethylsilyläthers (beides Diastereomerengemische). Der freie Alkohol wird mittels Flash-Chromatographie abgetrennt (2 kg Kieselgel 60, 40-63 μιη, Laufmittel N 4). Nach Eindampfen der produkthaltigen, vereinigten Fraktionen erhält man den Alkohol (XXIV) als OeI. Nach Vereinigen und Eindampfen der Fraktionen, welche den Trimethylsilyläther enthalten, nimmt man den Rückstand in THF auf, versetzt mit einer Lösung von 2,67 g Tetrabutylammoniumfluorid in Wasser und

rührt das so erhaltene Gemisch 3 Tage lang bei Raumtemperatur. Die Lösung wird anschliessend zwischen Wasser und Aether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Trocknen im Hochvakuum erhält man eine zusätzliche Menge des Diastereomerengemisches der Verbindung (XXIV) als OeI. Die gesamte Menge des Diastereomerengemisches (XXIV) wird zwecks weiterer Reinigung in zwei Teilen durch Mitteldruckchromatographie aufgetrennt (1,4 kg Lichroprep® Si 60, 25-40 μΐη, Laufmittel: Essigsäureäthylester/n-Hexan (1:8), Fraktionen von ca. 220 ml). Durch Kristallisation aus Petroläther (Sdp. 40-60°) lässt sich die stärker polare Komponente aus dem Rohmaterial und den Mischfraktionen teilweise anreichern (Smp. 104-106°). Die beiden Diastereomeren fallen in einem Verhältnis von ca. 3:1 an. Bei der weniger polaren, öligen Komponente handelt es sich um die gewünschte Verbindung (XXIV). R_f(N4) - 0,16; R_f(Bl) - 0,54.

c) 66,6 g der Verbindung (XXIV) und 1,62 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden in 1500 ml 2,2-Diraethoxypropan 3 Std. lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch zwischen 1000 ml Aether und 500 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das halbkristalline Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (2 kg Kieselgel 60, 40-63 μιη, Laufmittel N 17, Fraktionen zu ca. 400 ml). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die Verbindung (XXV) als leicht gelbliche Kristalle. R_f(N4) - 0,48; R_f(N5) - 0,26.

d) 10,82 ml Diisopropylamin werden in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst und auf 0° abgekühlt. Anschliessend wird bei 0-5° das Gemisch 20 Min. lang tropfenweise mit einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt und 15 Min. gerührt. Dann werden bei -70° bis -75° 10,1 ml Isovaleriansauremethylester zugetropft und die Mischung 1,5 Std. bei -75° gerührt. Bei -60° bis -75° werden unter Rühren 190 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Die entstandene Suspension wird 10 Min. lang gerührt und

schliesslich bei -70° bis -75° in 5 Min. tropfenweise mit einer Lösung von 30,0 g der Verbindung (XXV) in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2,5 Std. gerührt und schliesslich auf ein Gemisch von 450 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung und 500 g Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert und die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man das Diastereomerengemisch der Verbindung (XXVI) als gelbes OeI. R_f(N5) - 0,20; R_f(N4) - 0,40 (Werte für die weniger polare Komponente).

e) 10,7 g Kalium-tert-butylat werden in 80 ml Aether bei ca. 5° mit 1,07 ml Wasser versetzt. Die weisse Suspension wird noch 10 Min. im Eisbad gerührt und darauf mit 10,0 g der Verbindung (XXVI) (Diastereomerengemisch) in 80 ml Aether versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 10° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nun während 18 .Stunden bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich auf 1600 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird durch Mitteldruckchromatographie aufgetrennt (740 g Lichroprep® Si 60, 25-40 μιη, Laufmittel Essigsäureäthylester/n-Hexan 1:5).

Z-Leu—^VaI-OH, die weniger polare Komponente der Verbindung (XXVII) mit der gewünschten Konfiguration des an die Isopropylgruppe gebundenen C-Atoms (S-Konfiguration) wird als gelbes OeI erhalten. R (Methylenchlorid/Methanol/Wasser 500:10:1) - 0,13; R- (N6) - 0,58.

f) Z-Leu—VaI-NHMe: Eine Mischung aus 500 mg Z-Leu—VaI-OH,

10 ml DMF, 245 mg HOBt und 330 mg DCCI wird 24 Std. bei 0° stehen gelassen. Die Mischung wird mit einem Ueberschuss an Methylamin versetzt und 2 Std. bei 0° und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt

und am Hochvakuum getrocknet. Aus dem Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Fliessmittel-System N3) die Titelverbindung als farbloses OeI erhalte. R- (Methylenchlorid/Aether 2:1) - 0,45.

g) H-Leu-Val-NHMe: 352 mg Z-Leu—VaI-NHMe werden in 30 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 70 mg Palladium-Kohle (10% Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 75 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird_ die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten. R_f(B4) - 0,08; R_f(S4) - 0,27.

h) N-(Chinolyl-2-carbonyl)-L-phenylalanin: Zu einer Lösung von 0,50 g L—Phenylalanin in 3 ml IN Natronlauge werden bei 0° während 10 Min. gleichzeitig 4,5 ml IN Natronlauge und 0,78 g Chinolyl-2-carbonsäurechlorid (Chinaldinsäurechlorid, Smp. 91-94°, hergestellt nach der Vorschrift von D.L. Haimnick & W.P. Dickinson, J.Chem.Soc. 1929, 214) in 10 ml Methylenchlorid zugetropft. Die Mischung wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 7,5 ml IN Salzsäure versetzt und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert aus Methylenchlorid-Hexan-Gemisch als leicht rosa Pulver vom Smp. 160-162°. R_f(Bll) - 0,25.

Beispiel 2: N-(Chinolyl-2-carbonyl)-Phe-Leu-Val-7-tert butoxycarbonyl-n-heptylamid

Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 96 mg N-(Chinolyl-2-carbonyl)-L-phenylalanin (Beispiel lh), 128 mg H-Leu-Val-7-tert-butoxycarbonyl-n-heptylamid in 5 ml DMF, 46 mg HOBt und 80 mg DCCl nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, 40-63 μΐη, Fliessmittel System N3) erhalten. R_f(N10) - 0,31.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermassen hergestellt:

a) H-Leu-Val-7-tert-butoxycarbonyl-heptylamid wird durch Hydrierung von 213 mg Z-Leu—^Val-7-tert-butoxycarbonyl-heptylamid in Gegenwart von 40 mg Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel Ig erhalten. R_f(B2) - 0,13.

CX

b) Z-Leu—Val-7-tert-butoxycarbonyl-heptylamid wird analog Beispiel 1 ausgehend von 162 mg Z-Leu—^VaI-OH und 103 mg 8-Amino-octansäure-tert-butylester nach Zugabe von 61 mg HOBt, 53 μΐ 4-Methylmorpholin und 107 mg DCCI erhalten. R_f(N4) - 0,20.

c) 8-Amino-octansäure-tert-butylester wird durch Hydrierung von 1,5 g S-Benzyloxycarbonylamino-octansäure-tert-butylester in 15 ml Methanol nach Zugabe von 0,10 g Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel Ig als farbloses OeI erhalten. R_f(B3) - 0,08.

d) S-Benzyloxycarbonylamino-octansäure-tert-butylester; In einem Autoklaven werden 2 g 8-Benzyloxycarbonylamino-octansäure in 12 ml Dioxan in Gegenwart von 1,2 ml Schwefelsäure mit 7,5 g Isobutylen umgesetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit Eis und 40 ml 1,8 N wässriger Ammoniaklösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Aether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält die Titelverbindung als gelbes, klares OeI. R_f(N8) - 0,44.

e) S-Benzyloxycarbonylamino-octansäure: Zu 7 g 8-Amino-octansäure werden 25 ml 2N NaOH-Lösung gegeben. Anschliessend gibt man gleichzeitig bei ca. 0°-5° 30 Min. lang 17,1 g Chlorameisensäurebenzyl ester (50 % in Toluol) und 12,5 ml 4N NaOH-Lösung zu. Man beobachtet einen voluminösen weissen Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird mit 150 ml Aether und 60 ml Wasser versetzt. Die wässrige Phase wird mit Aether extrahiert, mit Eis versetzt und unter Rühren langsam mit verdünnter wässriger HCl-Lösung auf pH 2 gebracht. Die entstandene Suspension wird mit Essigester zweimal extrahiert. Man vereinigt die

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organischen Phasen, wäscht diese mit Wasser und gesättigter, wässriger Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 63°-64°, R (Nl) - 0,53.

Beispiel 3: N-(Chinolyl-2-carbonyl)-Phe-Leu-Val-7-carboxy-n heptylamid

124 mg N-(Chinolyl-2-carbonyl)-Phe-Leu-Val-7-tert-butoxycarbonyln-heptylamid (Beispiel 2) und 2,5 ml Trifluoressigsäure werden 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, 40-63 μιη, Fliessmittel-System BIl) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft. Nach dem Trocknen bei 40° im Hochvakuum wird die Titelverbindung als amorphes Pulver erhalten. R_f(Bll) - 0,30.

Beispiel 4: N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-n-butylamid 56 mg Indol-2-carbonsäure, 140 mg H-Nle-Leu-Val-n-butylamid und 54 mg HOBt (Fluka purum, enthält 11-13 % Wasser) werden in 4 ml DMF auf 0⁰C abgekühlt. Nach Zugabe von 95 mg DCCI wird während 24 Stunden bei Eiskühlung und anschliessend 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abgenutscht und das Filtrat am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 4 ml eines Gemisches aus Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) während 30 Min. bei

60⁰C gerührt und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie aufgetrennt (100 g Kieselgel 60, 40-63 μιη, Fliessmittel-System N 10). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Kristallisation aus Acetonitril die Titelverbindung als weisses Pulver erhalten. Smp. 243-244°C; R_f(N 14) - 0,17.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

239 21

a) H-Nle-Leu-Val-n-butylamid: 188 mg Z-Nle-Leu-Val-n-butylamid werden in 10 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 30 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand am Hochvakuum getrocknet und die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten.

R_f (B4) - 0,41.

b) Z-Nle-Leu-Val-n-butylamid: Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 138 mg Z-NIe-OH, 150 mg H-Leu-Val-n-butylamid in 6 ml DMF, 80 mg HOBt und 140 mg DCCI nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (100 g Kieselgel 60, 40-63 μιη, Fliessmittel N3) erhalten. R_f (N3) - 0,15.

c) H-Leu-Val-n-butylamid; 595 mg Z-Leu—-^Val-n-butylamid werden

in 40 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 40 ml Wasser während 75 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung als leicht gelbliches OeI erhalten. R_f(Bll) - 0,57; R_f(S4) - 0,42.

d) Z-Leu^Val-n-butylamid: Eine Mischung aus 122 mg Z-Leu^Val-OH (Beispiel Ie), 2 ml DMF, 60 mg HOBt und 80 mg DCCI wird 3 Tage bei 0⁰C stehen gelassen. Die Mischung wird unter Rühren mit 120 ml n-Butylamin versetzt und 2 Sid. bei Eiskühlung und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abgenutscht und das Filtrat am Hochvakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (30 g Kieselgel 60, 40-63 um, Fliessmittel N4) die Titelverbindung als leicht gelbliches OeI erhalten.

R_f (N3) - 0,52.

239 2 1 O

Beispiel 5; Analog Beispiel 4 werden hergestellt:

a) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-NHMe, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N 10; R_f(B4) - 0,61: R_£(N8) - 0,46.

b) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-isopropylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N 14; R (N 14) - 0,11; Smp. 241-243°.

c) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-n-propylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N 14; R (N 14) - 0,14; Smp. 220-224°.

d) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-2-hydroxyäthylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N 10; R (B 4) - 0,55; Smp. 241-242°.

e) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-benzylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N 3; R- (N 10) - 0,35; Smp. 231-234°.

f) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-2-pyridylmethylamid; R_f (B 5) - 0,23; R_f (B7) - 0,46.

g) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-l-hydroxy-2(S)-butylamid; R_f (B 23) - 0,243.

h) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-äthylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N 14; R. (N 14) - 0,08; Smp. 236-238°.

i) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-2-(tert-butoxycarbonylamino)-äthylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N 10; R_f(N 10) - 0,20; Smp. 225-226°.

Beispiel 6: N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-2-aminoäthylamid 30 mg N-(Indolyl-2-carbonyl)-Nle-Leu-Val-tert-butoxycarbonylaminoäthylamid (Beispiel 5i) und 3 ml Trifluoressigsaure werden während 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie (35 g Kieselgel 60, 40-63 μπι, Fliessmittel-System B 8) aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Lyophilisieren in 5 ml tert-Butanol die Titelverbindung als weisses Lyophilisat erhalten. R- (B 11) - 0,47.

Beispiel 7: N-(Indolyl-2-carbonyl)-Phe-Leu-Val-2-(3-carbamoyl-

4-hydroxyphenoxy)-äthylamid

25 mg 2-Indolcarbonsäure, 71 mg H-Phe-Leu-Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamid, 23 mg HOBt und 40 mg DCCI werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach Chromatographie im System B 7 erhält man die Titelverbindung als gelbliches Pulver. R- (B 7) - 0,27; R_f (B 9) - 0,46.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermassen hergestellt:

a) H-Phe-Leu-Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamid wird durch Hydrierung von 236 mg Z-Phe-Leu-Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamid in Gegenwart von 40 mg Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel 1 g erhalten. R (N 11) - 0,23.

b) Z-Phe-Leu-Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamid

wird analog Beispiel 1 ausgehend von 113 mg Z-L-Phenylalanin, 140 mg H-Leu-Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamid und 58 mg HOBt nach Zugabe von 99 mg DCCI erhalten. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie im System N 11 gereinigt. R- (N 11) - 0,39.

c) H-Leu-Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamld wird durch Hydrierung von 240 ml Z-Leu^Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamid in Gegenwart von 40 mg Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel 1 g erhalten. Reinigung durch Flash-Chromatographie im System B 11. R_f (B 11) - 0,40; R_f (B 7) - 0,15.

d) Z-Leu—Val-2-(3-carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamid wird analog Beispiel 1 ausgehend von 147 mg Z-Leu^Val-OH (Beispiel Ie), 107 mg 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamin [J. Med. Chem. 2!7, 831 (1984)] und 61 mg HOBt nach Zugabe von 97 mg DCCI erhalten. Das Produkt wird duruch Flash-Chromatographie im System N 11 gereinigt. R- (N 11) - 0,38; R_ (B 7) - 0,46.

Beispiel 8: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-n-butylamid 29 mg Indol-2-carbonsäure, 75 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid und 27 mg HOBt (FLUKA purum, enthält 11-13 % Wasser) werden in 2 ml DMF auf 0⁰C abgekühlt. Nach Zugabe von 48 mg DCCI wird während 24 Stunden bei Eiskühlung und anschliessend 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abgenutscht und das Filtrat am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 2 ml eines Gemisches aus Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) während 60 Min. bei 60⁰C gerührt und anschliessend eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie aufgetrennt (100 g Kieselgel 60, 40-63 μιη, Fliessmittel-System B23). Die produkthaltigen Fraktionen werden eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch Lyophilisieren in 6 ml tert-Butanol die Titelverbindung als weisses Lyophilisat erhalten. R_f (B4) - 0,40.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Leu-Val-n-butylamid: 98 mg Z-His-Leu-Val-n-butylamid werden in 10 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 20 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Nach dem

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Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand am Hockvakuum getrocknet und die Titelverbindung als leicht gelbliches OeI erhalten. R_f (B 11) - 0,39.

b) Z-His-Leu-Val-n-butylamid; Analog Beispiel 1 wird die Titelverbindung ausgehend von 72 mg Z-His-OH, 72 mg H-Leu-Val-n-butylamid (Beispiel 4c) in 3 ml DMF, 38 mg HOBt und 68 mg DCCI nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (100 g Kieselgel 60, 40-63 μΐη, Fliessmittel B 23) erhalten. R_f (B 4) - 0,46.

Beispiel 9: Analog Beispiel 8 werden hergestellt:

a) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-NHMe, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B8; R_f(S4) - 0,60; R_f (B4) - 0,27.

b) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-benzylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B 23; R (B 4) 0,36.

c) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-isoamylatnid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B 23; R (B 4) - 0,48.

d) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-cyclopropylmethylaraid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B 23; R (B4) - 0,39.

Beispiel 10: N-(N-Benzyl-indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-NHMe 29 mg N-Benzyl-indol-2-carbonsäure, 40 mg H-His-Leu-VaI-NHMe, 18 mg HOBt und 28 mg DCCI werden in 1,5 ml DMF während 1,5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum wird der Rückstand in 4 ml eines Gemisches von Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) bei 60° während 1 Std. verührt. Nach Eindampfen zur Trockne wird das Produkt nach Mitteldruckchromatographie (Lobar®-Fertigsäule Grosse B, 40-60 μιη Korngrösse, Merck No. 10401, Laufmittel B8) als farbloses, amorphes Pulver erhalten. R- (B 24) - 0,4.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermassen hergestellt:

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a) N-Benzyl-indol-2-carbonsäure wird durch Behandeln von 300 mg des entsprechenden Aethylesters (Herstellung siehe Synthesis 1984, 738) mit 2 ml IN NaOH in 2 ml THF bei Raumtemperatur während 2 Tagen erhalten. Nach Zugabe von 2 ml IN HCl wird zur Trockne eingedampft, zwischen Aether und Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase getrocknet und das nach Eindampfen erhaltene Rohprodukt durch Mitteldruckchromatographie aufgetrennt (Lobar®-Säule Merck

No. 10401, Laufmittel Essigester/n-Hexan 1:19). R_f(N4) - 0,03; ¹H-NMR (TMS, DMSO-dg): 11 ppm (IH), 7,7 (d,lH), 7,54 (d,lH), 7,34-7,0 (8H), 5,9 (a,2H).

b) H-His-Leu-Val-NHMe wird erhalten durch Hydrierung von 410 mg Z-His-Leu-Val-NHMe in Gegenwart von 50 mg Palladium-Kohle (10 %) in 20 ml Methanol-Wasser (95:5) unter Normaldruck und CC^-Absorption während 4 Std. bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen zur Trockne wird das Produkt nach Lyophilisation aus tert-Butanol als amorphes Pulver erhalten. R_f(B 24) - 0,09.

c) Z-His-Leu-Val-NHMe: 326 mg Z-His-OH, 250 mg H-Leu-Val-NHMe

und 172 mg HOBt werden in 7 ml DMF bei Eisbadtemperatur mit 274 mg DCCI versetzt. Es wird über Nacht bei 0° und anschliessend 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 5 ml eines Gemisches von Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) bei 60° während 1 Stunde verrührt. Das Lösungsmittelgemisch wird im Vakuum abgedampft und das Produkt nach Mitteldruckchromatographie (1 Lobar®-Säule Grosse B, Merck No. 10401, Laufmittel B7) als amorphes Pulver erhalten. R_ (B8) « 0,35.

Beispiel 11: Analog Beispiel 10 werden hergestellt:

a) N-(2-[N-Benzyl-o,ο'-dichloro-anilino]-phenylacetyl)-His-Leu-Val-NHMe, R (N 8) - 0,35.

- 96 - 23 9 2 U

b) N-(Chinolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-NHMe, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B4; R_f (B 4) - 0,31.

c) N-Oxamoyl-His-Leu-VaI-NHMe, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B4; R_f (B4) - 0,28; R_f (S8) - 0,27.

Beispiel 12: N-(3(R,S)-Benzyloxycarbonyl-4-a-naphthylbutyryl)-His- Leu-Val-NHMe

Ausgehend von 40,2 mg 2(R,S)-(a-Naphthylmethyl)-bernsteinsäure-lbenzylester und 44 mg H-His-Leu-Val-NHMe wird analog Beispiel 10 nach Flash-Chromatograhie (100 g Kieselgel 60, 40-63 μιη, Fliessmittel-System B 25) die Titelverbindung als weisser Festkörper erhalten R_f (B 4) - 0,30; R_f (S12) - 0,40.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-(a-Naphthylmethyl)-bernsteinsäure-l-benzyle8ter: Eine Lösung von 480,5 mg a-Naphthylmethyl-bernsteinsäureanhydrid (Herstellung siehe J. Chem. Soc. 1956, 355-358) und 216,3 mg Benzylalkohol in 5 ml Toluol wird 6 1/2 Std. gekocht und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Diisopropyläther gelöst, mit 362 mg Dicyclohexylamin versetzt und über Nacht gerührt. Die ausgefallenen weissen Kristalle des Dicyclohexylammoniumsalzes werden abfiltriert und aus Diisopropyläther umkristalli3iert, Smp. 120°-122°. Die Mutterlauge wird für die Herstellung des isomeren 4-Benzylesters (Beispiel 13a) eingesetzt. Das umkristallisierte Dicyclohexylammoniumsalz wird in 10 ml THF gelöst, mit 0,5 ml 1 N HCl angesäuert, filtriert und das Filtrat eingedampft, dann in 20 ml Toluol gelöst, filtriert und wieder eingedampft. Die Kristallisation des Rückstandes aus Cyclohexanon ergibt die Titelverbindung als weisse Nadeln, Smp. 122-124°; R (S13) - 0,30.

239 21O

Beispiel 13; N-(3-Benzyloxycarbonyl-2(R,S)-g-naphthylmethyl-

propionyp-His-Leu-Val-NHMe

Ausgehend von 36 mg 2(R,S)-(a-Naphthylmethyl)-bernsteinsäure-4-benzylester und 38,5 mg H-His-Leu-Va1-NHMe wird analog Beispiel 10 nach Flash-Chromatographie im System B 25 die Titelverbindung als weisser Festkörper erhalten. R_f (B4) - 0,40; R_f (S12) - 0,51.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-(ot-Naphthylmethyl)-bernsteinsäure-4-benzylester: Die Mutterlauge des Dicyclohexylannnoniumsalzes von Beispiel 12 a wird eingedampft, in 10 ml THF gelöst, mit 1,5 ml 1 N HCl angesäuert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Aether gelöst, mit 1 N HCl und Sole gewaschen, über NagSOi» getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten wird. R_f (S 13) - 0,30.

Beispiel 14: N-(Indolyl-2-carbonyl)-Leu-Leu-Val-NHMe 39 mg Indol-2-carbonsäure, 78 mg H-Leu-Leu-Val-NHMe, 37 mg HOBt und 59 mg DCCI werden bei Raumtemperatur während 2 Tagen in 1,5 ml DMF gerührt. Nach Abdampfen dee Lösungsmittels im Hochvakuum wird das Produkt durch Mitteldruckchromatographie (Lobar®-Säule Grosse B, Merck No. 10401, Laufmittel B 26) als amorphes Pulver gewonnen. R_f (B 24) - 0,53.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: >

a) H-Leu-Leu-Val-NHMe wird erhalten durch Hydrierung von 115 mg Z-Leu-Leu-Val-NHMe in 10 ml Methanol-Wasser (95 : 5) in Gegenwart von 40 mg Palladium-Kohle (10 %) unter Normaldruck und CO2-Absorption während 5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren

des Katalysators und Eindampfen zur Trockne wird das Produkt als amorphes Pulver erhalten. R_ (BlI) - 0,8.

b) Z-Leu-Leu-Val-NHMe: 151 mg Z-Leu-OH (Dicyclohexylammonium-SaIz), 75 mg H-Leu-Val-NHMe und 52 mg HOBt werden bei Eisbadtemperatur in 3 ml DMF mit 82 mg DCCI versetzt. Er wird 8 Std. im Eisbad und 10 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum wird das Produkt nach Mitteldruckchromatographie (Lobar®-Säule, Merck No. 10401, Laufmittel B8) als amorphes Pulver gewonnen. R_f (B 27) 0,38.

Beispiel 15; Analog Beispiel 14 werden hergestellt:

a) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Cha-Leu-Val-NHMe, R (B 24) - 0,56.

b) N-(Indolyl-2-carbonyl)-Gln-Leu-Val-NHMe, R_f (B 9) - 0,23.

c) N-(N-[lndolyl-2-carbonyl]-L-threo-ß-phenylseryl)-Leu-Val-NHMe, R_f(B 8) - 0,47.

Beispiel 16: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Cha-Val-NHMe Eine Mischung aus 98,6 mg H-His-Cha-Va1-NHMe, 37,7 mg Indol-2-carbonsäure, 35,8 mg HOBt, 63,9 mg DCCI und 5,2 ml DMF wird 50 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (110 g Kieselgel 60, 40-63 μπι, Laufmittel B4). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung, R_ (B 4) « 0,22.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Cha-Val-NHMe: 130 mg Z-His-Cha-Val-NHMe werden in 5 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 20 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 5 ml Wasser bei

Raumtemperatur gerührt. Nach des Abdampfen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten. R- (B 11) 0,38.

b) Z-Hia-Cha-Val-KHMe: Eine Mischung aus 150,8 ag H-Cha-Val-NHMe, 6 al DMF, 81,1 ag HOBt, 153,3 ag Z-His-OH und 144,2 ag DCCZ wird 48 Std. bei Rauateaperatur gerührt. Der DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und aa Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie aufgetrennt (145 g Kie3elgel 60, 40-63 um, Laufmittel: B 23). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält aan die Titelverbindung. R_f (B 4) - 0,35; R_f (S 4) - 0,65.

H-Cha-Val-NHMe wird analog dea in Beispiel 1 gezeigten Schema folgendermassen hergestellt:

c) 2(S)-Benzyloxycarbonylaaino-3-cyclohexyl-propionsäureäthyle8teri 243 g 2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionsäure (Herstellung: Helvetica Chiaica Acta _5_7, 2131(1974)) werden in 600 ml Toluol und 900 al Aethanol vorgelegt. Das Reaktionsgeaisch wird auf 0" gekühlt und 88,3 g Thionylchlorid innert 30 Min. zugetropft. Die Kühlung wird entfernt und die Mischung während 18 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mittels Flash-Chroaatographie (2 kg Kieselgel 60, 40-63 um, Laufaittel N5) aufgetrennt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und ia Hochvakuua getrocknet. Man erhält die Titelverbindung als leicht gelbliches OeI. R. (N 5) 0,2; R_f (N15) 0,52.

d) 2(S)-Benzyloxycarbonylaalno-3-cyclohexyl-propanal: 116,1 g 2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propionsäureäthylester werden in 2,2 1 Toluol vorgelegt und auf -65° abgekühlt. 836 al Diisobutylaluainiuahydrid werden innert 30 Min. tropfenweise bei -65° zugegeben und das Gemisch 20 Min. nachgerührt. Dann werden bei -65° 84,2 al Methanol innert 10 Min. zugetropft, anschliessend825 al wässrige Kaliua—natriua-tartrat-Lösung ohne Kühlung. Das Reaktionsgemisch wird auf 3 1 Kalium-natrium-tartrat-Lösung/Eis

ausgetragen und mit 5 1 Aether extrahiert. Die Aetherphase wird mit 2 1 Wasser gewaschen, dann sofort in eine Lösung bestehend aus 106 g Semicarbazid-Hydrochlorid und 156,5 g Natriutnacetat in 620 ml Wasser und 620 ml Aethanol gegossen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt, dann im Scheidetrichter abgetrennt und die Wasserphase mit 2 χ 1,5 1 Aether extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (2 kg Kieselgel 60, 40-63 μΐη, Laufmittel N3). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man das Semicarbazon der Titelverbindung, R- (N8) - 0,51. 130 g dieses Semicarbazons werden in 1 1 THF gelöst, mit 282 ml 37 % Formaldehydlösung und dann bei 10° mit 143 ml 0,5N HCl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat mit 0,5 1 Wasser, 0,5 1 NaHCCh und 0,5 1 Wasser gewaschen. Die Wasserphasen werden mit 600 ml Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Toluol versetzt und eingedampft, wobei die Titelverbindung erhalten wird. Diese wird sofort weiterverarbeitet.

e) (1(S)-Benzyloxycarbonylamino-2-cyclohexyl-äthyl)-oxiran: 18,9 g Natriumhydriddispersion (55 % in OeI) werden in einem trockenen SuIfierkolben unter Argon durch dreimaliges Aufrühren in 50 ml Petroläther (Sdp. 40-60°) und anschliessendes Abdekantieren des Lösungsmittels vom OeI befreit. Nach Trocknen im Hochvakuum wird ein graues Pulver erhalten, das in 500 ml THF vorgelegt und mit 55,6 g Trimethylsulfoxoniumiodid versetzt wird, wobei die Temperatur auf ca. 40° steigt. Die graue Suspension wird am Rückfluss 1 Std. gekocht und anschliessend innerhalb von 50 Min. bei -70° mit einer Losung von 108,6 g 2(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-cyclohexyl-propanal in 250 ml THF versetzt. Die gelbe Suspension wird 2 Std. bei 0° gerührt. Die gelblich-trübe Lösung wird auf 500 g Eis gegossen. Die wässrige Lösung wird mit 2,5 1 Aether extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat eingedampft. Der ölige Rückstand wird mittels Flash-Chromatographie (2,5 kg Kieselgel 60, 40-63 μπι, Laufmittel N4) aufgetrennt. Die

produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt, eingedampft und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält die Titelverbindung (Diastereomerengemisch, ca. 4:1) als leicht gelbliches OeI. R-(N 16) 0,71; R_f(N4) - 0,16.

f) 3(S)-Benzyloxycarbonylamino-4-cyclohexyl-l-jod-butan-2(R,S)-ol: 42,3 g (l(S)-Benzyloxycarbonylamino-2-cyclohexyl-äthyl)-oxiran werden in 200 ml Acetonitril aufgenommen und die erhaltene Lösung auf 0° abgekühlt. Nach Zugabe von 20,9 g Natriumjodid werden während 30 Min. tropfenweise bei 0° 17,7 ml Trimethylchlorsilan zugegeben. Das Gemisch wird 40 Min. bei 0-3° gerührt und anschliessend auf 700 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das wässrige Gemisch wird mit Aether extrahiert und die organische Phase mit 750 ml 5 %-iger wässriger Natriumthiosulfatlösung und 750 ml gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen erhält man ein öliges Gemisch der Titelverbindung, die direkt weiterverarbeitet wird.

g) 3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-5(R)-jodmethyl-1,3-oxazolidin: 49,3 g der Verbindung Beispiel 16f) und 1,07 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden in 140 ml 2,2-Dimethoxypropan und 450 ml Methylenchlorid 3 Std. lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zwischen 1 1 Methylenchlorid und 500 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organsiche Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie gereinigt (3 kg Kieselgel 60, 40-63 μπι, Laufmittel N17). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung als leicht gelbliches OeI. R_f (N4) - 0,55; R_f (N 17) - 0,46.

h) 2(R,S)-(3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinyl-5(S)-methyl)-3-methyl-buttersäuremethylester: 14,3 ml Diisopropylamin werden in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Argon gelöst und auf 0° abgekühlt. Anschliessend wird bei 0-5° das Gemisch 20 Min. lang tropfenweise mit 65,8 ml einer 1,6M Lösung

von n-Butyllithium in Hexan versetzt und 20 Min. gerührt. Dann werden bei -70° bis -75° 13,3 ml Isovaleriansauremethylester zugetropft und die Mischung 1,5 Std. bei -75° gerührt. Bei -60° bis -75° werden unter Rühren 320 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugetropft. Die entstandene Suspension wird 10 Min. lang gerührt und schliesslich bei -70° bis -75° in 5 Min. tropfenweise mit einer Lösung von 43,4 g der Verbindung Beispiel 16g) in 110 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 2,5 Std. gerührt und schliesslich auf ein Gemisch von 1 1 gesättigter, wässriger Ammoniumchloridlösung und 500 g Eis gegossen. Die wässrige Phase wird mit 2 1 Essigester extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen erhält man das Diastereomerengemisch der Titelverbindung als gelbes OeI. R_f (N 4) - 0,36; R_f (N5) - 0,21 (Werte für die weniger polare Komponente).

i) 2(R,S)-(3-Benzyloxycarbonyl-4(S)-cyclohexylmethyl-2,2-dimethyl-1,3-oxazolidinyl-5(S)-methyl)-3-methyl-buttersäure; 16,5 g Kaliumtert-butylat werden in 250 ml Aether bei ca. 5° mit 1,77 ml Wasser versetzt. Die weisse Suspension wird noch 10 Min. im Eisbad gerührt und darauf mit 35,8 g der Verbindung Beispiel 16h) (Diastereomerengemisch) in 250 ml Aether versetzt, wobei die Temperatur unterhalb 10° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird nun während 18 Std. bei Raumtemperatur gerührt und schliesslich auf 500 ml gesättigte, wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ölige Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie aufgetrennt (2,5 kg Kieselgel 60, 40-63 μΐη, Laufmittel N4). Z-Cha—^VaI-OH, die weniger polare Komponente der Titelverbindung mit der gewünschten Konfiguration des an die Isopropylgruppe gebundenen C-Atoms (S-Konfiguration) wird als gelbes OeI erhalten. R_f (N 16) - 0,20; R_f (N 6) - 0,35.

j) Z-Cha^Val-NHMe: Eine Mischung aus 311,9 mg Z-Cha—VaI-OH, 6,4 ml DMF, 138,2 mg HOBt und 186,1 mg DCCI wird 24 Std. bei 0° stehen gelassen. Die Mischung wird mit einem Ueberschuss an Methylamin versetzt und 2 Std. bei 0° und 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Aus dem Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Fliessmittel-System N3) die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten. R- (N3) - 0,45.

k) H-Cha-Val-NHMe: 243 mg Z-Cha^Val-NHMe werden in 10 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 50 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten. R_f (B 4) - 0,11; R_f (S 4) - 0,31.

Beispiel 17: N-(2(R,S)-Acetoxy-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Leu-Val-

n-butylamid

Eine Lösung von 21,4 mg 2(R,S)-Acetoxy-3-a-naphthyl-propionsäure, 35 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid und 12,7 mg HOBt in 1,5 ml abs. DMF wird bei 0° unter Rühren mit 22,2 mg DCCI versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Std. bei 0° und 48 Std. bei Raumtemperatur weitergerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird bei 40° eingedampft und der Rückstand in 2 ml eines Gemisches aus Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) während 60 Min. bei 60° gehalten. Danach wird die Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft, am Hochvakuum kurz getrocknet und der so erhaltene Rückstand auf Kieselgel mit Lösungsmittel-System B28 chromatographiert, wobei die Titelverbindung als weisse Kristalle anfällt. R (B 4) - 0,415.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt: a) 2(R,S)-Acetoxy-3-q-naphthyl-propionsäure: Ein Gemisch aus 0,21 g 2-Hydroxy-3-a-naphthyl-propionsäure und 0,2 ml Acetylchlorid wird bei Raumtemperatur 40 Min. gerührt und dann am Rotationsverdampfer

unterhalb 50° eingedampft. Die zurückbleibende Titelverbindung wird über Pottasche bei 40° 16 Std. am Hochvakuum getrocknet. R_f (N 18) - 0,63.

b) 2-Hydroxy-3-q-naphthyl-propionsa*ure: Eine Lösung von 1,4 g 2-Brom-3-a-naphthyl-propionsäure und 1,4 g Calciumcarbonat in 14 ml Wasser wird 10 Std. am Rückfluss gekocht, abgekühlt, mit 2 N Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man durch Chromatographie auf Kieselgel mit Fliessmittel N.21 die kristalline Titelverbindung.

R_f (N 18) - 0,5.

c) 2-Brom-3-a-naphthyl-propionsäure: Eine Lösung von 10 g ot-Naphthylamin in 100 ml Aceton wird unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit 39,2 ml konz. HBr und anschliessend bei 0-5° mit 17,4 ml einer 4N wässrigen Lösung von Natriumnitrit veraetzt. Anschliessend werden 70 ml Acrylsäure rasch zugetropft und 0,4 g Kupfer(I)bromid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 60° mit ca. 30 g Natriumacetat auf pH 3 gestellt, noch 90 Min. bei 70° weitergerührt und dann am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und viermal mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Bicarbonatauszüge werden mit Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes mit Toluol-Essigester (9:1) auf Kieselgel ergibt die Titelverbindung als bräunliche Kristalle. R_f (Nl9) - 0,25.

Beispiel 18: N-[4-(2-Benzofuranyl)-2(R,S)-benzyl-4-oxo-butyryl]- His-Leu-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 50 mg 4-(2-Benzofuranyl)-2(R,S)-benzyl-4-oxo-buttersäure, 50 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 25 mg HOBt und

36 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B7 gereinigt. R_f (B7) - 0,30.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 4-(2-Benzofuranyl)-2(R,S)-benzyl-4-oxo-buttersäure: 2,0 g (Benzofuranyl-2-carbonylmethyl)-benzyl-malonsäure-diäthylester werden in 10 ml Aethanol gelöst und nacheinander bei Raumtemperatur mit 10 ml Wasser und 7,4 ml 2N Natronlauge versetzt. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird mit IN HCl auf pH 3 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die rohe Disäure mit Smp. 154° kristallisiert beim Einengen. Diese wird in einem Rundkolben während 10 Min. bei einer Temperatur von 170° decarboxyliert. Nach Abkühlen der Schmelze wird aus Essigester/Hexan kristallisiert, wobei die Titelverbindung vom Smp. 170-171° rein anfällt. R_f (Nl2) - 0,63.

b) (Benzofuranyl-2-carbony!methyl)-benzyl-malonsäure-diäthylester: 5,0 g Benzylmalonsäure-diäthylester werden bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 870 mg Natriumhydrid in 25 ml DMF getropft. Nach 20 Min. werden 4,78 g Brommethyl-2-benzofuranyl-keton (hergestellt nach Liebigs Ann. Chem. 312, 332 (1900)) gelöst in 25 ml DMF zugetropft. Nach 2 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird auf Eis und IN HCl gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Flash-Chromatographie an 260 g Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel gereinigt, wobei die Titelverbindung als OeI erhalten wird. R_f (CH₂Cl₂) » 0,23.

Beispiel 19: N-(4-Cyano-2(R,S)-a-naphthylmethyl-butyryl)-His- Leu-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 21,0 mg 4-Cyanö-2(R,S)-a-naphthylmethyl-buttersäure, 35,0 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 12,7 mg HOBt und 22,2 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B3 gereinigt. R_f (B4) 0,46 (langsameres Diastomeres).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

- 106 - 239 2 1 ö

a) 4-Cyano-2(R,S)-ct-naphthylmethy!-buttersäure: Zu einer Suspension von 0,48 g Natriumhydriddispersion in 25 ml DMF werden 2,13 g 2-Cyanäthyl-malonsäure-diäthylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei 80° gerührt und dann bei Raumtemperatur mit 1,77 g a-Chlormethylnaphthalin in 5 ml DMF versetzt. Das Gemisch wird 16 Std. bei 50° weitergerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit 0,1 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2-Cyanäthylot-naphthylmethyl-malonsäurediäthylester zurückbleibt.

7,2 g dieses Zwischenproduktes werden in 36 ml DMSO, 360 μΐ Wasser und 1,73 g Lithiumchlorid 3 Std. bei 180° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 4-Cyano-2(R,S)-a-naphthylmethylbuttersäure-äthylester erhalten wird.

Zur Verseifung werden 0,45 g dieses Esters in 7 ml Methanol und 1,8 ml IN Natronlauge 16 Std. bei 35° gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Essigester gewaschen, mit 2N Schwefelsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Aus diesen Essigesterextrakten erhält man nach Waschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen die Titelverbindung als gelbes OeI.

Beispiel 20: N-(2(R)- und 2(S)-Cyanmethyl-3-q-naphthyl-propionyl)- His-Leu-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 19,9 mg 2(R,S)-Cyanmethyl-3-a-naphthylpropionsäure, 35,0 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 12,7 mg HOBt und 22,2 mg DCCI die Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten und durch Flash-Chlromatographie mit Lösungsmittel-System B28 getrennt. R_ (B4) 0,46 (schnelleres Diastereomeres); R- (B4) - 0,44 (langsameres Diastereomeres).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt.

- 107 - 239 21

a) 2(R,S)-Cyanmethyl-3-a-naphthy!-propionsäure: Zu einer gerührten Suspension von 0,44 g Natriumhydriddispersion in 50 ml DMF werden

3.0 g ct-Naphthylmethyl-malonsäure-diäthylester und nach 30 Min. 0,6 ml Chloracetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 50° gerührt und dann am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit 0,1 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie auf Silicagel mit Toluol gereinigt, wobei Cyanmethyl-(oj-naphthylmethyl)-malonsäure-diäthylester erhalten wird.

Analog Beispiel 19a) wird dieser Malonester hydrolysiert und decarboxyliert, der anfallende 2(R,S)-Cyanmethyl-3-a-naphthylpropionsäure-äthylester durch Chromatographie mit Lösungsmittel-System N4 gereinigt und mit Natronlauge in Methanol verseift, wobei die Titelverbindung als gelbliches OeI erhalten wird.

Beispiel 21; N-Benzyloxycarbonyl-(p-benzyloxycarbonylamino-Phe)- His-Leu-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 58 mg N-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxycarbonylamino-L-phenylalanin, 50 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 20 mg HOBt und 32 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B31 gereinigt. R_f (B8) - 0,51.

Das Ausgangsmaterial wird folg2ndermassen hergestellt:

a) N-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxycarbonylamino-L-phenylalanin:

1.01 g p-Amino-L-phenylalanin (Bachern AG, Bubendorf) wird als Natriumsalz in 6 ml H2O aufgenommen. Darauf werden bei Eisbadkühlung gleichzeitig 3,35 ml Chlorameisensäure-benzylester (50 % in Toluol) und 5 ml 2N NaOH zugetropft und während 20 Min. nachgerührt. Die weisse Suspension wird mit 2N HCl auf pH 1 gestellt, mit Essigester extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System BlI gereinigt. Das Eluat wird mit 2N HCl

- 108 - 239 2 1 ö

angesäuert, mit Essigester extrahiert, die Extrakte getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als weisse Kristalle erhalten wird. R_f (BIl) - 0,22.

Beispiel 22: N-Pivaloyl-(p-benzyloxycarbonylamino-Phe)-His-Leu-Val-

n-butylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 52 mg N-Pivaloyl-p-benzyloxycarbonylamino-L-phenylalanin, 50 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 20 mg HOBt und 32 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B31 gereinigt. R_ (B8) - 0,41.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) N-Pivaloyl-p-benzyloxycarbonylamino-L-pheny!alanin: 2,22 g N-Pivaloyl-p-amino-L-phenylalanin werden in 4 ml 2N NaOH und 5 ml H2O vorgelegt. Unter Eisbadkühlung werden gleichzeitig 1,3 ml Chlorameisensäure-benzylester und 2,1 ml 4N NaOH zugetropft. Die Suspension wird 30 Min. nachgerührt und dann mit konz. HCl auf pH gestellt. Es wird mit Essigester extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, wobei beige Kristalle erhalten werden. ¹H-NMR (DMS0-d₆, TMS): 1,0 ppm (s, 9H); 2,9-3,0 (dd, 2H); 4,4 (m, IH); 5,15 (s, 2H); 5,72 (s, 2H); 7,1 (d, IH); 7,3-7,5 (m, 5H); 14,6 (s, IH).

b) N-Pivaloyl-p-amino-L-phenylalanin: 2,73 g N-Pivaloyl-p-nitro-L-phenylalanin in 50 ml Methanol werden in Gegenwart von 270 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) 20 Min. bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei die Titelverbindung als rosarotes Pulver zurückbleibt. ¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS): 1,05 ppm (s, 9H); 2,8-2,95 (m, 2H); 4,2-4,5 (m, IH); 6,45 (d, 2H); 6,9 (d, 2H); 7,25 (d, IH).

c) N-Pivaloyl-p-nitro-L-phenylalanin: 2,0 g p-Nitro-L-phenylalanin (Bachern AG, Bubendorf) werden in 5 ml 2N NaOH und 2 ml THF gelöst und bei 10-15° gleichzeitig mit 1,2 ml Pivaloylchlorid in 1,3 ml

Toluol und 2,4 ml 4N NaOH versetzt. Es wird 1 Std. bei Raumtemperatur nachgerührt und dann mit konz. HCl auf pH 1 gestellt. Die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelbliches Pulver erhalten wird. R. (N20) - 0,23.

Beispiel 23: Analog Beispiel 17 werden hergestellt:

a) N-(2(R)- und 2(S)-Hydroxy-3-ct-naphthyl-propionyl)-His-Leu-Valn-butylamid, Trennung der Diastereomeren durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B30; R (B4) « 0,43 (langsameres Diastereomeres) und R. (B4) « 0,49 (schnelleres Diastereomeres).

b) N-(3-ct-Naphthyl-propionyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B28; R (B4) - 0,41.

c) N-(Chinolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, Mitteldruck-Chromatographie an Lobar®-Fertigsa'ule mit Fliessmittel B31; R_f (B8) - 0,64.

d) N-iß-NaphthylcarbonyD-His-Leu-Val-n-butylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B31; R (B8) » 0,60.

e) N-(a-Naphthoxyacetyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B23; R (B4) - 0,49.

f) N-(2(R,S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Leu-Val-nbutylamind: R (B7) - 0,33. Das Ausgangsmaterial ist in Beispiel 25a beschrieben.

Beispiel 24: N-(2(R,S)-Acetoxy-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Val-

n-butylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 30 mg 2(R,S)-Acetoxy-3-a-naphthylpropionsäure, 54 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 17,8 mg HOBt und 31 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B28 gereinigt. R (B4) 0,5.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Cha-Val-n-butylamid wird durch Hydrierung von 1,6 g Z-His-Cha-Val-n-butylamid in Gegenwart von 200 mg Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel 16a erhalten. R_f (B4) - 0,05; R

(S4) - 0,16.

b) Z-His-Cha-Val-n-butylamid wird ausgehend von 1,75 g Z-His-OH, 1,97 g H-Cha-Val-n-butylamid, 930 mg HOBt und 1,62 g DCCI analog Beispiel 16b erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B4 gereinigt. Smp. 208-210°. R (B4) - 0,49; R_f (S4) - 0,62.

c) H-Cha-Val-n-butylamid wird durch Hydrierung von 4,2 g Z-Cha—Val-n-butylamid in Gegenwart von 500 mg Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel 16k erhalten. R_f (B4) - 0,25.

d) Z-Cha—Val-n-butylamid wird ausgehend von 4,01 g Z-Cha—VaI-OH, 2,68 g n-Butylamin, 1,80 g HOBt und 2,41 g DCCI analog Beispiel 16j erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System N4 gereinigt, R (N3) - 0,61.

Beispiel 25: N-(2(R,S)-, 2(R)- und 2(S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-

hexanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 40 mg 2(R,S)-, 2(R)- bzw. 2(S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexansäure, 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 25 mg HOBt und 36 mg DCCI die entsprechende Titelverbindung erhalten

~ 239 2ί·0

und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B5 gereinigt. R_f (B5) - 0,24; R (B7) - 0,35 (beide Diastereomere).

Das Ausgangsmaterialien werden folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexansäure: Analog Beispiel 18a und 18b wird ausgehend von 5,0 g Benzylmalonsäure-diäthylester, 870 mg Natriumhydrid und 3,58 g Brommethyl-tert-butyl-keton in DMF die Titelverbindung erhalten. Smp. 94-95°. R (NIl) - 0,56.

b) 2(R)- und 2(S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexansäure: 400 mg des Racemats aus Beispiel 25a, 370 mg 2(S)-Amino-3-phenylpropanol (L-Phenylalaninol), 272 mg HOBt und 500 mg DCCI werden analog Beispiel 1 umgesetzt. Die Diastereomeren werden durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittelsystem N3 getrennt. R_ (N3) - 0,23 (schnelleres Diastereomeres) und R-. (N3) 0,17 (langsameres Diastereomeres). Durch Verkochen mit Essigsäure/2N HCl 1:1 während 10 Std. bei 80° wird der Phenylalaninol-Rest wieder abgespalten, und die Titelverbindungen werden als reine Enantiomere isoliert.

Beispiel 26: N-(2(R,S)-Aethoxycarbonyl-3-a-naphthyl-propionyl)- His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 42 mg a-Naphthylmethyl-malonsäuremonoäthylester, 60 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 26 mg HOBt und 40 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B5 gereinigt. R_ (B5) - 0,22; R_f (B7) - 0,36.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) q-Naphthylmethyl-malonsäure-monoäthylester: 5,00 g a-Naphthylmethyl-malonsäure-diäthylester (J.Am.Chem.Soc. 62^, 2335 (1940)) gelöst in 50 ml Wasser/Aethanol 1:1 werden mit 16,5 ml IN NaOH versetzt. Nach 30 Min. bei Raumtemperatur ist die Verseifung beendet. Das Reaktionsgemisch wird mit 16,5 ml IN HCl versetzt und

²³⁹

mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System NIl gereinigt. R_f (NIl) - 0,35; R_f (N7) - 0,25.

Beispiel 27: N-(Cyclohepta[b]pyrrolyl-5-carbonyI)-His-Cha-Val n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 37 mg CycloheptafbJpyrrol-S-carbonsäure, 60 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 32 mg HOBt und 48 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B7 gereinigt. R,. (B7) ™ 0,35.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) Cycloheptafbjpyrrol-S-carbonsa'ure: 260 mg Cyclohepta[b]pyrrol-5-carbonsäurenitril werden in 16 ml eines 1:1-Gemisches von Aethanol und ION Natronlauge während 24 Std. mit Rückfluss gekocht. Danach wird mit konz. Salzsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte eingedampft. R_f (BIl) - 0,18; R_f (Nl2) - 0,55.

b) Cycloheptatblpyrrol-S-carbonsäurenitril: 800 mg Cyclohepta-[b]pyrrol (hergestellt nach HeIv. Chim. Acta 61_, 1647 (1984)) werden portionenweise bei 0° zu einer Lösung von 1,1 ml Oxalylchlorid in 40 ml DMF gegeben. Es wird noch 30 Min. bei Raumtemperatur nachgerührt, anschliessend mit 60 ml gesättigter Natriumacetat-Lösung versetzt und mit konz. Ammoniak auf pH 9 gestellt. Der gebildete Cycloheptafbjpyrrol-S-carbaldehyd wird mit Methylenchlorid extrahiert und durch Flash-Chromatographie mit LÖsungsmittel-System N6 gereinigt. R_f (N6) - 0,46.

300 mg dieses Aldehyds werden mit 640 mg Hydroxylamin und 1,5 g Natriumacetat in 20 ml Methanol bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegossen und das gebildete

Cyclohpetafbjpyrrol-S-carbaldoxim mit Methylenchlorid extrahiert. R_f (N6) - 0,35.

340 mg dieses Oxime werden in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit 371 mg Ν,Ν'-Carbonyl-diimidazol versetzt. Nach 1 Std. wird das Reaktionsgemisch direkt auf 65 g Kieselgel aufgetragen und unter leichtem Ueberdruck die Titelverbindung mit Lösungsmittel-System B6 eluiert. R- (B6) - 0,70.

Beispiel 28: N-f2(R,S)-(2-Dimethylaminoäthyl-carbamoyl)-3-a-

naphthyl-propionyl]-His-Cha-Val-n-b.utylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 49 mg 2(R,S)-(2-DimethylaminoäthylcarbamoyD-S-a-naphthyl-propionsäure, 60 mg H-His-Cha-Val-nbutylamid, 26 mg HOBt und 40 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B9 gereinigt. R_f (B9) - 0,27; R_f (B7) - 0,13.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-(2-Dimethylaminoäthyl-carbamoyl)-3-a-naphthyl-propionsäure: Analog Beispiel 1 wird aus 1,00 g ci-Naphthylmethyl-malonsäure-monoäthylester (Beispiel 26a), 0,80 ml 2-Dimethylaminoäthylamin, 0,67 g HOBt und 1,14 g DCCI 2(R,S)-(2-Dimethylaminoäthyl-carbamoyl) -3-ot-naphthyl-propionsäureäthylester hergestellt. R_f (B5) - 0,33; R_f(B7) - 0,46.

Der Aethylester wird analog Beispiel 26a mit Natronlauge in wässrigem Aethanol verseift. Die Titelverbindung kristallisiert aus Wasser bei 4° als dünne, farblose Kristalle vom Smp. 102°· R_f (BIl) - 0,08.

Beispiel 29: N-[2(R,S)-(2-Hydroxy-l(S)-methyl-äthylcarbamoyl)-3-a-

naphthyl-propionyl}-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 47 mg 2(R,S)-(2-Hydroxy-l(S)-methyläthylcarbamoyl)-3-a-naphthyl-propionsäure, 60 mg H-His-Cha-Valn-butylamid, 26 mg HOBt und 40 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B7 gereinigt. R_f (B7) - 0,22; R_f (B9) - 0,31.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-(2-Hydroxy-l(S)-methyl-äthylcarbarooyl)-3-a-naphthylpropionsäure wird ausgehend von 2,00 g ct-Naphthylmethyl-malonsäuremonoäthylester (Beispiel 26a), 0,69 g 2(S)-Amino-l-propanol, 1,46 g HOBt und 2,27 g DCCI analog Beispiel 28a hergestellt. R_f (BIl) - 0,18; R_f (SlO) - 0,52.

Beispiel 30: N-[2(R,S)-(2 ^-Dimethoxy-äthylcarbamoyp-S-a-

naphthyl-propionylj-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 51 mg 2(R,S)-(2,2-Dimethoxy-a'thylcarbamoyl)-3-a-naphthyl-propionsäure, 60 mg H-His-Cha-Val-nbutylamid, 26 mg HOBt und 40 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B7 gereinigt. R_f (B7) - 0,35; R (B5) - 0,20.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-(2,2-Dimethoxy-äthylcarbamoyl)-3-ct-naphthyl-propionsa*ure wird ausgehend von 1,00 g a-Naphthylmethyl-malonsäure-monoäthylester (Beispiel 26a), 0,48 ml Aminoacetaldehyd-dimethylacetal, 0,73 g HOBt und 1,14 g DCCI analog Beispiel 28a hergestellt. R (BIl) - 0,28; R_f (SlO) - 0,65.

239 21O

Beispiel 31; N-f2(R,S)-(tert-Butoxycarbonyl-»ethylcarbaaoyl)-3-o-

naphthyl-propionyll-Hia-Cha-Val-n-butylaaid

Analog Beispiel 24 wird aus 92 mg 2(R,S)-(tert-ButoxycarbonylaethylcarbaaoyD-S-ct-naphthyl-propionsäure, 100 ag H-His-Cha-Valn-butylaaid, 43 ag HOBt und 67 ag DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie alt Lösungsaittel-Systea B5 gereinigt. R_f (BS) - 0,21; R_f (B7) - 0,34.

Das Ausgangsaaterial wird folgenderaassen hergestellt:

a) 2(R,S)-(tert-Butoxycarbonyl-aethylcarbaaoyl)-3-q-naphthylpropionsäure wird auegehend von 1,00 g a-Naphthylaethyl-salonaäureaonoäthyleater (Beispiel 26a), 1,73 g Glycin-tert-butylesterdibenzolsulfiaidsalz, 0,73 g HOBt und 1,14 g DCCI analog Beispiel 28a hergestellt und durch Flash-Chromatographie ait Lösungsaittel-Systea N12 gereinigt. R_f (N12) - 0,38.

Beispiel 32; S-f2(R,S)-Carboxyaethylcarbaaoyl-3-a-naphthyl-

propionyll-His-Cha-Val-n-butylaaid

90 ag N-f2(R,S)-(tert-Butoxycarbonyl-aethylcarbaaoyl)-3-a-naphthylpropionyl]-His-Cha-Val-n-butylaaid (Beispiel 31) werden in 0,5 al Trifluoressigsäure gelöst unnd 1 Std. bei Rauateaperatur stehen gelassen. Anschliessend wird zur Trockne eingedampft und das Produkt durch Flash-Chromatographie mit Lösungsaittel-Systea BIl gereinigt. R_f (BU) - 0,34; R_f (B9) - 0,21.

Beispiel 33: N-(5,5-Diaethyl-2(R,S)-a-naphthylmethyl-4-oxo-hexanoyl)- His-Cha-Val-n-butylaaid

Analog Beispiel 24 wird aus 46 ag 5,5-Diaethyl-2(R,S)-(a-naphthylaethyl)-4-oxo-hexansäure, 60 ag H-His-Cha-Val-n-butylaaid, 26 ag HOBt und 40 ag DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chroaatographie ait Lösungsaittel-Systea B5 gereinigt. R_f (B5) - 0,21; R_f (B7) - 0,37.

- 116 Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 5,5-Dimethyl-2(R,S)-ct-naphthylmethyl-4-oxo-hexansäure: Analog Beispiel 18a und 18b wird ausgehend von 5,0 g ct-Naphthylmethylmalonsäure-diäthylester (J.Am.Chem.Soc. <62, 2335 (1940)), 730 mg Natriumhydrid und 2,9 g Brommethyl-tert-butyl-keton in DMF und anschliessender Verseifung und Decarboxylierung die Titelverbindung erhalten. Smp. 93-93,5°. R_f (NIl) - 0,50.

Beispiel 34; N-(Aethoxycarbonyl-ct-naphthoxy-acetyl)-His-Cha-Val-n-

butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 29,6 mg a-Naphthoxy-malonsäure-monoäthylester, 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mg HOBt und 28,8 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B3 gereinigt. R_f (B4) - 0,54.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) a-Naphthoxy-malonsäure-monoäthy!ester: 2,0 g a-Naphthoxymalonsäure-diäthylester werden in 5 ml absolutem Aethanol gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 0,41 g Kaliumhydroxid in 5 ml abs. Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit Aether gewaschen, mit 5N Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Aus diesen Essigesterextrakten erhält man nach Waschen mit Sole, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen die Titelverbindung als hellbraunes OeI.

Beispiel 35: N-(4-Cyano-2(R,S)-a-naphthoxy-butyryl)-His-Cha-Valn-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 27,6 mg 4-Cyano-2(R,S)-ct-naphthoxybuttersäure, 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mg HOBt unc 28,8 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch

Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B28 gereinigt. R_f (B4) - 0,52.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 4-Cyano-2(R,S)-a-naphthoxy-buttersäure: Eine Mischung von 5,0 g a-Naphthoxy-malonsäure-diäthylester und 1,09 ml Acrylnitril wird unter Rühren bei 0° mit 0,11 ml einer 50%igen wässrigen KOH-Lösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann in Essigester gelöst. Die Essigesterlösung wird mit 2N Natriumbicarbonatlosung, 2N Salzsäure und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei (2-Cyanoäthyl)-Ci-naphthoxy-malonsäure-diäthylester zurückbleibt.

7,84 g dieses Malonesters werden in 39,2 ml DMSO, 398 μΐ Wasser und 1,87 g Lithiumchlorid 3 Std. bei 180° gerührt. Das Reaktionsgemisch wird am Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester gelöst und mit Wasser extrahiert. Die Wasserextrakte werden mit 2N Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die Essigesterextrakte werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als hellbraunes OeI erhalten wird.

Beispiel 36: N-(4-tert-Butoxycarbonyl-2(R_>S)-a-naphthoxy-butyryl)-

His-Cha-Val-n-butylamid Analog Beispiel 24 wird aus 35,7 mg 4-tert-Butoxycarbonyl-2(R,S)-Ct-

naphthoxy-buttersäure, 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mg HOBt und 28,8 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B28 gereinigt. R_f (B4) - 0,33.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 4-tert-Butoxycarbonyl-2(R,S)-0!-naphthoxy-buttersäure: Zu einer Lösung von 7,6 g Natriumhydriddispersion in 300 ml DMF wird langsam eine Lösung von 25 g 1-Naphthol in 50 ml DMF zugetropft. Die

239 21O

Suspension wird 30 Min. gerührt und danach tropfenweise mit 41,5 g Brommalonsäure-diäthylester in 50 ml DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Std. bei Raumtemperatur weitergerührt und dann am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und mit 2N Natronlauge, Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei 145-170°/2,6 Pa destilliert und ergibt a-Naphthoxy-malonsäure-diäthylester als orangefarbenes OeI.

Eine Lösung von 3,0 g dieses Malonsäureester und 1,45 ml Acrylsäure-tert-butylester in 5 ml Acetonitril wird mit 1,49 ml 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Wasser versetzt, mit ca. 12 ml 2N Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden mit Sole und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei (2-tert-Butoxycarbonyläthyl)-a-naphthoxy~malonsäure-diäthylester als hellbraunes OeI zurückbleibt.

Dieser Ester wird analog Beispiel 35a mit Lithiumchlorid und Wasser in DMSO bei 180° hydrolysiert und decarboxyliert. Die rohe Säure wird durch Chromatographie mit Lösungsmittel-System B4 gereinigt und ergibt die Titelverbindung als weissen Schaum.

Beispiel 37; N-(2(R,S)-Aethylaminocarbonyloxy-3-a-naphthyl-propionyl)- His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 15,5 mg 2(R,S)-Aethylaminocarbonyloxy-3-ct-naphthyl-propionsäure, 25,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 8,3 mg HOBt und 14,4 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B28 gereinigt. R_f (B29) - 0,25.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-Aethylaminocarbonyloxy-3-a-naphthyl-propionsäure: Eine Lösung von 50 mg 2-Hydroxy-3-a-naphthyl-propionsäure (Beispiel 17b) in 2 ml DMF wird mit 54 μΐ Aethylisocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Std. bei 100° gerührt und dann am Rotationsverdampfer unter Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit 0,1 N Salzsäure, Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und durch Chromatographie auf Silicagel mit Lösungsmittel-System BlI gereinigt. Gelbes OeI, R_f (BIl) - 0,27.

Beispiel 38: N-[2(R,S)-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-

propionyloxy)-3-a-naphthyl-propionyl]-His-Cha-Valn-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 47,0 mg 2(R,S)-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxy)-3-a-naphthyl-propionsäure, 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mg HOBt und 28,2 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B30 gereinigt. R- (B29) - 0,38.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 2(R,S)-(2-Benzyloxycarbonylamino-2-methyl-propionyloxy)-3-anaphthyl-propionsäure: Zu einer gerührten Suspension von 0,14 g Natriumhydrid (55 % in Mineralöl) in 10 ml DMF wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,77 g a-Benzyloxycarbonylamino-isobuttersäure in 5 ml DMF und nach 30 Min. 1 g 2-Brom-3-a-naphthylpropionsäure-äthylester in 5 ml DMF zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 16 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann am Hochvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes auf Silicagel mit Toluol/Essigester (95:5) erhält man den Aethylester der Titelverbindung.

Zur Verseifung werden 230 mg des Esters in 5 ml THF/Wasser (9:1) gelöst und bei 0° mit 20,8 mg LiOH'HaO versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Std. bei 0° gerührt und dann dreimal mit Essigester

extrahiert. Die Essigesterphasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Chromatographie auf Silicagel mit Lösungsmittel-System BIl die Titelverbindung als gelbes OeI, R_f (BIl) - 0,34.

Beispiel 39: N-(3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)-His-Cha-Val-

n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 30 mg 3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionsäure, 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 18 mg HOBt und 29 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar®-Fertigsäule mit Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 150:10:1 gereinigt. R (B8) » 0,45.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionsäure: 3,01 g 3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionsäure-benzylester werden in 35 ml Methanol in Gegenwart von 300 mg Palladium-Kohle (10 %) während 30 Min. bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als klares farbloses OeI. R_f (N21) - 0,74. ¹H-NMR (DMSO-de): 12,5 (IH); 7,25 (s,5 H); 5,1 (dxd,lH); 3,15 (m,2H); 1,1 ppm (s,9H).

b) 3-Phenyl-2(S)-pivaloylcxy-propionsäure-benzylester: 0,24 ml Pivalinsaurechlorid in 2 ml Methylenchlorid werden zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 250 mg 3-Phenyl-2(S)-hydroxy-propionsäurebenzylester (L-ß-Phenylmilchsäure-benzylester) und 0,408 ml Triäthylamin in 5 ml Methylenchlorid getropft. Das Gemisch wird 30 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend auf Eis gegossen. Die organische Phase wird mit IN Salzsäure und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand durch Mitteldruck-Chromatographie

(Lobar®-Fertigsäule Merck, Grosse B, Laufmittel Petroläther/Aether 11:1) gereinigt. Die Titelverbindung wird als farbloses OeI erhalten. R_f (N4) - 0,52.

c) 3-Phenyl-2(S)-hydroxypropionsäure-benzylester: 23 ml einer 20 % wässrigen Lösung von Casiumcarbonat (pH 7) werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4,0 g L-ß-Phenylmilchsäure (3-Phenyl-2(S)-hydroxypropionsäure) in 65 ml Methanol und 6,5 ml Wasser zugetropft. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand 24 Std. bei Raumtemperatur im Hochvakuum getrocknet. Das getrocknete Cäsiumsalz wird in 37 ml wasserfreiem DMF aufgenommen, auf 0⁰C gekühlt und tropfenweise mit 3,15 ml Benzylbromid versetzt. Die entstandene weisse Suspension wird 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschlieseend filtriert. Das Filtrat wird im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, mit Wasser und gesättigter wässriger NaHCO3-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man die Titelverbindung als gelbliches OeI. R_f (N4) - 0,2. ¹H-NMR (DMSO-d₆): 7,3 (s,5 H); 7,2 (s,5 H); 5,6 (d,lH); 5,15 (s,2 H); 4,4 (m,l H), 3,0 ppm (m,2 H).

Beispiel 40: N-(2(R,S)-, 2(R)- und 2(S)-Dimethoxyphosphoryl-3-

phenyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 31 mg 2(R,S)-Dimethoxyphosphoryl-3-phenyl-propionsäure, 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 18 mg HOBt und 29 mg DCCI die Titelverbindving als Diastereomerengemisch hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie (Lobar®-Fertigsäule, Fliessmittel Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz. 120:10:1) gereinigt. R- (B8) - 0,46 (schnelleres Diastereomeres); R_f (B8) 0,41 (langsameres Diastereomeres). Die Diastereomeren können chromatographisch getrennt werden.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

. ₁₂₂- ²³⁹

a) 2(R,S)-Dimethoxyphosphoryl-3-phenyl-propionsäure: 6,66 g 2-Dimethoxyphosρhoryl-3-phenyl-proρionsäure-methylester (a-Benzylphosphonoessigsäure-trimethylester) werden in 20 ml MeOH vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 8 ml HzO und 12,14 ml 2N KOH versetzt und während 90 Min. gerührt. Darauf wird mit 12,14 ml 2N HCl neutralisiert, auf 20 ml eingedampft, mit Essigester extrahiert, getrocknet und wieder eingedampft. ¹H-NMR (DMS0-d₆):

2,8-3,2 ppm (m,2 H); 3,6 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 7,2 (s, 5H).

b) ot-Benzyl-phosphonoessigsäure-trimethylester: 2,4 g NaH (50 % in OeI) werden in 250 ml Dimethoxyäthan vorgelegt und unter Eisbadkühlung mit 10 g Phosphonqessigsäure-trimethylester in 40 ml Dimethoxyäthan versetzt. Es wird 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt und sodann mit 6,52 ml Benzylbromid in 40 ml Dimethoxyäthan versetzt. Nach 4,5 Std. Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf 100 ml einer 2N wässrigen Lösung von NaHzPOi, und Eis gegossen, mit Aether extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Mitteldruck-Chromatographie (1400 g Lichoprep® Si 60, 25-40 pm, Laufmittel Essigester-n-Hexan 2:1 und reiner Essigester) gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-de):

2,9-3,4 ppm (m, 2H); 3,60 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,22 (s, 5H).

Beispiel 41: Ammonium-N-(2(R,S)-methoxyoxidophosphoryl-3-phenylpropionyl)-His-Cha-Val-n-butylaniid und Diammonium-N-(3-phenyl-2(R,S)-phosphonato-propionyl)-His-Cha-Valn-butylamid

43 mg N-(2(R,S)-Dimethoxyphosphoryl-3-phenyl-propionyl)-His-Cha-Valn-butylamid (Beispiel 40) werden in 1 ml Chloroform bei Raumtemperatur mit 45 μΐ Trimethylbromsilan versetzt und während 30 Std. stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit 1 ml IN Salzsäure versetzt, 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt und wieder eingedampft. Der Rückstand wird mit Flash-Chromatographie (Laufmittel Methylenchlorid-Methanol-Ammoniak konz., vorerst 10:5:1, dann 5:3:1) getrennt.

Methylester-amaoniuasalz: R (B32) - 0,38 (schnelleres Diastereomeres); R (B32) « 0,33 (langsameres Diastereomeres)♦ Diammoniumsalz: R. (B32) 0,32 (schnelleres Diastereoaeres); R- (B32) - 0,26 (langsameres Diastereomeres).

Beispiel 42; H-(2(R,S)-Benzyl-S-diäthoxyphosphoryl-propionyl-His- Cha-Val-n-butylaaid

Analog Beispiel 24 wird aus 93 ag 2(R,S)-Benzyl-3-diäthoxyphosphoryl-propions'äure, 130 ag H-His-Cha-Val-n-butylaaid, 47 ag HOBt und 75 ag DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Plash-Chroaatographie «it Lösungsaittel-Systea B5 gereinigt. R_f (B8) - 0,37 (schnelleres Diastereoaeres); R_f (B8) - 0,32 (langsaaeres Diastereoaeres).

Das Ausgangsaaterial wird folgenderaassen hergestellt:

a) 2(R,S)-Benzyl-3-diäthoxypho3phoryl-propionsäure: 745 ag 2-Benzyl-3-diäthoxyphosphoryl-propionsäure-äthylester werden in 5 al Aethanol und 4 al Wasser vorgelegt, ait 1,13 al 2N ROH versetzt und 4 Std. bei Rauateaperatur gerührt, dann ait 1,13 al 2N HCl neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chroaatographie ait Lösungsaittel-Systea NlO gereinigt. R_f (N8) - 0,46. ¹H-NMR (DMSOd_n): 1,2 ppa (t, 6H); 1,7 (a, IH); 2,05 (a, IH); 2,7-3,0 (a, 3H); 3,95 (q, 4H); 7,15-7,35 (a, 5H).

b) 2-Benzyl-3-diäthoxypho8phoryl-propion3äure-äthylester: 30 al Aethanol werden bei Rauateaperatur ait 4 al einer 1 % Natriuaäthanolat-Lösung, 1,0 g a-Benzylacrylsäureäthylester und 0,68 al Dia'thylphosphit (Phosphorigsäurediäthylester) in 5 al Aethanol versetzt. Das Geaisch wird während 24 Std. bei Rauacaarperatur gerührt, dann mit 200 ag NaH?POu in 1 al Wasser versetzt und eingedaapft. Ee wird zwischen Aether und Wasser verteilt, die organische Phase getrocknet, eingedaapft und durch Flash-Chromatographie ait Methylenchlorid-Aether 7:1 gereinigt. ¹H-NMR (DMSO-dft): 1,05 pp· (t, 3H); 1,18 (t, 6H); 1,8-2,2 (m, 2H); 2,9 (a, 3H); 3,95 (a, 6H); 7,2 (a, 5H).

c) ct-Benzylacrylsäure-äthylester: 20 g Benzylmalonsaurediathylester in 40 ml Aethanol werden bei Raumtemperatur mit 4,0 g KOH in 50 ml Aethanol versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft, mit 7,1 ml Wasser versetzt und im Eisbad mit 6,3 ml konz. Salzsäure angesäuert, Es wird zwischen Wasser und Aether verteilt, die organsiche Phase getrocknet und der Aether abdestilliert. Der Rückstand wird mit 12,9 ml Pyridin, 0,61 g Piperidin und 1,78 g Paraformaldehyd versetzt. Das Gemisch wird im Oelbad (130°) während 90 Min. erhitzt, abgekühlt, mit 220 ml Wasser versetzt und dreimal mit 75 ml η-Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, IN HCl, Wasser, ges. NaHC03-Lösung und Sole gewaschen. Die Titelverbindung wird durch Destillation gewonnen. ¹H-NMR (DMSO-de): 1,2 ppm <t, 3H); 3,6 (d, 2H); 4,1 (q, 2H); 5,6 (m, IH); 6,15 (m, IH); 7,25 (m, 5H).

Beispiel 43: N-(3-Benzyloxycarbonyl-2(R,S)-a-naphthoxy-propionyl)- His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 135 mg 3-Benzyloxycarbonyl-2(R,S)-Ctnaphthoxy-propionsäure, 181 mg H^His-Cha-Val-n-butylamid, 60 mg HOBt und 105 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B23 gereinigt. R_f (B23) - 0,34.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 3-Benzyloxycarbonyl-2-(R,S)-ot-naphthoxy-propionsäure: 1,04 g ct-Naphthoxy-bernsteinsäure in 20 ml DMF werden bei 0° mit 0,35 g Natriumhydrid (55 % in OeI) versetzt, 4 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 1,08 ml Benzylbromid versetzt und 20 Std. bei gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, am Hochvakuum getrocknet, in IN Salzsäure aufgenommen, und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird über MgSOi» getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie mit

²³⁹

Essigester-n-Hexan-Methanol 20:10:1 gereinigt, wobei die Titelverbindung als beiges OeI erhalten wird. R_ (Sl3) - 0,48.

b) q-Naphthoxybernsteinsäure: 23 g a-Naphthol in 700 ml DMF und 200 ml THF werden unter Rühren bei 0° portionenweise mit 20,2 g Natriumhydrid (55 % in OeI) versetzt. Nach 15 Min. bei 10° werden 29,6 g Brombernsteinsäure in 100 ml DMF in 30 Min. zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Std. bei Raumtemperatur und 15 Std. bei 100° gerührt, wobei THF abdestilliert. Dann wird am Hochvakuum eingeengt und zwischen IN Salzsäure und Essigester verteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System BIO gereinigt. Durch Kristallisation aus Essigester-n-Hexan 1:2 wird die Titelverbindung als beiges Pulver vom Smp. 161-162° erhalten. R_f (SlO) - 0,17.

Beispiel 44: N-(4-Carbamoyl-2(R)- und 2(S)-ct-naphthoxy-butyryl)- His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 24 wird aus 14,8 mg 4-Carbamoyl-2(R,S)-ct-naphthoxybuttersäure, 25,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 8,3 mg HOBt und 14,4 mg DCCI die Titelverbindung als Diastereomerengemisch hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B29 aufgetrennt. R- (B4) 0,35 (schnelleres Diastereomeres) und R_ (B4) » 0,25 (langsameres Diastereomeres).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) 4-Carbamoyl-2(R,S)-ot-naphthoxy-buttersäure: Eine Lösung von 3 g α-Naphthoxy-malonsäurediäthylester (Beispiel 36a) und 0,71 g Acrylamid in 5 ml Acetonitril wird mit 1,49 ml 1,8-Diazabicyclo-[5.4.O]undec-7-en versetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 25 ml Wasser versetzt, mit 2N Salzsäure auf pH 2 gestellt und mit Aether extrahiert. Die Aetherphasen werden mit Wasser und Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei (2-Carbamoyläthyl)-a-naphthoxy-malonsäurediäthylester zurückbleibt.

Dieser Ester wird analog Beispiel 35a mit Lithiumchlorid und Wasser in DMSO bei 180° hydrolysiert und decarboxyliert. Die' rohe Säure wird durch Chromatographie mit Lösungsmittel-System BIl gereinigt und ergibt die reine Titelverbindung.

Beispiel 45: Analog Beispiel 24 werden hergestellt:

a) N-(2(R)- und 2(S)-Cyanmethyl-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Valn-butylamid; Trennung durch Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B28; R (B4) - 0,43 (schnelleres Diastereomeres) und R (B4) - 0,38 (langsameres Diastereomeres).

b) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B23; R_f (B4) - 0,43;

R_f (B4) - 0,59.

c) N-Phenoxyacetyl-His-Cha-Val-n-butylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B23; R_f (B4) - 0,48; R_f (S4) - 0,62.

d) N-iB-NaphthylcarbonyD-His-Cha-Val-n-butylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B23; R (B4) - 0,44; R_f (S4) - 0,67.

e) N-ict-NaphthoxyacetyD-His-Cha-Val-n-butylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B23; R (B4) - 0,52.

f) N-(3-Benzyloxycarbonyl-2(R,S)-a-naphthylmethyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B3; R_f (B23) - 0,21; R_f (S6) - 0,23.

g) N-(2(R,S)-Benzyl-4-oxo-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; R_f (B7) - 0,43.

h) N-(2(R,S)-Benzyl-4,4-dimethyl-3-oxo-pentanoyl)-His-Cha-Valn-butylamid; R_f (B7) - 0,35.

i) N-(5-Dimethylamino-2(R)- und 2(S)-a-naphthylmethyl-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; R_f,(BlI) - 0,63 (schnelleres Diastereomeres) und R- (BH) " 0,18 (langsameres Diastereomeres).

j) N-(2(R,S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Valmethylamid; R_f (B7) - 0,30.

k) N-(2-(R,S)-tert-Butylcarbamoyl-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; R_f (B5) - 0,20; R_{ (B7) - 0,30.

Beispiel 46: N-(3-Carboxy-2(R)- und 2(S)-ct-naphthylmethyl-

propionyl)-HJ3-Cha-Val-n-butylamid

60 mg N-(3-Benzyloxycarbonyl-2(R,S)-a-naphthylmethyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 45f) werden in 6 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) bis zur Sättigung hydriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 30 g Kieselgel mit Methylenchlorid-Methanol-Wasser (vorerst 110:10:1, dann 50:10:1) aufgetrennt. R (SlO) - 0,66 und R- (N22) - 0,37 (schnelleres Diastereomeres); R_f (SlO) - 0,48 und R (N22) - 0,17 (langsameres Diastereomeres).

Beispiel 47: N-(Chinolyl-2-carbonyl)-N-methyl-His-Cha-Val-n-

butylamid

50 mg H-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 24c), 55 mg N^a-(Chinolyl-2-carbonyl)-N -methyl-L-histidin und 26 mg HOBt werden in 2 ml DMF im Eisbad mit 41 mg DCCI versetzt. Es wird 6 Std. im Eisbad und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum wird der Rückstand in.5 ml eines Gemisches von Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) während 60 Min. auf 60⁰C erwärmt und wieder eingedampft. Der Rückstand wird durch Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar®-Fertigsäule, Grosse B, mit Lösungsmittel-System B26

gereinigt und aus tert-Butanol durch Lyophilisation isoliert. R_f (B8) - 0,36.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) ^-(Chinolyl^-carbonyU-N^roethyl-L-histidin: 321 mg

N -(Chinolyl-2-carbonyl)-N -methyl-L-histidin-methylester werden in 3 ml THF gelöst und bei Raumtemperatur mit 1,42 ml IN NaOH versetzt. Nach 1,5 Std. wird mit 1,42 ml IN HCl neutralisiert und zur Trockne eingedampft. R- (B8) - 0,02.

b) N^Ct-(Chinolyl-2-carbonyl)-^-methyl-L-histidin-methylester: 400 mg N^a-Methyl-L-histidin-methylester-dihydrochlorid, 298 mg Chinolin-2-carbonsäure, 263 mg HOBt, 0,531 ml Aethyldiisopropylamin und 418 mg DCCI werden in 2 ml DMF während 5 Tagen bei Raumtemperatur gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wird 1 Std. in einem Gemisch von Methanol-Wasser-Eisessig (94:3:3) bei 60° verrührt, wieder eingedampft und durch Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar®-Fertigsäule mit Lösungsmittel-System B31 gereinigt. R_f (B8) - 0,63.

c) N^a-Methyl-L-histidin-methylester-dihydrochlorid: 2 g N^a-Methyl-L-histidin-hydrochlorid (Bachern AG, Bubendorf) werden in 30 ml Methanol gelöst und bei Eisbadkühlung mit 1,2 ml SOCI2 versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne eingedampft. ¹H-NMR (DMSO-d₆, TMS): 2,65 ppm (s, 3H); 3,45 (dd, 2H); 3,7 (s, 3H); 4,4 (m, IH); 7,55 (3, H); 9,1 (s, IH).

Beispiel 48: N-Methyl-N-(3-phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)- His-Cha-Val-n-butylamid

Analog Beispiel 47 wird aus 68 mg N^a-Methyl-N^a-(3-phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)-L-histidin, 50 mg H-Cha-Val-n-butylamid, 26 mg HOBt und 41 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch

239 21

Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar®-Fertigsäule mit Lösungsmittel-System B26 gereinigt. R (B8) - 0,29.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) N^Ci-Methvl-N^0t-(3-phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)-L-histidin: Analog Beispiel 47a wird der entsprechende Methylester mit Natronlauge verseift. R (B8) « 0,01.

b) N^Ct-Methyl-N°^t-(3-phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)-L-histidinmethylester; Analog Beispiel 47b wird aus N -Methyl-L-histidinmethylester-dihydrochlorid und 3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionsäure (Beispiel 39a) die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Fliessmittel NlO, dann Mitteldruck-Chromatographie (Lichroprep® Si60, 25-40 μιη, Fliessmittel B33) gereinigt. R_f (B8) - 0,59.

Beispiel 49: N-(Indolyl-2-carbonyl)-N-methyl-His-Cha-Val-n-

butylamid-hydrochlorid

Analog Beispiel 47 wird aus 53 mg N -(Indolyl-2-carbonyl)-N methyl-L-histidin, 50 mg His-Cha-Val-n-butylamid, 26 mg HOBt und 41 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt, durch Mitteldruck-Chromatographie (Lichroprep® Si60, 25-40 μπι, Fliessmittel B33) gereinigt und aus tert-Butanol lyophilisiert. R. (B8) 0,57.

T^ λ +.j-, »τ<* / τ ι ·, t ι L , _s „α -methyl-L-histidin Das Ausgangsmaterial N -(Indolyl-2-carbonyl)-N

wird analog Beispiel 47a hergestellt.

Beispiel 50: N-(Naphthalin-l,S-dicarbonyp-Phe-Cha-Val-n-butyl-

amid

Analog Beispiel 1 wird ausgehend von 110 mg Naphthalin-1,8-dicarbonyl-L-phenylalanin (Egypt.J.Chem. 24, 127 (1981)), 80 mg H-Cha-Val-n-butylamid (Beispiel 24c), 49 mg HOBt und 81 mg DCCI die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie

- 130- 2 39 2 1

it Lösungsaittel-Systea N6 gereinigt. R (N7) « 0,41; R_f (N6) - 0,17.

Beispiel 51; W-(Indolyl-2~carbonyl)~Phe-Cha-Val-n-butylanid Eine Mischung aus 39 ag Indol-2-carbonsäure, 114 ag H-Phe-Cha-Valn-butylaaid, 37 ag HOBt und 66 ag DCCI in 6 al DHF wird 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chroaatographie gereinigt (100 g Kieselgel 60, 40-63 um, Laufaittel N6). Durch Eindampfen der vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung. R- (B3) -0,46; R_f (S9) - 0,89.

Das Ausgangsmaterial wird folgenderma3sen hergestellt:

a) H-Phe-Cha-Val-n-butylaaid: 144 ag Z-Phe-Cha-Val-n-butylamid werden in 5 al Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 20 ag Palladiua-Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgeaisch wird filtriert und das Filtrat ait5 al Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach dea Abdampfen der Lösungsmittel wird die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten. R_f (B2) - 0,62; R_f (S9) - 0,85.

b) Z-Phe-Cha-Val-n-butylaaid: Eine Mischung aus 150 ag Z-Phe-OH, 164 ag H-Cha²Val-n-butylaaid, 76 ag HOBt und 134 ag DCCI in 6 al DMF wird 48 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und aa Hochvakuua getrocknet. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie aufgetrennt (185 g Kieselgel 60, 40-63 ua, Laufaittel N6). Durch Eindampfen der

vereinigten, produkthaltigen Fraktionen erhält man die Titelverbindung. R_f (B4) - 0,80; R_f (N7) - 0,37.

Beispiel 52: N-dndolyl^-carbonyp-Nle-Cha-Val-n-butylamid Analog Beispiel 51 wird aus 40 mg Indol-2-carbonsäure, 110 mg H-Nle-Cha-Val-n-butylamid, 38 mg HOBt und 68 mg DCCI in 6 ml DMF die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System N7 gereinigt. R (B2) - 0,38; R. (S9) - 0,89.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-Nle-Cha-Val-n-butylamid wird analog Beispiel 51a durch Hydrierung von 144 mg Z-Nle-Cha-Val-n-butylamid in 5 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 20 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) erhalten. R_f (B2) - 0,57; R_f (S9) - 0,69.

b) Z-Nle-Cha-Val-n-butylamid wird analog Beispiel 51b ausgehend von 133 mg Z-NIe-OH, 163 mg H-Cha-Val-n-butylamid, 77 mg HOBt und 134 mg DCCI in 6 ml DMF hergestellt. R_f (B2) - 0,80; R_f (N7) - 0,31

Beispiel 53: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Cha-Val-3-dimethyl-

aminopropylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 15 mg Indol-2-carbonsäure, 43 mg H-His-Cha-Val-3-dimethylaminopropylamid, 14 mg HOBt und 25 mg DCCI in 2 ml DMF die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System BlI gereinigt. R_f (Bl) = 0,32; R_f (S9) - 0,12.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Cha-Val-S-dimethylaminopropylamid wird durch Hydrierung von 57 mg Z-His-Cha-Val-S-dimethylaminopropylamid in 18 ml

Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 15 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) analog Beispiel 16a hergestellt. R_f (Bl) - 0,085.

b) Z-His-Cha-Val-B-dimethylaminopropylamid wird ausgehend von

136 mg Z-His-OH, 167 mg H-Cha-Val-3-dimethylaminopropylamid, 72 mg HOBt und 128 mg DCCI in 6 ml DMF analog Beispiel 16b erhalten. R_f (Bl) - 0,32; R_f (S9) - 0,14.

c) H-Cha-Val-S-dimethylaminopropylamid: 247 mg Z-Cha^Val-3-dimethylaminopropylamid werden in 10 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 40 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Sättigung hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 10 ml Wasser bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten. R (Bl) - 0,13.

d) Z-Cha—Val-3-dimethylaminopropylamid: Eine Mischung aus 357 mg Z-Cha^Val-OH (Beispiel 16i) , 8,5 ml DMF, 153 mg HOBt und 206 mg DCCI wird 24 Std. bei 0° stehen gelassen. Die Mischung wird mit 337 mg Dimethyl-3-amino-propylamin versetzt und 2 Std. bei 0° und 39 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Der kristallisierte DCH wird abfiltriert, das Filtrat eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Aus dem Rückstand wird durch Flash-Chromatographie (Fliessmittel-System B4) die Titelverbindung als farbloses OeI erhalten. R_f (B4) - 0,32; R_f (N12) - 0,24.

Beispiel 54: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Cha-Val-2-morpholino-

äthylamid

Analog Beispiel 17 wird aus 26 mg Indol-2-carbonsäure, 83 mg H-His-ChaSval-2-morpholinoäthylamid, 25 mg HOBt und 43 mg DCCI in 4 ml DMF die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Fliessmittel-System B4 gereinigt. R (B2) - 0,19; R_f (S9) - 0,41.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-Hi3-Cha-Val-2-aorpholino*athylanid wird durch Hydrierung von 104 mg Z-His-Cha^Val^-aorpholinoäthylaaid in 10 el Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 40 ag Palladiua-Kohle (10 % Pd) analog Beispiel 16a hergestellt. R_f (Bl) - 0,43; R_f (S9) - 0,13.

b) Z-His-Cha-Val-2-aorpholinoäthylaaid wird ausgehend von 174 ag Z-His-OH, 230 ag H-Cha-Val-2-aorpholinoäthylaaid, 92 ag HOBt und 163 mg DCCI in 8 al DM? analog Beispiel 16b erhalten.

R_f (B2) - 0,28; R_f (S9) - 0,39.

c) H-Cha-Val-2-aorpholinoäthylaaid wird durch Hydrierung von 340 ag Z-Cha^Val-2-aorpholinoäthylaaid in 10 al Methanol-Waseer9:1 in Gegenwart von 50 mg Palladiua-Kohle (10 % Pd) analog Beispiel 53c hergestellt. R_f (Bl) - 0,48; R_f (S9) - 0,21.

d) Z-Cha—^Val-2-aorpholinoäthylanld wird analog Beispiel 53d aus 267 mg Z-Cha^Val-OH, 98 ag 4-( 2-Aminoäthyl)-morpholin, 115 ag HOBt und 155 eg DCCI in 7 al DMF hergestellt. R. (Nl) - 0,68;

R_f (N6) - 0,10.

Beispiel 55: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Cha-Val-(5-tert-

butoxycarbonylaaino-S-methoxycarbonyl-pentyD-aaid Analog Beispiel 17 wird aus 31 ag Indol-2-carbonsäure, 124 mg H-His-Cha-Val-(S-tert-butoxycarbonylaaino-S-aethoxycarbonylpentyD-aaid, 29 mg HOBt und 52 ag DCCI in 3 al DMF die Titelverbindung erhalten und durch Flash-Chroaatographie alt Lösungeaittel-Systea B23 gereinigt. R_f (34) - 0,42; R_f (S9) - 0,71.

Das Ausgangsaaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Cha-Val-(S-tert-butoxycarbonylaaino-S-methoxycarbonylpentyl)-aald wird durch Hydrierung von 143 ag Z-His-Cha-Val-(5-tert-butoxycarbonylaaino-5-aethoxycarbonyl-pentyD-aaid in 10 al

- 134- 2 39 21 O

Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 25 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) analog Beispiel 16a hergestellt. R (B4) - 0,10; R_f (BIl) - 0,66.

b) Z-His-Cha-VaI-(S-tert-butoxycarbonylamino-S-methoxycarbony1-pentyl)-amid wird ausgehend von 197 mg Z-His-OH, 349 mg H-Cha-Val-(S-tert-butoxycarbonylamino-S-methoxycarbonyl-pentyD-amid, 104 mg HOBt und 183 mg DCCI in 11 ml DMF analog Beispiel 16b erhalten. R_f (B4) - 0,59.

c) H-Cha-Val-(5-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonylpentyl)-amid wird durch Hydrierung von 469 mg Z-Cha—Val-(5-tert-butoxycarbonylamino-S-methoxycarbonyl-pentyD-amid in 7 ml Methanol-Wasser 9:1 in Gegenwart von 100 mg Palladium-Kohle (10 % Pd) analog Beispiel 53c hergestellt. R- (B4) 0,16.

d) Z-Cha—^Val-(5-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonylpentyl)-amid wird analog Beispiel 53d aus 446 mg Z-Cha—VaI-OH, 320 mg N -tert-butoxycarbonyl-L-lysin-methylester, 153 mg HOBt und 278 mg DCCI in 14 ml DMF hergestellt. R_f (N3) - 0,48;

R_f (NlO) - 0,63.

Beispiel 56: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Cha-Val-^-amino-5-carboxy-

pentyl)-amid-hydrochlorid

102 mg N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Cha-Val-(5-tert-butoxycarbonylamino-5-methoxycarbonyl-pentyl)-amid, 1,9 ml 0,1 N NaOH und 1 ml Wasser werden in 5 ml Methanol bei Raumtemperatur 16 Std. gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1,9 ml 0,1 N HCl neutralisiert, eingedampft und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft, mit 1,5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 20 Min. bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Trifluoressigsäure wird abgedampft und das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie (160 g Kieselgel 40-63 μιη, Laufmittel S4) gereinigt. Der Rückstand wird in IN HCl aufgenommen, vollständig eingedampft und aus tert-Butanol

lyophilisiert, wobei die Titelverbindung als hellbeiges Pulver zurückbleibt. R_f (B32) - 0,76.

Beispiel 57: N-(a-Naphthoxyacetyl)-His-Cha-Val-2-hydroxyäthylamid Analog Beispiel 53 wird ausgehend von 59 mg Ci-Naphthoxy-essigsäure, 146 mg H-His-Cha^£Val-2-hydroxyäthylamid, 45 mg HOBt und 78 mg DCCI die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B4 gereinigt. R_f (B4) « 0,30.

Beispiel 58; N-(3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)-His-Leu-Gly(R-

und S-cyclohexylmethyl)-n-butylamid

Analog Beispiel 17 werden aus 40 mg 3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxypropionsäure (Beispiel 39a), 70 mg H-His-Leu-Gly(R- und S-cyclohexylmethyl)-n-butylamid, 25 mg HOBt und 39 mg DCCI die Titelverbindungen hergestellt, durch Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar®-Fertigsäule mit Lösungsmittelsystem B31 gereinigt und durch Lyophilisierung aus tert-Butanol isoliert. R_ (B8) « 0,64 (Diastereomeres A) und R. (B8) 0,55 (Diastereomeres B).

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Leu-Gly(R- und S-cyclohexylmethyl)-n-butylamid werden durch Hydrierung von Z-His-Leu-Gly(R- und S-cyclohexylmethyl)-n-butylamid analog Beispiel 16a erhalten. R_f (B8) - 0,17 (Diastereomeres A) und R_ (B8) 0,11 (Diastereomeres B).

b) Z-His-Leu-Gly(R- und S-cyclohexylmethyl)-n-butylamid werden ausgehend von Z-His-OH und H-Leu-Gly(R- und S-cyclohexylmethyl)-n-butylamid analog Beispiel 16b erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Fliessmittel NlO gereinigt. R (N8) - 0,33 (Diastereomeres A) und R- (N8) 0,43 (Diastereomeres B).

c) H-Leu-Gly(R- und S-cyclohexylmethyD-n-butylatnid werden durch Hydrierung von Z-Leu—GIy(R- und S-cyclohexylmethyD-n-butylamid analog Beispiel 16k erhalten. R_ (BIO) - 0,64 (Diastereomeres A) und R (BIO) - 0,61 (Diastereomeres B).

d) Z-Leu—GIy(R- und S-cyclohexylmethyD-n-butylamid werden aus Z-Leu^Gly(R- und S-cyclohexylmethyp-OH und n-Butylamin analog Beispiel 16j erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N4 aufgetrennt. R. (N3) 0,65 (Diastereomeres A) und R (N3) «0,59 (Diastereomeres B).

e) Z-Leu^Gly(R- und S-cyclohexy!methyl)-OH (3-[3-Benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-isobutyl-l,3-oxazolidin-5(S)-yl]-2(R,S)-cyclohexylmethyl-propionsäure) wird analog Beispiel 16i durch Hydrolyse des entsprechenden Methylesters hergestellt.

R. (N4) - 0,05 (Diastereomerengemisch).

f) 3-(3-Benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-isobutyl-l,3-oxazolidin-5(S)-yl)-2(R_tS)-cyclohexylmethyl-propionsäure-methylester wird analog Beispiel Id aus der Verbindung (XXV) und 3-Cyclohexylpropionsäure-methylester hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar®-Fertigsäule mit n-Hexan-Essigester 19:1 gereinigt. R_f (N5) - 0,14 und 0,17.

g) S-Cyclohexylpropionsäure-methylester: 20 g Cyclohexyl-propionsäure werden in 200 ml 5N HCl in Methanol über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand in Aether aufgenommen, mit gesättigter NaHCO3-Lb'sung und Sole gewaschen und getrocknet. Destillation bei 121-125°/2,0-2,5«10~²bar ergibt die Titelverbindung.

Beispiel 59; N-(3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)-His-Leu-Gly-

(R- und S-g-decahydronaphthyD-n-butylamid

Analog Beispiel 17 werden aus 29 mg 3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxypropionsäure (Beispiel 39a), 55 mg H-His-Leu-Gly(R- und S-adecahydronaphthyl)-n-butylamid, 18 mg HOBt und 28 mg DCCI die Titelverbindungen hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar®-Fertigsäule mit Lösungsmittelsystem B31 gereinigt. R (B8) » 0,53 (Diastereomeres A) und R (B8) - 0,45 (Diastereomeres B).

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Leu-Gly(R- und S-ct-decahydronaphthyl)-n-butylamid werden durch Hydrierung von Z-His-Leu-Gly(R- und S-a-decahydronaphthyl)-n-butylamid analog Beispiel 16a erhalten. R (B8) » 0 (beide Diastereomere).

b) Z-HIs-LeU-GIy(R- und S-ot-decahydronaphthyl)-n-butylamid werden ausgehend von Z-His-OH und H-Leu-Gly(R- und S-a-decahydronaphthyl)-n-butylamid analog Beispiel 16b erhalten und durch Mitteldruck-Chromatographie mit Fliessmittel B31 gereinigt. R (B8) - 0,59 (Diastereomeres A) und R- (B8) - 0,48 (Diastereomeres B) .

c) H-Leu-Gly(R- und S-a-decahydronaphthyl)-n-butylamid werden durch Hydrierung von Z-Leu—GIy(R- und S-a-decahydronaphthyl)-n-butylamid analog Beispiel 16k erhalten und durch Mitteldruck-Chromatographie mit Fliessmittel N8 gefolgt von reinem Methanol gereinigt. R- (B8) - 0 (beide Diastereomere).

d) Z-Leu—GIy(R- und S-a-decahydronaphthyl)-n-butylamid werden aus Z-Leu—GIy(R,S-a-decahydronaphthyl)-OH und n-Butylamin analog Beispiel 16j erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N4 aufgetrennt. R- (N3) - 0,68 (Diastereomeres A) und R_f (N3) - 0,61 (Diastereomeres B).

e) Z-Leu—GIy(R,S-a-decahydronaphthyl)-OH (3-[3-Benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-isobutyl-l,3-oxazolidin-5(S)-yl]-2(R,S)-a-decahydronaphthyl-propionsäure) wird analog Beispiel 16i durch Hydrolyse des entsprechenden Methylesters hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie mit n-Hexan-Essigester 19:1 gereinigt. R (N4) - 0,13 und 0,18.

f) 3-[3-Benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-isobutyl-l,3-oxazolidin-5(S)-yl]-2(R,S)-a-decahydronaphthyl-propionsäure-methylester wird analog Beispiel Id aus der Verbindung (XXV) und a-Decahydronaphthyl-essigsäure-methylester hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie mit n-Hexan-Essigester 19:1 gereinigt.

g) ct-Decahydronaphthyl-essigsäuremethylester wird durch Veresterung von a-Decahydronaphthyl-essigsäure analog Beispiel 58g hergestellt. ¹H-NMR (DMSO-ds, TMS): 3,58 ppm (s, 3H) und andere.

h) ct-Decahydronaphthyl-essigsäure: 25 g ct-Naphthylessigsäure werden in 120 ml Wasser und 134 ml IN Natronlauge gelöst und in Gegenwart von 1,3 g Platin-Rhodium-Katalysator (PtO₂ ¹HzO-Rh₂O₃ - 54:46) während 31 Std. bei Raumtemperatur und Normaldruck hyydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit konz. Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Aether extrahiert. Durch Trocknen und Eindampfen des Aetherextrakts wird die Titelverbindung erhalten.

Beispiel 60; N-(3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxy-propionyl)-His-Leu-Gly-

(R- und S-dinethylanino)-n-butylaaid

Analog Beispiel 17 werden aus 20 ag 3-Phenyl-2(S)-pivaloyloxypropionaäure (Beispiel 39a), 27 ag H-His-Leu-Gly(R- und S-diaethylaaino)-n-butylaaid, 12 ag HOBt und 20 ag DCCI die Titelverbindungen hergestellt, durch Mitteldruck-Chromatographie über eine Lobar·- Fertigsäule alt Lösungsalttelsystea B5 gereinigt und durch Lyophiliaierung aus tert-Butanol isoliert. R- (B8) · 0,36 (Diastereoaeres A) und R, (BS) 0,30 (Diastereoaeres B).

Die Ausgangsaaterialien werden folgendermasaen hergestellt:

a) H-His-Leu-Gly(R- und S-dinethylamino)-n-butylaaid werden durch Hydrierung von Z-Hia-Leu-Gly(R- und S-diaethylaaino)-nbutylamid analog Beispiel 16a erhalten. R. (B8) - 0,01 (beide Dlastereoaere).

b) Z-Hia-Leu-Gly(R- und S-diaethylaaino)-n-butylaaid werden ausgehend von Z-His-OH und H-Leu-Gly(R- und S-diaethylaaino)-nbutylaaid analog Beispiel 16b erhalten und durch Mitteldruck-Chroaatographie alt Fliessaittel B33 gereinigt. R- (B8) - 0,36 (Diastereomerea A) und R- (B8) 0,15 (Diastereoaeres B).

c) H-Leu-Gly(R- und S-diaethylaalno)-n-butylaaid werden durch Hydrierung von Z-Letr^Gly(R,S-dimethylaaino)-n-butylaaid analog Beispiel 16k und Trennung durch Mitteldruck-Chroaatographie alt Fliessaittel B33 erhalten. R- (B8) - 0,28 (Diastereoaerea A) und R. (B8) - 0,19 (Diastereoaeres B).

d) Z-Leu-Gly(R,S-diaethylaaino)-n-butylaaid wird aus Z-Leu-¹-GIy-(R,S-diaethylaaino)-OH und n-Butylaain analog Beispiel 16j erhalten und durch Flash-Chroeatographie alt Fliessaittel Methylenchlorid-

- 140 - 2 3 9 21

Methanol-Ammoniak konz. 500:10:1 gereinigt. R (B31) - 0,91 und 0,95.

e) Z-Leu-Gly(R,S-dimethylamino)-OH (3-[3-Benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-isobutyl-l,3-oxazolidin-5(S)-yl]-2(R,S)-dimethyl- amino-propionsäure) wird analog Beispiel 16j durch Hydrolyse des entsprechenden Aethylesters hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie mit Fliessmittel N8 gereinigt. R (N3) =0,21 und 0,10.

f) 3-(3-Benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4(S)-isobutyl-l,3-oxazolidin-5(S)-yl)-2(R,S)-dimethylamino-propionsäure-äthylester wird analog Beispiel Id aus der Verbindung (XXV) und Dimethylamino-essigsäureäthylester hergestellt und durch Mitteldruck-Chromatographie mit Fliessmittel N3 gereinigt. R_f (N3) - 0,52 und 0,35.

Beispiel 61: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-4-[tris-(tert-

butyldimethylsilyloxymethyl)-methylcarbamoyl]-butylamid

21 mg Indol-2-carbonsäure, 20 mg HOBt und 23 μΐ Aethyldiisopropylamin werden in 2 ml DMF auf 0⁰C abgekühlt. Nach Zugabe von 116 mg H-His-Leu-Val-4-[tris-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-methylcarbamoylj-butylamid und 34 mg DCCI wird 24 Std. bei Eiskühlung und anschliessend während 2 Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Der kristalline DCH wird abgenutscht und das Filtrat am Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B23 gereinigt. Durch Lyophilisieren in 20 ml tert-Butanol wird die Titelverbindung als leicht gelbliches Lyophilisat erhalten. R (B4) - 0,49.

Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen hergestellt:

a) H-His-Leu-Val-^ftris-Ctert-butyldimethylsilyloxymethyD-methylcarbamoyl]-buty!amid wird aus der entsprechenden N-Benzyloxycarbonyl-Verbindung durch Hydrierung analog Beispiel 4a erhalten.

R_f (B4) - 0,11.

b) Z-His-Leu-Val-4-[tris-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-methylcarbamoyl]-butylamid: Analog Beispiel 61 wird aus 58 mg Z-His-OH, 155 mg H-Leu-Val-4-[tris-(tert-butyldiraethylsilyloxymethyl)-methylcarbamoyl]-butylamid (hergestellt nach EP-A 143 746), 35 μΐ Aethyldiisopropylamin, 31 mg HOBt und 54 mg DCCI in 4 ml DMF die Titelverbindung hergestellt und durch Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B23 gereinigt. R_f (B4) - 0,42.

Beispiel 62: N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-4-[tri8-

(hydroxymethyI)-methylcarbamoyl]-butylamid

36 mg N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-4-[tris-(tert-butyldimethylsilyloxymethyl)-methylcärbamoyl]-butylamid und 2 ml Essigsäure-Wasser 2:1 werden während 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie mit Lösungmsittel-System BlI gereinigt und ergibt die Titelverbindung als weisses Pulver. R_f (BIl) 0,27.

Beispiel 63: N-(l-Benzyl-indolyl-3-carbonyl)-His-Leu-Val-2-picolyl-

amid

Analog Beispiel 4 wird die Titelverbindung ausgehend von 30 mg N-Benzyl-indol-3-carbonsäure, 45 mg H-His-Leu-Val-2-picolylamid, 19 mg HOBt und 30 mg DCCI erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B7 gereinigt. R_f (B7) - 0,31; R_f (B9) - 0,43.

Die Ausgangsmaterialien werden folgendermassen hergestellt:

- 142 - 2 3921

C,

a) H-His-Leu-Val-2-picolylamid wird durch Hydrierung von 430 mg Z-His-Leu-Val-2-picolylamid in Gegenwart von 50 mg Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel 1 g erhalten. R (BIl) - 0,18; R_f (B7) - 0,12.

b) Z-His-Leu-Val-2-picolylamid wird analog Beispiel 1 ausgehend von 225 mg Z-His-OH, 350 mg H-Leu-Val-2-picolylamid, 130 mg HOBt und 218 mg DCCI erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System B7 gereinigt. R (B7) - 0,30; R_f (BIl) - 0,63.

c) H-Leu-Val-2-picolylamid wird durch Hydrierung von 1,69 g Z-Leu—^Val-2-picolylamid in Gegenwart von 170 mg Palladium-Kohle (10 %) analog Beispiel Ig erhalten. R_f (B7) - 0,25.

d) Z-Leu—^Val-2-picolylamid wird analog Beispiel 1 ausgehend von 1,50 g Z-Leu^Val-OH, 0,76 ml 2-Aminomethylpyridin, 680 mg HOBt und 1,070 g DCCI erhalten und durch Flash-Chromatographie mit Lösungsmittel-System N7 gereinigt. R (N7) - 0,32.

Beispiel 64: Analog Beispiel 8 werden hergestellt:

a) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-n-pentylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B4; R (B4) 0,42.

b) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-cyclohexylmethylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B23; R (B4) - 0,34.

c) N-(Indolyl-2-carbonyl)-His-Leu-Val-5-hydroxypentylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B4; R (B4) - 0,18.

d) N-(a-Naphthoxyacetyl)-His-Leu-Val-2-hydroxyäthylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel B4; R (B4) » 0,27.

Beispiel 65: Analog Beispiel 4 werden hergestellt:

23 9 2 1

a) N-(a-Naphthoxyacetyl)-Phe-Leu-Val-n-butylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel NlO; R_f (NlO) - 0,15.

b) N-Methyl-N-ia-naphthoxyacetyD-Phe-Leu-Val-n-butylamid; Flash-Chromatographie mit Fliessmittel N7; R (N7) - 0,26.

Beispiel 66: Nach einem der vorstehenden Beispiele können hergestellt werden:

N-[2-(2-Amino-2-methyl-propionyloxy)-3-ct-naphthyl-propionyl]-His-Cha-Val-n-butylamid;

N-(2-Acetoacetoxy-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-Cyano-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-Acetyl-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-Acetonyl-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(5-Dimethylamino-2-a-naphthoxy-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butyl-

N-(4-Carboxy-2-a-naphthoxy-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-a-Naphthoxy-4-oxo-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-iCyano-a-naphthoxy-acetyD-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(3-Phenyl-2-pivaloyloxy-propionyl)-His-Cha-Gly(dimethylamino)-n-butylamid;

N-(2-Benzyl-J

amino)-n-butylamid;

N-(3-Pheny:

äthylamid; ^

N-(2-Ben2yl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Val-2-(4-imidazoIy1)-äthylamid;

N-(3-Phenyl-2-pivaloyloxy-propionyl)-His-Cha-Val-2-[2-(4-imidazoIy1)-ethylamino]-äthylamid;

N-(2-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Val-2-[2-(4-imidazoIy1)-äthylamino]-äthylamid;

N-(2-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Val-4-carboxybutylamid;

N-(2-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Gly(dimethyl-

N-(3-Phenyl-2-pivaloyloxy-propionyl)-His-Cha-Val-2-(4-imidazolyl-

N-[2-(2-Dimethylaminoäthylcarbamoyl)-3-phenyl-propionyl]-His-Cha-Val-4-carboxybutylamid; N-(2-Dimethoxyphosphoryl-3-phenyl-propionyl)-His-Cha-Val-4-carboxybutylamid; N-[2-(5-Amino-S-carboxy-pentylcarbamoyl]-3-phenyl-propionyl]-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-Dimethylaminomethyl-3-a-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Val-4-carboxybutylamid; N-(2-Benzyl-5-dimethylamino-4-oxo-pentanoyl)-His-Cha-Val-methyl-

N-(2-Acetoxy-4-phenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-Cyanomethyl-4-phenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-Aethylaminocarbonyloxy-4-phenyl-butyryl)-His-Cha-Val-nbutylamid; N-(3-a-Naphthyl-2-neopentyloxy-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid; N-(2-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Gly(cyclohexylmethyl)-n-butylamid; N-[4,4-Dimethyl-3-oxo-2-(2-phenyläthyl)-pentanoyl]-His-Cha-Val-nbutylamid; N-(2-Dimethoxyphosphoryl-4-phenyl-butyryl)-His-Cha-Val-nbutylamid; N-(2-Diäth( butylamid; N-[5,5-Dimethyl-4-oxo-2-(2-phenyläthyl)-hexanoyl]-His-Cha-Val-nbutylamid; N-(2-tert-Butylcarbamoyl-4-phenyl-butyryl)-His-Cha-Val-nbutylamid; N-CZ-tert-Butylcarbamoyl-S-phenyl-propionyD-His-Cha-Val-nbutylamid; N-(2-tert-Butylcarbamoyl-3-oi-naphthyl-propionyl)-His-Cha-Valmethylamid; N-(2-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Val-methylamid; N-(2-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Leu-Gly(cyclohexylmethyl)-n-butylamid;

N-(2-Diäthoxyphosphorylmethyl-4-phenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-

- 145 - 239

N-(2-Benzyl-4,4-diraethyl-3-oxo-pentanoyl)-His-Leu-Gly(cyclohexylmethy1)-n-butylamid;

N-(2-tert-Butylcarbamoyl-3-phenyl-propionyl)-His-Leu-Gly(cyclohexylmethyl)-n-butylamid.

Beispiel 67: Gelatine-Lösung

Eine sterilfiltrierte wässrige Lösung von N-(2(R,S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid wird unter Erwärmen mit einer sterilen Gelatinelösung, welche als Konservierungsmittel Phenol enthält, unter aseptischen Bedingungen so vermischt, dass 1,0 ml Lösung folgende Zusammensetzung hat:

N-(2(R,S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-

His-Cha-Val-n-butylamid 3 mg

Gelatine 150,0 mg

Phenol 4,7 mg

dest. Wasser bis zu 1,0 ml

Die Mischung wird unter aseptischen Bedingungen in Vialen zu 1,0 ml abgefüllt.

Beispiel 68: Sterile Trockensubstanz zur Injektion Man löst 5 mg N-(2(R,S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid in 1 ml einer wässrigen Lösung mit 20 mg Mannit. Die Lösung wird sterilfiltriert und unter aseptischen Bedingungen in eine 2 ml Ampulle gefüllt, tiefgekühlt und lyophilisiert. Vor dem Gebrauch wird das Lyophilisat in 1 ml destilliertem Wasser oder 1 ml physiologischer Salzlösung gelöst. Die Lösung wird intramuskulär oder intravenös angewendet. Diese Formulierung kann auch in Doppelkammerspritzampullen abgefüllt werden.

Beispiel 69: Nasenspray

In einer Mischung von 3,5 ml "Myglyol 812" und 0,08 g Benzylalkohol werden 500 mg fein gemahlenes (<5,0 μπι) N-(2(R,S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid suspendiert.

Diese Suspension wird in einen Behälter mit Dosierventil eingefüllt.

Es werden 5,0 g "Freon 12" unter Druck durch das Ventil in den Behälter abgefüllt. Durch Schütteln wird das "Freon" in der Myglyol-Benzylalkoholmischung gelöst. Dieser Spray behälter enthält ca. 100 Einzeldosen, die einzeln appliziert werden können.

Claims (15)

1. 239 21O

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ri-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ (I),

   worin Ri Wasserstoff oder Acyl mit Ausnahme eines gegebenenfalls N-substituierten Acylrestes einer natürlichen Aminosäure, A einen gegebenenfalls N-alkylierten a-Aminosäurerest, der N-tenninal mit Ri und C-tenninal mit der Gruppe -NR2- verbunden ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, Ri₁ Hydroxy, veräthertes oder verestertes Hydroxy, Rj Niederalkyl mit 2 und mehr C-Atomen, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Amino, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes Mercapto und Re substituiertes Amino mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes darstellen, ferner von Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen und von pharmazeutischen Präparaten enthaltend solche Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponen- "

   ten vorhandene freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbindung kondensiert, oder

   b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri» Hydroxy bedeutet, die Ketogruppe in einer Verbindung der Formel

   fl ?⁵ ft

   -CH-C-CH₂-CH-C-Rs (II),

   Ri-A-X₂-

   worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Ketogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, durch Umsetzung mit einem geeigneten Reduktionsmittel zu einer Hydroxygruppe reduziert, oder

   c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Ri, Hydroxy bedeutet, eine Aldehyd-Verbindung der Formel

   Ri-A-X₂-N-CH-C-H (III),

   worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der Aldehydgruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einer Organometallverbindung der Formel

   ϊ⁵ 8

   - CH - C - R₆

   M-CH₂-CH-C-R₆ (IV),

   worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und M ein Metallradikal bedeutet, umsetzt und das gebildete Additionsprodukt hydrolysiert, oder

   d) in einer Verbindung der Formel

   Ri-A-N-CH-CH-CH₂-CH-C-R₆ (V),

   worin X eine nukleofuge Abgangsgruppe ist, die übrigen Substituenten die oben genannten Bedeutungen haben und freie funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, den Substituenten X mit einem den Substituenten Ri» in nukleophiler Form einführenden Reagens gegen Ri₄ austauscht, oder

   e) in einer Verbindung der Formel

   Rz JU Rs Ri - A - N - CH - CH - CH₂ - CH - CN (VI),

   worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und vorhandene funktioneile Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, die Cyanogruppe in eine N-substituierte Carboxamidogruppe -(C-O)R₆ überführt, oder

   f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Ri» freies Hydroxy bedeutet, ein Epoxid der Formel

   Ri - A -

   Ϊ - CH - di-cV- CH - ö -R₆ (VII),

   worin die Substituenten die genannten Bedeutungen haben und freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, mit einem regio-selektiven Reduktionsmittel zum entsprechenden Alkohol reduziert, und gewünschtenfalls

   g) in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen abspaltet und/oder gewünschtenfalls nach Ausführung eines der vorstehend genannten Verfahren a) - f) oder eines beliebigen anderen Verfahrens zur Herstellung einer Verbindung der Formel I eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder in einer erhältlichen Verbindung der Formel I die Konfiguration eines chiralen Kohlenstoffatoms umkehrt und/oder eine erfindungsgeraasse Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemässe Verbindung der Formel I umwandelt, und

   23921

   gewünschtenfalls eine erhältliche Verbindung oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon mit einem pharmazeutischen Trägermaterial mischt.
2. 2. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein reaktionsfähiges Säurederivat dieses Fragments mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat davon mit aktivierter Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, unter Bildung einer Amidbindung kondensiert und gewünschtenfalls in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure oder mit Base oder durch Hydrogenolyse abspaltet und/oder eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemässe Verbindung der Formel I umwandelt.
3. 3. Verfahren nach Punkt 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gekennzeichnet dadurch, dass man ein Fragment einer Verbindung der Formel I mit einer endständigen Carboxygruppe oder ein davon abgeleiteter aktivierter Ester, reaktionsfähiges Anhydrid oder reaktionsfähiges cyclisches Amid mit einem zur Verbindung der Formel I komplementären Fragment mit einer freien Aminogruppe, wobei in den Reaktionskomponenten vorhandene freie funktioneile Gruppen mit Ausnahme der an der Reaktion teilnehmenden Gruppen gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgewählt aus einem Carbodiimid, Carbonyldiimidazol, 1,2-Oxazoliumverbindungen, einem 1,2-Dihydrochinolin oder einem aktivierten Phosphat, und gewünschtenfalls in Gegenwart einer organischen Base oder von Alkalimetallcarbonaten in einem inerten,

   239 2

   polaren, aprotischen Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von -40⁰C bis +100⁰C kondensiert, wobei aktivierte Ester vom Amino- oder Amidoester-Typ gewünschtenfalls in situ durch Zugabe einer N-Hydroxyamino- oder N-Hydroxyamido-Verbindung gebildet werden, und gewünschtenfalls in einer erhältlichen Verbindung vorhandene Schutzgruppen durch Behandlung mit Säure oder mit Base oder durch Hydrogenolyse abspaltet und/oder eine erhältliche Verbindung der Formel I mit einer salzbildenden Gruppe in ihr Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder gegebenenfalls erhältliche Isomerengemische auftrennt und/oder eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel I in eine andere erfindungsgemässe Verbindung der Formel I umwandelt.
4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, das3 Verbindungen der Formel I,

   b a worin Ri Wasserstoff oder Acyl mit den Teilformeln R -CO-, R -O-C0- oder (R )(R )N-CO-C0-, worin R einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatisehen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen, heteroaromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heteroaromatischaliphatischen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten, gesättigten fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclus darstellt und R Wasserstoff bedeutet oder die Bedeutungen von R hat, mit Ausnahme eines gegebenenfalls N-substituierten Acylrestes einer natürlichen Aminosäure, A einen gegebenenfalls N-alkylierten ct-Aminosäurerest, der N-terminal mit Ri und C-terminal mit der Gruppe -NR2-verbunden ist, R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Aryl oder Arylniederalkyl, Ri* Hydroxy, R5 Niederalkyl ait 2 und mehr C-Atomen, Hydroxyniederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Bicycloalkylniederalkyl, Tricycloalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Dinieder-

   alkylamino, Aryl oder Arylniederalkyl und Re eine Aminogruppe, welche durch einen oder gegebenenfalls zwei unsubstituierte oder substituierte, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische Kohlenwassertoffreste bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen oder einen unsubstituierten oder substituierten aromatischen, heteroaromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heteroaromatisch-aliphaischen Kohlenwasserstoffrest bis einschliesslich 18, bevorzugt bis einschliesslich 10, C-Atomen substituiert ist, mit Ausnahme eines von einer α-Aminosäure abgeleiteten Aminorestes darstellen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.
5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass Verbindungen der Formel I, worin Ri Wasserstoff, Niederalkanoyl mit 1-7 C-Atomen, Hydroxyniederalkanoyl, Niederalkoxyniederalkanoyl, Phenoxyniederalkanoyl, Naphthoxyniederalkanoyl,Niederalkanoyloxyniederalkanoyl, Carboxyniederalkanoyl, Niederalkoxycarbonylniederalkanoyl, Carbamoylniederalkanoyl, Niederalkylcarbamoylniederalkanoyl, Diniederalkylcarbamoylniederalkanoyl, ct-Naphthoxy-carboxy-niederalkanoyl, ö-Naphthoxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkanoyl, a-Naphthoxybenzyloxycarbonyl-niederalkanoyl, a-Naphthoxy-carbamoyl-niederalkanoyl, a-Naphthoxy-cyano-niederalkanoyl, o-Naphthoxy-diniederalkylamino-niederalkanoyl, a-Naphthoxy-oxo-niederalkanyol,Niederalkenoyl mit 3-7 C-Atomen, Niederalkinoyl mit 3-7 C-Atomen, Cycloalkylcarbonyl mit 4-9 C-Atomen, Bicycloalkylcarbonyl mit 6-11 C-Atomen, Tricycloalkylcarbonyl mit 9-11 C-Atomen, Monocycloalkenylcarbonyl mit 4-9 C-Atomen, Bicycloalkenylcarbonyl mit 6-11 C-Atomen, Cycloalkylniederalkanoyl mit 5-11 C-Atomen, Cycloalkylniederalkenoyl mit 6-11 C-Atomen, Cycloalkenylniederalkanoyl mit 5-11 C-Atomen, Benzoyl, unsubstltuiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Nitro, Phenyl-, α-Naphthyl- oder ß-Naphthyl-niederalkanoyl, worin Phenyl unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Nitro und Niederalkanoyl

   unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, Niederalkoxy, Acyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Cyano, Phosphono, verestertes Phosphono, Benzofuranyl und/oder Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, substituiertes Anilinophenylacetyl, Phenylniederalkenoyl, Naphthylcarbonyl, Indenylcarbonyl, Indanylcarbonyl, Phenanthrenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolylcarbonyl, Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolylcarbonyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindolyl-2-carbonyl, Cyclohepta-[b]pyrrolyl-5-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Isochinolylcarbonyl, 2-Chinoxalinylcarbonyl, 2-Benzofuranylcarbonyl, Benz[e]indolyl-2-carbonyl, ß-Carbolinyl-3-carbonyl, Pyrrolidinyl-3-carbonyl, Hydroxypyrrolidinylcarbonyl, Oxopyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Indolinylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrosochinolylcarbonyl, Arylniederalkoxycarbonyl, Oxamoyl oder Niederalkyloxamoyl,

   A ein bivalenter Rest natürlichen α-Aminosäure mit der L-Konfiguration, wie sie normalerweise in Proteinen vorkommen, eines Homologen einer solchen Aminosäure, worin die Aminosäureseitenkette um eine oder zwei Methylengruppen verlängert oder verkürzt ist und/oder eine Methylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist, eines substituierten Phenylalanine oder Phenylglycins, worin der Substituent Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonylamino, Arylmethoxycarbonylamino und/oder Nitro sein kann und ein- oder mehrfach vorkommt, eines benzannellierten Phenylalanine oder Phenylglycins, eines hydrierten Phenylalanine oder Phenylglycins, einer fünf- oder sechsgliedrigen cyclischen, benzannellierten α-Aminosäure, einer natürlichen oder homologen α-Aminosäure, in der eine Carboxygruppe der Seitenkette in veresterter oder ataidierter Form, eine Aminogruppe der Seitenkette in acylierter Form oder eine Hydroxygruppe der Seitenkette in verätherter oder veresterter Form

   vorliegt, oder eines Epimeren einer solchen Aminosäure, d.h. mit der unnatürlichen D-Konfiguration, gegebenenfalls am N-Atom durch Niederalkyl substituiert,

   R2 Wasserstoff oder Niederalkyl, R3 Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Tricycloalkylniederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl, Ri» Hydroxy, R5 Niederalkyl mit 2-7 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Bicycloalkyl, Tricycloalkyl, Phenyl, Phenylniederalkyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl oder Diniederalkylamino,

   und Re Alkylamino mit 1 bis 10 C-Atomen, Diniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Di-(hydroxyniederalkyl)-amino, Niederalkoxyniederalkylamino, Niederalkanoyloxyniederalkylamino, Phenoxyniederalkylamino oder Phenoxyhydroxyniederalkylamino, worin Phenoxy gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Carbamoyl substituiert ist, Carböxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Älkylrest steht, ferner Dicarboxymethylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Diniederalkoxycarbonylmethylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Dicarbaaoylmethylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-raethylamino, Di-(hydroxyniederalkylcarbamoyD-methylamino oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, Guanidinoniederalkylamino, über ein Stickstoffatom gebundenes, gesättigtes fünf- oder sechsgliedriges Heterocyclylniederalkylamino, Niederalkenylamino, Niederalkinylamino, Cycloalkylniederalkylamino, Phenylamino oder Phenylniederalkylamino, worin Phenyl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Halogen, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl,

   239 21O

   Carbamoyl, Amino, Niederalkylami.no, Diniederalkylamino, Acylamino und/oder durch Nitro mono-oder mehrfach substituiert ist, Pyridylniederalkylamino, Imidazolylniederalkylamino oder Indolylniederalkylamino, darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.
6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkanoyl, Niederalkenoyl, Niederalkinoyl, Cycloalkylcarbonyl, Benzoyl, unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy und/oder Nitro, Phenylniederalkanoyl, worin Phenyl unsubstituiert, mono- oder mehrfachsubstituiert durch Niederalkyl, Halogen, Hydroxy, Nieder-alkoxy, und/oder Nitro und Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy, Acyloxy, Carboxy oder verestertes Carboxy sein kann, substituiertes Anilinophenylacetyl, Phenylniederalkenoyl, Naphthylcarbonyl, Naphthylniederalkanoyl, worin Niederalkanoyl durch Hydroxy, Acyloxy, Carboxy oder verestertes Carboxy substituiert sein kann, Indenylcarbonyl, Indanylcarbonyl, Phenanthrenylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolylcarbonyl, Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolylcarbonyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substituiertes Chinolylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Isochinolylcarbonyl, 2-Chinoxalinylcarbonyl, 2-Benzofuranylcarbonyl, Benz[e]indolyl-2-carbonyl, ß-Carbolinyl-3-carbonyl, Indolinylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonyl, Arylmethoxycarbonyl mit einem oder zwei Arylresten, worin Aryl gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Halogen und/oder Nitro mono-, di- oder trlsubstituiertes Phenyl ist, Oxamoyl oder Niederalkyloxamoyl, bedeutet,

   A den bivalenten Rest der Aminosäuren Alanin, Valin, Norvalin, Leucin, Norleucin, Serin, Prolin, Phenylalanin, ß-Phenylserin, ct-Naphthylalanin, Cyclohexylalanin, Indolin-2-carbonsäure, 1,2,S^-Tetrahydroisochinolin-S-carbonsäure, Asparaginsäure,

   239 21O

   Asparagin, Aminomalonsäure, Aminomalonsäuretnonoamid, Glutaminsäure, Glutamin, Diniederalkylglutamin, Histidin, Lysin oder Ornithin darstellt, wobei die Carboxygruppe in der Seitenkette von Asparaginsäure oder Glutaminsäure mit einem Niederalkanol verestert, die Hydroxygruppe in Serin mit Niederalkyl oder mit Benzyl veräthert, die Aminogruppe in der Seitenkette von Lysin oder Ornithin durch Niederalkanoyl, durch Niederalkoxycarbonyl oder durch Arylmethoxycarbonyl acyliert und/oder das ct-Stickstoffatom der Aminosäuren durch Niederalkyl substituiert sein kann,

   R₂ Wasserstoff oder Niederalkyl, R₃ Niederalkyl, Cycloalkylniederalkyl oder Tricycloalkylniederalkyl, Ri₁ Hydroxy und Rs Niederalkyl mit 2-7 C-Atomen, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, 1-Adamantyl, Benzyl, Carbamoyl oder Niederalkylcarbamoyl bedeuten,

   und Re Amino, Alkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Carboxyalkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrest steht, ferner Dicarboxymethylamino, Niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Diniederalkoxycarbonylmethylamino, physiologisch spaltbares verestertes Carboxyalkylamino, worin die Esterfunktion nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Carbamoyl- oder Hydroxyniederalkylcarbamoylalkylamino, worin der Carbamoylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, ferner Dicarbamoylmethylamino, Di-(niederalkylcarbamoyl)-methylamino, Di-(hydroxyniederalkylcarbamoyl)-methylamino oder Bis-(diniederalkylcarbamoyl)-methylamino, Aminoniederalkylamino, Niederalkylaminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, Guanidinoniederalkylamino, Cycloalkylniederalkylamino, Benzylamino, Pyridylniederalkylamino, Imidazolylniederalkylamino oder Indolylniederalkylamino darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.

   -₁₅7- 239 21 O
7. 7. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkanoyl, 2-(o,o-Dichloranilino)-phenylacetyl, 2-(ο,o-Dichloro-N-benzylanilino)-phenylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolylcarbonyl, Furylcarbonyl, Thienylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolylcarbonyl, 4,5,6,7-Xetrahydroindolyl-2-carbonyl, gegebenenfalls substiuiertes Chinolylcarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Isochinolylcarbonyl, 2-Chinoxalinylcarbonyl, 2-Benzofuranylcarbonyl, Benz[e]indolyl-2-carbonyl, ß-Carbolinyl-S-carbonyl, Indolinylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolylcarbonyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolylcarbonyl,

   A den bivalenten Rest der Aminosäuren Norleucin, Phenylalanin, Cyclohexylalanin, Glutaminsäure, Glutamin, N ^Dimethyl-glutamin, Ornithin oder N -Pivaloyl-ornithin, R2 Wasserstoff, R3 Isobutyl, Cyclohexylmethyl oder 1-Adamantylmethyl, Ri» Hydroxy, R5 Isopropyl, Cyclohexyl, Cyclohexylmethyl oder Methylcarbamoyl und

   Re Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, Carboxyalkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Niederalkoxycarbonylalkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Aminoniederalkylamino, Guanidinoniederalkylamino, Benzylamino oder Pyridylniederalkylamino, darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.
8. 8. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass Verbindungen der Formel I, worin Ri Niederalkanoyl mit 1 bis 7 C-Atomen, Phenoxyniederalkanoyl, Naphthoxyniederalkanoyl, a-Naphthoxy-carboxyniederalkanoyl, a-Naphthoxy-niederalkoxycarbonyl-niederalkanoyl, ct-Naphthoxy-benzyloxycarbonyl-niederalkanoyl, o-Naphthoxy-carbamoyl-niederalkanoyl, a-Naphthoxy-cyano-niederalkanoyl, ct-Naphthoxy-diniederalkylamino-niederalkanoyl, a-Naphthoxy-oxo-niederalkanyol, Phenyl-, ot-Naphthyl- oder ß-Naphthyl-niederalkanoyl, worin Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert durch Hydroxy,

   Niederalkoxy, Acyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Cyano, Phosphono, verestertes Phosphono, Benzofuranyl und/oder Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, 2-(o,o-Dichloroanilino)-phenylacetyl, 2-(o,o-Dichloro-N-benzylanilino)-phenylacetyl, Naphthylcarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, Cyclohepta[b]pyrrolyl-5-carbonyl, Indolylcarbonyl, 1-Benzyl-Indolyl-3-carbonyl, 4,5,6,7-Tetrahydroindolyl-2-carbonyl, Chinolylcarbonyl oder Oxamoyl,

   A den bivalenten Rest der Aminosäuren Leucin, Norleucin, Phenylalanin, N-Methyl-phenylalanin, ß-Phenylserin, Cyclohexylalanin, Glutamin, Histidin oder N-Methyl-histidin, R₂ Wasserstoff, R₃ Isobutyl oder Cyclohexylmethyl, Ri» Hydroxy, Rs Isopropyl, Cyclohexylmethyl, a-Decahydronaphthyl oder Dimethylamino, und

   Rs Niederalkylamino mit 1-7 C-Atomen, Diniederalkylamino, Hydroxyniederalkylamino, 2-Phenoxyäthylamino, 2-(3-Carbamoyl-4-hydroxyphenoxy)-äthylamino, Carboxyalkylamino oder Amino-carboxy-alkylamino, worin der Carboxyrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, Niederalkoxycarbonylalkylamino oder Acylamino-niederalkoxycarbonyl-alkylamino, worin der Carbonylrest nicht in 1-Stellung des Alkylrests steht, 4-Tris-(hydroxymethyl)-methylcarbamoyl-n-butylamino, Aminoniederalkylamino, Diniederalkylaminoniederalkylamino, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylamino, Morpholinoniederalkylamino, Cycloalkylniederalkylamino, Benzylamino, Pyridylniederalkylamino oder Imidazolylniederalkylamino, darstellt, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen gebildet werden.
9. 9. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass Verbindungen der Formel I, worin Ri Phenoxyniederalkanoyl, Naphthoxyniederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl, worin Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert durch Acyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, Carbamoyl, substituiertes Carbamoyl, Cyano, verestertes Phosphono oder Niederalkyl und Oxo oder Benzofuranyl und Oxo sein kann und gegebenen-

   ._1S9- ^{239 2!0}

   falls verzweigt ist, Naphthylniederalkanoyl, worin Niederalkanoyl unsubstituiert oder substituiert durch Acyloxy, Carboxy, verestertes Carboxy, unsubstituiertes oder substituiertes-Carbamoyl, Cyano oder Niederalkyl und Oxo sein kann und gegebenenfalls verzweigt ist, Indolyl-2-carbonyl oder Cyclohepta[b]pyrrolyl-5-carbonyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Isobutyl oder Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, Rs Isopropyl oder Cyclohexylmethyl und Re Niederalkylamino oder Amino-carboxy-niederalkylamino, worin die Subetituenten nicht in 1-Stellung des Niederalkylrests stehen, bedeuten und die die Reste R3 und Ri* tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen gebildet werden.
10. 10. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass Verbindungen der Formel I, worin Ri im Niederalkanoylrest durch Niederalkanoyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkoxyphosphoryl oder Niederalkyl und Oxo substituiertes Phenyl- oder a-Naphthylniederalkanoyl, worin Niederalkyl 1 bis 7 C-Atome aufweist, Indolyl-2-carbonyl oder Cycloheptafblpyrrolyl-S-carbonyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri, Hydroxy, Rs Isopropyl und Re Niederalkylamino mit 1 bis 7 C-Atomen bedeuten und die die Reste R3, Ri₁ und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, ferner pharmazeutisch annehmbare Salze von diesen Verbindungen gebildet werden.
11. 11. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass die Verbindung der Formel I, worin Ri 2(S)-Pivaloyloxy-3-phenyl-propionyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl und Re n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ri» und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.

    239 21O
12. 12. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass die Verbindungen der Formel I, worin Ri 2(R,S)-, 2(R)- oder 2(S)-Dimethoxyphosphoryl-3-phenyl-propionyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri» Hydroxy, R5 Isopropyl und Rg n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ri* und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.
13. 13. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass die Verbindungen der Formel I, worin R₁ 2(R,S)-, 2(R)- oder 2(S)-Benzyl-5,5-dimethyl-4-oxo-hexanoyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, Rj Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, Rs Isopropyl und Re n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ri* und R5 tragenden C-Atome die S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.
14. 14. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass die Verbindung der
    Formel I, worin Ri 2(R,S)-Benzyl-4,4-dimethyl-3-oxo-pentanoyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3
    Cyclohexylmethyl, Ri» Hydroxy, R5 Isopropyl und Re n-Butylamino bedeuten und die die Reste R3, Ri* und R5 tragenden C-Atome die
    S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden. >
15. 15. Verfahren nach einem der Punkte 1-3, gekennzeichnet dadurch, dass man solche Ausgangsstoffe wählt, dass die Verbindung der
    Formel I, worin Ri 2(R,S)-Aethoxycarbonyl-3-ce-naphthyl-propionyl, A den bivalenten Rest der Aminosäure L-Histidin, R2 Wasserstoff, R3 Cyclohexylmethyl, Ri* Hydroxy, R5 Isopropyl und Rg n-Butylamino
    bedeuten und die die Reste R3, Ri* und Rs tragenden C-Atome die
    S-Konfiguration aufweisen, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze gebildet werden.