JPH02200668A - 向精神作用を有するピロリドン‐２‐カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ピロリジン−２−カルボン酸誘導体、それ
らを含有する薬剤および中枢神経系障害の治療および予
防への向精神作用を有する医薬として、特に認識機能不
全を治療するための向知性（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作用
を有する医薬としてのその使用に関する。

本発明は抗健忘症作用を有する新規化合物を見出すとい
う目的に基づくものである。

この目的は本発明により下記式■の化合物により達成さ
れた。

式中、 Ｒ１は水素、 場合により置換されていてもよい１−１８個の炭素原子
を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基、または 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＋
〜Ｃａ）−脂肪族基であり、Ｒ２は水素、 場合により置換されていてもよい１〜２１個の炭素原子
を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＋
〜Ｃ５）−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい１〜１８個の炭素原子
を有するアルカノイル基、 場合により置換されていてもよい（Ｃ３〜Ｃａ）−シク
ロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカノイル基、場合に
より置換されていてもよい（Ｃ７〜Ｃ１３）アロイル基
、 場合により置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃｌ８）アリ
ール−（０１〜Ｃｌ８）アルカノイル基、場合により置
換されていてもよい（ｃｙ〜Ｃ１３）アロイル−（Ｃ１
〜Ｃｌ８）−アルカノイル基、または 場合により置換されていてもよい（Ｃ＋〜Ｃ，ｏ）アル
コキシカルボニル基であり、 Ｒ３は、場合により置換されていてもよい１〜１８個の
炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
を有する芳香族基、または 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基であり、 Ｒ４は、場合により置換されていてもよい１〜１８個の
炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＋
〜Ｃ５）−脂肪族基、 は意味するが水素ではないものとするか、または Ｒ４が、この基を担持するＣ原子と一緒になって３〜８
個の炭素原子を有するスピロ結合した単環または二環系
を形成するか、またはＲ３とＲ″とが、それらを担持す
る原子と一緒になって場合により置換されていてもよい
３〜８個の炭素原子を有する単環または二環系を形成す
るものとする、 但し同時にＲ１が水素、ベンジルまたはｎ−オクチルで
あり、Ｒ２が第三ブトキシカルボニルでありそしてＲ３
とＲ４とがそれらを担持する原子と一緒になってンクロ
ペンクンもしくはシクロペンテン環を意味する化合物お
よびＲ２が場合により置換されていてもよいσ−アミノ
ー（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルカノイルを意味する化合物を除
外するものとする。

場合により置換されていてもよい脂肪族基とは、脂肪族
非環式基、すなわち例えばアルキル、アルケニル、アル
キニルおよび数個不飽和を有する相当する基のような開
放型の直鎖または分校状炭素鎖を有する基を意味する。

これうけ好ましくは未置換であるかまたは例えばヒドロ
キシ、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルカノイルア
ミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルコキ
シカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリール
チオ、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシカルボニ
ル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ
、アロイルオキシまたはアリールオキシカルボニルオキ
シによってモノ置換されているものとする。

場合により置換されていてもよい脂環式基および開放銀
型炭素鎖を介して結合した相当する場合により置換され
ていてもよい脂環−脂肪族基は好ましくは１個または非
対称に分かれた二重結合を有する単環〜五員環式目素環
非芳香族基であり、これらは分校状であることができ（
すなわち開放型脂肪族側鎖を担持）、そして環炭素原子
または側鎖炭素原子を介して結合しているものとする。

未置換であるのが好ましい。

かかる基の構成分としての数個の環は縮合しているか、
スピロ結合しているかまたは単独である。かかる基の例
をあげればシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロ
アルキルアルキル、ビシクロアルキル、トリシクロアル
キルおよび七ノー、ジーまたはオリゴ環式テルペンから
誘導される基例えばメンチル、インメンチル、ボルナニ
ル、ボルニル、カラニル、エビボルニル、エビイソボル
ニル、インボルニル、メンタニル、ネオメンチル、ネオ
イソメンチル、ビナニル、ツヤニルである。これらは未
置換であるのが好ましい（脂肪族側鎖は本明細書での定
義によれば、置換基ではない）。

場合により置換されていてもよい芳香族基は場合により
後記アリールに関して記載されるようにモノ−、ジーま
たはトリー置換されていてもよいアリール、例えばフェ
ニル、ビフェニリルまたはナフチルが好ましい。アリー
ルから誘導される基、例えばアラルキル、アリールオキ
シ、アリールチオまたはアロイル好ましくはベンゾイル
はアリールと同様にして置換されていることができる。

場合により置換されていてもよい複素環式芳香族基は、
１〜２個の環原子が硫黄または酸素原子でありそして／
または１〜４個の環原子が窒素原子である、５〜７個ま
たは８〜１２好ましくは１０個までの環原子を有する芳
香族単環または二環系複素環式基が好ましく、例をあげ
ればチエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニ
ル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾ
リル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリ
ジニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキサリニル、キナゾリル、シンノリニル、ブチ
リジニル、オキサシリル、イソオキサシリル、チアゾリ
ルまたはインチアゾリルである。これらの基は部分的ま
たは完全に水素添加されていることができる。複素環式
芳香族基および相当する複素環式芳香族−脂肪族基は下
記に定義されるようにして置換されていることができる
。

場合により置換されていてもよい芳香脂肪族基は特にア
ラルキル基例えばアリールアルキル、ジアリールアルキ
ル、インダニルまたはフルオレニルを意味し、ここでア
リールは下記に記載されるようにして置換されているこ
とができる。

Ｒ３およびＲ１はそれらを担持する原子と一緒になって
３〜８個の戻素原子を有する単環または二環式の脂環系
または芳香環系を形成しうる。

環系としてあげられるものはシクロプロパン、シクロブ
タン、シクロペンクン、シクロヘキサン、シクロへブタ
ン、シクロオクタン、ツルボルナン、ビシクロ（２，２
，２）オクタン、ビシクロ（３，２，１）オクタン、ベ
ンゼンであり、これらは部分的に不飽和および／または
置換されていることができる。

Ｒ４がこの基を担持する原子と一緒になってスピロ結合
した単環または二環系を形成する場合は、単環としては
２個までの酸素原子または２個までの硫黄原子または１
個の窒素原子を有しうる３〜８個の原子を有する脂環系
または複素環系が適当であり、モして二環系としては５
〜９個の原子を有する好ましくは脂環系が適当である。

数個のキラール原子を有する式■の化合物においては、
ラセミ化合物またはエナンチオマーとしてのありうるす
べてのジアステレオマーまたは種々のジアステレオマー
の混合物が考えられる。しかしながらキラールＣ原子が
Ｓ−配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。

好ましい式１の化合物をあげれば次のとおりである。

Ｒ１，が水素； （Ｃ１〜Ｃｒｔ）−アルキル： 式Ｃｌ１Ｌ２ａ＋ｂ−１１を有する脂肪族非環式基（こ
こで二重結合の数が１をこえる場合は、それは累積せず
、モしてａは２〜１８の整数でありモしてｂは２〜ａま
での整数を表わす）； 弐ＣｃＨ，□。−ｄ−１）を有する単環、二環または三
環式の非芳香族の、場合により分枝していてもよい炭化
水素基（ここでＣは３〜２０の整数であり、そしてｄは
０〜（ｃ−２）までの整数である）；（ＣＳ−Ｃｌ２）
−アリール〔これは（ＣＩ−ＣＭ）−アルキル、（０１
〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ
、アミン、アミノメチル、（Ｃ１〜Ｃａ）−アルキルア
ミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（ＣＩ−
０４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カル
ボキシ、シアノおよび／またはスルファモイルによって
モノ−ジまたはトリー置換されていることができる〕；
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル； （ＣＩ−０４）−アルカノイルアミ／　−（Ｃ，−Ｃ８
）−フルキル： （Ｃｙ−Ｃｉｓ）　　７　ｏイルアミノ−（０１〜ｃ、
）−アルキル； （０１〜Ｃ３）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１
〜ｃｍ）−アルキル； （ｃｉ〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニルアミノ−（Ｃ０〜Ｃ３）−アルキル：（
ＣＳ−Ｃ１，）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル； （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃａ）−ア
ルキル・ ジー（ＣＩ−Ｃ４）−アルキルアミノ−（ＣＩ−ｃｓ）
−アルキル： グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキル；（Ｃ＋〜Ｃａ
）−アルキルチオ−（ＣＩ−Ｃａ　）−アルキル； そのアリール部分が前記のようにして置換されているこ
とができる（Ｃａ−Ｃ３，）−アリールチオ（Ｃ，〜Ｃ
ａ）−アルキルまたは（ＣＳ〜Ｃ＋　ｔ）−アリールオ
キシ−（ｃｉ−ｃｍ）−アルキル；またはそのアルキル
部分が場合により（Ｃａ−Ｃｌ２）−アリールによって
置換されていてもよいカルボキシ−（Ｃ１〜Ｃｒｔ）−
アルキル、（Ｃ□〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（
Ｃ１〜Ｃｒｔ）−アルキル、カルバモイル−（ＣＩ−０
１７）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ２）−モノーまたはジ−
アルキルカルバモイル−（０１〜Ｃ１７）−アルキル；
を意味し、 Ｒ２は、水素； （Ｃ，−Ｃ□、）−アルキル； 式ＣａＨ（！ａ−ｂ＋ｌ＋を有する脂肪族非環式基（こ
こで二重結合の数が１をこえる場合は、それは累積せず
、そしてａは２〜１８の整数でありモしてｂは２〜ａま
での整数を表わす）； 弐〇〇ＨＩ２０−６−１１を有する単環、二環または三
環式の非芳香族の、場合により分枝していてもよい炭化
水素基（ここでＣは３〜２０の整数であり、モしてｄは
０〜（Ｃ−２）までの偶数である）；（ＣＳ−Ｃｌ２）
−アリール； そのアリール部分が前記のようにして置換されているこ
とができる（Ｃａ−Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ□〜Ｃａ
）−アルキルまたは（Ｃ７〜ｃ１．）−アロイル−（Ｃ
＋〜Ｃａ）−アルキル； 場合により部分水素添加されていてもよい５〜７または
８〜１０個の環原子を有する単環または二環式のへテロ
アリールまたはへテロアリール（Ｃ＋〜ｃｍ）−アルキ
ル（ここで９個までの環原子が炭素でありそして１〜２
個の環原子が硫黄または酸素でありそして／または１〜
４個の環原子が窒素であり、そしてヘテロアリール部分
は前記アリールにおけるようにして置換されていること
ができるものとする）； （Ｃ６〜Ｃ３２）−アルカノイル アリール部分が前記のようにして置換されていることが
できる（Ｃ６〜Ｃ３２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃａ）−
アルカノイル； アリール部分が前記のようにして置換されていることが
できる（Ｃ６〜Ｃ３２−アロイル−（Ｃ＋〜Ｃ３）−ア
ルカノイル： （Ｃ＋〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＋〜Ｃａ
）アルカノイル： アリール部分が前記のようにして置換されていることが
できる（Ｃ６〜Ｃ３２）−アリールオキシカルボニル−
（Ｃ１〜Ｃ３）−アルカノイル；（Ｃ６〜Ｃ３２）−ア
リール−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルコキシカルボニル： （Ｃ＋〜Ｃ６）−アルコキシ−（Ｃ，−Ｃ６）−アルカ
ノイル・ アリール部分が前記アリールにおけるようにして置換さ
れていることができる（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキ
シ−（０１〜Ｃ６）−アルカノイル：（ｃ＋〜Ｃａ）−
アシル−（Ｃ＋〜ｃａ）−アルカノイル：カルボキシ−
（ＣＩ−Ｃｔ）−アルカノイル；カルバモイル−（Ｃ１
〜Ｃ１）−アルカノイル：アミノ−（Ｃ＋〜Ｃｔ）−ア
ルギル： （ＣＩ−Ｃｔ）−アルカ−ノイルアミ／　−（ｃ＋、−
Ｃ１）−フルキル； （Ｃ７−Ｃ＋３）−アロイルアミ’　　（Ｃ１−Ｃ４）
　　７　ルキシ： （Ｃ１〜Ｃ，）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ〜
Ｃｔ）−アルキル； （Ｃ６〜Ｃ１゜）−アリール−（ＣＺ〜Ｃ４）−アルコ
キシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル；（
Ｃ６〜Ｃ３２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ＋）−アルキル
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル： （ＣＩ　−Ｃ４）　　７　ルキル７ミ’　　（Ｃ＋　〜
Ｃ＊　）　　７　ルキシ； ジー（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ，）
−アルキル： グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル；（Ｃ＋〜Ｃ２
）−アルキルチオ−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキル・ アリール部分が前記のようにして置換されていることが
できる（Ｃ６〜Ｃ３２）−アリールチオ−ＣＣ＋〜Ｃ＋
）−アルキル： カルボキシ−（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル；カルバモイル
−（Ｃ１〜Ｃｔ）−アルキル：（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルコ
キシカルボニル−（Ｃ，〜ｃｔ’）アルキル； アリール部分が前記アリールに記載されるようにして置
換されていることができる（Ｃ６〜Ｃ３２）アリールオ
キシ−（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル；であり、そして Ｒ３とＲ４がそれらを担持する原子と一緒になって３〜
８個の炭素原子を有する場合により置換されていてもよ
い単環または二環系を構成する化合物、但しここでＲ１
が水素、ベンジルまたはｎ−オクチルであり　Ｒ２が第
三ブトキシカルボニルでありそしてＲ３およびＲ′がそ
れらを担持する原子と一緒になってンクロベンクンまた
はシクロペンテン環を意味する化合物を除外するものと
する。

特に好ましい式■の化合物をあげれば次のとおりである
。

Ｒ１が水素、（ＣＩ−Ｃ８）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６
）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ０）−シクロアルキル、アミ
／　　（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）　　
７　’ｙ　ル７ミ’　　（ＣＩ−Ｃｔ）−アルキル、（
Ｃｙ−ＣＩ　３）　　７０イルアミ／　　（ＣＩ−Ｃｔ
）−アルキル、（ＣＩ−Ｃｔ）アルコキシカルボニルア
ミノ−（Ｃ１〜Ｃ１）−アルキル、（Ｃ□〜Ｃ４）−ア
ルコキシカルボニル−（Ｃ１〜ＣＩ　ｏ）−アルキル、
カルバモイル−（Ｃ＋〜Ｃ＋　ｏ）アルキル、（Ｃ１〜
Ｃ＋）−モノ−またはジーアルキルカルバモイル−（Ｃ
＋−Ｃ，、）−アルキル（ここでこのアルキルは場合に
よりフェニルで置換されていることかできる）、（Ｃａ
−Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ６）−アルキル、（
Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ３〜Ｃ４）−アルコキ
シカルボニルアミノ（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル、または
（Ｃ６〜Ｃ１□）−アリール（これは（Ｃ＋〜Ｃ，）−
アルキル、（Ｃ，〜Ｃ４）アルコキン、ヒドロキン、ハ
ロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキルア
ミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキルアミノおよび／ま
たはメチレンジオキンによって七ノー　ジーまたはトリ
置換されていることができる）を意味し、特に水素、メ
チル、エチル、オクチル、ベンジル、ベンズヒドリル、
第三ブトキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ２）−アル
キル、ベンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃｔ
）−アルキル、カルボキシ−（Ｃ＋　−Ｃ＋　ｏ　）−
アルギル、（Ｃ＋　〜Ｃｔ　）−アルコキンカルボニル
−（Ｃ１〜Ｃ，０）−アルキルであＲ２が水素：（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル（これは場合によりアミノ、（Ｃ＋
〜Ｃａ）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノにより
置換されていることができる）；（Ｃｚ〜Ｃａ）−アル
ケニル、（Ｃ３〜ＣＳ）シクロアルキル、（０５〜Ｃ３
）−シクロアルケニル、（Ｃ１〜ｃｙ）−シクロアルキ
ル−（ｃｉ〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃａ−Ｃｌ２）−ア
リールもしくは部分水素添加されプこアリール（ここで
これらはそれぞれ（Ｃ，〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ＋ま
たはＣ２）−アルコキシまたはハロゲンで置換されてい
ることができる）： （５６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルキ
ルもしくは（ｃｙ〜Ｃ１３）−アロイル−（Ｃ＋〜Ｃｔ
）−アルキル（この二者はそのアリール部分が前記のよ
うにして置換されてし゛ることかできる）；（Ｃ＋〜Ｃ
ａ）−アルカノイル；（０６〜Ｃｌ２）−アリール（Ｃ
＋〜Ｃ６）−アルカノイル（これはそのアリール部分が
前記のようにして置換されていることができる。）；（
Ｃ，〜Ｃ１）−アルコキシカルボニル−（ｃ、−Ｃ７）
−アルカノイル；（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリールオキシカ
ルボニル−（０１〜Ｃ７）−アルカノイル（これはその
アリール部分が前記のようにして置換されていることが
できる）； （Ｃ，〜Ｃｔ）−アシル−（Ｃ２〜Ｃａ）−アルカノイ
ル；（Ｃ，〜ｃ＋）−アシルアミノ−（ｃ＋〜ｃａ）−
アルカノイル；（０７〜Ｃ１３）−アロイル−（Ｃ＋〜
Ｃａ）−アルカノイル（これはそのアリール部分が前記
のようにして置換されていることができる）を意味し、
特に 水素、（ｃ＋〜ｃａ）−アルカノイル、（ｃａ〜Ｃ１□
）アリール−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルカノイル、（ｃｙ〜
Ｃ３３）−アロイル−（Ｃ＋〜Ｃ３）−アルカノイル、
第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、
第三ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ２〜Ｃ３）−アル
カノイル、ペンジルオキシ力ルポニルアミノ−（Ｃ２〜
Ｃ１）−アルカノイル、（Ｃ，〜Ｃ１□）−アリール−
（Ｃ＋〜Ｃ３）−アシルアミノ（Ｃ３〜Ｃ３）−アルカ
ノイル、）・リフルオロアセチルアミノ−（０２〜Ｃ３
）−アルカノイルであり、Ｒ３とＲ′とがそれらを担持
する原子と一緒になって単環式脂環系または芳香環系、
特にシクロベンクン、シクロペンテン、シクロヘキサン
、シクロオクタンおよびベンゼンを形成するものである
化合物、但しここで同時にＲ１が水素、ベンジルまたは
ｎ−オクチルであり、Ｒ２が第三ブトキシカルボニルで
ありモしてＲ３およびＲ１がそれらを担持する原子と一
緒になってシクロペンクンまたはシクロペンテン環を意
味する化合物、ならびにＲ２がσ−アシルアミノー（Ｃ
＋〜Ｃａ）−アルをノイルを意味する化合物を除外する
ものとする。

本発明はまた式Ｉの化合物の断片を適当な溶媒中で場合
により塩基および／または結合助剤の存在下に相互に反
応させ、場合により中間に生成するシック塩基のような
不飽和化合物を還元し、反応性の基を保護するために一
時的に導入された保護基を除去し、遊離のカルボキシル
基を有する式１の化合物を場合によりエステル化し、そ
して得られた化合物を場合によりその生理学的に受容さ
れうる塩に変換することからなる式■の化合物の製法に
も関する。

前記した方法においては、例えば式■および■ ■ ■ ■ の化合物を反応させて式１の化合物を生成させる。ここ
で上式中Ｒ１〜Ｒ４は前記定義のとおりでありそしてＸ
はアルキル化の場合には適当な離脱基特にハロゲン、（
０１〜Ｃ６）−アルキルスルホニルオキシまたはアリー
ルスルホニルオキシを表わし、モしてアシル化の場合に
はヒドロキシ、（Ｃ＋〜Ｃ３）−アルコキシ、（ＣＳ−
Ｃｌ２）−アリールオキシ、（ＣＳ−Ｃｌ２）−アリー
ル−（Ｃ＋　−Ｃａ　）−アルコキシまたは活性化され
た酸誘導体の残基を意味する。

これら化合物の反応は例えば知られたベプチド結合法と
同様にしてＤＭＦＸＣＨ２（、Ｑ２、ＤＭＡのような有
機溶媒中で例えばカルボジイミド（例えばジシクロへキ
シルカルボジイミド）、ジフェニルホスホリルアジド、
無水アルカン燐酸、無水ジアルキルホスフィン酸または
Ｎ、Ｎ−スクシンイミジルカーボネートのような結合剤
の存在下にＣＨ、ＣＮのような溶媒中で実施されうる。

式■の化合物中におけるアミノ基はテトラエチルジホス
ファイトで活性化することができる。式■の化合物は活
性エステル（例えばｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
を用いて）に、混合無水物（例えばクロロ蟻酸エステル
を用いて）に、アジドにまたはカルボジイミド誘導体に
変換されそれにより活性化されうる（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗ
ｅｙｌ。

Ｍｅｔｈ、ｄ、ｏｒｇａｎ、Ｃｈｅｍｉｅ　Ｂｄ、ＸＶ
ｌおよび２）。この反応は好ましくは一２０’Ｃ！から
反応混合物の沸点までの温度で実施される。

式Ｉの化合物となす反応は適当な有機溶媒中温度範囲０
°Ｃから溶媒の沸点までの温度で行うことができる。

一般式Ｉを有する新規化合物の製造は当業者によく知ら
れたアルキル化法またはエステル化法を用いて行うこと
もでき、例をあげれば式■（式中基Ｒ１は水素である）
を有する化合物と一膜対Ｒ’ｘ（式中Ｘは前記定義のと
おりである）を有する相当するアルキル化剤例えばハロ
ゲン化アルキルとの極性プロトン性または双極性非プロ
トン性溶媒中塩基触媒を用いる反応、または例えば式Ｉ
の化合物と例えば脂肪族アルコールとの、極性プロトン
性または双極性非プロトン性溶媒中酸性または塩基性触
媒を用いる反応である。

本発明による化合物の向知性（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作
用を体重２０〜２５ｇのマウスでの抑制性（受動）回避
試験（ステップスルーモデル）で検査した。

Ｊ、ＫＯＰＰ、Ｚ、ＢＯＤＡＮＥＣＫＹおよびＭ、Ｅ、
ＪＡＲＶＩＫにより記載された試験法の改良形がＪ、Ｂ
ＵＲＥＳ、Ｏ，ＢＵＲＥＳＯＶＡおよびＪ、ＨＵＳＴＯ
ＮのｒＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ａｎｄ　Ｂａ５ｉｃ　Ｅ
ｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔｕｄｙ　
ｏｆ　Ｂｒａｉｎ　ａｎｄ　ＢｅｈａｖｉｏｒＪ　、　
Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ　（１９８３）に記載
されている。

この文献の記載に従えば、ある物質はそれが実験動物に
おいて電気痙撃ショックにより惹起された健忘症または
スコポラミンにより誘発された健忘症を抑止させること
ができる場合に向知性的（ヌートロピックｎｏｏｔｒｏ
ｐｉｃ）に有効であるとされる。

この実験は改良された試験法に従い実施された。比較化
合物としては既知のヌートロピック剤である２−オキソ
−１−ピロリジニル酢酸アミド（Ｐｉｒａｃｅｔａｍ）
が用いられた。

抑制性回避試験においてスコポラミンにより誘発された
健忘症がＭＥＤ　（最小有効量）０．１〜３０ｍｇ／　
ｈｇ経口、で抑止されうる事実により、比較化合物に比
べて本発明化合物が明らかに優れていることが示される
。ちなみに比較化合物はＭＥＤ約５００−１０００ｍｇ
／　７２ｇ経口、を示した。

本発明による化合物は一般にわずかしか毒性がなくそし
てその薬理学的特性ゆえに例えばアルツハイマー病また
は老人性痴呆において出現するような、種々の病因によ
る認識機能不全の治療に適する。

驚くべきことに、すでに中間体として知られた式Ｉ（式
中Ｒ２は天然に存在するａ−アミノ酸または場合により
置換されていてもよいα−アミノ−（ｃ＋−Ｃ，）−ア
ルカノイルの、必要な場合は保護されていてもよい側鎖
を意味する）を有する化合物、ならびに同様にすでに中
間体として知られた式Ｉ（式中Ｒ１が水素、ベンジルま
たはｎ−オクチルであり　Ｒ２が第三ブトキシカルボニ
ルでありそしてＲ３およびＲ４がそれらを担持する原子
と一緒になってシクロペンテンマタハシクロペンテン環
を意味する）を有する化合物が同様に良好な薬理学的性
質を有しかつ毒性が低いことが見出された。それゆえ本
発明はまた薬理学的に活性な化合物としてのこれらすで
に中間体として知られた式Ｉの化合物にも関する。

Ｒ２が保護された天然に存在するσ−アミノ酸例えば保
護されたＳｅｒ、　Ｔｈｒｓ　ＡＳｐ％　Ａｓｎ５Ｇｌ
ｕｓＧｌｎ、　ＡｒｇｌＬｙｓ、　Ｈ３’１％　ＣＹＳ
％　Ｏｒｎ、　Ｃ１５ＴＶｒｓＴｒｐまたはＨ４ｓの側
鎖である場合、保護基としてはペプチド化学に慣用に用
いられる基が好ましい（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｂｄ
、　Ｘ　Ｖ　／　１およびＸＶ／２参照）。Ｒ２が保護
されたリジン側鎖を意味する場合は、知られたアミノ保
護基、特にＺＳＢｏｃまたは（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルカノ
イルが好ましい。チロシンの〇−保護基としては（Ｃ＋
〜Ｃａ）−アルキルが好ましく、特にメチルまたはエチ
ルが適当である。

＝５６ 天然に存在するσ−アミノ酸の好ましい側鎖はタンパク
原性α−アミノ酸のそれである。

本発明はざらに式１の化合物を含有する医薬、その製法
、ならびに前記した疾患の治療および予防に使用される
医薬の製造における式■の化合物の使用にも関する。

医薬はそれ自体知られた、当業者に慣用の方法により調
製される。医薬としては本発明による薬理学的に活性な
化合物（＝活性化合物）がそのまままたは好ましくは適
当な製剤化助剤と組み合せて錠剤、被覆錠、カプセル、
生薬、乳剤、懸濁液または溶液として用いられ、活性化
合物の含量は約９５％まで、好ましくは１０〜７５％で
ある。

所望の医薬製剤にどの助剤が適するかは当業者にはその
専門知識に基づきよく判っている。

溶媒、ゲル化剤、生薬基剤、錠剤形成助剤およびその他
の活性化合物用担体の他に例えば酸化防止剤、分散剤、
乳化剤、泡止め剤、風味矯正剤、防腐剤、可溶化剤また
は色素も使用できる。

活性化合物は例えば経口、直腸からまたは非経口（例え
ば静脈または皮下）で投与でき、経口投与が好ましい。

経口使用形態物は活性化合物をそれに適する添加剤例え
ば担体物質、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして
慣用の方法により適当な投与形、例えば錠剤、被覆錠、
棒状カプセル、水性、アルコール性もしくは油性の懸濁
液もしくは溶液となす。不活性担体としては例えばアラ
ビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、ラクトース
、グルコースまたはスターチ特にコンスターチが使用で
きる。その際調製は乾式ならびに湿式造粒法により行う
ことができる。油性の担体物質または溶媒としては例え
ばヒマワリ油または魚肝油のような植物性または動物性
の油が適当である。

皮下または静脈投与するには、活性化合物またはその生
理学的に受容されうる塩を所望によりそれに慣用の物質
例えば可溶化剤、乳化剤または他の助剤と共に溶液、懸
濁液または乳濁液となす。溶媒としては例えば水、生理
食塩溶液またはアルコール例えばエタノール、プロパツ
ール、グリセリン、その他に糖溶液例えばグルコースま
たはマンニトール溶液、あるいはまたここにあげた種々
の溶媒の混合物が適当である。

以下の実施例により本発明を説明するが本発明はそれら
に限定されるものではない。

実施例　１ ２−Ｎ−（４−（２−ナフチル）ブチリル）（Ｉｓ、３
Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロＣ３，３，０）オクタ
ン−３−カルボン酸ベンジルエステル４０ｍ（ｌのＤＭ
Ｆ中に２．５ｇの（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビ
シクロ［３，３，０）オクタン−３−カルボン酸ベンジ
ルエステルおよび２．２ｇの４−（２−す７チル）酪酸
を溶解し、−５°Ｃに冷却した。これに窒素雰凹気下７
−７ｔｎＱのトリエチルアミン統い”’Ｃ１０ｒｎＱの
無水ｎ−プロピルホスホン酸（ジクロロメタ２９５０％
溶液）をピペットで加えた。

この混合物を反応が完結するまで４８時間室温で撹拌し
た。この溶液をｌｏＯｍＱの酢酸エチルで希釈しそして
飽和ＮａＨＣＯ，溶液、１０％クエン酸溶液および飽和
Ｎａ（ｊｌ溶液を用いてこの順で２回ずつ抽出した。有
機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した後、得られた粗生
成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（シク
ロヘキサン／酢酸エチル）により分離した。所望の生成
物２．５２ｇが得られた。

〔α＋：＝−ｘ３．９°（ｃ　＝　１．０１、メタノー
ル中）下記化合物は実施例１記載の方法と同様にして製
造された。

実施例　２ ２−Ｎ−（５−フェニルバレリル）　−（Ｉｓ、３Ｓ。

５Ｓ）−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン３−
カルボン酸ベンジルエステル 〔σ〕ｖ−−１６．２°（ｃ＝１．１８、メタ／　−ル
）実施例　３ ２−Ｎ−（３−（２−す７トイル）−プロピオニル）　
−（Ｉｓ、３ｓ、５ｓ）　−２−アザビシクロ［３，３
，０）オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル （ａ）ｒ＝−２０，３°ＣＣ＝　１．０８、メタノール
）実施例　４ ２−フェニルアセチル−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−
アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸
ベンジルエステル （１７）Ｆ＝　−２６，４°（Ｃ＝１．メタノール）実
施例　５ ２−（３−フェニルプロピオニル）−（ｉｓ、３Ｓ、５
Ｓ）２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３カル
ボン酸ベンジルエステル Ｃａ　兆５＝−１６，５°（ｃ−１、メタノール）実施
例　６ ２−（４−フェニルブチリル）　−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ
）２−アザビシクロ〔３，３゜０〕オクタン−３カルボ
ン酸ベンジルエステル 〔ａ　〕＝　＝　−１５，３°（ｃ−１、メタノール）
実施例　７ ２−（５−フェニルヘキサノイル）　−（ＩＳ、３Ｓ５
Ｓ）−２−アザビシクロＩ：３．３．０）オクタン３−
カルボン酸ベンジルエステル Ｃａ　）Ｆ−−１２，６°（Ｃ−１、メタ）　−１１，
）実施例　８ ２−Ｎ−（Ｎ−トリフルオロアセチル−８−アラニル）
−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３
，０〕オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステル （ａ　）＝　−−６４，９°（ｃ＝１、メタノール）、
融点７５〜７８°Ｃ 実施例　９ ２−プロピオニル−（＋、Ｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−ア
ザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸ｎ
オクチルエステル 〔ａ）乳Ｆ＝−８，４°（ｃ−１、メタノール）実施例
　１０ ２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｉｓ、３ｓ、５ｓ
）２−アザビシクロ［：３．３．．０：ｌオクタン−３
カルボン酸ｎ−オクチルエステル ［α］２５−＋　５　、５°（Ｃ−２、メタノール）実
施例　１１ ２−（６−フェニルヘキサノイル）　−（ｉｓ、３Ｓ、
５Ｓ）２−アザビシクロＣ３，３，０）オクタン−３−
カルボン酸ｎ−オクチルエステル 〔α：＋＝＝−３．７°（Ｃ−２、メタノール）実施例
　１２ ２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓアラニル）
　−（ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，
３，０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエステ
ル 〔１〕ぴ−−３９，９°（ｃ＝１．メタノール）実施例
　１３ ２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−８−アラニル）
−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アミビシクロＣ３，３
，０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエステル 〔σ兆５−−３８．０°（ｃ＝１．メタノール）実施例
　１４ ２−　（Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−３−アラ
ニル）　−（ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ
［：３．３．Ｏ）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチ
ルエステル （（１）：＝　−３５，３°（ｃ＝　１．）夕）−ル）
実施例　１５ ２−Ｎ＝（４−（２−ナフチル）−ブチリル）（Ｉｓ、
３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３１，０）オクタ
ン−３−カルボン酸 実施例１記載のベンジルエステル２ｇをｆ３０＋＋＋ｆ
ｆの無水エタノール中に溶解しそして室温でパラジウム
−炭素上接触水素添加を行なった。反応終了後、触媒を
炉別しそしてか液から真空下に溶媒を除去した。１．５
２ｇの生成物が無定形の粉末として得られた。

（ａ　：］ｒ　＝　＋１４．２’　（ｃ　＝　１−０６
、メタノール）下記の実施例１６〜１９に記載の化合物
は実施例１５に記載の方法と同様にして製造した。

実施例　１６ ２−Ｎ−（５−フェニルバレリル）−（Ｉｓ、３Ｓ、、
５Ｓ）２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３＝
力ルボン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩実施例２記
載のベンジルエステルを実施例１５と同様に処理して、
得られたカルボン酸をジイソズロピルエーテル中に溶解
しそしてジシクロヘキシルアンモニウム塩として沈殿さ
せた。

（’　）ｒ　＝　＋１８．７°（ｃ　＝　１．０４、メ
タノール）、融点１１３°Ｃ 実施例　１７ ２−Ｎ−（３−（２−ナフトイル）−プロピオニル）　
　（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）−２−７ザビシクＯ［３，３，
０）オクタン−３−カルボン酸 融点１４７℃ 実施例　１８ ２−　ＣＮ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｓアラニ
ル）　＝　（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ
Ｃ３，３，０）オクタン−３−カルボン酸〔σ：＋Ｈ＝
　−２５，２°（ｃ＝１．０２、メタノール）、融点１
８０〜１８４℃ 実施例　１９ ２−　（Ｎ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）−８−７５
＝ル）　−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸〔α）Ｆ　＝
　−２９，３°（ｃ＝１、メタノール）実施例　２０ ２−Ｎ−（４−（２−ナフチル）−ブチリル）（ｌｓ、
３ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，０）オク
タン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエステＪし 実施例８で得られたカルボン酸０．５ｇを１０ｒｎＱノ
無水ジメチルホルムアミド中に溶解し、次いで湿気を排
除して４０°Ｃで２８５ｍｇのＫＨＣＯ，で１時間処理
し、次に０．６ｍＱの臭化ｎ−オクチルを加えた。

４０℃で３時間後、反応が終了した。この溶液を水で希
釈しそして２０ｍＱずつの酢酸エチルヲ用イて３回抽出
した。有機相をＮａＣｌ１溶液で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で
乾燥しそして真空下で濃縮した。このようにして得られ
た粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
（シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製した。収量
は３７８ｍ９であった。

Ｃａ〕ｒ−２−４°（Ｃ＝　１．１４、メタノール）実
施例２１および２２に記載の化合物は実施例２０に記載
の方法と同様にして得られた。

実施例　２１ ２−フェニルアセチル−（ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−
アザビシクロ（３，１０）オクタン−３−カルボン酸ｎ
−オクチルエステル 〔σ〕ｒ＝−９，ｓ°（Ｃ＝１、メタノール）実施例　
２２ ２−（５−フェニルバレリル）　−（ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ
）−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カ
ルボン酸ｎ−オクチルエステル 〔α〕＝−−４．０°（ｃ＝０．９９、メタノール）実
施例　２３ ２−　（Ｎ−（３−７二二ルプロピオニル）−Ｓアラニ
ル）　−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（
３，３，０）オクタン−３−カルボン酸ベンジルエステ
ル ａ）Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｓアラニンベ
ンジルエステル ９．７０ｇのＬ−アラニンベンジルエステル塩酸塩およ
びｆ３．７５ｇの３−フェニルプロピオン酸ヲ１２５ｍ
ｆｆのジクロロメタン中に溶解し、−５℃に冷却しモし
てＮ２雰囲気下３７．５＋＋＋Ｑのトリエチルアミンを
加えた。１０分後、この溶液に４５１１１１２の無水ｎ
−プロピルホスホン酸ＣＣＨ＊ＣＱ＊中５０％）を滴下
し、−５°Ｃで１時間次いで室温で一晩撹拌した。実施
例１と同様に後処理を行ないそしてシクロヘキサン／酢
酸エチルから再結晶することにより９．５ｇの所望の生
成物を得た。融点５９〜６０℃ ｂ）　　ａ）で得られたベンジルエステルを２５０ａｌ
ノエタノール中でパラジウム−炭素で接触水素添加した
。

触媒を炉別し、炉液を真空下で濃縮した後、６．９ｇの
Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−Ｓ−アラニンが得
られた。

［：、７　）ｒ　＝−３２，９°（Ｃ＝　１．６６、メ
タノール）ｃ）　　ｂ）で得られたカルボン酸３．３ｇ
および３．６５ｇの２−アザビシクロ（３，３，０）オ
クタン−３カルボン酸ベンジルエステルを実施例１に記
載の方法に従い１５＋＋＋１２の無水ｎ−プロピルホス
ホン酸と反応させ、同様に後処理しそして単離した。

このようにして３．３ｇの所望の生成物を得た。

（ａ　）ｊ’　＝−４３，３°（ｃ　＝　１．２１、メ
タノール）実施例　２４ （ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエステルＬ
−酒石酸水素塩 実施例１０で得られたＢｏｃ−化合物４．５９　（１２
，２ミリモル）に０℃で１５＋ｎ１２のトリフルオロ酢
酸を注ぎそして９０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残
留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液にとり、酢酸エチルで
３回抽出し、合一した抽出液を乾燥しそして濃縮した。

３．１ｇの（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチル
エステルが得られた。

これをエーテル中に溶解しそしてアセトン中のＬ−酒石
酸１．７４９の溶液を加えた。沈殿物を吸引か過し、２
．５ｇの生成物を得た。

〔ｔｒ　〕ｇ　−−１３，６°（ｃ＝１、メタノール）
実施例　２５ （Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，
０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエステル塩
酸塩 １００ｍ１２の蒸留ｎ−オクタツール中のＩＯｇ（６４
ミリモル）の（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸の懸濁液に
４０°Ｃで１６．３９　（１５０ミリモル）の蒸留塩化
トリメチルシリルを滴下しそして４０°Ｃで一晩撹拌し
た。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、オクタノールを
高真空下短い蒸留によって分離し、蒸留残留物を塩化メ
チレン中にとり、濃縮しそしてジイソプロピルエーテル
で２回摩砕した。

１４．６９　（５％）の表題化合物が得られた。融点７
６〜７８℃ （ｆｆ）ｒ−−２３，７°（ｃ＝１、））ｌ）−ル）実
施例　２６ ２−（２Ｚ−３−メトキシカルボニル−プロペノイル’
）　−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ［：
３１．０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチルエス
テル この化合物は（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシク
ロ（３，３，Ｏ）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチ
ルエステルおよびマレイン酸モノメチルエステルから実
施例１に記載の方法と同様にして得られた。

ＭＳ　（ＤＣＩ）　＝　３８０　（Ｍ　＋　１）実施例
　２７ ２（２Ｚ−３−ｎ−オクチルオキシカルボニル−プロパ
ノイル）　−（ｌｓ、３ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシク
ロ［：３．３．０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オク
チルエステル この化合物は（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシク
ロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸ｎ−オクチ
ルエステルおよびマレイン酸モノ−ｎ−オクチルエステ
ルから実施例１に記載の方法と同様にして得られた。

Ｃａ　）ｒ　−２２，１’　（ｃ　−１、）９）−ル）
実施例　２８ ２−マレオイル−（Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビ
シクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸ｎオク
チルエステル 実施例２６に記載のジエステル１．０３９　（２，７ミ
リモル）をｌＯｍｏ、のジオキサンに溶解し、水ｌＯｍ
ｏ中における０、１２６９　（５，４ミリモル）の水酸
化リチウムの溶液を加え、室温で３時間撹拌した。この
溶液をｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、抽出液
を乾燥し、濃縮しそして粗生成物をシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール／塩化メチレ
ン　３：９７）により精製した。

収量：　０．５Ｓ＋の表題化合物 ［：　ａ　＊＝　＝　−１９，４°（ｃ−１、メタノー
ル）実施例　２９ （Ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−７ザビシクｏ　（３，３
，０：］］オクタンー３−カルボン酸ｎ−オクチルエス
テルマレイン酸水素 塩の化合物はエーテル／アセトン（５／１）中（ＩＳ、
３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，０：］］
オクタンー３−カルボン酸ｎ−オクチルエステおよびマ
レイン酸から得られた。

〔σ〕ｒ＝−ｔａ、ｔ°（ｃ＝１．メタノール）手 続 補 正 書 ７、補正の内容 平成２年１月１ 日 第７４頁第２行の 「プロパノイル」 を 「プロペ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩。 ここで式中 Ｒ＾１は水素、 場合により置換されていてもよい１〜１８個の炭素原子
   を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、または 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基であり、Ｒ＾２は水素、 場合により置換されていてもよい１〜２１個の炭素原子
   を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基、場合により置換されていても
   よい１〜１８個の炭素原子を有するアルカノイル基、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−
   シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル基
   、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３
   ）−アロイル基、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）アルカノイル基
   、場合により置換されていてもよい（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
   ３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿３）−アルカノイ
   ル基、または 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿〜Ｃ＿１＿０）
   −アルコキシカルボニル基であり、 Ｒ＾３は、場合により置換されていてもよい１〜１８個
   の炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、または 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基であり、 Ｒ＾４は、場合により置換されていてもよい１〜１８個
   の炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基、は意味するが水素ではないも
   のとするか、または Ｒ＾４が、この基を担持するＣ原子と一緒になって３〜
   ８個の炭素原子を有するスピロ結合した単環または二環
   系を形成するか、また は Ｒ＾３とＲ＾４とが、それらを担持する原子と一緒にな
   って場合により置換されていてもよい３〜８個の炭素原
   子を有する単環または二環系を形成するものとする。 但し同時にＲ＾１が水素、ベンジルまたはｎ−オクチル
   であり、Ｒ＾２が第三ブトキシカルボニルでありそして
   Ｒ＾３とＲ＾４とがそれらを担持する原子と一緒になっ
   てシクロペンタンもしくはシクロペンテン環を意味する
   化合物およびＲ＾２が場合により置換されていてもよい
   α−アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイルを意味
   する化合物を除外するものとする。 ２）Ｒ＾１が水素； （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルキル； 式Ｃ＿ａＨ＿（＿２＿ａ＿＋＿ｂ＿−＿１＿）を有する
   脂肪族非環式基（ここで二重結合の数が１をこえる場合
   は、それは累積せず、そしてａは２〜１８の整数であり
   そしてｂは２〜ａまでの整数を表わす）； 式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１）を有する単
   環、二環または三環式の非芳香族の、場合により分枝し
   ていてもよい炭化水素基（ここでｃは３〜２０の整数で
   あり、そしてｄは０〜（ｃ−２）までの整数である）； （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール〔これは（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ
   、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシ、
   シアノおよび／またはスルファモイルによつてモノ−、
   ジ−またはトリ−置換されていることができる〕； アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル； （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル； （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）
   −アルキル； （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アルキル； ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル； グアニジノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿８）−アルキル；（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キル； そのアリール部分が前記のようにして置換されているこ
   とができる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールチオ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
   ２）−アリールオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル
   ；または そのアルキル部分が場合により（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
   −アリールによって置換されていてもよいカルボキシ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）−
   アルキル、カルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）−ア
   ルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−モノ−またはジ−アルキ
   ルカルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿７）−アルキル；
   を意味し、 Ｒ＾２は、水素； （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルキル； 式Ｃ＿ａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿）を有する
   脂肪族非環式基（ここで二重結合の数が１をこえる場合
   は、それは累積せず、そしてａは２〜１８の整数であり
   そしてｂは２〜ａまでの整数を表わす）； 式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１）を有する単
   環、二環または三環式の非芳香族の、場合により分枝し
   ていてもよい炭化水素基（ここでｃは３〜２０の整数で
   あり、そしてｄは０〜（ｃ−２）までの偶数である）； （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール； そのアリール部分が前記のようにして置換されているこ
   とができる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）
   −アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル； 場合により部分水素添加されていてもよい５〜７または
   ８〜１０個の環原子を有する単環または二環式のヘテロ
   アリールまたはヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−
   アルキル（ここで９個までの環原子が炭素でありそして
   １〜２個の環原子が硫黄または酸素でありそして／また
   は１〜４個の環原子が窒素であり、そしてヘテロアリー
   ル部分は前記アリールにおけるようにして置換されてい
   ることができるものとする）； （Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルカノイル； アリール部分が前記のようにして置換されていることが
   できる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルカノイル； アリール部分が前記のようにして置換されていることが
   できる（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルカノイル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−アルカノイル； アリール部分が前記のようにして置換されていることが
   できる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボ
   ニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；（Ｃ＿６〜
   Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコ
   キシカルボニル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）
   −アルカノイル； アリール部分が前記アリールにおけるようにして置換さ
   れていることができる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ア
   ルカノイル； カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル；カル
   バモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイル；アミノ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル； （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル； （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル； （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル； ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル； グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル； アリール部分が前記のようにして置換されていることが
   できる（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールチオ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル； カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；カルバモ
   イル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル； アリール部分が前記アリールに記載されるようにして置
   換されていることができる（Ｃ＿５〜Ｃ＿１＿２）−ア
   リールオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル； であり、そして Ｒ＾３とＲ＾４が それらを担持する原子と一緒になって３〜８個の炭素原
   子を有する場合により置換されていてもよい単環または
   二環系を構成する 請求項１記載の式 I を有する化合物ならびにその生理
   学的に受容されうる塩、 ここで同時にＲ＾１が水素、ベンジルまたはｎ−オクチ
   ルであり、Ｒ＾２が第三ブトキシカルボニルでありそし
   てＲ＾３およびＲ＾４がそれらを担持する原子と一緒に
   なってシクロペンタンまたはシクロペンテン環を意味す
   る化合物を除外するものとする。 ３）Ｒ＾１が水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル；（
   Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル；（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−
   シクロアルキル；アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル；（Ｃ＿２〜Ｃ＿５）−アシルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル
   アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカル
   ボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；カルバモ
   イル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル；（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−モノ−またはジ−アルキルカルバモイル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０）−アルキル（ここでこのアルキル
   は場合によりフェニルで置換されていることができる）
   ；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ６）−アルキル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル；または（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリール（これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
   ロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノお
   よび／またはメチレンジオキシによってモノ−、ジ−ま
   たはトリ−置換されていることができる）；を意味し、 Ｒ＾２が水素；（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル（これは
   場合によりアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アシルアミノ
   またはベンゾイルアミノにより置換されていることがで
   きる）；（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿３〜
   Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シク
   ロアルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリールもしくは部分水素添加されたアリール（こ
   こでこれらはそれぞれ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１またはＣ＿２）−アルコキシまたはハロゲンで
   置換されていることができる）； （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル（この二者はそのア
   リール部分が請求項２記載のようにして置換されている
   ことができる）；（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル；
   （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６
   ）−アルカノイル（これはそのアリール部分が請求項２
   記載のようにして置換されていることができる）；（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿７）−アルカノイル；（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ールオキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）−アルカノ
   イル（これはそのアリール部分が請求項２記載のように
   して置換されていることができる）； （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アシル−（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−ア
   ルカノイル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アシルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル；（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３
   ）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイル（こ
   れはそのアリール部分が請求項２記載のようにして置換
   されていることができる）；を意味し、 Ｒ＾３とＲ＾４とがそれらを担持する原子と一緒になっ
   て単環式脂環系または芳香環系、特にシクロペンタン、
   シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロオクタンおよ
   びベンゼンを形成するものである、 請求項１または２記載の式 I を有する化合物ならびに
   その生理学的に受容されうる塩。 ここで同時にＲ＾１が水素、ベンジルまたはｎ−オクチ
   ルであり、Ｒ＾２が第三ブトキシカルボニルであり、そ
   してＲ＾３およびＲ＾４がそれらを担持する原子と一緒
   になってシクロペンタンまたはシクロペンテン環を意味
   する化合物、ならびにＲ＾２がα−アシルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイルを意味する化合物を除外
   するものとする。 ４）薬理学的に活性な化合物としての式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩。 ここで式中 Ｒ＾１は水素、 場合により置換されていてもよい１〜１８個の炭素原子
   を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、または 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基であり、Ｒ＾２は水素、 場合により置換されていてもよい１〜２１個の炭素原子
   を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−脂肪族基、場合により置換されていても
   よい１〜１８個の炭素原子を有するアルカノイル基、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−
   シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル基
   、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３
   ）−アロイル基、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルカノイル
   基、場合により置換されていてもよい（Ｃ＿７〜Ｃ＿１
   ＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルカノ
   イル基、または 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルコキシカルボニル基、 または前記定義に包含されない場合は、天然に存在する
   α−アミノ酸の必要ならば保護されていてもよい側鎖、
   であり、 Ｒ＾３は、場合により置換されていてもよい１〜１８個
   の炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、または 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基であり、 Ｒ＾４は、場合により置換されていてもよい１〜１８個
   の炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基、は意味するが水素ではないも
   のとするか、または Ｒ＾４が、この基を担持するＣ原子と一緒になって３〜
   ８個の炭素原子を有するスピロ結合した単環または二環
   系を形成するか、また は Ｒ＾３とＲ＾４とが、それらを担持する原子と一緒にな
   って場合により置換されていてもよい３〜８個の炭素原
   子を有する単環または二環系を形成するものとする。 ５）認識機能不全の治療および予防のための薬理活性化
   合物としての請求項４記載の式 I を有する化合物。 ６）請求項１〜５のいずれか１項記載の式 I を有する
   化合物を製造するにあたり、その化合物の断片を適当な
   溶媒中で場合により塩基および／または結合助剤の存在
   下に相互に反応させ、場合により中間に生成するシツク
   塩基のような不飽和化合物を還元し、反応性の基を保護
   するために一時的に導入された保護基を除去し、遊離の
   カルボキシル基を有する式 I の化合物を場合によりエ
   ステル化し、そして得られた化合物を場合によりその生
   理学的に受容されうる塩に変換することからなる方法。 ７）認識機能不全の治療および予防のための式▲数式、
   化学式、表等があります▼（ I ） を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩の
   使用、 ここで式中 Ｒ＾１は水素、 場合により置換されていてもよい１〜１８個の炭素原子
   を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、または 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基であり、Ｒ＾２は水素、 場合により置換されていてもよい１〜２１個の炭素原子
   を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を、有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基、場合により置換されていても
   よい１〜１８個の炭素原子を有するアルカノイル基、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）−
   シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルカノイル基
   、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３
   ）−アロイル基、 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）アルカノイル基
   、場合により置換されていてもよい（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
   ３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿８）−アルカノイ
   ル基、または 場合により置換されていてもよい（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   ）−アルコキシカルボニル基または前記定義に包含され
   ない場合は天然に存在するα−アミノ酸の必要ならば保
   護されていてもよい側鎖、であり、 Ｒ＾３は、場合により置換されていてもよい１〜１８個
   の炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、または 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基であり、 Ｒ＾４は、場合により置換されていてもよい１〜１８個
   の炭素原子を有する脂肪族基、 場合により置換されていてもよい３〜２０個の炭素原子
   を有する脂環式基、 場合により置換されていてもよい４〜２０個の炭素原子
   を有する脂環−脂肪族基、 場合により置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子
   を有する芳香族基、 場合により置換されていてもよい７〜３２個の炭素原子
   を有する芳香脂肪族基、 場合により置換されていてもよい５〜１２個の環原子を
   有する複素環式芳香族もしくは複素環式芳香族−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−脂肪族基、は意味するが水素ではないも
   のとするか、または Ｒ＾４が、この基を担持するＣ原子と一緒になって３〜
   ８個の炭素原子を有するスピロ結合した単環または二環
   系を形成するか、また は Ｒ＾３とＲ＾４とが、それらを担持する原子と一緒にな
   って場合により置換されていてもよい３〜８個の炭素原
   子を有する単環または二環系を形成するものとする。 ８）請求項１〜５のいずれかに記載の式 I を有する化
   合物の有効量および生理学的に受容されうる担体を含有
   する医薬製剤。 ９）活性化合物を担体および場合により他の添加剤およ
   び／または助剤と共に適当な投与形となすことからなる
   、請求項８記載の医薬製剤の製法。