JP4427326B2 - 抗菌性マクロ環 - Google Patents
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Description
R1は、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを示し、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを示し、
R3は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを示し、
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルカルボニルアミノを示し、
R5は、水素、C1−C4−アルキル、フッ素または塩素を示し、
R6は、水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、
R7は、アルキルまたは(シクロアルキル)アルキルを示し、
R7およびR8aは、R8aが結合する炭素原子およびR7が結合する窒素原子と共に複素環式環を形成し、それは、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されることもあり、
R9aは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノアルキルを示し、
R9bは、水素またはアルキルを示し、
R10aは、水素、アルキルまたはフッ素を示し、
R10bは、水素またはフッ素を示し、
R11は、水素またはアルキルを示し、
R6およびR12は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、それはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもあり、
Aは、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アジド、アルコキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されることもある複素環を表し、
........は、単結合または二重結合を表す、
の化合物、およびそれらの医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物に関する。
医薬的に許容し得る塩は、本発明の化合物の無機または有機酸との塩であり得る。好ましい塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸もしくは硫酸などの無機酸との塩、または、例えば酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸もしくはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
R1が、ハロゲン、アルキルまたはトリフルオロメチルを示し、
R2が、水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、
R3が、水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、
R4が、水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、
R5が、水素、メチルまたはフッ素を示し、
R6が、水素またはC1−C4−アルキルを示し、
R7がアルキルを示し、
R7およびR8aが、R8aが結合する炭素原子およびR7が結合する窒素原子と共に複素環式環を形成し、それは、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもあり、
R9aが、水素、メチルまたはヒドロキシメチルを示し、
R9bが水素を示し、
R10aが水素を示し、
R10bが水素を示し、
R11が水素を示し、
R12が、アルキル、アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルケニルを示すか[ここで、R12は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもある]、または、
R6およびR12は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、それはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもあり、
Aが、フッ素、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもある複素環を表し、
........が、単結合または二重結合を表す、
一般式(I)のものである。
R1がフッ素を示し、
R2が水素またはフッ素を示し、
R3が水素を示し、
R4が水素を示し、
R5が水素またはフッ素を示し、
R6が水素を示し、
R7がメチルを示し、
R7およびR8aが、R8aが結合する炭素原子およびR7が結合する窒素原子と共に5ないし6員の窒素複素環式環を形成し、それは、2個までの窒素原子を含有でき、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基により置換されることもあり、
R8bが水素を示し、
R9aが、水素、アルキルまたはヒドロキシメチルを示し、
R9bが水素を示し、
R10aが水素を示し、
R10bが水素を示し、
R11が水素を示し、
R6およびR12は、それらが結合する炭素原子と共に5ないし6員のシクロアルキルを形成し、それはヒドロキシルにより1置換されることもあり、
R13が水素を示し、
Aが、1個の窒素原子を含有し、フッ素、アルキルからなる群から選択される置換基により1置換されることもある5員の複素環を表し、
........が、単結合または二重結合を表す、
一般式(I)のものである。
式中、R1はハロゲンを示し、R2、R3およびR4は等しいかまたは同一であり、水素およびハロゲンからなる群から相互に独立して選択され、特に、式中、R1はフッ素を示し、R2、R3およびR4は、同一かまたは異なり、水素およびフッ素からなる群から相互に独立して選択され、特に、式中、R1およびR2はフッ素であり、かつ各々ベンジル型メチレン基に対してメタ位であり、R3およびR4は水素である、
のものである。
さらに、本発明に関しては、好ましい化合物は、R6が水素を示す一般式(I)のものである。
さらに、本発明に関しては、好ましい化合物は、R7がメチルを示す一般式(I)のものである。
さらに、本発明に関しては、好ましい化合物は、R10aおよびR10bが水素を示す一般式(I)のものである。
さらに、本発明に関しては、好ましい化合物は、R11が水素を示す一般式(I)のものである。
R12がC3−C8−アルキルを示す、特に、R12が鎖形態のC3−C5−アルキル、特に鎖形態のC4−アルキルを示す、
一般式(I)のものである。
さらに、本発明に関しては、好ましい化合物は、Aが、1個の窒素原子を含有し、フッ素およびアルキルからなる群から選択される置換基により1置換されることもある5員の複素環を表す、一般式(I)のものである。
さらに、本発明に関しては、好ましい化合物は、R5およびR6が水素であり、........がトランスの二重結合を表す、一般式(I)のものである。
(E)−ヘプト−2−エン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,7S,13S,16S,19S)−13,16,17−トリメチル−2,6,12,15,18−ペンタオキソ−5−オキサ−1,11,14,17−テトラアザ−トリシクロ[17.3.0.07,11]ドコサ−3−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
(E)−ヘプト−2−エン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
3−シクロヘキシルプロパン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
3−シクロヘキシル−2−プロペン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチル]−アミド。
の化合物を、一般式(XXV)
の化合物と反応させる。ここで、これらは活性化形態で存在することもある。
一般式(V)の化合物は新規であり、一般式(VI)
の化合物を、酸で処理することにより調製できる。
適する酸は、特にトリフルオロ酢酸、特に水性溶液中、またはジオキサン中の塩化水素である。
の化合物を、一般式(VIII)
の化合物と、脱水剤の存在下で反応させることにより調製できる。
一般式(VII)の化合物は、それらの塩形態、特にそれらの塩酸塩形態でも存在できる。
一般式(XXV)の化合物は公知であるか、文献から知られる方法に従って、公知のカルボン酸から調製できる。
1.活性エステルの形成(例えばEDCおよびペンタフルオロフェノールを使用する)、および続く溶媒の除去。
2.例えばジオキサン中の塩化水素などの酸で処理することによるBoc保護基の排除、および続く溶媒の除去。
3.2相混合物(水/有機溶媒、例えばジクロロメタン/水またはクロロホルム/水)中での、希釈条件下で水性炭酸水素ナトリウム溶液(または他の緩衝系)で中和することによる環化。
の化合物を、例えば90%強度の酢酸中の亜鉛を使用して、還元的エステル加水分解に付すことにより調製できる。
の化合物を、一般式(XIII)
の化合物を、脱水剤を使用して反応させることにより調製できる。
一般式(XIII)の化合物は、それらの塩形態、特にそれらの塩酸塩形態でも存在できる。
の化合物を、無水有機溶媒中、特にジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で、酸により、特に塩化水素により、処理することにより調製できる。
の化合物と、場合により脱水剤の存在下で、反応させることにより調製できる。
好ましくは、縮合はDMAPの存在下のEDCを使用して実行する。
一般式(XII)の化合物は新規であり、一般式(XVII)
の化合物を、水素化することにより調製できる。
の化合物を、N−Boc−プロリンと、場合により脱水剤の存在下で、反応させることにより調製できる。
好ましくは、縮合はHATUを使用して、またはHOBtの存在下でEDCを使用して実行する。
の化合物を、無水有機溶媒中、特にジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で、酸により、特に塩化水素により、またはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸により、処理することにより調製できる。
の化合物を、一般式(XXI)
の化合物と、場合により脱水剤の存在下で、反応させることにより調製できる。
好ましくは、縮合はHATUを使用して、またはHOBtの存在下でEDCを使用して実行する。
の化合物と、場合により脱水剤の存在下で、反応させることもできる。
好ましくは、縮合はHATUを使用して実行する。
の化合物を、一般式(XXIV)
の化合物と、場合により塩基の存在下で、反応させることにより調製できる。
好ましくは、反応はジイソプロピルエチルアミンを使用して実行する。
反応は、常圧、加圧または減圧下(例えば0.5ないし5バール)で実行できる。一般に、常圧で実行する。
これらの投与経路のために、活性化合物は適する投与形で投与できる。
MICは、液体希釈試験で測定される。Mueller Hinton ブロス (製造元:BBL) 中で、試験微生物の終夜培養物を1:5000に希釈するか、またはS.アウレウス(aureus)133を、1:10000に希釈し、試験物質の希釈物(希釈段階1:2)と共にインキュベートする。例外はS.ピオゲネス(pyogenes)Wacker およびS.ニューモニアエ(pneumoniae)1707/4での試験であり、Mueller Hinton ブロスプラス20%ウシ血清中で実行した。
培養物を37℃で18−24時間インキュベートする;腸球菌および連鎖球菌は、8−10%のCO2存在下である。
目に見える細菌増殖がもはや起こらない各場合の最低物質濃度をMICと定義する。本発明のいくつかの化合物のμg/mlでのMIC値を、下表に例として挙げる。化合物は、殆どの試験微生物に対して非常に良好な抗細菌作用を示し、従って広いグラム陽性菌作用を示す。
S.アウレウス・133細胞を、BHブロス (Oxoid)中で終夜培養する。終夜培養物を新鮮なBHブロスで1:100に希釈し、高速で3時間回転させた。対数増殖期にある細菌を遠心分離し、緩衝生理塩水で2回洗浄する。この後、50ユニットの吸光度を有する塩水中の細胞懸濁物を、光度計(Dr. Lange LP 2W)で調整する。希釈段階(1:15)の後、この懸濁物を10%強度のムチン懸濁物と1:1で混合した。0.25ml/20gマウスで、この感染溶液を腹膜内投与する。これは、細胞数約1x10E6微生物/マウスに相当する。腹膜内治療を感染の30分後に実行する。感染実験には、雌のCFW1マウスを使用する。動物の生存率を6日間に渡って記録する。本発明の化合物は、特にグラム陽性微生物に対して、広い抗菌スペクトルを有する。これらの特性は、ヒトの医学および獣医学における化学療法的に活性な化合物としてのこれらの使用を可能にする。それらの補助を得て、グラム陽性微生物を制御し、これらの病原体により引き起こされる疾患を予防、改善および/または治療することが可能である。
方法MHZ−2P−01
器具: Micromass Platform LCZ, HP1100; カラム: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; 溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤b:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具: Micromass Quattro LCZ, HP1100; カラム: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm;溶離剤A:水+0.05%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分90%A→4.0分10%A→6.0分10%A;オーブン:40℃;流速:0.5ml/分;UV検出:208−400nm
器具: Waters Alliance 2790 LC; カラム: Symmetry C18, 50 mm x 2.1, 3.5 μm;溶離剤A:水+0.0%蟻酸、溶離剤B:アセトニトリル+0.05%蟻酸;勾配:0.0分10%B→4.0分90%B→6.0分90%B→6.1分10%B;温度:50℃;流速:0.8ml/分;UV検出:210nm
Rf (MeOH/ジクロロメタン 1/20)= 0.54.
HPLC (方法 A): Rt= 4.21 分
MS (ESI pos): m/z = 358 (M+H)+, 380 (M+Na)+, 715 (2M+H)+, 737 (2M+Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ = 3.64 (dd, 1H), 3.91 (dt, 1H, Jt= 11.0 Hz, Jd= 3.2 Hz), 4.34 (m, 1H), 4.63 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.32 (d, 1H, J= 16.7 Hz), 5.74 (d, 1H, J= 16.4 Hz), 5.74-5.84 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.46-7.57 (m, 2H), 7.61-7.71 (m, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H).
LC-MS: Rt = 4.66分;
MS (ESI+, 方法 MHZ2P): m/z = 577 (M+Na+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,):δ= 1.85-2.3 (m, 4H), 3.25 (m, 2H), 4.4-4.8 (m, 4H), 5.1 (s, 2H), 5.5-5.8 (m, 2H), 7.3-8.1 (m, 10H), 8.9 (s, 1H).
LC-MS (方法 MHZ2P): Rt=2.84 分;
MS (ESI+): m/z= 454 (M+).
HPLC (方法 A): Rt= 4.56 分
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+, 387 (M+Na)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.34 (d, 3H), 1.40 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 2.78 (s, 3H), 4.52-4.73 (m, 2H), 5.15 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 6.57 (br. s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H).
HPLC (方法 A): Rt= 3.55 分
MS (ESI pos): m/z = 265 [(M-HCl)+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.36 (d, 6H), 2.45 (br. s, 3H), 3.80 (br. s, 1H), 4.40 (quint., 1H), 5.13 (s, 2H), 7.30-7.40 (m, 5H), 8.96 (br. s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.58 (br. s, 1H).
HPLC (方法 A): Rt= 4.46 分
MS (ESI pos): m/z = 462 (M+H)+, 484 (M+Na)+.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 1.31-1.48 (m, 15H), 1.73-2.26 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.96 (d, 1H), 3.37-3.69 (m, 2H), 4.47-4.66 (m, 2H), 4.76 (q, 0.66H), 5.04 (q, 0.33H), 5.07-5.25 (m, 2H), 6.62 (br. d, 0.33H), 7.29-7.37 (m, 5H), 8.45 (br. d, 0.66H).*
*アミド異性
HPLC (方法 A): Rt= 3.52 分
MS (ESI pos): m/z = 372 (M+H)+, 394 (M+Na)+, 765 (2M+Na) +.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 1.31-1.51 (m, 15H), 1.70-2.35 (m, 4H), 2.78 (s, 1.5 H), 3.00 (d, 1.5H), 3.35-3.68 (m, 2 H), 4.40-4.75 (m, 2H), 4.85 (q, 0.5H), 4.98 (q, 0.25H), 5.24 (q, 0.25H), 7.00 (br. t, 0.5H), 6.5-8.2 (br., 1H), 8.49 (br. d, 0.5H)*.
*アミド異性
tert−ブチル(S)−2−{[(S)−1−((S)−2−{(S)−2−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−オキソ−2−フェニル−エトキシカルボニル)−エトキシカルボニル]−ピロリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−エチル]−メチル−カルバモイル}−ピロリジン−1−カルボン酸塩
LC-MS (方法 MHZ2P): Rt=4.26 分; MS (ESI-): m/z = 806 (M-).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,):δ= 1.1-1.4 (m, 13H), 1.5-2.3 (m, 10 H), 2.5 (m, 1H), 2.7 (s, 2H), 2.85 (2, 2H), 3.2-3.65 (m, 4H), 3.95-5.1 (m, 10H), 5.5-5.6 (m, 2H), 7.25-8.0 (m, 10H).
tert−ブチル(S)−2−[((S)−1−{(S)−2−[(S)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−カルボキシ−エトキシカルボニル)−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル}−エチル)−メチル−カルバモイル]−ピロリジン−1−カルボン酸塩
LC-MS (方法 MHZ2Q): Rt=3.62 分; MS (ESI+): m/z = 689 (M+).
ベンジル((3S,7S,13S,16S,19S)−13,16,17−トリメチル−2,6,12,15,18−ペンタオキソ−5−オキサ−1,11,14,17−テトラアザ−トリシクロ[17.3.0.07,11]ドコサ−3−イル)−カルバメート
LC-MS (方法 MHZ2Q): Rt=3.32 分;
MS (ESI+): m/z = 571 (M+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,):δ= 1.4 (d, 3H), 1.5 (d, 3H), 1.9-2.4 (m, 9H), 3.5-3.85 (m, 5H), 4.2-4.2 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.75-5.25 (m, 5H), 5.64 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H), 8.3 (m, 1H).
(3S,7S,13S,16S,19S)−13,16,17−トリメチル−2,6,12,15,18−ペンタオキソ−5−オキサ−1,11,14,17−テトラアザ−トリシクロ[17.3.0.07,11]ドコサ−3−イル−塩化アンモニウム
LC-MS (方法 MHZ2Q): Rt=0.36 分
HPLC (方法 B): Rt= 1.95 分
MS (ESI pos): m/z = 438 [(M-HCl)+H]+, 875 [2x(M-HCl)+H]+.
tert−ブチル[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,7S,13S,16S,19S)−13,16,17−トリメチル−2,6,12,15,18−ペンタオキソ−5−オキサ−1,11,14,17−テトラアザ−トリシクロ[17.3.0.07,11]ドコサ−3−イルカルバモイル)−エチル]−カルバメート
LC-MS (方法 MHZ2P): Rt=4.03 分; MS (ESI+): m/z = 720 (M+).
HPLC (方法 A): Rt= 4.51 分
MS (ESI pos): m/z = 721 (M+H)+, 743 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.40 (d, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.52 (d, 3H), 1.88-2.40 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.50-3.71 (m, 4H), 3.76 (m, 1H), 4.27 (q, 1H), 4.48-4.56 (m, 2H), 4.77 (q, 1H), 4.84-4.94 (m, 2H), 5.17 (m, 1H), 5.84 (br. d, 1H), 6.66 (br. t, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 6.90 (br. d, 1H), 8.51 (br. d, 1H).
(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,7S,13S,16S,19S)−13,16,17−トリメチル−2,6,12,15,18−ペンタオキソ−5−オキサ−1,11,14,17−テトラアザ−トリシクロ[17.3.0.07,11]ドコサ−3−イルカルバモイル)−エチルアンモニウム2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
LC-MS (方法 MHZ2Q): Rt=2.33 分;
MS (ESI+): m/z = 620 (M+)
HPLC (方法 A):Rt= 4.30 分
MS (ESI pos): m/z = 312 (M+H)+, 334 (M+Na)+, 623 (2M+H)+, 645 (2M+Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 0.91 (t, 3H), 1.20-1.53 (m, 4H), 2.20 (br. q, 2H), 3.14 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 4.92 (br. q, 1H), 5.80 (br. d, 1H, Jd= 15.4 Hz), 5.99 (br. d, 1H), 6.63-6.79 (m, 3H), 6.91 (dt, 1H, Jd= 15.3 Hz, Jt= 6.9 Hz), 7.5-9.0 (br., 1H).
Rf(酢酸エチル/ シクロヘキサン 1/1)= 0.56.
LC-MS (MHZ2P): Rt= 4.30 分
MS (ESI pos): m/z = 400 (M+H)+, 422 (M+Na)+, 821 (2M+Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 1.39+1.42 (2 x s, 9H), 2.05-2.24 (m, 1H), 2.33-2.62 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 3.56-3.65 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 4.37 (q, 1H), 4.97-5.11 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
HPLC (方法 A): Rt= 4.23 分
MS (DCI-NH3): m/z = 403 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.48 (s, 9H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.98 (br. m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
ジアステレオマー不純物のシグナル:δ= 1.42 (s), 2.60 (br. m), 3.56 (br. m), 3.66 (br. d), 4.41 (br. t), 5.03 (br.).
あるいは、プロリンベンジルエステルおよび炭上のパラジウムを使用する加水分解を介して合成を実行できる。
LC-MS (MHZ2Q): Rt= 3.32 分
MS (ESI neg): m/z = 228 (M-H)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 1.06 (d, 3H), 1.43+1.49* (2 x s, 9H), 1.55-2.04 (br. m, 1H), 2.04-2.57 (br. m, 2H), 2.80-3.06 (br. m, 1H), 3.45-3.82 (br. m, 1H), 4.16-4.50 (br. m, 1H).
*強度比約1:2
2−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−オキソ−2−フェニル−エトキシカルボニル)−エチル]1−tert−ブチル(2S,4R)−4−メチル−ピロリジン−1,2−ジカルボン酸塩
Rf (酢酸エチル/シクロヘキサン 1/1) = 0.58.
HPLC (方法 A): Rt = 5.09 分
MS (ESI pos): m/z = 569 (M+H)+, 591 (M+Na) +, 469 [(M-Boc)+H] +.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 0.95-1.07 (m, 3H), 1.33-1.48 (m, 9H), 1.53-1.67 + 1.73-1.89 (2 x m, 0.25H + 0.75H), 2.08-2.26 (m, 1H), 2.26-2.48 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 1H), 3.58-3.78 (m, 1H), 4.16-4.26 + 4.27-4.39 (2 x m, 0.2H + 0.8H), 4.48-4.71 (m, 2H), 4.79-4.90 (m, 1H), 5.07-5.20 (m, 2H), 5.37 (dd, 1H, J1= 16.2 Hz, J2= 3.6 Hz), 5.49 (dd, 1H, J1= 16.4 Hz, J2= 2.1 Hz), 5.32-5.54 (br., 0.25H), 5.57 (br. q, 0.25H), 5.97 (br. d, 0.38H), 6.45H (br. d, 0.12H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H).
LC-MS (MHZ2Q): Rt= 2.91 分
MS (ESI pos): m/z = 469 [(M-HCl)+H]+.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,):δ= 1.03-1.08 (m, 3H), 1.76 (br. q, 0.25 H), 1.93 (m, 0.75H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.95 (br. m, 1H), 3.65 (br. m, 1H), 4.42-4.61 (m, 2H), 4.78-4.95 (m, 2H), 5.13 (t*, 2H), 5.32 (d, 0.75H), 5.40 (d, 0.25H), 5.56 (d, 1H), 7.01 (br. d, 0.75 H), 7.12 (br. d, 0.25H), 7.27-7.41 (m, 5H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.87 (br. d, 1.5H), 7.91 (br. d, 0.5H), 8.81 (br. s, 0.66H), 9.08 (br. s, 0.33 H), 11.05 (br. s, 0.33H), 11.20 (br. s, 0.66H).
*ABシステム強度比:1:12:1
LC-MS (方法 MHZ2P): Rt=4.40 分;
MS (ESI+): m/z = 390 (M+)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,):δ= 1.48-1.65 (m, 17H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.9-4.1 (m, 1H), 4.52-4.8 (m, 2H), 5.15 (m, 2H), 6.6 (m, 1H), 7.3-7.4 (m, 5H).
(S)−2−((S)−1−ベンジルオキシカルボニル−エチルカルバモイル)−ピペリジニウム塩化物
LC-MS (方法 MHZ2Q): Rt=1.76 分;
MS (ESI+): m/z = 290 (M+).
LC-MS (方法 MHZ2Q): Rt=4.30 分;
MS (ESI+): m/z = 487 (M+Na+).
LC-MS (方法 MHZ2P): Rt=3.16 分;
MS (ESI+): m/z= 397 (M+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 1.45-1.58 (m, 15H), 1.6-1.75 (m, 2H), 1.78-2.0 (m, 2H), 2.05-2.2 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 2H), 3.05-3.2 (m, 1H), 3.38-3.6 (m, 2H).
tert−ブチル(S)−2−{1−[(S)−2−((S)−2−{(2S,4R)−2−[(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−オキソ−2−フェニルエトキシカルボニル)−エトキシカルボニル]−4−メチル−ピロリジン−1−イル}−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル)−ピペリジン−1−イル]−メタノイル}−ピロリジン−1−カルボン酸塩
LC-MS (MHZ2P): Rt= 4.59 分
HPLC (方法 A): Rt= 4.81 分
MS (ESI pos): m/z = 848 (M+H)+, 870 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.00-1.13 (m, 3H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 11H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.75-2.57 (m, 8H), 2.95-3.19 (m, 2H), 3.29-3.82 (m, 4H), 4.30-4.75 (m, 5H), 4.77-4.84 (m, 1H), 5.09-5.21 (m, 3H), 5.26-5.55 (m, 2.33H), 5.74-5.81 (m, 0.66H), 6.64 (dd, 0.66H), 7.29-7.41 (m, 5H), 7.45-7.55 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.85-7.94 (m, 2H), 8.41-8.53 (m, 0.33H).
tert−ブチル(S)−2−[1−((S)−2−{(S)−2−[(2S,4R)−2−((S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−カルボキシ−エトキシカルボニル)−4−メチル−ピロリジン−1−イル]−1−メチル−2−オキソ−エチルカルバモイル}−ピペリジン−1−イル)−メタノイル]−ピロリジン−1−カルボン酸塩
LC-MS (MHZ2P): Rt= 4.02 分
MS (ESI pos): m/z = 730 (M+H)+, 752 (M+Na)+.
MS (ESI neg): m/z = 728 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.02-1.11 (m, 3H), 1.23-1.34 (m, 3H), 1.35-1.44 (m, 6H), 1.46 (br. d, 3H), 1.51-1.76 (br. m, 4H), 1.77-2.41 (br. m, 7H), 2.41-2.55 (m, 1H), 3.00 (dd, 0.66H), 3.07-3.23 (m, 1H), 3.32-3.90 (m, 4H), 4.14-4.21 (br. m, 0.5H), 4.31-4.38 (br. m, 0.66H), 4.39-4.86 (m, 5H), 5.08-5.19 (m, 3H), 5.20-5.28 (m, 0.5H), 5.82-5.93 (m, 1H), 7.00 (dd, 0.4H), 7.29-7.40 (m, 5H), 8.01-8.06 (m, 0.2H).
ベンジル((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イル)−カルバメート
LC-MS (MHZ2P): Rt= 3.74 分
MS (ESI pos): m/z = 612 (M+H)+.
MS (ESI neg): m/z = 610 (M-H)-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.08 (d, 3H), 1.24-1.51 (m, 3H), 1.42 (d, 3H), 1.58-1.65 (br. d, 1H), 1.71-1.78 (br. m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.10 (dd, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.73 (br. d, 1H), 3.22 (dd, 1H), 3.55 (dt, 1H, Jd= 11.5 Hz, Jt= 7.1 Hz), 3.62 (dd, 1H, J1= 9.7 Hz, J2= 11.7 Hz), 3.71 (dd, 1H, J1= 8.8 Hz, J2= 11.8 Hz), 3.78 (m, 1H), 4.21 (dt, 1H, Jd= 1.2 Hz, Jt= 9.7 Hz), 4.47-4.55 (br. m, 2H), 4.69 (br. s, 1H), 4.80 (dd, 1H, J1= 11.6 Hz, J2= 1.2 Hz), 5.02 (m, 1H), 5.08 (q*, 2H), 5.19 (dd, 1H), 5.60 (br. d, 1H), 7.28-7.40 (m, 5H), 8.32 (br. d, 1H).
*ABシステム、強度比約1:12:12:1
(3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イル−塩化アンモニウム
LC-MS (方法 A): Rt= 3.44 分
MS (ESI pos): m/z = 478 [(M-HCl)+H]+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.07 (d, 3H), 1.20-1.80 (m, 6H), 1.42 (d, 3H), 1.88 (m, 1H), 1.80-2.12 (m, 4H), 2.13-2.29 (br. m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.45-2.67 (br. m, 2H), 2.75 (br. m, 1H), 3.08-3.28 (br. m, 1H), 3.55-3.67 (br. m, 1H), 3.67-4.04 (br. m, 4H), 4.49 (br. d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.61 (br. d, 2H), 4.72-5.20 (br. m, 2H).
tert−ブチル[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチル]−カルバメート
HPLC (方法 A): Rt= 4.62 分
MS (ESI pos): m/z = 761 (M+H)+, 783 (M+Na)+,
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.09 (d, 3H), 1.36-1.49 (m, 14 H), 1.65 (br. d, 1H), 1.72-1.80 (br. m, 1H), 1.83-2.01 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, 2H), 2.30-2.51 (m, 2H), 2.64 (dt, 1H, Jd= 2.4 Hz, Jt= 13.4 Hz), 2.72 (br. d, 1H), 2.85 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H), 4.25 (br. q, 1H), 4.51 (dt, 1H, Jd= 1.3 Hz, Jt= 9.9 Hz), 4.56 (d, 1H), 4.61-4.70 (br. m, 2H), 4.83 (br. d, 1H), 4.99 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.84 (br. d, 1H), 6.62-6.71 (m, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.84 (br. d, 1H), 8.58 (br. d, 1H).
(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチルアンモニウム2,2,2−トリフルオロ酢酸塩
あるいは、反応をジクロロメタン中で実行することもできる。
LC-MS (MHZ2P): Rt= 2.70 分
MS (ESI pos): m/z = 661 [(M-TFA)+H]+.
MS (ESI neg): m/z = 659 [(M-TFA)-H]-.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 1.02 (d, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.31-1.55 (m, 4H), 1.63-1.89 (m, 4H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.04-2.19 (m, 2H), 2.32-2.51 (m, 2H), 2.60 (br. t, 1H), 2.67-2.75 (br. m, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.10-3.25 (m, 2H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.60-3.87 (m, 4H), 4.30 (br. t, 1H), 4.44 (br. t, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.62-4.70 (br. m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 2H), 7.86 (br. s, 1H), 8.23 (br. d, 1H).
3−シクロヘキシル−2−プロペン酸
HPLC (方法 A): Rt= 4.21 分
MS (ESI pos): m/z = 155 (M+H)+, 177 (M+Na)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 1.02-1.45 (m, 5H), 1.59-1.87 (m, 5H), 2.06-2.28 (m, 1H), 5.77 (dd, 1H, J1= 15.8 Hz, J2= 1.1 Hz), 7.03 (dd, 1H, J1= 15.8 Hz, J2= 6.8 Hz), 11.7 (br.s, 1H).
3−シクロヘキシル−2−プロペノイル塩化物
実施例1
(E)−ヘプト−2−エン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,7S,13S,16S,19S)−13,16,17−トリメチル−2,6,12,15,18−ペンタオキソ−5−オキサ−1,11,14,17−テトラアザ−トリシクロ[17.3.0.07,11]ドコサ−3−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
LC-MS (方法 MHZ2Q): Rt=4.32 分;
MS (ESI+): m/z = 731 (MH+).
HPLC (方法 A): Rt= 4.54 分
MS (ESI pos): m/z = 731 (M+H)+, 753 (M+Na) +.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 0.90 (t, 3H), 1.28-1.39 (m, 5H), 1.40-1.48 (m, 2H), 1.53 (d, 3H), 1.85-2.06 (m, 5H), 2.09-2.26 (m, 4H), 2.30-2.41 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.96 (d, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.50-3.67 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 2H), 4.62 (q, 1H), 4.77 (q, 1H), 4.84 (dd, 1H, J1= 11.7 Hz, J2= 1.7 Hz), 4.89 (dq, 1H), 5.15 (dd, 1H), 6.18 (dt, 1H, Jd= 15.3 Hz, Jt= 1.,5 Hz), 6.63 (br. d, 1H), 6.67 (tt, 1H, J1= 9.1 Hz, J2= 2.3 Hz), 6.75 (m, 2H), 6.88-7.00 (m, 2H), 8.46 (br. d, 1H).
(E)−ヘプト−2−エン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
HPLC (方法 A): Rt= 4.90 分
MS (ESI pos): m/z = 771 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 0.98 (t, 3H), 1.02 (d, 3H), 1..29-1.53 (m, 10 H), 1.66 (br. d, 1H), 1.73-1.87 (m, 2H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 2H), 2.22 (br. q, 2H), 2.31 2.48 (m, 2H), 2.63 (br. t, 1H), 2.71 (br. d, 1H), 2.90 3.00 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 3.48-3.59 (m, 3H), 3.76 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 2H), 4.63 (dt, 1H), 4.65-4.73 (m, 2H), 4.80 (dd, 1H, J1= 11.8 Hz, J2= 1,5 Hz), 4.98 (dq, 1H), 5.11 (dd, 1H), 6.19 (dt, 1H, Jd= 15.4 Hz, Jt= 1.5 Hz), 6.60 (br. d, 1H), 6.66 (tt, 1H, J1= 9.0 Hz, J2= 2.2 Hz), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 8.50 (br. d, 1H).
3−シクロヘキシルプロパン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
HPLC (方法 A): Rt= 5.14 分
MS (ESI pos): m/z = 799 (M+H)+, 821 (M+Na)+.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ= 0.84-0.98 (m, 2H), 1.05 (d, 3H), 1.10-1.30 (m, 4H), 1.37 (d, 3H), 1.35-1.80 (m, 12H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.04-2.20 (m, 2H), 2.31-2.52 (m, 4H), 2.63 (br. t, 1H), 2.72 (br. d, 1H), 2.89 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.48-3.59 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 4.44-4.55 (m, 3H), 4.64-4.73 (br. d, 2H), 4.80 (br. d, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.11 (dd, 1H, J1= 8.7 Hz, J2= 2.8 Hz), 6.43 (br. d, 1H), 6.67 (tt, 1H, J1= 9.0 Hz, J2= 2.2 Hz), 6.71-6.76 (m, 2H), 6.84 (br. d, 1H), 8.47 (br. d, 1H).
3−シクロヘキシル−2−プロペン酸[(S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((3S,9S,13S,15R,19S,22S)−15,19−ジメチル−2,8,12,18,21−ペンタオキソ−11−オキサ−1,7,17,20−テトラアザ−テトラシクロ[20.4.0.03,7.013,17]ヘキサコサ−9−イルカルバモイル)−エチル]−アミド
HPLC (方法 A): Rt= 5.31 分
MS (ESI pos): m/z = 797 (M+H)+.
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ= 1.02 (d, 3H), 1.08-1.30 (m, 5H), 1.37 (d, 3H), 1.30-1.57 (m, 4H), 1.60-1.88 (m, 7H), 1.88-2.28 (m, 5H), 2.28-2.52 (m, 2H), 2.52-2.82 (m, 2H), 2.84-3.05 (m, 2H), 3.11 (dd, 1H), 3.44-3.66 (m, 3H), 3.68-3.85 (m, 1H), 4.42-4.58 (m, 2H), 4.61-4.86 (m, 4H), 4.98 (m, 1H), 5.12 (br. d, 1H), 6.16 (br. d, 1H, J= 15.4 Hz), 6.58-6.79 (m, 3H), 6.80-7.02 (m, 3H), 8.52 (d, 1H).
エピマー:
HPLC (方法 A): Rt= 5.31 分
MS (ESI pos): m/z = 797 (M+H)+, 819 (M+Na) +.
Claims (19)
- 式(I)
R1は、ハロゲンを示し、
R2 、R 3 およびR 4 は、同一であるかまたは異なり、水素およびハロゲンからなる群から相互に独立して選択され、
R5は、水素、C1−C4−アルキル、フッ素または塩素を示し、
R6は、水素、ハロゲンまたはアルキルを示し、
R7は、アルキルまたは(シクロアルキル)アルキルを示し、
R8aは、アルキル、アルキレン、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキルを示すか[ここで、R8aは、ヒドロキシル、アルコキシ、基−OR8a−1、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、複素環アミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ(式中、R8a−1はカルボニル結合アミノ酸基である)からなる群から相互に独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されることもある]、または、
R7およびR8aは、R8aが結合する炭素原子およびR7が結合する窒素原子と共に複素環式環を形成し、それは、ハロゲン、アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されることもあり、
R8bは、水素またはアルキルを示し、
R9aは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシルアルキルまたはアミノアルキルを示し、
R9bは、水素またはアルキルを示し、
R10aは、水素、アルキルまたはフッ素を示し、
R10bは、水素またはフッ素を示し、
R11は、水素またはアルキルを示し、
R12は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルケニルを示すか[ここで、R12は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、複素環アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノからなる群から相互に独立して選択される1個、2個または3個の置換基により置換されることもある]、または、
R6およびR12は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、それはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもあり、
R13は、水素またはアルキルを示し、
Aは、フッ素およびアルキルからなる群から選択される1個の置換基により置換されることもある、1個の窒素原子を含有する複素環を表し、
........は、単結合または二重結合を表す、
の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物。 - R1が、ハロゲンを示し、
R2 、R 3 およびR 4 が、同一であるかまたは異なり、水素およびハロゲンからなる群から相互に独立して選択され、
R5が、水素、メチルまたはフッ素を示し、
R6が、水素またはC1−C4−アルキルを示し、
R7がアルキルを示し、
R8aが、アルキル、アルキレン、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキルを示すか[ここで、R8aは、ヒドロキシル、アルコキシ、基−OR8a−1、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ(式中、R8a−1はカルボニル結合アミノ酸基である)からなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもある]、または、
R7およびR8aが、R8aが結合する炭素原子およびR7が結合する窒素原子と共に複素環式環を形成し、それは、ハロゲン、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルカノイルオキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもあり、
R8bが水素を示し、
R9aが、水素、メチルまたはヒドロキシメチルを示し、
R9bが水素を示し、
R10aが水素を示し、
R10bが水素を示し、
R11が水素を示し、
R12が、アルキル、アルケニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルケニルを示すか[ここで、R12は、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもある]、または、
R6およびR12は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し、それはハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもあり、
R13が水素を示し、
Aが、フッ素およびアルキルからなる群から選択される1個の置換基により置換されることもある、1個の窒素原子を含有する複素環を表し、
........が、単結合または二重結合を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物。 - R1がフッ素を示し、
R2が水素またはフッ素を示し、
R3が水素を示し、
R4が水素を示し、
R5が水素またはフッ素を示し、
R6が水素を示し、
R7がメチルを示し、
R8aがC1−C4−アルキルを示すか[ここで、R8aは、ヒドロキシルおよび基−OR8a−1(式中、R8a−1はアミノメチルカルボニル基である)からなる群から選択される1個の置換基により置換されることもある]、または、
R7およびR8aが、R8aが結合する炭素原子およびR7が結合する窒素原子と共に5ないし6員の窒素複素環式環を形成し、それは、2個までの窒素原子を含有でき、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルからなる群から選択される1個の置換基により置換されることもあり、
R8bが水素を示し、
R9aが、水素、アルキルまたはヒドロキシメチルを示し、
R9bが水素を示し、
R10aが水素を示し、
R10bが水素を示し、
R11が水素を示し、
R12が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(シクロアルキル)アルケニル、(シクロアルケニル)アルケニルを示すか[ここで、R12は、ヒドロキシルにより1置換されることもある]、または、
R6およびR12は、それらが結合する炭素原子と共に5ないし6員のシクロアルキルを形成し、それはヒドロキシルにより1置換されることもあり、
R13が水素を示し、
Aが、1個の窒素原子を含有し、フッ素、アルキルからなる群から選択される置換基により1置換されることもある5員の複素環を表し、
........が、単結合または二重結合を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物および水和物。 - R5が水素を示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R6が水素を示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R7がメチルを示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R8aがメチル、ヒドロキシメチルまたは−OR8a−1を示し[式中、R8a−1は、カルボニル結合アミノ酸基を示す]、R8bが水素を示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R7およびR8aが、R8aが結合する炭素原子およびR7が結合する窒素原子と共に、ハロゲン、アルキルおよびアミノからなる群から相互に独立して選択される1個または2個の置換基により置換されることもある複素環式環を形成する、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R9aがアルキルを示し、R9bが水素を示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R10aおよびR10bが水素を示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R11が水素を示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R12がC3−C8−アルキルを示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- R13が水素を示す、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- 疾患を制御するための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物および賦形剤を含む医薬。
- 細菌性疾患の処置用医薬を製造するための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物の使用。
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