KR100611540B1

KR100611540B1 - 돌라스타틴 10 유도체

Info

Publication number: KR100611540B1
Application number: KR1020047000854A
Authority: KR
Inventors: 후지이도시히꼬; 오까다다께히로; 다니구찌미끼오; 와따나베후미오
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2001-07-19
Filing date: 2002-07-17
Publication date: 2006-08-10
Also published as: MXPA04000577A; RU2004105145A; NZ530655A; EP1412328A1; ZA200400334B; DE60215179T2; ATE341537T1; US20030055002A1; PT1412328E; CO5550462A2; DE60215179D1; CN1553897A; EP1412328B1; PE20030258A1; DK1412328T3; NO20040198L; KR20040023661A; ES2272763T3; WO2003008378A1; SI1412328T1

Abstract

본 발명은 항종양 활성을 갖는 하기 화학식 I 의 새로운 화합물, 및 이의 약제학적 허용가능 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 상세한 설명 및 청구 범위에 정의된 바와 같음].

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도 및 화합물 (I) 의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

돌라스타틴 10 유도체{DOLASTATIN 10 DERIVATIVES}

본 발명은 항종양 활성을 갖는 신규한 화합물, 의학 치료법에서의 상기 화합물의 용도, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 제조를 위한 방법 및 중간체에 관한 것이다.

미세관(microtubule)은 진핵 세포의 축동 기구 내의 방추의 주 성분인 것으로 공지되어 있으며, 또한 다수의 기타 기본적 및 필수적 세포 기능에 관여한다. 미세관의 성분인 튜불린 (tubulin) 은 항암 치료를 위한 우수한 분자 표적으로서 오랫 동안 주목을 끌어왔다 (Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9(8): 1069-1081). 사실상, 택산(taxane) 및 빈카(vinca) 알칼로이드와 같은 튜불린 저해제는 현재 다양한 고형 종양의 치료를 위한 중요한 항암 약물로서 사용되고 있다. 하지만, 이들은 종양 선택적 활성이 부족하기 때문에 효능이 제한적이고 마이엘로독성(myelotoxicity)과 같은 독성이 심각하다. 돌라스타틴 10 은 해양의 쌍각류조개(mollusk) Dolabella auricularia 로 부터 단리되는, 튜불린 중합을 저해하고 택산 및 빈카와는 상이한 화학 계열인 강력한 항축동 펩티드인 것으로 공지되어 있다 (Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162). 돌라스타틴 10 의 전임상 연구로, 세포 배양액 및 동물 모델에서, 다양한 뮤린 및 인간 종양에 대한 활성이 예증되었다. 돌라스타틴 10 및 2가지 합성 돌라스타틴 유도체, Cemadotin 및 TZT-1027 (Drugs of the future 1999, 24(4): 404-409) 는 현재 상 I 및 상 II 임상 시험중이다. 새로운 계열의 항 종양제는 가까운 미래에 임상 치료에 새로운 화학적 존재를 제공할 것이지만, 상기 작용제는 여전히 마이엘로독성, 신경독성 및 기타 부작용과 같이, 안정성 면에서 단점을 갖는다.

놀랍게도, 돌라프로인 (dolaproine) 부에 다양한 티오기를 갖는 특정 돌라스타틴 10 유도체가, 인간 암 이종이식 모델에서 상당히 개선된 항종양 활성 및 치료적 지표를 나타낸다는 것이 발견되었다.

따라서, 본 발명은 항종양 활성을 갖는 하기 화학식 I 의 신규한 화합물 및 이의 약제학적 허용가능 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

[식 중,

R¹, R² 및 R³ 는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고;

R⁴ 는 수소;

히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카르복시, 알콕시카 르보닐, 카르바모일옥시, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 알킬;

알케닐;

알키닐;

(C₃-C₇)-시클로알킬;

할로겐, 알콕시카르보닐, 술파모일, 알킬카르보닐옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 또는 벤질로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴;

할로겐, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일, 알킬카르보닐옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 또는 벤질로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴기를 갖는 아르알킬; 또는

헤테로시클릴알킬이고;

R⁵ 는 (C₁-C₆)-알킬아미노;

히드록시;

페닐 또는 벤질로 임의 치환된 (C₃-C₇)-시클로알킬아미노;

아릴아미노;

할로겐, 알콕시카르보닐, 술파모일, 알킬카르보닐옥시, 카르바모일옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노 또는 벤질로 이루어진 군으로부터의 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴기 및 (C₁-C₄)-알킬렌을 갖는 아르알킬아미노;

(C₁-C₄)-알콕시;

벤즈히드라지노;

벤질, 벤즈히드릴, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 페닐 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 헤테로시클릴;

헤테로시클릴아미노;

벤질, 벤즈히드릴, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된, 헤테로시클릴기를 갖는 헤테로시클로알킬아미노;

할로겐, 알콕시카르보닐, 술파모일, 알킬카르보닐옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4- 디옥솔릴, 아미노, 아미노술포닐 또는 벤질로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된, 아르알킬옥시 및 아르알킬이고;

n 은 0, 1 또는 2 의 정수임].

상기 화합물은 항종양 활성을 가지며, 악성 질환, 특히 결장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암 및 방광암의 치료에 유용하다.

달리 언급되지 않는 한, 하기 정의들은 본원의 발명을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 설명된다.

본원에서 사용된 "알킬" 이라는 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 최대 12 개, 바람직하게는 최대 6 개, 더욱 바람직하게는 최대 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 2-메틸프로필 (iso-부틸), 1-메틸에틸 (iso-프로필), n-부틸 및 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 을 의미한다. 알킬기는 비치환되거나, 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체, 가장 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아세톡시, 알킬카르보닐옥시, 알콕시카르보닐, 카르바모일옥시, 카르바모일 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된다.

본원에서 사용된 "알케닐" 이라는 용어는, 단독으로 또는 조합되어, 하나 이상의 올레핀성 이중 결합 (예를 들어, 비닐, 알릴 및 부테닐을 포함함) 을 갖고 일반식 C_mH_2m-1 (식 중, m 은 2 초과의 정수이고, 바람직하게는 m 은 2 내지 7 의 정수 임) 을 갖는 알킬에 대해 정의된 탄화수소 사슬을 언급한다.

"알키닐" 이라는 용어는, 하나 이상의 삼중 결합 (예를 들어, 프로피닐, 부틴-(1)-일 등을 포함함) 을 갖고 일반식 C_mH_2m-2 (식 중, m 은 2 초과의 정수이고, 바람직하게는 m 은 2 내지 7 의 정수임) 을 갖는 알킬에 대해 정의된 탄화수소 사슬을 언급한다.

"(C₃-C₇)-시클로알킬" 이라는 용어는 탄소수 3 내지 7 의 포화, 시클릭 탄화수소기, 즉, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 의미한다. 시클로알킬기는 비치환되거나, 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환체, 가장 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 알킬, 페닐, 아미노, 히드록시 또는 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 페닐이다.

"알킬렌" 이라는 용어는 탄소수 1 내지 4 의 이중라디칼의 분지되거나 비분지된 탄화수소 사슬, 예컨대 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌 및 부틸렌을 언급한다.

"아릴" 이라는 용어는 방향족 카보시클릭 라디칼, 즉 6 내지 10 원 방향족 또는 부분 방향족 고리, 예를 들어 페닐 (즉, "Ph"), 나프틸 또는 테트라히드로나프틸, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 언급한다. 아릴 부분은, 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 카르바 모일옥시, 알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 술파모일 (즉, H₂NSO₂-), 아미노, 1,3-디옥솔릴 또는 1,4-디옥솔릴로 이루어진 군에서 선택된, 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개, 가장 바람직하게는 1 개의 치환체로 임의 치환된다. 특히 바람직한 치환체는 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬티오, 술파모일, 벤질 또는 헤테로시클릴이다.

"아르알킬" 이라는 용어는 상기 정의된 알킬렌기에 부착된 상기 정의된 아릴기를 언급한다. 아르알킬의 아릴기는, 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 알콕시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐), 알킬카르보닐옥시 (예를 들어, 아세톡시), 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 카르바모일옥시, 알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 술파모일, 아미노, 1,3-디옥솔릴 또는 1,4-디옥솔릴로 이루어진 군에서 선택된, 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개, 가장 바람직하게는 1개의 치환체로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 치환체는 아르알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 알킬티오이다.

"헤테로시클릴" 이라는 용어는 질소, 산소 또는 황 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는, 포화, 불포화 또는 방향족 1가 시클릭 라디칼을 언급하며, 상기 헤테로사이클의 예는; 푸릴, 피페리딘 (바람직하게는 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일), 피페라진 (바람직하게는 피페라진-1-일), 피리딘, 티오펜, 티아디아졸, 티아졸, 벤즈티아졸, 이미다졸, 테트라히드로이소퀴놀린 등이다. 상기 헤테로시클릴은, 벤질, 벤즈히드릴, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 할로겐으로 이루어지는 군에서 선택된 1 개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개, 가장 바람직하게는 1 개의 치환체로 치환될 수 있다.

"헤테로시클릴-아미노" 라는 용어는 아미노 라디칼을 통해 부착된 상기 정의된 헤테로시클릭기, 즉, 헤테로시클릴-NH 를 언급한다.

"헤테로시클릴-알킬-아미노" 라는 용어는 상기 정의된 알킬렌 기를 통해 아미노 라디칼에 부착된 상기 정의된 헤테로시클릭기, 즉, 헤테로시클릴-알킬렌-NH-를 언급한다. 헤테로시클릴아미노는, 벤질, 벤즈히드릴, 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된, 1 개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개, 가장 바람직하게는 1 개의 치환체로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 치환체는 알킬, 히드록시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알킬카르보닐아미노 또는 할로겐이다.

"아미노" 라는 용어는 -NH₂ 기를 언급하며, 저급 알킬기(들) 로 추가 치환되거나, 벤족시카르보닐기, 아세틸기, 알콕시카르보닐기 또는 벤질기 등의 당업계에 공지된 기로 보호된 아미노 기를 포함한다.

"시클로알킬아미노" 라는 용어는 아미노 라디칼을 통해 구조에 부착된 상기 정의된 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 언급한다. 시클로알킬아미노기는 비치환되거나, 1 개 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개, 가장 바람직하게는 1 개의 치환체로 치환될 수 있다. 치환체는 바람직하게는 페닐 또는 벤질이다.

"아릴아미노" 라는 용어는 아미노 라디칼을 통해 모체 구조에 부착된 상기 정의된 아릴기, 즉, 아릴-NH-를 언급한다.

"아르알킬아미노" 라는 용어는 알킬렌-아미노 라디칼을 통해 모체 구조에 부착된 상기 정의된 아릴기, 즉, 아르알킬-NH-를 언급한다. 상기 아르알킬아미노기는 저급 알킬기, 바람직하게는 메틸기로 임의 치환될 수 있으며, 즉, 아르알킬-NCH₃ 이다.

"아세톡시" 라는 용어는 -O-OC-CH₃ 기를 언급한다.

"카르바모일" 이라는 용어는 -CO-NH₂ 기를 언급하고, 카르바모일옥시는 -O-CO-NH 기를 언급한다.

"알킬카르바모일옥시" 라는 용어는 카르바모일옥시 라디칼을 통해 모체 구조에 부착된 상기 정의된 알킬기, 즉, -O-CO-NH-알킬을 언급한다.

"알킬카르보닐옥시" 라는 용어는 카르보닐옥시 라디칼을 통해 모체 구조에 부착된 상기 정의된 알킬기, 즉, -O-CO-알킬을 언급한다.

"알콕시" 라는 용어는 R'-O (식 중, R' 은 상기 정의된 알킬기임) 을 언급한다.

"아르알킬옥시" 라는 용어는 기 Y-O (식 중, Y 는 상기 정의된 아르알킬기임) 을 언급한다.

"알킬티오" 라는 용어는 기 R-S (식 중, R 은 상기 정의된 알킬기임) 을 언급한다.

"할로겐" 이라는 용어는 불소, 브롬, 요오드 및 염소를 언급한다.

본 발명에서, "~로 임의 치환된" 이라는 표현은, 1 개 이상의 위치, 바람직하게는 1 내지 3 개의 위치에서 치환이 일어날 수 있으며, 특별히 언급되지 않는 한 치환체가 상술된 선택조건 하에 독립적으로 선택된다는 것을 의미한다.

"약제학적 허용가능 염" 이라는 용어는, 화학식 I 의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하고, 적합한 비독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상의 산 첨가 염 또는 염기 첨가 염을 언급한다. 산 첨가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유래된 것, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 유래한 것을 포함한다. 염기 첨가 염의 예는 칼륨, 나트륨, 암모늄, 및 예를 들어 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 히드록시드로부터 유래한 것을 포함한다.

약제학적 허용가능 담체, 부형제 프로드러그 등와 같은 "약제학적 허용가능" 이라는 용어는 약리학적으로 허용가능하고, 특별한 화합물을 투여하는 대상에 실질적으로 비독성인 것을 의미한다.

"약제학적 활성 대사물" 은 약제학적으로 허용가능하고 효과적인 화학식 I 의 화합물의 대사 생성물을 의미한다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 프로드러그에 관한 것이다. "프로드러그" 라는 용어는 생리적 조건 하에서 또는 가용매 분해에 의해, 화학식 I 의 화합물 중 어느 하나 또는 화학식 I 의 화합물의 약제학적 허용가능 염으로 변환될 수 있는 화합물을 언급한다. 프로드러그는 대상체에 투여될 때에는 불활성일 수 있지만 생체 내에서 화학식 I 의 활성 화합물로 변환된다.

바람직하게는 본 발명은 R⁴ 가 수소; 히드록시, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 카르바모일, 카르바모일옥시, 아세톡시 또는 카르복시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 알킬; 알케닐; 알키닐; (C₃-C₇)-시클로알킬; 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬티오 또는 알킬카르보닐아미노로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴; 알킬, 알콕시, 히드록시, 할로겐, 아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노 또는 알킬티오로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된, 아릴기를 갖는 아르알킬; 또는 헤테로시클릴알킬인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

더욱 바람직하게는 본 발명은 R⁴ 가 페닐, 메틸, t-부틸, 4-t부틸페닐, 4-메 톡시페닐, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, ZHNCH₂CH₂- ("Z" 는 벤질옥시카르보닐기임), 4-메틸티오페닐, 시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 4-아세토아미노페닐, 4-플루오로페닐, 에틸, i-프로필, 벤질, 2-아세톡시에틸, 에틸카르바모일옥시에틸, 디에틸카르바모일메틸, 페닐에틸, 알릴, n-펜틸, 2-나프틸, 4-플루오로벤질, 2-푸릴메틸 또는 2-히드록시에틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

가장 바람직하게는 R⁴ 가 페닐, 4-히드록시페닐 (R), 4-아세토아미노페닐, tert-부틸 (R), 에틸, 이소프로필, t-부틸, 벤질, 3-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 2-아세톡시에틸, 알릴, n-펜틸, 2-히드록시에틸 또는 메틸인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게는 본 발명은 R⁵ 가 (C₁-C₆)-알킬아미노; 히드록시; 페닐 또는 벤질로 임의 치환된 (C₃-C₇)-시클로알킬아미노; 아릴아미노; H₂NSO₂-, 히드록시, 알킬, 벤질, 알콕시, 카르바모일옥시 또는 헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴기 및 (C₁-C₄)-알킬렌을 갖는 아르알킬아미노; (C₁-C₄)-알콕시; 벤즈히드라지노; 벤질 또는 벤즈히드릴로 임의 치환된 헤테로시클릴; 헤테로시클릴아미노; 알킬, 히드록시, 알콕시, 알킬카르바모일옥시, 아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된, 헤테로시클릴기를 갖는 헤테로시클로알킬아미노; 할로겐, 알콕시카르보닐, 술파모일, 알킬카르보닐옥시, 시아노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알킬티오, 히드록시, 알킬카르보닐아미노, 헤테로시클릴, 1,3-디옥솔릴, 1,4-디옥솔릴, 아미노, 아미노술포닐 또는 벤질로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된, 아르알킬옥시 및 아르알킬인, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

바람직하게는 본 발명은 R⁵ 가 페닐에틸아미노; 페닐에톡시; 벤질옥시; 2-나프틸메틸아미노; 벤질피페라지노; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노; t-부톡시; 히드록시; 4-H₂NSO₂PhCH₂CH₂; 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐에틸아미노; 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐에틸-N-메틸아미노; N-벤질페네틸아미노; 4-t-부틸벤질아미노; 벤질아미노; N-메틸페네틸아미노; 4-벤즈히드릴피페라지노; 2-페닐시클로프로필아미노; 티에닐에틸아미노; 2-피리딜에틸아미노; 5-에틸피라졸; 4,3-디메톡시페닐에틸아미노; 벤질히드라지노; 벤조티아졸-2-일메틸-아미노; 2-피리딘-4-일아미노; 3,4-디메톡시-페닐-에틸-메틸-아미노; 벤조티아졸-2-일메틸아미노; 2-피리딘-3-일-에틸아미노; 피리딘-4-일메틸-아미노; 티아졸-2-일아미노; 나프탈렌-2-일아미노; 4-클로로-페닐-에틸아미노; 4-메톡시-페닐-에틸아미노; 4-(1,2,3)티아디아졸-4-일-벤질아미노; 2-시클로헥실아미노 또는 1-벤질-피페리딘-4-일아미노인, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

가장 바람직하게는 본 발명은 R⁵ 가 페닐에틸아미노, 4,3-디메톡시페닐에틸아미노, 티에닐에틸아미노, 2-피리딜에틸아미노, 4-히드록시페닐에틸아미노, N-메 틸페네틸아미노, 2-히드록시페닐에틸아미노, 3-히드록시페닐에틸아미노, 2-히드록시페닐에틸-N-메틸아미노, 3-히드록시페닐에틸-N-메틸아미노, 4-히드록시페닐에틸-N-메틸아미노 또는 벤질히드라지노인, 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

관심의 화합물은 R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 가 수소이고, n 이 0 의 정수인 화학식 I 의 화합물을 포함한다.

상기 화합물의 예는 하기와 같다:

a) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

b) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

c) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(S)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

d) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

e) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(4-메톡시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

f) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산 페네틸 에스테르,

g) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산 벤질 에스테르,

h) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[(나프탈렌-2-일메틸)카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

i) N-{1-[(4-{2-[1-(2-아미노-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

j) N-{1-[(4-{2-[3-(4-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로필]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

k) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

l) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

m) (2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,

n) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(4-메틸술파닐-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

o) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-시클로헥실술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

p) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(S)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

q) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(R)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

r) N-{1-[(4-{2-[1-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

s) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-플루오로-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

t) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(R)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

u) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

v) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

w) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

x) N-[1-({4-[2-(1-벤질술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

y) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

z) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(3-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

aa) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

bb) 아세트산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르,

cc) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]메틸아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르,

dd) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸부티릴]메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산,

ee) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ff) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

gg) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[2-(메틸-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

hh) N-{1-[(4-{2-[3-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-1-메틸술파닐-3-옥소프로필]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ii) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

jj) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

kk) N-{1-[(4-{2-[2-(벤질-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ll) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-페닐시클로프로필카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

mm) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[2-(4-tert-부틸-벤질카르바모일)-1-메틸술파닐에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

nn) N-[1-({4-[2-(2-벤질카르바모일-1-메틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

oo) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페네틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

pp) N-[1-({4-[2-(1-알릴술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

qq) N-{1-[(4-{2-[2-(N'-벤질-히드라지노카르보닐)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

rr) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ss) N-(1-{[4-(2-{2-[(벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-1-메틸술파닐에틸}-피롤리딘-1-일)-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

tt) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

uu) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

vv) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ww) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

xx) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

yy) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

zz) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(나프탈렌-2-일카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

aaa) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-시클로헥실카르바모일-1-메틸술파닐-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

bbb) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸카르바모일}-1-메틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸카르바모일)-2-메틸프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ccc) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ddd) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-클로로페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

eee) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(1-펜틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

fff) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(나프탈렌-2-일술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ggg) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-플루오로-벤질술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

hhh) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(푸란-2-일메틸술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

iii) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{2-[2-(4-메톡시-페닐)에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-메틸카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

jjj) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드, 및

kkk) N-{1-[(4-{2-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-1-메틸술파닐에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

lll) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(4-히드록시-페닐)에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

mmm) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

nnn) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ooo) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-디메틸카르바모일메틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ppp) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-디메틸카르바모일메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

qqq) 에틸-카르밤산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르.

R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 는 수소이고 n 은 0 의 정수인 경우, 화학식 I 의 바람직한 화합물은 R⁴ 가 페닐, 4-히드록시페닐 (R), 4-AcNHPh- (즉, 4-아세토아미노페닐), t-부틸(R), 에틸, i-프로필, t-부틸, 벤질, 3-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 2-히드록시에틸, 2-아세톡시에틸, 알릴 또는 n-펜틸이고 R⁵ 는 페닐에틸아미노인 화합물이다.

특히, 본 발명에서 하기 화학식 I 의 화합물이 바람직하다:

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(R)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(4-{2-[1-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(R)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-[1-({4-[2-(1-벤질술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(3-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

아세트산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐]-에틸 에스테르,

N-[1-({4-[2-(1-알릴술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(1-펜틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드.

R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 가 수소이고 n 은 0 의 정수인 경우, 화학식 I 의 기타 바람직한 화합물은 R⁴ 가 메틸이고, R⁵ 가 4-히드록시-페닐에틸아미노; N-메틸페네틸아미노; 2-히드록시페닐에틸아미노; 3-히드록시-페닐에틸아미노, 벤질히드라지노; 4,3-디메톡시페닐에틸아미노, 티에닐에틸아미노, 2-피리딜에틸아미노인 화합물이다. 특히, 본 발명에서 하기 화학식 I 의 화합물이 바람직하다:

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[2-(메틸-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(4-{2-[2-(N'-벤질-히드라지노카르보닐)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드.

기타 관심 화합물은 R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 가 수소이고, n 이 1 의 정수인 화학식 I 의 화합물을 포함한다. 이는 예를 들어 화학식 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술피닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드의 화합물일 수 있다.

기타 관심 화합물은 R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 가 수소이고, n 이 2 의 정수 인 화학식 I 의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 바람직한 구현예는 R¹ 이 메틸이고, R² 및 R³ 가 수소이고, n 이 0 의 정수인 화학식 I 의 화합물이다.

상기 화합물의 예는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:

a) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

b) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

c) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

d) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

e) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드, 및

f) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-{2-[2-페네틸카르바모일-1-(2-메틸프로판-2-술포닐)-에틸]-피롤리딘-1-일}-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드;

g) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

h) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드.

R¹ 이 메틸이고, R² 및 R³ 가 수소이고, n 이 0 의 정수인 경우, 화학식 I 의 바람직한 화합물은 R⁴ 가 에틸, 페닐, t-부틸, 메틸, i-프로필이고, R⁵ 가 페닐에틸아미노, 3-히드록시페닐에틸아미노인 것이다. 특히, 본 발명에서 하기 화학식 I 의 화합물이 바람직하다:

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페네틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸프로필)-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드.

본 발명의 또다른 바람직한 예는 R¹ 이 메틸이고, R² 및 R³ 가 수소이고, n 이 2 의 정수인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물의 예는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다:

a) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

b) N-[1-({4-[2-(1-벤젠술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

c) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드, 및

d) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-{2-[2-페네틸-카르바모일-1-(프로판-2-술포닐)-에틸]-피롤리딘-1-일}-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드.

R¹ 이 메틸이고, R² 및 R³ 가 수소이고, n 이 2 의 정수인 경우, 이 경우, 화학식 I 의 바람직한 화합물은 R⁴ 가 메틸이고 R⁵ 가 페닐에틸아미노이고 하기 화학식을 갖는 것이다:

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드.

본 발명의 또다른 바람직한 예는 R¹ 및 R³ 가 메틸이고, R² 가 수소이고, n 이 0 의 정수인 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물의 예는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:

a) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-메틸아미노-3-메틸-부티르아미드, 및

b) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-메틸아미노-3-메틸-부티르아미드.

본 발명의 또다른 바람직한 예는 R¹, R² 및 R³ 가 메틸이고, n 이 0 의 정수인 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물의 예는 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:

a) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

b) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

c) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

d) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

e) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(3-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

f) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

g) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-t-부틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

h) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-t-부틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

i) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-t-부틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

j) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

k) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

l) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

m) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-펜틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

n) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

o) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

p) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

q) 에틸-카르밤산 3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-메틸-3-메틸술파닐-프로피오닐아미노}-에틸)-페닐 에스테르.

R¹, R² 및 R³ 가 메틸이고, n 이 0 의 정수인 경우, 이에 대해 화학식 I 의 바람직한 화합물은 R⁴ 가 메틸 또는 에틸이고, R⁵ 가 페닐에틸아미노, 3-히드록시페닐에틸아미노 또는 3-히드록시페닐에틸-N-메틸아미노이고, 하기 화학식을 갖는 화합물이다:

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드.

화학식 I 의 모든 입체이성질체는 본 발명의 범주에 포함된다. 그 외에, 입체구조적 화학식 I-1 을 가지는 화합물 뿐만 아니라 이의 약제학적 허용가능 염, 화학식 I-1 의 화합물의 프로드러그 또는 그의 염,

[화학식 I-1]

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 상기 정의한 바와 같다].

구체적으로, 본 발명은 R⁴S(O)n 기에 대한 R-배열 및 R³ 기에 대한 S-배열에 관한 것이고, 이들은 항종양 활성에 관하여 바람직하다.

이러한 화합물은 전악성 (premalignant) 및 악성 (malignant) 세포에서의 종양의 성장을 억제 또는 방지하는데 효과적이고, 암종 (carcinoma) 형성 고형 종양, 특히 결장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암 및 방광암의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 이같은 종양을 치료하고, 이같은 종양의 성장을 늦추고, 종양의 수적인 증가를 방지하는데 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물의 항암 치료적 활성은 다양한 표준 시험관 내 분석에 의해 입증될 수 있다. 하기 및 실시예에 기술되어 있는 이같은 분석은 항암 활성을 가리키는 것으로 공지되어 있고, 암 치료용 분석이다.

본 발명의 화합물은 화학식 I 에 나타낸 구조 및 임의의 표준 분석, 특히 세포자멸사에 대한 분석에 의해 결정된 바와 같은 항암 활성을 가진다. 본 화합물은 암종 세포에서의 세포자멸사를 유도하여 세포를 죽이는데 특히 효과적이다. 따라서, 세포를 상기 화합물에 노출시켰을 때, 상기 화합물이 암종 세포를 죽인다면, 화합물은 원하는 활성을 가진다. 분석용 암종 세포 (예를 들어, 유방, 폐, 결장 등) 는 세포 표본 보관소 (American Type Culture Collection: ATCC) 와 같은 세포 수탁소로부터 쉽게 수득되거나, 암 환자로부터 당업자에 의해 단리될 수 있다. 상기 화합물이 그것에 대하여 가장 활성인 암 유형은 분석에 사용된 세포의 유형에 의해 결정된다.

배양액에서 성장한 암종 세포를 특정 화합물과 배양할 수 있고, 예를 들어, 죽은 세포를 선택적으로 착색시키는 염료에 의해 또는 광밀도 (optical density: O.D.) 측정에 의해 세포 생존력의 변화를 측정할 수 있다. 10% 를 초과하는 세포가 죽은 경우, 그 화합물은 세포자멸사 유발에 있어서 활성이다. 상기 화합물은 세포를 직접 죽이는 것 (세포 독성) 은 아닐 수 있고, 세포자멸사를 일으키는 특정 세포 내 또는 외의 사건을 조절할 수 있다. 본 발명의 화합물의 항암 활성은 또한 세포 성장 및 분화에 대한 화합물의 효과를 이용하는 분석에 의해 측정될 수 있다. 세포 성장 억제는, 염료 또는 방사능 전구체가 있는 배양액 내의 암종 세포에 문제의 상기 화합물을 첨가하고, 현미경에 의한 세포 계수 (counting), 신틸레이션 (scintillation) 계수, 또는 O.D. 측정에 의해, 배양 기간에 걸쳐 세포의 수가 증가했는지의 여부를 측정함으로써 결정될 수 있다. 세포 의 수가 증가하지 않은 경우, 성장은 억제되었고, 상기 화합물은 치료적 활성을 가지는 것으로 간주된다. 유사하게는, 시험 화합물의 첨가 후에 분화된 세포의 비율을 공지의 방법 (즉, NBT 에 의해, 분화의 지표인 HL-60 세포에서의 산화성 팽윤 (burst) 측정) 에 의해 측정할 수 있다. 10% 이상의 세포가 분화된 경우, 그 때는 상기 화합물을 치료 활성을 가지는 것으로 간주된다.

생체 내 분석 또한 항암 활성을 입증하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 종양 성장이 유발된 마우스와 같은 실험실 동물에서의 종양의 크기 및/또는 수를 감소시키는 작용을 할 수 있다. 종양의 유형은 그것에 대하여 일차 활성이 예상되는 암의 유형을 나타낸다. 발암물질 (carcinogen) 로 특정 조직을 교란시킴으로써, 또는 특정 유형의 암종 세포를 주입시킴으로써 특정 종양을 유발할 수 있다. 이같은 분석은 실시예 IIB 에 제공된다. 본 발명의 화합물은 래트(rat)에서의 NMU-유발 유선 (유방) 종양에 대하여 평가할 때, 상당한 예방 및 치료 활성을 나타낸다. 놀랍게도, 효과적인 복용량 및 처방법은 상당한 독성은 없다. 상기 화합물은 또한 독성이 없는 복용량 및 처방법으로의 실험 (즉, 화학예방법) 과정 도중 종양의 수를 감소시키는데 효능을 나타낸다. 또한, 상기 화합물은 치료적으로 활성이고, 즉, 처음 정착한 일차 종양을 퇴보시킬 수 있다. 상기 화합물은 또한 예방적이고, 즉, 새로운 종양의 형성을 상당히 방지할 수 있다.

증식방지 활성 분석을 하기와 같이 수행하였다. 종양 세포의 단일 현탁액을 연속적으로 희석한 96-웰 (well) 마이크로테스트플레이트 (microtestplate) 에 접종하였다. 이어서, 테스트플레이트를 37℃ 에서 4 일 동안 5% CO₂ 환경에서 배양하였다 (2 ~ 3 ×10³ 세포/웰). 단일층에서의 세포 성장도를 WST-8 (Dojindo, 일본) 을 사용함으로써 측정하였다. 종양 세포에 대한 약물의 IC₅₀ 값을 대조군 성장의 50% OD 를 수득하는 약물의 농도로서 계산하였다. 결과를 하기 표 I 에 나타내었다.

선택된 화합물의 시험관 내 항종양 활성
화합물	HCT 116 IC₅₀ (nM)
N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.33
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.44
N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(R)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.6
N-{1-[(4-{2-[1-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.98
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	0.5
N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	0.87
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(R)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.04
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.78
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.17
N-[1-({4-[2-(1-벤질술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.52
N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(3-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.3

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	0.12
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	0.77
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	0.65
N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.39
아세트산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르	0.19
N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.6
N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[2-(메틸-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.87
N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.64
N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.26
N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.04
N-[1-({4-[2-(1-알릴술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.55
N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.5
N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.91
N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.9

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(1-펜틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.75
N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.91
N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	1.0
N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.19
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.66
N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.11
N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-디메틸카르바모일메틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	1.8
N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드	0.84
에틸-카르밤산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르	0.97
에틸-카르밤산 3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-3-메틸-아미노}-3-메톡시-4-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-메틸-3-메틸술파닐-프로피오닐아미노}-에틸)-페닐 에스테르	0.57

본 발명의 대표적인 화합물;

- N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

- N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드, 및

- N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

- N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

- N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

- N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

- N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

의 최대 허용 복용량 (maximum tolerated dosed: MTD) 을, 마우스에 정맥내로 투여함으로써 조사하였다. 화합물들의 각각의 MTD 값은 14, 18 및 10, 8, 8, 2 및 2 ㎎/㎏ 이었다.

따라서, 본 발명의 화합물은 치료적으로 활성이어서 고형 종양을 퇴보 또는 완화시킨다.

본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의, 약제 제조, 바람직하게는 세포 증식 성 장애 치료용 약제 제조, 더욱 바람직하게는 암 치료, 가장 바람직하게는 결장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암 및 방광암 치료용 약제 제조용 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 측면은 화학식 I 의 화합물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식성 장애 치료 방법이다.

본 발명에 따르면, 암의 치료는 본 발명의 화합물을, 암을 치료하는데 효과적인 양으로 환자에게 전신으로 투여함으로써 수행된다. 암 (암종) 세포의 성장의 억제는 성장의 정지, 세포자멸사 야기, 또는 분화 야기, 또는 다르게는 상기 세포의 성질을 해독성으로 바꾸는 것을 의미한다. 상기 화합물은 또한, 예를 들어, 암의 위험이 있는 사람 또는 일반적으로 치료용보다 보다 적은 투약량으로 효과적인 치료를 이미 받고 있는 사람에게 예방적으로 투여할 수 있다. 사용하는 화합물의 양은 암의 유형, 종양의 양 및 크기 및 환자의 필요조건에 따른다. 일반적으로, 체중의 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 80 ㎎/㎏ 의 1일 투약량이 유용한 기본 범위이고, 이는 환자 및 그의 상태의 특징 및 필요조건에 따라 전문가에 의해 가변적일 수 있다. 전형적으로는, 치료는 약 3 개월의 기간 동안 수행되지만, 이는 환자의 상태 및 전문가의 판단에 따른다. 예방적 투여시, 투여 기간은 다시 환자의 상태 및 전문가의 계획에 따르지만, 일반적으로 3 개월보다 더 장시간 동안 계속될 것이다. 상기 제시된 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 및 상기 화합물과 혼화성인 약제학적 허용가능 담체를 함유하는 조성물로서 전신으로 투여된다. 이같은 조 성물의 제조시, 임의의 통상적인, 약제학적 허용가능 담체를 사용할 수 있다. 일반적으로 바람직한 단위 투약 형태는 정제 또는 캡슐이고, 이것을 환자의 체중 및 크기에 따라 1일 1 회 또는 2 회로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독 치료로서 투여될 수 있거나, 기타 화학적 또는 생화학적 치료와 함께 또는 방사능 또는 수술과 함께 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 하기를 포함하는 임의의 통상적인 형태로 제조될 수 있다: (a) 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립 등과 같은 경구 또는 좌약 투여용 고체 형태; (b) 정맥내 또는 비경구 투여용의, 전형적으로 멸균성인 수용액 또는 현탁액 형태 및 (c) 용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 미분화 분말, 에어로졸 등과 같은 국소 투여용 제제. 약제학적 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압 변화용 염, 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 약제학적 허용가능 경구 방식에 특히 유용하다. 이러한 약제학적 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 허용가능 염, 및 약제학적 허용가능 혼화성 담체 물질과 회합된, 이의 약제학적 허용가능 가수분해가능한 에스테르를 함유한다. 임의의 통상적인 담체 물질을 사용할 수 있다. 담체 물질은 경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 비활성 담체 물질일 수 있다. 적합한 담체로는 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 폴리알킬렌-글리콜, 석유 젤리 등이 포함된다. 또한, 약제학적 제제는 기타 약제학적으로 활성인 작용제 (agent) 를 함유할 수 있 다. 허용되는 약제학적 배합 실시에 따라, 풍미제, 보존제, 안정화제, 유화제, 완충제 등과 같은 부가적인 첨가제를 첨가할 수 있다.

약제학적 제제는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립 등과 같은 경구 투여용 고체 형태를 포함하는 임의의 통상적인 경구 투약 형태로 제조될 수 있다. 바람직한 경구 투약 형태는 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 메틸셀룰로스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 또다른 적합한 물질을 포함한다. 본 발명에 따라 계획된 경구 투약량은 처방 의사에 의해 결정되는 바와 같이, 개별적 환자의 필요에 따라 변할 것이다.

본 발명의 화합물은 당업자에 의해 화학식 II 의 산을 화학식 III 의 화합물과 축합시킴으로써 제조될 수 있다:

[화학식 II]

[식 중, R¹ 및 R² 는 상기 정의한 바와 같다. 바람직하게는, R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 알킬, 더욱 바람직하게는 (C₁-C₆)-알킬, 가장 바람직하게는 (C₁-C₄)-알킬이다];

[화학식 III]

[식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 상기 정의한 바와 같다].

화합물 I 은 축합제의 존재 하에, 화학식 II 의 산을 화학식 III 의 화합물과 축합시킨 후, 필요하다면, 보호기(들)의 제거 및/또는, 필요하다면, 염 형성에 의해 제조될 수 있다.

대안적으로는, 화학식 I 의 화합물은 축합제의 존재 하에, 화학식 IV 의 산을 화학식 III 의 화합물과 축합시킨 후, 필요하다면, 보호기(들)의 제거 및/또는, 필요하다면, 염 형성에 의해 제조될 수 있다:

[화학식 IV]

[식 중, R¹ 은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 (C₁-C₆)-알킬, 가장 바람직하게는 (C₁-C₄)-알킬이고; R⁶ 은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 9-플루오레닐 메톡시카르보닐 (Fmoc) 로부터 선택된 보호기이다],

[화학식 III]

[식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 상기 정의한 바와 같다].

축합제는, 필요하다면, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 과 같은 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴과 같은 비활성 용매 중, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디페닐 포스포릴아지드 (DPPA), 디에틸 포스포로시아나이드 (DEPC), 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP 시약) 등일 수 있다.

R¹ 또는 R² 가 수소 원자인 화학식 I 로 나타내는 본 발명의 화합물은 축합제를 사용함으로써, 하기 화학식 IV 의 트리펩티드 조각을 하기 화학식 III 의 조각과 축합시킴으로써 제조할 수 있다,

[화학식 IV]

[식 중, R¹ 은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 (C₁-C₆)-알킬, 가장 바람직하게는 (C₁-C₄)-알킬이고; R⁶ 은, 예를 들어, t-부톡시카르보닐 (Boc), 카르보벤질옥시 (Z) 또는 9-플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 기로부터 선택된 보호기이다];

[화학식 III]

[식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 상기 정의한 바와 같다].

축합제는, 10°내지 50℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 필요하다면, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 과 같은 유기 염기의 존재 하에, 예를 들어, 클로로포름 및 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴과 같은 비활성 용매 중, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미 드 (DCC), 디페닐 포스포릴아지드 (DPPA), 디에틸 포스포로시아나이드 (DEPC), BOP 시약 등일 수 있고, 이 때, 커플링 생성물을 당업자에게 공지되어 있는 절차, 예를 들어, 염기성 또는 산성 가수분해, 수소화 반응 또는 플루오라이드 음이온으로의 처리에 의해 탈보호시킨다.

본 발명의 또다른 구현예는 화학식 III 의 화합물의 제조에 관한 것이다.

화학식 III 의 화합물은 하기 반응식 1 에 따라 제조할 수 있다,

[화학식 III]

[식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 상기 정의한 바와 같다].

반응식 1 에 따르면, 화학식 III 의 화합물은, 공지의 방법 (Heterocycles, 36 (9) 2073-2080, 1993) 에 의해 N-Boc-프롤리날 (prolinal) 로부터 제조된 화학식 Ⅴ (식 중, R³ 은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 (C₁-C₆)-알킬, 가장 바람직하게는 (C₁-C₄)-알킬이고; R⁷ 은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 Fmoc 기로부터 선택된 보호기이다) 의 화합물로부터, 염으로서 시판되는 화합물이거나, 약 -40℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 통상적으로 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올 또는 DMF 와 같은 비활성 유기 용매 내에서, 통상적인 방법에 의해 수산화나트륨, 수소화나트륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 수산화칼륨, 수소화칼륨 또는 칼륨 t-부톡시드, 수산화리튬, 수소화리튬, 메틸 리튬 또는 n-부틸 리튬과 같은 염기와 해당 메르캅탄으로부터 제조된 화학식 Ⅵ 의 화합물과 반응시켜, 화학식 Ⅶ (식 중, R³ 및 R⁴ 는 본 발명에서 정의한 바와 같고; R⁷ 은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 Fmoc 기로부터 선택된 보호기이다) 의 해당 중간체를 형성함으로써 제조된다. 특히, 메틸메르캅탄 가스를 사용하는 대신에 통상적으로 원위치에서 칼륨 에톡시드와 메틸 티오아세테이트의 반응으로부터 칼륨 티오메톡시드를 편리하게 제조할 수 있다.

알콜 또는 페놀, 바람직하게는 페놀과 같은 양성자 원의 존재 하에, 칼륨 티오알콕시드의 첨가를 순조롭게 실온에서 진행시켜 황 기 및 R³ 에 대하여, 양호한 수율 및 입체선택성을 가지고, 원하는 입체이성질체를 제공한다. 예를 들어, 페놀의 존재 하에, 화학식 Ⅴ (식 중, R³ 은 메틸이고, R7 은 t-부톡시카르보닐기이고, 프롤린 2-위치의 배열은 S 이다) 의 화합물과 칼륨 티오메톡시드 또는 티오에톡시드를 반응시키면 압도적으로 (2S)-2-[(1R,2S)-2-에톡시카르보닐-1-메틸 또는 에틸-술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르가 제공된다.

화학식 Ⅶ (식 중, R³, R⁴ 및 R⁷ 은 상기 정의한 바와 같다) 의 중간체를, 필요하다면, 통상적인 방법에 의해 가수분해시킨 후, 약 -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 할로겐화 지방족 탄화수소, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 또는 DMF 와 같은 비활성 유기 용매 내에서, 편리하게 상기 언급한 축합제를 사용하여 알콜 또는 아민과 반응시켜, 화학식 Ⅸ (식 중, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 본 발명에서 정의한 바와 같고; R⁷ 은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 Fmoc 기로부터 선택된 보호기이고, n 은 정수 0 이다) 의 해당 화합물을 형성한다.

화학식 Ⅸ (식 중, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 정의한 바와 같고, n 은 정수 0 이고; R⁷ 은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 Fmoc 기로부터 선택된 보호기이다) 의 화합물을, 약 -40℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 편리하게 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 비활성 유기 용매 내에서, 통상적인 방법에 의해 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA) 으로 임의로 산화시켜 화학식 Ⅸ (식 중, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 본 발 명에서 정의한 바와 같고, n 은 정수 1 또는 2 이고; R⁷ 은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 Fmoc 기로부터 선택된 보호기이다) 의 해당 술폭시드 또는 술폰 유도체를 형성할 수 있다.

화학식 I (식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 정의한 바와 같고, n 은 정수 0 이다) 의 화합물을 또한, 약 -40℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 편리하게 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 비활성 유기 용매 내에서, 통상적인 방법에 의해 mCPBA 로 임의로 산화시켜 화학식 I (식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 정의한 바와 같고, n 은 정수 1 또는 2 이다) 의 해당 술폭시드 또는 술폰 유도체를 형성할 수 있다.

대안적으로, 화학식 I (식 중, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 정의한 바와 같고, n 은 정수 1 또는 2 이지만, R¹ 또는 R² 는 수소 원자이다) 의 화합물은 또한, IV (식 중, R¹ 은 알킬기이고; R⁶ 은 t-부톡시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 Fmoc 기로부터 선택된 보호기이다) 및 III (식 중, R³, R⁴ 및 R⁵ 는 상기 정의한 바와 같고, 정수 0 이다) 으로부터 수득한 커플링 생성물을 mCPBA 로 산화시킨 후, 당업자에게 공지되어 있는 탈보호, 예를 들어, 염기성 또는 산성 가수분해, 수소화반응 또는 플루오라이드로의 처리에 의해 제조될 수 있다.

화학식 Ⅸ (식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 상기 정의한 바와 같고; R⁷ 은 t-부톡 시카르보닐, 카르보벤질옥시 또는 Fmoc 기로부터 선택된 보호기이다) 의 화합물을 약 -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서, 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 비활성 용매 내에서, 또는 용매 없이, 트리플루오로아세트산 (TFA) 으로 탈보호시켜 화학식 III 의 해당 화합물을 TFA 염으로서 형성한다.

하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 제공되었고, 어떠한 방식으로라도 이를 제한하려는 의도는 아니다. 달리 지시하지 않는다면, 황 원자를 가지는 탄소 원자의 키랄 중심에 대하여 부분입체이성질체의 혼합물 (R:S = 4:1 내지 10:1) 의 TFA 염으로서 화합물 데이타를 기록하였다. 생성물의 입체화학은 Boc 기를 제거한 후 형성된 비시클릭 (bicyclic) 락탐의 NMR 분석에 의해 결정하였다.

달리 지시하지 않는다면, 하기의 방법을 사용하여, HPLC 에서의 각각의 화합물의 체류 시간을 기록하였다.

칼럼: Inertsil ODS-3/4.0 ×33 ㎜ (GL Science Inc.)

유동상: 0.05% TFA-물 : 0.05% TFA-아세토니트릴,

유속: 1.0 ㎖/분

구배: 0 분일 때, 10% MeCN →4 분일 때, 95% MeCN →5.5 분일 때, 95% MeCN →6.0 분일 때, 10% MeCN

참조예 1

3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-메틸술파닐프로파노산의 제조

THF (10 ㎖) 중, 보고된 방법 (Heterocycles, 36 (9) 2073-2080, 1993) 에 의해 제조된 (S)-2-(2-에톡시카르보닐-비닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 g, 3.71 m㏖) 의 교반 용액에, 0℃ 에서 NaSMe (95%: 781 ㎎, 11.1 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 로 급냉 (quench) 시키고, AcOEt 로 추출하고, 건조 (MgSO₄) 시키고, 진공에서 농축시켜 조(粗) 3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-메틸술파닐프로파노산 (1.13 g) 을 제공하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

참조예 2

3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-메틸술파닐-N-페닐에틸프로판아미드의 제조

CH₂Cl₂ (10 ㎖) 중 상기 수득한 조 3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-메틸술파닐프로파노산 (1.13 g) 및 페닐에틸아민 (0.61 ㎖, 4.83 m㏖) 의 교반 용액에, 실온에서 WSCI 모노히드로클로라이드 (682 ㎎, 4.46 m㏖), HOBt 모노히드레이트 (682 ㎎, 4.46 m㏖) 및 디이소프로필에틸아민 (1.94 ㎖, 11.1 m㏖) 을 첨가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발시키고, AcOEt 로 추출하고, 1N HCl 및 H₂O 로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물 (약 2.0 g) 을 플래쉬 (flash) 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : AcOEt = 2 : 1) 에 의해 정제하여 3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-메 틸술파닐-N-페닐에틸프로판아미드를 오일 (1.15 g, 79%) 로서 제공하였고, 이것은 ¹H-NMR 에 의해 측정된, 새로 형성된 키랄 중심에서의 두 가지 부분입체이성질체의 5:1 (R:S) 혼합물이었다.

참조예 3

3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-에틸술파닐-N-페닐에틸프로판아미드의 제조

THF (2 ㎖) 중 (S)-2-(2-에톡시카르보닐-비닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (103 ㎎, 0.382 m㏖) 의 교반 용액에, 0℃ 에서 EtSH (85 ㎕, 1.15 m㏖) 및 NaH (파라핀 액 중 60%: 46 ㎎, 1.15 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 시키고, 진공에서 농축시켜 2-(2-에톡시카르보닐-비닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (136 ㎎) 를 조 오일로서 제공하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

THF (1 ㎖) 및 H₂O (1 ㎖) 중 조 2-(2-에톡시카르보닐-비닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (136 ㎎) 의 교반 현탁액에, 실온에서 LiOH.H₂O (48 ㎎, 1.14 m㏖) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH 및 AcOEt 로 추출하였다. 수층을 1N HCl 로 산성화시키고, AcOEt 로 추출하고, 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 시키고, 진공에서 농축시켜 2-(2-카르복시-비닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 조 오일 (109 ㎎) 로서 제공하였다. CH₃CN (2 ㎖) 중 조 오일 (105 ㎎) 의 교반 용액에, 0℃ 에서 BOP 시약 (306 ㎎, 0.692 m㏖), 페네틸아민 (87 ㎕, 0.693 m㏖), 및 디이소프로필에틸아민 (121 ㎕, 0.695 m㏖) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12 시간 동안 교반하였다. 진공에서 증발시킨 후, 혼합물을 CH₂Cl₂ 에 용해시켰다. 용액을 10% 수성 시트르산, 포화 수성 NaHCO₃, 및 포화 수성 NaCl 로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 분취용(preparative) TLC (헥산 : AcOEt = 1 : 1) 로 정제하여 3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-에틸술파닐-N-페닐에틸프로판아미드 (104 ㎎, 67%) 를 오일로서 제공하였고, 이것은 ¹H-NMR 에 의해 측정된, 새로 형성된 키랄 중심에서 두 가지 부분입체이성질체의 5:1 (R:S) 혼합물이었다.

실시예 1

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

CH₂C1₂(0.5 ㎖) 중 3-(N-tert-부톡시카르보닐-2'-피롤리디닐)-3-메틸술파닐-N-페닐에틸프로판아미드 (30.3 mg, 0.0772 mmol) 의 교반 용액에, 0 ℃ 에서 TFA (0.5 ㎖) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 증발시켜, 3-메틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드 TFA 염을 조 오일로서 수득하였다.

상기 수득된 조 3-메틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드 TFA 염을 DMF (2 ㎖) 에 용해시킨 후에, 0 ℃ 에서 상기 용액을 문헌 [Chem. Pharm. Bul1., 43(10), 1706-1718, 1995] 의 방법에 따라 CH₂C1₂중 TFA 로 처리함으로써 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산 t-Bu 에스테르 (34 mg, 0.0700 mmol)로 부터 제조된 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산에 첨가하였다. 상기 용액에 디에틸 포스포로시아니데이트 (95%: 12 ㎕, 0.0751 mmol) 및 트리에틸아민 (49 ㎕, 0.352 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가하였다. 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후에, 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 수성 NaHCO₃로 급냉시키고, AcOEt 로 추출하고, 포화된 수성 NaCl 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 농축시켜 조 오일 (90 mg) 을 수득하고, 이를 분취용 HPLC (컬럼: ODS-8OTs, 용리액: 39/31 H₂0 : CH₃CN / 0.05% TFA) 로 정제시켰다. 적당한 분획을 동결 건조시켜 백색 비정질 분말로서 표제 화합물 (30 mg, 47%) 을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.65-1.09 (15H, m), 1.12 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.30-2.65 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.95 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.35-3.90 (4H, m), 3.95-4.12 (1H, m), 4.14-4.40 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 7.05-7.38 (5H, m). LC-MS: 704 (MH⁺), HPLC-RT: 2.88 분.

하기 화합물 (실시예 2-45) 은 실시예 1 의 것과 유사한 방법으로 수득되었다.

실시예 2

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(S)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-tert-부틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.68-1.00 (15H, m), 1.07 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.27 (9H, s), 1.45-2.45 (15H, m), 2.75 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.88 (6H, s), 2.94 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.32-3.90 (4H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.50-4.79 (2H, m), 7.05-7.32 (5H, m). LC-MS: 746 (MH⁺), HPLC-RT: 3.20 분. (S-이성질체)

실시예 3

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.70-1.08 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.28 (9H, s), 1.20-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=7.3Hz), 2.95 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.30-3.82 (4H, m), 3.92-4.10 (1H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 7.08-7.33 (5H, m). LC-MS: 822 (MH⁺), HPLC-RT: 3.64 분. (R-이성질체)

실시예 4

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(4-메톡시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(4-메톡시-페닐술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.70-1.08 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=7.3Hz), 2.95 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.30-3.90 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.90-4.18 (1H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=8.9Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.40 (5H, m). ＬC-MS: 796 (MH⁺), HPLC-RT: 3.14 분. (R-이성질체)

실시예 5

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(S)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸- Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(4-히드록시-페닐술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.65-1.18 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-2.90 (15H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.25 (1H, s), 3.32 (2H, s), 3.35-4.10 (5H, m), 4.12-4.30 (1H, m), 4.50-4.78 (2H, m), 6.75 (2/3H, d, J=8.6Hz), 6.82 (4/3H, d, J=8.6Hz), 7.08-7.35 (7H, m). LC-MS: 782 (MH⁺), HPLC-RT: 2.87 분. (S-이성질체)

실시예 6

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(R)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(4-히드록시-페닐술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.68-1.20 (18H, m), 1.21-1.40 (2H, m), 1.50-2.90 (15H, m), 2.96 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.32-3.70 (4H, m), 3.72-4.00 (1H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08-7.35 (7H, m). LC-MS: 782 (MH⁺), HPLC-RT: 2.88 분. (R-이성질체)

실시예 7

N-{1-[(4-{2-[1-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.70-1.20 (18H, m), 1.21-2.95 (15H, m), 2.16 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=7.3Hz), 2.96 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.30-4.08 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.08-7.40 (7H, m), 7.43 (2H, d, J=8.2Hz). LC-MS: 823 (MH⁺), HPLC-RT: 2.82 분. (R-이성질체)

실시예 8

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-플루오로-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸- Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(4-플루오로-페닐술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.67-1.09 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.42-2.62 (13H, m), 2.80 (2H, t, J=6.9Hz), 2.96 (6H, s), 2.98 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.27-4.08 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 6.95 (2H, t, J=8.6Hz), 7.08-7.30 (5H, m), 7.36 (2H, dd, J=5.3, 8.9Hz). LC-MS: 784 (MH⁺), HPLC-RT: 3.17 분. (R-이성질체)

실시예 9

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(R)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-tert-부틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.65-1.00 (15H, m), 1.06 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.17 (9H, s), 1.35-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.88 (6H, s), 2.94 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22-3.82 (4H, m), 3.92-4.05 (2H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 6.95-7.30 (5H, m). LC-MS: 746 (MH⁺), HPLC-RT: 3.16 분. (R-이성질체)

실시예 10

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로,(3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(2-히드록시-에틸술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.57-1.21 (18H, m), 1.20-1.55 (2H, m), 1.55-2.30(10H, m), 2.30-2.77(5H, m), 2.73(2H, t, J=6.59 Hz), 2.96 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.40-3.92 (6H, m), 3.95-4.46 (2H, m), 4.56-4.90 (2H, m), 6.55 (1H, brs), 7.08-7.39 (5H, m), 7.92 (1H, brs). LC-MS: 734 (MH⁺), HPLC-RT: 2.70 분.

실시예 11

아세트산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 아세트산 2-(2-페네틸카르바모일-1-피롤리딘-2-일-에틸술파닐)-에틸 에스테르의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.57-1.20 (18H, m), 1.20-1.45 (2H, m), 1.55-2.31 (10H, m), 2.02 (3H, s), 2.30-2.67 (3H, m), 2.73 (2H, t, J=6.ll Hz), 2.83 (2H, t, J=6.93 Hz), 2.96 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.40-3.95 (4H, m), 3.95-4.40 (4H, m), 4.52-4.88 (2H, m), 6.45 (1H, brs), 7.08-7.39 (5H, m), 7.79 (1H, brs). LC-MS: 776 (MH⁺), HPLC-RT: 2.86 분.

실시예 12

3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온산 tert-부틸 에스테르의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.68-1.20 (18H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-2.29 (10H, m), 2.l0 (3H, s), 2.30-2.58 (3H, m), 2.96(6H, s), 3.01 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.40-3.90 (2H, m), 4.01-4.39(2H, m), 4.59-4.89 (2H, m), 7.50 (1H, brs). LC-MS: 657 (MH⁺), HPLC-RT: 3.10 분.

실시예 13

3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온산의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (3H, m), 0.81-1.07 (l5H, m), 1.12-1.40 (2H, m), 1.55-2.18 (10H, m), 2.01 (3H, s), 2.20-2.66 (3H, m), 2.67-2.84 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.24-3.80 (2H, m), 3.80-4.37 (2H, m), 4.49-4.79 (2H, m), 8.93 (1H, d, J=7.92 Hz), 9.50 (1H, brs). LC-MS: 601 (MH⁺), HPLC-RT: 2.51 분.

실시예 14

N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-N-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸]-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81 (3H, t, J=6.59 Hz), 0.85-1.19 (15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.62-2.30 (10H, m), 2.04 (3H, s), 2.30-2.63 (3H, m), 2.78-2.99 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.23-3.79 (4H, m), 3.80-4.25 (4H, m), 4.53-4.81(2H, m), 7.12 (1H, brs), 7.32 (2H, d, J=7.92 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.92 Hz), 7.65-7.82 (3H, m). LC-MS: 783 (MH⁺), HPLC-RT: 2.42 분.

실시예 15

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81 (3H, t, J=6.92 Hz), 0.89-1.19 (15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.59-2.33 (10H, m), 2.03 (3H, s), 2.30-2.60 (3H, m), 2.60-2.82 (2H, m), 2.98 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.70-4.32(4H, m), 4.57-4.81(2H, m), 6.75(2H, d, J=8.57 Hz), 7.00(1H, brs), 7.01(2H, d, J=8.57 Hz), 7.30-8.60(2H, m). LC-MS: 720 (MH⁺), HPLC-RT: 2.50 분.

실시예 16

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[2-(메틸-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-메틸-3-메틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.51-1.19(18H, m), 1.20-1.40(2H, m), 1.55-2.30(10H, m), 2.01(3H, s), 2.30-2.71(3H, m), 2.71-3.10(14H, m), 3.10-3.88(4H, m), 3.31(3H, s), 3.95-4.40(2H, m), 4.47-4.9l(2H, m), 6.99-7.38(5H, m), 7.56( 1H, brs). LC-MS: 718 (MH⁺), HPLC-RT: 2.92 분.

실시예 17

N-{1-[(4-{2-[3-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로필]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 1-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로판-1-온의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.51-1.19(18H, m), 1.20-1.41(2H, m), 1.55-2.20(10H, m), 1.99(3H, s), 2.20-2.75(3H, m), 2.75-4.55 (l2H, m), 3.02(6H, s), 3.16(3H, s), 3.34(3H, s), 4.55-5.02(2H, m), 5.09-5.26(1H, m), 7.30-7.48(6H, m), 7.50-7.77(4H, m). LC-MS: 835 (MH⁺), HPLC-RT: 2.57 분.

실시예 18

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸]-3-메틸 술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.82(3H, t, J=6.59 Hz), 0.87-1.20(15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.59-2.34(10H, m), 2.00(3H, s), 2.34-2.65(3H, m), 2.65(2H, t, J=6.60 Hz), 2.97(6H, s), 3.07(3H, s), 3.32(3H, s), 3.37-3.9l(4H, m), 3.91-4.35(2H, m), 4.57-4.88(2H, m), 6.l0-8.15(3H, m), 6.55-7.17(4H, m). LC-MS: 720 (MH⁺), HPLC-RT: 2.67 분.

실시예 19

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.81(3H, t, J=6.59 Hz), 0.87-1.20(15H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.65-2.31(10H, m), 2.04(3H, s), 2.31-2.68(3H, m), 2.78(2H, t, J=6.60 Hz), 2.96(6H, s), 3.09(3H, s), 3.33(3H, s), 3.41-3.79(4H, m), 3.79- 4.28(2H, m), 4.35-4.88(2H, m), 6.50-7.21(4H, m), 7.78(1H, brs). LC-MS: 720 (MH⁺), HPLC-RT: 2.58 분.

실시예 20

N-{1-[(4-{2-[2-(벤질-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-벤질-3-메틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81(3H, t, J=6.93 Hz), 0.87-1.17(15H, m), 1.17-1.40(2H, m), 150-2.31(10H, m), 2.08(3H, s), 2.31-2.76(3H, m), 2.75-2.89(2H, m), 2.98(6H, s), 3.06(3H, s), 3.32(3H, s), 3.38-4.09(5H, m), 4.13-4.56(3H, m), 4.56-4.82(2H, m), 6.85-7.41(4H, m), 7.81(1H, brs). LC-MS: 794 (MH⁺), HPLC-RT: 3.43 분.

실시예 21

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-페닐-시클로프로필카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-N-(2-페닐-시클로프로필)-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.50-1.18(18H, m), 1.18-1.45 (2H, m), 155-2.31(10H, m), 2.11(3H, s), 2.31-2.72(3H, m), 2.72-2.95(1H, m), 2.97(6H, s), 3.03(3H, s), 3.32(3H, s), 3.35-4.09(4H, m), 4.10-4.43(1H, m), 4.50-4.83(2H, m), 6.88-7.40(4H, m), 7.68(1H, brs). LC-MS: 716(MH⁺), HPLC-RT: 2.90 분.

실시예 22

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[2-(4-tert-부틸-벤질카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-(4-tert-부틸-벤질)-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.50-1.20(18H, m), 1.20-2.24 (12H, m), 1.30(9H, s), 2.09(3H, s), 2.25-2.71(3H, m), 2.95(6H, s), 3.01(3H, s), 3.3 1(3H, s), 3.33-4.18(3H, m), 4.19-4.60(3H, m), 4.64-4.83(2H, m), 6.63(1H, brs), 7.23(2H, d, J=8.25 Hz), 7.34(2H, d, J=8.25 Hz), 7.56(1H, brs). LC-MS: 746 (MH⁺), HPLC-RT: 3.41 분.

실시예 23

N-[1-({4-[2-(2-벤질카르바모일-1-메틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-벤질-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.50-1.20(18H, m), 1.20-1.39 (2H, m), 1.45-2.31(10H, m), 2.08(3H, s), 2.31-2.68(3H, m), 2.96(6H, s), 3.02(3H, s), 3.30(3H, s), 3.33-4.12(3H, m), 4.18-4.62(3H, m), 4.62-4.83(2H, m), 6.79(1H, brs), 7.02-7.39(5H, m), 7.52(1H, brs). LC-MS: 690 (MH⁺), HPLC-RT: 2.76 분.

실시예 24

N-{1-[(4-{2-[2-(N'-벤질-히드라지노카르보닐)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온산 N'-벤질-히드라지드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CD₃OD): δ 0.76(3H, t, J=7.02 Hz), 0.82-1.10(15H, m), 1.15-1.42(2H, m), 1.55-2.18(10H, m), 1.98(3H, s), 2.18-2.59(3H, m), 2.80(6H, s), 3.05(3H, s), 3.22(3H, s), 3.34-3.73(3H, m), 3.80-4.38(2H, m), 4.51-4.78(2H, m), 7.25-7.47(5H, m). LC-MS: 705 (MH^＋), HPLC-RT: 2.52 분.

실시예 25

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페네틸술파닐-에틸)-피롤리딘－1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1　과　유사한　방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸－Ｌ－발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-페네틸-3-페네틸술파닐－3－피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.80-1.10 (18H, m), 1.19－1.35 (2H, m), 1.79－2.50 (14H, m), 2.72－2.82 (4H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.26－3.63 (4H, m),　3.70－3.82 (1H, m), 4.03 (1H, brs), 4.20 (1H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.41 (1H, brs), 7.14－7.30 (10H, m), 7.66 (1H, brs). LC-MS: 794 (MH^＋), HPLC-RT: 3.25 분.

실시예 26

N-[1-({4-[2-(1-알릴술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-１-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}－메틸－카르바모일)-2－메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-４-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-알릴술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.79-1.15 (18H, m), 1.22-1.34 (2H, m), 1.66-2.53 (14H, m), 2.83 (2H, t, Ｊ= 7.9 Hz), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.35-3.82 (5H, m), 4.06-4.20 (2H, m), 4.73 (2H, t, J　=　7.4 Hz), 5.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.10 (1H, d, Ｊ =　16.8 Hz)， 5.62-5.80 (1H, m), 6.58 (1H, brs), 7.19-7.31 (5H, m), 7.60 (1H, brs). LC-MS:　730 (MH^＋), HPLC-RT: 2.96 분.

실시예 27

N-｛1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[１-메틸술파닐-2-(2-피리딘-4-일-에틸카 르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)－메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-N-(2-피리딘-4-일-에틸)-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.82-1.10 (18H, m), 1.23-1.48 (2H, m), 1.86-2.25　(5H, m), 2.05 (3H, s), 2.91-3.0 (2H, m),　2.97 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.10-4.07　(7H, ｍ), 4.73 (2H, brs), 7.79 (2H, brs), 8.75 (2H, brs). LC-MS: 705 (MH^＋), HPLC-RT:　2.01 분.

실시예 28

N-(1-{[4-(2-{2-[(벤조티아졸-2-일메틸)-카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-１-일)-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-벤조티아졸-2-일메틸-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.74－1.14 (18H, m), 1.20-1.38 (2H, m), 1.80-2.20 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.32-2.75 (5H, m), 2.94 (6H, brs), 3.33 (3H, s), 3.22-3.58 (2H, m), 3.65-6.79 (1H, m), 3.90-4.11 (1H, m), 4.36 (1H, brs), 4.78－4.92 (4H, m), 7.34-7.51 (2H, m), 7.82-8.00 (2H, ｍ). LC-MS: 747 (MH ^＋), HPLC-RT: 2.73 분.

실시예 29

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-티오펜－2－일－에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-４-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-Ｌ-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과　3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-N-(2-티오펜-2-일-에틸)-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.79-1.13 (18H, ｍ), 1.20-1.33 (2H, m), 1.85-2.58 (14H, m), 2.07 (3H, s), 2.97 (6H, brs), 3.03 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.36-3.69 (4H, m), 4.18-4.32 (1H, ｍ), 4.66-4.80 (2H, ｍ), 6.68 (1H, brs), 6.83-6.88 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, ｍ), 7.13-7.15 (1H, m), 7.56 (1H, brs). LC- MS: 710 (MH^＋), HPLC-RT: 2.74 분.

실시예 30

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-４-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-N-(2-피리딘-3-일-에틸)-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.82－1.11 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.85－2.56 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.98 (6H, s), 2.89-3.02 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 3.80-4.50 (3H, m), 4.66-4.80 (2H, ｍ), 7.67-7.88 (2H, brs), 8.26-8.38 (1H, m), 8.67 (1H, brs). LC-MS: 705 (MH^＋), HPLC-RT: 1.99 분.

실시예 31

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-N-(2-피리딘-2-일-에틸)-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81-1.09 (18H, m), 1.20-1.50 (2H, ｍ), 1.70-2.70 (12H, m), 1.97 (3H, s), 2.85-3.12 (2H，ｍ），3.00 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.36-3.86 (6H, m), 4.21 (1H, brs), 4.71 (2H, brs), 7.76 (1H, brs), 7.89 (1H, brs), 8.03 (1H, brs),　8.34 (1H, brs), 8.68 (1H, brs). LC-MS: 705 (MH^＋), HPLC-RT: 2.00 분.

실시예 32

N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-N-피리딘-4-일메틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.82-1.40 (20H, m), 1.73-2.27 (7H, ｍ), 2.12 (3H, s), 2.35-2.70 (5H, m), 2.96 (6H, brs), 3.08 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.42- 4.06 (6H, m), 4.30 (1H, brs), 4.42-4.57 (1H, m), 4.62-4.88 (3H, m), 7.88 (2H, brs), 8.80 (2H, brs). LC-MS: 691 (MH^＋), HPLC-RT: 2.00 분.

실시예 33

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸]-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ0.74-1.01 (18H, m), 1.25-1.28 (2H, m), 1.63-1.88 (7H, m), 1.95 (3H, s), 1.95-2.33 (7H, m), 2.77 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.23-4.12 (7H, m), 4.50-4.71 (2H, m), 7.42 (1H, brs)，8.06 (1H, brs), 8.92-8.99 (1H, m), 9.70 (1H, brs), 14.36 (1H, brs). LC-MS: 694 (MH^＋), HPLC-RT: 2.06　분.

실시예 34

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-N-티아졸-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.79-1.12 (18H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.60-2.50 (12H, m), 2.14 (3H, s), 2.97 (6H, brs), 3.11 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.40-3.80 (3H, m), 4.01 (1H, brs), 4.38 (1H, brs), 4.67-4.78 (2H, m), 7.07 (1H, brs), 7.48 (1H, brs), 7.65 (1H,　brs), 8.62 (1H, brs). LC-MS: 683 (MH^＋), HPLC-RT: 2.67 분.

실시예 35

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(나프탈렌-2-일카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-N-나프탈렌-2-일-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.52－1.50 (20H, m), 1.95-2.43 (12H, m), 2.17 (3H,　s), 2.78 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.45-4.08 (4H, m), 4.42 (1H, brs), 4.72 (2H, brs), 7.41-7.75 (7H, m), 8.33 (1H, brs), 8.93 (1H, brs). LC-MS: 726 (MH^＋), HPLC-RT:　3.13 분.

실시예 36

N-［1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-시클로헥실카르바모일-1-메틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-시클로헥실-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.82-1.33 (20H, m), 1.60-2.00 (15H, m), 2.10 (3H, s), 2.40-2.60 (5H, m), 2.99 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.50-3.98 (7H, m), 4.29　(1H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.08 (1H, brs), 7.77 (1H, brs). LC-MS: 682 (MH^＋), HPLC-RT: 2.85 분.

실시예 37

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-N-메틸-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81-1.11 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.65-1.94 (7H, m), 2.10 (3H, s), 2.02-2.51 (5H, m), 2.81 (2H, brs), 2.98 (9H, brs), 3.07 (3H, s), 3.31　(3H, s), 3.40-4.00 (6H, m), 3.87, 3.85 (6H, 2s), 4.31 (1H, m), 4.73 (2H, brs), 6.03-6.67 (3H, ｍ), 7.71 (1H, brs). LC-MS: 778 (MH^＋), HPLC-RT: 2.80 분.

실시예 38

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-４-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.78-1.15 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.62-2.48 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.78 (2H, t, Ｊ=7.6 Hz), 2.96 (6H, s), 3.01 (3H, s,), 3.31 (3H, s), 3.35-3.76 (5H, m), 3.86 (6H, s), 3.92-4.10 (1H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.68-4.80 (1H,　ｍ），6.40 (1H, brs), 6.72-6.81 (3H, m), 7.42 (1H, brs). LC-MS: 764 (MH^＋), HPLC-RT:　2.69 분．

실시예 39

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(1-펜틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-펜틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.81-1.62 (27H, m), 1.72-2.40 (12H, m), 2.44-2.59 (5H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.02 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.30-3.86 (4H, m),　4.01-4.20 (2H, m), 4.73 (2H, brs), 7.18-7.28 (5H, ｍ). LC-MS: 760 (M^＋), HPLC-RT: 3.71 분 (물).

실시예 40

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(나프탈렌-2-일술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(나프탈렌-2-일술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.70-1.20 (18H, m), 1.40-2.60 (15H, m), 2.77 (2H, t, J=5.0Hz), 2.94 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 7.05-7.80 (12H, ｍ）． LC-MS: 816 (M^＋), 817 (M+H^＋), HPLC-RT: 3.90　분 (물).

실시예 41

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(４-플루오로-벤질술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)－메틸－카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸－부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-N-디메틸-L-발릴-(N－메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(４-플루오로-벤질술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다．

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.80-1.20 (18H, m), 1.30-2.20 (12H, m), 2.30-2.70 (5H, m), 2.88 (2H, m), 2.96 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.30-4.90 (4H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 4.74 (2H, m), 6.92-7.32 (9H, ｍ）， LC-MS: 798 (M^＋), 799 (M+H^＋), HPLC-RT:　3.21 분.

실시예 42

N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(푸란-2-일메틸술파닐)-2-페네틸카르바모일－에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(푸란-2-일메틸술파닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다．

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.70-1.20 (18H, m), 1.20-1.90 (12H, m), 1.90-2.55 (5H, m), 2.82 (2H, t, 6.9Hz), 2.96 (6H, s), 3.08 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.31-3.84 (4H, m), 4.05-4.27 (2H, m), 4.62-4.74 (2H, m), 6.18-6.55 (3H, m), 7.19-7.31 (5H, ｍ) . LC-MS: 770 (M^＋), 771 (M+H^＋), HPLC-RT: 3.42 분 (물).

실시예 43

N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸 -L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드와의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.70-1.20 (18H, m), 1.20-1.90 (12H, m), 2.07 (3H, s), 2.30-2.70 (3H, t, J=7.3 Hz), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.40-3.70 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.30 (2H, m), 4.75 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.6Hz).

LC-MS: 734(M⁺), 735 (M+H⁺), HPLC-RT: 2.88 분.

실시예 44

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸 -L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-3-피롤리딘-2-일-N-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질)-프로피온아미드와의 축합 반응으로부터 표제 화합물 을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.70-1.10 (18H, m), 1.20-2.00 (12H, m), 2.10 (3H, s), 2.30-2.70 (3H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.54 (2H, m), 3.70-4.20 (2H, m), 4.30-4.80 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=7.9Hz), 7.98 (2H, d, J=7.9Hz), 8.69 (1H, d, J=5.3 Hz).

LC-MS: 774(M⁺), 775(M+H⁺), HPLC-RT: 2.92 분.

실시예 45

N-{1-[(4-{2-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸 -L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-메틸술파닐 -3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드와의 축합 반응으로부터 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.70-1.20 (22H, m), 1.70-2.80 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.96(9H, s), 3.33(3H, s), 3.40-4.05(6H, m), 4.20-4.40(5H, m), 4.70(2H, brs), 7.44(5H, m).

LC-MS: 773 (M⁺), HPLC-RT: 2.33 분.

실시예 46

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술피닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

2-(메탄술피닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중 2-(메탄술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (62 mg, 0.158 mmol) 의 교반 용액에 mCPBA (30 mg, 0.174 mmol) 을 0 □에서 첨가시켰다. 0 □에서 1 시간 동안 교반 후, 혼합물을 1N NaOHaq. 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출시키고, 포화 NaClaq. 로 세척시키고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공내 농축시켰다. 생성 잔류물을 분취용 TLC (CH₂Cl₂:MeOH = 95:5) 로 정제시켜 2-(메탄술피닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (39 mg, 61%) 를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ1.46(9H, s), 1.20-1.39(2H, m), 1.62-2.40(6H, m), 2.47(3H, s), 2.83(2H, t, J=6.9 Hz), 3.13-3.33(1H, m), 3.35-3.70(3H, m), 3.75-3.95(1H, m), 3.95-4.15(1H, m), 7.10-7.38(5H, m).

LC-MS: 409 (MH⁺), HPLC-RT: 2.99 분.

(3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메탄술피닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드와의 축합을 통해 실시예 1 과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ0.65-1.09 (15H, m), 1.12 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.27-2.72 (15H, m), 2.53 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.94 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.25-3.65 (4H, m), 3.70-4.05 (1H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.95-7.37 (5H, m).

LC-MS: 720 (MH⁺), HPLC-RT: 2.50 분.

실시예 47

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

2-(메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

CH₂Cl₂ (4 m) 중 2-(메탄술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (130 mg, 0.331 mmol) 의 교반 용액에 mCPBA (286 mg, 1.66 mmol) 을 O ℃ 에서 첨가시켰다. RT 에서 2 시간 동안 교반 후, 혼합물을 1N NaOHaq. 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출시키고, 포화 NaClaq. 로 세척시키고, 건 조시키고 (MgSO₄) 진공내 농축시켰다. 생성 잔류물을 분취용 TLC (n-Hex:AcOEt = 1:3) 으로 정제시켜 2-(메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, quant) 를 무색 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 1.44(9H, s), 1.65-2.80 (6H, m), 2.82(2H, t, J=6.9 Hz), 2.90(3H, s), 3.00-4.00 (5H, m), 4.20-4.40(1H, m), 5.40-5.74(1H, m), 7.05-7.40(5H, m).

LC-MS: 425 (MH⁺), HPLC-RT: 3.45 분.

(3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메탄술포닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드와의 축합을 통해 실시예 1 에서와 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.65-1.09 (15H, m), 1.14 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.25-2.85 (17H, m), 2.94 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.25-3.92 (5H, m), 4.00-4.25 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.05-7.38 (5H, m).

LC-MS: 736 (MH⁺), HPLC-RT: 2.67 분.

실시예 48

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일에틸)피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

CH₂Cl₂ (3 ㎖) 중 2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.15 g, 2.93 mmol) 의 교반 용액에 TFA 를 O ℃ 에서 첨가시켰다. 0 ℃ 에서 30 분 교반 후, 혼합물을 진공내 증발시켜 3-메틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드 TFA 염을 조 오일 (1.87 g) 로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다[분취용 HPLC (칼럼: ODS-8OTs, 용리액: 79/21 H₂0 CH₃CN/0.05% TFA) 으로 부분입체 이성질체가 분리가능하였다].

문헌 방법 (Chem.Pharm.Bull, 43(10), 1706-1718, 1995) 에 따라 제조되는 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-발릴(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산 (1.12g, 2.05 mmol) 과 CH₂Cl₂ (3 ㎖) 중 상기 수득된 조 3-메틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드 TFA 염 (1.31 g, 2.05 mmol) 과의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.58 ㎖, 20.5 mmol), WSCI 일 염산(monohydrochloric acid) (511 mg, 2.67 mmol), HOBt 모노히드레이트 (408 mg, 2.67 mmol) 을 O ℃ 에서 첨가시켰다. 실온에서 16 시간 동안 교반 후, 혼합물을 진공내 증발시키고 진공 하에 건조시켜 {1-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르 (2.19 g) 를 조 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

tBuOH (36 ㎖) 및 H₂0 (4 ㎖) 중 상기 수득된 {1-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르 (1.1 g) 의 교반 용액에 탄소 상의 Pd(OH)₂ (약 20 wt%, 1 g) 를 실온에서 첨가하고 그 다음 혼합물을 H₂ 대기 하에 놓아두었다. 실온에서 14 시간 교반 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 MeOH 로 세척시켰다. 여과물 및 세척물을 조합시키고 진공내 농축시켜 조 검(gum) (1.01 g) 을 수득하고, 이것을 분취용 HPLC (칼럼: ODS-8OTs, 용리액: 57/43 H₂0:CH₃CN/0.05% TFA) 로 정제시켰다. 적당한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 비정질 분말 (388 mg, 47%) 로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81 (3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.13(15H, m), 1.22-1.42(2H, m), 1.51-2.18(10H, m), 2.02(3H, s), 2.2-2.49(3H, m), 2.71(3H, s), 2.81(2H, t, J=6.6 Hz), 2.92(3H, s), 3.29(3H, s), 3.33-3.95(4H, m), 4.02-4.16(1H, m), 4.16-4.32(1H, m), 4.56-4.97(2H, m), 6.59(1H, brs), 7.07-7.38(5H, m), 7.60(1H, brs).

LC-MS: 690 (MH⁺), HPLC-RT: 2.76 분. (R-이성질체)

하기 화합물 (실시예 49-53) 을 실시예 48 에서와 유사한 방법으로 수득하였다.

실시예 49

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 48 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-에틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.68-1.10 (18H, m), 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.42 (2H, m), 1.55-2.18 (10H, m), 2.18-2.60(3H, m), 2.49 (2H, t, J=7.2Hz), 2.71 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=6.9Hz), 3.03 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.20-3.78(4H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.12-4.28(1H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 7.08-7.32 (5H, m).

LC-MS: 704 (MH⁺), HPLC-RT: 2.87 분. (R-이성질체)

실시예 50

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 48 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-2-메틸헵타노산과 N-페네틸-3-페닐술파닐-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.65-1.15 (18H, m), 1.18-2.58 (15H, m), 2.71 (3H, s), 2.60-2.85 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22-3.95 (4H, m), 3.98-4.42 (2H, m), 4.50-4.85 (2H, m), 7.05-7.42 (10H, m).

LC-MS: 752 (MH⁺), HPLC-RT: 3.08 분. (R-이성질체)

실시예 51

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 48 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-tert-부틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.65-1.40 (18H, m), 1.25 (9H, s), 1.50-2.65 (15H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.29-3.80 (4H, m), 3.92-4.22 (2H, m), 4.60-4.95 (2H, m), 7.00-7.40 (5H, m).

LC-MS: 732 (MH⁺), HPLC-RT: 3.25 분. (R-이성질체)

실시예 52

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 48 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-이소프로필술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81(3H, t, 6.92 Hz), 0.88-1.11(15H, m), 1.11-1.45(8H, m), 1.50-2.21 (11H, m), 2.21-2.60(3H, m), 2.71(3H, s), 2.84(3H, t, J=6.93 Hz), 3.03(3H, s), 3.32(3H, s), 3.39-3.78(4H, m), 3.93-4.29(2H, m), 4.63-4.90(2H, m), 6.70(1H, brs), 7.07-7.36(5H, m), 7.64(1H, brs).

LC-MS: 718 (MH⁺), HPLC-RT: 2.97 분. (R-이성질체)

실시예 53

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-{2-[2-페네틸카르바모일-1-(2-메틸-프로판-2-술포닐)-에틸]-피롤리딘-1-일}-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 48 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-(2-메틸-프로판-2-술포닐)-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81(3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.17(15H, m), 1.17-1.52(2H, m), 1.18(9H, s), 1.52-2.59(13H, m), 2.71(3H, s), 2.79(2H, t, J=6.93Hz), 2.92(3H, s), 3.10-3.76(4H, m), 3.29(3H, s), 3.85-4.41(2H, m), 4.52-4.90(2H, m), 6.41(1H, brs), 7.00-7.36(5H, m), 7.51(1H, brs).

LC-MS: 764 (MH⁺), HPLC-RT: 2.81 분. (R-이성질체)

실시예 54

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

CH₂Cl₂ (3 ㎖) 중 {1-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르 (0.35 g) 의 교반 용액에 mCPBA (80%: 356 mg, 1.65 mmol) 을 실온에서 첨가시켰다. 실온에서 4 시간 교반 후, 혼합물을 5N NaOH (10 ㎖) 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출시키고, H₂0 로 세척시키고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공내 농축시켜 {1-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르 (311 mg) 를 조 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

tBuOH (9 ㎖) 및 H₂0 (1 ㎖) 중 상기 수득된 {1-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르 (311 mg) 의 교반 용액에 탄소 상의 Pd(OH)₂ (약 20 wt%, 1 g) 를 실온에서 첨가시키고 그 다음 혼합물을 H₂ 대기 하에서 놓아두었다. 실온에서 13.5 시간 교반 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 MeOH 로 세척시켰다. 여과물과 세척물을 조합시키고 진공내 농축시켜 조 검 (285 mg) 을 수득하고, 이것을 분취용 HPLC (칼럼: ODS-8OTs, 용리액: 40/30 H₂0: CH₃CN / 0.05% TFA) 로 정제시켰다. 적당한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 비정질 분말 (160 mg, 58%) 로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.49-1.14(18H, m), 1.20-1.39(2H, m), 1.48-2.59(13H, m), 2.71(3H, s), 2.77(2H, d, J=6.6 Hz), 2.95(3H, s), 3.01(3H, s), 3.02-3.98(4H, m), 3.28(3H, s), 4.02-4.38(2H, m), 4.42-4.95(2H, m), 6.27(1H, brs), 7.02-7.40(5H, m), 7.81(1H, brs).

LC-MS: 722 (MH⁺), HPLC-RT: 2.61 분. (R-이성질체)

하기 화합물 (실시예 55-57) 을 실시예 54 와 유사한 방법으로 수득하였다.

실시예 55

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 54 와 유사한 방법으로, {1-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르와 mCPBA 와의 산화 이후 가수소 분해로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.70-1.18 (18H, m), 1.38 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.43 (2H, m), 1.55-2.86 (13H, m), 2.71 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.3Hz), 3.00 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.02-3.81(6H, m), 3.81-3.97 (1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.55-4.88 (2H, m), 7.08-7.39 (5H, m).

LC-MS: 736 (MH⁺), HPLC-RT: 2.68 분. (R-이성질체)

실시예 56

N-[1-({4-[2-(1-벤젠술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 54 와 유사한 방법으로, {1-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르와 mCPBA 와의 산화 이후 가수소 분해로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.65-1.18 (18H, m), 1.30-2.60 (15H, m), 2.71 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.10-3.75 (4H, m), 3.88-4.17 (2H, m), 4.60-4.88 (2H, m), 7.00-7.32 (5H, m), 7.40-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=7.3 Hz).

LC-MS: 784 (MH⁺), HPLC-RT: 2.92 분. (R-이성질체)

실시예 57

N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-{2-[2-페네틸카르바모일-1-(프로판-2-술포닐)-에틸]-피롤리딘-1-일}-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

실시예 54 와 유사한 방법으로, {1-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필카르바모일]-2-메틸-프로필}-메틸-카르밤산 벤질 에스테르와 mCPBA 와의 산화 이후 가수소 분해로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.81(3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.15(15H, m), 1.15-1.49(8H, m), 1.50-2.67(13H, m), 2.71(3H, s), 2.78(2H, t, J=6.92 Hz), 3.00(3H, s), 3.10-3.79(4H, m), 3.28(3H, s), 3.95-4.37(2H, m), 4.45-4.98(2H, m), 6.31(1H, brs), 7.02-7.38(5H, m), 7.54(1H, brs).

LC-MS: 750 (MH⁺), HPLC-RT: 2.72 분. (R-이성질체)

실시예 58

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

THF (3 ㎖) 중 (S)-2-(2-메톡시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.71 mmol) 의 교반 용액에 NaSMe (95%, 156 mg, 2.12 mmol) 를 실온에서 첨가시켰다. 150 ℃ 에서 14 시간 동안 밀봉 튜브에서 교반 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl (20 ㎖) 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출시키고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공내 농축시켜 2-(2-카르복시-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (223 mg) 를 조 오일로서 수득하고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

CH₂Cl₂ (3 ㎖) 중 상기 수득된 조 2-(2-카르복시-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (223mg) 의 교반 용액에 페네틸아민(O.18 ㎖, 1.41 mmol), WSCI 모노히드로클로라이드(203 mg, 1.06 mmol), HOBt 모노히드레이트 (162 mg, 1.06 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(O.37 ㎖, 2.12 mmol) 을 실온에서 첨가시켰다. 실온에서 4.5 시간 교반 후, 혼합물을 1N HCl (20 ㎖) 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출시키고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공내 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(헥산:AcOEt = 3:1)로 정제시켜 2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오일 (123mg, 43%) 로서 수득하였다.

(3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 상기 수득된 N-Boc 유도체로부터 제조된 2-메틸-3-메틸술파닐-N-페네틸 -3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드와의 축합을 통해 실시예 1 과 유사한 방법으로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 1.27(6H, d, J=7.6Hz), 1.45(9H, s), 1.58-2.25(4H, m), 2.26-2.45(4H, m), 2.84(2H, t, J=6.93 Hz), 3.13-3.75(5H, m), 3.83-4.04(1H, m), 6.03(1H, brs), 7.08-7.40(5H, m).

LC-MS: 407(MH⁺), HPLC-RT: 4.06 분.

하기 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 화합물을 함유하는 약제학적 제제를 예증할 것이다.

실시예 59

N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 48 과 유사한 방법으로, (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N-벤질옥시카르보닐-N-메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 3-메틸술파닐-N-페네틸-3-피롤리딘-2-일-프로피온아미드로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.60-1.16 (18H, m), 1.16-1.42 (5H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.15-2.52 (3H, m), 2.72 (3H, s), 2.69-2.88 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.26-3.77 (4H, m), 3.99-4.18 (1H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.59-5.89 (2H, m), 7.02-7.36 (4H, m).

LC-MS: 704 (MH⁺), HPLC-RT: 2.88 분.

실시예 60

(2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

얼음조에서 냉각된 THF (580 ㎖) 중 AcSMe (24.4 g, 0.27 mol) 의 교반 용액에 KOEt (22.8 g, 0.27 mol) 를 첨가시켰다. 3.5 시간 동안 실온에서 교반 후, 페놀 (11.9 ㎖, 0.14 mol) 그리고 THF (50 ㎖) 중 (2S)-2-(2-벤질옥시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15.6 g, 0.045 mol) 의 용액을 연속적으로 혼합물에 첨가시켰다. 45분 후, 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 급냉시키고 진공내 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (600 ㎖) 로 희석시키고, 1N NaOH 수용액 (300 ㎖ x 3) 및 포화 염수 (200 ㎖) 로 세척시켰다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고 그 다음 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 9/1) 로 정제시켜 PhOH 로 오염된 (2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. (2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 포함하는 수집된 분획을 5N NaOH 수용액 (300 ㎖) 및 H₂0(300 ㎖) 로 세척시켜 페놀을 제거하고, 무수 MgSO₄ 로 건조시켰다. 유기층을 진공내 농축시켜 (2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보 닐-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (12.5 g, 70%) 를 수득하였다.

¹H NMR (40OMHz, CDCl₃) δ 1.10-1.39 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.52-2.68 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H + 5/9H), 3.34-3.62 (m, 1H + 4/9H), 3.82-4.04 (m, 1H), 5.04-5.26 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H) (2 개의 회전형 이성질체성 혼합물); MS (ES) m/z 416 (M⁺ + Na); HPLC (rt) 3.08 분.

(2S)-2-[(1R,2S)-2-카르복시-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

(2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.4 g, 11.2mmol) 와 EtOH (50 ㎖) 중 탄소 상의 Pd(OH)₂ (약 20 wt%, 2.0 g) 와의 혼합물을 실온에서 H₂ 대기 하에서 교반시켰다. 실온에서 14 시간 동안 교반 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고 MeOH 로 세척시켰다. 여과물 및 세척물을 조합시키고 진공내 농축시켜 조 검을 수득하고, 이것을 플러쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 1:1) 로 정제시켜 (2S)-2-[(1R,2S)-2-카르복시-1-메틸술파닐프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 검 (3.39 g, 98%) 으로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 1.39 (3H, d, J=5.94Hz), 1.45 (9H, s), 1.58- 2.01 (5H, m), 2.12 (3H, s), 2.47-2.69 (1H, m), 3.11-3.75 (2H, m), 3.92-4.16 (1H, m).

LC-MS: 304 (MH⁺), HPLC-RT: 3.45 분.

(2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

CH₂Cl₂ (20㎖) 중 (2S)-2-[(1R,2S)-2-카르복시-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.7 g, 5.6mmol) 의 교반 용액에 3-히드록시페네틸아민 히드로브로마이드 (2.44 g, 11.2mmol), BOP(3.72g, 8.4 mmol), HOBT (1.29 g, 8.4 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (4.88 ㎖, 28.0 mmol) 을 실온에서 첨가시켰다. 실온에서 2 시간 교반 후, 혼합물을 1N HCl (80 ㎖ x 3) 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출시키고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공내 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 1:1) 로 정제시켜 (2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 검 (2.07 g, 87%) 으로서 수득하였다.

¹H NMR (27OMHz, CDCl₃) δ 1.26-1.35 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.70-1.97 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H), 3.08-3.36 (m, 2H), 3.45-3.66 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 5.80 (br, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.92 (brs, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (br, 1H); MS (ES) m/z 423 (M⁺ + 1); HPLC-RT: 3.57 분.

표제 화합물의 제조

실시예 1 과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 단일 입체이성질체로서 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 (2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와의 축합 반응으로부터 수득하였다. 생성물의 입체화학은 각 성분에 표시된 바와 같이 보유되었다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.82 (3H, d, J=6.92Hz), 0.81-1.17 (15H, m), 1.17-1.41 (8H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2.05 (3H, s), 2.10-2.65 (3H, m), 2.65-2.84 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.11 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.22-3.60 (4H, m), 3.62-3.92 (1H, m), 3.92-4.11 (1H, m), 4.55-4.81 (2H, m), 6.60-6.85 (3H, m), 7.14 (1H, t, J=7.59Hz).

LC-MS: 734 (MH⁺), HPLC-RT: 2.62 분.

실시예 61

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

(2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.

CH₂Cl₂ (20 ㎖) 중 (2S)-2-[(1R,2S)-2-카르복시-1-메틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.70 g, 5.6 mmol) 의 교반 용액에 N-메틸-3-히드록시페네틸아민 히드로브로마이드 (2.44 g, 11.2 mmol), BOP (3.72 g, 8.4 mmol), HOBT (1.29 g, 8.4 mmol), 및 디이소프로필에틸아민 (4.88㎖, 28.0 mmol) 을 실온에서 첨가시켰다. 실온에서 2 시간 교반 후, 혼합물을 1N HCl (80 ㎖ x 3) 로 급냉시키고, AcOEt 로 추출시키고, 건조시키고 (MgSO₄) 진공내 농축시켜 조 오일 (3.83 g) 을 수득하고, 이것을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헥산: AcOEt = 1:1) 로 정제시켜 (2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 검 (1.38 g, 56%) 으로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 1.27 (3H, d, J=7.26 Hz), 1.30-1.56 (9H, m), 1.5-2.1 (5H, m), 1.99-2.33 (3H, m), 2.49-2.80 (1H, m), 1.90-2.88 (2H, m), 2.88-3.56 (3H, m), 3.56-4.15 (1H, m), 6.52-6.89 (3H, m), 7.00-7.21 (1H, m).

LC-MS: 437 (MH⁺), HPLC-RT: 3.90 분.

표제 화합물의 제조

실시예 1 과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 단일 입체이성질체로서 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 (2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와의 축합 반응으로부터 수득하였다. 생성물의 입체화학은 각 성분에 표시된 바와 같이 보유되었다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.62-1.17 (18H, m), 1.17-1.42 (5H, m), 1.45-2.10 (9H, m), 1.91-2.11 (3H, m), 2.11-2.62 (3H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.20-3.65 (4H, m), 3.77-4.25 (2H, m), 4.40-4.95 (2H, m), 6.7.83 (3H, m), 6.92-7.18 (1H, m).

LC-MS: 748 (MH⁺), HPLC-RT: 2.78 분.

실시예 62

N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

(2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-에틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

THF (90 ㎖) 중 t-BuOK (609 mg, 5.43 mmol) 의 교반 현탁액에 EtSH (8.04 ㎖, 0.11 mol) 를 첨가시켰다. 30 분 동안 실온에서 교반 후, THF (75 ㎖) 중 (2S)-2-(2-벤질옥시카르보닐-프로페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.75 g, 10.8 mmol) 의 용액을 혼합물에 첨가시켰다. 2.5 시간 교반 후, 혼합 물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 급냉시키고, 그 다음 진공내 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (400 ㎖) 로 희석시키고, 포화 NH₄Cl 수용액 (150 ㎖), 포화 NaHCO₃ 수용액 (150 ㎖) 및 H₂0 (150 ㎖) 로 세척시켰다. 유기층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 그 다음 진공내 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상의 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc = 12/1 내지 8/1) 로 정제시켜 (2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-에틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.66 g, 83%) 를 수득하였다.

¹H NMR (40OMHz, CDCl₃) δ 1.19 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28-1.40 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.78-2.00 (m, 3H), 2.41-2.64 (m, 3H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.32-3.65 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 1H), 5.04-5.23 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H) (2 개의 회전형 이성질체성 혼합물); MS (ES) m/z 430 (M⁺ + Na); HPLC-RT: 3.20 분.

(2S)-2-((1R,2S)-1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조.

실시예 61 과 유사한 방법으로, (2S)-2-((1R,2S)-1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-에틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 가수소 분해 이후 N-메틸-3-히드록시페네틸아민 히드로브로마이드와의 아미드화를 통해 제조하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 1.05-1.55 (15H, m), 1.55-2.35 (5H, m), 2.38-2.70 (2H, m), 2.70-3.00 (5H, m), 3.05-4.28 (6H, m), 6.50-6.90 (3H, m), 7.00-7.23(1H, m); LCMS: 451 (MH⁺), HPLC-RT: 4.12 분.

표제 화합물의 제조

실시예 1 과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 단일 입체이성질체로서 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 (2S)-2-((1R,2S)-1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 축합 반응으로부터 수득하였다. 생성물의 입체화학은 각 성분에 표시된 바와 같이 보유되었다.

¹H NMR (270 MHz, CD₃OD): δ 0.75-1.50 (26H, m), 1.55-2.85 (13H, m), 2.85-3.20 (12H, m), 3.25-4.25 (10H, m), 4.55-4.92 (2H, m), 6.48-6.78 (3H, m), 6.92-7.18 (1H, m); LC-MS: 762 (MH⁺), HPLC-RT: 2.94 분.

실시예 63

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

(2S)-2-{(1R,2S)-1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조

실시예 62 와 유사한 방법으로, (2S)-2-{(1R,2S)-1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 (2S)-2-[(1R,2S)-2-벤질옥시카르보닐-1-에틸술파닐-프로필]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 가수소 분해 이후 3-히드록시페네틸아민 히드로브로마이드와의 아미드화를 통해 제조하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 1.20 (3H; t, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, d, 6.9 Hz), 1.48 (9H, s), 1.55-2.40 (5H, m), 2.42-2.65 (2H, m), 2.67-2.85 (2H, m), 3.18-3.40 (2H, m), 3.45-3.85 (3H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.99 (1H, brs), 6.62-6.80 (2H, m), 6.90 (1H, brs), 7.17 (1H, t, J=7.6Hz); LC-MS: 437 (MH⁺), HPLC-RT: 3.77 분.

표제 화합물의 제조

실시예 1 과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 단일 입체이성질체로서 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 (2S)-2-{(1R,2S)-1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르와의 축합 반응으로부터 수득하였다. 생성물의 입체화학은 각 성분에 표시된 바와 같이 보유되었다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.57-1.60 (26H, m), 1.60-2.30 (8H, m), 2.30-2.85 (7H, m), 2.95 (6H, s), 3.00-3.20 (3H, m), 3.27 (3H, s), 3.30-3.95 (5H, m), 3.95-4.30 (2H, m), 4.30-4.90 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 6.58-6.78 (2H, m), 6.93 (1H, S), 7.12 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.79(1H, brs); LC-MS: 748 (MH⁺), HPLC-RT: 2.72 분.

실시예 64

N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-디메틸카르바모일메틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드

실시예 1 과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 (3R^*,4S^*,5S^*)-4-[N,N-디메틸-L-발릴-(N-메틸-L-발린아미도)]-3-메톡시-5-메틸헵타노산과 2-{1-디메틸카르바모일메틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 출발하여 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CD₃OD): δ 0.75-1.18 (18H, m), 1.18-2.20 (11H, m), 2.21-2.81 (5H, m), 2.90 (6H, s), 3.00-3.20 (6H, m), 3.30 (3H, s), 3.25-3.90 (7H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 4.60-5.00 (2H, m), 6.50-6.75 (3H, m), 6.98-7.15 (1H, m); LC-MS: 748 (MH⁺), HPLC-RT: 2.41 분.

실시예 65

에틸-카르밤산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르

CH₂Cl₂ (1 ㎖) 중 N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (50 mg, 0.067 mmol) 의 교반 용액에 N,N'-카르보닐 디이미다졸 (33 mg, 0.204 mmol) 및 피리딘 (0.020 ㎖, 0.202 mmol) 을 O ℃ 에서 첨가시켰다. 실온에서 24 시간 교반 후, 혼합물을 진공내 농축시켰다. 생성 조 오일을 CH₃CN (1㎖) 에 용해시키고, 에틸아민 히드로클로라이드 (55 mg, 0.674 mmol) 및 피리딘 (0.067 ㎖, 0.676 mmol) 을 용액에 0 ℃ 에서 첨가시켰다. 실온에서 15 시간 교반 후, 혼합물을 진공내 농축시켜 조 오일을 수득하고, 이것을 분취용 HPLC (칼럼: ODS-80TS, 용리액: 38:32 H₂0:CH₃CN/ 0.05%TFA) 로 정제시켰다. 적당한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 비정질 분말 (46mg, 84%) 로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CD₃0D): δ 0.57-1.18 (21H, m), 1.25-1.50 (2H, m), 1.60-2.21 (9H, m), 2.23-2.85 (9H, m), 2.86 (6H, s), 3.08 (2H, q), 3.14 (3H, s), 3.31(3H, s), 3.30-3.95 (5H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 4.60-4.95 (2H, m), 7.10-7.35(5H, m); LC-MS: 805 (MH⁺), HPLC-RT: 2.73 분.

실시예 66

에틸-카르밤산 3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-메틸-3-메틸술파닐-프로피오닐아미노}-에틸)-페닐 에스테르

CH₂Cl₂ (0.5 ㎖) 중 N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드 (30 mg, 0.035 mmol) 의 교반 용액에 에틸 이소시아네이트 (0.042 ㎖, 0.53 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.062 ㎖, 0.35 mmol) 을 실온에서 첨가시켰다. 실온에서 13 시간 교반 후, 혼합물을 진공내 농축시켜 조 오일 (58 mg) 을 수득하고, 이것을 분취용 HPLC (칼럼: ODS-8OTs, 용리액: 35/35 H₂0:CH₃CN/0.05% TFA) 로 정제시켰다. 적당한 분획을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 비정질 분말 (13 mg, 39%) 로서 수득하였다.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃): δ 0.68-1.19 (18H, m), 1.15-1.46 (8H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.10-2.68 (3H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.94 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.30-3.78 (4H, m), 3.95 (2H, q, J=6.93 Hz), 3.80-4.08 (1H, m), 4.08-4.37 (1H, m), 4.59-5.86 (2H, m), 6.81-7.09 (3H, m), 7.12-7.29 (1H, m); LC-MS: 805(MH⁺), HPLC-RT: 2.70 분.

하기 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 화합물을 함유하는 약제학적 제제를 예증한다.

실시예 67

정제 제형물
구 성 성 분	mg/정제
N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	5	25	100
무수 락토오스	103	83	35
크로스카르멜로오스 나트륨	6	6	8
포비돈(povidone) K30	5	5	6
스테아르산마그네슘	1	1	1
총 중량	120	120	150

하기 구성성분을 함유하는 연동(interlocking) 젤라틴 캡슐을 공지된 방식으로 제조하였다.

실시예 68

구 성 성 분	mg/정제
N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	5	25	100
무수 락토오스	159	123	148
옥수수 전분	25	35	40
탈크	10	15	10
스테아르산마그네슘	1	2	2
총 중량	200	200	300

실시예 69

주사 용액/에멀션 제제
구 성 성 분	mg/㎖
N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드	1 mg
글리세롤	10-50 mg
레시틴	20-50 mg
대두유	1.5 mg
글리세롤	8-12 mg
물	적당량 ㎖

Claims

하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약제학적 허용가능 염:

[화학식 I]

[식 중,

R¹, R² 및 R³ 는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고;

R⁴ 는 히드록시, 알콕시카르보닐, 카르바모일옥시 또는 카르바모일로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 C₁-C₆ 알킬;

C₂-C₆ 알케닐;

할로겐, 카르바모일, C₁-C₆ 알킬, 알콕시 또는 히드록시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴;

1 내지 3 개의 할로겐 치환체로 임의 치환된 아릴기를 갖는 아르알킬; 또는

헤테로시클릴알킬이고;

R⁵ 는 (C₁-C₆)-알킬아미노;

히드록시;

페닐로 임의 치환된 (C₃-C₇)-시클로알킬아미노;

아릴아미노;

술파모일, 카르바모일옥시, C₁-C₆ 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 벤질로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴기 및 (C₁-C₄)-알킬렌을 갖는 아르알킬아미노;

(C₁-C₄)-알콕시;

벤즈히드라지노;

1 내지 3 개의 벤질 치환체로 임의 치환된 헤테로시클릴;

헤테로시클릴아미노;

헤테로시클로알킬아미노이고;

n 은 0, 1 또는 2 의 정수이며,

상기 R⁴ 및 R⁵에 있어서, 달리 언급되지 않는 한 'C₁-C₆ 알킬'은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하고, 'C₂-C₆ 알케닐'은 탄소수 2 내지 6의 탄화수소 사슬, '아릴'은 탄소수 6 내지 10원 방향족 또는 부분 방향족 고리로서 페닐 또는 나프틸을 의미하며, '헤테로시클릴'은 질소, 산소, 황 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 1가 시클릭 라디칼을 의미하는 것으로서, 상기 헤테로시클릴은 푸릴, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 티오펜, 티아디아졸, 티아졸, 벤즈티아졸, 이미다졸 및 테트라히드로이소퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택되고, 달리 언급되지 않는 한, '알콕시'는 'R’-O' (식중, R’는 상기 정의된 C₁-C₆ 알킬기), '알콕시카르보닐'은 '-CH₂-CO-OR”' (식중, R”는 상기 정의된 C₁-C₆ 알킬기), '아르알킬'은 '상기 정의된 C₁-C₆ 알킬렌기에 부착된 상기 정의된 아릴기', '아르알킬아미노'는 '아르알킬-NH- (아르알킬은 상기 정의됨)', '헤테로시클릴알킬'은 '상기 정의된 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 통해 부착된 상기 정의된 헤테로시클릴기'를 의미한다].
제 1 항에 있어서, R¹ 이 (C₁-C₄)-알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 이 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 가 (C₁-C₄)-알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서, R² 가 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R³ 가 수소 또는 메틸인 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁴ 가 히드록시, 카르바모일 또는 카르바모일옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 C₁-C₆ 알킬; C₂-C₆ 알케닐; C₁-C₆ 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴; 1 내지 3 개의 할로겐 치환체로 임의 치환된, 아릴기를 갖는 아르알킬; 또는 헤테로시클릴알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁴ 가 페닐, 메틸, t-부틸, 4-t부틸페닐, 4-메톡시페닐, 2-아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, ZHNCH₂CH₂-, 4-메틸티오페닐, 시클로헥실, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 4-아세토아미노페닐, 4-플루오로페닐, 에틸, i-프로필, 벤질, 2-아세톡시에틸, 2-디에틸카르바모일옥시에틸, 페닐에틸, 알릴, n-펜틸, 2-나프틸, 4-플루오로벤질, 2-푸릴메틸 또는 2-히드록시에틸인 화합물.
제 1 항에 있어서,

R⁵ 가 (C₁-C₆)-알킬아미노;

히드록시;

페닐로 임의 치환된 (C₃-C₇)-시클로알킬아미노;

아릴아미노;

H₂NSO₂-, 히드록시, C₁-C₆ 알킬, 벤질, 알콕시 또는 카르바모일옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 (C₁-C₄)-알킬렌 및 아릴기를 갖는 아르알킬아미노;

(C₁-C₄)-알콕시;

벤즈히드라지노;

벤질로 임의 치환된 헤테로시클릴;

헤테로시클릴아미노;

헤테로시클로알킬아미노인 화합물.
제 1 항에 있어서, R⁵ 가 페닐에틸아미노; 페닐에톡시; 벤질옥시; 2-나프틸메틸아미노; 벤질피페라지노; 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리노; t-부톡시; 히드록시; 4-H₂NSO₂PhCH₂CH₂; 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐에틸아미노; N-벤질페네틸아미노; 4-t-부틸벤질아미노; 벤질아미노; N-메틸페네틸아미노; 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐에틸-N-메틸아미노; 4-벤즈히드릴피페라지노; 2-페닐시클로프로필아미노; 티에닐에틸아미노; 2-피리딜에틸아미노; 5-에틸피라졸; 4,3-디메톡시페닐에틸아미노; 벤질히드라지노; 벤조티아졸-2-일메틸-아미노; 2-피리딘-4-일아미노; 3,4-디메톡시-페닐-에틸-메틸-아미노; 벤조티아졸-2-일메틸아미노; 2-피리딘-3-일-에틸아미노; 피리딘-4-일메틸-아미노; 티아졸-2-일아미노; 나프탈렌-2-일아미노; 4-클로로-페닐-에틸아미노; 4-메톡시-페닐-에틸아미노; 4-(1,2,3)티아디아졸-4-일-벤질아미노; 2-시클로헥실아미노 또는 1-벤질-피페리딘-4-일아미노인 화합물.
제 1 항에 있어서, n 이 0 의 정수인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 가 수소이고, n 이 0 의 정수인 화합물.
제 12 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물:

a) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

b) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

c) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(S)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

d) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-tert-부틸-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

e) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(4-메톡시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

f) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산 페네틸 에스테르,

g) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산 벤질 에스테르,

h) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[(나프탈렌-2-일메틸)카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

i) N-{1-[(4-{2-[1-(2-아미노-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

j) N-{1-[(4-{2-[3-(4-벤질-피페라진-1-일)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로필]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

k) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[3-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1-메틸술파닐-3-옥소-프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

l) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-디메틸아미노-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

m) (2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸)-카르밤산 벤질 에스테르,

n) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(4-메틸술파닐-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

o) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-시클로헥실술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

p) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(S)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

q) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(R)-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

r) N-{1-[(4-{2-[1-(4-아세틸아미노-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

s) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-플루오로-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

t) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-(R)-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

u) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

v) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

w) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

x) N-[1-({4-[2-(1-벤질술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

y) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

z) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(3-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

aa) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

bb) 아세트산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르,

cc) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]메틸아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산 tert-부틸 에스테르,

dd) 3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸-부티릴아미노)-3-메틸부티릴]메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-3-메틸술파닐-프로피온산,

ee) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[2-(4-술파모일-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ff) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

gg) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[2-(메틸-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

hh) N-{1-[(4-{2-[3-(4-벤즈히드릴-피페라진-1-일)-1-메틸술파닐-3-옥소프로필]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ii) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

jj) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

kk) N-{1-[(4-{2-[2-(벤질-페네틸-카르바모일)-1-메틸술파닐에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ll) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-페닐시클로프로필카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

mm) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[2-(4-tert-부틸-벤질카르바모일)-1-메틸술파닐에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

nn) N-[1-({4-[2-(2-벤질카르바모일-1-메틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

oo) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페네틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

pp) N-[1-({4-[2-(1-알릴술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

qq) N-{1-[(4-{2-[2-(N'-벤질-히드라지노카르보닐)-1-메틸술파닐-에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

rr) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-4-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ss) N-(1-{[4-(2-{2-[(벤조티아졸-2-일메틸)카르바모일]-1-메틸술파닐에틸}-피롤리딘-1-일)-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

tt) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-티오펜-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

uu) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-3-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

vv) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(2-피리딘-2-일-에틸카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ww) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{1-메틸술파닐-2-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

xx) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3H-이미다졸-4-일)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

yy) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(티아졸-2-일카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

zz) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(나프탈렌-2-일카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

aaa) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-시클로헥실카르바모일-1-메틸술파닐-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

bbb) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸]-메틸카르바모일}-1-메틸술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸카르바모일)-2-메틸프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ccc) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3,4-디메톡시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ddd) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-클로로페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

eee) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(1-펜틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

fff) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-(나프탈렌-2-일술파닐)-2-페네틸카르바모일-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ggg) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-플루오로-벤질술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

hhh) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(푸란-2-일메틸술파닐)-2-페네틸카르바모일에틸]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

iii) N-(1-{[1-sec-부틸-2-메톡시-4-(2-{2-[2-(4-메톡시-페닐)에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부틸]-메틸카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

jjj) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-{2-[1-메틸술파닐-2-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-벤질카르바모일)-에틸]-피롤리딘-1-일}-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드, 및

kkk) N-{1-[(4-{2-[2-(1-벤질-피페리딘-4-일카르바모일)-1-메틸술파닐에틸]-피롤리딘-1-일}-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

lll) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(4-히드록시-페닐)에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

mmm) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

nnn) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ooo) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-디메틸카르바모일메틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

ppp) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-디메틸카르바모일메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

qqq) 에틸-카르밤산 2-{1-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-페네틸카르바모일-에틸술파닐}-에틸 에스테르.
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 가 수소이고, n 이 1 의 정수인 화합물.
제 14 항에 있어서, N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술피닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R² 가 메틸이고, R³ 가 수소이고, n 이 2 의 정수인 화합물.
제 16 항에 있어서, N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-메틸카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드인 화합물.
제 1 항에 있어서, R¹ 이 메틸이고, R² 및 R³ 가 수소이고, n 이 0 의 정수인 화합물.
제 18 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물:

a) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

b) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-[2-(2-페네틸카르바모일-1-페닐술파닐-에틸)-피롤리딘-1-일]-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드

c) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

d) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

e) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-이소프로필술파닐-2-페네틸카르바모일-에틸)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드, 및

f) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-{2-[2-페네틸카르바모일-1-(2-메틸프로판-2-술포닐)-에틸]-피롤리딘-1-일}-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드;

g) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

h) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-tert-부틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-에틸}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드.
제 1 항에 있어서, R¹ 이 메틸이고, R² 및 R³ 가 수소이고, n 이 2 의 정수인 화합물.
제 20 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물:

a) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

b) N-[1-({4-[2-(1-벤젠술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드,

c) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-메탄술포닐-2-페네틸카르바모일-에틸)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드, 및

d) N-{1-[(1-sec-부틸-2-메톡시-4-옥소-4-{2-[2-페네틸-카르바모일-1-(프로판-2-술포닐)-에틸]-피롤리딘-1-일}-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-3-메틸-2-메틸아미노-부티르아미드.
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R³ 가 메틸이고, R² 가 수소이고, n 이 0 의 정수인 화합물.
제 22항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물:

a) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-메틸아미노-3-메틸-부티르아미드, 및

b) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-메틸아미노-3-메틸-부티르아미드.
제 1 항에 있어서, R¹, R² 및 R³ 가 메틸이고, n 이 0 의 정수인 화합물.
제 24항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택된 화합물:

a) N-[1-({1-sec-부틸-2-메톡시-4-[2-(1-메틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)-피롤리딘-1-일]-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

b) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-tert-부틸술파닐-2-페네틸카르바모일-프로필)피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

c) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-에틸술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

d) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(4-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

e) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(3-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

f) N-{1-[(1-sec-부틸-4-{2-[1-(2-히드록시-페닐술파닐)-2-페네틸카르바모일프로필]-피롤리딘-1-일}-2-메톡시-4-옥소-부틸)-N-메틸-카르바모일]-2-메틸-프로필}-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

g) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-t-부틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

h) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-t-부틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

i) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-t-부틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

j) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

k) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

l) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(2-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-메틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

m) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-1-펜틸술파닐-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

n) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-1-메틸술파닐-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

o) N-[1-({1-sec-부틸-4-[2-(1-에틸술파닐-2-{[2-(3-히드록시-페닐)-에틸]-N-메틸-카르바모일}-프로필)-피롤리딘-1-일]-2-메톡시-4-옥소-부틸}-N-메틸-카르바모일)-2-메틸-프로필]-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

p) N-(1-{[1-sec-부틸-4-(2-{1-에틸술파닐-2-[2-(3-히드록시-페닐)-에틸카르바모일]-프로필}-피롤리딘-1-일)-2-메톡시-4-옥소-부틸]-N-메틸-카르바모일}-2-메틸-프로필)-2-디메틸아미노-3-메틸-부티르아미드,

q) 에틸-카르밤산 3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-디메틸아미노-3-메틸부티릴아미노)-3-메틸-부티릴]-메틸-아미노}-3-메톡시-5-메틸-헵타노일)-피롤리딘-2-일]-2-메틸-3-메틸술파닐-프로피오닐아미노}-에틸)-페닐 에스테르.
제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-1 을 갖는 화합물 및 이의 약제학적 허용가능 염:

[화학식 I-1]

[식 중, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따라 정의됨].
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적 허용가능 담체를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
제 27 항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 암 치료용 약제학적 조성물.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제의 제조에 사용되는 화합물.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애 치료용 약제의 제조에 사용되는 화합물.
제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 암 치료용 약제의 제조에 사용되는 화합물.
삭제
삭제
제 31 항에 있어서, 암이 고형 종양인 화합물.
제 31 항에 있어서, 암이 결장암, 폐암, 유방암, 위암, 자궁경부암 및 방광암인 화합물.
제 1 항의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 II 의 산을 하기 화학식 III 의 화합물과 축합시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 II]

[식 중, R¹ 및 R² 는 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음],

[화학식 III]

[식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음].
제 1 항의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 IV 의 산을 하기 화학식 III 의 화합물과 축합제의 존재하에 축합시킨 후, 임의적으로 보호기(들)을 제거하고/거나 약제학적 허용가능 염을 형성시키는 것을 포함하는 방법:

[화학식 IV]

[식 중,

R¹ 은 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고;

R⁶ 는 보호기임],

[화학식 III]

[식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 제 36 항에 정의된 바와 같음].
하기 화학식 III 의 화합물:

[화학식 III]

[식 중, R³, R⁴, R⁵ 및 n 은 제 36 항에 정의된 바와 같음].
제 1 항에 있어서, 치료법에 사용하기 위한 화합물.
하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약제학적 허용가능 염:

[화학식 I]

[식 중,

R¹, R² 및 R³ 는 각각 독립적으로 수소 또는 (C₁-C₄)-알킬이고;

R⁴ 는 히드록시, 알콕시카르보닐 또는 카르바모일로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 C₁-C₆ 알킬;

C₂-C₆ 알케닐;

할로겐, C₁-C₆ 알킬, 알콕시 또는 히드록시로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴;

1 내지 3 개의 할로겐 치환체로 임의 치환된 아릴기를 갖는 아르알킬; 또는

헤테로시클릴알킬이고;

R⁵ 는 (C₁-C₆)-알킬아미노;

히드록시;

페닐로 임의 치환된 (C₃-C₇)-시클로알킬아미노;

아릴아미노;

술파모일, C₁-C₆ 알킬, 알콕시, 히드록시 또는 벤질로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의 치환된 아릴기 및 (C₁-C₄)-알킬렌을 갖는 아르알킬아미노;

(C₁-C₄)-알콕시;

벤즈히드라지노;

1 내지 3 개의 벤질 치환체로 임의 치환된 헤테로시클릴;

헤테로시클릴아미노;

헤테로시클로알킬아미노이고;

n 은 0, 1 또는 2 의 정수이며,

상기 R⁴ 및 R⁵에 있어서, 달리 언급되지 않는 한 'C₁-C₆ 알킬'은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 'C₂-C₆ 알케닐'은 탄소수 2 내지 6의 탄화수소 사슬, '아릴'은 탄소수 6 내지 10원 방향족 또는 부분 방향족 고리로서 페닐 또는 나프틸을 의미하며, '헤테로시클릴'은 질소, 산소, 황 또는 이들의 조합으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 1가 시클릭 라디칼을 의미하는 것으로서, 상기 헤테로시클릴은 푸릴, 피페리딘, 피페라진, 피리딘, 티오펜, 티아디아졸, 티아졸, 벤즈티아졸, 이미다졸 및 테트라히드로이소퀴놀린으로 이루어진 군에서 선택되고, 달리 언급되지 않는 한, '알콕시'는 'R’-O' (식중, R’는 상기 정의된 C₁-C₆ 알킬기), '알콕시카르보닐'은 '-CH₂-CO-OR”' (식중, R”는 상기 정의된 C₁-C₆ 알킬기), '아르알킬'은 '상기 정의된 C₁-C₆ 알킬렌기에 부착된 상기 정의된 아릴기', '아르알킬아미노'는 '아르알킬-NH- (아르알킬은 상기 정의됨)', '헤테로시클릴알킬'은 '상기 정의된 C₁-C₆ 알킬 라디칼을 통해 부착된 상기 정의된 헤테로시클릴기'를 의미한다].
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