PT1412328E - Derivados de dolastatina 10 - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO DERIVADOS DE DOLASTATINA 10 A presente invenção tem por objecto novos compostos que têm uma actividade anti-tumor, a utilização desses compostos na terapia médica, composições farmacêuticas contendo esses compostos, assim como o processo e os produtos intermédios para a preparação desses compostos.

Os microtúbulos são conhecidos por serem os principais componentes das espículas nos aparelhos mitóticos de células eucarióticas e estão também envolvidos em muitas outras funções básicas e essenciais das células. A tubulina, um componente dos microtúbulos tem atraído a atenção dos requerentes deste já há muitos anos, como um bom alvo molecular para a terapia anti-cancro (Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9 (8) : 1069-1081) . De facto, inibidores de tubulina, tais como taxanos e alcaloides de vinca, são correntemente utilizados como fármacos anti-cancro importantes para o tratamento de vários tumores sólidos. Contudo, a sua eficácia é limitada e a sua toxicidade, tal como a mielotoxicidade é severa porque não tem actividade selectiva para o tumor. A dolastatina 10 é conhecida por ser um péptido anti-mitótico potente, isolado do molusco marinho Dolabella auricularía, que inibe a polimerização da tubulina e é uma classe química diferente dos taxanos e das vincas {Curr. Pharm. Des. 1999, 5: 139-162). Estudos pré-clínicos relativos à dolastatina 10 têm demonstrado actividades contra uma variedade de tumores de murinos e de seres humanos, em culturas de células e em modelos de animais. A dolastatina 10 e dois derivados sintéticos de dolastatina, Cemadotin e TZT-1027 (Drugs of the future 1999, 24 (4): 404-409) , estão presentemente nos ensaios clínicos da fase I e da fase II. 1

Esta nova classe de agentes anti- tumor, vai providenciar uma nova entidade química para o tratamento clínico num futuro próximo, contudo, estes agentes ainda têm desvantagens no que respeita à segurança, tal como, mielotoxicidade, neurotoxi-cidade e alguns outros efeitos adversos.

Surpreendentemente, verificou-se que alguns derivados de dolastatina 10 têm vários grupos tio na parte de dolaproína mostrando uma actividade anti-tumor significativamente aumentada e um índice terapêutico nos modelos de xenoenxertos de cancros humanos.

De acordo com isto, a presente invenção tem por objecto novos compostos de fórmula geral (I), que têm uma actividade anti-tumor,

em que R1, R2 e R3 representam, cada um, independentemente, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo-(C1-C4) ; R4 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos hidroxi, alcoxi, amino, mono- ou di-alquilamino, carboxi, alcoxicarbo-nílo, carbamoílo, alquilcarboniloxi, carbamoil-oxi ou átomos de halogéneo; alcenilo; 2 alcinilo; cicloalquilo- (C3-C7) ; arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxicarbonilo, sulfamoílo, alquilcarboniloxi, ciano, mono- ou di-alquilamino, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, tri-fluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alquilcarbo-nilamino, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; aralquilo com o grupo arilo eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxicarbonilo, carbamoí-lo, sulfamoílo, alquilcarboniloxi, ciano, mono-ou di-alquilamino, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alquilcarbonilamino, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; ou heterociclolalquilo; R5 representa um grupo alquil-(Ci~Ce) -amino; hidroxi; cicloalquil-(C3-C7)-amino eventualmente substituído por fenilo ou benzilo; arilamino; aralquilamino comportando um grupo alquileno-(Ç1.-C4) e um grupo arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxicarbonilo, sulfamoílo, alquilcarboniloxi, carbamoiloxi, ciano, mono- ou 3 dialquilamino, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alquilcarbonilamino, heterociclilo, 1.3- dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; alcoxi- (Ci-C4) ; benzidrazino; heterociclilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos benzilo, benzidrilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarbamoiloxi, amino, mono- ou di-alquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino, fenilo ou átomos de halogéneo; heterociclilamino; heterocicloalquilamino com um grupo heterociclilo eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em benzilo, benzidrilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarbamoiloxi, amino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou átomos de halogéneo; aralquiloxi e aralquilo, ambos eventualmente substituídos com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxicarbonilo, sulfa-moílo, alquilcarboniloxi, ciano, mono- ou dialquilamino, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alquilcarbonilamino, heterociclilo, 1.3- dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino, amino-sulfonilo ou benzilo; e n representa um número inteiro entre 0, 1 ou 2; 4 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.

Estes compostos têm uma actividade anti-tumor e são úteis para o tratamento de doenças malignas, particularmente do cancro colorectal, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do estômago, cancro cervical e cancro da bexiga. A menos que seja indicado de outra forma, as definições que se seguem são estabelecidas para ilustrar e definir o significado e o âmbito dos vários termos utilizados para descrever aqui a presente invenção. 0 termo "alquilo", tal como se utiliza aqui, isolado ou em combinação, significa um grupo de hidrocarboneto, de cadeia linear ou de cadeia ramificada, contendo um máximo de 12, preferencialmente, um máximo de 6 átomos de carbono, por exemplo, um grupo metilo, etilo, n-propilo, 2-metilpropilo (iso-butilo), 1-metiletilo (iso-propilo), n-butilo e 1,1-dimetiletilo (t-butilo) e, mais preferencialmente, um máximo de 4 átomos de carbono. 0 grupo alquilo pode ser insubstituído ou pode estar substituído com um ou mais substituintes, mais preferencialmente, com um ou três substituintes, mais preferencialmente, com um substituinte. Os substituintes seleccionam-se no grupo que consiste em grupos hidroxi, alcoxi, amino, mono- ou di-alquilamino, acetoxi, alquilcarboniloxi, alcoxicarbonilo, carbamoiloxi, carbamoílo ou átomos de halogéneo. O termo "alcenilo", tal como se utiliza aqui, isolado ou em combinação, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto, tal como se definiu para o grupo alquilo, comportando pelo menos uma ligação dupla olefínica (incluindo, por exemplo, grupos vinilo, alilo e butenilo) e tendo a fórmula geral CmH2m-ií em que o símbolo m representa um número inteiro maior do que 2, 5 preferencialmente, o símbolo m representa um número inteiro de 2 a 7. 0 termo "alcinilo", refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto, tal como se definiu para o grupo alquilo, comportando pelo menos uma ligação tripla (incluindo, por exemplo, propinilo, butin-(1)-ilo, etc.) e tendo a fórmula geral CmH2m-2/ em que o símbolo m representa um número inteiro maior do que 2, preferencialmente, o símbolo m representa um número inteiro de 2 a 7. 0 termo "cicloalquilo-(C3-C7) ", significa um grupo hidrocarboneto cíclico, saturado, com 3 a 7 átomos de carbono, isto é, um grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo e similares. 0 grupo cicloalquilo pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente, com um a três substituintes e, ainda mais preferencialmente, com um substituinte. Os substituintes seleccionam-se entre grupos alquilo, fenilo, amino, hidroxi ou átomos de halogéneo, preferencialmente, um grupo fenilo. 0 termo "alquileno' 7, refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto biradical, ramificada ou não ramificada, contendo 1 a 4 átomos de carbono, tais como, metileno C-CH2-), etileno, propileno, isopropileno e butileno. O termo "arilo", refere-se a um radical carboxílico aromático, isto é, um anel aromático ou parcíalmente aromático, com 6 a 10 átomos no núcleo, por exemplo, fenilo (isto é, "Ph"), naftilo ou tetra-hidro-naftilo, preferencialmente, fenilo ou naftilo e, mais preferencialmente, fenilo. A parte arilo é, eventualmente substituída com um ou mais substituintes, preferencialmente, 6 com um a três substituintes, mais preferencialmente, com um substituinte, seleccionado no grupo que consiste em átomos de halogéneo, preferencialmente, átomos de flúor ou de cloro, grupos alcoxicarbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo), alquilcarboniloxi (por exemplo, acetoxi), ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, carbamoiloxi, alquilcarbonilamino, heterociclilo, sulfamoílo (isto é, H2NS02-), amino, 1,3-dioxolílo ou 1,4-dioxolilo. Os substituintes especialmente preferidos são os grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, átomos de halogéneo, grupos amino, alquilamino, dialquilamino, alquiltio, sulfamoílo, benzilo ou heterociclilo. 0 termo "aralquilo", refere-se a um grupo arilo, tal como se definiu antes, ligado a um grupo alquileno, tal como se definiu antes. O grupo arilo do grupo aralquilo, pode estar substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente, com um a três substituintes, mais preferencialmente, com um a dois substituintes e, ainda mais preferencialmente, com um substituinte, seleccionado no grupo que consiste em átomos de halogéneo, preferencialmente, átomos de flúor ou de cloro, grupos alcoxicarbonilo (por exemplo, metoxicarbonilo), alquilcarboniloxi (por exemplo, acetoxi), ciano, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluoro-metilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, carbamoiloxi, alquilcarbonilamino, heterociclilo, sulfamoílo, amino, 1,3-dioxolilo ou 1,4-dioxolilo. Os substituintes especialmente preferidos são os grupos aralquilo, alcoxi, hidroxi, átomos de halogéneo, amino, mono- ou di-alquilamino ou alquiltio. 0 termo "heterociclilo", refere-se a um radical cíclico, monovalente, aromático, saturado ou insaturado, comportando 1 a 3 heteroátomos, seleccionados entre átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou uma combinação deles, sendo exemplos 7 desses heterocícios: grupos furilo, piperidina (preferencialmente, piperidin-1-ilo, píperidin-4-ilo) , piperazina (preferencialmente, piperazina-l-ilo), piridina, tiofeno, tiadiazole, tiazole, benzotiazole, imidazole, tetra-hidroisoquinolina e similares. O grupo heterociclilo pode ser substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente, com um a três substituintes, mais preferencialmente, com um a dois substituintes e, mais preferencialmente, com um substituinte, seleccionado no grupo que consiste em grupos benzilo, benzidrilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, alquil-carbamoiloxi, amino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbo-nilamino ou átomos de halogéneo. O termo "heterociclil-amino", refere-se a um grupo heterocíclico, tal como se definiu antes, ligado por via de um radical amino, isto é, heterociclil-NH-. O termo "heterociclil-alquil-amino", refere-se a um grupo heterocíclico, tal como se definiu antes, ligado por via de um grupo alquileno, tal como se definiu antes, ao radical amino, isto é, heterociclilalquileno-NH-. 0 heterociclilamino pode ser substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente, com um a três substituintes, mais preferencialmente, com um a dois substituintes e, ainda mais preferencialmente, com um substituinte, seleccionado no grupo que consiste em grupos benzilo, benzidrilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarbamoiloxi, amino, mono- ou di-alquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou átomos de halogéneo. Os substituintes especialmente preferidos são os grupos alquilo, hidroxi, alquilcarbamoiloxi, amino, dialquilamino, acilamino, alquilcarbonilamino ou átomos de halogéneo. 8 O termo "amino", refere-se ao grupo -NH2 e inclui grupos amino que estão ainda substituídos por grupos alquilo inferior ou protegidos por um grupo conhecido na técnica, tal como, um grupo benzoxicarbonilo, um grupo acetilo, um grupo alcoxicarbonilo ou um grupo benzilo e similares. O termo "cicloalquilamino", refere-se a um grupo cicloalquilo, tal como se definiu antes, ligado a uma estrutura, por via de um radical amino, tal como, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo e similares. O grupo cicloalquilamino pode ser insubstituído ou substituído com um ou mais substituintes, preferencialmente, com um ou três substituintes, mais preferencialmente, com um a dois substituintes e, ainda mais preferencialmente, com um substituinte. Os substituintes preferidos são grupos fenilo ou benzilo. 0 termo "arilamino", refere-se a um grupo arilo, tal como se definiu antes, ligado a uma estrutura parental através de um radical amino, isto é, aril-NH-. O termo "aralquilamino", refere-se a um grupo arilo, tal como se definiu antes, ligado a uma estrutura parental por via de um radical alquileno-amino, isto é, aralquil-NH-. 0 grupo aralquilamino pode ser, eventualmente substituído com um grupo alquilo inferior, preferencialmente, um grupo metilo, isto é, aralquil-NCH3. O termo "acetoxi", refere-se a um grupo -0-0C-CH3. O termo carbamoílo, refere-se ao grupo -CO-NH2 e o carbamoiloxi refere-se ao grupo -O-CO-NH. 9 0 termo "alquilcarbamoiloxi", refere-se a um grupo alquilo, tal como se definiu antes, ligado a uma estrutural parental, por via de um radical carbamoiloxi, isto é, -0-C0-NH-alquilo. O termo "alquilcarboniloxi", refere-se a um grupo alquilo, tal como se definiu antes, ligado a uma estrutura parental, por via de um radical carboniloxi, isto é, -0-C0-alquilo. 0 termo "alcoxi", refere-se ao grupo R'-0-, em que o símbolo R' representa um grupo alquilo, tal como se definiu antes. 0 termo "aralquiloxi", refere-se ao grupo de fórmula geral Y-0-, em que o símbolo Y representa um grupo aralquilo, tal como se definiu antes. 0 termo "alquiltio", refere-se ao grupo de fórmula geral R-S-, em que o símbolo R representa um grupo alquilo, tal como se definiu antes. 0 termo "halogéneo", refere-se a átomos de flúor, bromo, iodo e cloro.

Na presente invenção, a expressão "eventualmente substituído com", significa que a substituição pode ocorrer em uma ou mais posições, preferencialmente, em uma a três posições e, a menos que seja indicado de outra forma, que os substituintes se seleccionam independentemente entre as opções especificadas. "Sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", refere-se a sais de adição de ácidos ou sais de adição de 10 bases convencionais, que retêm a eficácia biológica e as propriedades dos compostos de fórmula geral (I) e se formam a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos, não tóxicos ou de bases orgânicas ou inorgânicas, não tóxicas. Exemplos de sais de adição de ácidos incluem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nítrico e os derivados de ácidos orgânicos, tais como, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, ácido metano-sulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico e similares. Exemplos de sais de adição de bases incluem os derivados de hidróxidos de potássio, sódio, amónio e amónio quaternário, tal como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamónio. "Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico", tal como, veículo, excipiente, pró-fármaco, etc., aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, significa que é aceitável sob o ponto de vista farmacológico e praticamente não tóxico para o indivíduo, a quem se administra o composto em particular. "Metabolito activo sob o ponto de vista farmacêutico", significa um produto metabólico de um composto de fórmula geral (I) , que é aceitável e eficaz sob o ponto de vista farmacêutico. A presente invenção também tem por objecto os pró-fármacos dos compostos descritos antes. O termo "pró-fármaco", refere-se a um composto que pode ser convertido em condições fisiológicas ou por solvólise em um qualquer dos compostos de fórmula geral (I) ou num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico de um composto de fórmula geral (I). Um pró-fármaco pode estar inactivo quando administrado a 11 um indivíduo, mas converte-se ín vivo num composto activo de fórmula geral (I) .

Preferencialmente, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (I) , em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em grupos hidroxi, amino, mono- ou di-alquilamino, carbamoílo, carbamoiloxi, acetoxi ou carboxi; alcenilo; alcinilo; cicloalquilo-(C3-C7) ; arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, átomos de halogéneo, grupos amino, mono- ou di-alquilamino, alquiltio ou alquilcarbonilamino; grupos aralquilo com um grupo arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em grupos alquilo, alcoxi, hidroxi, átomos de halogéneo, grupos amino, mono- ou di-alquilamino ou alquiltio; ou grupos heterociclilalquilo.

Mais preferencialmente, a presente invenção tem por objecto compostos com a fórmula geral (I) anterior, em que o símbolo R4 representa um grupo fenilo, metilo, t-butilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-aminoetilo, 2- dimetilaminoetilo, um grupo de fórmula geral ZHNCH2CH2- (em que "Z" representa um grupo benziloxicarbonilo), 4- metiltiofenilo, ciclo-hexilo, 2-, 3- ou 4-hidroxifenilo, 4- acetoaminofenilo, 4-fluorofenilo, etilo, i-propilo, benzilo, 2-acetoxietilo, etilcarbamoiloxietilo, díetilcarbamoilmetilo, feniletilo, alilo, n-pentilo, 2-naftilo, 4-fluorobenzilo, 2-furilmetilo ou 2-hidroxietilo.

Mais preferencialmente, a presente invenção tem por objecto os compostos anteriores de fórmula geral (I), em que 12 o símbolo R4 representa um grupo fenilo, 4-hidroxifenilo-(R), 4-acetoaminofenilo, terc-butilo, (R) , etilo, isopropilo, t-butilo, benzilo, 3-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-acetoxietilo, alilo, n-pentilo, 2-hidroxietilo ou metilo.

Preferencialmente, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (I) anterior, em que o símbolo R5 representa um grupo alquil-(Ci-C6)-amino; hidroxi; ciclo-alquil-(C3-C7)-amino, eventualmente substituído por grupos fenilo ou benzilo; arilamino; aralquilamino comportando alquileno-(Cx-C^ e o grupo arilo, eventualmente substituídos com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em grupos de fórmula geral H2NS02-, grupos hidroxi, alquilo, benzilo, alcoxi, carbamoiloxi ou heterociclilo; alcoxi-(C1-C4); benzidrazino; heterociclilo, eventualmente substituído por grupos benzilo ou benzidrilo; heterociclilamino; heterocicloalquilamino com um grupo heterociclilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos alquilo, hidroxi, alcoxi, alquilcarbamoiloxi, amino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino ou átomos de halogéneo; ou grupos aralquiloxi e aralquilo, ambos eventualmente substituídos com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxicarbonilo, sulfamoílo, alquilcarboniloxi, ciano, mono- ou di-alquilamino, alquilo, alcoxi, fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquiltio, hidroxi, alquílcarbonilamino, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino, amino-sulfonilo ou benzilo.

Mais preferencialmente, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (I) anterior, em que o símbolo R5 representa um grupo feniletilamino; feniletoxi; benzíloxi; 2-naftilmetilamino; benzilpiperazino; 1,2,3,4- 13 tetra-hidroisoquinolino; t-butoxi; hidroxi; grupo de fórmula geral 4-H2NS02PhCH2CH2; 2-, 3- ou 4-hidroxifeniletilamino; 2-, 3- ou 4-hidroxifeniletil-N-metilamino; N-benzilfenetilamino; 4- t-butilbenzílamino; benzilamino; N-metilfenetilamino; 4- benzidrilpiperazino; 2-fenilciclopropilamino; tieniletilami-no; 2-piridiletilamino; 5-etilpirazol; 4,3-dimetoxifenil- etilamino; benzil-hidrazino; benzotiazol-2-ilmetil-amino; 2-piridin-4-il-amino; 3,4-dimetoxi-fenil-etil-metil-amino; ben-zotiazol-2-ilmetil-amino; 2-piridin-3-iletilamino; piridin-4-ilmetil-amino; tiazol-2-ilamino; naftalen-2-ilamino; 4-clorofenil-etilamino; 4-metoxi-fenil-etilamino; 4-(1,2,3)-tiadiazol-4-il-benzilamino; 2-cido-hexilamino ou 1-benzil-piperidin-4-ilamino.

Mais preferencialmente, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral (I) anterior, em que o símbolo R5 representa um grupo feniletilamino, 4,3-dimetoxifeniletilamino, tieniletilamino, 2-piridiletilamino, 4-hidroxifeniletilamino, N-metilfenetilamino, 2-hidroxifeniletilamino, 3-hidroxifeniletilamino, hidroxifeniletil-N-metilamino, 3-hidroxifeniletil-N-metilamino, hidroxifenile-til-N-metilamino ou benzil-hidrazino.

Os compostos de interesse incluem os compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos R1 e R2 representam grupos metilo, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo m representa um número inteiro de 0.

Exemplos desses compostos são: a) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]- 2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 14 b) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2 -fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)- 2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, c) N- [1- ({l-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-terc-butil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, d) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(4 -terc-butil-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, e) N-(1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-[1-(4-metoxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetílamino-3-metil-butiramida, f) Éster fenetílico do ácido 3-[1- (4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3 -metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metil-sulfanil-propiónico, g) Éster benzílico do ácido 3-[1-(4-{{2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metil-sulfanil-propiónico, h) N-(1-{ [l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metil-sulfanil-2- [(naftalen-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)- 15 4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, i) (4-{2-[1-(2-Amino-etil-sulfanil)-2-fenetil-carbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, j) N-{1-[(4 -{2 -[3-(4-Benzil-piperazin-l-il)-1-metil-sulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, k) N-{1-[(l-sec-Butil-4-(2-[3 -(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-metil-sulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, l) N-{1- [(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-dimetilamino-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil] -2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, m) Éster benzílico do ácido (2-{l-(1-(4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etil-sulfanil}-etil)-carbâmico, η) N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metil-sulfanil-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il} -4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 16 ο) Ν- [1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-ciclo-hexil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxobutil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, p) N-{1-1(l-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, q) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, r) N-{l-[(4-{2-[l-(4-Acetilamino-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil] -pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, s) N-(l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}- 2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metíl-butiramida, t) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-terc-butil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, u) N-[1-((l-sec-Butil-4-[2-(1-etil-sulfanil- 2- fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxí-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]- 2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 17 V) Ν-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-isopropil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, w) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butil-sulfanil-2 - fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, x) N-[1-({4-[2-(l-Benzil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, y) N-(1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino- 3-metil-butiramida, z) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, aa) N-(1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, bb) Ácido acético do éster 2-{1-[1-(4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)- 3-metil-butiril]-metil-amíno}-3- 18 metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-i13-2-fenetil-carbamoil-etil-sulfanil}-etilo, cc) Éster terc-butílico do ácido 3- [1- (4-{ [2- (2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)- 3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metil-sulfanil-propiónico, dd) Ácido 3-[1-(4-{ [2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propiónico, ee) N- (1-{ [l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metil-sulfanil-2 -[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, ff) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil] -1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, gg) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2-(metil-fenetil- carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3 -metil-butiramida, hh) N-{1-[(4 -{2 -[3-(4-Benzidril-piperazin-l-il)-1-metil-sulf anil-3-oxopropil] -pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, ii) N-(1-{[l-sec-Butíl-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil] -1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2- 19 metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, jj) N- (1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-{3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butíl]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, kk) N-{l-[{4 -{2 -[2-(Benzil-fenetil-carbamoil)-1-metil- sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 11) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfani1-2-(2-fenil-ciclopropilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, mm) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[2-(4-terc-butil-benzil- carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamina-3-metil-butiramida, nn) N-[1-({4-[2-(2-Benzilcarbamoil-l-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, oo) N-{l-[(4-{2-[2-(N'-Benzil-hidrazinocarbonil)-1-metil- sulfanil-etil] -pirrolidin-l-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 20 ρρ) Ν- [1- ({1 -sec- But.il-2-metoxi-4-οχο-4- [2- (2-fenetil- carbamoil-l-fenetil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, qq) N-[1-({4-[2-(l-Alil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)- pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida , rr) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metilsulfanil-2- (2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, ss) N-(l-{[4-(2-{2-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, tt) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, uu) N-{1- [(1-sec-Butil-2-metoxi-4 -{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, vv) N-{l- [ i1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amíno-3-metil-butiramida, 21 ww) N-(1-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{l-metil-sulfanil-2- [(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil)-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, xx) N-(l-{ [l-sec-Butil-4-(2 -{2 -[2-(3H-imidazol-4-il)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, yy) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-[l-metil-sulfanil-2-(tiazol-2-ilcarbamoíl)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, zz) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxobutil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, aaa) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-ciclo-hexilcarbamoil-l-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, bbb) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)- etil]-metilcarbamoil)-1-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il] -2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, ccc) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)- etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)- 22 2-metoxi~4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil}- 2- dimetilamino-3-metil-butiramida, ddd) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil- carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, eee) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(1-pentil- sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino- 3- metil-butiramida, fff) N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(naftalen-2-il- sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, ggg) N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-benzil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, hhh) N-(1-[(l-sec-Butil-4-(2-[1-(furan-2-ilmetil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino- 3- metil-butiramida, iii) N-(1-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)- 4- oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 23 jjj) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-(l-metil-sulfanil-2-(4- [1,2,3]tiadiazol-4-il-benzilcarbamoil)-etil]-pirrolidin- 1- il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dímetilamino-3-metil-butiramida, kkk) N-(1-[(4-{2-[2-(l-Benzil-piperidin-4-ilcarbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}- 2 -dimetilamino-3-metil-butiramida, 111) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{1-terc-butil-sulfanil-2- [2- (4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil] -etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, mmm) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-(l-terc-butil-sulfanil-2- [2- (3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, nnn) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{1-terc-butil-sulfanil-2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, ooo) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{l-dimetilcarbamoilmetíl- sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}- 2- metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, ppp) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-dimetilcarbamoilmetil- sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 24 qqq) Éster 2-{l-[1-(4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butiril-amino)-3-metil-butiril]-metil-amíno}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etil-sulfaníl} -etílico do ácido etil-carbâmico.

Quando os símbolos R1 e R2 representam um grupo metilo, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro de 0, sendo os compostos de fórmula geral (I) preferidos aqueles em que o símbolo R4 representa um grupo fenilo, 4-hidroxifenil-(R), 4-AcNHPh-(isto é, 4-acetoaminofenilo), t-butil-(R), etilo, i-propilo, t-butilo, benzilo, 3-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2-hidroxietilo, 2-acetoxietilo, alilo ou n-pentilo e o símbolo R5 representa um grupo feniletilamino.

Em particular, os compostos de fórmula geral (I) que se seguem, são os preferidos na presente invenção,· N- [1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carba-moil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-me-til-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil- butiramida, N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-f1-(R)-(4-hidroxi-fenil-sulfa-nil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, N-{1-t(4 -{2 -[1-(4-Acetilamino-fenil-sulfanil)-2 -fenetilcarbamoil-etil] -pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 25 Ν-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R) -terc-butil-sulfanil-2-f e-netilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-bu-til}-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-[1-{{l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-fenetil-car-bamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil} -2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-bu-tiramida, N-[1—{{l-sec-Butil-4-[2-(1-isopropil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il] -2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butil-sulfanil-2-fene-tilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-bu-til)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-[1-({4-[2-(l-Benzil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil) -2-metil-propil]-2-dimetilamina-3-metil-butiramida, N-(1-[(l-sec-Butil-4-(2-[1-(3-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}- 2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-(1-[(l-sec-Butil-4-(2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 26

Ester 2 -{1- [1-(4 -{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butiril-amino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etil-sulfanil}-etílico do ácido acético, N-[1-({4-[2-(1-Alil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-me-til-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(1-pentil-sulfa-nil-2-fenetilcarbamoil-etil) -pirrolidin-l-il] -butil}-me-til-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.

Quando os símbolos R1 e R2 representam grupos metilo, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro que vale 0, outros compostos preferidos de fórmula geral (I), são aqueles para os quais o símbolo R4 representa um grupo metilo e o símbolo R5 representa um grupo 4-hidroxifeniletilamino; N-metilfenetilamino; 2-hidroxifeniletilamino; 3-hidroxi- feniletilamino, benzil-hídrazino; 4,3-dimetoxifeniletilamino, tieniletilamino, 2-píridiletilamino. Em particular, os compostos de formula geral (I) que se seguem, são preferidos na presente invenção; N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetílamino-3-meti1-butiramida, N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2-(metil-fenetil-carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil] -pirrolidin-l-il}-4- 27 oxo-butil)-metilcarbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, N- (1-{ [l-sec-Butil-4-(2-[2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N- (1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil] -1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-{1-[(4-{2-[2-(Ν'-Benzil-hidrazinocarbonil)-1-metil-sulfanil-etil] -pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, N- {l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-[l-metil-sulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-(l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2 - [l-metil-sulfanil-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 28 Ν- (1-{ [l-sec-Butil-4- (2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-raetil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-meti1-butiramida.

Outros compostos de interesse incluem compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos R1 e R2 representam grupos metilo, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro de 1. Pode ser o composto de fórmula geral N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metano-sulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]- 2-dimetilamino-3-metil-butiramida, por exemplo.

Outros compostos de interesse incluem compostos de fórmula geral (I) , em que os símbolos R1 e R2 representam grupos metilo, o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro de 2. Por exemplo, a presente invenção tem por objecto um composto de fórmula geral N-[1-({l-sec-butil-4-[2-(1-metano-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil) -pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil) -2-metilpropil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.

Outro enquadramento preferido da presente invenção, são os compostos de fórmula geral (I) , em que o símbolo R1 representa um grupo metilo, os símbolos R2 e R3 representam átomos de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro de 0.

Exemplos desses compostos seleccionam-se no grupo que consiste em: a) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-fenetil- carbamoil-etí1)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}- 29 metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino- butiramida, b) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, c) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-me t i1amino-but i rami da, d) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil] -3-metil-2-metilamino-butiramida, e) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-isopropil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil) -pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, f) N-{l-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetil-carbamoil-1-(2-metil-propano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-l-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil} - 3-metil- 2-metilamino-butiramida, g) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-3-metil-2-metilamino-butiramida, 30 h) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{1-terc-butil-sulfanil-2- [2- (3-hidroxí-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-3-metil-2-metilamino-butiramida.

Quando o símbolo R1 representa um grupo metilo, os símbolos R2 e R3 representam átomos de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro de 0, os compostos preferidos de fórmula geral (I) são aqueles em que o símbolo R4 representa um grupo etilo, fenilo, t-butilo, metilo, i-propilo e o símbolo R5 representa um grupo feniletilamino, 3-hidroxifeniletilamino. Em particular, os compostos de fórmula geral (I) que se seguem, são os preferidos da presente invenção; N- [1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-etil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, N- [1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino- butiramida, N- [1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-isopropil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil) -pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino- butiramida, 31 Ν- (1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-3-metil-2-metilamino-butiramida.

Outro enquadramento preferido da presente invenção, diz respeito ao composto de fórmula geral (I), em que o símbolo R1 representa um grupo metilo, os símbolos R2 e R3 representam átomos de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro de 2. Exemplos desses compostos seleccionam-se no grupo que consiste em, a) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etano-sulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)- 2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, b) N-[l-({4-[2-(l-Benzeno-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, c) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-metano-sulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, d) N-(l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4~(2-[2-fenetil-carbamoil-1-(propano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-l-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.

Quando o símbolo R1 representa um grupo metilo, os símbolos R2 e R3 representam átomos de hidrogénio e o símbolo 32 n representa um número inteiro de 2, o composto preferido de fórmula geral (I) , neste caso, é aquele em que o símbolo R4 representa um grupo metilo e R5 representa um grupo feniletilamino e tem a fórmula geral seguinte; N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-metano-sulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida.

Outro enquadramento preferido da presente invenção, diz respeito ao composto de fórmula geral (I), em que os símbolos R1 e R3 representam grupos metilo, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo n representa um número inteiro que vale 0. Exemplos desses compostos seleccionam-se no grupo que consiste em, a) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2 - fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramida, b) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metil-amino-3-metil-butiramida,

Outro enquadramento preferido da presente invenção, diz respeito ao composto de fórmula geral (I), em que os símbolos R1, R2 e R3 representam grupos metilo e o símbolo n representa um número inteiro que vale 0. Exemplos desses compostos seleccionam-se no grupo que consiste em, 33 a) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, b) N-[1-({l-see-Butil-4-[2-(1-terc-butil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, c) N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, d) N-{1- [(l-sec-Butil-4-{2 -[1-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2 -fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, e) N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, f) N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, g) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2 -{2 -[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 34 h) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, i) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, j) N-(1{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, k) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2- dimetilamino-3-metil-butiramida, l) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, m) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-pentil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, η) N-[1-((l-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-{3-hidroxi-fenil)-etil]- metil-carbamoil}-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidin-l-il] -2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 35 ο) Ν- [1-({1-sec-Butil-4- [2 - (1-etί1-sulfanil-2-{ [2- (3 -hidroxi-f eni1)-etil]-metil-carbamoil}-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metílcarbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, p) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{1-etil-sulfanil- 2 -[2-(3 -hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, q) Éster 3-(2-(3-[1-(4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butiríl-amino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-metil-3-metil-sulfanil-propionilamino}-etil)-fenílico do ácido etil-carbâmico.

Quando os símbolos R1, R2 e R3 representam grupos metilo e o símbolo n representa um número inteiro de 0, o composto preferido de fórmula geral (I) é, neste caso, aquele em que o símbolo R4 representa um grupo metilo ou etilo e o símbolo R5 representa um grupo feniletilamino, 3-hidroxifeniletilamino ou 3-hidroxifeniletil-N-metilamino e tem a seguinte fórmula geral; N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil] -1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metílcarbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 36 Ν-[1-({l-sec-Butil-4-[2 -(2-{ [2- (3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metilcarbamoil}-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, N-l-{ [l-sec-Butil-4-(2-{1-etil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metilcarbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida.

Todos os estereoisómeros de fórmula geral (I) , estão incluídos no âmbito da presente invenção. Excepto os compostos que têm a fórmula estereoestructural (I-I),

em que os símbolos R1, R2, R3, R4, Rs e n têm os significados antes, assim como, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pró-fármacos dos compostos de fórmula geral (I-I) ou os seus sais.

Especificamente, a presente invenção tem por objecto a configuração R respeitante ao grupo de fórmula geral R4S(0)n 37 e a configuração S respeitante ao grupo R3 que são preferidos em termos da actividade anti-tumor.

Estes compostos são eficazes na inibição ou na prevenção no crescimento de tumores em células pré-malignas e malignas e são úteis para o tratamento de carcinomas que formam tumores sólidos, especialmente, do cancro colorectal, do cancro do pulmão, do cancro da mama, do cancro do estômago, do cancro cervical e do cancro da bexiga. Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar esses tumores, para retardar o desenvolvimento desses tumores e para prevenir o aumento em número dos tumores. A actividade terapêutica anti-cancro dos compostos da presente invenção pode ser demonstrada por vários ensaios padrão in vitro. Esses ensaios descritos a seguir e nos exemplos são conhecidos por indicarem actividade anti-cancro e são ensaios para terapêuticas do cancro. Os compostos da presente invenção têm a estrutura descrita na fórmula geral (I) e a actividade anti-cancro como se pôde determinar por qualquer ensaio padrão, especialmente, ensaios para a apóptose. Os compostos são particularmente eficazes para induzir apóptose em células de carcinoma, causando a morte da célula. Assim, um composto tem a actividade desejada, se o composto causa ou faz com que as células do carcinoma morram quando as células são expostas a estes compostos. As células de carcinoma para os ensaios (por exemplo, do carcinoma da mama, do pulmão, colorectal, etc.), são facilmente obtidas a partir de depósitos de células, tais como, os da American Type Culture Collection (ATCC) ou podem ser isolados por pessoas experimentadas a partir de pacientes com cancro. O tipo de cancro contra o qual o composto é mais activo, é determinado pelo tipo da célula utilizada nos ensaios. 38

As células de carcinoma, que cresceram em cultura, podem ser incubadas com um composto específico e podem determinar-se as alterações na viabilidade das células, por exemplo, por meio de corantes com selectividade para as células mortas coradas ou por medição da densidade óptica (D.O.). Se mais do que 10 % das células morreram, o composto é activo para induzir a apóptose. Os compostos podem não matar directamente as células (toxicidade celular) mas podem modular certos eventos intra ou extracelulares que resultam na apóptose. A actividade anti-cancro dos compostos da presente invenção, pode também ser determinada por ensaios que avaliam os efeitos dos compostos no crescimento e na diferenciação das células. A inibição do crescimento das células pode ser determinada pela adição do composto em questão às células de carcinoma em cultura, com corantes ou percursores radioactivos e determinando-se, em seguida, por contagem das células em microscópio, contagem por cintilação ou medição da D.O. se o número de células aumentou durante o período de incubação. Se o número de células não aumentou, o crescimento foi inibido e o composto é olhado como tendo actividade terapêutica. Do mesmo modo a proporção de células que se diferenciaram depois da adição de um composto de ensaio, pode ser determinada por processos conhecidos (isto é, medindo o burst oxidativo em células HL-60, um indicador de diferenciação, por NBT) Se 10 % ou mais das células se diferenciaram, então o composto é considerado como tendo actividade terapêutica.

Os ensaios in vivo, são também úteis para demonstrar a actividade anti-cancro. Os compostos da presente invenção podem também actuar para reduzir a dimensão e/ou o número de tumores em animais de laboratório, tais como, ratos nos quais foi induzido o crescimento do tumor. O tipo de tumor indica o tipo de cancro contra o qual se espera que haja actividade 39 primária. Pode induzir-se tumores específicos por meio da introdução em tecidos específicos de carcinogénios ou por injecção de tipos específicos de células de carcinoma. Dá-se um desses ensaios no exemplo IIB. Os compostos da presente invenção mostram uma actividade profilática e terapêutica significativa, quando avaliados em função dos tumores da mama em ratos induzidos por NMU. Surpreendentemente, as doses e os regimes que são eficazes são exemplos de toxicidade significativa. Os compostos mostram também eficácia na redução do número de tumores durante o decurso da experiência (isto é, quimioprevenção) em doses e regimes não associados com toxicidade. Além disso, os compostos são activos sob o ponto de vista terapêutico, isto é, são capazes de efectuar a regressão de tumores primários estabelecidos antes. Os compostos são também preventivos, isto é, são capazes de prevenir significativamente a formação de novos tumores. 0 ensaio de actividade anti-proliferativa realize-se como se segue. Inoculou-se uma única suspensão de células de tumor numa série de diluições de uma microplaca de ensaio com 96 microtubos. Depois faz-se a incubação da placa de ensaio num ambiente de C02 a 5 %, a 37 °C, durante 4 dias (2 - 3 x 103 células/tubo). Mediu-se o crescimento das células numa monocamada utilizando WST-8 (Dojindo, Japão). Os valores de CI50 dos fármacos em função das células de tumor foram calculados com uma concentração de fármaco, que produz DO a 50 % do crescimento de controlo. Os resultados estão indicados no quadro I que se segue. 40

Quadro I: Actividade anti-tumor in vitro de compostos seleccionados

Composto N- [1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetilcarbamoil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil propi1]-2 -dime tilamino-3-metil-but iramida N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-metano-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi 4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-{1-[(4-{2-[1-(4-Acetilamino-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N- [1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida N- [1- ({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetilcarbamoil-1-fenil- sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil] -3-metil-2-metilamino-butiramida HCT 116 Ciso (nM) 0,33 0,44 0,6 0,98 0,5 0,87 41 Ο, 04 Ν- [1-({l-sec-Butil-4- [2-(1-(R)-terc-butil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il] -2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2 -metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,78 N-[1-((l-sec-Butil-4-[2-(1-etil-sulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,17 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2 -(1-terc-butil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,52 N-[1-({4-[2-(l-Benzil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,3 N-(1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,12 N-[1-({l-sec-Buti1-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il] -4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]- 3- metil-2-metilamino-butiramida 0,77 N-[1-({l-sec-Butil-4-(2-(1-metano-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi- 4- oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3- 42 metil-2-metilamino-butiramida N-[1-({1-sec-Butil-4 -[2-(l-isopropil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida N-{1- [(1-sec-Butil-4 -{2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il }-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida Éster 2-{l- [1-(4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil- butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3 -metoxi-5-metil-heptanoi])-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etil-sulfanil}-etílico do ácido acético N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-(2-(2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il) -2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2 -(metil-fenetil-carbamoil)-l-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-l-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il) -2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)- 0,65 0,39 0,19 0,6 0,87 0,64 0,26 43 etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin- 1- il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil- sulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1- 0,04 il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]- 2- dimetilamino-3-metil-butiramida 0,55 N-[1-({4-[2-(l-Alil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil} -metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,5 N-(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il] -4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,91 N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,9 N-(1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfanil-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 0,75 N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(1-pentil-sulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il] -butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 44 N- (l-{ [l-sec-Butil-4-{2-{2- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil)-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil- 0,91 carbamoil)-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil- sulfanil-2-fenetílcarbamoil-propil)-pirrolidin-l- il] -4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]- 1,0 2-metilamino-3-metil-butiramida N- (1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)- etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}- pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil- . 0,19 carbamoil)-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil- butiramida N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil- 0,66 carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-propil)-pirrolidin-l-il]- 2-metoxi-4-oxo-butil}-metil- 0,11 carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida N-(1-[l-sec-Butil-4-(2-{1-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]- 1,8 metil-carbamoil}-2-metil-propil)- 2-dimetilamino-3-meti1-butiramida 45 Ν- (1“{ [l-sec-Butil-4-(2-{l-etil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2 - 0,84 metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida Éster 2 -{1-[1-(4 -{ [2-(2-dimetilamino-3-metil- butirilamino)- 3-metil-butiril]-metil-amino}-3- metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2- . 0,97 fenetilcarbamoil-etil-sulfanil)-etílico do ácido etil-carbâmico Éster 3 - (2-{3- (1- (4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil- butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino)-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2- 0,57 metil-3-metil-sulfanil-propionilamino}-etil)-fenílico do ácido etil-carbâmico

As doses máximas toleradas (DMT) dos compostos representativos: - N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil] -3-metil-2-metilamino- butiramida, - N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-metano-sulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino- butiramida, e N- [1-{{l-sec-Butil-4-[2-(1-isopropil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil) -pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil)- 46 metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, - N-[1-({l-sec-Butil-4-[2 -(2 -{ [2 -(3-hídroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil] -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, - N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-([2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, - N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, - N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{l-etil-sulfanil-2- [2-(3-hídroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida. da presente invenção foram examinados por administração i.v. em ratos. Os respectivos valores de DMP dos compostos foram 14,18 e 10,8, 8,2 e 2 mg/kg.

Assim, os compostos da presente invenção são activos sob o ponto de vista terapêutico, produzindo regressão ou remissão de tumores sólidos. A presente invenção tem também por objecto a utilização de um composto de fórmula geral (I) , para a preparação de medicamentos, preferencialmente, para a preparação de medicamentos para o tratamento de distúrbios proliferativos das células, mais preferencialmente, para a preparação de medicamentos para o tratamento de cancro e, ainda mais preferencialmente, para o tratamento do cancro colorectal, cancro do pulmão, cancro da mama, cancro do estômago, cancro cervical e cancro da bexiga.

Um outro aspecto da presente invenção, é um processo para o tratamento de um distúrbio proliferativo das células, que compreende a administração a um paciente que dela necessite de uma quantidade efectiva sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral (I).

De acordo com a presente invenção, o tratamento de cancro é conseguido pela administração de um composto da presente invenção sistemicamente a um paciente, numa quantidade eficaz para tratar o cancro. Por inibição do crescimento das células de cancro (carcinoma) entende-se a paragem do crescimento, a provocação da apóptose ou a provocação da diferenciação ou, de alguma forma, a alteração da natureza da célula para a tornar inocula. O composto pode também ser administrado profilacticamente, por exemplo, a uma pessoa com o risco de cancro ou uma pessoa que tenha já sofrido tratamento geralmente numa dose inferior à do tratamento. A quantidade do composto utilizada depende do tipo de cancro, da quantidade e da dimensão dos tumores e das necessidades do paciente. Em geral, uma dose diária de cerca de 0,1 mg/kg até cerca de 100 mg/kg do peso do corpo, preferencialmente, de cerca de 20 mg/kg até cerca de 80 mg/kg é um intervalo básico útil, que pode variar consoante a decisão do médico e consoante as características e necessidades do paciente e a sua condição. 0 tratamento é normalmente realizado durante um período de cerca de três meses, mas depende das condições do paciente e da decisão do 48 médico. Na administração profilática, a duração da administração depende novamente da condição dos pacientes e do plano do médico, mas geralmente continua durante um período de tempo mais longo do que três meses. Para os tratamentos dados antes, os compostos da presente invenção administra-se sistemicamente como uma composição contendo o composto da presente invenção e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, compatível com os referidos compostos. Na preparação dessa composição, pode-se utilizar qualquer veículo convencional, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Geralmente, a forma de dosagem unitária preferida é de comprimidos ou cápsulas, que podem ser administrados uma ou duas vezes por dia, consoante o peso e a dimensão do paciente. Os compostos da presente invenção podem ser administrados como um tratamento único ou podem ser utilizados em conjunto com outros tratamentos químicos ou bioquímicos ou com radiações ou cirurgia.

As composições farmacêuticas da presente invenção, podem ser feitas em qualquer forma convencional, incluindo: (a) uma forma sólida para administração oral ou de supositórios, tais como, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos e similares; (b) uma forma de solução ou suspensão normalmente aquosa, esterilizada, para administração intravenosa ou parentérica e (c) e preparações para administração tópica, tais como, soluções, suspensões, pomadas, cremes, geles, pós micronizados, aerossóis e similares. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem conter adjuvantes, tais como, conservantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, sais para fazer variar a pressão osmótica e/ou tampões.

Os compostos da presente invenção são especialmente úteis nos modos de administração orais, aceitáveis sob o 49 ponto de vista farmacêutico. Estas composições farmacêuticas contêm um ou mais dos compostos da presente invenção ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus ésteres hidrolisãveis, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um material veicular, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e compatível. Qualquer material veicular convencional pode ser utilizado. 0 material veicular pode ser um material veicular inerte, orgânico ou inorgânico, apropriado para administração oral. Os veículos apropriados incluem água, gelatina, goma-arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquileno-glicois, geleia de petróleo e similares. Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter outros agentes activos sob o ponto de vista farmacêutico. Podem adicionar-se aditivos adicionais, tais como, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes emulsionantes, tampões e similares, de acordo com práticas aceites da composição farmacêutica.

As preparações farmacêuticas podem ser feitas em qualquer forma de dosagem oral convencional incluindo uma forma sólida para administração oral, tal como, comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, grânulos e similares. Uma forma de dosagem oral preferida compreende comprimidos, cápsulas de gelatina dura ou mole, de metilcelulose ou de outro material apropriado facilmente dissolvido no trato digestivo. As dosagens orais contempladas de acordo com a presente invenção, podem variar de acordo com as necessidades do paciente individualmente, tal como será determinado pelo médico que a vai prescrever.

Os compostos da presente invenção podem ser preparados por um especialista na matéria, condensando um ácido de fórmula geral (II), 50

em que o símbolos R1 e R2 têm os significados definidos antes. Preferencialmente, os símbolos R1 e R2 representam, cada um, independentemente, um grupo alquilo, mais preferencialmente, um grupo alquilo-(Ci~C6) e, ainda mais preferencialmente, um grupo alquilo-(Ci-C4) ; com um composto de fórmula geral (III),

R4^(°)„ O (Hl) em que os símbolos R3, R4, R5 e n têm os significados definidos antes.

Os compostos de fórmula geral (I) pode ser preparados por condensação de um ácido de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III), na presença de um agente de condensação, seguido, se necessário, da eliminação dos grupos de protecção e/ou da formação de um sal, se necessário.

Alternativamente, os compostos de fórmula geral (I) podem ser preparados por condensação de um ácido de fórmula geral (IV),

51 era que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, preferencialmente, alquilo-(Ci-C6) e, mais preferencialmente, alquilo-(Ci~C4) ; e o símbolo R6 representa um grupo de protecção seleccionado entre grupos t- butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), com um composto de fórmula geral (III),

rO-S(°)„ ° (III) em que os símbolos R3, R4, R5 e n têm os mesmos significados definidos antes, na presença de um agente de condensação, se necessário, por meio da eliminação dos grupos de protecção e/ou a formação de sal, se necessário. O agente de condensação pode ser, por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) , difenil-fosforilazida (DPPA), dietil-fosforocianida (DEPC), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino) e fosfónio (reagente BOP) ou similares, no seio de um dissolvente inerte, tal como, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como, clorofórmio e diclorometano, acetato de etilo, tetra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) ou acetonitrilo, se necessário, na presença de uma base orgânica, tal como, por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina (DIPEA). 0 composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I) , na qual tanto os símbolos R1 como R2 representam átomos de hidrogénio, podem ser preparados pela condensação de um fragmento de tripéptido com a fórmula geral (IV) seguinte 52

em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, preferencialmente, alquilo- (C;l-C6) e, mais preferencialmente alquilo-(C1-C4); e o símbolo R6 representa um grupo de protecção seleccionado, por exemplo, entre grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi (Z) ou 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), com um fragmento com a fórmula geral (III) que se segue,

em que os símbolos R3, R4, R5 e n têm os significados definidos antes, utilizando um agente de condensação. O agente de condensação pode ser, por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), difenil-fosforilazida (DPPA), dietil-fosforocianida (DEPC), hexafluorofosfoato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino) e fosfónio (reagente BOP) ou similares, no seio de um dissolvente inerte, tal como, por exemplo, hidrocarbonetos alifáticos halogenados, tais como, clorofórmio e diclorometano, acetato de etilo, tetra-hidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF) ou acetonitrilo, se necessário, na presença de uma base orgânica, tal como, por exemplo, trietilamina ou di-isopropiletilamina (DIPEA), a uma temperatura entre -10 °C a 50 °C, preferencialmente, entre 0 °C e a temperatura ambiente e depois desprotegendo o produto de acoplamento por meio de 53 processos conhecidos na técnica, por exemplo, hidrogenólise ácida ou básica, hidrogenólise ou o tratamento com um ião de flúor.

Outro enquadramento da presente invenção, diz respeito à preparação dos compostos de fórmula geral (III).

Compostos de fórmula geral (III)

em que os símbolos R3, R4, R5 e n têm os significados definidos antes, podem ser preparados de acordo com o esquema de síntese 1.

De acordo com o esquema 1, os compostos de fórmula geral (III) são preparados a partir dos compostos de fórmula geral (V) , em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, preferencialmente, alquilo-(Ci-C6) e, mais preferencialmente, alquilo-(Οχ-C4) ; o símbolo R7 representa um grupo de protecção, seleccionado no grupo que consiste em grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou Fmoc, preparados a partir de N-Boc-prolinal por processos conhecidos 54 (Heterocycles, 3_6(9) 2073-2080, 1993), fazendo reagir com um composto de fórmula geral (VI), um composto disponível comercialmente sob a forma de um sal ou preparado a partir do mercaptano correspondente, com uma base, tal como, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, carbonato de sódio ou hidrogeno-carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de potássio ou t-butóxido de potássio, hidróxido de lítio, hidreto de lítio, metil-lítio ou n-butil-lítio, por processos convencionais, de uma forma apropriada no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como tetra-hidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol ou DMF, a uma temperatura de cerca de -40 °C até à temperatura de refluxo do dissolvente, para formar um produto intermédio de fórmula geral (VII) correspondente, em que os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos na presente invenção; o símbolo R7 representa um grupo de protecção, seleccionado no grupo que consiste em grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou Fmoc. O tiometóxido de potássio, em particular, pode ser preparado, alternativamente, de uma forma conveniente, por meio da reacção de tioacetato de metilo com etóxido de potássio in situ, em vez de se utilizar o gás de metilmercaptano. A adição de tioalcóxido de potássio na presença de uma fonte de protões, tal como, um álcool ou um fenol, preferencialmente, um fenol e flui de forma lenta à temperatura ambiente, dando os estereoisómeros desejados, no que respeita ao grupo enxofre e o símbolo R3 com um bom rendimento e estereo-selectividade. Por exemplo, a reacção do composto de fórmula geral (V), em que o símbolo R3 representa um grupo metilo, o símbolo R7 representa um grupo t-butoxicarbonilo e a configuração da prolína na posição 2 é S, com tiometóxido ou tioetõxido de potássio, na presença de fenol, origina, predominantemente, éster terc-butílico do 55 ácido (25) - [ (IR, 25) -2-etoxicarbonil-l-metilo ou etil-sulfanil-propil]-pirrolidina-l-carboxílico. O produto intermédio de fórmula geral (VII), em que os símbolos R3, R4 e R7 têm os significados definidos antes, é hidrolisado, se necessário, por meio de processos convencionais e depois faz-se reagir com um álcool ou com uma amina, utilizando convenientemente um agente de condensação mencionado antes, no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como um hidrocarboneto alifático, halogenado, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou DMF, a uma temperatura de cerca de -20 °C até à temperatura de refluxo do dissolvente, preferencialmente, desde 0 °C até à temperatura ambiente, para formar um composto de fórmula geral (IX) correspondente, em que os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos na presente invenção; o símbolo R7 representa um grupo de protecção seleccionado no grupo que consiste em grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou um grupo fenol e o símbolo n representa um número inteiro de 0. O composto de fórmula geral (IX) , em que os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes e com símbolo n representa um número inteiro de 0; o símbolo R7 representa um grupo de protecção seleccionado no grupo que consiste em grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou um grupo Fmoc, pode ser eventualmente oxidado com um ácido m-cloroperbenzóico (AmCPB) por processos convencionais, de uma forma apropriada no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como, um hidrocarboneto alifático, halogenado, a uma temperatura de cerca de -4 0 °C até à temperatura de refluxo do dissolvente, para formar um derivado de sulfóxido ou de sulfona correspondente, de fórmula geral (IX), em que os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos na presente invenção e o símbolo n representa um número inteiro de 1 ou 56 2; o símbolo R7 representa um grupo de protecção seleccionado no grupo que consiste em grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou um grupo Fmoc. 0 composto de fórmula geral (I) , em que os símbolos R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes, com o símbolo n a representar um número inteiro de 0, pode ser eventualmente oxidado com AmCPBA por processos convencionais, de uma forma apropriada no seio de um dissolvente orgânico, inerte, tal como, um hidrocarboneto alifático, halogenado, a uma temperatura entre cerca de -4 0 °C até à temperatura de refluxo do dissolvente, para formar um derivado de um sulfóxido ou sulfona correspondente de fórmula geral (I), em que os símbolos R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes e o símbolo n representa um número inteiro de 1 ou 2 .

Alternativamente, o composto de fórmula geral (I) , em que os símbolos R1, R2, R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes com o símbolo n a representar um número inteiro de 1 ou 2, mas em que quer o símbolo R1 ou o símbolo R2 representam um átomo de hidrogénio, podem também ser preparados por oxidação do produto de acoplamento obtido a partir do composto de fórmula geral (IV), em que o símbolo R1 representa um grupo alquilo; o símbolo Rs representa um grupo de protecção seleccionado no grupo que consiste em grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou um grupo Fmoc e um composto de fórmula geral (III), em que os símbolos R3, R4 e R5 têm os significados definidos antes com o símbolo n a representar um número inteiro de 0, com AmCPB seguido da desprotecção conhecida na técnica, por exemplo, hidrólise ácida ou básica, hidrogenõlise ou tratamento com um ião de fluoreto. 57 O composto de fórmula geral (IX), em que os símbolos R3, R4 e R5 e n têm os significados definidos antes; o símbolo R7 representa um grupo de protecção seleccionado no grupo que consiste em grupos t-butoxicarbonilo, carbobenziloxi ou um grupo Fmoc, é desprotegido com o ácido trifluoroacético (ATF), no seio de um dissolvente inerte, tal como, hidrocarboneto alifático, halogenado ou sem dissolvente, a uma temperatura entre cerca de -20 °C até à temperatura de refluxo do dissolvente, preferencialmente, entre 0 °C até à temperatura ambiente, para formar o composto correspondente de fórmula geral (III) sob a forma de um sal de ATF.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem são dados para ilustrar a presente invenção e não pretendem limitá-la de nenhuma forma. Os dados dos compostos foram registados como um sal de ATF ou uma mistura de diastereõmeros respeitantes ao centro quirálico do átomo de carbono, que comporta o átomo de enxofre (R:S = 4:1 a 10:1) a menos que seja indicado de outro modo. A estereoquímica do produto foi determinada por análise de RMN da lactama bicíclica formada após a eliminação do grupo Boc. O tempo de retenção de cada composto na CLER, foi registado utilizando o seguinte processo, a menos que seja indicado de outra forma.

Coluna: Inertsil ODS-3/4,0x33 mm (GL Science Inc.)

Fase móvel: ATF-água a 0,05% : ATF-acetonitrilo a 0,05

Velocidade do fluxo: 1,0 mL/minuto 58

Gradiente: MeCN a 10 % a 0 minutos V MeCN a 95 % a 4 minutos V MeCN a 95% a 5,5 minutos V MeCN a 10 % a 6,0 minutos

Exemplo de Referência 1

Preparação do ácido 3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirroli-dinil)-3-metil-sulfanilpropanóico 1 A uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidino-l-carboxílico (1 g, 3,71 mmole), preparado por um processo referenciado (Heterocycles, 36(9) 2073-2080, 1993), no seio de THF (10 mL) , adicionou-se NaSMe (95%: 781 mg, 11,1 mmole), a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Parou-se a reacção com HC1 1 N, extraiu-se no seio de AcOEt, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter o ácido-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metil-sulfanilpropanóico impuro (1,13 g), que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte.

Exemplo de referência 2

Preparação de 3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metil-sulfanil-N-feniletilpropanamida A uma solução agitada do ácido-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metil-sulfanilpropanóico impuro (1,13 g) obtido antes e feniletilamina (0,61 mL, 4,83 mmole), no seio de CH2C12 (10 mL) , adicionou-se monocloridrato de WSCI (682 mg, 4,46 mmole), mono-hidrato de HOBt (682 mg, 4,46 mmole) e di-isopropiletilamina (1,94 mL, 11,1 mmole), à temperatura ambiente. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente, durante 14 horas, evaporou-se a mistura in vacuo, extraiu-se 59 secou-se no seio de AcOEt, lavou-se com HC1 1 N e H20, (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo (aproximadamente 2,0 g) , por cromatografia rápida em coluna (hexano:AcOEt = 2:1), para se obter 3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metil-sulfanil-N-feniletilpropanamida, sob a forma de um óleo (1,15 g, 79 %), que era uma mistura de R:S = 5:1 de dois diastereómeros no centro quirálico recentemente formado, determinado por RMN do 1H. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 1,45 (9H, s), 1,58-2,02 (4H, m) , 2,07 (3H, s), 2,23-2,56 (2H, m) , 2,84 (2H, t, J= 6,9 Hz), 3,19-3,30 (1H, m) , 3,30-3,69 (4H, m) , 3,82-4,00 (4/5H, m) , 4,03-4,14 (1/4H, m) , 6,32 (1H, s largo), 7,08-7,38 (5H, m) . CL-EM: 393 (MH+) , CLER-TA: 3,90 minutos.

Exemplo de referência 3

Preparação de 3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-etil-sulfanil-N-feniletilpropanamida A uma solução agitada de éster terc-butílico do ácido (S)-2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidino-l-carboxílico (103 mg, 0,382 mmole) impuro, no seio de THF (2 mL), adicionou-se EtSH (85 pL, 1,15 mmole) e NaH (a 60 % no seio de parafina líquida: 46 mg, 1,15 mmole), a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 7 horas. Parou-se a reacção com HCl 1 N, extraiu-se no seio de AcOEt, lavou-se com NaCl aquoso, saturado, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster terc-butílico do ácido 2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidino-l-carboxílico (136 mg), sob a forma de um óleo impuro, que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. 60 A uma suspensão agitada do éster terc-butílico do ácido 2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidino-l-carboxílico (136 mg), no seio de THF (1 mL) e H20 (1 mL) , adicionou-se

Li0H.H20 (48 mg, 1,14 mmole), à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 17 horas. Extraiu-se a mistura no seio de NaOH 1 N e AcOEt. Acidificou-se a camada aquosa com HC1 1 N, extraiu-se no seio de AcOEt, lavou-se com NaCl aquoso, saturado, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster terc-butílico do ácido 2-(2-carboxi-vinil)-pirrolidino-l-carboxílico, sob a forma de um óleo impuro (109 mg) . A uma solução agitada do óleo impuro (105 mg) , no seio de CH3CN (2 mL) adicionou-se reagente de BOP (306 mg, 0,692 mmole), fenetilamina (87 pL, 0,693 mmole) e di-isopropiletilamina (121 pL, 0,695 mmole), a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. Depois de se ter evaporado in vacuo, dissolveu-se a mistura no seio de CH2C12. Lavou-se a solução com ácido cítrico aquoso a 10 %, NaHC03 aquoso, saturado e NaCl aquoso, saturado, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o óleo residual por CCF preparativa (hexano:AcOEt = 1:1), para se obter 3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-etil-sulfanil-N-feniletilpropanamida (104 mg, 67 %) sob a forma de um óleo, que era a mistura R:S = 5:1 de dois diastereómeros no centro quirãlico formado de novo e determinado por RMN do •’ή. RMN do 2H (270 MHz, CDC13): δ 1,19 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,45 (9H, s), 1,61-2,04 (4H, m), 2,07-2,43 (2H, m), 2,53 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,20-3,35 (1H, m), 3,36- 3,79 (4H, m) , 3,80-3,98 (5/6H, m) , 3,98-4,10 (1/6H, m) , 6,46 (1H, S largo), 7,15-7,38 (5H, m) . CL-EM: 407 (MH+) , CLER-TA: 3,90 minutos. 61

Exemplo 1 N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2- dimetilamino-3-metil-butiramida A uma solução agitada de 3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metil-sulfanil-N-feniletíIpropanamida (30,3 mg, 0,0772 mmole) , no seio de CH2C12 (0,5 mL) , adicionou-se ATF (0,5 mL) , a 0 °C. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 4 horas. Evaporou-se a mistura in vacuo, para se obter sal de ATF de 3-metil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida, sob a forma de um óleo impuro.

Depois de se dissolver o sal de ATF de 3-metil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida impuro obtido antes, no seio de DMF (2mL) , adicionou-se a solução, a 0 °C, ao ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico, que se preparou a partir do éster terc-butilico do ácido (3R*, 45* , 55*)-4 - [N, N-dimetil-L-valil- (N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico (34 mg, 0,0700 mmole), por meio do tratamento com ATF, no seio de CH2C12, de acordo com o processo da literatura (Chem.

Pharm. Buli., 43(10), 1706-1718, 1995). Adicionou-se à solução fosforocianidato de dietilo (a 95 %: 12 pL, 0,0751 mmole) e trietílamina (49 pL, 0,352 mmole), a 0 °C. Depois de se agitar a 0 °C, durante 1 hora, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 horas. Parou-se a reacção com NaHC03 aquoso, saturado, extraiu-se no seio de AcOEt, lavou-se com NaCl aquoso, saturado, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo impuro (90 mg), que foi purificado por CLER preparativa (coluna: ODS-80TS, eluente: H20:CH3CN 39/31/ATF a 0,05 %) . 62

Liofilizaram-se as fracções apropriadas, para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco amorfo (30 mg, 47 %) . RMN do (270 MHz, CDCl3): δ 0,65-1,09 (15H, m) , 1,12 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,30-2,65 (15H, m) , 2,06 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,95 (6H, s) , 3,00 (3H, s) , 3,30 (3H, s) , 3,35-3,90 (4H, m) , 3,95-4,12 (1H, m) , 4,14-4,40 (1H, m) , 4,60-4,85 (2H, m) , 7,05-7,38 (5H, m) . CL-EM: 704 (MH+) , CLER- TA: 2,88 minutos.

Os compostos que se seguem (exemplos 2-45), foram obtidos de uma forma análoga à do exemplo 1.

Exemplo 2 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-terc-butil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-ilj-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dímetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,SS*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóieo e 3-terc-butil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0, 68-1,00 (15H, m) , 1,07 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,27 (9H, s), 1,45-2,45 (15H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,88 (6H, s), 2,94 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,32-3,90 (4H, m) , 3,92-4,08 (1H, m) , 4,22-4,32 (1H, m) , 4,50-4,79 (2H, m) , 7,05-7,32 (5H, m) . CL-EM: 746 (MH+) , CLER- TA: 3,20 minutos (isómero S). 63

Exemplo 3 N-{1-[(l-sec~Butil-4-{2-[1-(4 -terc-butil-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3 -metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,55*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóíco e 3-(4-terc-butil-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do (270 MHz, CDC13) : δ O '-J O 1 00 0 i—1 (15H, m) f 1, 13 (3H, d, J = 6,6 Hz) , 1,28 (9H, s) , 1,20- 2,55 (15H, m) t 2,79 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 2,95 (6H, s) , 2,99 (3H, s) , 3, 26 (3H, , s) , 3, 30· '3, 82 (4H, m) , 3,92-4,10 (1H, m) , 4,25- 4,: J8 (1H, m) , 4, 61- -4, 82 ( 2H, m), 7,08-7,33 ( 5H, m) . CL-EM: 822 (MH+) , CLER- TA: 3,64 minutos (isómero R).

Exemplo 4 N- {l- [ (l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metoxi-fenil-sulfa-nil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido {2R*,4S*,55*)-4- [N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(4-metoxi-fenil-sulfanil)-N-feneti1-3-pirrolidin-2-il-propionamida. 64 RMN do ΧΗ (270 MHz, CDCi3): δ 0,70-1,08 (15H, m) , 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-2,55 (15H, m), 2,79 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,95 (6H, s), 2,99 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,30-3,90 (4H, m) , 3,77 (3H, s), 3,90-4,18 (1H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 4,60-4,85 (2H, m) , 6,79 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,10-7,40 (5H, m) . CL-EM: 796 (MH+) , CLER-TA: 3,14 minutos (isómero R).

Exemplo 5 N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(4-hidroxi-fenil-sulfanil) -N-fenetil- 3-pirrolidin-2 -il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,65-1,18 (18H, m) , 1,20-1,40 (2H, m), 1,50-2,90 (15H, m), 2,95 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,25 (1H, s) , 3,32 (2H, s) , 3,35-4,10 (5H, m) , 4,12-4,30 (1H, m) , 4,50-4,78 (2H, m), 6,75 (2/3H, d, J = 8,6 Hz), 6,82 (4/3H, d, J - 8,6 Hz), 7,08-7,35 (7H, m) . CL-EM: 782 (MH+) , CLER-TA: 2,87 minutos (isómero S) .

Exemplo 6 N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 65

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3jR* , AS* , 5S*) - 4- [N, N-dimetil-L-valil- (N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metíl-heptanóico e 3-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13); δ 0, 68-1,20 (18H, m) , 1,21-1,40 (2H, m), 1,50-2,90 (15H, m), 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,32-3,70 (4H, m), 3,72-4,00 (1H, m), 4,15-4,35 (1H, m), 4,68-4,78 (2H, m), 6,75 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,08-7,35 (7H, m) . CL-EM: 782 (MH+) , CLER-TA: 2,88 minutos (isómero R) .

Exemplo 7 N-{1-[(4 -{2 -[1-(4-Acetilamino-fenil-sulfanil)-2-fenetil-carbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(4-Acetilamino-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) : δ 0,70-1,20 ( 18H, m) , 1,21-2,95 (15H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,79 (2H, t, J = 7,3Hz), 2,96 (6H, s) , 3,00 (3H, s) ' , 3,25 (3H, s), 3,30-4,08 (5H, m), 4,20-4,35 (1H, m), 4,50-4, 80 (2H, m) , 7,08-7,40 (7H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,2Hz). CL-EM : 823 (MH+) , CLER-TA: 2,82 minutos (isómero R) · 66

Exemplo 8 N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2 -[1-(4-fluoro-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4 -oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R* , êS* , 5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(4-fluoro-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,67-1,09 (15H, m) , 1,13 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,20-1,40 (2H, m), 1,42-2,62 (13H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,96 (6H, s), 2,98 (3H, s), 3,26 (3H, S) , 3,27-4,08 (5H, m) , 4,20-4,35 (1H, m), 4,60-4,80 (2H, m) , 6,95 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,08-7,30 (5H, m), 7,36 (2H, dd, J= 5,3, 8,9 Hz). CL-EM: 784 (MH+) , CLER-TA: 3,17 minutos (isómero R).

Exemplo 9 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-ierc-butil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil) -2-metil-propil]-2- dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-terc-butil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. 67 RMN do XH (270 MHz, CDC13) : δ 0,65-1,00 (15H, m) , 1,06 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 1,17 ( :9H, s) , 1,35-2,55 (15H, m) , 2,79 (2H, t, J = 6,9 Hz) , 2,88 (6H, s), 2,94 (3H, s) , 3,21 (3H, S) , 3,22-3,82 (4H, m) , 3 , 92-4,05 (2H, m), 4,55-4,80 (2H, m) , 6,95-7,30 (5H, m) . CL- -EM: 746 (MH+) , CLER-TA: 3,16 minutos (isómero R).

Exemplo 10 N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil] -2-metil-propil} -2-dimetilami.no-3 -metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,55*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(2-hidroxi-etil-sulf anil) -N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do (270 MHz, CDC13): δ 0,57-1,21 (18H, m) , 1,20-1,55 (2H, m), 1,55-2,30 (10H, m), 2,30-2,77 (5H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,59 Hz), 2,96 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,40-3,92 (6H, m), 3,95-4,46 (2H, m), 4,56-4,90 (2H, m), 6,55 (1H, s largo), 7,08-7,39 (5H, m) , 7,92 (1H, s largo). CL-EM: 734 (MH), CLER-TA: 2,70 minutos.

Exemplo 11 Éster 2-{l- [1- (4-{ [2-(2-dimetilamino-3 -me til-but i r i1amino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etil-sulfanil}-etílico do ácido acético 68

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e éster 2-(2- fenetilcarbamoil-l-pirrolidin-2-il-etil-sulfanil)-etílico do ácido acético. RMN do 1H (270 MHz? CDC13): δ 0,57-1,20 (18H, m) , 1,20-1,45 (2H, m), 1,55-2,31 (10H, m), 2,02 (3H, s), 2,30-2,67 (3H, m), 2,73 (2H, t, J = 6,11 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,93 Hz), 2,96 (6H, s) , 3,03 (3H, s) , 3,31 (3H, s), 3,40-3,95 (4H, m) , 3,95-4,40 (4H, m), 4,52-4,88 (2H, m), 6,45 (1H, s largo), 7,08-7,39 (5H, m) , 7,79 (1H, s largo). CL-EM: 776 (MH+) , CLER-TA: 2,86 minutos.

Exemplo 12 Éster terc-butílico do ácido 3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metil-sulfanil-propiónico

De uma forma semelhante â do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,45*,55*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e do éster terc-butílico do ácido 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il- propiónico. RMN do (270 MHz, CDC13) : δ 0,68-1,20 (18H, m) , 1,20-1,42 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1,55-2,29 (10H, m) , 2,10 (3H, s) , 2,30-2,58 (3H, m), 2,96 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,40-3,90 (2H, m), 4,01-4,39 (2H, m), 4,59-4,89 (2H, m), 7,50 (1H, s largo). CL-EM: 657 (MH+) , CLER-TA: 3,10 minutos. 69

Exemplo 13 Ácido 3- [1-(4-{ [2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiríl]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metil-sulfanil-propiónico

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R* , 4S* , 5S*} -4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3~metoxi-5-metil-heptanóico e ácido 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propiónico. RMN do λΗ (270 MHz, DMS0-d6): δ 0,76 (3H,m), 0,81-1,07 (15H, m) , 1,12-1,40 (2H, m) , 1,55-2,18 (10H, m) , 2,01 (3H, s) , 2,20-2,66 (3H, m), 2,67-2,84 (6H, m), 3,01 (3H, s), 3,20 (3H, S) , 3,24-3,80 (2H, m) , 3,80-4,37 (2H, m) , 4,49-4,79 (2H, m) , 8,93 (1H, d, J = 7,92 Hz), 9,50 (1H, s largo). CL-EM: 601 (MH+), CLER-TA: 2,51 minutos.

Exemplo 14 N-(1-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metil-sulfanil-2-[2-(4 -sulfamoil-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metilpropil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-propiona-mida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,81 (3H, t, J = 6,59 Hz), 0,85-1,19 (15H, m) , 1,20-1,42 {2H, m) , 1,62-2,30 (10H, m) , 70 2,04 (3H, s) , 2,30-2,63 (3H, m: ), 2,78-2,99 (2H, m), 2, ,99 (6H, s), 3,06 (3H, S), 3,12 (3H, s) , 3,23-3,79 (4H, m), 3, ,80-4,25 (4H, m) , 4,53 -4,81 (2H, m) , 7, 12 (1H, s largo), 7,32 (2H, d, J = 7,92 Hz) , 7,79 {2H, d, J = 7,92 Hz), 7,65-7,82 1 (3H, m) . CL-EM: 783 (MH+) , CLER-TA: 2,42 minutos.

Exemplo 15 N- (1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarba-moil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,55*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]- 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0,81 (3H, t, J = 6,92 Hz), 0,89-1,19 (15H, m) , 1,20-1,42 (2H, m) , 1,59-2,33 (10H, m) , 2,03 (3H, s), 2,30-2,60 (3H, m), 2,60-2,82 (2H, m), 2,98 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,30-3,70 (4H, m), 3,70-4,32 (4H, m) , 4,57-4,81 (2H, m) , 6,75 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,00 (1H, s largo), 7,01 (2H, d, J = 8,57 Hz), 7,30-8,60 (2H, m) . CL-EM: 720 (MH+) , CLER-TA: 2,50 minutos.

Exemplo 16 N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2-(metil-fenetil-carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2 -dimetilamino-3 -me t i1-but i rami da 71

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do titulo a partir da reacção de condensação do ácido (3R* , 4S*,5S*)-4 - [N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-metil-3-metil-sulfa-nil-Nfenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do τΚ (270 MHz, CDC13): δ 0,51-1,19 (18H, m) , 1,20-1,40 (2H, m), 1,55-2,30 (10H, m), 2,01 (3H, s), 2,30-2,71 (3H, m), 2,71-3,10 (14H, m) , 3,10-3,88 (4H, m) , 3,31 (3H, s), 3,95- 4,40 (2H, m), 4,47-4,91 (2H, m), 6,99-7,38 (5H, m), 7,56 (1H, s largo). CL-EM: 718 (MH+) , CLER-TA: 2,92 minutos.

Exemplo 17 N-{1-[(4 -{2-[3-(4-Benzidril-piperazin-1-il)-1-metil-sulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 1-(4-benzidril- piperazin-l-il)-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propan-l-ona. RMN do XH (270 MHz, CDCl3): δ 0,51-1,19 (18H, m) , 1,20-1,41 (2H, m), 1,55-2,20 (1QH, m), 1,99 (3H, s), 2,20-2,75 (3H, m), 2,75-4,55 (12H, m) , 3,02 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,34 (3H, s) , 4,55-5,02 (2H, m) , 5,09-5,26 (1H, m) , 7,30-7,48 (6H, m) , 7,50-7,77 (4H, m) . CL-EM: 835 (MH+) , CLER-TA: 2,57 minutos. 72

Exemplo 18 N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarba-moil]-Imetil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoíl}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do titulo a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,45*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0,82 (3H, t, J = 6,59 Hz), 0,87-1,20 (15H, m) , 1,20-1,42 (2H, m) , 1,59-2,34 (10H, m) , 2,00 (3H, s) , 2,34-2,65 (3H, m) , 2,65 (2H, t, J = 6,60 Hz), 2,97 (6H, s) , 3,07 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,37-3,91 (4H, m) , 3,91-4,35 (2H, m) , 4,57-4,88 (2H, m) , 6,10-8,15 (3H, m) , 6,55-7,17 (4H, m) . CL-EM: 720 (MH+) , CLER-TA: 2,67 minutos.

Exemplo 19 N-(1- { [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarba-moil]-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*, 45*,55*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxí-5-metil-heptanóico e N-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. 73 RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0,81 (3H, t, J = 6,59 Hz), 0,87-1,20 (15H, m) , 1,20-1,40 (2H, m) , 1,65-2,31 (10H, m) , 2,04 (3H, s) , 2,31-2,68 (3H, m) , 2,78 (2H, t, J = 6,60 Hz), 2,96 (6H, s) , 3,09 (3H, s), 3,33 (3H, s) , 3,41-3,79 (4H, m) , 3,79-4,28 (2H, m), 4,35-4,88 (2H, m), 6,50-7,21 (4H, m), 7,78 (1H, s largo). CL-EM: 720 (MH+) , CLER-TA: 2,58 minutos.

Exemplo 20 N-{l-[(4-{2-[2-(Benzil-fenetil-carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,55*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-benzil-3-metil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0,81 (3H, t, J = 6,93 Hz), 0,87-1,17 (15H, m) , 1,17-1,40 (2H, m) , 150-2,31 (10H, m) , 2,08 (3H, s), 2,31-2,76 (3H, m), 2,75-2,89 (2H, m), 2,98 (6H, s) , 3,06 (3H, s) , 3,32 (3H, s), 3,38-4,09 (5H, m) , 4,13-4,56 (3H, m) , 4,56-4,82 (2H, m) , 6,85-7,41 (4H,m), 7,81 (1H, s largo). CL-EM: 794 (MH+) , CLER-TA: 3,43 minutos.

Exemplo 21 N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-fenílciclopropilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 74

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3i?* , 4 5* , 5S*) -4- [N, N-dimetil-L-valil- (N-metil-L- valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-N-(2-fenilciclopropil)-3-pirrolidin-2 -il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz , CDCI3) : δ 00 1—1 tH 1 0 LO 0 (18H, m) , 1 ,18-1,45 (2H, m), 1,55-2 ,31 (10H, m), 2, 11 (3H, S), 2,31-2,72 (3H, m) , 2,72-2,95 (1H, m) , 2,97 (6H, s) , 3,03 (3H , s), 3,32 (3H, s). 3,35-4,09 (4H, m) , 4,10-4,43 (1H, m), 4,50-4,83 ( ;2H, m) , 6,88-7,40 (4H, m) , 7,68 (1H, s largo) . CL-EM: 716 (MH+) , CLER-TA: 2,90 minutos.

Exemplo 22 N- {l- [ (l-sec-Butil-4-{2-[2-(4-terc-butil-benzilcarbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil- butiramida

De uma forma semelhante â do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (31?* , 4S* , 5S*) - 4- [N, N-dimetil-L-valil - (N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-(4 -terc-butil-ben-zil)-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13) : δ 0,50-1,20 (18H, m) , 1,20-2,24 (12H, m), 1,30 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,25-2,71 (3H, m), 2,95 (6H, s) , 3,01 (3H, s) , 3,31 (3H, s) , 3,33-4,18 (3H, m) , 4,19-4,60 (3H, m) , 4,64-4,83 (2H, m) , 6,63 (1H, s largo), 7,23 (2H, d, J = 8,25 Hz) , 7,34 (2H, d, J= 8,25 Hz) , 7,56 (1H, s largo) . CL-EM: 746 (MH+) , CLER-TA: 3,41 minutos. 75

Exemplo 23 N- [1- ({4- [2-(2-Benzilcarbamoil-l-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-meti1-propil]-2-dimetilamino-3- metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,45*,55*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanõico e N-benzil-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13) : δ 0,50-1,20 (18H, m) , 1,20-1,39 (2H, m) , 1,45-2,31 (10H, m) , 2,08 (3H, s) , 2,31-2,68 (3H, m) , 2,96 (6H, s) , 3,02 (3H, s), 3,30 (3H, s) , 3,33-4,12 (3H, m) , 4,18-4,62 (3H, m) , 4,62-4,83 (2H, m) , 6,79 (1H, s largo), 7,02-7,39 (5H, m) , 7,52 (1H, s largo). CL-EM: 690 (MH+) , CLER-TA: 2,76 minutos.

Exemplo 24 N-{1-[(4 — {2 —[2-(Ν'-Benzil-hidrazinocarbonil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidil-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R* , 4S*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e Ν'-benzil-hidrazida do ácido 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il- propiónico. RMN do XH (270 MHz, CD30D) : δ 0,76 (3H, t, J = 7,02 Hz), 0,82-1,10 (15H, m) , 1,15-1,42 (2H, m) , 1,55-2,18 (10H, m) , 76 1,98 (3Η, s), 2,18-2,59 (3H, m), 2,80 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s) , 3,34-3,73 (3H, m) , 3,80-4,38 (2H, m) , 4,51-4,78 (2H, m) , 7,25-7,47 (5H, m) . CL-EM: 705 (MH+) , CLER-TA: 2,52 minutos.

Exemplo 25 N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetilcarbamoil-l-fenetil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2- dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do titulo a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 - [N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-fenetil-3-fenetil-sulfaní1-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,80-1,10 (18H, m) , 1,19-1,35 (2H, m), 1,79-2,50 (14H, m), 2,72-2,82 (4H, m), 2,95 (6H, s), 3,01 (3H, S), 3,22 (3H, s), 3,26-3,63 (4H, m), 3,70-3,82 (1H, m) , 4,03 (1H, s largo), 4,20 (1H, s largo), 4,73 (2H, s largo), 6,41 (1H, s largo), 7,14-7,30 (10H, m) , 7,66 (1H, s largo). CL-EM: 794 (MH+) , CLER-TA: 3,25 minutos.

Exemplo 2 6 N-[1-({4-[2-(l-Alil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-1-sec-butil- 2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3- metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do titulo a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4£*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin- 77 amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-alil-sulfanil-N- fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do λΚ (270 MHz, CDC13) : δ 0,79-1,15 (18H, m) , 1,22-1,34 (2H, m) , 1,66-2,53 (14H, m) , 2,83 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,95 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,35-3,82 (5H, m), 4,06-4,20 (2H, m) , 4,73 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,03 (1H, d, J = 9,6

Hz), 5,10 (1H, d, J = 16,8 Hz) 5,62-5,80 (1H, m) , 6,58 (1H, s largo), 7,19-7,31 (5H, m) , 7,60 (1H, s largo). CL-EM: 730 (MH+) , CLER-TA: 2,96 minutos.

Exemplo 27 N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,45*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-N-(2-piridin-4-il-etil)-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,82-1,10 (18H, m) , 1,23-1,48 (2H, m) , 1,86-2,25 (5H, m) , 2,05 (3H, s), 2,91-3,0 (2H, m) , 2,97 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,10-4,07 (7H, m) , 4,73 (2H, s largo), 7,79 (2H, s largo), 8,75 (2H, s largo). CL-EM: 705 (MH+) , CLER-TA: 2,01 minutos.

Exemplo 28 N-(1-{[4-(2-{2-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo- 78 butil]-metil-carbamoil}-2-metilpropil)-2-dimetilamino-3 -metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do titulo a partir da reacção de condensação do ácido (3R* , 4S*, 55* } -4 - [N,N-dimetil-L-valil- (N-metil-L-valin-amido)]- 3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-benzotiazol-2- ilmetil-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do τΕ (270 MHz, CDC13): δ 0,74-1,14 (18H, m) , 1,20-1,38 (2H, m) , 1,80-2,20 (7H, m) , 2,13 (3H, s) , 2,32-2,75 (5H, m) , 2,94 (6H, s largo), 3,33 (3H, s) , 3,22-3,58 (2H, m) , 3,65- 6,79 (1H, m) , 3,90-4,11 (1H, m) , 4,36 (1H, s largo), 4,78- 4,92 (4H, m) , 7,34-7,51 (2H, m) , 7,82-8,00 (2H, m) . CL-EM: 747 (MH+) , CLER-TA: 2,73 minutos.

Exemplo 29 N- {l - [ (l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-(2-tiofen-2-il-etil)-propionamida. RMN do ÍH (270 MHz, CDC13): δ 0,79-1,13 (18H, m) , 1,20-1,33 (2H, m) , 1,85-2,58 (14H, m) , 2,07 (3H, s) , 2,97 (6H, s largo), 3,03 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,36-3,69 (4H, m), 4,18-4,32 (1H, m) , 4,66-4,80 (2H, m) , 6,68 (1H, s largo), 6,83- 79 6,88 (1Η, m), 6,91-6,94 (1H, m), 7,13-7,15 (1H, m), 7,56 (1H, s largo). CL-EM: 710 (MH+) , CLER-TA: 2,74 minutos.

Exemplo 30 N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metipropil}- 2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-N-(2 -piridin-3-iletil)-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,82-1,11 (18H, m) , 1,20-1,40 (2H, m) , 1,85-2,56 (12H, m) , 2,04 (3H, s) , 2,98 (6H, s) , 2,89-3,02 (2H, m), 3,08 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,40-3,55 (4H, m) , 3,80-4,50 (3H, m) , 4,66-4,80 (2H, m) , 7,67-7,88 (2H, s largo), 8,26-8,38 (1H, m) , 8,67 (1H, s largo). CL-EM: 705 (MH+), CLER-TA: 1,99 minutos.

Exemplo 31 N- {l - [ (1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(2-pirídin-2-iletilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin- 80 amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-N-(2-piridin-2-iletil)-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) ; δ (2H, m) , 1 ,70-2,70 (12H, m ) , 1 3,00 (6H, s), 3,07 (3H, s) , 3 4,21 (1H, s largo), 4,71 (2H, 7,89 (1H, s largo), 8,03 (1H, 8,68 (1H, s largo). CL-EM: 705 0,81-1,09 (18H, m) , 1,20-1,50 .,97 (3H, s), 2,85 -3,12 (2H, m) , ,29 (3H, s), 3,36 -3,86 (6H, m) , s largo), 7,76 (1H, s largo), s largo), 8,34 (1H, s largo), (MH+), CLER-TA: 2,00 minutos.

Exemplo 32 N-(l-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{l-metil-sulfanil-2-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3 -metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-N-piridin-4-ilmetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13) : δ 0, 82-1,40 (20H, m) , 1,73-2,27 (7H, m), 2,12 (3H, s), 2,35-2,70 (5H, m), 2,96 (6H, s largo), 3,08 (3H, s) , 3,33 (3H, s), 3,42-4,06 (6H, m) , 4,30 (1H, s largo), 4,42-4,57 (1H, m) , 4,62-4,88 (3H, m) , 7,88 (2H, s largo), 8,80 (2H, s largo). CL-EM: 691 (MH+) , CLER-TA: 2,00 minutos.

Exemplo 33 N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilcarba-moil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo- 81 butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3 -metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4 5*,5S*)-4 - [N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanõico e N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-3- metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, DMS0-d6): δ 0,74-1,01 (18H, m) , 1,25-1,28 (2H, m) , 1,63-1,88 (7H, m) , 1,95 (3H, s), 1,95-2,33 (7H, m) , 2,77 (6H, s) , 3,01 (3H, s) , 3,21 (3H, s), 3,23-4,12 {7H, m) , 4,50-4,71 (2H, m) , 7,42 (1H, s largo) 8,06 (1H, s largo), 8,92-8,99 (1H, m) , 9,70 (1H, s largo), 14,36 (1H, s largo). CL-EM: 694 (MH+) , CLER-TA: 2,06 minutos.

Exemplo 34 N-{1- [ (l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[l-metil-sulfanil-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil] -2-metil-propil}-2 -dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-tiazol-2-il-propionamida. RMN do (270 MHz, CDC13) : δ 0,79-1,12 (18H, m) , 1,20-1,50 (2H, m) , 1,60-2,50 (12H, m) , 2,14 (3H, s) , 2,97 (6H, s largo), 3,11 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,40-3,80 (3H, m), 4,01 (1H, s largo), 4,38 (1H, s largo), 4,67-4,78 (2H, m) , 7,07 (1H, s largo), 7,48 (1H, s largo), 7,65 (1H, s largo), 8,62 (1H, S largo). CL-EM: 683 (MH+) , CLER-TA: 2,67 minutos. 82

Exemplo 35 N-{1- [ (l-sec-Butil-2-metoxi-4-Í2-[l-metil-sulfanil-2-(nafta-len-2-il-carbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-me-til-carbamoíl]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-buti-ramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-N-naftalen-2-il-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) : δ 0,52-1,50 (20H, m) , 1,95-2,43 (12H, m), 2,17 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,27 (3H, s) , 3,45-4,08 (4H, m) , 4,42 (1H, s largo), 4,72 (2H, s largo), 7,41-7,75 (7H, m) , 8,33 (1H, s largo), 8,93 (1H, s largo). CL-EM: 726 (MH+) , CLER-TA: 3,13 minutos.

Exemplo 36 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-ciclo-hexilcarbamoil-l-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante â do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*}-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)3-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-ciclo-hexil-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do *Η (270 MHz, CDC13): δ 0,82-1,33 (20H, m) , 1,60-2,00 (15H, m), 2,10 (3H, s), 2,40-2,60 (5H, m), 2,99 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,50-3,98 (7H, m), 4,29 (1H, s largo), 83 4,73 (2Η, s largo), 6,08 (1H, s largo), 7,77 (1H, s largo). CL-EM: 682 (MH+) , CLER-TA: 2,85 minutos.

Exemplo 37 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante â do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3J?* ,4S* , 5S*) -4 - [N, N-dimetil-L-valil- (N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) : δ 0,81-1,11 (18H, m) , 1,20-1,40 (2H, m) , 1,65-1,94 (7H, m) , 2,10 (3H, s) , 2,02-2,51 (5H, m) , 2,81 (2H, s largo), 2,98 (9H, s largo), 3,07 (3H, s) , 3,31 (3H, s), 3,40-4,00 (6H, m) , 3,87, 3,85 (6H, 2s), 4,31 (1H, m) , 4,73 (2H, s largo), 6,03-6,67 (3H, m) , 7,71 (1H, s largo). CL-EM: 778 (MH+) , CLER-TA: 2,80 minutos.

Exemplo 38 N-(1- { [l-sec-Butil-4-(2 -{2 -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2 -dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,45*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin- 84 amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) : δ 0,78-1,15 (18H, m) , 1,20-1,40 (2H, m) , 1,62-2,48 (12H, m) , 2,06 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,35-3,76 (5H, m) , 3,86 (6H, s) , 3,92-4,10 (1H, m) , 4,15-4,30 (1H, m) , 4,68-4,80 (1H, m) , 6,40 (1H, s largo), 6,72-6,81 (3H, m) , 7,42 (1H, s largo). CL-EM: 764 (MH+) , CLER-TA: 2,69 minutos.

Exemplo 39 N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(l-pentil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carba-moil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3- metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-pentil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,81-1,62 (27H, m) , 1,72-2,40 (12H, m), 2,44-2,59 (5H, m), 2,73-2,90 (2H, m), 2,95 (6H, s), 3,02 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,30-3,86 (4H, m), 4,01-4,20 (2H, m) , 4,73 (2H, s largo), 7,18-7,28 (5H, m) . CL-EM: 760 (M+) , CLER-TA: 3,71 minutos (Waters).

Exemplo 40 N-{1-[(l-sec~Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(naftalen-2-il-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 85

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(naftalen-2-il-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. 1,40-2,60 2,96 (3H, m) , 4,65-(M+) , 817 RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0,70-1,20 (18H, m) , (15H, m), 2,77 (2H, t, J = 5,0 Hz), 2,94 (6H, s), s), 3,35 {3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,30-4,40 (2H, 4,75 (2H, m), 7,05-7,80 (12H, m). CL-EM: 816 (M+H+) , CLER-TA: 3,90 minutos (Waters) .

Exemplo 41 N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2 -[1-(4-fluoro-benzil-sulfanil)-2-fene-tilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-me-til-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butira- mida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(4-fluoro-benzil-sulfanil) -N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XE (270 MHz, CDC13) : δ 0,80-1,20 i (18H, m) , 1,30-2, 20 (12H, m), 2,30-2,70 (5H, m) , 2, 88 (2H, m), 2,96 (6H, s), 3, 01 (3H, s) , 3,27 (3H, s), 3,30-4,90 (4H, m) , 4,00-4,25 (2H, m) , 4,74 (2H, m) , 6,92-7,32 (9H, m) . CL-EM: 798 (M+) , 799 (M+H+) , CLER-TA: 3,21 minutos. 86

Exemplo 42 N-{l- [ (l-sec-Butil-4-{2-[1-(furan-2-ilmetil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]- 2-metil-propil}-2-dimetilamino-3 -metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*, 5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-(furan-2-ilmetil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0, 70-1,20 (18H, m) , 1,20-1,90 (12H, m) , 1,90-2,55 (5H, m) , 2,82 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,96 (6H, s) , 3,08 (3H, s), 3,26 (3H, s) , 3,31-3,84 (4H, m) , 4,05-4,27 (2H, m), 4,62-4,74 (2H, m), 6,18-6,55 (3H, m), 7,19-7,31 (5H, m) . CL-EM: 770 (M+) , 771 (M+H+) , CLER-TA: 3,42 minutos (Waters).

Exemplo 43 N- (1-{ [1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metilpropil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]- 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do 2H (270 MHz, CDC13) : δ 0, 70-1,20 (18H, m) , 1,20-1,90 (12H, m) , 2,07 (3H, s) , 2,30-2,70 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,95 (6H, S), 3,01 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,40-3,70 (4H, m), 3,78 (3H, s) , 4,00-4,30 (2H, m) , 4,75 (2H, m) , 6,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,6 Hz). CL-EM: 734 (M+) , 735 (M+H+) , CLER-TA: 2,88 minutos.

Exemplo 44 N- {1- [ (l-sec-Butil-2-metoxi-4- (2 - [1-metil-sulf anil-2- (4 -[1,2,3] -tiadiazol-4-il-benzilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-i1}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetil~ amino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-(4-[1,2,3]-tiadiazol-4-il-benzil)-propion-amida. RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0,70-1,10 (18H, m) , 1,20-2,00 (12H, m), 2,10 (3H, s), 2,30-2,70 (3H, m), 2,95 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,54 (2H, m), 3,70-4,20 (2H, m), 4,30- 4,80 (4H, m), 7,43 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 7,9

Hz), 8,69 (1H, d, J = 5,3 Hz). CL-EM: 774 (M+) , 775 (M+H+) , CLER-TA: 2,92 minutos.

Exemplo 45 N-{l-[(4 -{2 -[2-(l-Benzil-piperidin-4-ilcarbamoil)-1-metil-sulf anil-etil] -pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida 88

De uma forma semelhante à do Exemplo 1, obteve-se o composto do título a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,AS*, 5S*)-4 - [N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valin-amido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-(1-benzil-piperidin-4-il)-3-metil-sulfanil-3-pirrolidin-2 -il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,70-1,20 (22H, m) , 1,70-2,80 (15H, m) , 2,06 (3H, s), 2,96 (9H, s), 3,33 (3H, s), 3,40-4,05 (6H, m) , 4,20-4,40 (5H, m) , 4,70 (2H, s largo), 7,44 (5H, m) . CL-EM: 773 (M+) , CLER-TA: 2,33 minutos.

Exemplo 46 N- [1-({l-sec-Butil-4-(2-(1-metano-sulfinil-2-fenetilcarba-moil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

Preparação do éster terc-butílico do ácido 2-(raetano- sulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidino-l-carboxílico A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido 2-(metano-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil-pirrolidino-l-carboxílico (62 mg, 0,158 mmole) , no seio de CH2C12 (2 mL) , adicionou-se AmCPB (30 mg, 0,174 mmole), a 0 °C. Depois de se agitar a 0 °C, durante 1 hora, parou-se a reacção com NaOH 1 N aquoso, extraiu-se no seio de AcOEt, lavou-se com NaCl aquoso, saturado, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo resultante por CCF preparativa (CH2C12: MeOH = 95:5), para se obter o éster terc-butí lico do ácido 2-(metano-sulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidi-no-l-carboxílico (39 mg, 61 %) , sob a forma de um óleo incolor. 89 RMN do XH (270 MHz, CDC13) : δ 1,46 (9H, s) , 1,20-1,39 (2H, m) , 1,62-2,40 (6H, m) , 2,47 (3H, s) , 2,83 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,13-3,33 (1H, m) , 3,35-3,70 (3H, m) , 3,75-3,95 (1H, m) , 3,95-4,15 (1H, m) , 7,10-7,38 (5H, m) . CL-EM: 409 (MH+) , CLER- TA: 2,99 minutos.

Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à do exemplo 1, através da condensação do ácido (3R*,4£*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3~metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metano-sulfinil-N-fenetil-3-pirrolidin-2 -il-propionamida. RMN do 1H ( [210 MHz , CDC13) : δ 0,65- 1,09 (15H, m) , 1,12 (3 H, d, J = 6,0 Hz) , 1, 27-2,72 (15H , m) , 2,53 (3H, s) , 2,82 (2H, t, J = 6,9 Hz) , 2, 94 (6H, s) , 3,03 (3H, S, ) , 3,29 (3H, S) , 3,25· -3,65 (4H, m) , 3,70-4,05 (1H, m) , 4,30- 4,50 (1H, m) , 4,60-4,85 (2H, m) , 6,95-7,37 (5H, m) . CL-EM: 720 (MH+) , CLER- TA: 2,50 minutos.

Exemplo 47 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-metano-sulfonil-2-fenetilcarba-moil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

Preparação do éster terc-butílico do ácido 2-(metano-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidino-l-carboxílico A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido 2-(metano-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidino-l-carboxílico (130 mg, 0,331 mmole), no seio de CH2C12 (4 mL) , adícionou-se AmCPB (286 mg, 1,66 mmole), a 0o C. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 2 horas, parou-se a reacção com NaOH 1 N aquoso, extraiu-se no seio de AcOEt, 90 lavou-se com NaCl aquoso, saturado, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo resultante por CCF preparativa (n-Hex:AcOEt = 1:3), para se obter o éster terc-butílico do ácido 2-(metano-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidino-l-carboxílico (140 mg, quant.), sob a forma de um óleo incolor. RMN do XH (270 MHz, CDC13) : δ 1,44 (9H, s), 1,65-2,80 (6H, m) , 2,82 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,90 (3H, s) , 3,00-4,00 (5H, m) , 4,20-4,40 (1H, m) , 5,40-5,74 (1H, m), 7,05-7,40 (5H, m) . CL-EM: 425 (MH+) , CLER-TA: 3,45 minutos.

Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à do exemplo 1, através da condensação do ácido (3R*,AS*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metano-sulfonil-N-fenetil-3-pirrolidin-2 -i1-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,65-1,09 (15H, m) , 1,14 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,25-2,85 (17H, m) , 2,94 (6H, s) , 2,96 (3H, s) , 2,99 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,25-3,92 (5H, m) , 4,00-4,25 (1 H, m) , 4,50-4,80 (2H, m) , 7,05-7,38 (5H, m) . CL-EM: 736 (MH+), CLER-TA: 2,67 minutos.

Exemplo 48 N- [1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido 2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidino-1-carboxílico (1,15 g, 2,93 mmole) , no seio de CH2C12 (3 mL) , adicionou-se ATF, a 0o C. Depois de se agitar a 0o C, durante 91 30 minutos, evaporou-se a mistura in vacuo, para se obter o sal de ATF e 3-metil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida, sob a forma de um óleo impuro (1,87 g), que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. [Os diastereómeros foram separados pela CLER preparativa (coluna: ODS-8OTs, eluente: H20:CH3CN 79:2l/ATF a 0,05 %)]. A uma solução agitada de ácido (3R* , 4.5*,55*)-4-[N,N-di-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-hepta-nóico (1,12 g, 2,05 mmole) , que foi preparado de acordo com os processos da literatura (Chem. Farm. Buli, 43(10), 1706- 1718, 1995) e o sal de ATF de 3-metil-sulfanil-N-fenetil-3- pirrolidin-2-il-propionamida impuro (1,31 g, 2,05 mmole), obtido antes no seio de CH2C12 (3 mL) , adicionou-se di-isopropiletilamina (3,58 mL, 20,5 mmole), ácido mono-clorídrico de WSCI (511 mg, 2,67 mmole), mono-hidrato de HOBt (408 mg, 2,67 mmole), a 0o C. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 16 horas, evaporou-se a mistura in vacuo e secou-se in vacuo, para se obter o éster benzílico do ácido {l-[1-({l-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbâmico (2,19 g) , sob a forma de um óleo impuro, que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. A uma solução agitada do éster benzílico do ácido {1- [ 1-({l-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil) -pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbâmico (1,1 g) , obtido antes no seio de tBuOH (36 mL) e H20 (4 mL) , adicionou-se Pd(OH)2 no seio de carbono (aproximadamente, 20 % em peso, 1 g), à temperatura ambiente e colocou-se então a mistura sob atmosfera de H2. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 14 horas, filtrou-se a mistura 92 através de uma almofada de celite e lavou-se no seio de MeOH. O filtrado e as águas de lavagem foram combinadas e concentrou-se in vacuo, para se obter uma goma impura (1,01 g) , que foi purificada por CLER preparativa (coluna: ODS-80Ts, eluente: H20:CH3CN 57/43/ATF a 0,05 %). Liofilizaram-se as fracções apropriadas, para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco amorfo (388 mg, 47 %). RMN do XH (270 MHz , CDC13) : δ 0,81 (3H, t, J = 6, 93 Hz) , 0,85 -1,13 (15H, m) , 1,22-1,42 ( 2H, m) , 1 ,51-2, 18 (10H, m) , 2,02 (3H, s) , 2 , 2-2,49 (3H, m) , 2,71 (3H, s) , 2 ,81 (2H, t, J = 6, 6 Hz) , 2,92 (3H, s) , 3,29 (3H, s) , 3,33-3 ‘,95 (4H, m) , 4,02 -4,16 (1H, m ), 4,16-4,32 (1H, , m) , 4,56 -4,97 (2H, m) , 6,59 (1 H, s largo), 7,07-7,38 (5H, m), 7,60 (1H, s largo), CL-EM: 690 (MH+) , CLER-TA: 2,76 minutos (isómero R) .

Obtiveram-se os compostos que se seguem (exemplo 49-53) de uma forma análoga à do exemplo 48.

Exemplo 49 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carba-moil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 48, obteve-se o composto do título a partir do ácido (3R*, áS*, 5S*) -4-[N-benziloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-etil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2 -il-propionamida. RMN do XH (2 70 MHz, CDCI3) : δ 0,68-1,10 (18 H, m) , 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz) , 1,20-1,42 ( :2H, m), 1,55-2,18 ( 10H, m) , 2,18- 2,60 (3H, m) , 2,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,71 (3H, s) , 2, 83 93 (2Η, t, J = 6,9 Hz), 3,03 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,20-3,78 (4H, m), 3,97-4,12 (1H, m), 4,12-4,28 (1H, m), 4,65-4,90 (2H, m) , 7,08-7,32 (5H, m) . CL-EM: 704 (MH+) , CLER-TA: 2,87 minutos (isómero R).

Exemplo 50 N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi~4-oxo-4-[2-(2-fenetilcarbamoil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metilcarbamoí1)- 2- metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 48, obteve-se o composto do título a partir do ácido (3R*,4S*,5£*)-4-[N-benziloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e N-fenetil-3-fenil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,65-1,15 (18H, m) , 1,18-2,58 (15H, m), 2,71 (3H, s), 2,60-2,85 (2H, m), 3,03 (3H, s), 3,21 (3H, s), 3,22-3,95 (4H, m), 3,98-4,42 (2H, m), 4,50-4,85 (2H, m) , 7,05-7,42 (10H, m) . CL-EM: 752 (MH+) , CLER-TA: 3,08 minutos (isómero R).

Exemplo 51 N-[1-({l-sec-Butil-4-(2-(1-terc-butil-sulfanil-2-fenetilcar-bamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxí-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 48, obteve-se o composto do título a partir do ácido (3R*,45*,55*)-4-[N-benziloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-terc-butil-sulfanil-N-fenetil- 3- pirrolidin-2-il-propionamida. 94 RMN do XH (270 MHz, CDC13) : δ 0, 65-1,40 (18H, m) , 1,25 (9H, s), 1,50-2,65 (15H, ra), 2,72 (3H, s), 2,75-2,95 (2H, m), 3,04 (3H, s) , 3,28 (3H, s) , 3,29-3,80 (4H, m) , 3,92-4,22 (2H, m) , 4,60-4,95 (2H, m) , 7,00-7,40 (5H, m) . CL-EM: 732 (MH+} , CLER-TA: 3,25 minutos (isómero R).

Exemplo 52 N- [1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-isopropil-sulfanil-2-fenetilcarba-moil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 48, obteve-se o composto do título a partir do ácido (3R*,4S*,5S*)-4 -[N-benziloxicarbonil-N-metíl-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-isopropil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) : δ 0,81 ( :3h, t, J = 6, 92 Hz) , 0,88 -1, 11 (15H, m) , 1,11-1,45 (8H, m) , 1, 50-2,21 (11H, m) , 2,21 -2, 60 (3H, m) , 2, 71 (3H, s) , 2,84 (3H, t, J = 6,93 Hz) , 3,03 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,39-3,78 (4H, m), 3,93-4,29 (2H, m) , 4,63-4,90 (2H, m) , 6,70 (1H, s largo), 7,07-7,36 (5H, m) , 7,64 (1H, s largo). CL-EM: 718 (MH+) , CLER-TA: 2,97 minutos (isómero R).

Exemplo 53 N-{1-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetilcarbamoil-1-(2-metilpropano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-l-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida 95

De uma forma semelhante à do Exemplo 48, obteve-se o composto do título a partir do ácido (3R*,AS*,5S*}-4 -[N-benziloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3 -(2-metil-propano-2-sulfonil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,81 (3H, t, J = 6,93 Hz), 0,85-1,17 (15H, m) , 1,17-1,52 (2H, m) , 1,18 (9H, s) , 1,52- 2,59 (13H, m) , 2,71 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 6,93 Hz), 2,92 (3H, s), 3,10-3,76 (4H, m) , 3,29 (3H, s) , 3,85-4,41 (2H, m) , 4,52-4,90 (2H, m) , 6,41 (1H, s largo), 7,00-7,36 (5H, m) , 7,51 (1H, s largo). CL-EM: 764 (MH+) , CLER-TA: 2,81 minutos (isómero R).

Exemplo 54 N- [1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-metano-sulfonil-2-fenetilcarba-moil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida A uma solução agitada do éster benzílico do ácido {l-[l-({l-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfanil-2-fenetilcarba-moil-etíl)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)-2-metilpropilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbâmico (0,35 g) , no seio de CH2C12 (3 mL) , adicionou-se AmCPB (80 %: 356 mg, 1,65 mmole), à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 4 horas, parou-se a reacção com NaOH 5 N (10 mL) , extraiu-se no seio de AcOEt, lavou-se com H20, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster benzílico do ácido {1-[1-({l-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il] -4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil-carbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbâmico (311 mg), sob a 96 forma de um óleo impuro, que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. A uma solução agitada do éster benzílico do ácido {l-[l-({1-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfonil- 2 -fenetilcarba-moil-etil) -pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-me t i1carbamo i1)-2-metil-propíl-carbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbâmico (311 mg) , obtido antes no seio de tBuOH (9 mL) e H20 (1 mL) , adicionou-se Pd(OH)2 no seio de carbono (aproximadamente, 20 % em peso, 1 g), à temperatura ambiente e depois colocou-se a mistura em atmosfera de H2. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 13,5 horas, filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite e lavou-se com MeOH. O filtrado e as águas da lavagem foram combinados e concentrados in vacuo, para se obter uma goma impura (285 mg) , que foi purificada por CLER preparativa (coluna: ODS~80Ts, eluente: H20:CH3CN 40/30/ATF a 0,05 %) . Liofilizaram-se as fracções apropriadas para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco amorfo (160 mg, 58 %). RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,49-1,14 (18H, m) , 1,20-1,39 (2H, m), 1,48-2,59 (13H, m), 2,71 (3H, s), 2,77 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,95 (3H, s) , 3,01 (3H, s) , 3,02-3,98 (4H, m) , 3,28 (3H, s) , 4,02-4,38 (2H, m) , 4,42-4,95 (2H, m) , 6,27 (1H, s largo), 7,02-7,40 (5H, m) , 7,81 (1H, s largo). CL-EM: 722 (MH+), CLER-TA: 2,61 minutos (isómero R).

Obtiveram-se os compostos que se seguem (exemplo 55-57) de uma forma análoga à do exemplo 54. 97

Exemplo 55 N- [1- ({l-sec-Butil-4-[2-(l-etano-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil]- 3-metil-2-metilamino-butiramida

De uma forma semelhante â do exemplo 54, obteve-se o composto do título partindo da oxidação do éster benzílico do ácido {l-[1-({l-sec-butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil) -2-metilpropilcarbamoil]- 2-metil-propil}-metil-carbâmico com AmCPB, seguido da hidrogenólise. RMN do (270 MHz, CDC13) : δ 0,70-1,18 (18H, m) , 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,20-1,43 (2H, m), 1,55-2,86 (13H, m), 2,71 (3H, s) , 2,78 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,00 (3H, s) , 3,29 (3H, s), 3,02-3,81 (6H, m), 3,81-3,97 (1H, m), 4,10-4,22 (1H, m), 4,55-4,88 (2H, m) , 7,08-7,39 (5H, m) . CL-EM: 736 (MH+) , CLER-TA: 2,68 minutos (isómero R).

Exemplo 56 N-[1-({4- [2-(l-Benzeno-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil) -2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida

De uma forma semelhante â do exemplo 54, obteve-se o composto do título partindo da oxidação do éster benzílico do ácido {l-[1-({l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil- carbamoil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-me-til-carbamoil)-2-metilpropilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbâmico com AmCPB, seguido da hidrogenólise. 98 RMN do λΚ (270 MHz, CDC13): δ 0,65-1,18 (18H, m) , 1,30-2,60 (15H, m), 2,71 (3H, s), 2,60-2,80 (2H, m), 2,99 (3H, s), 3,29 (3H, 3), 3,10-3,75 (4H, m), 3,88-4,17 (2H, m), 4,60-4,88 (2H, m) , 7,00-7,32 (5H, m) , 7,40-7,75 (3H, m) , 7,89 (1H, d, J = 7,3 Hz). CL-EM: 784 (MH+) , CLER-TA: 2,92 minutos (isómero R) .

Exemplo 57 N-{1-[{l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2 -[2 -fenetilcarbamoil-1-(propano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-l-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida

De uma forma semelhante à do exemplo 54, obteve-se o composto do título partindo da oxidação do éster benzílico do ácido {l-[1-({l-sec-butil-4-[2-(l-isopropil-sulfanil-2-fene-tilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-me-til-carbamoil)-2-metilpropilcarbamoil]- 2-metil-propil}-metil-carbâmico com AmCPB, seguido da hidrogenólise. RMN do XH (270 MHz, CDCl3): δ 0,81 (3H, t, J = 6,93 Hz), 0,85-1,15 (15H, m) , 1,15-1,49 (8H, m) , 1,50-2,67 (13H, m) , 2,71 (3H, s) , 2,78 (2H, t, J = 6,92 Hz), 3,00 (3H, s) , 3,10-3,79 £4H, m) , 3,28 (3H, s) , 3,95-4,37 (2H, m) , 4,45-4,98 (2H, m) , 6,31 (1H, s largo), 7,02-7,38 (5H, m) , 7,54 (1H, s largo). CL-EM: 750 (MH+) , CLER-TA: 2,72 minutos (isómero R) .

Exemplo 58 N- [1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carba-moil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

Preparação do éster terc-butílico do ácido 2-(l-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidino-1-carboxílico 99 A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido (S)-2-(2-metoxicarbonil-propenil)-pirrolidino-l-carboxílico (200 mg, 0,71 mmole) , no seio de THF (3 mL) , adicionou-se NaSMe (95 %, 156 mg, 2,12 mmole), à temperatura ambiente.

Depois de se agitar num tubo selado a 150 °C, durante 14 horas, arrefeceu-se a mistura para a temperatura ambiente e parou-se a reacção com HCl 1 N (20 mL) , extraiu-se no seio de AcOEt, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter o éster terc-butílico do ácido 2-(2-carboxi-l-metil-sulfaníl-propil)-pirrolidino-l-carboxílico (223 mg) , sob a forma de um óleo impuro, que foi utilizado sem mais purificação na etapa seguinte. A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido 2-(2-carboxi-l-metil-sulfanil-propil)-pirrolidino-l-carboxílico impuro (223 mg) obtido antes no seio de CH2C12 (3 mL) , adicionou-se fenetílamina (0,18 mL, 1,41 mmole), mono-cloridrato de WSCI (203 mg, 1,06 mmole), mono-hidrato de HOBt (162 mg, 1,06 mmole) e di-isopropiletilamina (0,37 mL, 2,12 mmole), à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 4,5 horas, parou-se a reacção com HCl 1 N (20 mL) , extraiu-se no seio de AcOEt, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo impuro, que foi purificado por cromatográfica rápida em coluna (hexano:AcOEt = 3:1), para se obter o éster terc- butílico do ácido 2-(l-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidino-l-carboxílico, sob a forma de um óleo (123 mg, 43 %).

Obteve-se o composto do título de uma forma análoga à do exemplo 1 através da condensação do ácido (3J?*, 4S*, 5S*} -4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-me-til-heptanóico e 2-metil-3-metil-sulfanil-N-fenetil-3-pirro- 100 lidin-2-il-propionamida, preparada a partir do seu derivado de N-Boc obtido antes. RMN do 1H (270 MHz, CDC13) : 5 1,27 (6H, d, J = 7,6 Hz) , 1, 45 (9H, s) , 1,58-2,25 (4H, m) , 2,26-2,45 (4H, m), 2,84 (2H, t, J = 6,93 Hz), 3,13-3, 75 (5H, m) , 3,83-4,04 (1H, m), 6,03 ( 1H, Ξ largo), 7,08-7,40 (5H, m) . CL-EM: 407 (MH+) , CLER-TA: 4, 06 minutos.

Os exemplos que se seguem ilustram as preparações farmacêuticas contendo um composto providenciado pela presente invenção.

Exemplo 59 N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(l-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do Exemplo 48, obteve-se o composto do título a partir do ácido {3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e 3-metil-sulfanil-N-fenetil-3- pirrolidin-2 -il-propionamida. RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 0,60-1,16 (18H, m) , 1,16-1,42 (5H, m) , 1,50-2,10 .(9H, m) , 2,07 (3H, s), 2,15-2,52 (3H, m) , 2,72 (3H, s), 2,69-2,88 (2H, m) , 3,01 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,26-3,77 (4H, m) , 3,99-4,18 (1H, m) , 4,18-4,30 (1H, m) , 4,59-5,89 (2H, m) , 7,02-7,36 (4H, m) . CL-EM: 704 (MH+) , CLER- TA: 2,88 minutos. 101

Exemplo 60 N- (1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-feni1)-etilcarba-moil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

Preparação do éster terc-butílico do ácido (25)-2-[(lE,2S)-2-benziloxicarbonil-1-metil-sulfanil-propil]-pirrolidino-1-carboxílico A uma solução agitada de AcSMe (24,4 g, 0,27 mole), no seio de THF (580 mL), arrefecida num banho de gelo, adicionou-se KOEt (22,8 g, 0,27 mole). Depois de se agitar durante 3,5 horas, à temperatura ambiente, adicionou-se, sucessivamente à mistura fenol (11,9 mL, 0,14 mole) e uma solução do éster terc-butílico do ácido (25)-2-(2- benziloxicarbonil-propenil)-pirrolidino-l-carboxílico (15,6 g, 0,045 mole), no seio de THF (50 mL) . Passados 45 minutos, parou-se a reacção com uma solução de NH4C1 aquosa, saturada e concentrou-se in vácuo. Diluiu-se o resíduo no seio de EtOAc (600 mL) e lavou-se com uma solução de NaOH 1 N aquosa (300 mL x 3) e salmoura saturada (200 mL). Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 anidro e depois concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc = 9/1), para se obter o éster terc- butílico do ácido (25)-2-[(1H,2S)-2-benziloxicarbonil-l-metil-sulfanil-propil]-pirrolidino-l-carboxílico, que foi contaminado com PhOH. A fracção recolhida que incluía o éster terc-butílico do ácido (25)-2-[(1E,25)-2-benziloxicarbonil-l-metil-sulfanil-propil]-pirrolidino-l-carboxílico, foi lavada com uma solução de NaOH 5 N aquosa (300 mL) e H20 (300 mL) , para eliminar o fenol e secou-se sobre MgS04 anidro. Concentrou-se a camada orgânica in vacuo, para se obter o 102 éster terc-butílico do ácido (2S)-2-[ (IR, 2S)-2-benziloxicarbonil-l-metil-sulfanil-propil]-pirrolidino-1-carboxílico (12,5 g, 70 %). RMN do XH (400 MHz, CDC13) δ 1,10-1,39 (3H, m) , 1,46 (9H, s), 1,64-1,76 (1H, m), 1,81-1,97 (3H, m), 2,06 (3H, s), 2,52-2,68 (1H, m) , 3,12-3,25 (1H + 5/9H, m) , 3,34-3,62 (1H + 4/9H, m) , 3,82-4,04 (1H, m), 5,04-5,26 (2H, m), 7,26-7,40 (5H, m) (duas misturas isoméricas rotacionais); EM (ES) m/z 416 (M+ + Na); CLER (ta) 3,08 minutos.

Preparação do éster terc-butílico do ácido (2S)-2-[(iR,2S)-2-carboxi-1-metil-sulfanil-propil]-pirrolidino-l-carboxílico

Agitou-se à temperatura ambiente, em atmosfera de H2, uma mistura do éster terc-butílico do ácido (2S)-2-[(lR,2S)-2-benziloxicarbonil-l-metil-sulfanil-propil]-pirrolidino-l-carboxílico (4,4 g, 11,2 mmole) e Pd(OH)2l no seio de carbono (aproximadamente, 20 % em peso, 2,0 g) , no seio de EtOH (50 mL). Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 14 horas, filtrou-se a mistura através de uma almofada de celite e lavou-se com MeOH. Combinaram-se o filtrado e as águas de lavagem e concentrou-se in vacuo, para se obter uma goma impura, que foi purificada por cromatografia rápida em coluna (hexano:AcOEt = 1:1), para se obter o éster terc-butílico do ácido (2S)-2-[(IR,25)-2-carboxi-1-metil-sulfanil-propil]- pirrolidino-l-carboxílico, sob a forma de uma goma (3,39 g, 98 %) . RMN do *Η (270 MHz, CDC13): δ 1,39 (3H, d, J = 5,94 Hz), 1,45 (9H, s) , 1,58-2,01 (5H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,47-2,69 (1H, m) , 3,11-3,75 (2H, m) , 3,92-4,16 (1H, m) . CL-EM: 304 (MH+) , CLER- TA: 3,45 minutos. 103

Preparação do éster terc-butílico do ácido (25)-2-{ (li?, 25)-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidino-1-carboxílico A uma solução agitada do éster terc-butílico do ácido (25) -2- [ (li?, 25) -2-carboxi-l-metil-sulfanil-propil] -pirrolidi-no-l-carboxílico (1,7 g, 5,6 mmole) , no seio de CH2C12 (20 mL) , adicionou-se bromidrato de 3-hidroxifenetilamina (2,44 g, 11,2 mmole), BOP (3,72 g, 8,4 mmole), HOBT (1,29 g, 8,4 mmole) e di-isopropiletilamina (4,88 mL, 28,0 mmole), à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 2 horas, parou-se a reacção com HC1 1 N (80 mL x 3) , extraiu-se no seio de AcOEt, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo impuro, que foi purificado por cromatografia rápida em coluna (hexano:AcOEt = 1:1), para se obter o éster terc-butílico do ácido (25)-2-{ (li?, 25) -2- [2- (3-hidroxi-fenil) -etilcarbamoil] -1-metil-sulfa-níl-propil}-pirrolidino-l-carboxílico, sob a forma de uma goma (2,07 g, 87 %). RMN do XH (270MHz, CDC13) δ 1,26-1,35 (3H, m), 1,49 (9H, s), 1,70-1,97 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,24-2,41 (1H, m), 2,67-2,83 (2H, m), 3,08-3,36 (2H, m), 3,45-3,66 (2H, m), 3,77-3,91 (1H, m) , 3,98-4,10 (1H, m) , 5,80 (1H, s largo), 6,65-6,80 (2H, m) , 6,92 (1H, s largo), 7,18 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,86 (1H, s largo); EM (ES) m/z 423 (M+ + 1); CLER-TA: 3,57 minutos.

Preparação do composto do título

De uma forma semelhante à do exemplo 1, obteve-se o composto do título sob a forma de um único estereoisómero a partir da reacção de condensação do ácido (3i?*, 45*, 55*) -4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-me-til-heptanóíco e o éster terc-butílico do ácido (25)-2- 104 {(IR,2S)-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-propil } -pirrolidino-l-carboxí lico . A estereoquímica do produto foi retida como foi indicado em cada componente. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13): δ 0,82 (3H, d, J = 6,92 Hz), 0,81-1,17 (15H, m) , 1,17-1,41 (8H, m) , 1,50-2,10 (9H, m) , 2,05 (3H, s), 2,10-2,65 (3H, m), 2,65-2,84 (2H, m), 2,99 (6H, s) , 3,11 (3H, s) , 3,32 (3H, s) , 3,22-3,60 (4H, m) , 3,62-3,92 (1H, m), 3,92-4,11 (1H, m), 4,55-4,81 (2H, m), 6,60-6,85 (3H, m) , 7,14 (1H, t, J = 7,59 Hz). CL-EM: 734 (MH+) , CLER-TA: 2,62 minutos.

Exemplo 61 N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-earbamoil}-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidin-l-il]-2-meto-xi-4-oxo-butil}-metil-earbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida

Preparação do éster terc-butilico do ácido (2S)-2-((IR,2S)-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metilcarbamoil}-1-metil-sulfanil-propil) -pirrolidino-l-carboxílico A uma solução agitada do terc-butílico do ácido (2S)-2-[ (IR,2S)-2-carboxi-l-metil-sulfanil-propil]-pirrolidino-l-carboxílico (1,70 g, 5,6 mmole) , no seio de CH2C12 (20 mL) , adicionou-se bromidrato de N-metil-3-hidroxifenetilamina (2,44 g, 11,2 mmole), BOP ( 3,72 g, 8,4 mmole), HOBT (1,29 g, 8,4 mmole) e di-isopropiletilamina (4,88 mL, 28,0 mmole), à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 2 horas, parou-se a reacção com HC1 1 N (80 mL x 3), extraiu-se no seio de AcGEt, secou-se (MgS04) e concentrou-se in vacuo, para se obter um óleo impuro (3,83 g) , que foi purificado por cromatografia rápida em coluna 105 (hexano:AcOEt = 1:1) , para se obter o éster terc-butilico do ácido (2S)-2-((li?,25)-2-{[2- (3-hidroxifenil) -etil] -metil- carbamoil}-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidino-l-carboxí-lico, sob a forma de uma goma (1,38 g, 56 %) . RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 1,27 (3H, d, J = 7,26 Hz), 1,30-1,56 (9H, m), 1,5-2,1 (5H, m), 1,99-2,33 (3H, m), 2,49-2,80 (1H, m) , 1,90-2,88 (2H, m) , 2,88-3,56 (3H, m) , 3,56-4,15 (1H, m) , 6,52-6,89 (3H, m) , 7,00-7,21 (1H, m) . CL-EM: 437 (MH+), CLER-TA: 3,90 minutos.

Preparação do composto do título

De uma forma semelhante à do exemplo 1, obteve-se o composto do título sob a forma de um único estereoisõmero a partir da reacção de condensação do ácido (3i?* , 45* , 55* )-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-me-til-heptanóico e o éster terc-butílico do ácido (25)-2-((IR,25)-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-me-til-sulfanil-propil)-pirrolidino-l-carboxílico. A estereo-química do produto foi retida como foi indicado em cada componente. RMN do *Η (270 MHz , CDCI3) : δ 0, 62 -1, 17 (18H, m) , 1, 17 -1, 42 (5H, m) , 1,45-2, 10 (9H, m) , 1,91-2,: 11 (3H, m) , 2,11 -2, 62 (3H, m) , 2,70- 2,84 (2H, m) , 2,99 (6H, s) , 3,06 (3H, s) , 3, 30 (3H, s) , 3,38 (3H, s) , 3 ,20-3,65 (4H, m) , 3,77- 4,25 (2H, m) / 4,40- 4,95 (2H, m) , 6 ,7,83 (3H, m ), 6,92 -7,18 (1H, m) . CL- EM : 748 (MH ' H) , CLER-TA: 2,78 minutos Exemplo 62 N- [1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etil-sulfanil-2-{ [2 -(3-hidroxifenil) -etil]-metil-carbamoil}-propil)-pirrolidin-l-il]-2- 106 metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

Preparação do éster terc-butílico do ácido (25)-2-[ (IR, 25)-2-benziloxicarbonil-l-etil-sulfanil-propil]pirrclidino-1-carbo-xílico A uma solução agitada de t-BuOH (609 mg, 5,43 mmole), no seio de THF (90 mL), adicionou-se EtSH (8,04 mL, 0,11 mole). Depois de se agitar durante 30 minutos, à temperatura ambiente, adicionou-se à mistura uma solução do éster terc-butílico do ácido (25)-2-(2-benziloxicarbonil-propenil)-pirrolidino-l-carboxílico (3,75 g, 10,8 mmole), no seio de THF (75 mL) . Passadas 2,5 horas, parou-se a reacção com uma solução de NH4C1 aquosa, saturada e depois concentrou-se in vacuo. Diluiu-se o resíduo no seio de EtOAc (400 mL) e lavou-se com uma solução de NH4C1 aquosa, saturada (15 0 mL) , uma solução de NaHC03, aquosa, saturada (150 mL) e H20 (150 mL) .

Secou-se a camada orgânica sobre Na2S04 anidro e depois concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatográfica em coluna de gel de sílica (hexano/EtOAc = 12/1 a 8/1), para se obter o éster terc-butí lico do ácido (25)-2-[(IR,2S)-2-benziloxicarbonil-l-etil-sulfanil-propil]-pirrolidino-l-carboxílico (3,66 g, 83 %) . RMN do ΧΗ (400 MHz, CDC13) δ 1,19 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,28-1,40 (3H, m), 1,50 (9H, s), 1,60-1,72 (1H, m), 1,78-2,00 (3H, m) , 2,41-2,64 (3H, m) , 3,16-3,28 (1H, m) , 3,32-3,65 (2H, m) , 3,76-4,00 (1H, m), 5,04-5,23 (2H, m), 7,26-7,41 (5H, m) (duas misturas isoméricas rotacionaís) ; EM (ES) m/z 430 (M+ + Na); CLER-TA: 3,20 minutos. 107

Preparação do éster terc-butílico do ácido (25)-2-( (IR, 25)-1-etil-sulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-propil)-pirrolidino-l-carboxílico

De uma forma semelhante à do exemplo 61, preparou-se o éster terc-butílico do ácido (25) -2- ( (li?, 25) -l-etil-sulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-propil)-pirrolidino-l-carboxílico a partir do éster terc-butílico do ácido (25) -2- [ (li?, 25) -2-benziloxicarbonil-l-etil-sulfanil-propil]-pirrolidino-l-carboxílico através de hidrogenólise, seguida de amidação com bromidrato de N-metil-3-hidroxi-fenetilamina. RMN do ΧΗ (270 MHz, CDC13) : δ 1,05-1,55 (15H, m) , 1,55-2,35 (5H, m), 2,38-2,70 (2H, m), 2,70-3,00 (5H, m), 3,05-4,28 (6H, m) , 6,50-6,90 (3H, m) , 7,00-7,23 (1H, m) ; CL-EM: 451 (MH+) , CLER-TA: 4,12 minutos.

Preparação do composto do título

De uma forma semelhante à do exemplo 1, obteve-se o composto do título sob a forma de um único estereoisómero a partir da reacção de condensação do ácido (3i?*, 45*, 55*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-me-til-heptanóico e o éster terc-butílico do ácido (25)-2-((IR,25)-l-etil-sulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil} -propil) -pirrolidino-l-carboxílico. A estereo-química do produto foi retida como foi indicado em cada componente. RMN do (270 MHz, CD30D) : δ 0 ,75-1,50 (26H, m), 1,55-2,85 (13H, m), 2,85-3,20 (12H, m) , 3 ,25-4,25 (10H, m), 4,55-4,92 (2H, m), 6,48-6,78 (3H, m) , 6, 92-7,18 (1H, m! ) ; CL-EM: 7 62 (MH+) , CLER-TA: 2,94 minutos. 108

Exemplo 63 N- (1-{ [1-sec-Butil-4-(2-{1-etil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metíl-butiramida

Preparação do éster terc-butílico do ácido (25)-2-{ (IR, 25)-1-etil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidino-l-carboxílico

De uma forma semelhante â do exemplo 62, preparou-se o éster terc-butílico do ácido (25)-2-{(IR,25)-1-etil-sulfanil-2- [2-(3- hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidino-1-carboxílico a partir do éster terc-butílico do ácido (25)-2-[(1R,25)-2-benziloxicarbonil-l-etil-sulfanil-propil]-pirroli-dino-l-carboxílico através de hidrogenólise, seguida de amidação com bromidrato de 3-hidroxifenetilamina. RMN do XH (270 MHz, CDC13): δ 1,20 (3H, t, J - 7,3 Hz), 1,31 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,48 (9H, s), 1,55-2,40 (5H, m) , 2,42-2,65 (2H, m), 2,67-2,85 (2H, m), 3,18-3,40 (2H, m), 3,45-3,85 (3H, m) , 3,90-4,05 (1H, m) , 5,99 (1H, s largo), 6,62-6,80 (2H, m), 6,90 (1H, s largo), 7,17 (1H, t, J = 7,6Hz); CL-EM; 437 (MH +) , CLER-TA: 3,77 minutos.

Preparação do composto do título

De uma forma semelhante à do exemplo 1, obteve-se o composto do título sob a forma de um único estereoisómero a partir da reacção de condensação do ácido (3R*,45*,55*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e do éster terc-butílico do ácido (2S)-2 -{(IR, 25)-1-etil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fení1)-etilcarba- 109 moil]-propil)-pirrolidino-1-carboxílico. A estereoqulmica do produto foi retida como foi indicado em cada componente. RMN do (270 MHz, CDCI3) : δ 0,57-1,60 (26H, m) , 1,60-2,30 (8H, m) , 2,30-2,85 (7H, m) , 2,95 (6H, s), 3,00-3,20 (3H, m) ,

3,27 (3H, s), 3,30-3,95 (5H, m) , 3,95-4,30 (2H, m) , 4,30-4,90 (2H, m), 6,40 (1H, s largo), 6,58-6,78 (2H, m), 6,93 (1H, S), 7,12 (1H, t, J = 7,6 Hz). 7,79 (1H, s largo); CL-EM: 748 (MH +), CLER-TA: 2,72 minutos.

Exemplo 64 N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{l-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxifenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metilcarbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida

De uma forma semelhante à do exemplo 1, obteve-se o composto do título sob a forma de um único estereoisõmero a partir da reacção de condensação do ácido (3R* , 4S* , 5S*)-4 -[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanóico e do éster terc-butílico do ácido 2-{l-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxifenil)-etilcarbamoil] -etil}-pirrolidino-1-carboxílico. RMN do XH (270 MHz, CD30D) : δ 0,75-1,18 (18H, m) , 1,18-2,20 (11H, m) , 2,21-2,81 (5H, m) , 2,90 (6H, s), 3,00-3,20 (6H, m) , 3,30 (3H, s), 3,25-3,90 (7H, m), 4,00-4,30 (2H, m), 4,60-5,00 (2H, m) , 6,50-6,75 (3H, m) , 6,98-7,15 (1H, m) ; CL-EM: 748 (MH +), CLER-TA: 2,41 minutos. 110

Exemplo 65 Éster 2-{1- [1-(4-{ [2- (2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrclidin-2-il]-2-fenetilcarbamoíl-etil-sulfanil}-etílico do ácido etil-carbâmico A uma solução agitada de N- (l- [ (l-sec-butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida (50 mg, 0,067 mmole), no seio de CH2C12 (1 mL) , adicionou-se N,N'-carbonil-di-imidazole (33 mg, 0,204 mmole) e piridina (0,020 mL, 0,202 mmole), a 0 °C. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 24 horas, concentrou-se a mistura in vácuo. Dissolveu-se o óleo impuro resultante no seio de CH3CN (1 mL) e cloridrato de etilamina (55 mg, 0,674 mmole) e adicionou-se piridina (0,067 mL, 0,676 mmole) à solução, a 0 °C. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 15 horas, concentrou-se a mistura in vacuo, para se obter um óleo impuro, que foi purificado por CLER preparativa (coluna: ODS-80Ts, eluente: H20:CH3CN = 38:32 / ATF a 0,05 %) . Liofilizaram-se as fracções apropriadas para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco amorfo (46 mg, 84 %). RMN do XH (270 MHz, CD30D) : δ 0,57-1,18 (21H, m) , 1,25-1,50 (2H, m), 1,60-2,21 (9H, m), 2,23-2,85 (9H, m), 2,86 (6H, s), 3,08 (2H, q) , 3,14 (3H, s) , 3,31 (3H, s) , 3,30-3,95 (5H, m) , 3,95-4,25 (2H, m), 4,60-4,95 (2H, m), 7,10-7,35 (5H, m); CL- EM: 805 (MH+) , CLER-TA: 2,73 minutos. 111

Exemplo 66 Éster 3-(2-{3- [1- (4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butiril-ami-no)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-hepta-noil) -pirrolidin-2-il]-2-metil-3-metil-sulfanil-propionil-amino}-etil)-fenilico do ácido etil-carbâmico A uma solução agitada de N-(1-{ [l-sec-butil-4-(2-{2- [2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida (30 mg, 0,035 mmole) , no seio de CH2C12 (0,5 mL) , adicionou-se isocianato de etilo (0,042 mL, 0,53 mmole) e di-isopropiletilamina (0,062 mL, 0,35 mmole), à temperatura ambiente. Depois de se agitar à temperatura ambiente, durante 13 horas, concentrou-se a mistura ín vácuo, para se obter um óleo impuro (58 mg), que foi purificado por CLER preparativa (coluna: ODS-80Ts, eluente: H20:CH3CN 38:32/ATF a 0,05 %) . Liofilizaram-se as fracções apropriadas para se obter o composto do título sob a forma de um pó branco amorfo (13 mg, 39 %) . RMN do *Η (270 MHz, CDC13): δ 0,68-1,19 (18H, m) , 1,15-1,46 (8H, m) , 1,50-2,10 (9H, m) , 2,07 (3H, s) , 2,10-2,68 (3H, m) , 2,75-2,90 (2H, m), 2,94 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,30-3,78 (4H, m), 3,95 (2H, q, J = 6,93 Hz), 3,80-4,08 (1H, m) , 4,08-4,37 (1H, m) , 4,59-5,86 (2H, m) , 6,81-7,09 (3H, m) , 7,12-7,29 (1 H, m); CL-EM: 805 (MH +), CLER-TA: 2,70 minutos.

Os exemplos que se seguem ilustram as preparações farmacêuticas que contêm um composto providenciado pela presente invenção. 112

Exemplo 67

Formação de comprimido

Ingredientes mg/comprim. N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil- sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil- 2-metilamino-butiramida 5 25 100 Lactose anidra 103 83 35 Sódio de croscarmelose 6 6 8 Povidona K30 5 5 6 Estearato de magnésio 1 1 1 Peso total 120 120 150

Fabricaram-se, de uma forma conhecida, cápsulas de gelatina fechadas contendo cada uma delas os seguintes ingredientes.

Exemplo 68

Ingredientes mg/comprim. N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2 -(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1- 5 25 100 il]-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida

Lactose anidra 159 123 148 Amido de milho 25 35 40 Talco 10 15 10 Estearato de magnésio 1 2 2 Peso total 200 200 300 113

Exemplo 69

Solução para injecção/preparação para emulsão

Ingredientes N- [1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil- mg/ mL 2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida 1 mg Glicerol 10-50 mg Lecitina 20-50 mg Óleo de soja 1,5 mg Glicerol 8-12 mg Água q.s. mL

Lisboa, 14 de Dezembro de 2006 114

Claims (29)

1. REIVINDICAÇÕES 1, Composto de fórmula geral (I)

   em que os símbolos representam, cada um, independentemente, R1, R2 e R3 átomos de hidrogénio ou grupos alquilo-(Cí-CJ ; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo- (C1-C12) , eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos hidroxi, alcoxi-(Ci-C6) , amino, mono- ou di-alquil-(Ci-C6)-amino, carboxi, alcoxicarbonilo-(Ci-C6), carbamoiloxi, alquilcarboniloxi-(Ci-C6), carbamoílo ou átomos de halogéneo; alcenilo- (C2-C7) ; alcinilo- (C2-C7) ; cicloalquilo- (C3-C7) ; arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxicarbonilo-(C;l-C6), carbamoílo, sulfamoílo, alquil-(Ci~C6)carbo-niloxi, ciano, mono- ou di-alquil-(Ci-C6) -amino, alquilo- (Ci-C6) , alcoxi- (Ci-C6) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluo-rometoxi, alquil-(Cx-C6)-tio, hidroxi, 1 alquil-(Ci-C6)-carbonilamino, heterocicli-lo, 1,3-díoxolilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; aralquilo- (Ci-C4) com o grupo arilo eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi-(Ci-C6)-carbonilo, sulfamoílo, alquil-(Ci-C6)-carboniloxi, ciano, mono-ou di-alquil-(Ci-Cg)-amino, alquilo (Cj.-C6) , alcoxi-(Ci-C6) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-(Ci-C6)-tio, hidroxi, alquil-(Ci-C6) carbo-nilamino, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; ou heterociclolalquilo- (Ci-C4) ; o símbolo R5 representa um grupo alquil - (Ci-C6) - amino; hidroxi; cicloalquil- (C3-C7) -amino eventualmente substituído por fenilo ou benzilo; arilamino; aralquilamino comportando alquileno-(Cx-C4) e um grupo arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi-(Ci~ Cg)-carbonilo, sulfamoílo, alquil-(Ci-C6)carboniloxi, carbamoiloxi, ciano, mono- ou dialquilamino- (Ci-C6) , alquilo-(Cx-Cg) , alcoxi- (Ci-C6) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-(Ci-C6)-tio, hidroxi, alquil-(Ci-C6) carbonilamino, heterociclilo, 1,3-dioxo- 2 lilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; alcoxi- (Cí-CJ ; benzidrazino; heterociclilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos benzilo, benzidrilo, alquilo-(Ci-C6) , hidroxi, alcoxi- (Ci-Cg) , alquil- (Ci-C5) carbamoil-oxi, amino, mono- ou di-alquilamino-(Cx-Cg) , acil-(Ci-C6) amino, alcoxi-(Cx- Ce)carbonilamino, fenilo ou átomos de halogéneo; heterociclilamino; heterocicloalquilamino com um grupo heterociclilo eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em benzilo, benzidrilo, alquilo-(Ci-C6), hidroxi, alcoxi- (Ci~C6) , alquil- (Ci-C6) carbamoil-oxi, amino, dialquil- (Cx-C6) -amino, acil-(Ci-Cg) amino, alcoxi- (Cx-Cs) carbonil-amino ou átomos de halogéneo; aralquiloxi e aralquilo, ambos eventualmente substituídos com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi-(Cx-Cg)-carbonilo, sulfamoílo, alquil-(Ci-Cg)-carboniloxi, ciano, mono-ou di-alquil- (Cx-C6) -amino, alquilo- (Cx-Cg) , alcoxi- (Cx-C6) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-(Ci-C6) - tio, hidroxi, alquil - (Cx-C6) -carbonil-amino, heterociclilo, 1,3- dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino, amino- 3 sulfonilo ou benzilo; e o símbolo n representa um número inteiro de 0, 1 ou 2; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo alquilo-(Cí-CJ . Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de 0 símbolo R1 representar um grupo metilo. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de 0 símbolo R2 representar um grupo alquilo- - (C!-C4) . Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de 0 símbolo R2 representar um grupo metilo. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de 0 símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de 0 símbolo R4 representar um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo-(Cx-Cg), eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos hidroxi, amino, mono- ou di-alquil-(C1-C4)amino, carbamoílo, 4 acetoxi ou carboxi; carbamoiloxi, acetoxi ou carboxi; alcenilo-(C2-C7) ; alcinilo- (C2-C7) ; cicloalquilo- (C3-C7) ; arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em grupos alquilo-(Ci-C4) , alcoxi- (C1-C4) , hidroxi, átomos de halogéneo, grupos amino, mono- ou di-alquil- (C1-C4)-amino, alquil-(Ci-C4)-tio ou alquil-(C1-C4)-carbonilamino; grupos aralquilo-(C!-C4) com um grupo arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em grupos alquilo-(C1-C4), alcoxi-(C1-C4) , hidroxi, átomos de halogéneo, grupos amino, mono- ou di-alquil-(C1-C4)-amino ou alquiltio-(C1-C4) ; ou grupos heterociclilalquilo-(C1-C4).
3. 8. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de o símbolo R4 representar um grupo fenilo, metilo, t-butilo, 4-t-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, um grupo de fórmula geral ZHNCH2CH2-, 4-metiltiofenilo, ciclo-hexilo, 2-, 3- ou 4-hidroxifenilo, 4-aceto- aminofenilo, 4-fluorofenilo, etilo, i-propilo, benzilo, 2-acetoxietilo, 2-dietilcarbamoiloxietilo, feniletilo, alilo, n-pentilo, 2-naftilo, 4-fluorobenzilo, 2-furilmetilo ou 2-hidroxietilo.
4. 9. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de o símbolo Rs representar um grupo alquil-(Ci-C6) -amino; hidroxi; cicloalquil-(C3-C7)-amino, eventualmente substituído por grupos fenilo ou benzilo; arilamino; 5 aralquilamino comportando alquileno-(Ci-C4) e o grupo arilo, eventualmente substituídos com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em grupos de fórmula H2NS02-, grupos hidroxi, alquilo - (Ci-C4) , benzilo, alcoxi- (Ci-C4) , carbamoiloxi ou heterociclilo; alcoxi - (C1-C4) ; benzidrazino; heterociclilo, eventualmente substituído por grupos benzilo ou benzidrilo; heterociclilamino; heterocicloalquilamino com um grupo heterociclilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos alquilo-(C1-C4) , hidroxi, alcoxi-(Cx-CU) , alquil-(C1-C4) -carbamoiloxi, amino, dialquil-(Ci-C4) -amino, acil-(Ci-C4)-amino, alcoxi-(C1-C4) -carbonilamino ou átomos de halogéneo; ou grupos aralquiloxi e aralquilo, ambos eventualmente substituídos com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi- (C1-C4) -carbonilo, sulfamoílo, alquil- (Cx- C4) carboniloxi, ciano, mono- ou di-alquil-(C1-C4) -amino, alquilo-(C1-C4) , alcoxi-(Cx-C4) , fenilo, fenoxi, triflu-orometilo, trif luorometoxi, alquil-{Cx-C4)-tio, hidroxi, alquil-(Cx-C4)-carbonilamino, heterociclilo, 1,3-dioxo-lilo, 1,4-dioxolilo, amino, amino-sulfonilo ou benzilo.
5. 10. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de o símbolo R5 representar um grupo feniletilamino; feniletoxi; benziloxi; 2-naftilmetilamino; benzilpiperazino; 1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolino; t-butoxi; hidroxi; grupo de fórmula geral 4 -H2NSO2PI1CH2CH2; 2-, 3- ou 4-hidroxifenil- 6 4-t-butilbenzilamino; etilamino; N-benzilfenetilamino; benzilamino; N-metilfenetilamino; 2-, 3- ou 4- hidroxif enil-etil -N-me ti lamino; 4 -benz idr ilpiperazi.no ; 2-fenilciclopropilamino; tieniletilamino; 2-piridiletil-amino; 5-etilpirazol; 4,3-dimetoxifeniletilamino; benzil-hidrazino; benzotiazol-2-ilmetil-amino; 2-piridin-4-il-amino; 3,4-dimetoxi-fenil-etil-metil-amino; bezotiazol- 2 -ilmetil-amino; 2-piridin-3-iletilamino; piridin-4-ilmetil-amino; tiazol-2-ilamino; naftalen-2-ilamino; 4 -cloro-fenil-etilamino; 4-metoxi-fenil- etilamino; 4-(1,2,3)-tiadiazol-4-il-benzilamino; 2-ciclo-hexilamino ou l-benzil-piperidin-4-ilamino. 11. 12 . Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto do símbolo n ser um número inteiro com o valor de 0. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem grupos metilo, o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio e o símbolo n representar um número inteiro com o valor de 0. 13 . Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em a) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 7 b) N-[1-({l-sec-Butíl-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2- dimetilamino-3-metil-butiramida, c) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-terc-butil-sulfanil- 2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, d) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(4 -terc-butil-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil] -pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4.-oxo-butil) -metil-carbamoil] -2-metil-propil} -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, e) N-(1-t(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metoxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimet ilamino-3-metil-buti ramida, f) Éster fenetílico do ácido 3- [1-(4-{ [2-(2- dimetilamino-3-metil-butirilamino)- 3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metil-sulfanil-propiónico, g) Éster benzílico do ácido 3 - [1-(4 -{(2-(2- dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2 -il]-3-metil-sulfanil-propiónico, h) N-(1-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metil-sulfanil-2- [(naftalen-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 8 i) N-{l-{(4-{2-[l-(2-Amino-etil-sulfanil)-2-fenetil-carbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil] -2-metil-propil}- 2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, j) N-{l- [(4 -{2 -[3-(4-Benzil-piperazin-l-il)-1-metil-sulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-l-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, k) N-{l-[(l-sec-Butil-4-(2-[3-(3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-l-metil-sulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil] -2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, l) N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-dimetilamino-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil }-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, m) Éster benzílico do ácido (2-{1-(1-(4 - { [2- (2 -dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etil-sulfanil}-etil)-carbâmico, η) N-{1-[{l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metil- sulfanil-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 9 ο) Ν-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-ciclo-hexil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxobutil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, p) N-{1-1(l-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)- 2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil } -2 -dimeti lamino- 3 -metil-butiramida, q) N- {l- [ (l-sec-Butil-4 - {2 - [1- (J?) - (4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil} -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, r) N-{1-[(4 -{2-[1-(4-Acetilamino-fenil-sulfanil)-2-fenetil-carbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, s) N-{l - [ (l-sec-Butil-4-(2-[1-(4-fluoro-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil} - 2-dimetilamino-3-metil-butiramida, t) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-terc-butil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, u) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 10 V) Ν- [1- ({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-ilj-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)- 2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, w) N-[1-((l-sec-Butil-4-[2-(1-tere-butil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamo i1)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, x) N-[1-({4-[2-(l-Benzil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil) -pirrolidin-1-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, y) N-(1- [ (l-sec-Butil-4-{2- [1-(2-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil) -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, z) N-{1- [ (l-sec-Butil-4-(2-[1-(3-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1- il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil) -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, aa) N-(1- [ (l-sec-Butil-4-{2- [1-(2-hidroxi-etil- sulfaníl)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil} -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, bb) Ácido acético do éster 2-{l - [1- (4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)- 11 pirrolidin-2-il]-2-feneti1-carbamoil-etil-sul f anil } -etilo, cc) Éster terc-butílico do ácido 3- [1- (4-{ [2- (2- Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metíl-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metil-sulfanil-propiónico, dd) Ácido 3- [1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil- butirilamino)- 3-metilbutiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propiónico, ee) N-(1-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metil-sulfanil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, ff) N-(l-{ [l-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(4-hidroxi-fenil)- etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, gg) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2-(metil-fenetil-carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, hh) N-(l-[(4 -{2 -[3-(4-Benzidril-piperazin-l-il)-1- metil-sulfanil-3-oxopropil]-pirrolidin-l-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}- 2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 12 ii) N-{1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)- etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil} - 2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, j j ) N- (1- { [l-sec-Butil-4 - (2- {2- [2- (3-hidroxi-fen.il) - etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin- 1- il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, kk) N-{l-[(4 -{2 -[2-(Benzil-fenetil-carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil] -pirrolidin-l-il}-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 11) N-{1-[(1-sec-Buti1-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfanil- 2- (2-fenil-ciclopropilcarbamoil)-etil]-pirrolidin- 1- il} -4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, mm) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[2-(4-terc-butil-benzil- carbamoil) -1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}- 2- metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamina-3-metil-butiramida, nn) N-[l-({4-[2-(2-Benzilcarbamoil-1-metil-sulfanil- etil) -pirrolidin-l-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)- 2-meti1-propil]- 2 -dimetilamino-3-metil-butiramida, oo) N-{l-[(4-(2-[2-(Ν'-Benzil-hidrazinocarbonil)-1- metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 13 ρρ) Ν-[1-{(l-sec-Butil-2-metoxi-4-οχο-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-l-fenetil-sulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil] -2- dimetilamino-3-metil-butiramida, qq) N-[1-{{4-[2-(1-Ali1-sulfanil-2-fenetilcarbamoil- etil)-pirrolidin-1-il]-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, rr) N-{1- [ (1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2- [1-metilsulfanil-2-(2-piridín-4-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil} -2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, ss) N-(1-{ [4-(2 -{2 -t(Benzotiazol-2-ilmetil)-carbamoil]- 1- metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, tt) N-{l-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfanil- 2- (2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, uu) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin- 1- il)-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil} -2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, vv) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2 -[1-metil-sulfanil- 2- (2-piridin-2-íl-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin- 14 1- il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}- 2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, ww) N-(1-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{l-metil-sulfanil- 2- [(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil)-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)- 2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, xx) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2 -{2 -[2-(3H-imidazol-4-il)-etil-carbamoil]-1-metil-oulfani1-etil}-pirrolidin- 1- il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)- 2-dimetilamino-3-metil-butiramida, yy) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-[1-metil-sulfanil- 2- (tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, zz) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metil-sulfanil-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxobutil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, aaa) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-ciclo-hexilcarbamoil-l-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, bbb) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil) -etil]-metilcarbamoil)-l-metil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 15 ccc) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-1-il) -2-metoxi-4-oxo-butil] -metil-carbanioil} -2-me til- propil)-2-dimetilamíno-3-metil-butiramida, ddd) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etilcarbamoil] -1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, eee) N- [1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(1-pentil- sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, fff) N-{l- [ (1-sec-Buti1-2-metoxi-4-{2-[1-(naftalen-2-il-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil] -pirrolidin-l-il} -4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, ggg) N-{l-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-benzil- sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-prop i1}- 2 -dime t ilamino-3-metil-but iramida, hhh) N-(1-[(l-sec-Butil-4-(2-[1-(furan-2-ilmetil- sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil] -pirrolidin-l-il}-2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil} -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, iii) N-(1-{[l-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-(2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 16 jjj) N-{l-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-(1-metil-sulfanil-2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-l-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, kkk) N-(1-[(4-{2-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilcarbamoil}-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-l-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butíl)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 111) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{1-terc-butil-sulfanil-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, mmm) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{1-terc-butil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, nnn) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{1-terc-butil-sulfanil-2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, ooo) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{1-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metilcarbamoil} -2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 17 ρρρ) Ν-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-dimetilcarbamoilmetil- sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-diraetílamino-3-metil-butiramida, qqq) Éster 2-{l-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-buti-rilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3~metoxi-5-metil-heptanoil)-pírrolidin-2-il]-2-fenetilcar-bamoil-etil-sulfanil}-etilíco do ácido etil-carbâ-mico.
6. 14. Composto, de acordo com as reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R2 representarem grupos metilo, o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio e o símbolo n representar um número inteiro com o valor de 1.
7. 15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de ser N-[1-({l-sec-butil-4-[2-(1-metano-sulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
8. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto dos símbolos R1 e R2 representarem grupos metilo, o símbolo R3 representar um átomo de hidrogénio e o símbolo n representar um número inteiro com o valor de 2 .
9. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo facto de ser N-[1-({l-sec-butil-4-[2-(l-metano-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin- 18 1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
10. 18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo metilo, os símbolos R2 e R3 representarem átomos de hidrogénio e o símbolo n representar um número inteiro com o valor de 0 .
11. 19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em a) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, b) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-l-fenil-sulfanil-etil)-pirrolidin-l-il]-butil)-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil~2-metilamino-butiramida, c) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butil-sulfanil-2- fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3 -metil-2-metilamino-butiramida, d) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, 19 e) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-isopropil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2 -metilamino-butiramida, f) N-{l-E(l-sec~Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetil-carbamoil-1-(2-metíl-propano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-l-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil} -3-metil-2-metilamino-butiramida, g) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-etil}-pirrolidin-l-il) -2-metoxi-4-oxo-butil] -metil-carbamoil}-2-metil-propil)- 3-metil-2-metilamino-butiramida, h) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{1-terc-butil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil} -2-metil-propil)- 3-metil-2-metilamino-butiramida.
12. 20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o símbolo R1 representar um grupo metilo, os símbolos R2 e R3 representarem átomos de hidrogénio e o símbolo n representar um número inteiro com o valor de 2 .
13. 21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em a) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etano-sulfonil-2- fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi- 20 4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil- 2-metilamino-butiramida, b) N-[1-((4-[2-(l-Benzeno-sulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-l-ilj-l-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, c) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-metano-sulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil)- 2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida, d) N-{l-[(l-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetil-carbamoil-1-(propano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-l-il} -butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
14. 22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os símbolos R1 e R3 representarem grupos metilo, o símbolo R2 representar um átomo de hidrogénio e o símbolo n representar um número inteiro com o valor de 0.
15. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em a) N-[1-({l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-meti1-sulfanil-2 -fenetil-carbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil }-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metil-amino-3-metil-butiramida e 21 b) N- [1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-terc-butil-sulfanil-2-fenetil-carbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metoxi-4-oxo-butil}metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-buti ramida.
16. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de os símbolos R1, R2 e R3 representarem grupos metilo e o símbolo n representar um número inteiro com o valor de 0.
17. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de se seleccionar no grupo que consiste em a) N-[1-((l-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, b) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, c) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2 -[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4-oxo-butil) -metil-carbamoil]-2-metil-propil }-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, d) N-{l-[(l-sec-Butil-4-(2-[1-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-l-il} -2-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2-metil-propil} -2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, 22 e) N- {1- [ (l-sec-Butil-4- {2 - [1- (3-hidroxi~fen.il-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2-metil-propil}-2 -dímet i1-amino-3-metil-but iramida, f) N-{1-[(l-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metilcarbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida, g) N- (1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metilcarbamoil} -2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, h) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metilcarbamoil} -2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, i) N-(1-{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metilcarbamoil} -2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil- butiramida, j) N-(1{ [l-sec-Butil-4-(2-{2-[2 -(4-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-propíl}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metilcarbamoil } -2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida , 23 k) N- (1-{ [1-sec-Butil-4-(2-{2- [2 -(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)- 2-dimetilamino-3-metil-butiramida, l) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi~4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, m) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{2 -[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-pentil-sulfanil-propil}-pirrolidin-l-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-meti1-butiramida, η) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metil-sulfanil-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, o) N-[1-({l-sec-Butil-4-[2-(l-etil-sulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-propil)-pirrolidin-l-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metilcarbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida, p) N-(1-{[l-sec-Butil-4-(2-{1-etil-sulfanil-2 -[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidin-l-il) -2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil) -2-dimetilamino-3-metil-butiramida, 24 q) Éster 3-(2-(3-[1-(4-{ [2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3 -metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-metil-3-metíl-sulfanil-propionilamino}-etil)-fenílico do ácido etil-carbâmico.
18. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de ter a fórmula geral (I-1),

    em que os símbolos R1, R2, R3, R4, R5 e n têm os significados definidos de acordo com as reivindicações 1 a 25 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
19. 27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26 e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
20. 28. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo facto de ser apropriada para administração oral ou parentêrica.
21. 29. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos. 25
22. 30. Utilização de um composto, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento de distúrbios proliferativos das células.
23. 31. Utilização de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento de cancro.
24. 32. Utilização de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo facto de o cancro ser um tumor sólido.
25. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo facto de o cancro ser um cancro colorectal, um cancro do pulmão, um cancro da mama, um cancro do estômago, um cancro cervical e um cancro da bexiga.
26. 34. Processo para a preparação de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações la 26, caracterizado pelo facto de compreender a condensação de um ácido de fórmula geral (II),

    em que o simbolos R1 e R2 têm os significados definidos nas reivindicações 1 a 26, com um composto de fórmula geral (III), 26 35 . 5

    em que os símbolos Ri, R4, R5 e n têm os significados definidos nas reivindicações 1 a 26. Processo de preparação de compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo facto de compreender a condensação de um ácido de fórmula geral (IV),

    em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo- (Ci~C4) ; e o símbolo R6 representa um grupo de protecção, com um composto de fórmula geral (III),

    em que os símbolos R3, R4, R3 e n têm os significados definidos na reivindicação 34, na presença de um agente de condensação, eventualmente, seguido da eliminação dos grupos de protecção e/ou da 27 formaçao de sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
27. 36. Compostos de fórmula geral (III),

    ,5 R^s<o}no em que os símbolos R3, R4, R5 e n têm os significados definidos na reivindicação 34.
28. 37. Compostos, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 26, caracterizados pelo facto de se utilizarem em terapia.
29. 38. Composto de acordo com a reivindicação (I),

    ÍD caracterizados pelo facto de os símbolos representarem, cada um, independen-R1, R2 e R3 temente, átomos de hidrogénio ou grupos alquilo- (Ci-C4) ; o símbolo R4 representar um átomo de hidrogénio; um grupo alquilo- (Cx-C12) , eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos hidroxi, alcoxi-(Ci-C6) , amino, 28 mono- ou di-alquil-(Ci~Cg) -amino, carboxi, alcoxi- (Ci-C6) -carbonilo, alquil- (Ci~C6) - carboniloxi, carbamoílo ou átomos de halogéneo; alcenilo- (C2-C7) ; alcinilo- (C2-C7) ; cicloalquilo- (C3-C7) ; arilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi-(Ci-C6)-carbonilo, sulfamoí-lo, alquil-(Ci-C6)-carboniloxi, ciano, mono- ou di-alquil-(Ci-C6)-amino, alquilo-(Ci-Cs) , alcoxi-(Ci-C6) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-(Ci-C6)-tio, hidroxi, alquil- (Ci-C6) -car-bonil-amino, heterociclilo, 1,3-dioxo-lilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; aralquilo-(C!-C4) com um grupo arilo eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi- (Ci-C6) -carbonilo, sulfamoílo, alquil-(Cí-Cê)-carboniloxi, ciano, mono-ou di-alquil-(Ci-Ce)-amino, alquilo (Ql-C6) , alcoxi-(Ci-C6) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil-(Ci - C6) -1 io, hidroxi , alqui 1 - (Ci - C6) - carboni1-amino, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino ou benzilo; ou heterociclilalquilo- (Ci-C4) ; 29 o símbolo 5 representar um grupo alquil-(Ci-C6)-amino; hídroxi; cicloalquil- (C3-C7) -amino eventualmente substituído por fenilo ou benzilo; arilamino; aralquilamino comportando alquileno-(Ci-C4) e o grupo arilo eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi-(Cx-C6) carbonilo, sulfamoílo, alquil-(Cx-Cs)carboniloxi, ciano, mono- ou di-alquil - (Ci~C6) -amino, alquilo- (Ci-C6) , alcoxi-(Ci-Cs) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil- (Ci-Ce) - tio, hidroxi, alquil- (Ci-C6)-carbonilamino, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxo-lilo, amino ou benzilo; alcoxi - (Ci-C4) ; benzidrazino; heterociclilo, eventualmente substituído com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em grupos benzilo, benzidrilo, alquilo- (Cx-Cg) , hidroxi, alcoxi- (Ci-C6) , alquil - (C!-C6) -carba- moiloxi, amino, mono- ou di-alquil -(Cx-C6)-amino, acil-(Cx-C6) -amino, alcoxi-(Cx-C6)carbonilamino, fenilo ou átomos de halogéneo; heterociclilamino; heterocicloalquilamino com um grupo heterociclilo eventualmente substituído com um a três substituintes, seleccionados no grupo que consiste em benzilo, 30 benzidrilo, alquilo-(Ci-C6) , hidroxi , alcoxi- (Cx-Cg) , alquil- (Ci-C6) -carba- moiloxi, amino, di-alquil-(Cx-C6)-amino, acil- (Cx-Cg) -amino, alcoxi- (Cx-C6) carbo-nil-amino ou átomos de halogéneo; aralquiloxi e aralquilo, ambos eventual-mente substituídos com um a três substituintes seleccionados no grupo que consiste em átomos de halogéneo, grupos alcoxi- (Ci-C6) carbonilo, sulfamoílo, alquil-(Cx-C6)-carboniloxi, ciano, mono-ou di-alquil-(Cx-Cg)-amino, alquilo-(Ci-C6) , alcoxi-(Cx-Cg) , fenilo, fenoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquil - (Cx-Cg)-tio, hidroxi, alquil-(Cx-C6) -carbonil-amino, heterociclilo, 1,3- dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino, amino-sulfonilo ou benzilo; e o símbolo n representa um número inteiro com o valor de 0, 1 ou 2; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 14 de Dezembro de 2006