RU2004105145A - Производные доластатина 10 - Google Patents

Производные доластатина 10 Download PDF

Info

Publication number
RU2004105145A
RU2004105145A RU2004105145/04A RU2004105145A RU2004105145A RU 2004105145 A RU2004105145 A RU 2004105145A RU 2004105145/04 A RU2004105145/04 A RU 2004105145/04A RU 2004105145 A RU2004105145 A RU 2004105145A RU 2004105145 A RU2004105145 A RU 2004105145A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
methoxy
pyrrolidin
butyl
methylcarbamoyl
methylpropyl
Prior art date
Application number
RU2004105145/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2296750C2 (ru
Inventor
ФУДЖИ Тошико (JP)
ФУДЖИ Тошико
ОКАДА Такехиро (JP)
ОКАДА Такехиро
ТАНИГУЧИ Микио (JP)
ТАНИГУЧИ Микио
ВАТАНАБЕ Фумио (JP)
ВАТАНАБЕ Фумио
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch), Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch)
Publication of RU2004105145A publication Critical patent/RU2004105145A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2296750C2 publication Critical patent/RU2296750C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (40)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
где R1, R2 и R3 каждый независимо означает водород или С1-С4алкил,
R4 означает водород; алкил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоилокси, алкилкарбонилокси, карбамоил или галоген; алкенил, алкинил, С3-С7циклоалкил; арил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, карбамоил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил, аралкил, в котором арильная группа необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил; или гетероциклилалкил,
R5 означает С1-С6алкиламино, гидрокси, С3-С7циклоалкиламино, необязательно замещенный фенилом или бензилом;
ариламино;
аралкиламино, содержащий С1-С4алкиленовую и арильную группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, карбамоилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил;
С1-С4алкокси, бензгидразино;
гетероциклил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, фенил или галоген;
гетероциклиламино;
гетероциклоалкиламино, в котором гетероциклил необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галоген;
аралкилокси и аралкил, оба необязательно содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино, аминосульфонил или бензил;
а n равно целому числу 0, 1 или 2,
и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где R1 означает С1-С4алкил.
3. Соединение по п.2, где R1 означает метил.
4. Соединение по п.1, где R2 означает С1-С4алкил.
5. Соединение по п.4, где R2 означает метил.
6. Соединение по п.1, где R3 означает водород или метил.
7. Соединение по п.1, где R4 означает водород;
алкил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, амино, моно- или диалкиламино, карбамоил, карбамоилокси, ацетокси или карбокси, алкенил, алкинил, С3-С7циклоалкил;
арил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, гидрокси, галоген, амино, моно- или диалкиламино, алкилтио или алкилкарбониламино, аралкил, где арильная группа необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, алкокси, гидрокси, галоген, амино, моно- или диалкиламино или алкилтио, или гетероциклилалкил.
8. Соединение по п.1, где R4 означает фенил, метил, трет-бутил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 2-аминоэтил, 2-диметиламиноэтил, ZHNCH2CH2-, 4-метилтиофенил, циклогексил, 2-, 3-, или 4-гидроксифенил, 4-ацетоаминофенил, 4-фторфенил, этил, изопропил, бензил, 2-ацетоксиэтил, 2-диэтилкарбамоилоксиэтил, фенилэтил, аллил, н-пентил, 2-нафтил, 4-фторбензил, 2-фурилметил или 2-гидроксиэтил.
9. Соединение по п.1, где
R5 означает C1-С6алкиламино, гидрокси, С3-С7циклоалкиламино, необязательно замещенный фенилом или бензилом, ариламино, аралкиламино, содержащий С1-С4алкиленовую и арильную группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей H2NSO2-, гидрокси, алкил, бензил, алкокси, карбамоилокси или гетероциклил, С1-С4алкокси, бензгидразино;
гетероциклил, необязательно замещенный бензилом или бензгидрилом, гетероциклиламино, гетероциклоалкиламино, где группа гетероциклил необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галоген, или аралкилокси и аралкил, оба необязательно содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино, аминосульфонил или бензил.
10. Соединение по п.1, где R5 означает фенилэтиламино, фенилэтокси, бензилокси, 2-нафтилметиламино, бензилпиперазино, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолино, трет-бутокси, гидрокси, 4-H2NSO2PhCH2CH2, 2-, 3- или 4-гидроксифенилэтиламино, N-бензилфенетиламино, 4-трет-бутилбензиламино, бензиламино, N-метилфенетиламино, 2-, 3- или 4-гидроксифенилэтил-N-метиламино, 4-бензгидрилпиперазино, 2-фенилциклопропиламино, тиенилэтиламино, 2-пиридилэтиламино, 5-этилпиразол, 4,3-диметоксифенилэтиламино, бензилгидразино, бензотиазол-2-илметиламино, 2-пиридин-4-иламино, 3,4-диметоксифенилэтилметиламино, бензотиазол-2-илметиламино, 2-пиридин-3-илэтиламино, пиридин-4-илметиламино, тиазол-2-иламино, нафталин-2-иламино, 4-хлорфенилэтиламино, 4-метоксифенилэтиламино, 4-(1,2,3)тиадиазол-4-илбензиламино, 2-циклогексиламино или 1-бензилпиперидин-4-иламино.
11. Соединение по п.1, где n равно 0.
12. Соединение по п.1, где R1 и R2 означают метил, R3 означает водород, а n равно 0.
13. Соединение по п.12, выбранное из группы включающей
а) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(2-фенетилкарбамоил-1-фенилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
б) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-[2-(1-метилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
в) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-(S)-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
г) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(4-трет-бутилфенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
д) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-(4-метоксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
е) фенетиловый эфир 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовой кислоты,
ж) бензиловый эфир 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил] метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовой кислоты
з) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{1-метилсульфанил-2-[(нафталин-2-илметил)карбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
и) N-{1-[(4-{2-[1-(2-аминоэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
к) N-{1-[(4-{2-[3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-метилсульфанил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
л) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[3-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-1-метилсульфанил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
м) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-диметиламиноэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
н) бензиловый эфир (2-{1-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-фенетилкарбамоилэтилсульфанил}этил)карбаминовой кислоты,
о) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-(4-метилсульфанилфенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
п) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-циклогексилсульфанил-2-фенетилкарбамоил-этил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
р) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(S)-(4-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
с) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(R)-(4-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
т) N-{1-[(4-{2-[1-(4-ацетиламинофенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
у) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(4-фторфенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-
оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ф) N-[1-[{1-втор-бутил-4-[2-(1-(R)-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
х) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-этилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ц) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-изопропилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ч) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ш) N-[1-({4-[2-(1-бензилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
щ) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
э) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(3-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-З-метилбутирамид,
ю) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-гидроксиэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
я) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил] метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-фенетилкарбамоилэтилсульфанил}этиловый эфир уксусной кислоты,
аа) трет-бутиловый эфир 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовой кислоты,
бб) 3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-3-метилсульфанилпропионовая кислота,
вв) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{1-метилсульфанил-2-[2-(4-сульфамоилфенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
гг) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
дд) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[2-(метилфенетилкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ее) N-{1-[(4-{2-[3-(4-бензгидрилпиперазин-1-ил)-1-метилсульфанил-3-оксопропил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
жж) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(2-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
зз) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ии) N-{1-[(4-{2-[2-(бензилфенетилкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
кк) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-фенилциклопропилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
лл) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[2-(4-трет-бутилбензилкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
мм) N-[1-({4-[2-(2-бензилкарбамоил-1-метилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
нн) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(2-фенетилкарбамоил-1-фенетилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
oo) N-[1-({4-[2-(1-аллилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
пп) N-{1-[(4-{2-[2-(N’-бензилгидразинокарбонил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
рр) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-пиридин-4-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
cc)N-(l-{[4-(2-{2-[(бензотиазол-2-илметил)карбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
тт)N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-тиофен-2-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
уу) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-пиридин-3-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
фф) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(2-пиридин-2-илэтилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
хх) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{1-метилсульфанил-2-[(пиридин-4-илметил)карбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
цц) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3Н-имидазол-4-ил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил] метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
чч) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(тиазол-2-илкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
шш) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
щщ) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(2-циклогексилкарбамоил-1-метилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ээ) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(2-{[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метилкарбамоил}-1-метилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
юю) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3,4-диметоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
яя) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(4-хлорфенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-
оксобутил] метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ааа) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(1-пентилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ббб) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-[1-(нафталин-2-илсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ввв) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(4-фторбензилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-З-метилбутирамид,
ггг) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(фуран-2-илметилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилэтил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ддд) N-(1-{[1-втор-бутил-2-метокси-4-(2-{2-[2-(4-метоксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
еее) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-{2-[1-метилсульфанил-2-(4-[1,2,3]тиадиазол-4-илбензилкарбамоил)этил]пирролидин-1-ил}-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
жжж) N-{1-[(4-{2-[2-(1-бензилпиперидин-4-илкарбамоил)-1-метилсульфанилэтил]пирролидин-1-ил}-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ззз) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-трет-бутилсульфанил-2-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил] метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
иии) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-трет-бутилсульфанил-2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-
оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ккк) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-трет-бутилсульфанил-2-[2-(2-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ллл) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-диметилкарбамоилметилсульфанил-2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ммм) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-диметилкарбамоилметилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ннн) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-фенетилкарбамоилэтилсульфанил}этиловый эфир этилкарбаминовой кислоты.
14. Соединение по п.1, где R1 и R2 означают метил, R3 означает водород, а n равно 1.
15. Соединение по п.14, которое представляет собой N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-метансульфинил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид.
16. Соединение по п.1, где R1 и R2 означают метил, R3 означает водород, а n равно 2.
17. Соединение по п.16, которое представляет собой N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-метансульфонил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид.
18. Соединение по п.1, где R1 означает метил, R2 и R3 означают водород, а n равно 0.
19. Соединение по п.18, выбранное из группы включающей
а) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-этилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид,
б) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-[2-(2-фенетилкарбамоил-1-фенилсульфанилэтил)пирролидин-1-ил]бутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид,
в) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид,
г)N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-[2-(1-метилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид,
д) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-изопропилсульфанил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид
е)N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-{2-[2-фенетилкарбамоил-1-(2-метилпропан-2-сульфонил)этил]пирролидин-1-ил}бутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-3-метил-2-метиламинобутирамид,
ж) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилэтил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-3-метил-2-метиламинобутирамид,
з) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-трет-бутилсульфанил-2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]этил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-3-метил-2-метиламинобутирамид.
20. Соединение по п.1, где R1 означает метил, R2 и R3 означают водород, а n равно 2.
21. Соединение по п.20, выбранное из группы включающей
а) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-этансульфонил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид,
б)N-[1-({4-[2-(1-бензолсульфонил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-1-втор-бутил-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид,
в) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-метансульфонил-2-фенетилкарбамоилэтил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-3-метил-2-метиламинобутирамид,
г) N-{1-[(1-втор-бутил-2-метокси-4-оксо-4-{2-[2-фенетилкарбамоил-1-(пропан-2-сульфонил)этил]пирролидин-1-ил}бутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-3-метил-2-метиламинобутирамид.
22. Соединение по п.1, где R1 и R3 означают метил, R2 означает водород, а n равно 0.
23. Соединение по п.22, выбранное из группы включающей
а) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-[2-(1-метилсульфанил-2-фенетилкарбамоилпропил)пирролидин-1-ил]-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-метиламино-3-метилбутирамид и
б) N-[l-({1-втор-бутил-4-[2-(1-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилпропил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-метиламино-З-метилбутирамид.
24. Соединение по п.1, где R1, R2 и R3 означают метил, а n равно 0.
25. Соединение по п.24, выбранное из группы включающей
а) N-[1-({1-втор-бутил-2-метокси-4-[2-(1-метилсульфанил-2-фенетилкарбамоилпропил)пирролидин-1-ил]-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-З-метилбутирамид,
б) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-трет-бутилсульфанил-2-фенетилкарбамоилпропил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-
оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
в) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-гидроксиэтилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилпропил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
г) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(4-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилпропил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
д) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(3-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилпропил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
е) N-{1-[(1-втор-бутил-4-{2-[1-(2-гидроксифенилсульфанил)-2-фенетилкарбамоилпропил]пирролидин-1-ил}-2-метокси-4-оксобутил)метилкарбамоил]-2-метилпропил}-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
ж) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-трет-бутилсульфанилпропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
з) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-трет-бутилсульфанилпропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
и) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(2-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-трет-бутилсульфанилпропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
к) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(4-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилпропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
л) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилпропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
м) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(2-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-метилсульфанилпропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
н) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]-1-пентилсульфанилпропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
о) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(2-{[2-(3-гидроксифенил)этил]метилкарбамоил}-1-метилсульфанилпропил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
п) N-[1-({1-втор-бутил-4-[2-(1-этилсульфанил-2-{[2-(3-гидроксифенил)этил]метилкарбамоил}пропил)пирролидин-1-ил]-2-метокси-4-оксобутил}метилкарбамоил)-2-метилпропил]-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
р) N-(1-{[1-втор-бутил-4-(2-{1-этилсульфанил-2-[2-(3-гидроксифенил)этилкарбамоил]пропил}пирролидин-1-ил)-2-метокси-4-оксобутил]метилкарбамоил}-2-метилпропил)-2-диметиламино-3-метилбутирамид,
с) 3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-диметиламино-3-метилбутириламино)-3-метилбутирил]метиламино}-3-метокси-5-метилгептаноил)пирролидин-2-ил]-2-метил-3-метилсульфанилпропиониламино}этил)фениловый эфир этилкарбаминовой кислоты.
26. Соединение по п.1 формулы (I-1)
Figure 00000002
где R1, R2, R3, R4, R5 и n имеют значения, указанные в п.1, и их фармацевтически приемлемые соли.
27. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному из пп.1-26 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Фармацевтическая композиция по п.27, которая является пригодной для перорального и парентерального введения.
29. Применение соединения по одному из пп.1-26 для получения лекарственных средств.
30. Применение соединения по одному из пп.1-26 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения нарушений клеточной пролиферации.
31. Применение соединения по одному из пп.1-26 для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения онкологических заболеваний.
32. Способ лечения нарушений клеточной пролиферации, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-26.
33. Способ по п.32, где нарушение клеточной пролиферации представляет собой онкологическое заболевание.
34. Способ по п.32, где онкологическое заболевание представляет собой солидную опухоль.
35. Способ по п.32, где онкологическое заболевание представляет собой колоректальный рак, рак легких, рак молочной железы, рак желудка, рак шейки матки и рак мочевого пузыря.
36. Способ получения соединений по п.1, включающий конденсацию кислоты формулы (II)
Figure 00000003
где R1 и R2 имеют значения, указанные в п.1, с соединением формулы (III)
Figure 00000004
где R3, R4, R5 и n имеют значения, указанные в п.1.
37. Способ получения соединений по п.1, включающий конденсацию кислоты формулы (IV)
Figure 00000005
где R1 означает водород или С1-С4алкил, а R6 означает защитную группу, с соединением формулы (III)
Figure 00000006
где R3, R4, R5 и n имеют значения, указанные в п.1,
в присутствии конденсирующего агента, и необязательное удаление защитной группы (групп) и/или получение фармацевтически приемлемых солей.
38. Соединения формулы (III)
Figure 00000007
где R3, R4, R5 и n имеют значения, указанные в п.1.
39. Соединения по одному из пп.1-26 для применения в терапии.
40. Соединение формулы (I)
Figure 00000008
где R1, R2 и R3 каждый независимо означает водород или С1-С4алкил,
R4 означает водород;
алкил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей гидрокси, алкокси, амино, моно- или диалкиламино, карбокси, алкоксикарбонил, карбамоил, алкилкарбонилокси или галоген;
алкенил, алкинил, С3-С7циклоалкил;
арил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил;
аралкил, в котором арильная группа необязательно содержит от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил; или гетероциклилалкил;
R5 означает C1-С6алкиламино, гидрокси, С3-С7циклоалкиламино, необязательно замещенный фенилом или бензилом, ариламино, аралкиламино, содержащий С1-С4алкиленовую и арильную группу, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино или бензил;
С1-С4алкокси, бензгидразино;
гетероциклил, необязательно содержащий от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, моно- или диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино, фенил или галоген;
гетероциклиламино, гетероциклоалкиламино, содержащий группу гетероциклил, необязательно содержащую от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей бензил, бензгидрил, алкил, гидрокси, алкокси, алкилкарбамоилокси, амино, диалкиламино, ациламино, алкоксикарбониламино или галоген;
аралкилокси и аралкил, оба необязательно содержащие от одного до трех заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, алкоксикарбонил, сульфамоил, алкилкарбонилокси, циано, моно- или диалкиламино, алкил, алкокси, фенил, фенокси, трифторметил, трифторметокси, алкилтио, гидрокси, алкилкарбониламино, гетероциклил, 1,3-диоксолил, 1,4-диоксолил, амино, аминосульфонил или бензил; а n равно целому числу 0, 1 или 2,
и его фармацевтически приемлемые соли.
RU2004105145/04A 2001-07-19 2002-07-17 Производные доластатина 10 RU2296750C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01117410.9 2001-07-19
EP01117410 2001-07-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004105145A true RU2004105145A (ru) 2005-07-10
RU2296750C2 RU2296750C2 (ru) 2007-04-10

Family

ID=8178073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004105145/04A RU2296750C2 (ru) 2001-07-19 2002-07-17 Производные доластатина 10

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6737409B2 (ru)
EP (1) EP1412328B1 (ru)
JP (1) JP2004534859A (ru)
KR (2) KR100611540B1 (ru)
CN (1) CN1553897A (ru)
AR (1) AR036175A1 (ru)
AT (1) ATE341537T1 (ru)
BR (1) BR0211289A (ru)
CA (1) CA2453987A1 (ru)
CO (1) CO5550462A2 (ru)
DE (1) DE60215179T2 (ru)
DK (1) DK1412328T3 (ru)
ES (1) ES2272763T3 (ru)
GT (1) GT200200154A (ru)
HR (1) HRP20040043A2 (ru)
HU (1) HUP0401253A2 (ru)
IL (1) IL159890A0 (ru)
MX (1) MXPA04000577A (ru)
MY (1) MY127718A (ru)
NO (1) NO20040198L (ru)
NZ (1) NZ530655A (ru)
PA (1) PA8551001A1 (ru)
PE (1) PE20030258A1 (ru)
PL (1) PL367682A1 (ru)
PT (1) PT1412328E (ru)
RU (1) RU2296750C2 (ru)
SI (1) SI1412328T1 (ru)
UY (1) UY27388A1 (ru)
WO (1) WO2003008378A1 (ru)
ZA (1) ZA200400334B (ru)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7256257B2 (en) 2001-04-30 2007-08-14 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US7064211B2 (en) 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
WO2003082268A2 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Eisai Co. Ltd Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
EP2357006B1 (en) 2002-07-31 2015-09-16 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
EP3120861B1 (en) 2003-11-06 2018-08-15 Seattle Genetics, Inc. Intermediate for conjugate preparation comprising auristatin derivatives and a linker
EP1756038A1 (en) * 2004-06-02 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Synthesis of amino-alkoxy-heptanoic alkyl ester
ES2715776T3 (es) 2004-11-12 2019-06-06 Seattle Genetics Inc Auristatinas que tienen una unidad de ácido aminobenzoico en el extremo N
KR20070086123A (ko) * 2004-12-13 2007-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물
MX2007006746A (es) * 2004-12-13 2007-07-09 Hoffmann La Roche Proceso novedoso para la manufactura de derivados del acido 3-pirrolidin-2-il-propionico.
US20060189893A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-24 Diamics, Inc. Systems and methods for detecting abnormal cells
US20060161076A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-20 Diamics, Inc. Systems and methods for collection of cell clusters
MX2007008349A (es) * 2005-01-13 2007-07-25 Hoffmann La Roche Nueva sintesis de una etapa de aminas disustituidas utiles.
WO2006122408A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
WO2007008603A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
US8871720B2 (en) * 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
JP5419685B2 (ja) 2006-05-16 2014-02-19 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｉａｐｂｉｒドメイン結合タンパク質
US20080003652A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hans Iding Novel enzymatic process for the manufacture of Boc-Dap-Oh priority to related application(s)
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
RU2557319C2 (ru) 2007-07-16 2015-07-20 Дженентек, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
CN101981055B (zh) 2008-01-31 2016-03-09 健泰科生物技术公司 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法
ES2647927T3 (es) 2008-03-18 2017-12-27 Seattle Genetics, Inc. Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
EP2534170B1 (en) 2010-02-12 2017-04-19 Pharmascience Inc. Iap bir domain binding compounds
EP2579887B1 (de) 2010-06-10 2014-11-12 Seattle Genetics, Inc. Neue auristatin-derivate und ihre verwendung
ES2553874T3 (es) 2010-09-29 2015-12-14 Seattle Genetics, Inc. N-Carboxialquil-auristatinas y su uso
CN103764667B (zh) * 2011-03-16 2017-06-20 西雅图基因公司 N‑羧烷基耳他汀类及其应用
ES2690993T3 (es) 2011-05-27 2018-11-23 Ambrx, Inc. Composiciones que contienen y métodos que implican derivados de dolastatina enlazados con aminoácidos no naturales y usos de los mismos
EP2714685B1 (en) * 2011-05-27 2016-10-19 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives
AU2013318779B2 (en) 2012-09-20 2016-07-28 Celltrion, Inc. Dolastatin-10 derivative, method of producing the same and anticancer drug composition containing the same
MX2016008444A (es) 2013-12-27 2017-01-11 Zymeworks Inc Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de farmacos.
WO2016049214A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
CN105949277B (zh) * 2015-05-05 2019-03-01 成都永泰诺科技有限公司 一种抗肿瘤化合物及其用途
PT3438118T (pt) * 2016-03-29 2023-06-07 Toray Industries Derivado de peptídeo e utilização deste
CN109021065B (zh) * 2017-06-08 2021-10-01 复旦大学 一种制备海兔毒素Dolastatin10的方法
WO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides

Also Published As

Publication number Publication date
DE60215179D1 (de) 2006-11-16
US6737409B2 (en) 2004-05-18
RU2296750C2 (ru) 2007-04-10
ZA200400334B (en) 2005-06-29
CA2453987A1 (en) 2003-01-30
GT200200154A (es) 2003-05-16
PL367682A1 (en) 2005-03-07
ES2272763T3 (es) 2007-05-01
KR20060057652A (ko) 2006-05-26
NO20040198L (no) 2004-02-19
MXPA04000577A (es) 2004-04-20
SI1412328T1 (sl) 2007-02-28
ATE341537T1 (de) 2006-10-15
JP2004534859A (ja) 2004-11-18
DE60215179T2 (de) 2007-10-18
PA8551001A1 (es) 2003-09-17
DK1412328T3 (da) 2007-02-12
KR20040023661A (ko) 2004-03-18
EP1412328B1 (en) 2006-10-04
UY27388A1 (es) 2003-01-31
US20030055002A1 (en) 2003-03-20
WO2003008378A1 (en) 2003-01-30
BR0211289A (pt) 2004-08-03
NZ530655A (en) 2006-08-31
MY127718A (en) 2006-12-29
HUP0401253A2 (hu) 2004-12-28
AR036175A1 (es) 2004-08-18
EP1412328A1 (en) 2004-04-28
IL159890A0 (en) 2004-06-20
CN1553897A (zh) 2004-12-08
PE20030258A1 (es) 2003-03-19
KR100611540B1 (ko) 2006-08-10
CO5550462A2 (es) 2005-08-31
HRP20040043A2 (en) 2004-08-31
PT1412328E (pt) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2004105145A (ru) Производные доластатина 10
RU2216545C2 (ru) Гетероарил-1-пиперидины и пиперазины, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения психозов и ослабления боли
RU2201921C2 (ru) Производные замещенного фенила и фармацевтическая композиция на их основе
RU2214400C2 (ru) Производные 1-[(1-замещенного-4-пиперидинил)метил]-4-пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества
JP2021011495A5 (ru)
RU2220964C2 (ru) Карбамилокси соединения, ингибирующие опосредованную vla-4 адгезию лейкоцитов
RU2436776C2 (ru) ДИАРИЛАМИН-СОДЕРЖАЩИЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ с-КIT
RU2214406C2 (ru) Лиганды рецептора h3 гистамина
RU2370494C2 (ru) Производные хиназолина
RU2007101275A (ru) Новые цис-имидазолины
JP2010504342A5 (ru)
JP2009542721A5 (ru)
RU2002123350A (ru) Дипептиднитрильные ингибиторы катепсина К
WO2003057144A2 (en) Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
BRPI0016693B1 (pt) Derivados de pirrolidina como inibidores de fosfodiesterase específico amp cíclico
RU96104356A (ru) Производные амидина, обладающие активностью против синтетазы оксида азота (у)
RU2001118826A (ru) N-замещенные 2-цианопирролидины
RU2007101685A (ru) Модуляторы никотиновых ацетилхолиновых рецепторов альфа 7 и их терапевтические применения
RU2003100518A (ru) Производные бензотиазола
JP2003507328A5 (ru)
RU99100277A (ru) Производные тиазола
RU2009148507A (ru) Производное тетрагидроизохинолин-1-она или его соль
RU2007109651A (ru) Замещенные гидантоины
RU2000131184A (ru) Соединения, обладающие свойствами, способствующими выделению гормона роста
RU2218337C2 (ru) Производные тиазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080718