ES2272763T3 - Derivados de dolastatina 10. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula**, en donde R1, R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4; R4 es hidrógeno; alquilo C1-C12 sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo C1-C6, alcoxilo, amino, mono- o di- alquilamino C1-C6, carboxilo, alcoxicarbonilo C1-C6, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo C1-C6, carbamoilo o halógeno; alquenilo C2-C7; alquinilo C2-C7; cicloalquilo C3-C7; arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustitu- yentes seleccionados del grupo consistente en halóge- no, alcoxicarbonilo C1-C6, sulfamoílo, alquil- carboniloxilo C1-C6, ciano, mono- o di-alquilamino C1- C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, hidroxilo, alquilcarbonilamino C1-C6, heterociclilo, 1, 3-dioxolilo, 1, 4-dioxolilo, amino o bencilo; aralquilo C1-C4 con el grupo arilo sustituido opcional- mente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C1-C6, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C1-C6, ciano, mono- o di-alquil-amino C1-C6, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluoro-metoxilo, alquiltio C1-C6, hidroxilo, alquilcarbonilamino C1-C6, heterociclilo, 1, 3-dioxolilo, 1, 4-dioxolilo, amino o bencilo; o heterociclilalquilo C1-C4; R5 es -alquilamino C1-C6; hidroxilo; cicloalquilamino C3-C7 sustituido opcionalmente por fe- nilo o bencilo; arilamino; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de dolastatina 10.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen actividad anti-tumoral, el uso
de estos compuestos en la terapia médica, las composiciones
farmacéuticas que contienen estos compuestos así como el proceso y
los intermediarios para la preparación de estos compuestos.
Se conoce que los microtúbulos son el componente
principal de los husos en el mecanismo mitótico de las células
eucariotas, y que también están implicados en muchas otras funciones
celulares básicas y esenciales. La tubulina, un componente de los
microtúbulos, ha centrado nuestra atención durante muchos años como
una buena diana molecular para la terapia anticancerosa (Exp.
Opin. Ther. Patents 1999, 9(8):
1069-1081). De hecho, los inhibidores de la
tubulina tales como el taxano y los alcaloides de la vinca se usan
actualmente como importantes fármacos en el cáncer para el
tratamiento de varios tumores sólidos. No obstante, su eficacia es
limitada y su toxicidad tal como la mielotoxicidad es severa debido
a que carecen de actividad selectiva frente al tumor. La dolastatina
10 es un conocido péptido antimitótico potente, aislado del molusco
marino Dolabella auricularia, que inhibe la polimerización
de la tubulina y es de una clase química diferente del taxano y los
alcaloides de la vinca (Curr. Pharm. Des. 1999, 5:
139-162). Los estudios
pre-clínicos de la Dolastatina 10 han demostrado su
actividad contra una variedad de tumores humanos y murinos en
cultivos celulares y modelos animales. La dolastatina 10 y dos
derivados sintéticos de la dolastatina, Cemadotina y
TZT-1027 (Drugs of the future 1999,
24(4): 404-409) están actualmente en
estudios clínicos de Fase I y II. Esta nueva clase de agentes
anti-tumorales debería proporcionar una nueva
entidad química para el tratamiento clínico en un futuro próximo, no
obstante, estos agentes aún tienen inconvenientes en seguridad,
tales como mielotoxicidad, neurotoxicidad y algunos otros efectos
adversos.
Sorprendentemente se ha descubierto que ciertos
derivados de la dolastatina 10 que tienen varios grupos tio en la
parte de dolaproina muestran una actividad
anti-tumoral significativamente mejorada y tienen
índice terapéutico en los modelos de xenotransplantes de cáncer
humano.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a nuevos compuestos de fórmula I con actividad
anti-tumoral,
en
donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o
(C_{1}-C_{4})-alquilo;
R^{4} es hidrógeno;
alquilo opcionalmente sustituido con uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo,
alcoxilo, amino, mono- o di-alquilamino,
carboxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo, alquilcarboniloxilo,
carbamoiloxi o halógeno;
alquenilo;
alquinilo;
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo;
arilo sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno,
alcoxicarbonilo, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo, ciano, mono-
o di-alquilamino, alquilo, alcoxilo,
fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo,
hidroxilo, alquil-carbonilamino, heterociclilo,
1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino
o bencilo;
aralquilo con el grupo arilo sustituido
opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en halógeno, alcoxi-carbonilo,
sulfamoílo, alquilcarboniloxilo, ciano, mono- o
di-alquilamino, alquilo, alcoxilo, fenilo,
fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo,
tio-alquilo, hidroxilo, alquilcarbonilamino,
heterociclilo, 1,3-dioxolilo,
1,4-dioxolilo, amino o bencilo; o
heterociclilalquilo;
R^{5} es
(C_{1}-C_{6})-alquilamino;
hidroxilo;
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilamino
sustituido opcionalmente por fenilo o bencilo;
arilamino;
aralquilamino con
(C_{1}-C_{4})-alquileno y el
grupo arilo opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo,
sulfamoílo, alquilcarboniloxilo, carbamoiloxi, ciano, mono-
o di-alquilamino, alquilo, alcoxilo,
fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo,
tio-alquilo, hidroxilo, alquilcarbonilamino,
heterociclilo, 1,3-dioxolilo,
1,4-dioxolilo, amino o bencilo;
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo;
benzhidrazino;
heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a
tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en bencilo,
benzhidrilo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo, alquilcarbamoiloxilo,
amino, mono- o di-alquilamino,
acilamino, alcoxicarbonilamino, fenilo o halógeno;
heterociclilamino;
heterocicloalquilamino con el grupo
heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en bencilo, benzhidrilo,
alquilo, hidroxilo, alcoxilo, alquilcarbamoiloxilo, amino,
dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilamino o halógeno;
aralquiloxilo y aralquilo, ambos sustituidos
opcionalmente con uno a tres sustituyentes del grupo consistente en
halógeno, alcoxicarbonilo, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo, ciano,
mono- o di-alquilamino, alquilo,
alcoxilo, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo,
tio-alquilo, hidroxilo, alquilcarbonilamino,
heterociclilo, 1,3-dioxolilo,
1,4-dioxolilo, amino, aminosulfonilo o bencilo;
y
n es un número entero de 0, 1 ó 2;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
Estos compuestos tienen actividad
anti-tumoral y son útiles para el tratamiento de
enfermedades malignas, particularmente para el cáncer colorectal,
cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de estómago, cáncer
cervical y cáncer de vejiga.
A menos que se indique lo contrario las
siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el
significado y alcance de varios términos usados para describir la
presente invención.
El término "alquilo" tal como se usa aquí,
sólo o en combinación, indica un grupo hidrocarburo de cadena simple
o ramificada que contiene un máximo de 12, preferiblemente un
máximo de 6 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo,
n-propilo, 2-metilpropilo
(iso-butilo), 1-metiletilo
(iso-propilo), n-butilo, y
1,1-dimetiletilo (t-butilo), y más
preferiblemente un máximo de 4 átomos de carbono. El grupo alquilo
puede estar sin sustituir o puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, más
preferiblemente con un sustituyente. Los sustituyentes se
seleccionan del grupo consistente en hidroxilo, alcoxilo, amino,
mono- o di-alquilamino, acetoxilo,
alquilcarboniloxilo, alcoxicarbonilo, carbamoílo o halógeno.
El término "alquenilo" tal como se usa
aquí, sólo o en combinación, se refiere a una cadena hidrocarburo
tal como se define para alquilo con al menos un doble enlace
olefínico (incluyendo por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo) y con
la fórmula general C_{m}H_{2m-1} en donde m es
un número entero mayor de 2, preferiblemente m es un número entero
de 2 a 7.
El término "alquinilo" se refiere a una
cadena hidrocarburo tal como se define para alquilo con al menos un
triple enlace (incluyendo por ejemplo propinilo,
butin-(1)-ilo, etc) y con la fórmula general
C_{m}H_{2m-2} en donde m es un número entero
mayor de 2, preferiblemente m es un número entero de 2 a 7.
El término
"(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo cíclico, saturado con
3-7 átomos de carbono, esto es ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y similares. El grupo
cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente con uno a tres sustituyentes, más
preferiblemente con un sustituyente. Los sustituyentes se
seleccionan de alquilo, fenilo, amino, hidroxilo o halógeno,
preferiblemente es fenilo.
El término "alquileno" se refiere a una
cadena hidrocarburo sin ramificar o con una ramificación biradical
que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metileno
(-CH_{2}-), etileno, propileno, isopropileno y butileno.
El término "arilo" se refiere a un radical
carbocíclico aromático, esto es un anillo aromático o parcialmente
aromático de 6 a 10 miembros, por ejemplo fenilo (esto es
"Ph"), naftilo o tetrahidro-naftilo,
preferiblemente fenilo o naftilo, y más preferiblemente fenilo. La
fracción arilo está opcionalmente sustituida con uno o más
sustituyentes, preferiblemente con uno a tres, preferiblemente uno,
seleccionados del grupo consistente en halógeno, preferiblemente
flúor, cloro, alcoxicarbonilo, (por ejemplo metoxicarbonilo),
alquilcarboniloxilo (por ejemplo, acetoxilo), ciano, alquilo,
alcoxilo, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo,
tioalquilo, hidroxilo, alquilcarbonilamino, heterociclilo,
sulfamoílo (esto es H_{2}NSO_{2}-), amino,
1,3-dioxolilo, o 1,4-dioxolilo. Los
sustituyentes especialmente preferidos son alquilo, alcoxilo,
hidroxilo, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, tioalquilo,
sulfamoílo, bencilo o heterociclilo.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo arilo tal como se define anteriormente unido a un grupo
alquileno tal como se define anteriormente. El grupo arilo del
aralquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente uno a tres, más preferiblemente uno a dos y más
preferiblemente con un sustituyente, seleccionados del grupo
consistente en halógeno, preferiblemente flúor, cloro,
alcoxicarbonilo, (por ejemplo metoxicarbonilo), alquilcarboniloxilo
(por ejemplo, acetoxilo), ciano, alquilo, alcoxilo, fenilo,
fenoxilo, trifluormetilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, hidroxilo,
alquilcarbonilamino, heterociclilo, sulfamoílo, amino,
1,3-dioxolilo, o 1,4-dioxolilo. Los
sustituyentes preferidos son aralquilo, alcoxilo, hidroxilo,
halógeno, amino, mono- o di-alquilamino
o tioalquilo.
El término "heterociclilo" se refiere a un
radical cíclico monovalente aromático saturado, insaturado o
aromático con uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
oxígeno o azufre o una combinación de los mismos, ejemplos de tales
heterociclos son furilo, piperidina (preferiblemente
piperidin-1-ilo,
piperidin-4-ilo), piperazina
(preferiblemente piperazina-1-ilo),
piridina, tiofeno, tiadiazol, tiazol, benztiazol, imidazol,
tetrahidroisoquinolina y similares. El heterociclilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno a tres,
más preferiblemente con uno a dos y más preferiblemente con un
sustituyente seleccionado del grupo consistente en bencilo,
benzhidrilo, alquilo, hidroxilo, alcoxilo,
alquil-carbamoiloxilo, amino, dialquilamino,
acilamino, alcoxicarbonilamino o halógeno.
El término
"heterociclil-amino" se refiere a un grupo
heterocíclico tal como se define anteriormente unido vía un radical
amino, esto es, heterociclil-NH-.
El término
"heterociclil-alquil-amino" se
refiere a un grupo heterocíclico tal como se define anteriormente
unido mediante un grupo alquileno tal como el definido anteriormente
para el radical amino, esto es
heterociclil-alquileno-NH-. El
heterociclilamino puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente uno a tres, más preferiblemente con
uno a dos y más preferiblemente con un sustituyente seleccionados
del grupo consistente en bencilo, benzhidrilo, alquilo, hidroxilo,
alcoxilo, alquilcarbamoiloxilo, amino, mono- o
di-alquilamino, acilamino,
alcoxicarbonil-amino o halógeno. Los sutituyentes
especialmente preferidos son alquilo, hidroxilo,
alquilcarbamoiloxilo, amino, dialquilamino, acilamino,
alquilcarbonilamino o halógeno.
El término "amino" se refiere al grupo
-NH_{2} e incluye grupos amino que están protegidos
por un grupo conocido en el campo tal como un grupo
benzoxicarbonilo, grupo acetilo, grupo alcoxicarbonilo o un grupo
bencilo y similares.
El término "cicloalquilamino" se refiere a
un grupo cicloalquilo tal como se define anteriormente unido a una
estructura mediante un radical amino, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo y similares. El grupo
cicloalquilamino puede estar sustituido o sin sustituir con uno o
más sustituyentes, preferiblemente uno a tres, más preferiblemente
con uno a dos y más preferiblemente con un sustituyente. Los
sustituyentes son preferiblemente fenilo o bencilo.
El término "arilamino" se refiere a un
grupo arilo tal como se define anteriormente unido a una estructura
parental mediante un radical amino, esto es,
aril-NH-.
El término "aralquilamino" se refiere a un
grupo arilo tal como se define anteriormente unido a una estructura
parental mediante un radical alquileno-amino, esto
es, aralquil-NH-. El grupo aralquilamino puede estar
opcionalmente sustituido por un grupo de alquilo inferior, de
preferencia un grupo metilo, o sea
aralquilo-NCH_{3}.
El término "acetoxilo" se refiere al grupo
-O-OC-CH_{3}.
El término "carbamoílo" se refiere a un
grupo -CO-NH_{2}.
El término "alquilcarbamoiloxilo" se
refiere a un grupo alquilo tal como se define anteriormente unido a
una estructura parental mediante un radical carbimoiloxilo, esto
es,
alquil-O-CO-NH-.
El término "alquilcarboniloxilo" se refiere
a un grupo alquilo tal como se define anteriormente unido a una
estructura parental mediante un radical carboniloxilo, esto es,
alquil-O-CO-.
El término "alcoxilo" se refiere al grupo
R'-O-, en donde R' es un grupo alquilo tal como se
define anteriormente.
El término "aralquiloxilo" se refiere al
grupo Y-O-, en donde Y es un grupo aralquilo tal
como se define anteriormente.
El término "tioalquilo" se refiere al grupo
R-S-, en donde R es un grupo alquilo tal como se
define anteriormente.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
bromo, yodo y cloro.
En la presente invención, la expresión
"sustituido opcionalmente con" indica que la sustitución puede
estar en una o más posiciones, preferiblemente en una a tres
posiciones, y, a menos que se indique lo contrario, los
sustituyentes están independientemente seleccionados de las opciones
especificadas.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se
refiere a sales convencionales de adición ácida o adición básica que
mantienen la efectividad biológica y las propiedades de los
compuestos de fórmula I y están formadas a partir de bases
orgánicas o inorgánicas, ácidos orgánicos o inorgánicos apropiados y
no tóxicos. Las sales de adición ácida de muestra incluyen aquellas
derivadas de los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido
sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de
ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido
metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Las sales
de adición básica de muestra incluyen aquellas derivadas de potasio,
sodio, amonio, hidróxido de amonio cuaternario, tales como por
ejemplo hidróxido de tetrametilamonio.
"Farmacéuticamente aceptable" tal como
pro-fármaco, excipiente, vehículo farmacéuticamente
aceptable, etc., indica que es farmacológicamente aceptable y
sustancialmente no tóxico al sujeto al que se administra este
compuesto en particular.
"Metabolito farmacéuticamente activo"
indica un producto de metabolismo de un compuesto de fórmula I que
es farmacéuticamente aceptable y efectivo.
La invención también se refiere a
pro-fármacos de los compuestos descritos
anteriormente. El término "profármaco" se refiere a un
compuesto que se puede convertir bajo condiciones fisiológicas o por
solvólisis en cualquiera de los compuestos de fórmula I o en una
sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. Un
pro-fármaco puede ser inactivo cuando se administra
a un sujeto pero se puede convertir in vivo en un compuesto
activo de
fórmula I.
fórmula I.
Preferiblemente, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula anterior (I), en donde R^{4}
es hidrógeno; alquilo sustituido opcionalmente con uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo,
amino, mono- o di-alquilamino, acetoxilo
o carboxilo; alquenilo; alquinilo;
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilo;
arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en alquilo, alcoxilo,
hidroxilo, halógeno, amino, mono- o
di-alquilamino, tioalquilo o alquilcarbonilamino;
aralquilo con el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno a
tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo,
alcoxilo, hidroxilo, halógeno, amino, mono- o
di-alquilamino, o tioalquilo; o
heterociclilalquilo.
Más preferiblemente, la presente invención se
refiere a compuestos de la anterior fórmula (I), en donde R^{4}
es fenilo, metilo, t-butilo,
4-tButilfenilo, 4-metoxifenilo,
2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo,
ZHNCH_{2}CH_{2}- ("Z" es el grupo
benciloxicarbonilo), 4-metiltiofenilo, ciclohexilo,
2-, 3-, o 4-hidroxifenilo,
4-acetoaminofenilo, 4-fluorofenilo,
etilo, i-propilo, bencilo,
2-acetoxietilo, feniletilo, alilo,
n-pentilo, 2-naftilo,
4-fluorobencilo, 2-furilmetil o
2-hidroxietilo.
Más preferiblemente, la presente invención se
refiere a compuestos de la anterior fórmula (I), en donde R^{4}
es fenilo, 4-hidroxifenilo (R),
4-acetoaminofenilo, tercia-butilo,
(R),etilo, isopropilo, t-butilo, bencilo,
3-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo,
2-acetoxietilo, alilo, n-pentilo o
metilo.
Preferiblemente, la presente invención se
refiere a compuestos de la anterior fórmula (I), en donde R^{5}
es (C_{1}-C_{6})-alquilamino;
hidroxilo;
(C_{3}-C_{7})-cicloalquilamino
sustituido opcionalmente con fenilo o bencilo; arilamino;
aralquilamino con
(C_{1}-C_{4})-alquileno y el
grupo arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en H_{2}NSO_{2}-, hidroxilo,
alquilo, bencilo, alcoxilo o heterociclilo;
(C_{1}-C_{4})-alcoxilo;
benzhidrazino; heterociclilo sustituido opcionalmente con bencilo o
benzhidrilo; heterociclilamino; heterocicloalquiamino con el grupo
heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes
seleccionados del grupo consistente en alquilo, hidroxilo, alcoxilo,
alquilcarbamoiloxilo, amino, dialquilamino, acilamino,
alcoxicarbonilamino o halógeno; o aralquiloxilo y aralquilo ambos
sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes del grupo
consistente en halógeno, alcoxicarbonilo, sulfamoílo,
alquilcarboniloxilo, ciano, mono- o
di-alquilamino, alquilo, alcoxilo, fenilo, fenoxilo,
trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, hidroxilo,
alquilcarbonilamino, heterociclilo, 1,3-dioxolilo,
1,4-dioxolilo, amino, aminosulfonilo o bencilo.
Más preferiblemente, la presente invención se
refiere a compuestos de la anterior fórmula (I), en donde R^{5}
es feniletilamino; feniletoxilo; benciloxilo;
2-naftilmetilamino;
bencil-piperazino;
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino;
t-butoxilo; hidroxilo;
4-H_{2}NSO_{2}PhCH_{2}CH_{2}; 2-, 3-
o 4-hidroxifeniletilamino;
N-bencilfenetilamino;
4-t-butilbencilamino; bencilamino;
N-metilfenetilamino;
4-benzhidrilpiperazino;
2-fenilciclopropilamino; tieniletilamino;
2-piridiletilamino; 5-etilpirazol;
4,3-dimetoxifenil-etilamino;
bencilhidrazino;
benzotiazol-2-ilmetil-amino;
2-piridin-4-il-amino;
3,4-dimetoxi-fenil-etil-metil-amino;
bezotiazol-2-ilmetil-amino;
2-piridin-3-il-etilamino;
piridin-4-ilmetil-amino;
tiazol-2-ilamino;
naftalen-2-ilamino;
4-cloro-fenil-etilamino;
4-metoxi-fenil-etilamino;
4-(1,2,3)tiadiazol-4-il-bencilamino;
2-ciclohexilamino o
1-bencil-piperidin-4-ilamino.
Más preferiblemente, la presente invención se
refiere a compuestos de la anterior fórmula (I) en donde R^{5} es
feniletilamino, 4, 3-dimetoxifeniletilamino,
tieniletilamino, 2-piridiletilamino,
4-hidroxifeniletilamino,
N-metil-fenetilamino,
2-hidroxi-fenil-etilamino,
3-hidroxifenil-etilamino
2-hidroxifeniletil-N-metilamino,
3-hidroxi-feniletil-N-metilamino,
4-hidroxifeniletil-N-metilamino
o bencilhidrazino.
Compuestos de interés incluyen compuestos de
fórmula (I) en donde R^{1} y R^{2} son metilo y R^{3} es
hidrógeno y n es el número entero 0.
Ejemplos de estos compuestos son;
a)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
b)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
c)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
d)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-terc-butil-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
e)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metoxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
f) éster fenetílico del ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
g) éster bencílico del ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
h)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(naftalen-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
i)
N-{1-[(4-{2-[1-(2-Amino-etilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
j)
N-{1-[(4-{2-[3-(4-Bencil-piperazin-1-il)-1-metil-sulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
k)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-1-metilsulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
l)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-dimetilamino-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
m) éster bencílico del ácido
(2-{1-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etilsulfanil}-etil)-carbámico,
n)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metilsulfanil-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
o)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-ciclohexilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
p)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
q)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
r)
N-{1-[(4-{2-[1-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
s)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
\newpage
t)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
u)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
v)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
w)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
x)
N-[1-({4-[2-(1-Bencilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
y)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
z)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
aa)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
bb) éster
2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etilsulfanil}-etílico
del ácido acético,
cc) éster terc-butílico del
ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
dd) ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butiril-amino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
ee)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ff)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
gg)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2-(metil-fenetil-carbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
hh)
N-{1-[(4-{2-[3-(4-Benzhidril-piperazin-1-il)-1-metilsulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ii)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
jj)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida,
kk)
N-{1-[(4-{2-[2-(Bencil-fenetil-carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ll)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-fenil-ciclopropilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
mm)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[2-(4-terc-butil-bencil-carbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
nn)
N-[1-({4-[2-(2-Bencilcarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
oo)
N-{1-[(4-{2-[2-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
pp)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenetilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
qq)
N-[1-({4-[2-(1-Alilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
rr)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ss)
N-(1-{[4-(2-{2-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
tt)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
uu)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
vv)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ww)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
xx)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
yy)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
zz)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
aaa)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-ciclohexilcarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
bbb)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ccc)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ddd)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida,
eee)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(1-pentil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
fff)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(naftalen-2-ilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ggg)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-bencilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
hhh)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(furan-2-ilmetilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
iii)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
jjj)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
kkk)
N-{1-[(4-{2-[2-(1-Bencil-piperidin-4-ilcarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
lll)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-ter-butilsulfanil-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
mmm)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-ter-butilsulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
nnn)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-ter-butilsulfanil-2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ooo)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ppp)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
qqq) éster
2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etilsulfanil}-etílico
del ácido etil-carbámico.
Cuando R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es
hidrógeno y n es el número entero 0, los compuestos preferidos de
fórmula (I) son aquellos para los que R^{4} es fenilo,
4-hidroxifenil (R), 4-AcNHPh-
(esto es, 4-acetoaminofenil),
t-butil (R), etilo, i-propilo,
t-butilo, bencilo, 3-hidroxifenilo,
2-hidroxifenilo, 2-acetoxietilo,
alilo o n-pentilo y R^{5} es feniletilamino.
En particular, se prefieren en la presente
invención los siguientes compuestos de fórmula (I);
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetilcarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(4-{2-[1-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({4-[2-(1-Bencilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
Éster
2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butiril-amino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etilsulfanil}-etílico
del ácido acético,
N-[1-({4-[2-(1-Alilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(1-pentil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
Cuando R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es
hidrógeno y n es el número entero 0, otros compuestos preferidos de
fórmula (I) son aquellos para los que R^{4} es metilo y R^{5} es
4-hidroxi-feniletilamino;
N-metilfenetilamino;
2-hidroxi-feniletilamino;
3-hidroxi-fenil-etilamino,
bencilhidrazino; 4,3-dimetoxifeniletilamino,
tienil-etil-amino,
2-piridiletilamino. En particular, se prefieren en
la siguiente invención, los siguientes compuestos de fórmula
(I);
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2-(metil-fenetil-carbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(4-{2-[2-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
Otros compuestos de interés incluyen compuestos
de fórmula (I) en donde R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es
hidrógeno y n es el número entero 1. Éste puede ser el compuesto de
fórmula
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
por ejemplo.
Otros compuestos de interés incluyen compuestos
de fórmula (I) en donde R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es
hidrógeno y n es el número entero 2. Por ejemplo, la presente
invención concierne al compuesto de fórmula
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
Otra realización preferida de la presente
invención son los compuestos de fórmula (I) en donde R^{1} es
metilo, R^{2} y R^{3} son hidrógeno y n es el número entero
0.
Ejemplos de dichos compuestos se seleccionan del
grupo consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
b)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
c)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
d)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
e)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
f)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetil-carbamoil-1-(2-metil-propane-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-1-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
g)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
h)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-(2-{1-ter-butilsulfanil-2-[2-(2-hidroxi-fenil)--etilcarbamoil]-etil}pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
Cuando R^{1} es metilo, R^{2} y R^{3} son
hidrógeno y n es el número entero 0, los compuestos preferidos de
fórmula (I) son aquellos en los que R^{4} es etilo, fenilo,
t-butilo, metilo, i-propil y R^{5}
es feniletilamino, 3-hidroxifeniletilamino. En
particular, los siguientes compuestos de fórmula (I) se prefieren en
la presente invención;
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metil-amino-butiramida.
N-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
N-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
N-[1-({1-sec-butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
N-[1-({1-sec-butil-4-[2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]1-metilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida.
Otra realización preferida de la presente
invención concierne a un compuesto de fórmula (I) en donde R^{1}
es metilo, R^{2} y R^{3} son hidrógeno y n es el número entero
2. Ejemplos de tales compuestos se seleccionan del grupo
consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etanosulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
b)
N-[1-({4-[2-(1-Benzenesulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
c)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
d)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetil-carbamoil-1-(propane-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-1-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
Cuando R^{1} es metilo y R^{2} y R^{3} son
hidrógeno y n es el número entero 2, el compuesto preferido de
fórmula (I) en este caso es el que para R^{4} es metilo y R^{5}
es feniletilamino y con la siguiente fórmula;
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
Otra realización preferida de la presente
invención concierne a los compuestos de fórmula (I) en donde
R^{1} y R^{3} son metilo, R^{2} es hidrógeno y n es el número
entero 0. Ejemplos de tales compuestos se seleccionan del grupo
consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramida,
b)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramida,
Otra realización preferida de la presente
invención concierne a un compuesto de fórmula (I) en donde R^{1},
R^{2} y R^{3} son metilo y n es el número entero 0. Ejemplos de
tales compuestos se seleccionan del grupo consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
b)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
c)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
d)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
e)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
f)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
g)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
h)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
i)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
j)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
k)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
l)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
m)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-pentilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
n)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
o)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil]-propil}-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
p)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-(2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
q) éster
3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]metil-amino}3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionilamino}-etil)-fenílico
del ácido etil-carbámico.
Cuando R^{1}, R^{2} y R^{3} son metilo y n
es el número entero 0, los compuestos preferidos de fórmula (I) son
en este caso en los que R^{4} es metilo y R^{5} es
feniletilamino, 3-hidroxifeniletilamino o
3-hidroxifeniletil-N-metilamino
y con la siguiente fórmula;
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil]-1-metilsulfanil-propil-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-metilcarbamoil}-propil-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-[2-{1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil}-propil-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
\newpage
Todos los estereoisómeros en la fórmula (I) se
incluyen en la envergadura de la invención. pero también los
compuestos de la fórmula estereostructural
(I-1),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido
anteriormente,
Así como las sales farmacéuticamente aceptables
de los mismos, profármacos del compuesto de fórmula
(I-I) o esas sales.
Específicamente la presente invención se refiere
a la configuración respecto el grupo R^{4}S(O)n y la
configuración S respecto el grupo R^{3} que son los preferibles
en términos de actividad antitumoral.
Estos compuestos son efectivos en la inhibición
o prevención del crecimiento de tumores en células malignas y
pre-malignas y son útiles para el tratamiento de
carcinomas que forman tumores sólidos, especialmente cáncer
colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de estómago,
cáncer cervical y cáncer de vejiga. Los compuestos de esta
invención se pueden usar para tratar dichos tumores, para retardar
el desarrollo de tales tumores, y prevenir el incremento del número
de tumores.
La actividad terapéutica anticancerosa de los
compuestos de esta invención se puede demostrar por varios ensayos
estándar in vitro. Tales ensayos descritos posteriormente y
en los ejemplos se conoce que indican la actividad anticancerosa y
son ensayos de la terapia del cáncer. Los compuestos de esta
invención tienen la estructura descrita en la fórmula I, y
actividad anticancerosa tal como se determina por cualquier ensayo
estándar, especialmente ensayos de la apoptosis. Los compuestos son
particularmente efectivos en la inducción de la apoptosis en las
células cancerosas, causando la muerte de la célula. De este modo un
compuesto tendrá la actividad deseada si este compuesto causa la
muerte de las células cancerosas cuando las células se exponen a
este compuestos. Las células cancerosas para el ensayo (por ejemplo
pulmón, mama, colorectal, etc.) se obtienen fácilmente de depósitos
celulares tales como el American Type Culture Collection (ATCC) o se
pueden aislar por personas entendidas en el campo de los pacientes
con cáncer. El tipo de cáncer contra el cual el compuesto es más
activo se determina dependiendo del tipo de células usado en el
ensayo.
Las células de carcinoma, crecidas en un
cultivo, se pueden incubar con un compuesto específico y se pueden
determinar los cambios en la viabilidad celular por ejemplo, con
tintes que tiñen selectivamente las células muertas o midiendo la
densidad óptica (D.O). Si más del 10% de células han muerto, el
compuesto es activo en la inducción de la apoptosis. Los compuestos
pueden no matar directamente las células (toxicidad celular) pero
pueden modular ciertos aspectos intra- o extracelulares
que resulten en apoptosis. La actividad anticancerosa de los
compuestos de esta invención también se puede determinar por ensayos
que acceden a los efectos de los compuestos en el crecimiento
celular y la diferenciación. La inhibición del crecimiento celular
se puede determinar por adición del compuesto en cuestión a las
células cancerosas en un cultivo con tinciones o precursores
radioactivos, y determinando por contaje de células por
microscopio, contador de centelleo, o por medida de la D.O. si el
número de células ha incrementado durante el período de incubación.
Si el número de células no ha incrementado, el crecimiento se ha
inhibido y en relación el compuesto tendrá actividad terapéutica. De
forma similar, la proporción de células que se habrá diferenciado
tras la adición de un compuesto del ensayo se puede determinar por
métodos conocidos (esto es midiendo el daño oxidativo en células
HL-60, un indicador de la diferenciación, por NBT).
Si el 10% o más células se han diferenciado, entonces el compuesto
relacionado tendrá actividad terapéutica.
Los ensayos in vivo también son útiles
para demostrar la actividad anticancerosa. Los compuestos de esta
invención pueden actuar reduciendo el tamaño y/o el número de
tumores en animales de laboratorio tales como en ratones en los que
se ha inducido el crecimiento tumoral. El tipo de tumor indica el
tipo de cáncer contra el que se espera actividad primaria. Los
tumores específicos se pueden inducir por perturbación de tejidos
específicos con carcinógenos, o por tipos específicos de inyección
de células cancerosas. Un ensayo como éstos se proporciona en el
Ejemplo IIB. Los compuestos de la presente invención muestran una
actividad profiláctica y terapéutica significante cuando se evaluan
comparando con los tumores mamarios (mama) inducidos por NMU en
ratas. Sorprendentemente las dosis y régimenes que son efectivos
están libres de toxicidad significante. Los compuestos también
muestran eficacia en reducir el número de tumores durante el curso
del experimento (esto es quimioprevención) a dosis y regímenes no
asociados con toxicidad. Además, los compuestos son terapéuticamente
activos, esto es son capaces de efectuar la regresión de los
tumores primarios establecidos primeramente. Los compuestos también
son preventivos, esto es son capaces de prevenir significativamente
la formación de nuevos tumores.
El ensayo de actividad antiproliferativa se
realizó tal como sigue. Una suspensión simple de células tumorales
se inoculó a la placa de microensayo diluida en serie de 96
pocillos. Entonces la placa del ensayo se incubó en un ambiente de
5% CO_{2} a 37°C durante 4 días (2 - 3 x
10^{3} células/pocillo). Los grados de crecimiento celular en una
monocapa se midieron usando WST-8 (Dojindo, Japón).
Los valores de IC_{50} de los fármacos contra células tumorales
se calcularon como la concentración de fármaco que proporciona el
50% de DO del crecimiento control. Los resultados se muestran en la
siguiente tabla I.
Las dosis toleradas máximas (MTD) de los
compuestos representativos;
-
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
-
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfonil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
y
-
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fene-tilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
-
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil-1-metilsulfanil-propil)pirrolidin-1-il]-(2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
-
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-propil)pirrolidin-1-il]-(2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
-
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil)pirrolidin-1-il]-(2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil)-2-metilamino-3-metil-butiramida,
-
N-[1-({1-sec-Butil-4-(2-(1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroxi-etilcarbamoil]-propil)pirrolidin-1-il]-(2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
de la presente invención se ensayaron por
administración i.v. en ratones. Los valores MTD respectivos de los
compuestos fueron 14, 18 y 10, 8, 8, 2 y 2 mg/kg.
Así los compuestos de la invención son
terapéuticamente activos, produciendo la regresión o remisión de los
tumores sólidos.
La presente invención concierne también al uso
de un compuesto de formula (I) para la preparación de medicamentos,
preferiblemente para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de trastornos proliferativos celulares, más
preferiblemente para la preparación de medicamentos para el
tratamiento de cáncer, y más preferiblemente para el tratamiento de
cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de
estómago, cáncer cervical y cáncer de vejiga.
Otro aspecto de la presente invención es un
método para el tratamiento de un trastorno proliferativo celular
comprendiendo la administración a un paciente en necesidad de la
misma una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de
fórmula (I).
De acuerdo con la presente invención, el
tratamiento de los cánceres se realizará por administración de un
compuesto de la invención sistémicamente a un paciente en una
cantidad efectiva para el tratamiento del cáncer. La inhibición del
crecimiento de las células cancerosas (carcinoma) significa parar el
crecimiento, causando apoptosis, o causando diferenciación, o de
otro modo cambiando la naturaleza de la célula para hacer a ésta
inocua. El compuesto también se puede administrar profilácticamente,
por ejemplo a una persona con riesgo de padecer cáncer, o una
persona que ya ha experimentado un tratamiento generalmente efectivo
en una dosis inferior a la del tratamiento. La cantidad de
compuesto usado depende del tipo de cáncer, la cantidad y el tamaño
de los tumores y de los requerimientos del paciente. En general una
dosis diaria de alrededor de 0,1 mg/kg hasta alrededor de 100 mg/kg
de peso corporal, preferiblemente desde alrededor de 20 mg/kg hasta
alrededor de 80 mg/kg es un rango de dosis básico útil, que se
puede variar por el médico entendido dependiendo de las
características y requerimientos del paciente y su condición. El
tratamiento se realiza normalmente durante un período de alrededor
de tres meses, pero esto depende de la condición del paciente y de
la opinión del médico. En la administración profiláctica, la
duración de la administración depende de la condición del paciente
y del plan del médico, pero generalmente continuará durante un
período de tiempo mayor de tres meses. Para los tratamientos dados
anteriormente, el compuesto de la invención se administra
sistémicamente como una composición que contiene el compuesto de la
invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable compatible con
dichos compuestos. En la preparación de dicha composición, se puede
usar cualquier vehículo convencional farmacéuticamente aceptable.
Generalmente la forma de dosis unitaria prefrida son los comprimidos
o cápsulas, que se pueden administrar una o dos veces al día
dependiendo del peso y el tamaño del paciente. Los compuestos de
esta invención se pueden administrar como un tratamiento único, o
se pueden usar en conjunción con otros tratamientos químicos o
bioquímicos o con radiación o cirugía.
Las composiciones farmacéuticas de esta
invención pueden realizarse de cualquier forma convencional
incluyendo: (a) una forma sólida para administración oral o en
supositorios tal como comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos,
gránulos, y similares; (b) forma de suspensión o solución estéril
normalmente acuosa para la administración intravenosa o parenteral
y (c) preparaciones para la administración tópica tal como
soluciones, suspensiones, pomadas, cremas, geles, polvos
micronizados, aerosoles y similares. Las composiciones farmacéuticas
se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes tales como
conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes,
sales para variar la presión osmótica, y/o tampones.
Los compuestos de la invención son especialmente
útiles en los modos orales farmacéuticamente aceptables. Estas
composiciones farmacéuticas contienen uno o más compuestos de la
invención o sus sales farmacéuticamente aceptables y sus ésteres
hidrolizables farmacéuticamente aceptables en asociación con un
material vehículo compatible farmacéuticamente aceptable. Se puede
usar cualquier material vehículo convencional. El material vehículo
puede ser material vehículo inerte orgánico o inorgánico apropiado
para la administración oral. Los vehículos apropiados incluyen
agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato magnésico,
talco, aceites vegetales, polialquileno-glicoles,
pasta de petróleo y similares. Además, las preparaciones
farmacéuticas pueden contener otros ingredientes farmacológicamente
activos. Se pueden añadir aditivos adicionales tal como agentes
aromatizantes, conservantes, estabilizantes, emulsionantes, tampones
y similares de acuerdo con las prácticas aceptadas de compuestos
farmacéuticos.
Las preparaciones farmacéuticas se pueden
realizar en cualquier forma de dosificación oral convencional
incluyendo una forma sólida para la administración oral tal como
comprimidos, cápsulas, pastillas, polvos, gránulos, y similares.
Una forma de dosificación oral preferida que comprende comprimidos,
cápsulas de gelatina dura y blanda, metilcelulosa u otro material
adecuado que se disuelve fácilmente en el tracto digestivo. Las
dosis orales contempladas de acuerdo con la presente invención
variarán de acuerdo con las necesidades de cada paciente en
individual así como por la prescripción médica.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar por cualquier persona entendida por condensación de
un ácido de la fórmula (II),
en donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen anteriormente. Preferiblemente R^{1} y R^{2}
son cada uno independientemente alquilo, más preferiblemente
(C_{1}-C_{6})-alquilo, y más
preferiblemente
(C_{1}-C_{4})-alquilo;
con un compuesto de fórmula (III),
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son como se definen
anteriormente,
Los compuestos (I) se pueden preparar por
condensación de un ácido de fórmula (II) con un compuesto de fórmula
(III) en presencia de un agente condensante, seguido, si fuera
necesario, de eliminación de los grupo(s)
protector(es) y/o formación de sales, si fuera
necesario.
De forma alternativa, los compuestos de fórmula
(I) se pueden preparar por
condensación de un ácido de fórmula (IV),
en donde R^{1} es hidrógeno o
alquilo, preferiblemente
(C_{1}-C_{6})-alquilo, y más
preferiblemente
(C_{1}-C_{4})-alquilo; y R^{6}
es un grupo protector seleccionado
de
t-butoxicarbonilo,
carbobenciloxilo o
9-fluorenil-metoxicarbonilo
(Fmoc),
con un compuesto de fórmula (III),
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son igual a como se han definido anteriormente, en presencia de
un agente condensante si fuera necesario, por eliminación de un
grupo(s) protector(es) y/o formación de sales, si
fuera necesario. El agente condensante puede ser por ejemplo
diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenil fosforilazida (DPPA),
dietil fosforocianuro (DEPC),
benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)-fosfonio
hexafluorofosfato (reactivo BOP), o similares en un solvente inerte
tal como, por ejemplo, un hidrocarburo alifático halogenado tal
como cloroformo y diclorometano, etilacetato, tetrahidrofurano
(THF), dimetilformamida (DMF) o acetonitrilo, si fuera necesario en
presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo, trietilamina o
diisopropiletilamina
(DIPEA).
\newpage
El compuesto de la presente invención
representado por la fórmula (I) en donde si R^{1} ó R^{2} es un
átomo de hidrógeno se puede preparar por condensación de un
fragmento tripéptido de la siguiente fórmula (IV)
en donde R^{1} es hidrógeno o
alquilo, preferiblemente
(C_{1}-C_{6})-alquilo, y más
preferiblemente
(C_{1}-C_{4})-alquilo; R^{6}
es un grupo protector, por ejemplo seleccionado de
t-butoxicarbonilo (Boc),
carbo-benciloxilo (Z) o
9-fluorenilmetoxicarbonilo
(Fmoc);
con un fragmento de la siguiente fórmula
(III)
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son tal como se han definido anteriormente usando un agente de
condensación.
El agente condensante o de condensación puede
ser, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC), difenil
fosforilazida (DPPA), dietil fosforocianuro (DEPC), reactivo BOP, o
similares en un solvente inerte tal como, por ejemplo, un
hidrocarburo alifático halogenado tal como cloroformo y
diclorometano, etilacetato, tetrahidrofurano (THF),
dimetil-formamida (DMF) o acetonitrilo, si fuera
necesario en presencia de una base orgánica tal como, por ejemplo,
trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA) a una temperatura entre
-10º a 50ºC, preferiblemente de 0ºC hasta temperatura
ambiente, y entonces el producto de acoplamiento se desprotege por
procedimientos conocidos por aquellos entendidos en el campo, por
ejemplo por hidrólisis básica o ácida, hidrogenólisis o tratamiento
con el anión fluoruro.
Otra realización de la presente invención
concierne a la preparación de compuestos de fórmula (III).
Compuestos de fórmula (III)
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son tal como se definen anteriormente, se pueden preparar de
acuerdo con el siguiente esquema sintético
1.
De acuerdo con el esquema 1, los compuestos de
fórmula (III) se preparan a partir de un compuesto de fórmula (V),
en donde R^{3} es hidrógeno o alquilo, preferiblemente
(C_{1}-C_{6})-alquilo, y más
preferiblemente
(C_{1}-C_{4})-alquilo; R^{7}
es un grupo protector seleccionado de
t-butoxicarbonilo, carbobenciloxilo o el grupo
Fmoc, preparado a partir de
N-Boc-prolinal por métodos conocidos
(Heterocycles, 36 (9) 2073-2080, 1993), por
reacción con un compuesto de fórmula (VI), un compuesto disponible
comercialmente en forma de sal o preparado a partir del
correspondiente mercaptano con una base tal como hidróxido sódico,
hidruro sódico, carbonato sódico o hidrogenocarbonato sódico,
hidróxido potásico, hidruro potásico o t-butóxido
potásico, hidróxido lítico, hidruro lítico, metil litio o
n-butil litio por métodos convencionales,
convenientemente en un solvente orgánico inerte, tal como
tetrahidrofurano, acetonitrilo, metanol, etanol o DMF, a una
temperatura desde alrededor de -40ºC hasta la
temperatura de reflujo del solvente para formar un intermediario
correspondiente de fórmula (VII) en donde R^{3} y R^{4} son tal
como se definen en la presente invención; R^{7} es un grupo
protector seleccionado de t-butoxicarbonilo,
carbobenciloxilo o el grupo Fmoc. El tiometóxido potásico en
particular, puede prepararse alternativamente de forma conveniente a
partir de la reacción de metil tioacetato con etóxido potásico
in situ en lugar de utilizar gas de metilmercaptano.
La adición de tioalcóxido potásico en presencia
de una fuente de protones tal como un alcohol o fenol, de
preferencia fenol, se procede suavemente a temperatura ambiente,
dando los estereoisómeros deseados respecto del grupo de azufre y
R^{3} con buen rendimiento y estereoselectividad. Por ejemplo la
reacción del compuesto de fórmula (V), en donde R^{3} es metilo,
R^{7} es el grupo t-butoxicarbonilo y la
configuración de la posición 2 prolina es S, con tiometólxido o
tioetóxido potásico en presencia de fenol da predominantemente
éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-etoxicarbonil-1-metil
o etil
sulfanil-propil]-pirrolidin-1-carboxílico.
El intermediario de fórmula (VII), en donde
R^{3}, R^{4} y R^{7} son tal como se han definido
anteriormente, se hidroliza, si es necesario, por métodos
convencionales y entonces reacciona con un alcohol o una amina,
usando convenientemente un agente de condensación mencionado
anteriormente en un solvente inerte orgánico, tal como un
hidrocarburo alifático halogenado, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o
DMF, a una temperatura desde alrededor de -20ºC hasta
la temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente a partir de
0ºC hasta temperatura ambiente, para formar el compuesto
correspondiente de fórmula (IX) en donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
son tal como se definen en la presente invención; R^{7} es un
grupo protector seleccionado de t-butoxicarbonilo,
carbobenciloxilo o grupo Fmoc y n es el número entero 0.
El compuesto de fórmula (IX), en donde R^{3},
R^{4} y R^{5} son tal como se han definido anteriormente con n
siendo el número entero 0; R^{7} es un grupo protector
seleccionado de t-butoxicarbonilo, carbobenciloxilo
o grupo Fmoc, se puede oxidar opcionalmente con ácido
m-cloroperbenzoico (mCPBA) por métodos
convencionales, convenientemente en un solvente inerte, tal como un
hidrocarburo alifático halogenado, a una temperatura desde
alrededor de -40ºC hasta la temperatura de reflujo del
solvente para formar un sulfóxido o sulfona correspondientes
derivados de la fórmula (IX), en donde R^{3}, R^{4} y R^{5}
son tal como se definen en la presente invención y n es un número
entero de 1 ó 2; R^{7} es un grupo protector seleccionado de
t-butoxicarbonilo, carbobenciloxilo o el grupo
Fmoc.
El compuesto de fórmula (I), en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como se definen
anteriormente con n siendo el número entero 0, puede estar también
opcionalmente oxidado con mCPBA mediante métodos convencionales,
convenientemente en un solvente inerte orgánico, tal como un
hidrocarburo alifático halogenado, a una temperatura desde
alrededor de -40ºC hasta la temperatura de reflujo del
solvente para formar un sulfóxido o sulfona correspondientes
derivados de la fórmula (I), en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4} y R^{5} son tal como se han definido anteriormente y n es
un número entero de 1 ó 2.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I),
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son tal como
se han definido anteriormente con n siendo un número entero de 1 ó 2
pero si R^{1} o R^{2} es un átomo de hidrógeno, también se
puede preparar por oxidación del producto de acoplamiento obtenido
de (IV), en donde R^{1} es un grupo alquilo; R^{6} es un grupo
protector seleccionado de t-butoxicarbonilo,
carbobenciloxilo o grupo Fmoc, y (III), en donde R^{3}, R^{4} y
R^{5} son tal como se han definido anteriormente con el número
entero 0, con mCPBA seguido de desprotección conocida por aquellos
entendidos en el campo, por ejemplo por hidrólisis ácida o básica,
hidrogenólisis o tratamiento con flúor.
El compuesto de fórmula (IX), en donde R^{3},
R^{4}, R^{5} y n son tal como se han definido anteriormente;
R^{7} es un grupo protector seleccionado de
t-butoxicarbonilo, carbobenciloxilo o grupo Fmoc, se
desprotege con ácido trifluoroacético (TFA) en un solvente inerte
tal como un hidrocarburo alifático halogenado o sin solvente a una
temperatura desde alrededor de -20ºC hasta la
temperatura de reflujo del solvente, preferiblemente desde 0ºC
hasta temperatura ambiente, para formar un compuesto correspondiente
de fórmula (III) en forma de la sal de TFA.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para
ilustrar la invención y no intentan poner límite a ésta de ningún
modo. Los datos de los compuestos se midieron como una sal de TFA de
una mezcla de diastereómeros respecto el centro quiral del átomo de
carbono tiene un átomo de azufre (R:S= 4:1 a 10:1) a
menos que se indique lo contrario. La estereoquímica del producto
se determinó mediante análisis RMN de la lactama bicíclica formada
después de la separación del grupo Boc.
El tiempo de retención de cada compuesto en la
HPLC se midió usando el siguiente método a menos que se indique lo
contrario.
- columna: Inertsil ODS-3/ 4,0 x 33 mm(GL Science Inc.)
- fase móbil: 0,05% TFA-agua : 0,05% TFA-acetonitrilo,
- flujo: 1,0 ml/min
- gradiente: 10% MeCN a 0 min \rightarrow 95% MeCN a 4 min \rightarrow 95% MeCN a 5,5 min \rightarrow 10% MeCN a 6,0 min.
Ejemplo de Referencia
1
A una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidina-1-carboxílico
(1 g, 3,71 mmol), preparado por el método publicado (Heterocycles,
36 (9) 2073-2080, 1993), en THF (10 ml) se
añadió NaSMe (95%: 781 mg, 11,1 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó
atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 hr. La
mezcla se trató con HCl 1N, se extrajo con AcOEt, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar ácido
3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metilsulfanil-propanoico
bruto (1,13 g), que se usó sin otra purificación en el próximo
paso.
Ejemplo de referencia
2
A una solución agitada de ácido
3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metilsulfanilpropanoico
bruto (1,13 g) obtenido anteriormente y feniletilamina (0,61 ml,
4,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron WSCI
monohidrocloruro (682 mg, 4,46 mmol), HOBt monohidrato (682 mg, 4,46
mmol) y diisopropiletilamina (1,94 ml, 11,1 mmol) a temperatura
ambiente. Tras esto se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr,
la mezcla se evaporó al vacío, se extrajo con AcOEt, se lavó con
HCl 1N y H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
residuo (ca. 2,0 g) se purificó por cromatografía flash en columna
(hexano:AcOEt= 2:1) para dar
3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metil-sulfanil-N-feniletilpropanamida
en forma de un aceite (1,15 g, 79%) que era la mezcla 5:1 (R:S) de
los dos diastereómeros en el nuevo centro quiral formado determinado
por ^{1}H-RMN.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,45
(9H, s), 1,58-2,02(4H, m), 2,07(3H,
s), 2,23-2,56(2H, m), 2,84(2H, t,
J=6,9Hz), 3,19-3,30(1H, m),
3,30-3,69(4H, m),
3,82-4,00(4/5H, m),
4,03-4,14(1/4H, m), 6,32(1H, brs),
7,08-7,38(5H, m). LC-MS: 393
(MH^{+}), HPLC-RT: 3,90 min.
Ejemplo de referencia
3
A una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidina-1-carboxílico
(103 mg, 0,382 mmol) en THF (2 ml) se añadió EtSH (85 \mul, 1,15
mmol) y NaH (60% en parafina líquida: 46 mg, 1,15 mmol) a 0ºC. La
mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 7
hr. La mezcla se trató con HCl 1N, se extrajo con AcOEt, se lavó
con NaCl saturado acuoso, se secó (MgSO_{4}), y se concentró al
vacío para dar éster terc-butílico del ácido
2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidina-1-carboxílico
(136 mg) en forma de un aceite bruto, que se usó sin otra
purificación en el próximo paso.
A esta suspensión agitada del éster
terc-butílico del ácido
2-(2-etoxicarbonil-vinil)-pirrolidina-1-carboxílico
bruto (136 mg) en THF (1 ml) y H_{2}O (1 ml) se añadió
LiOH.H_{2}O (48 mg, 1,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 17 hr. La mezcla se extrajo
con NaOH 1N y AcOEt. La fase acuosa se acidificó con HCl 1N, se
extrajo con AcOEt, se lavó con NaCl acuosa saturada, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró al vacío para dar éster
terc-butílico del ácido
2-(2-carboxi-vinil)-pirrolidina-1-carboxílico
en forma de un aceite bruto (109 mg). A una solución agitada del
aceite bruto (105 mg) en CH_{3}CN (2 ml) se añadieron reactivo
de BOP (306 mg, 0,692 mmol), fenetilamina (87 \mul, 0,693 mmol), y
diisopropiletilamina (121 \mul, 0,695 mmol) a 0ºC. La mezcla se
dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 hr.
Tras la evaporación al vacío, la mezcla se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. La solución se lavó con ácido cítrico acuoso 10%,
NaHCO_{3} saturado acuoso, y NaCl saturado acuoso, se secó
(MgSO_{4}), y se concentró al vacío. El aceite residual se
purificó por TLC preparativa (hexano:AcOEt= 1:1) para dar
3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-etilsulfanil-N-feniletil-propanamida
(104 mg, 67%) en forma de un aceite que era la mezcla 5:1 (R:S) de
los dos diastereómeros en el centro quiral recientemente formado
determinada por ^{1}H-RMN.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19
(3H, t, J=7,6Hz), 1,45 (9H, s), 1,61-2,04 (4H, m),
2,07-2,43 (2H, m), 2,53 (2H, q, J=7,6 Hz), 2,84
(2H, t, J=6,9 Hz), 3,20-3,35 (1H, m),
3,36-3,79 (4H, m), 3,80-3,98 (5/6H,
m), 3,98-4,10 (1/6H, m), 6,46 (1H, brs),
7,15-7,38 (5H, m). LC-MS: 407
(MH^{+}), HPLC-RT: 3,90 min.
A una solución agitada de
3-(N-terc-butoxicarbonil-2'-pirrolidinil)-3-metilsulfanil-N-feniletilpropanamida
(30,3 mg, 0,0772 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se añadió TFA
(0,5 ml) a 0ºC. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente
y se agitó durante 4 hr. La mezcla se evaporó al vacío para dar
3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida
sal TFA en forma de aceite bruto.
Tras la obtención de
3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida
sal TFA bruta se disolvió en DMF (2ml), la solución se añadió a 0ºC
a ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
que se preparó a partir de éster t-Bu del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanoico
(34 mg, 0,0700 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de
acuerdo con el método de la literatura (Chem. Pharm. Bull.,
43(10), 1706-1718, 1995). A una solución se
añadieron dietil fosforocianuro (95%: 12 \mul, 0,0751 mmol) y
trietilamina (49 \mul, 0,352 mmol) a 0ºC. Tras agitar a 0ºC
durante 1 hr, la mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente y
se agitó durante 20 hr. La mezcla se trató con NaHCO_{3} saturado
acuoso, se extrajo con AcOEt, se lavó con NaCl saturada acuosa, se
secó (MgSO_{4}), y se concentró al vacío para dar el aceite bruto
(90 mg), que se purificó por HPLC preparativa (columna:
ODS-80Ts, eluyente: 39/31 H_{2}O:CH_{3}CN/0,05%
TFA). Las fracciones apropiadas se liofilizaron para obtener el
compuesto del título en forma de un polvo amorfo blanco (30 mg,
47%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,09 (15H, m), 1,12 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,30-2,65 (15H, m), 2,06 (3H, s), 2,83 (2H, t,
J=7,6 Hz), 2,95 (6H, s), 3,00 (3H, s,), 3,30 (3H, s),
3,35-3,90 (4H, m), 3,95-4,12 (1H,
m), 4,14-4,40 (1H, m), 4,60-4,85
(2H, m), 7,05-7,38 (5H, m). LC-MS:
704 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,88 min.
Los siguientes compuestos (Ejemplos
2-45) se obtuvieron de una forma análoga a la del
Ejemplo 1.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-terc-butil-sulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,68-1,00 (15H, m), 1,07 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,27
(9H, s), 1,45-2,45 (15H, m), 2,75 (2H, t, J=6,9
Hz), 2,88 (6H, s), 2,94 (3H, s,), 3,29 (3H, s),
3,32-3,90 (4H, m), 3,92-4,08 (1H,
m), 4,22-4,32 (1H, m), 4,50-4,79
(2H, m), 7,05-7,32 (5H, m). LC-MS:
746 (MH^{+}), HPLC-RT: 3,20 min. (isómero
S).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(4-terc-butil-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,08 (15H, m), 1,13 (3H, d, J=6,6Hz), 1,28 (9H,
s), 1,20-2,55 (15H, m), 2,79 (2H, t, J=7,3Hz), 2,95
(6H, s), 2,99 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,30-3,82 (4H,
m), 3,92-4,10 (1H, m), 4,25-4,38
(1H, m), 4,61-4,82 (2H, m),
7,08-7,33 (5H, m). LC-MS: 822
(MH^{+}), HPLC-RT: 3,64 min. (isómero
R).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(4-metoxi-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,08 (15H, m), 1,13 (3H, d, J=6,6Hz),
1,20-2,55 (15H, m), 2,79 (2H, t, J=7,3Hz), 2,95
(6H, s), 2,99 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,30-3,90 (4H,
m), 3,77 (3H, s), 3,90-4,18 (1H, m),
4,20-4,35 (1H, m), 4,60-4,85 (2H,
m), 6,79 (2H, d, J=8,9Hz), 7,32 (2H, d, J=8,5Hz),
7,10-7,40 (5H, m). LC-MS: 796
(MH^{+}), HPLC-RT: 3,14 min. (isómero
R).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,18 (18H, m), 1,20-1,40 (2H,
m), 1,50-2,90 (15H, m), 2,95 (6H, s), 3,01 (3H, s),
3,25(1H, s), 3,32 (2H, s), 3,35-4,10 (5H, m),
4,12-4,30 (1H, m), 4,50-4,78 (2H,
m), 6,75(2/3H, d, J=8,6Hz), 6,82 (4/3H, d, J=8,6Hz),
7,08-7,35 (7H, m). LC-MS: 782
(MH^{+}), HPLC-RT: 2,87 min. (isómero
S).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,68-1,20 (18H, m), 1,21-1,40 (2H,
m), 1,50-2,90 (15H, m), 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, s),
3,26 (3H, s), 3,32-3,70 (4H, m),
3,72-4,00 (1H, m), 4,15-4,35 (1H,
m), 4,68-4,78 (2H, m), 6,75 (2H, d, J=8,6Hz),
7,08-7,35 (7H, m). LC-MS: 782
(MH^{+}), HPLC-RT: 2,88 min. (isómero
R).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(4-Acetilamino-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,20 (18H, m), 1,21-2,95 (15H,
m), 2,16 (3H, s), 2,79 (2H, t, J=7,3Hz), 2,96 (6H, s), 3,00 (3H,
s), 3,25 (3H, s), 3,30-4,08 (5H, m),
4,20-4,35 (1H, m), 4,50-4,80 (2H,
m), 7,08-7,40 (7H, m), 7,43 (2H, d, J=8,2Hz).
LC-MS: 823 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,82
min. (isómero R).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(4-fluoro-fenil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,67-1,09 (15H, m), 1,13 (3H, d, J=6,6Hz),
1,20-1,40 (2H, m), 1,42-2,62 (13H,
m), 2,80 (2H, t, J=6,9Hz), 2,96 (6H, s), 2,98 (3H, s), 3,26 (3H, s),
3,27-4,08 (5H, m), 4,20-4,35 (1H,
m), 4,60-4,80 (2H, m), 6,95 (2H, t, J=8,6Hz),
7,08-7,30 (5H, m), 7,36 (2H, dd, J=5,3, 8,9Hz).
LC-MS: 784 (MH^{+}), HPLC-RT:
3,17 min. (isómero R).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-terc-butilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,00 (15H, m), 1,06 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,17
(9H, s), 1,35-2,55 (15H, m), 2,79 (2H, t, J=6,9
Hz), 2,88 (6H, s), 2,94 (3H, s), 3,21 (3H, s),
3,22-3,82 (4H, m), 3,92-4,05 (2H,
m), 4,55-4,80 (2H, m), 6,95-7,30
(5H, m). LC-MS: 746 (MH^{+}),
HPLC-RT: 3,16 min. (isómero R).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,57-1,21 (18H, m), 1,20-1,55 (2H,
m), 1,55-2,30 (10H, m), 2,30-2,77
(5H, m), 2,73 (2H, t, J=6,59 Hz), 2,96 (6H, s), 3,05 (3H, s), 3,35
(3H, s), 3,40-3,92 (6H, m),
3,95-4,46 (2H, m), 4,56-4,90 (2H,
m), 6,55 (1H, brs), 7,08-7,39 (5H, m), 7,92 (1H,
brs). LC-MS: 734 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,70 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y éster
2-(2-fenetil-carbamoil-1-pirrolidin-2-il-etilsulfanil)-etílico
del ácido acético.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,57-1,20 (18H, m), 1,20-1,45 (2H,
m), 1,55-2,31 (10H, m), 2,02 (3H, s),
2,30-2,67 (3H, m), 2,73 (2H, t, J=6,11 Hz), 2,83
(2H, t, J=6,93 Hz), 2,96 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,31 (3H, s),
3,40-3,95 (4H, m), 3,95-4,40 (4H,
m), 4,52-4,88 (2H, m), 6,45 (1H, brs),
7,08-7,39 (5H, m), 7,79 (1H, brs).
LC-MS: 776 (MH^{+}), HPLC-RT:
2,86 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y éster terc-butílico del ácido
3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionico.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,68-1,20 (18H, m), 1,20-1,42 (2H,
m), 1,45 (9H, s), 1,55-2,29 (10H, m), 2,10 (3H, s),
2,30-2,58 (3H, m), 2,96 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,33
(3H, s), 3,40-3,90 (2H, m),
4,01-4,39 (2H, m), 4,59-4,89 (2H,
m), 7,50 (1H, brs). LC-MS: 657 (MH^{+}),
HPLC-RT: 3,10 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y ácido
3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionico.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d6):
\delta 0,76 (3H, m), 0,81-1,07 (15H, m),
1,12-1,40 (2H, m), 1,55-2,18 (10H,
m), 2,01 (3H, s), 2,20-2,66 (3H, m),
2,67-2,84 (6H, m), 3,01 (3H, s), 3,20 (3H, s),
3,24-3,80 (2H, m), 3,80-4,37 (2H,
m), 4,49-4,79 (2H, m), 8,93 (1H, d, J=7,92 Hz), 9,50
(1H, brs). LC-MS: 601 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,51 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
(3H, t, J=6,59 Hz), 0,85-1,19 (15H, m),
1,20-1,42 (2H, m), 1,62-2,30 (10H,
m), 2,04 (3H, s), 2,30-2,63 (3H, m),
2,78-2,99 (2H, m), 2,99 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,12
(3H, s), 3,23-3,79 (4H, m),
3,80-4,25 (4H, m), 4,53-4,81 (2H,
m), 7,12 (1H, brs), 7,32 (2H, d, J=7,92 Hz), 7,79 (2H, d, J=7,92
Hz), 7,65-7,82 (3H, m). LC-MS: 783
(MH^{+}), HPLC-RT: 2,42 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
(3H, t, J=6,92 Hz), 0,89-1,19 (15H, m),
1,20-1,42 (2H, m), 1,59-2,33 (10H,
m), 2,03 (3H, s), 2,30-2,60 (3H, m),
2,60-2,82 (2H, m), 2,98 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,23
(3H, s), 3,30-3,70 (4H, m),
3,70-4,32 (4H, m), 4,57-4,81 (2H,
m), 6,75 (2H, d, J=8,57 Hz), 7,00 (1H, brs), 7,01 (2H, d, J=8,57
Hz), 7,30-8,60 (2H, m). LC-MS: 720
(MH^{+}), HPLC-RT: 2,50 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-metil-3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,51-1,19 (18H, m), 1,20-1,40 (2H,
m), 1,55-2,30 (10H, m), 2,01 (3H, s),
2,30-2,71 (3H, m), 2,71-3,10 (14H,
m), 3,10-3,88 (4H, m), 3,31 (3H, s),
3,95-4,40 (2H, m), 4,47-4,91 (2H,
m), 6,99-7,38 (5H, m), 7,56 (1H,
brs).LC-MS: 718 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,92 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
1-(4-benzhidril-piperazin-1-il)-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propan-1-ona.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,51-1,19 (18H, m), 1,20-1,41 (2H,
m), 1,55-2,20 (10H, m), 1,99 (3H, s),
2,20-2,75 (3H, m), 2,75-4,55 (12H,
m), 3,02 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,34 (3H, s),
4,55-5,02 (2H, m), 5,09-5,26 (1H,
m), 7,30-7,48 (6H, m), 7,50-7,77
(4H, m).LC-MS: 835 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,57 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82
(3H, t, J=6,59 Hz), 0,87-1,20 (15H, m),
1,20-1,42 (2H, m), 1,59-2,34 (10H,
m), 2,00 (3H, s), 2,34-2,65 (3H, m), 2,65 (2H, t,
J=6,60 Hz), 2,97 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,32 (3H, s),
3,37-3,91 (4H, m), 3,91-4,35 (2H,
m), 4,57-4,88 (2H, m), 6,10-8,15
(3H, m), 6,55-7,17 (4H, m). LC-MS:
720 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,67 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
(3H, t, J=6,59 Hz), 0,87-1,20 (15H, m),
1,20-1,40 (2H, m), 1,65-2,31 (10H,
m), 2,04 (3H, s), 2,31-2,68 (3H, m), 2,78 (2H, t,
J=6,60 Hz), 2,96 (6H, s), 3,09 (3H, s), 3,33 (3H, s),
3,41-3,79 (4H, m), 3,79-4,28 (2H,
m), 4,35-4,88 (2H, m), 6,50-7,21
(4H, m), 7,78 (1H, brs). LC-MS: 720 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,58 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-bencil-3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
(3H, t, J=6,93 Hz), 0,87-1,17 (15H, m),
1,17-1,40 (2H, m), 150-2,31 (10H,
m), 2,08 (3H, s), 2,31-2,76 (3H, m),
2,75-2,89 (2H, m), 2,98 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,32
(3H, s), 3,38-4,09 (5H, m),
4,13-4,56 (3H, m), 4,56-4,82 (2H,
m), 6,85-7,41 (4H, m), 7,81 (1H, brs).
LC-MS: 794 (MH^{+}), HPLC-RT:
3,43 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-N-(2-fenil-ciclopropil)-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,50-1,18 (18H, m), 1,18-1,45 (2H,
m), 155-2,31 (10H, m), 2,11 (3H, s),
2,31-2,72 (3H, m), 2,72-2,95 (1H,
m), 2,97 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,32 (3H, s),
3,35-4,09 (4H, m), 4,10-4,43 (1H,
m), 4,50-4,83 (2H, m), 6,88-7,40
(4H, m), 7,68 (1H, brs). LC-MS: 716 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,90 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-(4-terc-butil-bencil)-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,50-1,20 (18H, m), 1,20-2,24 (12H,
m), 1,30 (9H, s), 2,09 (3H, s), 2,25-2,71 (3H, m),
2,95 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,33-4,18
(3H, m), 4,19-4,60 (3H, m),
4,64-4,83 (2H, m), 6,63 (1H, brs), 7,23 (2H, d,
J=8,25 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,25 Hz), 7,56 (1H, brs).
LC-MS: 746 (MH^{+}), HPLC-RT:
3,41 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-bencil-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,50-1,20 (18H, m), 1,20-1,39 (2H,
m), 1,45-2,31 (10H, m), 2,08 (3H, s),
2,31-2,68 (3H, m), 2,96 (6H, s), 3,02 (3H, s), 3,30
(3H, s), 3,33-4,12 (3H, m),
4,18-4,62 (3H, m), 4,62-4,83 (2H,
m), 6,79 (1H, brs), 7,02-7,39 (5H, m), 7,52 (1H,
brs). LC-MS: 690 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,76 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y ácido
3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionico
N'-bencil-hidrazida.
^{1}H RMN (270 MHz, CD_{3}OD): \delta 0,76
(3H, t, J=7,02 Hz), 0,82-1,10 (15H, m),
1,15-1,42 (2H, m), 1,55-2,18 (10H,
m), 1,98 (3H, s), 2,18-2,59 (3H, m), 2,80 (6H, s),
3,05 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,34-3,73 (3H, m),
3,80-4,38 (2H, m), 4,51-4,78 (2H,
m), 7,25-7,47 (5H, m). LC-MS: 705
(MH^{+}), HPLC-RT: 2,52 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-fenetil-3-fenetil-sulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,80
- 1,10 (18H, m), 1,19 -
1,35 (2H, m), 1,79 - 2,50 (14H,
m), 2,72 - 2,82 (4H, m), 2,95 (6H, s),
3,01 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,26 - 3,63
(4H, m), 3,70 - 3,82 (1H, m), 4,03 (1H,
brs), 4,20 (1H, brs), 4,73 (2H, brs), 6,41 (1H, brs), 7,14
- 7,30 (10H, m), 7,66 (1H, brs).
LC-MS: 794 (MH^{+}), HPLC-RT:
3,25 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-alilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,79
- 1,15 (18H, m), 1,22 -
1,34 (2H, m), 1,66 - 2,53 (14H,
m), 2,83 (2H, t, J = 7,9 Hz), 2,95 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,30 (3H,
s), 3,35 - 3,82 (5H, m), 4,06 -
4,20 (2H, m), 4,73 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,03 (1H, d, J
= 9,6 Hz), 5,10 (1H, d, J = 16,8 Hz) 5,62 -
5,80 (1H, m), 6,58 (1H, br s), 7,19 - 7,31
(5H, m), 7,60 (1H, brs). LC-MS: 730 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,96 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-N-(2-piridin-4-il-etil)-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82
- 1,10 (18H, m), 1,23 -
1,48 (2H, m), 1,86 - 2,25 (5H,
m), 2,05 (3H, s), 2,91 - 3,0 (2H,m), 2,97
(6H, s), 3,06 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,10 -
4,07 (7H, m), 4,73 (2H, brs), 7,79 (2H, brs), 8,75 (2H, brs).
LC-MS: 705 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,01
min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-benzotiazol-2-ilmetil-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,74
- 1,14 (18H, m), 1,20 -
1,38 (2H, m), 1,80 - 2,20 (7H,
m), 2,13 (3H, s), 2,32 - 2,75 (5H, m),
2,94 (6H, brs), 3,33 (3H, s), 3,22 - 3,58
(2H, m), 3,65 - 6,79 (1H, m), 3,90
- 4,11 (1H, m), 4,36 (1H, brs), 4,78
- 4,92 (4H, m), 7,34 -
7,51 (2H, m), 7,82 - 8,00 (2H,
m). LC-MS: 747 (MH^{+}), HPLC-RT:
2,73 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-(2-tiofen-2-il-etil)-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,79
- 1,13 (18H, m), 1,20 -
1,33 (2H, m), 1,85 - 2,58 (14H,
m), 2,07 (3H, s), 2,97 (6H, brs), 3,03 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,36
- 3,69 (4H, m), 4,18 -
4,32 (1H, m), 4,66 - 4,80 (2H,
m), 6,68 (1H, brs), 6,83 - 6,88 (1H, m),
6,91 - 6,94 (1H, m), 7,13 -
7,15 (1H, m), 7,56 (1H, brs). LC-MS:
710 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,74 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-N-(2-piridin-3-il-etil)-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82
- 1,11 (18H, m), 1,20 -
1,40 (2H, m), 1,85 - 2,56 (12H,
m), 2,04 (3H, s), 2,98 (6H, s), 2,89 -
3,02 (2H, m), 3,08 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,40 -
3,55 (4H, m), 3,80 - 4,50 (3H,
m), 4,66 - 4,80 (2H, m), 7,67 -
7,88 (2H, brs), 8,26 - 8,38
(1H, m), 8,67 (1H, brs). LC-MS: 705 (MH^{+}),
HPLC-RT: 1,99 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-N-(2-piridin-2-il-etil)-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
- 1,09 (18H, m), 1,20 -
1,50 (2H, m), 1,70 - 2,70 (12H,
m), 1,97 (3H, s), 2,85 - 3,12 (2Hm), 3,00
(6H, s), 3,07 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,36 -
3,86 (6H, m), 4,21 (1H, brs), 4,71 (2H, brs), 7,76 (1H, brs), 7,89
(1H, brs), 8,03 (1H, brs), 8,34 (1H, brs), 8,68 (1H, brs).
LC-MS: 705 (MH^{+}), HPLC-RT:
2,00 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-N-piridin-4-ilmetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82
- 1,40 (20H, m), 1,73 -
2,27 (7H, m), 2,12 (3H, s), 2,35 - 2,70
(5H, m), 2,96 (6H, brs), 3,08 (3H, s), 3,33 (3H, s), 3,42
- 4,06 (6H, m), 4,30 (1H, brs), 4,42
- 4,57 (1H, m), 4,62 -
4,88 (3H, m), 7,88 (2H, brs), 8,80 (2H, brs).
LC-MS: 691 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,00
min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, DMSO-d6):
\delta 0,74 - 1,01 (18H, m), 1,25
- 1,28 (2H, m), 1,63 -
1,88 (7H, m), 1,95 (3H, s), 1,95 -
2,33 (7H, m), 2,77 (6H, s), 3,01 (3H, s), 3,21 (3H, s),
3,23 - 4,12 (7H, m), 4,50 -
4,71 (2H, m), 7,42 (1H, brs), 8,06 (1H, brs), 8,92
- 8,99 (1H, m), 9,70 (1H, brs), 14,36 (1H,
br s). LC-MS: 694 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,06 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-tiazol-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,79
- 1,12 (18H, m), 1,20 -
1,50 (2H, m), 1,60 - 2,50 (12H,
m), 2,14 (3H, s), 2,97 (6H, brs), 3,11 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,40
- 3,80 (3H, m), 4,01 (1H, brs), 4,38 (1H,
brs), 4,67 - 4,78 (2H, m), 7,07 (1H, brs),
7,48 (1H, brs), 7,65 (1H, brs), 8,62 (1H, brs).
LC-MS: 683 (MH^{+}), HPLC-RT:
2,67 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-N-naftalen-2-il-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,52
- 1,50 (20H, m), 1,95 -
2,43 (12H, m), 2,17 (3H, s), 2,78 (3H, s), 2,95 (3H,
s), 3,27 (3H, s), 3,45 - 4,08 (4H, m), 4,42
(1H, br s), 4,72 (2H, brs), 7,41 - 7,75
(7H, m), 8,33 (1H, brs), 8,93 (1H, brs). LC-MS: 726
(MH^{+}), HPLC-RT: 3,13 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-ciclohexil-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82
- 1,33 (20H, m), 1,60 -
2,00 (15H, m), 2,10 (3H, s), 2,40 - 2,60
(5H, m), 2,99 (6H, s), 3,07 (3H, s), 3,32 (3H, s), 3,50
- 3,98 (7H, m), 4,29 (1H, brs), 4,73 (2H, brs), 6,08
(1H, brs), 7,77 (1H, brs). LC-MS: 682 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,85 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
- 1,11 (18H, m), 1,20
- 1,40 (2H, m), 1,65 -
1,94 (7H, m), 2,10 (3H, s), 2,02 -
2,51 (5H, m), 2,81 (2H, brs), 2,98 (9H, brs), 3,07 (3H,
s), 3,31 (3H, s), 3,40 - 4,00 (6H, m),
3,87, 3,85 (6H, 2s), 4,31 (1H, m), 4,73 (2H, br s), 6,03
- 6,67 (3H, m,), 7,71 (1H, brs). LC-MS:
778 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,80 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,78
- 1,15 (18H, m), 1,20 -
1,40 (2H, m), 1,62 - 2,48 (12H,
m), 2,06 (3H, s), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,96 (6H, s), 3,01 (3H,
s,), 3,31 (3H, s), 3,35 - 3,76 (5H, m),
3,86 (6H, s), 3,92 - 4,10 (1H, m), 4,15
- 4,30 (1H, m), 4,68 -
4,80 (1H, m), 6,40 (1H, brs), 6,72 -
6,81 (3H, m), 7,42 (1H, brs). LC-MS:
764 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,69 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-pentilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,81-1,62 (27H, m), 1,72-2,40 (12H,
m), 2,44-2,59 (5H, m), 2,73-2,90
(2H, m), 2,95 (6H, s), 3,02 (3H, s), 3,30 (3H, s),
3,30-3,86 (4H, m), 4,01-4,20 (2H,
m), 4,73 (2H, brs), 7,18-7,28 (5H, m).
LC-MS: 760 (M^{+}), HPLC-RT: 3,71
min (Waters).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(naftalen-2-il-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,20 (18H, m), 1,40-2,60 (15H,
m), 2,77 (2H, t, J=5,0Hz), 2,94 (6H, s), 2,96 (3H, s), 3,35 (3H,
s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,30-4,40
(2H, m), 4,65-4,75 (2H, m),
7,05-7,80 (12H, m). LC-MS: 816
(M^{+}), 817 (M+H^{+}), HPLC-RT: 3,90 min
(Waters).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(4-fluoro-bencil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,80-1,20 (18H, m), 1,30-2,20 (12H,
m), 2,30-2,70 (5H, m), 2,88 (2H, m), 2,96 (6H, s),
3,01 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,30-4,90 (4H, m),
4,00-4,25 (2H, m), 4,74 (2H, m),
6,92-7,32 (9H, m). LC-MS: 798
(M^{+}), 799 (M+H^{+}), HPLC-RT: 3,21 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(furan-2-ilmetil-sulfanil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,20 (18H, m), 1,20-1,90 (12H,
m), 1,90-2,55 (5H, m), 2,82 (2H, t, 6,9Hz), 2,96
(6H, s), 3,08 (3H, s), 3,26 (3H, s), 3,31-3,84 (4H,
m), 4,05-4,27 (2H, m), 4,62-4,74
(2H, m), 6,18-6,55 (3H, m),
7,19-7,31 (5H, m). LC-MS: 770
(M^{+}), 771 (M+H^{+}), HPLC-RT: 3,42 min
(Waters).
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,20 (18H, m), 1,20-1,90 (12H,
m), 2,07 (3H, s), 2,30-2,70 (3H, t, J=7,3 Hz), 2,95
(6H, s), 3,01 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,40-3,70 (4H,
m), 3,78 (3H, s), 4,00-4,30 (2H, m), 4,75 (2H, m),
6,82 (2H, d, J=8,6Hz), 7,11 (2H, d, J=8,6Hz). LC-MS:
734 (M^{+}), 735 (M+H^{+}), HPLC-RT: 2,88
min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-N-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencil)-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,10 (18H, m), 1,20-2,00 (12H,
m), 2,10 (3H, s), 2,30-2,70 (3H, m), 2,95 (6H, s),
3,01 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,54 (2H, m), 3,70-4,20
(2H, m), 4,30-4,80 (4H, m), 7,43 (2H, d, J=7,9Hz),
7,98 (2H, d, J=7,9Hz), 8,69 (1H, d, J=5,3 Hz).
LC-MS: 774 (M^{+}), 775 (M+H^{+}),
HPLC-RT: 2,92 min.
De un modo similar al Ejemplo 1, el compuesto
del título se obtuvo de la reacción de condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-metilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,20 (22H, m), 1,70-2,80 (15H,
m), 2,06 (3H, s), 2,96 (9H, s), 3,33 (3H, s),
3,40-4,05 (6H, m), 4,20-4,40 (5H,
m), 4,70 (2H, brs), 7,44 (5H, m). LC-MS: 773
(M^{+}), HPLC-RT: 2,33 min.
A una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
2-(metanosulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidina-1-carboxílico
(62 mg, 0,158 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se añadió mCPBA (30
mg, 0,174 mmol) a 0º. Tras esto se agitó a 0º durante 1hr, la
mezcla se trató con NaOHac. 1N, se extrajo con AcOEt, se lavó con
NaClac. saturada, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. El
residuo resultante se purificó por TLC preparativa
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH= 95:5) para dar éster
terc-butílico del ácido
2-(metanosulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidina-1-carboxílico
(39 mg, 61%) en forma de aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,46
(9H, s), 1,20-1,39 (2H, m),
1,62-2,40 (6H, m), 2,47 (3H, s), 2,83(2H, t,
J=6,9 Hz), 3,13-3,33 (1H, m),
3,35-3,70 (3H, m), 3,75-3,95 (1H,
m), 3,95-4,15 (1H, m), 7,10-7,38
(5H, m). LC-MS: 409 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,99 min.
El compuesto del título se obtuvo de una manera
análoga a la del Ejemplo 1 a través de la condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metanosulfinil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,09 (15H, m), 1,12 (3H, d, J=6,0 Hz),
1,27-2,72 (15H, m), 2,53 (3H, s), 2,82 (2H, t,
J=6,9 Hz), 2,94 (6H, s), 3,03 (3H, s,), 3,29 (3H, s),
3,25-3,65 (4H, m), 3,70-4,05 (1H,
m), 4,30-4,50 (1H, m), 4,60-4,85
(2H, m), 6,95-7,37 (5H, m). LC-MS:
720 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,50 min.
A una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
2-(metanosulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidina-1-carboxílico
(130 mg, 0,331 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 m) se añadió mCPBA (286
mg, 1,66 mmol) 0ºC. Tras esto se agitó a temperatura ambiente
durante 2hr, la mezcla se trató con NaOHac. 1N, se extrajo con
AcOEt, se lavó con NaClac. saturada, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por TLC
preparativa (n-Hex:AcOEt=1:3) para dar éster
terc-butílico del ácido
2-(metanosulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidina-1-carboxílico
(140 mg, cant) en forma de aceite incoloro.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,44
(9H, s), 1,65-2,80 (6H, m), 2,82 (2H, t, J=6,9 Hz),
2,90 (3H, s), 3,00-4,00 (5H, m),
4,20-4,40 (1H, m), 5,40-5,74 (1H,
m), 7,05-7,40 (5H, m).
LC-MS: 425 (MH^{+}),
HPLC-RT: 3,45 min.
El compuesto del título se obtuvo de una manera
análoga a la del Ejemplo 1 a través de la condensación del ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metanosulfonil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,09 (15H, m), 1,14 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,25-2,85 (17H, m), 2,94 (6H, s), 2,96 (3H, s),
2,99 (3H, s,), 3,30 (3H, s), 3,25-3,92 (5H, m),
4,00-4,25 (1H, m), 4,50-4,80 (2H,
m), 7,05-7,38 (5H, m). LC-MS: 736
(MH^{+}), HPLC-RT: 2,67 min.
A una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidina-1-carboxílico
(1,15 g, 2,93 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió TFA a 0ºC.
Tras esto se agitó a 0ºC durante 30 min, la mezcla se evaporó al
vacío para dar
3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida
sal TFA en forma de aceite bruto (1,87 g), que se usó sin otra
purificación en el próximo paso [Los diastereómeros se separaron
por HPLC preparativa (columna: ODS-80Ts, eluyente:
79/21 H_{2}O:CH_{3}CN/0,05% TFA)].
A una solución agitada de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N-benciloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
(1,12 g, 2,05 mmol) que se preparó de acuerdo con el método de la
literatura (Chem.Pharm.Bull, 43(10),
1706-1718, 1995) y la
3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida
sal TFA bruta (1,31 g, 2,05 mmol) obtenida anteriormente en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (3,58
mL, 20,5 mmol), WSCI ácido monoclorhídrico (511 mg, 2,67 mmol),
HOBt monohidrato (408 mg, 2,67 mmol) a 0ºC. Tras esto se agitó a
temperatura ambiente durante 16 hr, la mezcla se evaporó al vacío y
se secó al vacío para dar éster bencílico del ácido
{1-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
(2,19 g) en forma de aceite bruto, que se usó sin otra purificación
en el próximo paso.
A una solución agitada de éster bencílico del
ácido
{1-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
(1,1 g) obtenido anteriormente en tBuOH (36 ml) y H_{2}O (4 ml)
se añadió Pd(OH)_{2} en carbono (ca. 20 p%, 1 g) a
temperatura ambiente y entonces la mezcla se guardó bajo atmósfera
de H_{2}. Tras esto se agitó a temperatura ambiente durante 14
hr, la mezcla se filtró a través de un filtro de celite y se lavó
con MeOH. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentró al
vacío para dar la goma bruta (1,01 g), que se purificó por HPLC
preparativa (columna: ODS-80Ts, eluyente: 57/43
H_{2}O:CH_{3}CN/0,05% TFA). Las fracciones apropiadas se
liofilizaron para obtener el compuesto del título en forma de polvo
amorfo blanco (388 mg, 47%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
(3H, t, J=6,93 Hz), 0,85-1,13 (15H, m),
1,22-1,42 (2H, m), 1,51-2,18 (10H,
m), 2,02(3H, s), 2,2-2,49 (3H, m), 2,71 (3H,
s), 2,81 (2H, t, J=6,6 Hz), 2,92 (3H, s), 3,29 (3H, s),
3,33-3,95 (4H, m), 4,02-4,16 (1H,
m), 4,16-4,32 (1H, m), 4,56-4,97
(2H, m), 6,59 (1H, brs), 7,07-7,38 (5H, m),
7,60(1H, brs), LC-MS: 690 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,76 min. (isómero R).
Los siguientes compuestos (Ejemplos
49-53) se obtuvieron de una manera análoga a la del
Ejemplo 48.
De un modo similar al Ejemplo 48, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N-benciloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-etilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,68-1,10 (18H, m), 1,16 (3H, t, J=7,3Hz),
1,20-1,42 (2H, m), 1,55-2,18 (10H,
m), 2,18-2,60(3H, m), 2,49 (2H, t, J=7,2Hz),
2,71 (3H, s), 2,83 (2H, t, J=6,9Hz), 3,03 (3H, s), 3,29 (3H, s),
3,20-3,78(4H, m), 3,97-4,12
(1H, m), 4,12-4,28(1H, m),
4,65-4,90 (2H, m), 7,08-7,32 (5H,
m). LC-MS: 704 (MH^{+}), HPLC-RT:
2,87 min. (isómero R).
De un modo similar al Ejemplo 48, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N-benciloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
N-fenetil-3-fenilsulfanil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,15 (18H, m), 1,18-2,58 (15H,
m), 2,71 (3H, s), 2,60-2,85 (2H, m), 3,03 (3H, s),
3,21 (3H, s), 3,22-3,95 (4H, m),
3,98-4,42 (2H, m), 4,50-4,85 (2H,
m), 7,05-7,42 (10H, m). LC-MS: 752
(MH^{+}), HPLC-RT: 3,08 min. (isómero
R).
De un modo similar al Ejemplo 48, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N-benciloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-terc-butilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,40 (18H, m), 1,25 (9H, s),
1,50-2,65 (15H, m), 2,72 (3H, s),
2,75-2,95 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,28 (3H, s),
3,29-3,80 (4H, m), 3,92-4,22 (2H,
m), 4,60-4,95 (2H, m), 7,00-7,40
(5H, m). LC-MS: 732 (MH^{+}),
HPLC-RT: 3,25 min. (isómero R).
De un modo similar al Ejemplo 48, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N-benciloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-isopropilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,81(3H, t, 6,92 Hz), 0,88-1,11(15H,
m), 1,11-1,45(8H, m),
1,50-2,21(11H, m),
2,21-2,60(3H, m), 2,71(3H, s),
2,84(3H, t, J=6,93 Hz), 3,03(3H, s), 3,32(3H,
s), 3,39-3,78(4H, m),
3,93-4,29(2H, m),
4,63-4,90(2H, m), 6,70(1H, brs),
7,07-7,36(5H, m), 7,64(1H, brs).
LC-MS: 718 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,97
min. (isómero R).
De un modo similar al Ejemplo 48, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N-benciloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-(2-metil-propano-2-sulfonil)-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,81(3H, t, J=6,93 Hz), 0,85-1,17(15H,
m), 1,17-1,52(2H, m), 1,18(9H, s),
1,52-2,59(13H, m), 2,71(3H, s),
2,79(2H, t, J=6,93Hz), 2,92(3H, s),
3,10-3,76(4H, m), 3,29(3H, s),
3,85-4,41(2H, m),
4,52-4,90(2H, m), 6,41(1H, brs),
7,00-7,36(5H, m), 7,51(1H, brs).
LC-MS: 764 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,81
min. (isómero R).
A una solución agitada de éster bencílico del
ácido
{1-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
(0,35 g) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se añadió mCPBA (80%: 356 mg,
1,65 mmol) a temperatura ambiente. Tras esto se agitó a temperatura
ambiente durante 4 hr, la mezcla se trató con 5N NaOH (10 ml), se
extrajo con AcOEt, se lavó con H_{2}O, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró al vacío para dar éster bencílico del ácido
{1-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
(311 mg) en forma de aceite bruto, que se usó sin otra purificación
en el próximo paso.
A una solución agitada del éster bencílico del
ácido
{1-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
bruto (311 mg) obtenido anteriormente en tBuOH (9 ml) y H_{2}O (1
ml) se añadió Pd(OH)_{2} en carbono (ca. 20 p%, 1
g) a temperatura ambiente y entonces la mezcla se guardó en
atmósfera de H_{2}. Tras esto se agitó a temperatura ambiente
durante 13,5 hr, la mezcla se filtró a través de un filtro de celite
y se lavó con MeOH. El filtrado y los lavados se combinaron y se
concentró al vacío para dar la goma bruta (285 mg), que se purificó
por HPLC preparativa (columna: ODS-80Ts, eluyente:
40/30 H_{2}O : CH_{3}CN/0,05% TFA). Las fracciones apropiadas
se liofilizaron para dar el compuesto del título en forma de polvo
blanco amorfo (160 mg, 58%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,49-1,14 (18H, m), 1,20-1,39 (2H,
m), 1,48-2,59 (13H, m), 2,71 (3H, s), 2,77 (2H, d,
J=6,6 Hz), 2,95 (3H, s), 3,01 (3H, s), 3,02-3,98
(4H, m), 3,28 (3H, s), 4,02-4,38 (2H, m),
4,42-4,95 (2H, m), 6,27 (1H, brs),
7,02-7,40 (5H, m), 7,81 (1H, brs).
LC-MS: 722 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,61
min. (isómero R).
Los siguientes compuestos (Ejemplos
55-57) se obtuvieron de forma análoga a la del
Ejemplo 54.
De un modo similar al Ejemplo 54, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de la oxidación de éster bencílico
del ácido
{1-[1-({1-sec-butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
con mCPBA seguido de hidrogenólisis.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,70-1,18 (18H, m), 1,38 (3H, t, J=7,3Hz),
1,20-1,43 (2H, m), 1,55-2,86 (13H,
m), 2,71 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=7,3Hz), 3,00 (3H, s), 3,29 (3H, s),
3,02-3,81(6H, m), 3,81-3,97
(1H, m), 4,10-4,22 (1H, m),
4,55-4,88 (2H, m), 7,08-7,39 (5H,
m). LC-MS: 736 (MH^{+}), HPLC-RT:
2,68 min. (isómero R).
De un modo similar al Ejemplo 54, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de la oxidación de éster bencílico
del ácido
{1-[1-({1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetilcarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
con mCPBA seguido de hidrogenólisis.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,65-1,18 (18H, m), 1,30-2,60 (15H,
m), 2,71 (3H, s), 2,60-2,80 (2H, m), 2,99 (3H, s),
3,29 (3H, s), 3,10-3,75 (4H, m),
3,88-4,17 (2H, m), 4,60-4,88 (2H,
m), 7,00-7,32 (5H, m), 7,40-7,75
(3H, m), 7,89 (1H, d, J=7,3 Hz). LC-MS: 784
(MH^{+}), HPLC-RT: 2,92 min. (isómero
R).
De un modo similar al Ejemplo 54, el compuesto
del título se obtuvo partiendo de la oxidación de éster bencílico
del ácido
{1-[1-({1-sec-butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metil-propil}-metil-carbámico
con mCPBA seguido de hidrogenólisis.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,81
(3H, t, J=6,93 Hz), 0,85-1,15 (15H, m),
1,15-1,49 (8H, m), 1,50-2,67 (13H,
m), 2,71 (3H, s), 2,78 (2H, t, J=6,92 Hz), 3,00 (3H, s),
3,10-3,79 (4H, m), 3,28 (3H, s),
3,95-4,37 (2H, m), 4,45-4,98 (2H,
m), 6,31 (1H, brs), 7,02-7,38 (5H, m), 7,54 (1H,
brs). LC-MS: 750 (MH^{+}),
HPLC-RT: 2,72 min. (isómero R).
A una solución agitada de éster
terc-butílico del ácido
(S)-2-(2-etoxicarbonil-propenil)-pirrolidina-1-carboxí-lico
(200 mg, 0,71 mmol) en THF (3 ml) se añadió NaSMe (95%, 156 mg,
2,12 mmol) a temperatura ambiente. Tras esto se agitó en un tubo
sellado a 150°C durante 14 hr, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se trató con HCl 1N (20 ml), se extrajo con AcOEt, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar éster
terc-butílico del ácido
2-(1-etilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidina-1-carboxílico
(223 mg) en forma de aceite bruto, que se usó sin otra purificación
en el próximo paso.
A una solución agitada del éster
terc-butílico del ácido
2-(1-etilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidina-1-carboxílico
bruto (223 mg) obtenido anteriormente en CH_{2}Cl_{2} (3 ml)
se añadió fenetilamina (0,18 ml, 1,41 mmol), WSCI monohidrocloruro
(203 mg, 1,06 mmol), HOBt monohidrato (162 mg, 1,06 mmol) y
diisopropiletilamina (0,37 ml, 2,12 mmol) a temperatura ambiente.
Tras esto se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 hr, la mezcla
se trató con HCl 1N (20 ml), se extrajo con AcOEt, se secó
(MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el aceite bruto, que
se purificó por cromatografía flash en columna (hexano:AcOEt=3:1)
para dar éster terc-butílico del ácido
2-(1-etilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidina-1-carboxílico
en forma de aceite (123 mg, 43%).
El compuesto del título se obtuvo por un modo
análogo al del Ejemplo 1 a través de la condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
2-metil-3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida
preparada a partir de su N-Boc derivado obtenido
anteriormente.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,27
(6H, d, J=7,6Hz), 1,45 (9H, s), 1,58-2,25 (4H, m),
2,26-2,45 (4H, m), 2,84 (2H, t, J=6,93 Hz),
3,13-3,75 (5H, m), 3,83-4,04 (1H,
m), 6,03 (1H, brs), 7,08-7,40 (5H, m).
LC-MS: 407 (MH^{+}), HPLC-RT:
4,06 min.
De modo similar al ejemplo 48 se obtuvo el
compuesto del epíqrafe a partir de ácido
3R*,4S*,5S*)-4-[N-benciloxicarbonil-N-metil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metilheptanoico
y
3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirrolidin-2-il-propionamida.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,60-1,16 (18H, m), 1,16-1,42
(5H,m), 1,50-2,10 (9H, m), 2,07 (3H,s),
2,15-2,52 (3H, m), 2,72 (3H, s),
2,69-2,88 (2H), m), 3,01 (3H, s), 3,31 (3H, s),
3,26-3,77 (4H, m), 3,99-4,18 (1H,
m), 4,18-4,30 (1H, m), 4,59-5,89
(2H, m), 7,02-7,36 (4H,m). LC-MS:
704 (MH^{+}), HPLC-RT: 2,88 min.
A una solución agitada de AcSMe (24,4 g, 0,27
mol) en THF (580 ml) enfriada en un baño de hielo se adicionó KOEt
(22,8 g, 0,27 mol). Después de agitación durante 3 horas y media a
temperatura ambiente se adicionó sucesivamente a la mezcla fenol
(11,9 ml, 0,14 mol) y una solución de éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-(2-benciloxicarbonil-propenil)-pirrolidin-1-carboxílico.
Después de 45 minutos se enfrió la mezcla con solución saturada
acuosa de NH_{4}Cl y se concentró en vacío. Se diluyó el residuo
con EtOAc (600 ml) y se lavó con solución acuosa NaOH 1N (300 ml x
3) y salmuera saturada (200 ml). Se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y luego se concentró en vacío. Se purificó
el residuo mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice
(hexano/EtOAc = 9/1) para dar éster ter-butílico
del ácido
(2S)-2-[1R,2S)-2-benciloxicarbonil-1-metilsulfanil-propil]pirrolidin-1-carboxílico
que se contaminó con PhOH. La fracción recogida que incluyó éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-benciloxicarbonil-1-metilsulfanil-propil]-pirrolidin-1-carboxílico
se lavó con solución acuosa de NaOH 5N (300 ml) y H_{2}O (300 ml)
para separar fenol, y se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se
concentró la fase orgánica en vacío para obtener éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-[1R,2S)-2-benciloxicarbonil-1-metilsulfanil-propil]pirrolidin-1-carboxílico
(12,5 g, 70%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,10-1,39 (m, 3H), 1,46 (s, 9H),
1,64-1,76 (m, 1H), 1,81-1,97 (m,
3H), 2,06 (s, 3H), 2,52-2,68 (m, 1H),
3,12-3,25 (m, 1H + 5/9H), 3,34-3,62
(m, 1H+4/9H), 3,82-4,04 (m, 1H),
5,04-5,26 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, 5H)
mezcla isomérica doble rotacional) MS(ES) m/z 416
(M^{+} + Na); HPLC (rt) 3,08 min.), HPLC-RT: 2,88
min.
Preparación de éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-benciloxicarbonil-1-metilsulfanil-propil]-pirrolidin-1-carboxílico
(4,4 g, 11,2 mmol) y Pd(OH)_{2} sobre carbono
(alrededor de 20% en peso, 2,0 g) en EtOH (50 ml) se agitó a
temperatura ambiente bajo atmósfera de H_{2}. Después de agitarse
a temperatura ambiente durante 14 horas se filtró la mezcla a
través de una almohadilla de celite y se lavó con MeOH. Se
combinaron el filtrado y las lavazas y se concentró en vacío, lo
que dió una goma cruda, que se purificó mediante cromatografía de
columna instantánea (hexano: AcOEt=1:1) para dar éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-carboxi-1-metilsulfanil-propil]-pirrolidin-1-carboxílico
en forma de una goma (3,39 g, 98%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,39
(3H, d, J=5,94Hz), 1,45 (9H, s), 1,58-2,01 (5H, m),
2,12 (3H, s), 2,47-2,69 (1H, m),
3,11-3,75 (2H, m), 3,92-4,16 (1H,
m)., d, J=5,94 Hz), 1,45 (9H,s), 1,58-2,01
LC-MS: 304 (MH^{+}), HPLC-RT: 3,45
min.
A una solución agitada de éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-carboxi-1-metilsulfanil-propil]-pirrolidin-1-carboxílico
(1,7 g, 5,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se adicionó
bromhidrato de 3-hidroxifeniletilamina (2,44 g,
11,2 mmol), BOP (3,72 g, 8,4 mmol), HOBT (1,29 g, 8,4 mmol), y
diisopropiletilamina (4,88 ml, 28,0 mmol) a temperatura ambiente.
Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas se
enfiró la mezcla con HCl 1N (80 ml x 3), se extrajo con AcOEt, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió un aceite
crudo, que se purificó mediante cromatografía de columna instantánea
(hexano:AcOEt= 1:1) para dar éster ter-butílico del
ácido
(2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil-1-metil-sulfanil-propil}-pirrolidin-1-carboxílico
en forma de una goma (2,07 g, 87%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,26-1,35 (m, 3H), 1,499 (s, 9H),
1,70-1,97 (m, 1H), 2,12 (s, 3H),
2,24-2,41 (m, 1H), 2,67-2,83 (m,
2H), 3,08-3,36 (m, 2H), 3,45-3,66
(m, 2H), 3,77-3,91 (m, 1H)),
3,98-4,10 (m, 1H), 5,80 (br, 1H),
6,65-6,80 (m, 2H), 6,92 (brs, 1H), 7,18 (t, J = 7,8
Hz, 1H), 7,86 (br, 1H); MS (ES) m/z 423 (M^{+} + 1);
HPLC-TA: 3,57 min.), HPLC-RT: 3,57
min.
De modo similar al ejemplo 1 se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de estereoisómero simple a partir
de la reacción de condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanoico
y éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil-pirrolidin-1-carboxílico.
La esteroquímica del producto se conservó como se indica en cada
componente.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82
(3H, d, J=6,92 Hz), 0,81-1,17 (15H, m),
1,17-1,41 (8H, m), 1,50-2,10 (9H),
m), 2,05 (3H, s), 2,10-2,65 (3H, m),
2,65-2,84 (2H, m), 2,99 (6H, s), 3,11 (3H, S), 3,32
(3H, s,), 3,22-3,60 (4H, m),
3,62-3,92 (1H, m), 3,92-4,11 (1H,
m), 4,55-4,81 (2H m), 6,60-6,85 (3H,
m), 7,14 (1H, t, J=7,59 Hz). LC-MS: 734 (MH^{+});
HPLC-RT: 2,62 min.
A una solución agitada de éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-carboxi-1-metilsulfanil-propil]-pirrolidin-1-carboxílico
(1,70 g, 5,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 mol) se adicionó
bromhidrato de
N-metil-3-hidroxi-fenetilamina
(2,44 g, 11,2 mmol), BOP (3,72 g, 8,4 mmol), HOBT (1,29 g, 8,4
mmol) y diisopropiletilamina (4,88 ml, 28,0 mmol) a temperatura
ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas
se enfrió la mezcla con HCl 1N (80 ml x 3), se extrajo con AcOEt,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró en vacío, lo que dió un aceite
crudo (3,83 g), que se purificó luego mediante cromatografía de
columna instantánea (hexano: AcOEt = 1,1) para dar éster
ter-butílico del ácido
(2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]metil-carba-moil}-1-metilsulfanil-propil)-pirrolidin-1-carboxílico.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,27
(3H, d, J = 7,26 Hz), 1,30-1,56 (9H, m),
1,5-2,1 (5H, m), 1,99-2,33 (3H, m),
2,49-2,80 (1H, m), 1,90-2,88 (2H,
m), 2,88-3,56 (3H, m), 3,56-4,15
(1H, m), 6,52-6,89 (3H, m), 7,00 -
7,21 (1H, m).
LC-MS: 437 (MH^{+});
HPLC-TA: 3,90 min.
De modo similar al ejemplo 1 se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de estereoisómero simple a partir
de la reacción de condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanoico
y éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-{(1R,2S)-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metilsulfanil-propil-pirrolidin-1-carboxílico.
La esteroquímica del producto se conservó como se indica en cada
componente.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,62-1,17 (18H, m), 1,17-1,42 (5H,
m), 1,45-2,10 (9H, m), 1,91-2,11
(3H, m), 2,11-2,62 (3H, m),
2,70-2,84 (2H, m), 2,99 (6H, s), 3,06 (3H, s), 3,30
(3H, s), 3,38 (3H, s), 3,20-3,65 (4H, m),
3,77-4,25 (2H, m)), 4,40-4,95 (2H,
m), 6,7,83 (3H, m), 6,92-7,18 (1H, m).
LC-MS: 748 (MH^{+}); HPLC-TA:
2,78 min.
A una suspensión agitada de
t-BuOK (609 mg, 5,43 mmol) en THF (90 ml) se
adicionó EtSH (8,04 ml, 0,11 mol). Después de agitación durante 30
minutos a temperatura ambiente se adicionó a la mezcla una solución
de éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-(2-benciloxicarbonil-propenil)-pirrolidin-1-carboxílico
(3,75 g, 10,8 mmol) en THF (75 ml). Después de 2 horas y media se
enfrió la mezcla con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, y
luego se concentró en vacío. Se diluyó el residuo con EtOAc (400
ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (150 ml),
solución acuosa saturada de NHCO_{3} (150 ml) y H_{2}O (150 ml).
Se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y luego se
concentró en vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía
de columna sobre gel de sílice (hexano/EtOAc = 12/l a 8/1) para dar
éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-benciloxicarbonil-1-etilsulfanil-propil]pirrolidin-1-carboxílico
(3,66 g, 83%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,19
(t,J = 7,4 Hz, 3H), 1,28-1,40 (m, 3H), 1,50 (s, 9H),
1,60-1,72 (m, 1H), 1,78-2,00 (m,
3H), 2,41-2,64 (m, 3H), 3,16-3,28
(m. 1H), 3,32-3,65 (m, 2H),
3,76-4,00 (m, 1H), 5,04-5,23 (m,
2H), 7,26-7,41 (m, 5H), (mezcla isomérica doble
rotacional); MS (ES) m/z 430 (M^{+} +Na); HPLC-RT:
3,20 kin.: 748 (MH^{+}); HPLC-TA: 3,20 min.
De modo análogo al ejemplo 61, se preparó ácido
(2S)-2-((1R,2S)-1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-propil]pirrolidin-1-carboxílico
a partir de éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-benciloxicarbonilo-1-etilsulfanil-propil]pirrolidin-1-carboxílico
a través de hidrogenólisis seguido de amidación con bromhidrato de
N-metil-3-hidroxifenetilamina.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
1,05-1,55 (15H, m), 1,55-2,35 (5H,
m), 2,38-2,70 (2H, m), 2,70-3,00
(5H, m), 3,05-4,28 (6H, m),
6,50-6,90 (3H, m), 7,00-7,23 (1H,
m); LC-MS: 451 (MH^{+}); HPLC-RT:
4,12 min.
De modo similar al ejemplo 1 se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de estereoisómero simple a partir
de la reacción de condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanoico
y éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-((1R,2S)-1-etilsulfanil-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carba-moil}-propil)-pirrolidin-1-carboxílico.
La esteroquímica del producto se conservó como se indica en cada
componente.
^{1}H RMN (270 MHz, CD3OD): \delta
0,75-1,50 (26H, m), 1,55-2,85 (13H,
m), 2,85-3,20 (12H, m), 3,25-4,25
(10H, m)), 6,48-6,78 (3H, m),
6,92-7,18 (1H, m); LC-MS: 762
(MH^{+}); HPLC-RT: 2,94 min.
De modo similar al ejemplo 62 se preparó ácido
(2S)-2-{(1R,2S)-1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarba-moil]-propil}-pirrolidin-1-carboxílico
a partir del éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-[(1R,2S)-2-benciloxicarbonil-1-etilsulfanil-propil]-pirrolidin-1-carboxílico
a través de hidrogenólisis seguido de amidación de bromhidrato de
3-hidroxifenetilamina.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,20
(3H, t, J=7,3 Hz), 1,31 (3H, d, 6,9 Hz), 1,48 (9H, s),
1,55-2,40 (5H, m), 2,42-2,65 (2H,
m), 2,67-2,85 (2H, m), 3,18-3,40
(2H, m), 3,45-3,85 (3H, m),
3,90-4,05 (1H, m), 5,99 (1H, brs),
6,62-6,80 (2H, m), 6,90 (1H, brs), 7,17 (1H, t, J =
7,6 Hz); LC-MS: 437 (MH^{+});
HPLC-RT: 3,77 min.
De modo similar al ejemplo 1 se obtuvo el
compuesto del epígrafe en forma de estereoisómero simple a partir
de la reacción de condensación de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanoico
y éster ter-butílico del ácido
(2S)-2-((1R,2S)-1-etilsulfanil-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil-propil})-pirrolidin-1-carboxílico.
La esteroquímica del producto se conservó como se indica en cada
componente.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,57-1,60 826H, m), 1,60-2,30 (8H,
m), 2,30-2,85 (7H, m), 2,95 (6H, s),
3,00-3,20 (3H, m), 3,27 (3H, s),
3,30-3,95 (5H, m), 3,95-4,30 (2H,
m), 4,30-4,90 (2H, m), 6,40 (1H, brs),
6,58-6,78 (2H, m), 6,93 (1H, S), 7,12 (1H, t, J=7,6
Hz), 7,79 (1H, brs); LC-MS: 748 (MH^{+});
HPLC-RT: 2,72 min.
De modo similar al ejemplo 1 se obtuvo el
compuesto del epígrafe a partir de ácido
(3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-L-valil-(N-metil-L-valinamido)]-3-metoxi-5-metil-heptanoico
y éster ter-butílico del ácido
2-{1-dimetil-carbamoilmetilsulfanil-2-[2-(3-hidrfoxifenil)-etil-carba-moil-etil}-pirrolidin-1-carboxílico.
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,75-1,18 (18H, m), 1,18-2,20 (11H,
m), 2,21-2,81 (5H, m), 2,90 (6H, s),
3,00-3,20 (6H, m), 3,30 (3H, s),
3,25-3,90 (7H, m), 4,00-4,30 (2H,
m), 4,60-5,00 (2H, m), 6,50-6,75
(3H, m), 6,98-7,15 (1H, m); LC-MS:
748 (MH^{+}); HPLC-RT: 2,41 min.
\newpage
A una solución agitada de
N-{1-[(1-sec-butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamolil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida
(50 mg, 0,067 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se adicionó
N,N'-carbonil diimidazol (33 mg, 0,204 mmol) y
piridina (0,020 ml, 0,202 mmol) a 0ºC. Después de agitarse a
temperatura ambiente durante 24 horas se concentró la mezcla en
vacío. Se disolvió el aceite crudo resultante en CH_{3}CN (1 ml),
y se adicionó clorhidrato de etilamina (55 mg, 0,674 mmol) y
piridina (0,067 ml, 0,676 mmol) a la solución a 0ºC. Después de
agitarse a temperatura ambiente durante 15 horas se concentró la
mezcla en vacío para dar un aceite crudo, que se purificó mediante
HPLC preparativa (columna: ODS-80TS, eluente: 38:32
H_{2}O:CH_{3}CN/0,05% TFA). Se liofilizaron las fracciones
apropaidas para dar el compuesto del epígrafe como un polvo amorfo
blanco (46 mg, 84%).
^{1}H RMN (270 MHz, CD_{3}OD): \delta
0,57-1,18 (21H, m), 1,25-1,50 (2H,
m), 1,60-2,21 (9H, m), 2,23-2,85
(9H, m), 2,86 (6H, s), 3,08 (2H, q), 3,14 (3H, s), 3,31 (3H, s),
3,30-3,95 (5H, m), 3,95-4,25 (2H,
m), 4,60-4,95 (2H, m), 7,10-7,35
(5H, m); LC-MS: 805 (MH^{+});
HPLC-RT: 2,73 min.
A una solución agitada de
N-{1-[(1-sec-butil-4-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida
(30 mg, 0,035 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) se adicionó etil
isocianato (0,042 ml, 0,53 mmol) y diisopropiletilamina (0,062 ml,
0,35 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitarse a
temperatura ambiente durante 13 horas se concentró la mezcla en
vacío, lo que dió un aceite crudo (58 mg) que se purificó mediante
HPLC (columna: ODS-80Ts, eluente: 35/35
H_{2}O:CH_{3}CN/0,05%TFA). Las fracciones apropiadas se
liofilizaron para dar el compuesto del epígrafe en forma de un
polvo blanco amorfo (13 mg, 39%).
^{1}H RMN (270 MHz, CDCl_{3}): \delta
0,68-1,19 (18H, m), 1,15-1,46 (8H,
m), 1,50-2,10 (9H, m), 2,07 (3H, s),
2,10-2,68 (3H, m), 2,75-2,90 (2H,
m), 2,94 (6H, s), 3,03 (3H, s), 3,32 (3H, s),
3,30-3,78 (4H, m), 3,95 (2H, q, J=6,93 Hz),
3,80-4,08 (1H, m), 4,08-4,37 (1H,
m), 4,59-5,86 (2H, m), 6,81-7,09
(3H, m), 7,12-7,29 (1H, m); LC-MS:
805 (MH^{+}); HPLC-RT: 2,70 min.
Los siguientes Ejemplos ilustran preparaciones
farmacéuticas que contienen un compuesto proporcionado por la
presente invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se sellan las cápsulas de gelatina donde cada
una contiene los siguientes ingredientes elaboradas mediante un
método conocido.
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Claims (38)
1. Un compuesto de la fórmula (I),
en
donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
- R^{4}
- es hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, carbamoilo o halógeno;
- \quad
- alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- alquinilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- cicloalquilo C_{3}-C_{7};
- \quad
- arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquil-carboniloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, hidroxilo, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino o bencilo;
- \quad
- aralquilo C_{1}-C_{4} con el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, mono- o di-alquil-amino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluoro-metoxilo, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino o bencilo; o heterociclilalquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5}
- es -alquilamino C_{1}-C_{6};
- \quad
- hidroxilo;
- \quad
- cicloalquilamino C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente por fenilo o bencilo;
- \quad
- arilamino;
- \quad
- aralquilamino con alquileno C_{1}-C_{4} y el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, carbanoiloxilo, ciano, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquitio C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alquilcarbonil-amino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino o bencilo;
- \quad
- alcoxilo C_{1}-C_{4};
- \quad
- benzhidrazino;
- \quad
- heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en bencilo, benzhidrilo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbamoiloxilo C_{1}-C_{6}, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, acilamino C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno;
- \quad
- heterociclilamino;
- \quad
- heterocicloalquilamino con el grupo heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en bencilo, benzhidrilo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbamoiloxilo C_{1}-C_{6}, amino, dialquilamino C_{1}-C_{6}, acilamino C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6} o halógeno;
- \quad
- aralquiloxilo y aralquilo ambos sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino, aminosulfonilo o bencilo;
- \quad
- y
- n
- es un número entero de 0, 1 ó 2;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en
donde R^{1} es alquilo C_{1}-C_{4}.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en
donde R^{1} es metilo.
4. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 3
en donde R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 4
en donde R^{2} es metilo.
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 5
en donde R^{3} es hidrógeno o metilo.
7. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 6
en donde R^{4} es hidrógeno; alquilo sustituido opcionalmente
con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en
hidroxilo, amino, mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, carbamoilo, carbamoiloxilo,
acetoxilo o carboxilo; alquenilo C_{2}-C_{7};
alquinilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo
C_{2}-C_{7}, arilo sustituido opcionalmente con
uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo, hidroxilo,
halógeno, amino, mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{4} o alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{4}; aralquilo
C_{1}-C_{4} con el grupo arilo sustituido
opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, hidroxilo, halógeno, amino, mono-
o di-alquilamino
C_{1}-C_{4}, o alquiltio
C_{1}-C_{4}; o heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4}.
8. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 7
en donde R^{4} es fenilo, metilo, t-butilo,
4-tButilfenilo,
4-metoxi-fenilo,
2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo,
ZHNCH_{2}CH_{2}-,
4-metiltio-fenilo, ciclohexilo, 2-,
3-, ó 4-hidroxifenilo,
4-acetoaminofenilo, 4-fluorofenilo,
etilo, i-propilo, bencilo,
2-acetoxietilo, feniletilo, alilo,
n-pentilo, 2-naftilo,
4-fluoro-bencilo,
2-furilmetilo o 2-hidroxietilo.
9. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 8
en donde
R^{5} es alquilamino
C_{1}-C_{6};
hidroxilo;
cicloalquilamino C_{3}-C_{7}
sustituido opcionalmente por fenilo o bencilo;
arilamino;
aralquilamino con alquileno
C_{1}-C_{4} y el grupo arilo sustituido
opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo
consistente en H_{2}NSO_{2}-, hidroxilo, alquilo, bencilo,
alcoxilo o heterociclilo;
alcoxilo C_{1}-C_{4};
benzhidrazino;
heterociclilo sustituido opcionalmente por
bencilo o benzhidrilo;
heterociclilamino;
heterocicloalquiamino con el grupo heterociclilo
sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados
del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4},
hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{4},
alquilcarbamoiloxilo C_{1}-C_{4}, amino,
dialquilamino C_{1}-C_{4}, acilamino
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilamino
C_{1}-C_{4} o halógeno; o
aralquiloxilo y aralquilo ambos sustituidos
opcionalmente con uno a tres sustituyentes del grupo consistente de
halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{4},
ciano, mono- o di-alquilamino
C_{1}-C_{4}, alquilo, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo,
trifluorometoxilo, alquiltio C_{1}-C_{4},
hidroxilo, alquilcarbonilamino, heterociclilo,
1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino,
aminosulfonilo o bencilo.
10. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 9
en donde R^{5} es feniletilamino; feniletoxilo; benciloxilo;
2-naftilmetilamino; bencilpiperazino;
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino;
t-butoxilo; hidroxilo;
4-H_{2}NSO_{2}FCH_{2}CH_{2}; 2-, 3-
o 4-hidroxifeniletilamino;
N-bencilfenetilamino;
4-t-butilbencilamino; bencilamino;
N-metilfenetilamino; 2-, 3- o
4-hidroxifeniletil-N-metilamino;
4-benzhidrilpiperazino;
2-fenilciclopropilamino; tieniletilamino;
2-piridil-etilamino;
5-etilpirazol;
4,3-dimetoxi-feniletil-amino;
bencil-hidrazino;
benzotiazol-2-ilmetil-amino;
2-piridin-4-il-amino;
3,4-dimetoxi-fenil-etil-metil-amino;,
bezotiazol-2-ilmetil-amino;
2-piridin-3-il-etilamino;
piridin-4-ilmetil-amino;
tiazol-2-ilamino;
naftalen-2-ilamino;
4-cloro-fenil-etilamino;
4-metoxi-fenil-etil-amino;
4-(1,2,3)tiadiazol-4-il-bencilamino;
2-ciclohexil-amino o
1-bencil-piperidin-4-ilamino.
11. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10
en donde n es el número entero 0.
12. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10
en donde R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es hidrógeno y n es
el número entero 0.
13. Un compuesto de la reivindicación 12
seleccionado del grupo consistente en
a)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetilcarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
b)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
c)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
d)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-terc-butil-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
e)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metoxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
f) éster fenetílico del ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
g) éster bencílico del ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
h)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(naftalen-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida,
i)
N-{1-[(4-{2-[1-(2-Amino-etilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
j)
N-{1-[(4-{2-[3-(4-Bencil-piperazin-1-il)-1-metil-sulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
k)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[3-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-1-metilsulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
l)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-dimetilamino-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
m) éster bencílico del ácido
(2-{1-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etilsulfanil}-etil)-carbámico,
n)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(4-metil-sulfanil-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
o)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-ciclohexilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
p)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
q)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroxi-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
r)
N-{1-[(4-{2-[1-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
\newpage
s)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
t)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
u)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
v)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
w)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
x)
N-[1-({4-[2-(1-Bencilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
y)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
z)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
aa)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
bb) éster
2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etil-sulfanil}-etílico
del ácido acético,
cc) éster terc-butílico del
ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
dd) ácido
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butiril-amino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propionico,
ee)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ff)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
gg)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[2-(metil-fenetilcarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
hh)
N-{1-[(4-{2-[3-(4-Benzhidril-piperazin-1-il)-1-metilsulfanil-3-oxo-propil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ii)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
jj)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetil-amino-3-metil-butiramida,
kk)
N-{1-[(4-{2-[2-(Bencil-fenetil-carbamoil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ll)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-fenil-ciclopropilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
mm)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[2-(4-terc-butil-bencil-carbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
nn)
N-[1-({4-[2-(2-Bencilcarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
oo)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenetilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
pp)
N-[1-({4-[2-(1-Alilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
qq)
N-{1-[(4-{2-[2-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-1-metil-sulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
rr)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-4-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ss)
N-(1-{[4-(2-{2-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
tt)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
uu)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
vv)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ww)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
xx)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
yy)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(tiazol-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
zz)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(naftalen-2-ilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
aaa)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-ciclohexilcarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
bbb)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil}-1-metilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ccc)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ddd)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-cloro-fenil)-etil-carbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
eee)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(1-pentil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
fff)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-(naftalen-2-ilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ggg)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-bencilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
hhh)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(furan-2-ilmetilsulfanil)-2-fenetilcarbamoil-etil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
iii)
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoxi-4-(2-{2-[2-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirrolidin-1-il)-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
jjj)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-bencilcarbamoil)-etil]-pirrolidin-1-il}-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
kkk)
N-{1-[(4-{2-[2-(1-Bencil-piperidin-4-ilcarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirrolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
lll)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-ter-butilsulfanil-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
mmm)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-ter-butilsulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
nnn)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-ter-butilsulfanil-2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ooo)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
ppp)
N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-[1-dimetilcarbamoilmetil-sulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
qqq) éster
2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]metil-amino}-3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-fenetilcarbamoil-etilsulfanil}-etílico
del ácido etil-carbámico.
14. Un compuesto de las reivindicaciones 1 a 10
en donde R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es hidrógeno y n es
el número entero 1.
15. Un compuesto de la reivindicación 14 que es
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfinil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
16. Un compuesto de la reivindicación 1, en
donde R^{1} y R^{2} son metilo, R^{3} es hidrógeno y n es el
número entero 2.
17. Un compuesto de la reivindicación 16 que es
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
18. Un compuesto de la reivindicación 1 en
donde R^{1} es metilo, R^{2} y R^{3} son hidrógeno y n es el
número entero 0.
19. Un compuesto de la reivindicación 18,
seleccionados del grupo consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetil-carbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
b)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-[2-(2-fenetil-carbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirrolidin-1-il]-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
c)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
d)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
e)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-isopropilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metil-amino-butiramida,
y
f)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetil-carbamoil-1-(2-metil-propano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-1-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
g)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
h)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-(2-{1-ter-butilsulfanil-2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-etil}pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramida.
20. Un compuesto de la reivindicación 1 en
donde R^{1} es metilo, R^{2} y R^{3} son hidrógeno y n es el
número entero 2.
21. Un compuesto de la reivindicación 20,
seleccionados del grupo consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etanosulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
b)
N-[1-({4-[2-(1-Benzenesulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
c)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanosulfonil-2-fenetilcarbamoil-etil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramida,
y
\newpage
d)
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoxi-4-oxo-4-{2-[2-fenetil-carbamoil-1-(propano-2-sulfonil)-etil]-pirrolidin-1-il}-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metil-amino-butiramida.
22. Un compuesto de la reivindicación 1 en
donde R^{1} y R^{3} son metilo y R^{2} es hidrógeno y n es el
número entero 0.
23. Un compuesto de la reivindicación 22,
seleccionados del grupo consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramida,
y
b)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramida.
24. Un compuesto de la reivindicación 1 en
donde R^{1}, R^{2} y R^{3} son metilo y n es el número entero
0.
25. Un compuesto de la reivindicación 24,
seleccionados del grupo consistente en,
a)
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoxi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
b)
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-terc-butilsulfanil-2-fenetilcarbamoil-propil)-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil}-metil-carbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
c)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-etil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
d)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
e)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
f)
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroxi-fenil-sulfanil)-2-fenetilcarbamoil-propil]-pirrolidin-1-il}-2-metoxi-4-oxo-butil)-metil-carbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
g)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
h)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
i)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
j)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
k)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
y
l)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida.
m)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-1-pentilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il)-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
n)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metilcarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
o)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-(2-{[2-(3-hidroxi-fenil)-etil]-metil-carbamoil]-propil}-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
p)
N-(1-{[1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-(2-[2-(3-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-propil}-pirrolidin-1-il]-2-metoxi-4-oxo-butil]-metil-carbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramida,
q) éster
3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]metil-amino}3-metoxi-5-metil-heptanoil)-pirrolidin-2-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionilamino}-etil)-fenílico
del ácido etil-carbámico.
26. Un compuesto de la reivindicación 1 con la
fórmula (I-I),
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y n se definen de acuerdo con las reivindicaciones
1 a
25,
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
27. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
28. La composición farmacéutica de la
reivindicación 27 que es apropiada para la administración oral o
parenteral.
29. El uso de un compuesto tal como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para la
preparación de medicamentos.
30. El uso de un compuesto tal como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de trastornos
proliferativos celulares.
31. El uso de un compuesto tal como se define
en cualquiera de las reivindicaciones 1-26 para la
preparación de medicamentos para el tratamiento de cáncer.
32. El método de la reivindicación 31 en donde
el cáncer es un tumor sólido.
33. El método de la reivindicación 31 en donde
el cáncer es cáncer colorectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama,
cáncer de estómago, cáncer cervical y cáncer de vejiga.
34. Un proceso para la preparación de
compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26
comprendiendo
la condensación de un ácido de la fórmula
(II),
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} son tal
como se definen en las reivindicaciones 1 a
26
con un compuesto de fórmula (III),
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3},R^{4},R^{5} y
n son tal como se definen en las reivindicaciones 1 a
26.
\newpage
35. Un proceso para la preparación de
compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26
comprendiendo la condensación de un ácido de la fórmula (IV),
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno o (C_{1}-C_{4})-alquilo; y
- R^{6}
- es un grupo protector,
con un compuesto de la fórmula (III),
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son tal como se definen en la reivindicación
34,
en presencia de un agente de condensación,
seguido opcionalmente de la eliminación de un grupo(s)
protector(es) y/o formación de sales farmacéuticamente
aceptables.
36. Compuestos de la fórmula (III),
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5}
y n son tal como se definen en la reivindicación
36.
37. Los compuestos de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26 para usarlos en terapia.
38. Un compuesto de la fórmula (I)
en
donde
R^{1}, R^{2} y R^{3} son
cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4};
- R^{4}
- es hidrógeno;
- \quad
- alquilo C_{1}-C_{12} sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en hidroxilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, carbamoiloxilo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, carbamoilo o halógeno;
- \quad
- alquenilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- alquinilo C_{2}-C_{7};
- \quad
- cicloalquilo C_{3}-C_{7};
- \quad
- arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquil-carboniloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, tioalquilo, hidroxilo, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino o bencilo;
- \quad
- aralquilo C_{1}-C_{4} con el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, mono- o di-alquil-amino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluoro-metoxilo, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino o bencilo; o
- \quad
- heterociclilalquilo C_{1}-C_{4};
- R^{5}
- es -alquilamino C_{1}-C_{6};
- \quad
- hidroxilo;
- \quad
- cicloalquilamino C_{3}-C_{7} sustituido opcionalmente por fenilo o bencilo;
- \quad
- arilamino;
- \quad
- aralquilamino con alquileno C_{1}-C_{4} y el grupo arilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, carbanoiloxilo, ciano, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquitio C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alquilcarbonil-amino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino o bencilo;
- \quad
- (C_{1}-C_{4})-alcoxilo;
- \quad
- benzhidrazino;
- \quad
- heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en bencilo, benzhidrilo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbamoiloxilo C_{1}-C_{6}, amino, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, acilamino C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6}, fenilo o halógeno;
- \quad
- heterociclilamino;
- \quad
- heterocicloalquilamino con el grupo heterociclilo sustituido opcionalmente con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en bencilo, benzhidrilo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, alquilcarbamoiloxilo C_{1}-C_{6}, amino, dialquilamino C_{1}-C_{6}, acilamino C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6} o halógeno;
- \quad
- aralquiloxilo y aralquilo ambos sustituidos opcionalmente con uno a tres sustituyentes del grupo consistente en halógeno, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, sulfamoílo, alquilcarboniloxilo C_{1}-C_{6}, ciano, mono- o di-alquilamino C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, fenilo, fenoxilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6}, heterociclilo, 1,3-dioxolilo, 1,4-dioxolilo, amino, aminosulfonilo o bencilo;
- \quad
- y
- n
- es un número entero de 0, 1 ó 2;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
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