HRP20040043A2 - Dolastatin 10 derivatives - Google Patents

Dolastatin 10 derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP20040043A2
HRP20040043A2 HR20040043A HRP20040043A HRP20040043A2 HR P20040043 A2 HRP20040043 A2 HR P20040043A2 HR 20040043 A HR20040043 A HR 20040043A HR P20040043 A HRP20040043 A HR P20040043A HR P20040043 A2 HRP20040043 A2 HR P20040043A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
butyl
propyl
methoxy
carbamoyl
Prior art date
Application number
HR20040043A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshihiko Fujii
Takehiro Okada
Mikio Taniguchi
Fumio Watanabe
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HRP20040043A2 publication Critical patent/HRP20040043A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Predloženi izum odnosi se na nove spojeve koji imaju antitumorsko djelovanje, uporabu tih spojeva u medicinskom liječenju, farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve kao i na procese i intermedijare za pripravljanje tih spojeva.
Za mikrotubule je poznato da su glavna komponenta vretenaste strukture u mitotičkom aparatu eukariotskih stanica, i također su uključeni u mnoge druge osnovne i esencijalne stanične funkcije. Tubulin, komponenta mikrotubula, mnogo godina privlači našu pažnju kao dobar molekularni cilj za antikanceroznu terapiju (Exp. Opi n. Ther. Patents 1999, 9(8): 1069-1081). U biti se inhibitori tubulina kao što su taksani i Vinca alkaloidi trenutno koriste kao važni antikancerozni lijekovi za liječenje različitih solidnih tumora. Međutim, njihova djelotvornost je ograničena, a njihova toksičnost kao što je mijelotoksičnost ozbiljna zbog nedostatka selektivnog djelovanja na tumore. Za dolastatin 10 je poznato da je moćan antimitotički peptid, izoliran iz morskog mekušca Dolabella auricularia, koji inhibira polimerizaciju tubulina i nalazi se u kemijskom razredu različitom od taksana i Vinca (Curr, Pharm. Des. 1999f 5: 139-162). Predkliničke studije dolastatina 10 pokazale su djelovanja protiv različitih tumora glodavaca (murine) i čovjeka u staničnim kulturama i životinjskim modelima. Dolastatin 10 i dva sintetička derivata dolastatina, Cemadotin i TZT-1027 (Drugs of the future 1999, 24(4): 404-409) trenutno su u Fazi I i II kliničkih ispitivanja. Novi razred antitumorskih sredstava donio bi novi kemijski entitet za kliničko liječenje u skoroj budućnosti, međutim, ta sredstva još uvijek imaju nedostatke u sigurnosti, kao što je mijelotoksičnost, neurotoksičnost i neki drugi štetni događaj i.
Neočekivano je pronađeno da stanoviti derivati dolastatina 10 koji imaju različite tio skupine na dolaproinskom dijelu pokazuju značajno poboljšano antitumorsko djelovanje i terapeutski indeks u modelima ksenografta humanog karcinoma.
Prema tome, predloženi izum odnosi se na nove spojeve formule I koji imaju antitumorsko djelovanje,
[image]
u kojima je
R1, R2 i R3 svaki nezavisno vodik ili (C1-C4)-alkil;
R4 vodik;
alkil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine hidroksi, alkoksi, amino, mono-ili di-alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, karbamoil, alkilkarboniloksi, karbamoiloksi ili halogen;
alkenil;
alkinil;
(C3-C7)-cikloalkil;
aril moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono-ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilarnino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil;
aralkil s arilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine, halogen, alkoksikarbonil, karbamoil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili berizil; ili
heterociklilalkil;
R5 je (C1-C6)-alkilamino;
hidroksi;
(C3-C7)-cikloalkilamino moguće supstituiran s feralom ili benzilom;
arilamino;
aralkilamino koji ima (C1-C4)-alkilensku i arilnu skupinu moguće supstituiranu s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, karbamoiloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluorometoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklii, 1,3-dioksoiil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil; (C1-C4)-alkoksi;
benzhidrazino;
heterociklil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine benzil, benzhidril, alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, mono- ili di-alkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino, fenil ili halogen;
heterociklilamino;
heterocikloalkilamino s heterociklilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine benzil, benzhidril, aikil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, dialkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino ili halogen;
aralkiloksi i aralkil, oba su moguće supstituirana s jednim do tri supstituenta iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono-ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino, aminosulfonil ili benzil; i
n je cijeli broj 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Ti spojevi imaju antitumorsko djelovanje te su korisni za liječenje malignih bolesti, posebno kolorektalnog karcinoma, karcinoma pluća, karcinoma dojke, karcinoma želuca, karcinoma cerviksa i karcinoma mjehura.
Ako drugačije nije navedeno sljedeće definicije iznesene su za ilustraciju i definiranje značenja i dosega različitih pojmova upotrijebljenih za opis ovog izuma.
Pojam "alkil" kako se ovdje rabi, pojedinačno ili u kombinaciji, znači ugljikovodičnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca koja sadrži najviše 12, poželjno najviše 6, ugljikovih atoma, npr. , metil, etil, n-propil, 2-metilpropil (izo-butil), 1-metiletil(izo-propil), n-butil, i 1,1-dimetiletil(t-butil), a još povoljnije najviše 4 ugljikova atoma. Alkilna skupina može biti nesupstituirana ili može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata, poželjno s jednim do tri supstituenta, najpovoljnije s jednim supstituentom. Supstituenti su izabrani iz skupine koju čine hidroksi, alkoksi, amino, mono- ili di-alkilamino, acetoksi, alkilkarboniloksi, alkoksikarbonil, karbamoiloksi, karbamoil ili halogen.
Pojam "alkenil" kako se ovdje rabi, pojedinačno ili u kombinaciji, odnosi se na ugljikovodični lanac kako je definiran za alkil koji ima barem jednu olefinsku dvostruku vezu (uključujući primjerice, vinil, alil i butenil) i koji ima opću formulu CmH2m-1 u kojoj je m cijeli broj veći od 2, poželjno je da m bude cijeli broj od 2 do 7.
Pojam "alkinil" odnosi se na ugljikovodični lanac kako je definiran za alkil koji ima barem jednu trostruku vezu (uključujući primjerice propinil, butin-(1)-il, itd.) i koji ima opću formulu CmH2m-2 u kojoj je m cijeli broj veći od 2, poželjno m je cijeli broj od 2 do 7.
Pojam "(C3-C7)-cikloalkil" označava zasićenu, cikličku, ugljikovodičnu skupinu s 3-7 ugljikovih atoma, tj. ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil i slično. Cikloalkilna skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata, poželjno s jednim do tri supstituenta, najpovoljnije s jednim supstituentoiru Supstituenti su izabrani između alkila, fenila, amino, hidroksi ili halogena, poželjno je da to bude fenil.
Pojam "alkilen" odnosi se na biradikal razgranatog ili nerazgranatog ugljikovodičnog lanca koji sadrži l do 4 ugljikova atoma, kao što je metilen (-CH2-), etilen, propilen, izopropilen i butilen.
Pojam "aril" odnosi se na aromatski karbociklički radikal, tj. 6 ili 10 eročlani aromatski ili djelomično aromatski prsten, npr. fenil (tj. "Ph"), naftil ili tetrahidronaftil, poželjno fenil ili naftil, a najpovoljnije fenil. Arilni dio je moguće supstituiran s jednim ili više supstituenata, poželjno s jednim do tri, najpovoljnije s jednim, izabrana između halogena, poželjno fluora, klora, alkoksikarbonila, (npr. metoksikarbonila), alkilkarboniloksi (npr., acetoksi), cijano, alkila, alkoksi, fenila, fenoksi, trifluormetula, tri fluormetoksi, alkiltio, hidroksi, karbamoiloksi, alkiIkarbonilamino, heterociklila, sulfamoila (tj. H2NSO2-), amino, 1,3-dioksolila, ili 1,4-dioksolila. Naročito povoljni supstituenti su alkil, alkoksi, hidroksi, halogen, amino, alki lamino, dialkilamino, alkiltio, sulfamoil, benzil ili. heterociklil.
Pojam "aralkil" odnosi se na arilnu skupinu kako je gore definirana vezanu na alkilensku skupinu kako je gore definirana. Arilna skupina aralkila može biti supstituirana s jednim ili više supstituenata, poželjno jednim do tri, još povoljnije s jednim do dva, a najpovoljnije s jednim supstituentom izabranim iz skupine koju čine halogen, poželjno fluor, klor, alkoksikarbonil, (npr. metoksikarbonil), alkilkarboniloksi (npr., acetoksi), ciJano, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, karbamoiloksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, sulfamoil, amino, 1,3-dioksolil, ili 1,4-dioksolil. Posebno povoljni supstituenti su aralkil, alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino ili alkiltio.
Pojam "heterociklil" odnosi se na zasićeni, nezasićeni ili aromatski monovalentni ciklički radikal koji ima od jedan do 3 heteroatoma izabrana između dušika, kisika ili sumpora ili njihovu kombinaciju, primjeri takvih heterocikala su; furil, piperidin (poželjno piperidin-1-il, piperidin-4-il), piperazin (poželjno piperazin-1-il), piridin, tiofen, tiadiazol, tiazol, benztiazol, imidazol, tetrahidroizokinolin i slično. Heterociklil može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata, poželjno s jednim do tri, još povoljnije s jednim do dva, a najpovoljnije s jednim supstituentom izabranim iz skupine koju čine benzil, benzhidril, alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, dialkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino ili halogen.
Pojam "heterociklil-amino" odnosi se na heterocikličku skupinu kako je gore definirana vezanu preko amino radikala, tj., heterociklil-NH-.
Pojam "heterociklil-alkil-amino" odnosi se na heterocikličku skupinu kako je gore definirana vezanu preko alkilenske skupine kako je gore definirana na amino radikal, tj. heterociklilalkilen-NH-. Heterociklilamino može biti supstituiran s jednim ili više supstituenata, poželjno jednim do tri, još povoljnije s jednim do dva, a najpovoljnije s jednim supstituentom izabranim iz skupine koju čine benzil, benzhidril, alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, mono- ili di-alkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino ili halogen. Naročito povoljni supstituenti su alkil, hidroksi, alkilkarbamoiloksi, amino, dialkilamino, acilamino, alkilkarbonilamino ili halogen.
Pojam "amino" odnosi se na skupinu -NH2 i uključuje amino skupine koje su dalje supstituirane s nižom alkilnom skupinom (skupinama), ili zaštićene skupinom koja je poznata u struci kao što je benzoksikarbonilna skupina, acetilna skupina, alkoksikarbonilna skupina ili benzilna skupina i slično.
Pojam "cikloalkilamino" odnosi se na cikloalkilnu skupinu kako je gore definirana vezanu na strukturu preko amino radikala, kao što je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil i slično. Cikloalkilamino skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata, poželjno jednim do tri, još povoljnije jednim do dva, a najpovoljnije s jednim supstituentom. Poželjno je da supstituenti budu fenil ili benzil.
Pojam "anlamino" odnosi se na arilnu skupinu kako je gore definirana vezanu na početnu strukturu preko amino radikala, tj. aril-NH-.
Pojam "aralkilamino" odnosi se na arilnu skupinu kako je gore definirana vezanu na početnu strukturu preko alkilen-amino radikala, tj. aralkil-NH-. Aralkilamino skupina može se supstituirati s nižom alkilnom skupinom, poželjno metilnom skupinom, tj. aralkil-NCH3.
Pojam "acetoksi" odnosi se na skupinu -O-OOCH3.
Pojam "karbamoil" odnosi se na skupinu -CO-NH2, a karbamoiloksi na skupinu -O-CO-NH.
Pojam "alkilkarbamoiloksi" odnosi se na alkilnu skupinu kako je gore definirano vezanu na početnu strukturu preko karbamoiloksi radikala, tj. -O-CO- NH-alkil.
Pojam "alkilkarboniloksi" odnosi se na alkilnu skupinu kako je gore definirano vezanu na početnu strukturu preko karboniloksi radikala, tj. -O-CO-alkil.
Pojam "alkoksi" odnosi se na skupinu R'-O-, u kojoj je R' alkilna skupina kako je gore definirano.
Pojam "aralkiloksi" odnosi se na skupinu Y-O-, u kojoj je Y aralkilna skupina kako je gore definirano.
Pojam "alkiltio" odnosi se na skupinu R-S-, u kojoj je R alkilna skupina kako je gore definirano.
Pojam "halogen" odnosi se na fluor, brom, jod i klor.
U predloženo izumu, izraz "moguće supstituiran s" znači da do supstitucije može doći na jednom ili više mjesta, poželjno na jednom do tri, i, ako drugačije nije navedeno, da su supstituenti nezavisno izabrani između određenih mogućnosti.
"Farmaceutski prihvatljiva sol" odnosi se na uobičajene kiselinske adicijske soli ili bazične adicijske soli koje zadržavaju biološku djelotvornost i svojstva spojeva formule I i nastale su iz odgovarajućih netoksičnih organskih ili anorganskih kiselina ili organskih ili anorganskih baza. Primjeri kiselinskih adicijskih soli uključuju one dobivene iz anorganskih kiselina kao što su klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, jodovodična kiselina, sulfatna kiselina, sulfaminska kiselina, fosfatna kiselina i nitratna kiselina te one dobivene iz organskih kiselina kao što je p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, jantarna kiselina, limunska kiselina, jabučna kiselina, mliječna kiselina, fumarna kiselina, i slično. Primjeri bazičnih adicijskih soli uključuju one dobivene iz kalijeva, natrijeva, amonijeva i kvaternog amonijeva hidroksida, kao što je primjerice tetrametilamonijev hidroksid.
"Farmaceutski prihvatljiv" kao što je farmaceutski prihvatljiv prijenosnik, ekscipijens, predlijek, itd., znači farmakološki prihvatljiv i u biti netoksičan subjektu kojem se određeni spoj daje.
"Farmaceutski aktivan metabolit" znači metabolički produkt spoja formule I koji je farmaceutski prihvatljiv i djelotvoran.
Izum se također odnosi na predlijekove gore opisanih spojeva. Pojam "predlijek" odnosi se na spoj koji se u fiziološkim uvjetima ili otapanjem može pretvoriti u bilo koji od spojeva formule I ili u farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule I. Predlijek može biti neaktivan kada se daje subjektu, ali se pretvara in vivo u aktivni spoj formule I.
Poželjno je da se predloženi izum odnosi na spojeve gornje formule (I), u kojima je R'' vodik; alkil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine hidroksi, amino, mono- ili di-alkilamino, karbamoil, karbamoiloksi, acetoksi ili karboksi; alkenil; alkinil; (C3-C7)-cikloalkil; aril moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino, alkiltio ili alkilkarbonilamino; aralkil s arilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino, ili alkiltio; ili heterociklilalkil.
Još povoljnije je da se predloženi izum odnosi na spojeve gornje formule (I), u kojima je R" fenil, metil, t-butil, 4-tButilfenil, 4-metoksifenil, 2-aminoetil, 2-dimetilaminoetil, ZHNCH2CH2-("Z" je skupina benziloksikarbonil), 4-metiltiofenil, cikloheksil, 2-, 3-, ili 4-hidroksifenil, 4-acetoaminofenil, 4-fluorfenil, etil, i-propil, benzil, 2-acetoksietil, etilkarbamoiloksietil, dietilkarbamoilmetil, feniletil, alil, n-pentil, 2-naftil, 4-fluorbenzil, 2-furilmetil ili 2-hidroksietil.
Najpovoljnije je da se predloženi izum odnosi na spojeve gornje formule (I), u kojima je R4 fenil, 4-hidroksi fenil (R), 4-acetoaminofenil, tercija-butil, (R), etil, izopropil, t-butil, benzil, 3-hidroksifenil, 2-hidroksifenil, 2-acetoksietil, alil, n-pentil, 2-hidroksietil ili metil.
Poželjno je da se predloženi izum odnosi na spojeve gornje formule (I), u kojima je R5 (C1-C6)-alkilamino; hidroksi; (C3-C7)-cikloalkilamino moguće supstituiran s fenilom ili benzil om; arilamino; aralkilamino koji ima (C1-C4)-alkilen i arilnu skupinu moguće supstituiranu s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine H2NSO--, hidroksi, alkil, benzil, alkoksi karbamoiloksi ili heterociklil; (C1-C4)-alkoksi; benzhidrazino; heterociklil moguće supstituiran s benzilom ili benzhidrilom; heterociklilamino; heterociklilamino s heterociklilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine alkil, hidroksi, alkoksi, aikilkarbamoiloksi, amino, dialkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino ili halogen; ili aralkiloksi ili aralkil oba moguće supstituirana s jednim do tri supstituenta iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniioksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino, aminosulfonil ili benzil.
Još povoljnije je da se predloženi izum odnosi na spojeve gornje formule (I), u kojima je R5 feniletilamino; feniletoksi; benziloksi; 2-naftilmetilamino; benzilpiperazino; 1,2,3,4-tetrahidroizokinolino; t-butoksi; hidroksi; H2NSO2PhCH2CH2; 2-, 3- ili 4-hidroksifeniletilamino; 2-, 3- ili 4-hidroksifeniletil-N-metilamino; N-benzilfenetilamino; 4-t-butilbenzilamino; benzilamino; N-metilfenetilamino; 4-benzhidrilpiperazino; 2-fenilciklopropilamino; tieniletilamino; 2-piridiletilamino; 5-etilpirazol; 4,3-dimetoksifeniletilamino; benzilhidrazino; benzotiazol-2-ilmetil-amino; 2-piridin-4-il-amino; 3,4-dimetoksi-fenil-etil-metil-amino; bezotiazol-2-ilmetil-amino; 2-piridin-3-iletilamino; piridin-4-ilmetil-amino; tiazol-2-ilamino; naftalen-2-ilamino; 4-klorofenil-etilamino; 4-metoksi-fenil-etilamino; 4-(1,2,3)tiadiazol-4-il-benzilamino; 2-cikloheksilamino ili 1-benzil-piperidin-4-ilamino.
Najpovoljnije je da se predloženi izum odnosi na spojeve gornje formule (I), u kojima je R5 feniletilamino, 4,3-dimetoksi feniletilamino, tieniletilamino, 2-piridiletilamino, 4-hidroksifeniletilamino, H-metilfenetilamino, 2-hidroksifeniletilamino, 3-hidroksifeniletilamino 2-hidroksifeniletil-N-metilemino, 3-hidroksifeniletil-N-metilamino, hidroksifeniletil-N-metilamino ili benzilhidrazino.
Spojevi od interesa uključuju spojeve formule (I) u kojima su R1 i R2 metil i R3 vodik, a n je cijeli broj od 0.
Primjeri takvih spojeva su;
a) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
b) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfani1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
c) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
d) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-tert-butil-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
e) N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(4-metoksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-meti l-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
f) Fenetil-ester 3-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiseline,
g) Benzil-ester 3-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-meti 1-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiseline,
h) N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(naftalen-2-ilmetil)-karbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
i) N-{1-[(4-{2-[1-(2-Amino-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
j) N-{1-[(4-{2-[3-(4-Benzil-piperazin-1-il)-i-metilsulfanil-3-okso-propil]pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
k) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[3-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-1-metilsulfanil-3-okso-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
l) N-{[1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
m) Benzil-ester (2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil)-karbaminske kiseline,
n) N-(1-[1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(4-metilsulfanil-feriilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-meti1-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
o) N-[1-(l-sec-Butil-4-[2-(1-cikloheksilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-meti1-butiramid,
p) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
q) N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-ciimetilamino-3-ir.e t i 1-butiramid,
r) N-{1-[(4-{2-[1-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramin,
s) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
t) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-tert-butiIsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
u) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
v) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
w) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
x) N-[1-({4-[2-(1-Benzilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
y) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
``) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
aa) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
bb) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil-ester octene kiseline,
cc) tert-Butil-ester 3-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiseline
dd) 3-[1-(4-{[2-{2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiri1]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil}-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiselina,
ee) N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilainino-3-metil-butiramid,
ff) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-roetil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
gg) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[2-(metil-fenetil-karbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propili-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
hh) N-{1-[(4-{2-[3-(4-Benzhidril-piperazin-1-il)-1-metilsulfanil-3-okso-propil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ii) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
jj) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
kk) N-{1-[(4-{2-[2-(Benzil-fenetil-karbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ll) N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil]-2-(2-fenil-ciklopropilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-ii}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metilbutiramid,
mm) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[2-(4-tert-butil-benzilkarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
nn) N-[1-((4-[2-(2-Benzilkarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
oo) N-{1-[(4-{2-[2-(N-Benzil-hidrazinokarbonil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
pp) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenetilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
qq) N-[1-((4-[2-(1-Alilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
rr) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-4-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-buti])-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ss) N-(1-{[4-(2-(2-[(Benzotiazol-2-ilrnetil)-karbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
tt) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
uu) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
vv) N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfani1-2-(2-piridin-2-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ww) N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
xx) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
yy) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
```) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(naftalen-2-ilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
aaa) N-[1-{{1-sec-Butil-4-[2-{2-cikloheksilkarbamoi1-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
bbb) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ccc) N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ddd) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(4-kloro-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
eee) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(1-pentilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
fff) N-{1-[(1-5ec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(naftalen-2-ilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ggg) N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-{4-fluoro-benzilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
hhh) N-{1-[(1-sec-Butil-4-(2-[1-(furan-2-ilmetilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
iii) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-meti1-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
jjj) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
kkk) N-M1-[(4-(2-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
lll) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-tert-butilsulfanil-2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-meti1-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
mmm) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-tert-butilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-meti1-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
nnn) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(1-tert-butilsulfanil-2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-meti1-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ooo) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-dimetilkarbamoilmetilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-meti1-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
ppp) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-{1-dimetilkarbamoilmetilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-meti1-karbamoil)-2-meti1-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
qqq) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil-ester etil-karbaminske kiseline.
Kada su R1 i R2 metil, R3 je vodik i n cijeli broj od 0, povoljni spojevi formule (I) su oni za koje je R4 fenil, 4-hidroksifenil(R), 4-AcNHPh-(tj. 4-acetoaminofenil), t-butil(R), etil, i-propil, t-butil, benzil, 3-hidroksifenil, 2-hidroksifenil, 2-hidroksietil, 2-acetoksietil, alil ili n-pentil i R3 je feniletilamino.
Posebno, sljedeći spojevi formule (I) povoljni su u predloženom izumu;
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilarnino-3-metil-butiramid,
N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbaraoil]-2-metil-propil}-2-dimetilaiaino-3-metil-butiramid,
N-(1-[(4-(2-[1-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-{{1-sec-ButL1-4-[2-{1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-{{i-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-((4-[2-(1-Benzilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
2-{1-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil-ester octene kiseline,
N-[1-({4-[2-(1-Alilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(1-pentilsulfanil-2-fenetilkarbaraoil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
Kada su R1 i R2 metil, R3 je vodik i n cijeli broj od 0, ostali povoljni spojevi formule (I) su oni za koje je R4 metil i R5 je 4-hidroksi-feniletilamino; N-metilfenetilamino; 2-hidroksifeniletilamino; 3-hidroksifeniletilamino, benzilhidrazino; 4,3-dimetoksifeniletilamino, tieniletilamino, 2-piridiletilamino. Posebno, sljedeći spojevi formule (I) povoljni su u predloženom izumu;
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[2-(metil-fenetil-karbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-{1-[(4-(2-[2-(N'-Benzil-hidrazinokarbonil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il]-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-[1-metilsuifanil-2-(2-piridin-2-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsuifanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
Ostali spojevi od interesa uključuju spojeve formule (I) u kojima su R1 i R2 metil, R3 vodik i n cijeli broj od 1. Primjerice, to može biti spoj formule N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfinil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil}-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
Ostali spojevi od interesa uključuju spojeve formule (I) u kojima su R1 i R2 metil, R3 vodik i n cijeli broj od 2. Primjerice, predloženi izum razmatra spoj formule N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
Drugo povoljno ostvarenje predloženog izuma su spojevi formule (I) u kojima je R1 metil, R2 i R3 su vodik, a n cijeli broj od 0.
Primjeri takvih spojeva izabrani su iz skupine koju čine,
a) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propi l]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
b) N-[1-((1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
c) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-meti 1-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
d) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
e) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
f) N-[1-((1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-{2-[2-fenetilkarbamoil-1-(2-metil-propan-2-sulfonil)-etil]-pirolidin-1-il}-butil}-meti1-karbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramid,
g) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-3-metil-2-metilamino-butiramid,
h) N-{1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-tert-butilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-meti l-karbamoil}-2-metil-propil)-3-metil-2-metilamino-butiramid.
Kada je R1 metil, R2 i R3 su vodik i n cijeli broj od 0, povoljni spojevi formule (I) su oni za koje je R4 etil, fenil, t-butil, metil, i-propil i R5 je feniletilamino, 3-hidroksifenilettlamino. Posebno, sljedeći spojevi formule (I) su povoljni u predloženom izumu;
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-{1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-{{1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-ill-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil -3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-{1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-3-metil-2-metilamino-butiramid.
Drugo povoljno ostvarenje predloženog izuma razmatra spoj formule (I) u kojem je R1 metil, R2 i R3 vodik i n cijeli broj 2. Primjeri takvih spojeva izabrani su iz skupine koju čine,
a) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
b) N-[1-({4-[2-(1-Benzensulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
c) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
d) N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-{2-[2-fenetilkarbamoil-1-(propan-2-sulfonil)-etil]-pirolidin-1-il}-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramid.
Kada je R1 metil, R2 i R3 vodik i n cijeli broj 2, povoljan spoj formule (I) u tom slučaju je taj za koji je R4 metil i R5 feniletilamino i koji ima formulu;
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid.
Drugo povoljno ostvarenje predloženog izuma razmatra spojeve formule (I) u kojima su R1 i R3 metil, R2 vodik i n cijeli broj 0. Primjeri takvih spojeva izabrani su iz skupine koju čine,
a) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanii-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramid,
b) N-[1-{{1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil}-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramid.
Drugo povoljno ostvarenje predloženog izuma razmatra spojeve formule (I) u kojima su R1, R2 i R3 metil i n cijeli broj 0. Primjeri takvih spojeva izabrani su iz skupine koju čine,
a) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-4-okso-but11}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
b) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-{1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
c) N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
d) N-{1-[{1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
e) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroksi-fenilsulfanil}-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
f) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
g) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
h) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-12-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
i) N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
j) N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
k) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil}-etilkarbamoil]-1-metiIsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
l) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-11)-2-metoksi-4-ok5o-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
m) N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-{3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-pentilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
n) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
o) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
p) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
q) 3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionilamino}-etil)-fenil ester etil-karbaminske kiseline.
Kada su R1, R2 i R3 metil i n cijeli broj 0, povoljan spoj formule (I) u ovom slučaju za koji je R4 metil ili etil i R5 feniletilamino, 3-hidroksifeniletilamino ili 3-hidroksifeniletil-N-metilainino i koji ima sljedeću formulu;
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfani1-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-meti l-propi l}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-{1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
Svi stereoizomeri u formuli (I) nalaze se unutar dosega izuma. Također spojevi stereostrukturne formule (1-1),
[image]
u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5 i n kako su gore definirani, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi spojeva formule (I-1) ili tih soli.
Posebno, predloženi izum razmatra R-konfiguraciju s obzirom na skupinu R4S(O) i S-konfiguraciju s obzirom na skupinu R3 koje su povoljne u pogledu antitumorskog djelovanja.
Ovi spojevi su djelotvorni u inhibiranju ili sprječavanju rasta tumora u premalignim i malignim stanicama te su korisni za liječenje karcinoma koji oblikuju solidne tumore, posebno kolorektalnih karcinoma, karcinoma pluća, karcinoma dojke, karcinoma želuca, karcinoma cerviksa i karcinoma mjehura. Spojevi iz ovog izuma mogu se upotrijebiti za liječenje takvih tumora, za usporavanje razvoja takvih tumora te za sprječavanje povećanja broja tumora.
Protutumorsko terapeutsko djelovanje spojeva iz ovog izuma može se pokazati različitim standardnim ispitivanjima in vitro. Za takva ispitivanja, opisana dolje i u primjerima, poznato je da pokazuju antitumorsko djelovanje te su to ispitivanja za lijekove protiv karcinoma.
Spojevi iz ovog izuma imaju strukturu prikazanu u formuli (I), i protutumorsko djelovanje kako je određeno standardnim ispitivanjem, posebno ispitivanjima na apoptozu. Spojevi su naročito djelotvorni za izazivanje apoptoze stanica karcinoma, koji uzrokuju smrt stanice. Prema tome, spoj ima željeno djelovanje ako spoj uzrokuje smrt stanica karcinoma kada su stanice izložene spojevima. Stanice karcinoma za ispitivanje (primjerice, karcinoma dojke, pluća, kolorektalnog karcinoma, itd.) mogu se lagano dobiti iz staničnih banaka kao što je American Type Culture Collection (ATCC) ili ih može izolirati stručnjak od pacijenata oboljelih od karcinoma. Tip karcinoma protiv kojeg je spoj najaktivniji određen je tipom stanice koje je upotrijebljena u ispitivanjima.
Stanice karcinoma, uzgojene u kulturi, mogu se inkubirati s određenim spojem, a promjene u vitalnosti stanice mogu se odrediti primjerice bojama koje selektivno boje mrtve stanice ili mjerenjem optičke gustoće (O.D.). Ako je umrlo više od 10% stanica, spoj je aktivan u smislu izazivanja apoptoze. Spojevi ne moraju izravno ubiti stanice (stanična toksičnost), ali mogu modulirati stanovite unutar- ili vanstanične događaje koji rezultiraju apoptozom. Protutumorsko djelovanje spojeva iz ovog izuma također se može odrediti ispitivanjima kojima se procjenjuju učinci spojeva na rast i diferencijaciju stanica. Inhibicija rasta stanica može se odrediti dodavanjem razmatranog spoja stanicama karcinoma u kulturi s bojama ili radioaktivnim prekurzorima, i određivanjem mikroskopskim staničnim prebrojavanjem, scintilacijskim prebrojavanjem, ili mjerenjem O.D. da li je broj stanica povećan tijekom inkubacijskog perioda. Ako broj stanica nije povećan, rast je inhibiran i za spoj se smatra da ima terapeutsko djelovanje. Slično, omjer stanica koje su postale diferencirane nakon dodavanja testnog spoja može se odrediti poznatim postupcima (tj. mjerenjem oksidativnog prsnuća, pokazatelja diferencijacije, pomoću NBT). Ako je više od 10% stanica diferenciran, tada se za spoj smatra da ima terapeutsko djelovanje.
Za pokazivanje protutumorskog djelovanja korisna su ispitivanja in vivo. Spojevi iz ovog izuma mogu djelovati na smanjenje veličine i/ili broja tumora u laboratorijskih životinja kao što su miševi kod kojih je induciran rast tumora. Tip tumora ukazuje na tip karcinoma protiv kojeg se očekuje primarno djelovanje. Određeni tumori mogu se inducirati unosom karcinogena u određena tkiva, ili injektiranjem određenih tipova stanica karcinoma. Takvo ispitivanje izneseno je u Primjeru IIB, Spojevi iz predloženog izuma imaju značajno profilaktičko i terapeutsko djelovanje kada se vrednuju u odnosu na tumore dojke u štakora inducirane s NMU. Iznenađujuće, djelotvorne doze i režimi nisu značajno toksični. Nadalje, spojevi su terapeutski aktivni, tj. mogu izazvati povlačenje primarnih tumora. Spojevi su također preventivni, tj. mogu značajno spriječiti oblikovanje novih tumora.
Ispitivanje antiproliferacijskog djelovanja izvedeno je kako slijedi. Jedna suspenzija stanica tumora inokulirana je u serijskim razrjeđenjima na mikrotitarsku ploču od 96 jažica. Zatim je testna ploča inkubirana u atmosferi 5% CO: na 37°C 4 dana (2-3 × 103 stanica/jažici). Stupanj staničnog rasta u monosloju mjeren je pomoću MST-8 (Dojindo, Japan). Vrijednosti IC50 lijekova protiv stanica tumora izračunate su kao koncentracija lijeka koji daje 50% OD kontrolnog rasta. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici I.
Tablica I: Antitumorsko djelovanje in vitro
[image] [image] [image]
Maksimalne dopuštene doze (MTD) reprezentativnih spojeva;
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoiletil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metanesulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, i
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-but11}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-{3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid,
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil}-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
iz predloženog izuma ispitane su i.v. davanjem miševima. Pojedine vrijednosti MTD spojeva bile su 14, 18 i 10, 8, 8, 2 i 2 mg/kg.
Prema tome, spojevi iz izuma su terapeutski aktivni, proizvodeći povlačenje ili remisiju solidnih tumora.
Predloženi izum također razmatra primjenu spoja formule (I) za pripravljanje lijekova, poželjno pripravljanje lijekova za liječenje poremećaja proliferacije stanica, još povoljnije za pripravljanje lijekova za liječenje karcinoma, a najpovoljnije za liječenje kolorektalog karcinoma, karcinoma pluća, karcinoma dojke, karcinoma želuca, karcinoma cerviksa i karcinoma mjehura.
Drugi aspekt predloženog izuma je postupak liječenja poremećaja proliferacije stanica koji uključuje davanje oboljelom pacijentu terapeutski djelotvorne doze spoja formule (I).
U skladu s predloženim izumom, liječenje karcinoma postiže se sistemskim davanjem spoja iz izuma pacijentu u količini djelotvornoj za liječenje karcinoma. Pod inhibiranjem rasta stanica karcinoma misli se zaustavljanje rasta, uzrokovanje apoptoze, ili uzrokovanje diferencijacije ili drugačija promjena prirode stanice koja ih čini neškodljivima. Spoj se također može davati profilaktički, primjerice osobi kod koje postoji rizik od karcinoma, ili osobi koja je već prošla djelotvorno liječenje, općenito u manjoj dozi nego za liječenje. Količina upotrijebljenog spoja ovisi o tipu karcinoma, količini i veličini tumora i o zahtjevima pacijenta. Općenito, djelotvoran osnovni raspon je dnevna doza od oko 0.1 mg/kg do oko 100 mg/kg tjelesne mase, poželjno oko 20 mg/kg do oko 80 mg/kg, koji osoba vična struci može podesiti ovisno o svojstvima i zahtjevima pacijenta i njegovog stanja. Liječenje se tipično izvodi za period od tri mjeseca, ali ovisi o stanju pacijenta i procjeni liječnika. Pri profilaktičkom davanju, trajanje davanja ponovo ovisi o stanju pacijenta i planu liječnika, ali će se općenito nastaviti dulje vrijeme od tri mjeseca. Za gore dana liječenja, spoj iz izuma daje se sistemski kao pripravak koji sadrži spoj iz izuma, i farmaceutski prihvatljiv prijenosnik koji je kompatibilan sa spomenutim spojevima. Pri pripravljanju takvog pripravka, može se upotrijebiti bilo koji farmaceutski prihvatljiv prijenosnik. Općenito, poželjan jedinični oblik doziranja su tablete ili kapsule, koje se mogu dati jednom ili dvaput dnevno ovisno o masi i veličini pacijenta. Spojevi iz ovog izuma mogu se davati u sklopu pojedinačnog liječenja ili se mogu primijeniti u kombinaciji s ostalim kemijskim ili biokemijskim, liječenjima ili sa zračenjem ili sa operativnim zahvatom.
Farmaceutski pripravci iz ovog izuma mogu se načiniti u bilo kojem uobičajenom obliku uključujući: (a) čvrsti oblik za oralno davanje ili davanje supozitorijima kao što su tablete, kapsule, pilule, prašci, granule, i slično; (b) sterilnu, tipično vodenu otopinu ili suspenziju za intravenozno ili parenteralno davanje i (c) pripravke za površinsko davanje kao što su otopine, suspenzije, masti, kreme, gelovi, mikronizirani prašci, aerosoli i slično. Farmaceutski pripravci mogu biti sterilizirani i/ili mogu sadržavati dodatke kao što su konzervansi, stabilizatori, sredstva za vlaženje, sredstva za emulzičnost, soli za podešavanje osmotskog tlaka, i/ili puferi.
Spojevi iz izuma posebno su korisni u farmaceutski prihvatljivim oralnim, oblicima. Ti farmaceutski pripravci sadrže jedan ili više spojeva iz izuma ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i njegovih farmaceutski prihvatljivih hidrolizabilnih estera zajedno s kombatibilnim materijalom za farmaceutski prihvatljivog prijenosnika. Za farmaceutski prihvatljivog prijenosnika može se upotrijebiti bilo koji uobičajeni materijal. Materijal za prijenosnika može biti organski ili anorganski inertni materijal za prijenosnika prikladan za oralno davanje. Prikladni prijenosnici uključuju vodu, želatinu, gumu arabiku, laktozu, škrob, magnezijev stearat, talk, biljna ulja, polialkilen-glikole, petrol gel i slično. Nadalje, farmaceutski pripravci mogu sadržavati ostala farmaceutski aktivna sredstva. U skladu s prihvaćenom praksom farmaceutskog pripravljanja mogu se dodati još i sredstva za aromu, konzervansi, stabilizatori, sredstva za emulzičnost, puferi i slično.
Farmaceutski pripravci mogu se načiniti u bilo kojem oralnom obliku doziranja uključujući čvrsti oblik za oralno doziranje kao što su tablete, kapsule, pilule, prašci, granule, i slično. Povoljan oblik oralnog doziranja uključuje tablete, čvrste ili mekane želatinske kapsule, metilcelulozu ili drugi prikladni materijal koji se lagano otapa u probavnom traktu. Oralne doze prihvaćene u skladu s izumom varirat će u skladu s potrebama pojedinog pacijenta koje je odredio nadležni liječnik.
Spojeve iz predloženog izuma može pripraviti osoba vična struci kondenzacijom kiseline formule (II),
[image]
u kojoj su R1 i R2 kako je gore definirano. Poželjno je da R1 i R2 svaki nezavisno bude alkil, još povoljnije (C1-C6)-alkil, a najpovoljnije (C1-C4)-alkil;
sa spojem formule (III),
[image]
u kojoj je R3, R4, R5 i n kako je gore definirano.
Spojevi (I) mogu se pripraviti kondenzacijom kiseline formule (II) sa spojem formule (III) u prisutnosti kondenzacijskog sredstva, a zatim, ako je potrebno uklanjanjem zaštitne skupine i/ili oblikovanjem soli, ako je potrebno.
Alternativno, spojevi formule (I) mogu se pripraviti kondenzacijom kiseline formule (IV),
[image]
u kojoj je R1 vodik ili alkil, poželjno (C1-C6)-alkil, a najpovoljnije (C1-C4)-alkil; i R6 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobenziloksi ili 9-fluorenilmetoksikarbonila (Fmoc),
sa spojem formule (III),
[image]
u kojem su R3, R4, R5 i n isti kako je gore definirano, u prisutnosti kondenzacijskog sredstva ako je potrebno, uklanjanjem zaštitne(ih) skupine(a) i/ili oblikovanjem soli, ako je potrebno. Kondenzacijsko sredstvo može biti npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), difenil-fosforilazid (DPPA), dietil-fosforocijanid (DEPC), benzotriazol-1-iloksi-tris (dimetilarnino) fosfonij heksafluorfosfat (BOP reagens), ili slično u inertnom otapalu kao što je, primjerice, halogenirani alifatski ugljikovodik kao što je kloroform i diklorometan, etilacetat, tetrahidrofuran (THF), dimetilformamid (DMF) ili acetonitril, ako je potrebno u prisutnosti organske baze kao što je, primjerice, trietilamin ili diizopropiletilamin (DIPEA).
Spoj iz predloženog izuma prikazan formulom (I) u kojem je ili R1 ili R2 vodikov atom može se pripraviti kondenzacijom tripeptidnog dijela sljedeće formule (IV)
[image]
u kojoj je R1 vodik ili alkil, poželjno (C1-C6)-alkil, a najpovoljnije (C1-C4)-alkil; R6 je zaštitna skupina, npr. izabrana između t-butoksikarbonilne (Boc), karbobenziloksi (Z) ili 9-fluorenilmetoksikarboniIne (Fmoc) skupine;
sa dijelom sljedeće formule (III)
[image]
u kojem su R3, R4, R5 i n kako je gore definirano pomoću kondenzacijskog sredstva.
Kondenzacijsko sredstvo može biti, npr. dicikloheksilkarbodiimid (DCC), difenil-fosforilazid (DPPA), dietilfosforocijanid (DEPC), BOP reagens, ili slično u inertnom otapalu kao što je, primjerice, halogenirani alifatski ugljikovodik kao što je kloroform i diklorometan, etilacetat, tetrahidrofuran (THF), dimetil-formamid (DMF) ili acetonitril, ako je potrebno u prisutnosti organske baze kao što je, primjerice, trietilamin ili diizopropiletilamin (DIPEA) na temperaturi između -10° do 50°C, poželjno 0°C do sobne temperature, a zatim je produkt vezanja deprotektiran procedurama koje su poznate stručnjacima, npr. bazičnom ili kiselinskom hidrolizom, hidrogenolizom ili obradom s fluoridnim anionom.
Drugo ostvarenje predloženog izuma razmatra pripravljanje spojeva formule (III).
Spojevi formule (III)
[image]
u kojima su R3, R4, R5 i n kako je gore definirano, mogu se pripraviti prema sljedećoj shemi 1 sinteze.
Prema shemi 1, spoj formule (III) pripravljen je iz spoja formule (V), u kojem je R3 vodik ili alkil, poželjno (C1-C6)-alkil, a najpovoljnije (C1-C4)-alkil; R7 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobenziloksi ili Fmoc skupine, pripravljene iz N-Boc-prolinala poznatim postupcima (Heterocycles, 36 (9) 2073-2080,1993), reakcijom sa spojem formule (VI), tržišno dostupnim spojem kao sol ili pripravljenim iz odgovarajućeg merkaptana s bazom kao što je natrijev hidroksid, natrijev hidrid, natrijev karbonat ili natrijev hidrogenkarbonat, kalijev hidroksid, kalijev hidrid ili kalijev t-butoksid, litijev hidroksid, litijev hidrid, metillitij ili n-butillitij uobičajenim postupcima, prikladno u inertnom organskom otapalu, kao što je tetrahidrofuran, acetonitril, metanol, etanol ili DMF, na temperaturi od oko –40°C do refluksne temperature otapala kako bi se oblikovao odgovarajući intermedijar formule (VII) u kojem su R3 i R4 kako su definirani u predloženom izumu; R7 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobenziloksi ili Fmoc skupine. Posebno, kalijev tiometoksid, može se alternativno prikladno pripraviti reakcijom metil-tioacetata s kalijevim etoksidom in situ umjesto s plinom metilmerkaptanom.
Dodavanje kalijeva tioalkoksida u prisutnosti izvora protona kao što je alkohol ili fenol, poželjno fenol, nastavlja se glatko na sobnoj temperaturi, dajući u obilnom donosu i stereoselektivnosti željene stereoizomere s obzirom na sumpornu skupinu i R3. Na primjer, reakcija spoja formule (V), u kojem je R3 metil, R7 t-butoksikarbonilna skupina , a konfiguracija prolinske pozicije 2 S, s kalijevim tiometoksidoiα ili tioetoksidom u prisutnosti fenola daje pretežno tert-butil ester (2S}-[(1R,2S)-2-etoksikarbonil-1-metil ili etil-sulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne.
Intermedijar formule (VII), u kojem su R3, R4 i R7 kako je gore definirano, hidroliziran je, ako je potrebno, uobičajenim postupcima, a zatim je reagirao s alkoholom ili aminom, prikladno uz uporabu gore spomenutog kondenzacijskog sredstva u inertnom organskom otapalu, kao što je halogenirani alifatski ugljikovodik, tetrahidrofuran, acetonitril, ili DMF, na temperaturi od oko -20°C do temperature refluksa otapala, poželjno od 0°C do sobne temperature, oblikujući odgovarajući spoj formule (IX) u kojem su R3, R4 i R5 kako je definirano u predloženom izumu; R7 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobenziloksi ili Fmoc skupine i n cijeli broj 0.
Spoj formule (IX), u kojem su R3, R4 i R5 kako je definirano uz n cijeli broj 0; R7 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobonziloksi ili Fmoc skupine, može se uobičajenim postupcima oksidirati s m-kloroperbenzojevom kiselinom (mCPBA), prikladno u inertnom organskom otapalu, kao što je halogenirani alifatski ugljikovodik, na temperaturi od oko –40°C do refluksne temperature otapala oblikujući odgovarajući derivat sulfoksida ili sulfona formule (IX), u kojem su R3, R4 i R5 kako je definirano u predloženom izumu, a n cijeli broj 1 ili 2; R7 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobenziloksi ili Fmoc skupine.
Spoj formule (I), u kojem su R1, R2, R3, R4 i R5 kako je gore definirano uz n cijeli broj 0, također se mogu oksidirati s mCPBA uobičajenim postupcima, prikladno u inertnom organskom otapalu, kao što je halogenirani alifatski ugljikovodik, na temperaturi od oko -40°C do refluksne temperature otapala oblikujući odgovarajući derivat sulfoksida ili sulfona formule (I), u kojem su R1, R2, R3, R4 i R5 kako je gore definirano, a n cijeli broj 1 ili 2.
Alternativno, u kojem su R1, R2, R3, R4 i R5 kako je gore definirano uz n cijeli broj 1 ili 2, ali bilo R1 ili R2 je vodikov atom, također se može pripraviti oksidacijom produkta vezanja dobivenom iz (IV), u kojem je R1 alkilna skupina; R6 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobenziloksi ili Fmoc skupine, i (III), u kojem su R3, R4 i R5 kako je gore definirano uz cijeli broj 0, s mCPBA, a zatim deprotektiranjem koje je poznato osobama vičnim struci, npr. bazičnom ili kiselinskom hidrolizom, hidrogenolizom ili obradom s fluoridom.
Spoj formule (IX), u kojem su R3, R'4, R5 i n kako je gore definirano; R7 je zaštitna skupina izabrana između t-butoksikarbonila, karbobenziloksi ili Fmoc skupine, deprotektiran je s trifluoroctenom kiselinom (TFA) u inertnom otapalu kao što je halogenirani alifatski ugljikovodik ili bez otapala na temperaturi od oko –20°C do refluksne temperature otapala, poželjno od 0°C do sobne temperature, oblikujući odgovarajući spoj formule (III) kao TFA sol.
PRIMJERI
Sljedeći primjeri dani su radi ilustracije izuma i nije im svrha ograničiti ga na bilo koji način. Podaci o spojevima zabilježeni su kao TFA sol smjese dijastereomera s obzirom na kiralni centar ugljikova atoma koji ima sumporov atom (R:S= 4:1 do 10:1) ako drugačije nije naznačeno. Stereokemija produkta određena je NMR analizom bicikličkog laktama oblikovanog nakon uklanjanja Boc skupine.
Vrijeme zadržavanja svakog spoja u HPLC zabilježeno je primjenom sljedećeg postupka ako drugačije nije naznačeno, kolona: Inertsil ODS-3/4.0x33 mm (GL Science Inc.) mobilna faza: 0.05% TFA-voda: 0.05% TFA-acetonitril, brzina protoka: 1.0 ml/min gradijent: 10%MeCN na 0 min →95% MeCN na 4 min→95% MeCN na 5.5 min→10% MeCN na 6.0 min
Referentni primjer 1
Pripravljanje 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-metilsulfanilpropan kiseline
U promiješanu otopinu tert-butil estera (S)-2-(2-etoksi karbonil-vinil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1 g, 3.71 mmol) / pripravljenog objavljenim postupkom (Heterocycles, 36 (9) 2073-2080, 1993), u THF (10 ml) dodan je NaSMe (95%: 781 mg, 11.1 mmol) na 0°C. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana 16 sati. Reakcija u smjesi prekinuta je s 1N HCl, smjesa je ekstrahirana s AcOEt, isušena (MgSO4) te koncentrirana u vakuumu čime je dobivena sirova 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-metilsulfanilpropan kiselina (1.13 g), koja je upotrijebljena bez daljnjeg pročišćavanja u sljedećem koraku.
Referentni primjer 2
Pripravljanje 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-metilsulfanil-N-feniletilpropanarnida
Promiješanoj otopini sirove 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-metilsulfanilpropan kiseline (1.13 g) dobivene iznad i feniletilamina (0.61 ml, 4.83 mmol) u CH2Cl2-(10 ml) dodan je WSCI monohidroklorid (682 mg, 4.46 mmol), HOBt monohidrat (682 mg, 4.46 mmol) i diizopropiletilamin {1.94 ml, 11.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 14 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je uparena u vakuumu, ekstrahirana s AcOEt, isprana s 1N HCl i H2O, isušena (MgSO4) te koncentrirana 1.1 vakuumu. Ostatak (pribl. 2.0 g) pročišćen -je flash kolonskom kromatografijom (heksan:AcOEt = 2:1) čime je dobiven 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-metilsulfanil-N-feniletilpropanamid kao ulje (1.15 g, 79%) koji je bio smjesa dijastereomera u omjeru od 5:1 (R:S) na novo oblikovanom kiralnom centru određenom s 1H-NMR.
1H NMR (270 MHz,CDCl3) : δ 1.45 (9H, s), 1.58-2.02 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.23-2.56 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=6.9Hz), 3.19-3.30 (1H, m), 3.30-3.69 (4H, m), 3.82-4.00 (4/5H, m), 4.03-4.14 (1/4H, m), 6.32 (1H, brs), 7.08-7.38 (5H, m). LOMS: 393(MH+), HPLC-RT: 3.90 min.
Referentni primjer 3
Pripravljanje 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-etilsulfanil-N-feniletilpropanamida
U promiješanu otopinu tert-butil estera (S)-2-(2-etoksikarbonil-vinil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (103 mg, 0.382 mmol) u THF (2 ml) dodan je EtSH (85 μl, 1.15 mmol) i NaH (60% u tekućem parafinu: 46 mg, 1.15 mmol) na 0°C. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je miješana 7 sati. Reakcija u smjesi prekinuta je s 1N HCl, smjesa je ekstrahirana s AcOEt, isprana sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, isušena (MgSO4), te koncentrirana u vakuumu čime je dobiven tert-butil ester 2-(2-etoksikarbonil-vinil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (136 mg) kao sirovo ulje, koji je upotrijebljen bez daljnjeg pročišćavanja u sljedećem koraku.
U promiješanu suspenziju sirovog tert-butil estera 2-(2-etoksikarbonil-vinil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (136 mg) u THF (l ml) i H20 (l ml) dodan je LiOH.H2O (48 mg, 1.14 mmol) na sobnoj temperaturi. Smjesa je miješana na sobnoj temperaturi 17 sati. Smjesa je ekstrahirana s 1N NaOH i AcOEt. Vodeni sloj je zakiseljen a 1N HCl, ekstrahiran s AcOEt, ispran sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, isušen (MgSO4), i koncentriran u vakuumu čime je dobiven tert-butil ester 2-(2-karboksi-vinil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline kao sirovo ulje (109 mg). U promiješanu otopinu sirovog ulja (105 mg) u CH3CN (2 ml) dodani su BOP reagens (306 mg, 0.692 mmol), fenetilamin (87 μl, 0.693 mmol), i diizopropiletilamin (121 μl, 0.695 mmol) na 0°C. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature te je miješana 12 sati. Nakon uparavanja u vakuumu, smjesa je otopljena u CH2Cl2. Otopina je isprana s 10% vodenom otopinom limunske kiseline, zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, i zasićenom vodenom otopinom NaCl, isušena (MgSO4), i koncentrirana u vakuumu. Preostalo ulje pročišćeno je preparativnom TLC (heksan:AcOEt = 1:1) čime je dobiven 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-etilsulfanil-N-feniletilpropanamid (104 mg, 67%) kao ulje koje je bilo smjesa dva dijastereomera u omjeru 5:1 (R:S) na novo oblikovanom kiralnom centru određenom s 1H-NMR.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 1.45 (9H, s), 1.61-2.04 (4H, m), 2.07-2.43 (2H, m), 2.53 (2H, q, J=7.6Hz), 2.84 (2H, t, J=6.9Hz), 3.20-3.35 (1H, m), 3.36-3.79 (4H, m), 3.80-3.98 (5/6H, m), 3.98-4.10 (1/6H, m), 6.46 (1H, brs), 7.15-7.38 (5H, m). LC-MS: 407(MH+), HPLC-RT: 3.90 min.
Primjer 1
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
U promiješanu otopinu 3-(N-tert-butoksikarbonil-2'-pirolidinil)-3-metilsulfanil-N-feniletilpropanamid (30.3 mg, 0.0772 mmol) u CH2Cl2 (0.5 ml) dodan je TFA (0.5 ml) na 0°C. Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana 4 sata. Smjesa je uparena u vakuumu čime je dobivena 3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamidna TFA sol kao sirovo ulje.
Nakon što je gore dobivena sirova 3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamidna TFA sol otopljena u DMF (2 ml), otopina je dodana na 0°C (3R*,4R*,5S)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-vaiinainido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiselinu koja je pripravljena iz t-Bu estera (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil (N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline (34 mg, 0.0700 mmol) obradom s TFA u CH2Cl2 prema postupku iz literature (Chem. Pharm. Buli., 43 (10), 1706-1718, 1995). U otopinu su dodani dietil-fosforocijanidat (95%: 12 μl, 0.0751 mmol) i trietilamin (49 μl, 0.352 mmol) 0°C. Nakon miješanja na 0°C l sat, smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana 20 sati. Reakcija u smjesi prekinuta je sa zasićenom vodenom otopinom NaHCO3, smjesa je ekstrahirana s AcOEt, isprana sa zasićenom vodenom otopinom NaCl, isušena (MgSO4), i koncentrirana u vakuumu čime je dobiveno sirovo ulje (90 mg), koje je pročišćeno preparativnom HPLC (kolona: ODS-80Ts, eluens: 39/31 H20: CH:,CN/0.05% TFA). Odgovarajuće frakcije su liofilizirane čime je dobiven spoj iz naslova kao amorfni prah (30 mg, 47%).
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.65-1.09 (15H, m), 1.12 (3H, d, J=6.3 Hz), 1.30-2.65 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=7.6Hz), 2.95 (6H, s), 3.00 (3H, s, ), 3.30 (3H, s), 3.35-3.90 (4H, m), 3.95-4.12 m), 4.14-4.40(1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 7.05-7.38 (5H, m).
LC-MS: 704(MH+), HPLC-RT: 2.88 min.
Sljedeći spojevi (Primjer 2-45) dobiveni su na način analogan onom u primjeru 1.
Primjer 2
H-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramiđ
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-tert-butilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.68-1.00 (15H, m), 1.07 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.27 (9H, s), 1.45-2.45 {15H, m), 2.75 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.88 {6H, s), 2.94 (3H, s, ), 3.29 (3H, s), -3.32-3.90 (4H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.22-4.32(1H, m), 4.50-4.79 (2H, m), 7.05-7.32 (5H, m).
LC-MS: 746 (MH+), HPLC-RT: 3.20 min. (S-izomer).
Primjer 3
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-tert-butil-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoiletil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacijo (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(4-tert-butil-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz,CDCl3) : δ 0.70-1.08 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.28 (9H, s), 1.20-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=7. 3Hz), 2.95 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.30-3.82 (4H, m), 3.92-4.10 (1H, m), 4.25-4.38 (1H, m), 4.61-4.82 (2H, m), 7.08-7.33 (5H, m).
LC-MS: 822 (MH+), HPLC-RT: 3. 64 min. (R-izomer)
Primjer 4
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(4-metoksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbarnoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*, 5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(4-metoksi-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz,CDCl3): δ 0.70-1.08 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=7.3Hz), 2.95 (6H, s), 2.99 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.30-3.90 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.90-4.18 (1H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.79 (2H, d, J=8.9Hz), 7.32 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10-7.40 (5H, m).
LC-MS: 796 (Mir), HPLC-RT: 3.14 min. (R-izomer)
Primjer 5
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.65-1.18 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.50-2.90 (15H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.25 (1H, s), 3.32 (2H, s), 3.35-4.10 (5H, m), 4.12-4.30 (1H, m), 4.50-4.78 (2H, m), 6.75 (2/3H, d, J=8.6Hz), 6.82 (4/3H, d, J=8.6Hz), 7.08-7.35 (7H, m).
LC-MS: 782 (MH+), HPLC-RT: 2.87 min. (S-izomer)
Primjer 6
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.68-1.20 (18H, m), 1.21-1.40 (2H, m), 1.50-2.90 (15H, m), 2.96 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.32-3.70 (4H, m), 3.72-4.00 (1H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08-7.35 (7H, m).
LC-MS: 782 (MH1 ), HPLC-RT: 2 .88 min . (.R- i zorne r)
Primjer 7
N-{1-[(4-(2-[1-(4-Acetilamino-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(4-acetilamino-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida .
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.70-1.20 (18H, m), 1.21-2.95 (15H, m), 2.16 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=7.3Hz), 2.96 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.30-4.08 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.08-7.40 (7H, m), 7.43 (2H, d, J=8.2Hz).
LC-MS: 823(MH4), HPLC-RT: 2.82 min. (R-izomer )
Primjer 8
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimctilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(4-fluoro-fenilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionarnida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0. 67-1 .09 (15H, m), 1.13 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.42-2.62 (13H, m), 2.80 (2H, t, J-6.9HZ), 2.96 (6H, s), 2.98 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.27-4.08 (5H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 4.60-4.80 (2H, m), 6.95 (2H, t, J=8.6Hz), 7.08-7 .30 (5H, m), 7.36 (2H, dd, J=5.3, 8.9Hz).
LC-MS: 784 (MH+), HPLC-RT: 3. 17 min. (R-izomer)
Primjer 9
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S* )-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-tert-butilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.65-1.00 (15H, m), 1.06 (3H, d, J=6.4 Hz), 1.17 (9H, s), 1.35-2.55 (15H, m), 2.79 (2H, t, J=6.9Hz), 2.88 (6H, s), 2.94 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22-3.82 (4H, m), 3.92-4.05 (2H, m), 4.55-4.80 (2H, m), 6.95-7.30 (5H, m).
LC-MS: 746 (MH1), HPLC-RT: 3.16 min. (.R-izomer)
Primjer 10
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(2-hidroksi-etilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.57-1.21 (18H, m), 1.20-1.55 (2H, m), 1.55-2.30 (10H, m), 2.30-2.77 (5H, m), 2.73 (2H, t, J=6.59 Hz), 2.96 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.40-3.92 (6H, m), 3.95-4.46 (2H, m), 4.56-4.90 (2H, m), 6.55 (1H, brs), 7.08-7.39 (5H, m), 7.92 (1H, brs).
LC-MS: 734 (MH1), HPLC-RT: 2.70 min.
Primjer 11
2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino}-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil-ester octene kiseline
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 2-(2-fenetilkarbamoil-1-pirolidin-2-il-etilsulfanil)-etil-estera octene kiseline.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.57-1.20 (18H, m), 1.20-1.45 (2H, m), 1.55-2.31 (10H, m), 2.02 (3H, s), 2.30-2.67 (3H, m}, 2.73 (2H, t, J=6.11 Hz), 2.83 (2H, t, J=6.93Hz), 2.96 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.40-3.95 (4H, m), 3.95-4.40 (4H, m), 4.52-4.88 (2H, m), 6.45 (1H, brs), 7.08-7.39 (5H, m), 7.79 (1H, brs).
LC-MS: 776 (MH"), HPLC RT: 2.86 min.
Primjer 12
tert-butil ester 3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metil sulfanil-propan kiseline
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i tert-butil estera 3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propan kiseline.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.68-1.20 (18H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-2.29 (10H, m), 2.10 (3H, s), 2.30-2.58 (3H, m), 2.96 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.40-3.90 (2H, m), 4.01-4.39 (2H, m), 4.59-4.89 (2H, m), 7.50 (1H, brs).
LC-MS: 657 (MH+), HPLC-RT: 3.10 min.
Primjer 13
3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilairiino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiselina
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propan kiseline.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0.76 (3H, m), 0.81-1.07 (15H, m), 1.12-1.40 (2H, m), 1.55-2.18 (10H, m), 2.01 (3H, s), 2.20-2.66 (3H, m), 2.67-2.84 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.20 {3H, s), 3.24-3.80 (2H, m), 3.80-4.37 (2H, m), 4.49-4.79 (2H, m), 8.93 (1H, d, J=7.92 Hz), 9.50 (1H, brs). LC-MS: 601 (MH+), HPLORT: 2.51 min.
Primjer 14
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metilpropil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-N-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etil]-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=6.59 Hz), 0.85-1.19 (15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.62-2.30 (10H, m), 2.04 (3H, s), 2.30-2.63 (3H, m), 2.78-2.99 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.23-3.79 (4H, m), 3.80-4.25 (4H, m), 4.53-4.81 (2H, m), 7.12 (1H, brs), 7.32 (2H, d, J=7.92 Hz), 7.79 (2H, d, J=7.92 Hz), 7.65-7.82 (3H, m). LC-MS: 783 (MH+), HPLC-RT: 2.42 min.
Primjer 15
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-[2-(4-hidroksi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=6.92 Hz), 0.89-1.19 (15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.59-2.33 (10H, m), 2.03 (3H, s), 2.30-2.60 (3H, m), 2.60-2.82 (2H, m), 2.98 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.70-4.32 (4H, m), 4.57-4.81 (2H, m), 6.75 (2H, d, J=8. 57 Hz), 7.00 (1H, brs), 7,01 (2H, d, J=8.57 Hz), 7.30-8.60 (2H, m). LC-MS: 720 (MH+), HPLC-RT: 2.50 min.
Primjer 16
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[2-(metil-fenetil-karbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimethilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,45*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-metil-3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.51-1.19 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.55-2.30 (10H, m), 2.01 (3H, s), 2.30-2.71 (3H, m), 2.71-3.10 (14H, m), 3.10-3.88 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.95-4.40 (2H, m), 4.47-4.91 (2H, m), 6.99-7.38 (5H, m), 7.56 (1H, brs). LC MS: 718 (MH+), HPLC-RT: 2.92 min.
Primjer 17
N-{1-[(4-{2-[3-(4-Benzhidril-piperazin-1-il)-1-metilsulfanil-3-okso-propil]-pirolidin-1-il}-l-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 1-(4-benzhidril-piperazin-1-il)-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propan-1-ona.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.51-1.19 (18H, m), 1.20-1.41 (2H, m), 1.55-2.20 (10H, m), 1.99 (3H, s), 2.20-2.75 (3H, m), 2.75-4.55 (12H, m), 3.02 (6H, s), 3.16 (3H, s), 3.34 (3H, s), 4.55-5.02 (2H, m), 5.09-5.26(1H, m), 7.30-7.48 (6H, m), 7.50-7.77 (4H, m). LC MS: 835 (MH+), HPLC-RT: 2.57 min.
Primjer 18
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-[2-(2-hidroksi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-i 1-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 50.82 (3H, t, J=6.59Hz), 0.87-1.20 (15H, m), 1.20-1.42 (2H, m), 1.59-2.34 (10H, m), 2.00 (3H, s}, 2.34-2.65 (3H, m), 2.65 (2H, t, J=6.60 Hz), 2.97 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.37-3.91 (4H, m), 3.91-4.35 (2H, m), 4.57-4.88 (2H, m), 6.10-8.15 (3H, m), 6.55-7.17 (4H, m). LC-MS: 720 (MH+), HPLC-RT: 2.67 min.
Primjer 19
N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionainida.
1H NMR (270 MHz,CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=6.59 Hz), 0.37-1.20 (15H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.65-2.31 (10H, m), 2.04 (3H, s), 2.31-2.68 (3H, m), 2.78 (2H, t, J=6.60 Hz), 2.96 (6H, s), 3,09 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.41-3.79 (4H, m), 3.79-4.28 (2H, m), 4.35-4.88 (2H, m), 6.50-7.21 (4H, m), 7.78 (1H, brs). LC-MS: 720 (MH+), HPLC-RT: 2.58 min.
Primjer 20
N-{1-[(4-{2-[2-(Benzil-fenetil-karbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil1-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-benzil-3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 50.81 (3H, t, J=6.93Hz), 0.87-1.17 (15H, m), 1.17-1.40 (2H, m), 150-2.31(10H, m), 2.08 (3H, s), 2.31-2.76 (3H, m), 2.75-2.89 (2H, m), 2.98 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.38-4.09 (5H, m), 4.13-4.56 (3H, m), 4.56-4.82 (2H, m), 6.85-7.41 (4H,m), 7.81 (1H, brs). LC-MS: 794 (MH+), HPLC-RT: 3.43 min.
Primjer 21
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-fenilciklopropilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-N-(2-fenilciklopropil)-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz,CDCl3): δ 0.50-1.18 (18H, m), 1.18-1.45 (2H, m), 155-2.31 (10H, m), 2.11 (3H, s), 2.31-2.72 (3H, m), 2.72-2.95 (1H, m), 2.97 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.35-4.09 (4H, m), 4.10-4.43 (1H, m), 4.50-4.83 (2H, m), 6.88-7.40 (4H, m), 7.68 (1H, brs). LC-MS: 716 (MH+), HPLC-RT: 2.90 min.
Primjer 22
N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[2-(4-tert-butil-benzilkarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-(4-tert-butil-benzil)-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz,CDCl3): δ 0.50-1.20 (18H, m), 1.20-2.24 (12H, m), 1.30 (9H, s), 2.09 (3H, s), 2.25-2.71 (3H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.33-4.18 (3H, m), 4.19-4.60 (3H, m), 4.64-4.83 (2H, m), 6.63 (1H, brs), 7.23 (2H, d, J=8.25 Hz), 7.34 (2H, d,J=8.25 Hz), 7.56 (1H, brs). LC-MS: 746 (MH+), HPLC-RT: 3.41 min.
Primjer 23
N-[1-({4-[2-(2-Benzilkarbamoil-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-benzil-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.50-1.20 (18H, m), 1.20-1.39 (2H, m), 1.45-2.31 (10H, m), 2.08 (3H, s), 2.31-2.68 (3H, m), 2.96 (6H, s), 3.02 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.33-4.12 (3H, m), 4.18-4.62 (3H, m), 4.62-4.83 (2H, m), 6.79 (1H, brs), 7.02-7.39 (5H, m), 7.52 (1H, brs). LC-MS: 690 (MH+), HPLC-RT: 2.76 min.
Primjer 24
N-{1-[(4-{[2-(N'-Benzil-hidrazinokarbonii)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N'-benzil-hidrazida 3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propan kiseline.
1H NMR (270 MHz, CD3OD) : δ 0.76 (3H, t, J=7 . 02 Hz), 0.82-1.10 (15H, m), 1.15-1.42 (2H, m), l.55-2.18(10H, m), 1.98 (3H, s), 2.18-2.59 (3H, m), 2.80 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.34-3.73 (3H, m), 3.80-4.38 (2H, m), 4.51-4.78 (2H, m), 7.25-V.47 (5H, m). LC-MS: 705 (MH+), HPLC-RT: 2.52 min,
Primjer 25
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenetilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-val.il-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-fenetil-3-fenetilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.80-1.10 (18H, m), 1.19-1.35 (2H, m), 1.79-2.50 (14H, m), 2.72-2.82 (4H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.26-3.63 (4H, m), 3.70-3.82 (1H, m), 4.03 (1H, brs), 4.20 (1H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.41 (1H, brs), 7.14-7.30 (10H, m), 7.66 (1H, brs). LC-MS: 794 (MH+), HPLC-RT: 3.25 min.
Primjer 26
N-[1-({4-[2-(1-Alilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-alilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 0.79-1.15 (18H, m), 1.22-1.34 (2H, m), 1,66-2.53 (14H, m), 2.83 (2H, t, J=7.9 Hz), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.35-3.82 (5H, m), 4.06-4.20 (2H, m), 4.73 (2H, t, J=7.4 Hz), 5.03 (1H, d, J=9.6 Hz), 5.10 (1H, d, J=16.8 Hz), 5.62-5.80 (1H, m), 6.58 (1H, br s), 7.19-7.31 (5H, m), 7.60 (1H, brs). LC-MS: 730 (MH+), HPLC-RT: 2.96 min.
Primjer 27
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-4-iletilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il)-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-N-(2-piridin-4-iletil)-3-pirolidin-2-il-propionamida,
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.82-1.10 (18H, m), 1.23-1.48 (2H, m), 1.86-2.25 (5H, m), 2.05 (3H, s), 2.91-3.0 (2H, m), 2.97 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.10-4.07 (7H, m), 4.73 (2H, brs), 7.79 (2H, brs), 8.75 (2H, brs). LC-MS: (MH+), HPLC-RT: 2.01 min.
Primjer 28
N-(1-{[4-(2-{2-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-karbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metilpropil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-benzotiazol-2-ilmetil-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.74-1.14 (18H, m), 1.20-1.38 (2H, m), 1.80-2.20 (7H, m), 2.13 (3H, s), 2.32-2.75 (5H, m), 2.94 (6H, brs), 3.33 (3H, s), 3.22-3.58 (2H, m), 3.65-6.79 (1H, m), 3.90-4.11 (1H, m), 4.36 (1H, brs), 4.78-4.92 (4H, m), 7.34-7.51 (2H, na), 7.82-8.00 (2H, m). LC-MS: 747 (MH+), HPLC-RT: 2.73 min.
Primjer 29
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-N-(2-tiofen-2-il-etil)-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.79-1.13 (18H, m), 1.20-1.33 (2H, m), 1.85-2.58 (14H, m), 2.07 (3H, s), 2.97 (6H, brs), 3.03 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.36-3.69 (4H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.66-4.80 (2H, m), 6.68 (1H, brs), 6.83-6.88 (1H, m), 6.91-6.94 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m), 7.56 (1H, brs). LC-MS: 710 (MH+), HPLC-RT: 2,74 min.
Primjer 30
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-N-(2-piridin-3-iletil)-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.82-1.11 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.85-2.56 (12H, m), 2.04 (3H, s), 2.98 (6H, s), 2.89-3.02 (2H, m), 3.08 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 3.80-4.50 (3H, m), 4.66-4.80 (2H, m), 7.67-7.88 (2H, brs), 8.26-8.38 (1H, m), 8.67 (1H, brs). LC-MS: 705 (MH+), HPLC-RT: 1.99 min.
Primjer 31
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-2-iletilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-N-(2-piridin-2-iletil)-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.81-1.09 (18H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.70-2.70 (12H, m), 1.97 (3H, s), 2.85-3.12 (2Hm), 3.00 (6H, s), 3.07 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.36-3.86 (6H, m), 4.21 (1H, brs), 4.71 (2H, brs), 7.76 (1H, brs), 7.89 (1H, brs), 8.03 (1H, brs}, 8.34 (1H, brs), 8.68 (1H, brs). LC-MS: 705 (MH+), HPLC-RT: 2.00 min.
Primjer 32
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-pirolidin-l-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-rnetilsulfanil-N-piridin-4-ilmetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.82-1.40 (20H, m), 1.73-2.27 (7H, m), 2.12 (3H, s), 2.35-2.70 (5H, m), 2.96 (6H, brs), 3.08 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.42-4.06 (6H, m), 4.30 (1H, brs), 4.42-4.57 (1H, m), 4.62-4.88 (3H, m), 7.88 (2H, brs), 8.80 (2H, brs). LC-MS: 691 (MH+), HPLC-RT: 2.00 min.
Primjer 33
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-12-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butill-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-[2-(3H-imidazol-4-il)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-11-propionamida.
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6): δ 0.74-1.01 (18H, m), 1.25-1.28 (2H, m), 1.63-1.88 (7H, m), 1.95 (3H, s), 1.95-2.33 (7H, m), 2.77 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.23-4.12 (7H, m), 4.50-4.71 (2H, m), 7.42 (1H, brs), 8.06 (1H, brs), 8.92-8.99 (1H, m), 9.70 (1H, brs), 14.36 (1H, br s). LC-MS: 694 (MH+), HPLC-RT: 2.06 min.
Primjer 34
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(tiazol-2-ilkarbamoil}-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-N-tiazol-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.79-1.12 (18H, m), 1.20-1.50 (2H, m), 1.60-2.50 (12H, m), 2.14 (3H, s), 2.97 (6H, brs), 3.11 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.40-3.80 (3H, m), 4.01 (1H, brs), 4.38 (1H, brs), 4.67-4.78 (2H, m), 7.07 (1H, brs), 7.48 (1H, brs), 7.65 (1H, brs), 8.62 (1H, brs). LC-MS: 683 (MH+), HPLC-RT: 2.67 min.
Primjer 35
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-n-metilsulfanil-2-(naftalen-2-ilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-N-naftalen-2-il-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.52-1.50 (20H, m), 1.95-2.43 (12H, m), 2.17 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.45-4.08 (4H, m), 4.42 (1H, brs), 4.72 (2H, brs), 7.41-7.75 (7H, m), 8.33 (1H, brs), 8.93 (1H, brs). LC-MS: 726 (MH+), HPLC-RT: 3,13 min.
Primjer 36
N-[1-((1-sec-Butil-4-[2-(2-cikloheksilkarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-cikloheksil-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.82-1.33 (20H, m), 1.60-2.00 (1SH, m), 2.10 (311, s), 2.40-2. 60 (5H, m), 2 .99 (6H, s), 3 .07 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.50-3.98 (7H, m), 4.29 (1H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.08 (1H, brs), 7.77 (1H, brs). LC-MS: 682 (MH+), HPLORT: 2 .85 min.
Primjer 37
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil}-etil]-N-metil-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81-1.11 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.65-1.94 (7H, m), 2.10 (3H, s), 2.02-2.51 (5H, m), 2.81 (2H, brs), 2.98 (9H, brs), 3.07 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.40-4.00 (6H, m), 3.87, 3.85 (6H, 2s), 4.31(1H, m), 4.73 (2H, br s), 6.03-6.67 (3H, m), 7.71 (1H, brs). LC-MS: 778 (MH+), HPLC-RT: 2.80 min.
Primjer 38
N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoksi-fenil}-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimeti1-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.78-1.15 (18H, m), 1.20-1.40 (2H, m), 1.62-2.48 (12H, m), 2.06 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.96 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.35-3.76 (5H, m), 3.86 (6H, s), 3.92-4.10 (1H, m), 4.15-4.30 (1H, m), 4.68-4.80 (1H, m), 6.40 (1H, brs), 6.72-6.81 (3H, m}, 7.42 (1H, brs). LC-MS: 764 (MH+), HPLC-RT: 2.69 min.
Primjer 39
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(1-pentilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil}-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-pentilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81-1.62 (27H, m), 1.72-2.40 (12H, m), 2.44-2.59 (5H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 2.95 (6H, s), 3.02 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.30-3.86 (4H, m), 4.01-4.20 (2H, m), 4.73 (2H, brs), 7.18-7.28 (5H, m). LC-MS: 760 (M+), HPLO RT: 3.71 min (Waters).
Primjer 40
N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(naftalen-2-ilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil}-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(naftalen-2-ilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.70-1.20 (18H, m), 1.40-2.60 (15H, m), 2.77 (2H, t, J=5.0Hz), 2.94 (6H, s), 2.96 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4 .30-4.4 O(2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 7.05-7.80 (12H, m). LC-MS: 816 (M+), 817 (M+H+), HPLC-RT: 3.90 min (Waters).
Primjer 41
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-benzilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(4-fluoro-benzilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.80-1.20 (18H, m}, 1.30-2.20 (12H, m), 2.30-2.70 (5H, m), 2.88 (2H, m), 2.96 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.30-4.90 (4H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 4.74 (2H, m), 6.92-7.32 (9H, m). LC-MS: 798 (M+), 799 (M+H+), HPLC-RT: 3.21 min.
Primjer 42
N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(furan-2-ilmetilsulfanil)-2-fenetilkarbamoiletil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(furan-2-ilmetilsulfanil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.70-1.20 (18H, m), 1.20-1.90 (12H, m), 1.90-2.55 (5H, m), 2.82 (2H, t, 6.9Hz), 2.96 (6H, s), 3.08 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.31-3.84 (4H, m), 4.05-4.27 (2H, m), 4.62-4.74 (2H, m), 6.18-6.55 (3H, m), 7.19-7.31 (5H, m). LC-MS: 770 (M+), 771 (M+H+), HPLC-RT: 3.42 min (Waters).
Primjer 43
N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metilpropil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-[2-(4-metoksi-fenil)-etil]-3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-i1-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.70-1.20 (18H, m), 1.20-1.90 (12H, m), 2.07 (3H, s), 2.30-2.70 (3H, t, J=7.3Hz), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.40-3.70 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.00-4.30 (2H, m), 4.75 (2H, m), 6.82 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (2H, d, J=8. 6Hz). LC-MS: 734 (M+), 735 (M+H+), HPLC-RT: 2.88 min.
Primjer 44
N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-3-pirolidin-2-il-N-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzil)-propionamida,
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.70-1.10 (18H, m), 1.20-2.00 (12H, m), 2.10 (3H, s), 2.30-2.70 (3H, m), 2.95 (6H, s), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.54 (2H, m}, 3.70-4.20 (2H, m), 4.30-4.80 (4H, m), 7.43 (2H, d, J=7.9Hz), 7.98 (2H, d, J=7.9Hz), 8.69 (1H, d, J=5.3 Hz). LC-MS: 774 (M+), 775 (M+H+), HPLC-RT: 2.92 min.
Primjer 45
N-(1-[(4-{2-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spo] iz naslova dobiven je reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-(1-benzil-piperidin-4-il)-3-metiIsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H MMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.70-1.20 (22H, m), 1.70-2.80 (15H, m), 2.06 (3H, s), 2.96 (9H, s), 3.33 (3H, s), 3.40-4.05 (6H, m), 4.20-4.40 (5H, m), 4.70 (2H, brs), 7.44 (5H, m}. LC-MS: 773 (M+), HPLC-RT: 2.33 min.
Primjer 46
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfinil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Pripravljanje tert-butil estera 2-(metansulfini1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
U promiješanu otopinu tert-butil estera 2-(metansulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (62 mg, 0.158 mmol) u CH2Cl2 (2 ml) dodan je mCPBA (30 mg, 0.174 mmol) na 0 (°C ? op.prev.). Nakon 1 sat miješanja na 0 (°C ? op.prev.), reakcija u smjesi prekinuta je s 1N NaOH aq., smjesa ekstrahirana s AcOEt, isprana sa zas. vod. otopinom NaCl, isušena (MgSO4) te koncentrirana u vakuumu. Rezultirajući dio pročišćen je preparativnom TLC (CH2C12 :MeOH=95:5) čime je dobiven tert-butil ester 2-(metansulfinil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (39 mg, 61%) kao bezbojno ulje.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1.46 (9H, s), 1.20-1.39 (2H, m), 1.62-2.40 (6H, m), 2.47 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.13-3.33 (1H, m), 3.35-3.70 (3H, m), 3.75-3.95 (1H, m), 3.95-4.15 (1H, m), 7.10-7.38 (5H, m). LC-MS: 409 (MIT), HPLC-RT: 2.99 min.
Na način analogan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je kondenzacijom (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metansulfinil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.65-1.09 (15H, m), 1.12 (3H, d, J=6.0 Hz), 1.27-2.72 (15H, m), 2.53 (3H, s), 2.82 (2H, t, J=6.9Hz), 2.94 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.25-3.65 (4H, m), 3.70-4.05 (1H, m), 4.30-4.50 (1H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 6.95-7.37 (5H, m). LC-MS: 720 (MH+), HPLC-RT: 2.50 min.
Primjer 47
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Pripravljanje tert-butil estera 2-(metansulfoni1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-karboksiIne kiseline
U promiješanu otopinu tert-butil estera 2-(metansulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (130 mg, 0.331 mmol) u CH2Cl2 (4 ml) dodan je rnCPBA (286 mg, 1.66 mmol) na 0°C. Nakon 2 sata miješanja na ST, reakcija u smjesi prekinuta je s 1N NaOH aq., smjesa ekstrahirana s AcOEt, isprana sa zas. vod. otopinom NaCl, isušena (MgSO4) te koncentrirana u vakuumu. Rezultirajući dio pročišćen je preparativnoin TLC (n-Heks:AcOEt=1:3) čime je dobiven tert-butil ester 2-(metansulfoni1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (140 mg, kvant.) kao bezbojno ulje.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1.44 (9H, s), 1.65-2.80 ( 6H, m), 2.82 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.90 (3H, s), 3.00-4.00 (5H, m), 4.20-4.40 (1H, m), 5.40-5.74 (1H, m), 7.05-7.40 (5H, m). LC-MS: 425 (MH+), HPLC-RT: 3.45 min.
Na način analogan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je kondenzacijom (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metansulfonil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.65-1.09 (15H, m), 1.14 (3H, d, J=6.3 Hz), 1,25-2.85 (17H, m), 2.94 (6H, s), 2.96 (3H, s), 2.99 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.25-3.92 (5H, m), 4.00-4.25 (1H, m), 4.50-4.80 (2H, m), 7.05-7.38 (5H, m). LC-MS: 736 (MH+), HPLC-RT: 2.67 min.
Primjer 48
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoiletil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
U promiješanu otopinu tert-butil estera 2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1.15 g, 2.93 mmol) u CH2C12 (3 ml) dodan je TFA na 0°C. Nakon 30 min. miješanja na 0°C, smjesa je uparena u vakuumu čime je dobivena TFA sol 3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida kao sirovo ulje (1.87 g), koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja u sljedećem koraku [Dijastereomeri su se mogli razdvojiti preparativnom HPLC (kolona: ODS-80Ts, eluens: 79/21 H2O:CH3CN/0.05% TFA)].
U promiješanu otopinu (3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloksikarbonil-N-metil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline (1.12 g, 2.05 mmol) pripravljene prema postupku iz literature (Chem. Pharm. Buli., 43(10), 1706-1718, 1995) i sirove TFA soli 3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida, dobivene iznad, (1.31 g, 2.05 mmol) u CH2Cl2 (3 ml) dodani su diizopropiletilamin (3.58 mL, 20.5 mmol), WSCI monoklorovodična kiselina (511 mg, 2.67 mmol), HOBt monohidrat (408 mg, 2.67 mmol) na 0°C. Nakon 16 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je uparena u vakuumu i isušena u vakuumu čime je dobiven benzil-ester {1-[1-({1-sec-butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline (2.19 g) kao sirovo ulje, koje je bez daljnjeg pročišćavanja upotrijebljeno u sljedećem koraku.
U promiješanu otopinu benzil-estera {1-[1-({1-sec-buti 1-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-meti1-propilkarbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline (1.1 g), dobivenog iznad, u tBuOH (36 ml) i H2O (4 ml) na sobnoj temperaturi dodan je Pd(OH)s na ugljiku (oko 20 tež. -t, l g) te je smjesa postavljena u atmosferu H2. Nakon 14 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je profiltrirana kroz sloj dijatomejske zemlje (celite) i isprana s MeOH. F.iltrat i rezultati ispiranja kombinirani su i koncentrirani u vakuumu čime je dobivena sirova guma (1.01 g), koja je pročišćena preparativnom HPLC (kolona: ODS-80Ts, eluens: 57/43 H2O:CH3CN/0.05% TFA). Odgovarajuće frakcije su liofilizirane čime je dobiven spoj iz naslova kao amorfni prah (388 mg, 47%).
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.13 (15H, m), 1.22-1.42 (2H, m), 1.51-2.18 (10H, m), 2.02 (3H, s), 2.2-2.49 (3H, ni), 2.71 (3H, s), 2.81 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.92 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.33-3.95 (4H, m), 4.02-4.16 (1H, m), 4.16-4.32 (1H, m), 4.56-4.97 (2H, m), 6.59 (1H, brs), 7.07-7.38 (5H, m), 7.60 (1H, brs). LC-MS: 690 (MH+), HPLC-RT: 2.76 min. (R-izomer)
Sljedeći spojevi (primjer 49-53) dobiveni su na način analogan onom u primjeru 48.
Primjer 49
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 48, spoj iz naslova dobiven je iz (3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloksikarbonil-N-metil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-etilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.68-1.10 (18H, m), 1.16 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.42 (2H, m), 1.55-2.18 (10H, m), 2.18-2.60 (3H, m), 2.49 (2H, t, J-7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.03 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.20-3.78 (4H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.65-4.90 (2H, m), 7.08-7.32 (5H, m). LC-MS: 704 (MH+), HPLC-RT: 2.87 min. (R-izomer)
Primjer 50
N-[1-((1-seo-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 48, spoj iz naslova dobiven je iz (3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloksikarbonil-N-metil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i N-fenetil-3-fenilsulfanil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.65-1.15 (18H, m), 1,18-2.58 (15H, m), 2.71 (3H, s), 2.60-2.85 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22-3.95 (4H, m), 3.98-4.42 (2H, m), 4.50-4.85 (2H, m), 7.05-7.42 (10H, m). LC-MS: 752 (MH+), HPLC-RT: 3.08 min. (R-izome r)
Primjer 51
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butiIsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-meti1-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 48, spoj iz naslova dobiven je iz (3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloksikarbonil-N-metil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-tert-butilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.65-1.40 (18H, m), 1.25 (9H, s), 1.50-2.65 (15H, m), 2.72 (3H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.29-3.80 (4H, m), 3.92-4.22 (2H, m), 4.60-4.95 (2H, m), 7.00-7.10 (5H, m). LC-MS: 732 (MH+), HPLO RT: 3.25 min. (R-izomer)
Primjer 52
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 48, spoj iz naslova dobiven je iz (3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloksikarboni1-N-meti1-1-valil-(H-metil-L-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-izopropilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, 6.92 Hz), 0.88-1.11 (15H, m), 1.11-1.45 (8H, m), 1.50-2.21 (11H, m), 2.21-2.60 (3H, m), 2.71 (3H, s), 2.84 (3H, t, J-6.93Hz), 3.03 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.39-3.78 (4H, m), 3.93-4.29 (2H, m), 4.63-4.90 {2H, m), 6.70 (1H, brs), 7.07-7.36 (5H, m), 7.64 (1H, brs). LC-MS: 718 (MH+), HPLC-RT: 2.97 min. (R-izomer)
Primjer 53
N-{1-[{1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-1-{2-[2-fenetilkarbamoil-1-(2-metil-propari-2-sulfonil)-etil]-pirolidin-1-il}-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 48, spoj iz naslova dobiven je iz (3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloksikarbonil-N-metil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-(2-metil-propan-2-sulfonil)-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.17 (15H, m), 1.17-1.52 (2H, m), 1.18 (9H, s), 1.52-2.59 (13H, m), 2.71 (3H, s), 2.79 (2H, t, J=6.93 Hz), 2.92 (3H, s), 3.10-3.76 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.85-4.41 (2H, m), 4.52-4.90 (2H, m), 6.41 (1H, brs), 7.00-7.36 (5H, m), 7.51 (1H, brs). LC-MS: 764 (MH+), HPLC-RT: 2.81 min. (R-izomer)
Primjer 54
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfoni1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
U promiješanu otopinu benzil estera {1-[1-({1-sec-butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfani1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline (0.35 q) u CH2Cl2 (3 ml) dodan je mCPBA (80%: 365 mg, 1.65 mmol} na sobnoj temperaturi. Nakon 4 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcija u smjesi prekinuta je s 5N NaOII (10 ml), smjesa je ekstrahirana s AcOEt, isprana s H2O, isušena (MgSO4) i koncentrirana u vakuumu čime je dobiven benzil ester (1-[1-({1-sec-butil-2-metoksi-4-[2-{1-metilsulfoni 1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline (311 mg) kao sirovo ulje koje je upotrijebljeno bez daljnjeg pročišćavanja u sljedećem koraku.
U promiješanu otopinu benzil estera {1-[1-({1-sec-butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfoni1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-meti 1-karbamoil)-2-metil-propil karbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline (311 mg), dobivenog iznad, u tBuOH (9 ml) i H2O (1 ml) dodan je Pd(OH)2 na ugljiku (oko 20 tež.%, l g) na sobnoj temperaturi, a zatim je smjesa postavljena u atmosferu H2. Nakon 13.5 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je profiltrirana kroz sloj dijatomejske zemlje (celite) i isprana s MeOH. Filtrat i rezultati ispiranja kombinirani su i koncentrirani u vakuumu čime je dobivena sirova guma (285 mg), koja je pročišćena preparativnom HPLC (kolona: ODS-80Ts, eluens: 40/30 H2O:CH3CN/0.05% TFA). Odgovarajuće frakcije su liofilizirane čime je dobiven spoj iz naslova kao bijeli amorfni prah (160 mg, 58%).
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.49-1.14 (18H, m), 1.20-1.39 (2H, m), 1.48-2.59 (13H, m), 2.71 (3H, s), 2.77 (2H, d, J=6.6 Hz), 2.95 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.02-3.98 (4H, m), 3.28 (3H, s), 4.02-4.38 (2H, m), 4.42-4.95 (2H, m), 6.27 (1H, brs), 7.02-7.40 (5H, m), 7.81 (1H, brs). LC-KS: 722 (MH+), HPLC-RT: 2.61 min. (R-izomer)
Sljedeći spojevi (primjer 55-57) dobiveni su na način analogan onom u primjeru 54.
Primjer 55
N-[1-({1-sec-Buttl-4-[2-(1-etansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 54, spoj iz naslova dobiven je oksidacijom benzil estera {1-[1-({1-sec-butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propilkarbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline s mCPBA, a zatim hidrogenolizom,
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.70-1.18 (18H, m), 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.20-1.43 (2H, m), 1.55-2.86 (13H, m), 2.71 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.00 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.02-3.81 (6H, m), 3.81-3.97 (1H, m), 4.10-4.22 (1H, m), 4.55-4.88 (2H, m), 7.08-7.39 (5H, m). LC-MS: 736 (MH+), HPLC-RT: 2.68 min. (R-izomer)
Primjer 56
N-[1-({4-[2-(1-Benzensulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 54, spoj iz naslova dobiven je oksidacijom benzil estera {1-[1-({1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil karbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline s mCPBA, a zatim hidrogenolizom.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.65-1.18 (18H, m), 1.30-2.60 (15H, m), 2.71 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.10-3.75 (4H, m), 3.88-4.17 (2H, m), 4.60-4.88 (2H, m), 7.00-7.32 (5H, m), 7.40-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, d, J=7.3 Hz). LC-MS : 784 (MH+), HPLC-RT: 2.92 min. (R-izomer)
Primjer 57
N-(1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-{2-[2-fenetilkarbamoil-1-(propan-2-sulfonil)-etil]-pirolidin-1-il}-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 54, spoj iz naslova dobiven je oksidacijom benzil estera {1-[1-({1-sec-butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil karbamoil]-2-metil-propil}-metil-karbaminske kiseline s mCPBA, a zatim hidrogenolizom.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.81 (3H, t, J=6.93 Hz), 0.85-1.15 (15H,m), 1.15-1.49 (8H, m), 1.50-2.67 (13H, m), 2.71 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=6.92 Hz), 3.00 (3H, s), 3.10-3.79 (4H, m), 3.28 (3H, s), 3.95-4.37 (2H, m), 4.45-4.98 (2H, m), 6.31 (1H, brs), 7.02-7.38 (5H, m} , 7.54 (1H, brs). LC-MS: 750 (MH+), HPLC-RT: 2.72 min. (R-izomer)
Primjer 58
N-[1-((1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Pripravljanje tert-butil estera 2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
U promiješanu otopinu tert-butil estera (S)-2-(2-metoksikarbonil-propenil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (200 mg, 0.71 mmol) u THF (3 ml) na sobnoj temperaturi dodan je NaSMe (95%, 156 mg, 2.12 mmol). Nakon 14 sati miješanja u zataljenoj cijevi na 150°C, smjesa je ohlađena do sobne temperature, a reakcija prekinuta s 1N HCl (20 ml), ekstrahirana s AcOEt, isušena (MgSO4) te koncentrirana u vakuumu čime je dobiven tert-butil ester 2-(2-karboksi-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (223 mg) kao sirovo ulje, koje je bez daljnjeg pročišćavanja upotrijebljeno u sljedećem koraku.
U promiješanu otopinu tert-butil estera 2-(2-karboksi-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (223 mg), dobivenog iznad, u CH2Cl2 (3 ml) na sobnoj temperaturi dodan je fenetilarain (0.18 ml, 1.41 mmol), WSCI monoklorovodik (203 mg, 1.06 mmol), HOBt monohidrat (162 mg, 1.06 mmol) i diizopropiletilamin (0.37 ml, 2.12 mmol). Nakon 4.5 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcija u smjesi prekinuta je s 1N HCl (20 ml), smjesa je ekstrahirana s AcOEt, isušena (MgSO4) te koncentrirana u vakuumu čime je dobiveno sirovo ulje, koje je pročišćeno flash kolonskom kromatografijom (heksan:AcOEt=3:1) čime je dobiven tert-butil ester 2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline kao ulje (123 mg, 43%).
Spoj iz naslova dobiven je na način analogan onom u primjeru 1 kondenzacijom (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido}]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 2-metil-3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida pripravljenog iz njegovog N-Boc derivata dobivenog iznad.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 1.27 (6H, d, J=7.6Hz), 1.45 (9H, s), 1.58-2.25 (4H m), 2.26-2.45 (4H, m), 2.84 (2H, t, J=6.93Hz), 3.13-3.75 (5H, m), 3.83-4.04 (1H, m), 6.03 (1H, brs), 7.08-7.40 (5H, m). LC-MS: 407 (MH+), HPLC-RT: 4.06 min.
Sljedeći primjeri ilustriraju farmaceutske pripravke koji sadrže spoj dan predloženim izumom.
Primjer 59
N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramid
Na sličan način kao u primjeru 48, spoj iz naslova dobiven je iz (3R*,4S*,5S*)-4-[N-benziloksikarbonil-N-metil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i 3-metilsulfanil-N-fenetil-3-pirolidin-2-il-propionamida.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.60-1.16 (18H, m), 1.16-1.42 (5H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2.07 (3H, s), 2.15-2.52 (3H, m), 2.72 (3H, s), 2.69-2.88 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.26-3.77 (4H, m), 3.99-4.18 (1H, m), 4.18-4.30 (1H, m), 4.59-5.89 (2H, m), 7.02-7.36 (4H, m). LC-MS: 704 (MH+), HPLC-RT: 2.88 min.
Primjer 60
N-(1-([1-sec-Butil-4-(2-[2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Pripravljanje tert-butil estera (2S)-2-[(1R,2S)-2-benziloksikarbonil-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline
U promiješanu otopinu AcSMe (24.4 g, 0.27 mol) u THF (580 ml) ohlađenoj u ledenoj kupelji dodan je KOEt (22.8 g, 0.27 mol). nakon 3.5 h miješanja na sobnoj temperaturi, smjesi su redom dodani fenol (11.9 ml, 0.14 mol) i otopina tert-butil estera ( 25)-2-(2-benziloksikarbonil-propenil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (15.6 g, 0.045 mol) u THF (50 ml). Nakon 45 min, reakcija u smjesi prekinuta je sa zasićenom vodenom otopinom NH4Cl te koncentrirana u vakuumu. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (600 ml), i ispran s 1N vodenom otopinom NaOH (300 ml × 3) i zasićenim lugom (200 ml). Organski sloj je isušen preko bezvodnog Na2SO4 te koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc=9/1) čime je dobiven tert-butil ester (2S)-2-[(1R,25)-2-benziloksikarbonil-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline koji je kontaminiran s PhOH. Skupljena frakcija koja je uključila tert-butil ester (25)-2-[(1R,2S)-2-benziloksikarbonil-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksiIne kiseline isprana je s 5N vodenom otopinom NaOH (300 ml) i H2O (300 ml) kako bi se uklonio fenol, i isušena preko bezvodnog MgSO4. Organski sloj koncentriran je u vakuumu čime je dobiven tert-butil ester (2S)-2-[(1R, 25)-2-benziloksikarbonil-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (12.5 g, 70%).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 1.10-1.39 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.81-1.97 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.52-2.68 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 1H + 5/9H), 3.34-3.62 (m, 1H + 4/9H), 3.82-4.04 (m, 1H), 5.04-5.26 (m, 2H), 7.26-7.40 (m, 5H) (smjesa dvaju rotacijskih izomera); MS (ES) m/z 416 (M++Na) ; HPLC (st) 3.08 min.
Pripravljanje tert-butil estera (25)-2-[(1R,23]-2-karboksi-1-metiIsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Smjesa tert-butil estera (2S)-2-[{1R,2S)-2-benziloksikarbonil-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (4.4 g, 11,2 mmol) i Pd(OH)? na ugljiku (oko 20 tež%, 2.0 g) u EtOH (50 mL) miješana je na sobnoj temperaturi u atmosferi H2, Nakon 14 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je profiltrirana kroz sloj dijatomejske zemlje (celite) i isprana s MeOH. Filtrat i rezultati ispiranja kombinirani su i koncentrirani, u vakuumu čime je dobivena sirova guma, koja je pročišćena flash kolonskom kromatografijom (heksan:AcOEt=1:1) dajući tert-butil ester (2S)-2-[(1R,2S)-2-karboksi-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline kao gumu (3.39 g, 98%).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 1.39 (3H, d, J=5.94Hz), 1.45 (9H, s), 1.58-2 .01 (5H, m), 2.12 (3H, s), 2.47-2.69 (1H, m), 3.11-3.75 (2H, m), 3.92-4.16 (1H, m). LC-MS: 304 (MH+), HPLC-RT: 3.45 min.
Pripravljanje tert-butil estera (2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline
U promiješanu otopinu tert-butil estera (2S)-2-[(1R,2S)-2-karboksi-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1.7 g, 5.6 mino l) u CH2Cl2 (20 mL) dodani su 3-hidroksifenetilamin hidrobromid (2.44 g, 11.2 mmol), BOP (3.72g, 8.4 mmol), HOBT (1.29 g, 8.4 mmol), i diizopropiletilamin (4.88 mL, 28.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata miješanja na sobnoj temperaturi, reakcija u smjesi prekinuta je s 1N HCl (80 mL x 3), smjesa je ekstranirana s AcOEt, isušena s (MgSO4) te koncentrirana u vakuumu dajući sirovo ulje koje je pročišćeno flash kolonskom kromatografijom (heksan:AcOEt=1:1) dajući tert-butil ester (2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline kao gumu (2.07 g, 87%).
1H NMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.35 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.70-1.97 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 2H), 3.08-3.36 (m, 2H), 3.45-3,66 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 1H), 3.98-4.10 (m, 1H), 5.80 (br, 1H), 6.65-6.80 (m, 2H), 6.92 (brs, 1H), 7.18 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (br, IH); MS (ES) m/z 423 (M++1); HPLC-RT: 3.57 min.
Pripravljanje spoja iz naslova
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je kao jedan stereoizomer reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i tert-butil estera (2S)-2-{(1R,2S)-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline. Stereokemija produkta je sačuvana kako je naznačeno u svakoj komponenti.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.82 (3H, d, J=6.92Hz), 0.81-1.17 (15H, m), 1.17-1.41 (8H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2,05 (3H, s), 2.10-2.65 (3H, m), 2.65-2.84 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.11 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.22-3.60 (4H, m), 3.62-3.92 (1H, m), 3.92-4.11 (1H, m), 4.55-4.81 (2H, m), 6.60-6.85 (3H, m), 7.14 (1H, t, J=7.59Hz). 1C-MS: 734 (MH+), HPLC-RT: 2.62 min.
Primjer 61
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-meti1-karbamoil}-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-meti1-butiramid
Pripravljanje tert-butil estera (2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline.
U promiješanu otopinu tert-butil estera (2S)-2-[(1R,2S)-2-karboksi-1-metilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (1.70 g, 5.6 mmol) u CH2Cl2 (20 mL) dodani su N-metil-3-hidroksifenetilamin hidrobromid (2.44 g, 11.2 mmol), BOP (3.72 g, 8.4 mmol), HOBT (1.29 g, 8.4 mmol), i diizopropiletilamin (4.88 mL, 28.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Nakon 2 sata mij ešanj a na sobnoj temperaturi, reakcija u smjesi prekinuta je s 1N HCl (80 mL x 3), smjesa je ekstrahirana s AcOEt, isušena s (MgSO4) te koncentrirana u vakuumu dajući sirovo ulje (3.83 g) koje je pročišćeno flash kolonskom kromatografijom (heksan:AcOEt=1:1) dajući tert-butil ester (2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-hidroksi-fenil}-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline kao gumu (1.38 g, 56%).
1H NMR (270 MHz, CDCl3): 6 1.27 (3H, d, J-7.26 Hz), 1.30-1.56 (9H, m), 1.5-2.1 (5H, m), 1.99-2.33 (3H, m), 2.49-2.80 (1H, m), 1.90-2.88 (2H, m), 2.88-3.56 (3H, m), 3.56-4.15 (1H, m), 6.52-6.89 (3H, m), 7.00-7.21 (1H, m). LC-MS: 437 (MH+), HPLC-RT: 3.90 min.
Pripravljanje spoja iz naslova
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je kao jedan stereoizomer reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i tert-butil estera (2S)-2-((1R,2S)-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-propi1)-pirolidin-1-karboksilne kiseline. Stereokemija produkta je sačuvana kako je naznačeno u svakoj komponenti.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.62-1.17 (18H, m), 1.17-1.42 (5H, m), 1.45-2.10 (9H, m), 1.91-2.11 (3H, m), 2.11-2.62 (3H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.06 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.20-3.65 (4H, m), 3.77-4.25 (2H, m), 4.40-4.95 (2H, m), 6.7.83 (3H, m), 6.92-7.18(1H, m). LC-MS: 748 (MH+), HPLC-RT: 2.78 min.
Primjer 62
N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil}-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Pripravljanje tert-butil estera (2S)-2-[(1B,2S)-2-benziloksikarbonil-1-etilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline
U promiješanu suspenziju t-BuOK (609 mg, 5.43 mino l) u THF (90 ml) dodan je EtSH (8.04 ml, 0.11 mol). Nakon 30 min miješanja na sobnoj temperaturi, smjesi je dodana otopina tert-butil estera (2S)-2-(2-benziloksikarbonil-propenil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline (3.75 g, 10.8 mmol) u THF (75 ml). Nakon 2.5 h, reakcija u smjesi prekinuta je s vodenom otopinom NH4Cl, a zatim koncentrirana u vakuumu. Ostatak je razrijeđen s EtOAc (400 ml), i ispran sa zasićenom vodenom otopinom NH,iCl (150 ml), zasićenom vodenom otopinom NaHCO3 (150 ml) i H2O (150 ml). Organski sloj je isušen preko bezvodnog Na2SO4 te koncentriran u vakuumu. Ostatak je pročišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu (heksan/EtOAc = 12/1 do 8/1) dajući tert-butil ester (23}-2-{(1R,23)-2-benziloksikarbonil-1-etilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline (3.66 g, 83%).
1H NMR (400MHZ, CDCl3): δ 1.19 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.28-1.40 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.78-2.00 (m, 3H), 2.41-2.64 (m, 3H), 3.16-3.28 (m, 1H), 3.32-3.65 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 1H), 5.04-5.23 (m, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H) (smjesa dvaju rotacijskih izomera) ; MS (ES) m/z 430 (M+ + Na); HPLC-RT: 3.20 min.
Pripravljanje tert-butil estera (2S)-2-((1R,2S)-1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Na način sličan primjeru 61, tert-butil ester (2S)-2-((1R,2S)-1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline pripravljen je hidrogenolizom iz tert-butil estera (2S)-2-[(1R,2S)-2-benziloksikarbonil-1-etilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline, a zatim amidiranjem s N-metil-3-hidroksifenctilamin hidrobromidom.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.55 (15H, m), 1.55-2.35 (5H, m), 2.38-2.70 (2H, m), 2.70-3.00 (5H, m), 3.05-4.28 (6H, m), 6.50-6.90 (3H, m), 7.00-7.23 (1H, m); LC MS: 451 (MH+), HPLC-RT: 4.12 min.
Pripravljanje spoja iz naslova
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je kao jedan stereoizomer reakcijom kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i tert-butil estera (2S)-2-((1R,2S)-1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil)-pirolidin-1-karboksilne kiseline. Stereokemija produkta je sačuvana kako je naznačeno u svakoj komponenti.
1H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 0.75-1.50 (26H, m), 1.55-2.85 (13H, m), 2.85-3.20 (12H, m), 3.25-4.25 (10H, m), 4.55-4.92 (2H, m), 6.48-6.78 (3H, m), 6.92-7.18 (1H, m); LC-MS: 762 (MH+), HPLC-RT: 2.94 min.
Primjer 63
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Pripravljanje tert-butil estera (2S)-2-{(1R,2S)-1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline
Na način sličan primjeru 62, tert-butil ester (25}-2-{(1R,2S}-1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline pripravljen je hidrogenolizom iz tert-butil estera (2S)-2-[(1R,2S)-2-benziloksikarbonil-1-etilsulfanil-propil]-pirolidin-1-karboksilne kiseline, a zatim amidiranjem s 3-hidroksifenetilamin hidrobromidom.
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 1.20 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.31 (3H, d, 6.9 Hz), 1.48 (9H, s), 1.55-2.40 (5H, m), 2.42-2.65 (2H, m), 2.67-2.85 (2H, m), 3.18-3.40 (2H, m), 3.45-3.85 (3H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.99 (1H, brs), 6.62-6.80 (2H, m), 6.90 (1H, brs), 7.17 (1H, t, J=7.6 Hz); LC-MS : 437 (MH+), HPLC-RT: 3.77 min.
Pripravljanje spoja iz naslova
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je kao jedan stereoizomer reakcijom, kondenzacije (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i tert-butil estera (2S)-2-{(1R,2S)-1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline. Stereokemija produkta je sačuvana kako je naznačeno u svakoj komponenti.
1H NMR (270 MHz, CDCl3) : δ 0.57-1.60 (26H, m), 1.60-2.30 )8H, m), 2.30-2.85 (7H, m), 2.95 (6H, s), 3.00-3.20 (3H, m), 3.27 (3H, s), 3.3O-3.95 (5H, m), 3.95-4.30 (2H, m), 4.30-4.90 (2H, m), 6.40 (1H, brs), 6.58-6.78 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.12 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.79 (1H, brs); LC-MS: 748 (MH+), HPLC-RT: 2,72 min.
Primjer 64
N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-dimetilkarbamoilmetilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbanioil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid
Na način sličan primjeru 1, spoj iz naslova dobiven je iz (3R*,4S*,5S*)-4-[N,N-dimetil-1-valil-(N-metil-1-valinamido)]-3-metoksi-5-metilheptan kiseline i tert-butil estera 2-{1-dimetilkarbamoilmetilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-feni1)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-karboksilne kiseline.
1H NMR (270 MHz, CD3OD) : δ 0.75-1.18 (18H, m), 1.18-2.20 (11H, m), 2.21-2.81 (5H, m), 2.90 (6H, s), 3.00-3.20 (6H, m), 3.30 (3H, s), 3.25-3.90 (7H, m), 4.00-4.30 (2H, m), 4.60-5,00 (2H, m), 6.50-6.75 (3H, m), 6.98-7.15 (1H, m); LC-MS: 748 (MH+), HPLC-RT: 2.41 min.
Primjer 65
2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil-ester etil-karbaminske kiseline
U promiješanu otopinu N-{1-[(1-sec-butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramida (50 mg, 0.067 mmol) u CH2Cl2 (1 ml) na 0°C dodan je N,N'-karbonil diimidazol (33 mg, 0.204 mmol) i piridin (0.020 ml, 0.202 mmol). Nakon 24 sata miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je koncentrirana u vakuumu. Rezultirajuće sirovo ulje otopljeno je u CH3CN (1 ml) te je otopini na 0°C dodan etilamin hidroklorid (55 mg, 0.674 mmol) i piridin (0.067 ml, 0.676 mmol). Nakon 15 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je koncentrirana u vakuumu dajući sirovo ulje, koje je pročišćeno preparativnorn HPLC (kolona: ODS-80TS, eluens: 38:32 H2O: CH3CN/0.05%TFA). Odgovarajuće frakcije su liofilizirane čime je dobiven spoj iz naslova kao bijeli amorfni prah (46 mg, 84%).
1H NMR (270 MHz, CD3OD): δ 0.57-1.18 (21H, m), 1.25-1.50 (2H, m), l.60-2.21 (9H, m), 2.23-2.85 (9H, m), 2.86 (6H, s), 3.08 (2H, q), 3.14 (3H, s), 3.31 (3H, s:, 3.30-3.95 (5H, m), 3.95-4.25 (2H, m), 4.60-4.95 (2H, m), 7.10-7.35 (5H, m); LC-MS: 805 (MH+), HPLC-RT: 2.73 min.
Primjer 66
3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionilamino}-etil)-fenil ester etil-karbaminske kiseline
U promiješanu otopinu N-(1-{[1-sec-butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramida (30 mg, 0.035 mmol) u CH2Cl2 (0.5 ml) na sobnoj temperaturi dodan je etil-izocijanat (0.042 ml, 0.53 mmol) i diizopropiletilamin (0.062 ml, 0.35 mmol). Nakon 13 sati miješanja na sobnoj temperaturi, smjesa je koncentrirana u vakuumu čime 7,6 dobiveno sirovo ulje (58 mg) koje je pročišćeno preparativnom HPLC (kolona: ODS-80TS, eluens: 35/35 H2O: CH3CN/0.05%TFA). Odgovarajuće frakcije su liofilizirane čime je dobiven spoj iz naslova kao bijeli amorfni prah (13 mg, 39%).
1H NMR (270 MHz, CDCl3): δ 0.68-1.19 (18H, m), 1.15-1.46 (8H, m), 1.50-2.10 (9H, m), 2.07 (3H, 5), 2.10-2.68 (3H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.94 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.30-3.78 (4H, m), 3.95 (2H, q, J=6.93 Hz), 3.80-4.08 (1H, m), 4.08-4.37 (1H, m), 4.59-5.86 (2H, m), 6.81-7.09 (3H, m), 7.12-7.29 (1H, m); LC-MS: 805 (MH+), HPLC-RT: 2.70 min.
Sljedeći primjeri ilustriraju farmaceutske pripravke koji sadrže spoj dan predloženim izumom.
Primjer 67
Formulacija tablete
[image]
Želatinske kapsule, od kojih je svaka sadržavala sljedeće sastojke, proizvedene su na poznati način.
Primjer 68
[image]
Primjer 69
Pripravljanje injekcijske otopine/emulzije
[image]

Claims (41)

1. Spoj, naznačen time, da je formule (I) [image] u kojem je R1, R2 i R3 svaki nezavisno vodik ili (C1-C4)-alkil; R4 vodik; alkil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine hidroksi, alkoksi, amino, mono-ili di-alkilamino, karboksi, alkoksikarbonil, karbamoiloksi, alkilkarboniloksi, karbamoil ili halogen; alkenil; alkinil; (C3-C7)-cikloalkil; aril moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, karbamoil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil; aralkil s arilnorn skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine, halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil; ili heterociklilalkil; R5 je (C1-C6)-alkilamino; hidroksi; (C3-C7)-cikloalkilamino moguće supstituiran s fenilom ili benzilom; arilamino; aralkilamino koji ima (C1-C4)-alkilensku i arilnu skupinu moguće supstituiranu s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, karbamoiloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluorometoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil; (C1-C4)-alkoksi; benzhidrazino; heterociklil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine benzil, benzhidril, alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, mono- ili di-alkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino, fenil ili halogen; heterociklilamino; heterocikloalkilamino s heterociklilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine benzil, benzhidril, alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, dialkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino ili halogen; aralkiloksi i aralkil, oba su moguće supstituirana s jednim do tri supstituenta iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino, aminosulfonil ili benzil; i n je cijeli broj 0, 1 ili 2; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 (C1-C4)-alkil.
3. Spoj iz zahtjeva 1 ili 2, naznačen time, da je R1 metil.
4. Spoj iz zahtjeva 1 do 3, naznačen time, da je R2 (C1-C4)-alkil.
5. Spoj iz zahtjeva 1 do 4, naznačen time, da je R2 metil.
6. Spoj iz zahtjeva 1 do 5, naznačen time, da je R3 vodik ili metil .
7. Spoj iz zahtjeva 1 do 6, naznačen time, da je R4 vodik; alkil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine hidroksi, amino, mono- ili di-alkilamino, karbamoil, karbamoiloksi, acetoksi ili karboksi; alkenil; alkinil; (C3-C7)-cikloalkil; aril moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino, alkiltio ili alkilkarboiiilamino; aralkil s arilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine alkil, alkoksi, hidroksi, halogen, amino, mono- ili di-alkilamino, ili alkiltio; ili heterociklilalkil.
8. Spoj iz zahtjeva 1 do 7, naznačen time, da je R4 fenil, metil, t-butil, 4-tButilfenil, 4-metoksifenil, 2-aminoetil, 2-dimetilaminoetil, ZHNCH2CH2-, 4-metiltiofenil, cikloheksil, 2-, 3-, ili 4-hidroksifenil, 4-acetoaminofenil, 4-fluorfenil, etil, i-propil, benzil, 2-acetoksietil, 2-dietilkarbamoiloksietil, feniletil, alil, n-pentil, 2-naftil, 4-fluorbenzil, 2-furilmetil ili 2-hidroksietil.
9. Spoj iz zahtjeva 1 do 8, naznačen time, da je R5 (C1-C6)-alkilamino; hidroksi; (C3-C7)-cikloalkilamino moguće supstituiran s fenilom ili benzilom; arilamino; aralkilamino koji ima (C1-C4)-alkilen i arilnu skupinu moguće supstituiranu s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine H2NSO2-, hidroksi, alkil, benzil, alkoksi karbamoiloksi ili heterociklil; (C1-C4)-alkoksi; benzhidrazino; heterociklil moguće supstituiran s benzilom ili bonzhidrilom; heteročiklilamino; heterociklilamino s heterociklilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, dialkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino ili halogen; ili aralkiloksi ili aralkil oba moguće supstituirana s jednim do tri supstituenta iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, tri fluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino, aminosulfonil ili benzil.
10. Spoj iz zahtjeva 1 do 9, naznačen time, da je R5 feniletilamino; feniletoksi; benziloksi; 2-naftilmetilamino; benzilpiperazino; 1,2,3,4-tetrahidroizokinolino; t-butoksi; hidroksi; H2NSO2PhCH2CH2; 2-, 3- ili 4-hidroksifeniletilamino; N-benzilfenetilamino; 4-t-butilbenzilamino; benzilamino; N-metilfenetilamino; 2-, 3- ili 4-hidroksifeniletil-N-metilamino; 4-berizhidrilpiperazino; 2-fenilciklopropilamino; tieniletilamino; 2-piridiletilamino; 5-etilpirazol; 4,3-dimetoksifeniletilamino; benzilhidrazino; benzotiazol-2-ilmetil-amino; 2-piridin-4-il-amino; 3,4-dimetoksi-fenil-etil-metil-amino; bezotiazol-2-ilmetil-amino; 2-piridin-3-iletilamino; piridin-4-ilmetil-amino; tiazol-2-ilamino; naftalen-2-ilamino; 4-klorofenil-etilamino; 4-metoksi-fenil-etilamino; 4-(1,2,3)tiadiazol-4-il-benzilamino; 2-cikloheksilamino ili 1-benzil-piperidin-4-ilamino.
11. Spoj iz zahtjeva 1 do 10, naznačen time, da je n cijeli broj 0.
12. Spoj iz zahtjeva 1 do 10, naznačen time, da su R1 i R2 metil, R3 vodik, a n cijeli broj 0.
13. Spoj iz zahtjeva 12, naznačen time, da se bira iz skupine koju čine a) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, b) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsiαlfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, c) N-[1-{{1-sec-Butil-4-[2-(1-(S)-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-meti1-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, d) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-tert-butil-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, e) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(4-metoksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, f) Fenetil-ester 3-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-meti1-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino)-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiseline, g) Benzil-ester 3-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil}-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiseline, h) N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(naftalen-2-ilmetil)-karbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, i) N-{1-[(4-{2-[1-(2-Amino-etilsulfanil}-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-buti1-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metilpropil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, j) N-{1-[(4-{2-[3-(4-Benzil-piperazin-1-il)-1-metilsulfanil-3-okso-propil]-pirolidin-1-il}-1-sec-buti 1-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, k) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[3-(3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-1-metilsulfanil-3-okso-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, l) N-{[1-sec-Butil-4-(2-[1-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, m) Benzil-ester (2-{1-[1-{4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil)-karbaminske kiseline, n) N-{1-[1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(4-metilsulfanil-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, o) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-cikloheksilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, p) N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(S)-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, q) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(R)-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, r) N-{1-[(4-{2-[1-(4-Acetilamino-fenil5ulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metilbutiramid, s) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, t) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-(R)-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-meti1-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, u) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, v) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, w) N-[1-{{1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, x) N-[1-({4-[2-(1-Benzilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil3-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, y) N-{1-[{1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, z) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, aa) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-etilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, bb) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil-ester octeno kiseline, cc) tert-Butil-ester 3-[1-(4-([2-(2-dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiseline dd) 3-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-3-metilsulfanil-propan kiselina, ee) N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ff) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, gg) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-[2-(metil-fenetil-karbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, hh) N-{1-[(4-(2-[3-(4-Benzhidril-piperazin-1-il)-1-metilsulfanil-3-okso-propil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ii) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, jj) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil}-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, kk) N-{1-[(4-{2-[2-(Benzil-fenetil-karbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ll) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil]-2-(2-fenil-ciklopropilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metilbutiramid, mm) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[2-(4-tert-butil-benzilkarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, nn) N-[1-({4-[2-(2-Benzilkarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, oo) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetilkarbamoil-1-fenetilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, pp) N-[1-({4-[2-(1-Alilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, qq) N-{1-[{4-{2-[2-(N'-Benzil-hidrazinokarbonil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, rr) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-4-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ss) N-(1-([4-(2-{2-[(Benzotiazol-2-ilmetil)-karbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, tt) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-tiofen-2-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, uu) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-3-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil}-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, vv) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(2-piridin-2-il-etilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil}-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ww) N-(1-{[1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{1-metilsulfanil-2-[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, xx) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3H-imidazol-4-il)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, yy) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(tiazol-2-ilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, zz) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(naftalen-2-ilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, aaa) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-cikloheksilkarbamoil-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, bbb) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ccc) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ddd) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-kloro-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, eee) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(1-pentilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, fff) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-(naftalen-2-ilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ggg) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-fluoro-benzilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, hhh) N-{1-[(1-sec-Butil-4-(2-[1-(furan-2-ilmetilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-etil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, iii) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-(2-{2-[2-(4-metoksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, jjj) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-{2-[1-metilsulfanil-2-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-benzilkarbamoil)-etil]-pirolidin-1-il}-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-meti1-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, i kkk) N-{1-[(4-{2-[2-(1-Benzil-piperidin-4-ilkarbamoil)-1-metilsulfanil-etil]-pirolidin-1-il}-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-meti1-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, lll) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-tert-butilsulfanil-2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, mmm) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-tert-butilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, nnn) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-tert-butilsulfanil-2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ooo) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-dimetilkarbamoilmetilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-meti1-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, ppp) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-{1-dimetilkarbamoilmetilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, qqq) 2-{1-[1-(4-{[2-(2-Dimetilamino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-fenetilkarbamoil-etilsulfanil}-etil-ester etil-karbaminske kiseline.
14. Spoj iz zahtjeva 1 do 10, naznačen time, da su R1 i R2 metil, R3 vodik, a n cijeli broj 1.
15. Spoj iz zahtjeva 14, naznačen time, da je N-[1-{{1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfinil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil3-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
16. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da su R1 i R2 metil, R3 vodik, a n cijeli broj 2.
17. Spoj iz zahtjeva 16, naznačen time, da je N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid.
18. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 metil, R2 i R3 vodik, a n cijeli broj 0.
19. Spoj iz zahtjeva 18, naznačen time, da se bira iz skupine koju čine a) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, b) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-[2-(2-fenetil karbamoil-1-fenilsulfanil-etil)-pirolidin-1-il]-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, c) N-[1-{{1-sec-Butil-4-[2-{1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, d) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, e) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-izopropilsulfanil-2-ferietilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, i f) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-{2-[2-fenetilkarbamoil-1-(2-metil-propan-2-sulfonil)-etil]-pirolidin-1-il}-but11}-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramid, g) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramid, h) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-tert-butilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-etil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-3-metil-2-metilamino-butiramid.
20. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 metil, R2 i R3 vodik, a n cijeli broj 2.
21. Spoj iz zahtjeva 20, naznačen time, da se bira iz skupine koju čine a) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etansulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, b) N-[1-({4-[2-(1-Benzensulfonil-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-1-sec-butil-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, c) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-metansulfoni1-2-fenetilkarbamoil-etil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil Hmetil-karbamoil)-2-metil-propil]-3-metil-2-metilamino-butiramid, d) N-{1-[(1-sec-Butil-2-metoksi-4-okso-4-{2-[2-fenetilkarbamoil-1-(propan-2-sulfonil)-etil]-pirolidin-1-il}-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-3-metil-2-metilamino-butiramid.
22. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je R1 i R3 metil, R2 vodik, a n cijeli broj 0.
23. Spoj iz zahtjeva 22, naznačen time, da se bira iz skupine koju čine a) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramid, b) N-[1-{(1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-metilamino-3-metil-butiramid.
24. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da su R1, R2 i R3-metil, a n cijeli broj 0.
25. Spoj iz zahtjeva 24, naznačen time, da se bira iz skupine koju čine a) N-[1-({1-sec-Butil-2-metoksi-4-[2-(1-metilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, b) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-tert-butilsulfanil-2-fenetilkarbamoil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, c) N-{1-[(1-sec-Butil-4-(2-[1-(2-hidroksi-etilsulfanil}-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, d) N-(1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(4-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, e) N-{1-[(1-sec-Butil-4-{2-[1-(3-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, f) N-(1-[{1-sec-Butil-4-{2-[1-(2-hidroksi-fenilsulfanil)-2-fenetilkarbamoil-propil]-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil)-metil-karbamoil]-2-metil-propil}-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, g) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil]-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, h) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil}-etilkarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, i) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-t-butilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil]-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, j) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il}-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, k) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, l) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-(2-[2-(2-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-metilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, m) N-{1-{[1-sec-Butil-4-{2-{2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-1-pentilsulfanil-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, n) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-1-metilsulfanil-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, o) N-[1-({1-sec-Butil-4-[2-(1-etilsulfanil-2-{[2-(3-hidroksi-fenil)-etil]-metil-karbamoil}-propil)-pirolidin-1-il]-2-metoksi-4-okso-butil}-metil-karbamoil)-2-metil-propil]-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, p) N-(1-{[1-sec-Butil-4-(2-{1-etilsulfanil-2-[2-(3-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-propil}-pirolidin-1-il)-2-metoksi-4-okso-butil]-metil-karbamoil}-2-metil-propil)-2-dimetilamino-3-metil-butiramid, q) 3-(2-{3-[1-(4-{[2-(2-dimetila3nino-3-metil-butirilamino)-3-metil-butiril]-metil-amino}-3-metoksi-5-metil-heptanoil)-pirolidin-2-il]-2-metil-3-metilsulfanil-propionilamino}-etil)-fenil ester etil-karbaminske kiseline.
26. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time, da je formule (1-1), [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4, R5 i n kako su definirani prema zahtjevu 1 do 25, i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
27. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da uključuje spoj iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 26 i farmaceutski prihvatljiv prijenosnik.
28. Farmaceutski pripravak iz zahtjeva 27, naznačen time, da je prikladan za oralno ili parenteralno davanje.
29. Uporaba spoja kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1-26, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova.
30. Uporaba spoja kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1-26, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje poremećaja proliferacije stanice.
31. Uporaba spoja kako je definiran u bilo kojem od zahtjeva 1-26, naznačena time, da je za pripravljanje lijekova za liječenje karcinoma.
32. Postupak liječenja poremećaja proliferacije stanice, naznačen time, da uključuje davanje oboljelom pacijentu terapeutski djelotvorne količine spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1-26.
33. Postupak iz zahtjeva 32, naznačen time, da je poremećaj proliferacije stanice karcinom.
34. Postupak iz zahtjeva 32, naznačen time, da je karcinom solidni tumor.
35. Postupak iz zahtjeva 32, naznačen time, da je karcinom kolorektalni karcinom, karcinom pluća, karcinom dojke, karcinom želuca, karcinom cerviksa i karcinom mjehura.
36. Postupak pripravljanja spojeva iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 26, naznačen time, da uključuje kondenzaciju kiseline formule (II), [image] u kojoj su R1 i R2 kako je definirano u zahtjevima 1 do 26 sa spojem formule (III), [image] u kojem su R3, R4, R5 i n kako je definirano u zahtjevima 1 do 26.
37. Postupak pripravljanja spojeva iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 26, naznačen time, da uključuje kondenzaciju kiseline formule (IV), [image] u kojoj je R1 vodik ili (C1-C4)-alkil; i R6 je zaštitna skupina, sa spojem formule (III), [image] u kojem su R3, R4, R5 i n isti kako je definirano u zahtjevu 36, u prisutnosti kondenzacijskog sredstva, i zatim mogućim uklanjanjem zaštitne(ih) skupine(a) i/ili oblikovanjem farmaceutski prihvatljivih soli.
38. Spoj, naznačen time, da je formule [image] u kojem su R3, R4, R5 i n kako je definirano u zahtjevu 36.
39. Spojevi iz bilo kojeg od zahtjeva 1 do 26, naznačeni time, da su za uporabu u liječenju.
40. Spoj, naznačen time, da je formule [image] u kojem je R1, R2 i R3 svaki nezavisno vodik ili (C1-C4)-alkil; R4 vodik; alkil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine hidroksi, alkoksi, amino, mono-ili di-alkilamino, karboksi, alkoksikarboni l, karbamoil, alkilkarboniloksi ili halogen; alkenil; alkinil; (C3-C7)-cikloalkil; aril moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono-ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil; aralkil s arilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine, halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, ferioksi, trifluormetil, trifluormetoksi , alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil; ili heterociklilalkil; R5 je (C1-C6)-alkilamino; hidroksi; (C3-C7)-cikloalkilamino moguće supstituiran s fenilom ili benzilom; arilamino; aralkilamino koji ima (C1-C4)-alkilensku i arilnu skupinu moguće supstituiranu s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, karbamoiloksi, cijano, mono- ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluorometoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino ili benzil; (C1-C4)-alkoksi; benzhidrazino; heterociklil moguće supstituiran s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine benzil, benzhidril, alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, mono- ili di-alkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino, fenil ili halogen; heterociklilamino; heterocikloalkilamino s heterociklilnom skupinom moguće supstituiranom s jednim do tri supstituenta izabrana iz skupine koju čine benzil, benzhidril, alkil, hidroksi, alkoksi, alkilkarbamoiloksi, amino, dialkilamino, acilamino, alkoksikarbonilamino ili halogen; aralkiloksi i aralkil, oba su moguće supstituirana s jednim do tri supstituenta iz skupine koju čine halogen, alkoksikarbonil, sulfamoil, alkilkarboniloksi, cijano, mono-ili di-alkilamino, alkil, alkoksi, fenil, fenoksi, trifluormetil, trifluormetoksi, alkiltio, hidroksi, alkilkarbonilamino, heterociklil, 1,3-dioksolil, 1,4-dioksolil, amino, aminosulfonil ili benzil; i n je cijeli broj 0, 1 ili 2; i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Novi spojevi, novi farmaceutski pripravci, procesi i postupci kao i uporaba takvih spojeva, naznačeni time, da su u biti kao što su gore opisani.
HR20040043A 2001-07-19 2004-01-19 Dolastatin 10 derivatives HRP20040043A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01117410 2001-07-19
PCT/EP2002/007931 WO2003008378A1 (en) 2001-07-19 2002-07-17 Dolastatin 10 derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040043A2 true HRP20040043A2 (en) 2004-08-31

Family

ID=8178073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040043A HRP20040043A2 (en) 2001-07-19 2004-01-19 Dolastatin 10 derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6737409B2 (hr)
EP (1) EP1412328B1 (hr)
JP (1) JP2004534859A (hr)
KR (2) KR100611540B1 (hr)
CN (1) CN1553897A (hr)
AR (1) AR036175A1 (hr)
AT (1) ATE341537T1 (hr)
BR (1) BR0211289A (hr)
CA (1) CA2453987A1 (hr)
CO (1) CO5550462A2 (hr)
DE (1) DE60215179T2 (hr)
DK (1) DK1412328T3 (hr)
ES (1) ES2272763T3 (hr)
GT (1) GT200200154A (hr)
HR (1) HRP20040043A2 (hr)
HU (1) HUP0401253A2 (hr)
IL (1) IL159890A0 (hr)
MX (1) MXPA04000577A (hr)
MY (1) MY127718A (hr)
NO (1) NO20040198L (hr)
NZ (1) NZ530655A (hr)
PA (1) PA8551001A1 (hr)
PE (1) PE20030258A1 (hr)
PL (1) PL367682A1 (hr)
PT (1) PT1412328E (hr)
RU (1) RU2296750C2 (hr)
SI (1) SI1412328T1 (hr)
UY (1) UY27388A1 (hr)
WO (1) WO2003008378A1 (hr)
ZA (1) ZA200400334B (hr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7256257B2 (en) 2001-04-30 2007-08-14 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US7064211B2 (en) 2002-03-22 2006-06-20 Eisai Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and uses thereof
WO2003082268A2 (en) 2002-03-22 2003-10-09 Eisai Co. Ltd Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer
EP2357006B1 (en) 2002-07-31 2015-09-16 Seattle Genetics, Inc. Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease
EP3120861B1 (en) 2003-11-06 2018-08-15 Seattle Genetics, Inc. Intermediate for conjugate preparation comprising auristatin derivatives and a linker
EP1756038A1 (en) * 2004-06-02 2007-02-28 F.Hoffmann-La Roche Ag Synthesis of amino-alkoxy-heptanoic alkyl ester
ES2715776T3 (es) 2004-11-12 2019-06-06 Seattle Genetics Inc Auristatinas que tienen una unidad de ácido aminobenzoico en el extremo N
KR20070086123A (ko) * 2004-12-13 2007-08-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 하나 이상의 돌라스타틴 10 유도체를 포함하는 신규 약학조성물
MX2007006746A (es) * 2004-12-13 2007-07-09 Hoffmann La Roche Proceso novedoso para la manufactura de derivados del acido 3-pirrolidin-2-il-propionico.
US20060189893A1 (en) * 2005-01-06 2006-08-24 Diamics, Inc. Systems and methods for detecting abnormal cells
US20060161076A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-20 Diamics, Inc. Systems and methods for collection of cell clusters
MX2007008349A (es) * 2005-01-13 2007-07-25 Hoffmann La Roche Nueva sintesis de una etapa de aminas disustituidas utiles.
WO2006122408A1 (en) 2005-05-18 2006-11-23 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
WO2007008603A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain modifications at the c-terminus
US8871720B2 (en) * 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
JP5419685B2 (ja) 2006-05-16 2014-02-19 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｉａｐｂｉｒドメイン結合タンパク質
US20080003652A1 (en) * 2006-06-28 2008-01-03 Hans Iding Novel enzymatic process for the manufacture of Boc-Dap-Oh priority to related application(s)
SG183023A1 (en) 2007-07-16 2012-08-30 Genentech Inc Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
RU2557319C2 (ru) 2007-07-16 2015-07-20 Дженентек, Инк. ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ
CN101981055B (zh) 2008-01-31 2016-03-09 健泰科生物技术公司 抗cd79b抗体和免疫偶联物及使用方法
ES2647927T3 (es) 2008-03-18 2017-12-27 Seattle Genetics, Inc. Conjugados enlazadores del fármaco auriestatina
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
EP2534170B1 (en) 2010-02-12 2017-04-19 Pharmascience Inc. Iap bir domain binding compounds
EP2579887B1 (de) 2010-06-10 2014-11-12 Seattle Genetics, Inc. Neue auristatin-derivate und ihre verwendung
ES2553874T3 (es) 2010-09-29 2015-12-14 Seattle Genetics, Inc. N-Carboxialquil-auristatinas y su uso
CN103764667B (zh) * 2011-03-16 2017-06-20 西雅图基因公司 N‑羧烷基耳他汀类及其应用
ES2690993T3 (es) 2011-05-27 2018-11-23 Ambrx, Inc. Composiciones que contienen y métodos que implican derivados de dolastatina enlazados con aminoácidos no naturales y usos de los mismos
EP2714685B1 (en) * 2011-05-27 2016-10-19 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives
AU2013318779B2 (en) 2012-09-20 2016-07-28 Celltrion, Inc. Dolastatin-10 derivative, method of producing the same and anticancer drug composition containing the same
MX2016008444A (es) 2013-12-27 2017-01-11 Zymeworks Inc Sistemas de enlace que contienen sulfonamida para conjugados de farmacos.
WO2016049214A1 (en) 2014-09-23 2016-03-31 Genentech, Inc. METHOD OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
CN105949277B (zh) * 2015-05-05 2019-03-01 成都永泰诺科技有限公司 一种抗肿瘤化合物及其用途
PT3438118T (pt) * 2016-03-29 2023-06-07 Toray Industries Derivado de peptídeo e utilização deste
CN109021065B (zh) * 2017-06-08 2021-10-01 复旦大学 一种制备海兔毒素Dolastatin10的方法
WO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323315B1 (en) 1999-09-10 2001-11-27 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin peptides

Also Published As

Publication number Publication date
DE60215179D1 (de) 2006-11-16
US6737409B2 (en) 2004-05-18
RU2296750C2 (ru) 2007-04-10
ZA200400334B (en) 2005-06-29
CA2453987A1 (en) 2003-01-30
GT200200154A (es) 2003-05-16
PL367682A1 (en) 2005-03-07
ES2272763T3 (es) 2007-05-01
KR20060057652A (ko) 2006-05-26
NO20040198L (no) 2004-02-19
MXPA04000577A (es) 2004-04-20
SI1412328T1 (sl) 2007-02-28
ATE341537T1 (de) 2006-10-15
JP2004534859A (ja) 2004-11-18
DE60215179T2 (de) 2007-10-18
PA8551001A1 (es) 2003-09-17
DK1412328T3 (da) 2007-02-12
KR20040023661A (ko) 2004-03-18
EP1412328B1 (en) 2006-10-04
UY27388A1 (es) 2003-01-31
RU2004105145A (ru) 2005-07-10
US20030055002A1 (en) 2003-03-20
WO2003008378A1 (en) 2003-01-30
BR0211289A (pt) 2004-08-03
NZ530655A (en) 2006-08-31
MY127718A (en) 2006-12-29
HUP0401253A2 (hu) 2004-12-28
AR036175A1 (es) 2004-08-18
EP1412328A1 (en) 2004-04-28
IL159890A0 (en) 2004-06-20
CN1553897A (zh) 2004-12-08
PE20030258A1 (es) 2003-03-19
KR100611540B1 (ko) 2006-08-10
CO5550462A2 (es) 2005-08-31
PT1412328E (pt) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040043A2 (en) Dolastatin 10 derivatives
AU714147B2 (en) Inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2706646B2 (ja) カルボキシアルキルペプチド誘導体
EP0618221A2 (en) Heterocyclic inhibitors of farnesyl protein transferase
CA2022692A1 (en) Renin inhibitors
US6797820B2 (en) Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
JPH0881493A (ja) ヒトの癌阻害性ペンタペプタイドアミド及びエステル類
JP2005523248A (ja) ジペプチジルペプチダーゼｉｖの阻害剤
GB2494851A (en) Plasma kallikrein inhibitors
NO331829B1 (no) Cykliske forbindelser med caspaseinhibitor-aktivitet, sammensetninger inneholdende slike samt anvendelse derav ved fremstilling av medikamenter
JP4427326B2 (ja) 抗菌性マクロ環
HU208427B (en) Process for producing renine-inhibiting amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0931792B1 (en) Depsipeptides containing non-natural amino acids
HU187090B (en) Process for producing substituted dipeptides
AU2002328910A1 (en) Dolastatin 10 derivatives
JP4842254B2 (ja) Ｐａｒ−２アゴニスト
US5021439A (en) Cerebral function ameliorating agents related to Tan-950 A
JP3613818B2 (ja) トリコポリン誘導体
JPH11322786A (ja) 非天然アミノ酸を含有するデプシペプチド
NZ537212A (en) Antibacterial amide macrocycles

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070712

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn