SA08290599B1 - أملاح إضافة جديدة لمثبطات إنزيم محول لأنجِيوتنسين مع أحماض مانحة لـ no وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها - Google Patents
أملاح إضافة جديدة لمثبطات إنزيم محول لأنجِيوتنسين مع أحماض مانحة لـ no وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها Download PDFInfo
- Publication number
- SA08290599B1 SA08290599B1 SA8290599A SA08290599A SA08290599B1 SA 08290599 B1 SA08290599 B1 SA 08290599B1 SA 8290599 A SA8290599 A SA 8290599A SA 08290599 A SA08290599 A SA 08290599A SA 08290599 B1 SA08290599 B1 SA 08290599B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- propionyl
- group
- oxy
- oxido
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 title abstract description 9
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 124
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 36
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 33
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 claims description 27
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 claims description 27
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000004507 1,2,5-oxadiazol-3-yl group Chemical group O1N=C(C=N1)* 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000276 sedentary effect Effects 0.000 claims 2
- 101000927268 Hyas araneus Arasin 1 Proteins 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N [S].[S] Chemical compound [S].[S] XAQHXGSHRMHVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 claims 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000008798 inflammatory stress Effects 0.000 claims 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 claims 1
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 abstract 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)- 1,2,5- oxadiazol-3-yl]-oxy}-propionyl Chemical group 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLIHJANRRMFJCC-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(benzenesulfonyl)-2-oxido-1,2,5-oxadiazol-2-ium Chemical compound [O-][N+]=1ON=C(S(=O)(=O)C=2C=CC=CC=2)C=1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PLIHJANRRMFJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCO NSXCURRVJMPAPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 102100035792 Kininogen-1 Human genes 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGWDUVWEUZQUIC-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(benzenesulfonyl)-1,2,5-oxadiazole Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C1=NON=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RGWDUVWEUZQUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000749985 Nites Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 2
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 235000008001 rakum palm Nutrition 0.000 description 2
- 230000004873 systolic arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZEIXXUFBNBBKPM-LYNSQETBSA-N (2s)-2-[3-[[4-(4-chlorophenyl)sulfonyl-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-5-ium-3-yl]oxy]butanoylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC(C)OC1=NO[N+]([O-])=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZEIXXUFBNBBKPM-LYNSQETBSA-N 0.000 description 1
- LAUOKWHMZRAXPV-NSHDSACASA-N (2s)-2-[4-[[4-(benzenesulfonyl)-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-5-ium-3-yl]oxy]butanoylamino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCCOC1=NO[N+]([O-])=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 LAUOKWHMZRAXPV-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-ACWLLUIHSA-N 1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2CC(C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)C21 IPVQLZZIHOAWMC-ACWLLUIHSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDWYMVKBSFNEN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(benzenesulfonyl)-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-5-ium-3-yl]oxy]propanoylamino]ethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCNC(=O)CCOC1=NO[N+]([O-])=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 MWDWYMVKBSFNEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVININLYSAHIFI-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CNCC(O)=O UVININLYSAHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZPPDWDHNIMTDQ-UHFFFAOYSA-N 2-dimethoxyphosphorylethanol Chemical compound COP(=O)(OC)CCO TZPPDWDHNIMTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMPJCNJCZFWCB-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis[(4-chlorophenyl)sulfonyl]-2-oxido-1,2,5-oxadiazol-2-ium Chemical compound [O-][N+]=1ON=C(S(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 BKMPJCNJCZFWCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCHXXWBJERRW-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(benzenesulfonyl)-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-5-ium-3-yl]oxy]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCOC1=NO[N+]([O-])=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ODHCHXXWBJERRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIRJJTHQGBUSEY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(benzenesulfonyl)-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-5-ium-3-yl]oxy]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC1=NO[N+]([O-])=C1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 WIRJJTHQGBUSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241001093575 Alma Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 244000132059 Carica parviflora Species 0.000 description 1
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 1
- XAVZNNBYYXPSIG-UHFFFAOYSA-N Cl.CN(C)C=O.CCN=C=NCCCN(C)C Chemical compound Cl.CN(C)C=O.CCN=C=NCCCN(C)C XAVZNNBYYXPSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101100348017 Drosophila melanogaster Nazo gene Proteins 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- 244000207620 Euterpe oleracea Species 0.000 description 1
- 235000012601 Euterpe oleracea Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 1
- 206010049694 Left Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-4-[[3-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxyphenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide Chemical compound FC(OC1=CC=C(C=C1)NC(=O)N1CCC(CC1)CC1=CC(=CC=C1)OC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)(F)F LWLSVNFEVKJDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100309040 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) lea-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N [(2s)-1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000003650 acai Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid;hydrate Chemical compound O.CC#N.OC(=O)C(F)(F)F GLRAHDCHUZLKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N calcium magnesium Chemical compound [Mg].[Ca] ZFXVRMSLJDYJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- ZCDFCIYGYFXHHV-JTQLQIEISA-N ditert-butyl (2s)-2-(2-hydroxyethylamino)butanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NCCO)C(=O)OC(C)(C)C ZCDFCIYGYFXHHV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FNCGNFXGKHSMKJ-QMMMGPOBSA-N ditert-butyl (2s)-2-aminobutanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C FNCGNFXGKHSMKJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ITWOKJQQGHCDBL-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C)(C)C ITWOKJQQGHCDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 239000003457 ganglion blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000331 sympathetic ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINGEFIITRDOLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CO WINGEFIITRDOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000500 vasculoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
الملخـــص يتعلق الاختراع الحالي بمركبات لها الصيغة (I):حيث يمثل A مركب مثبط لإنزيم محول لـ angiotensin يحتوي على مجموعة وظيفية قاعدية واحدة على الأقل مكونة للملح، ويمثل B مركب يحتوي على مجموعة وظيفية حمضية واحدة على الأقل مكونة للملح ومجموعة مانحة لـ NO واحدة على الأقل، يمثل m عدد المجموعات الوظيفية الحمضية الخاصة بـ B التي تم تحويلها إلى ملح ويمثل n عدد المجموعات الوظيفية القاعدية الخاصة بـ A التي تم تحويلها إلى ملح، تكون الرابطة أو الروابط بين A و B من النوع ionic. كما يتعلق الاختراع بأدوية.
Description
Y _ — أملاح إضافة جديدة لمثبطات إنزيم محول لأنجيوتنسين مع أحماض مانحة ل NO وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها New addition salts of angiotensin-converting enzyme inhibitors with NO donor acids, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them الوصف الكامل خلفية الاختراع: يتعلق الاختراع الحالي بأملاح إضافة جديدة لمثبطات إنزيم تحويل angiotensin مع الأحماض المانحة «NO donor acids كما يتعلق الاختراع بعمليات لتحضيرها وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها. © يمكن استخدام tale المركبات في مجال علاج أمراض ارتفاع ضغط الدم hypertension وأمراض وعائية قلبية cardiovascular diseases يؤدي ارتفاع ضغط الدم J hypertension وجود خطورة على الأوعية vascular على وجه التحديد على مستوى أوعية المخ cerebral وأوعية الشزيان التاجي -coronary كما يرتبط Sale بالأمرارض الأخرى مثل التصلب العصيدي atherosclerosis أو اضطرابات الأيض metabolic disorders ٠ مثل السمنة obesity ومرض السكر diabetes أو اختلال الكلى erenal insufficiency مما يزيد من خطورة حدوث تشنجات spasms والتخثر -thromboses die تم اكتشاف تأثيره في de I القلبية cardiovascular في عام 197850 تم تمييز nitrogen monoxide (NO) باعتبارهه جزيء موسع vasodilatory molecule vasodilatory due وواقي
دسم للأوعية vasoprotective قادر على aie تشنج الأوعية vascular والتصلب العصيدي atherosclerosis والتخثر cthromboses ويعمل الوسيط المذكور على توفير حماية ضد الأمراض الوعائية القلبية cardiovascular diseases يتم إنتاج spas NO أساسية بواسطة الخلايا البطانية Bale endothelium يتم تمييز NO حيث يكون له خواص موسعة للأوعية «vasodilatory © ومضادة للالتصاق canti-adhesive ومضادة للتخثر canti-thrombotic ومضادة للالتهاب anti- cinflammatory ومضادة للأكسدة .anti-oxidant dale تكون مثبطات إنزيم تحويل cangiotensin-convelling enzyme (ACE) مثل perindopril «(Ferrari et ah, 2005, Am J Hypertension, | 8, 1425-1548) عبارة عن عوامل علاجية وتكون تأثيرات وقاية الأوعية القلبية cardiovascular protecting لها معروفة dua وتعمل tale المنتجات ٠ على تقليل ضغط الشرايين arterial pressure » واحتقان عضلة myocardial infarction ill « وقصور القلب «cardiac insufficiency واختلال البطين الأيسر left ventricular dysfunction والسكتة stroke والوفاة الناتجة عن إصابة الأوعية القلبية mortality 08701078800187 ويتم ملاحظة التأثيرات النافعة أيضاً في مرضى السكر diabetic patients الذي يعانتون من التصلب العصيدي أو الذين لا يعانون من التصلب العصيدي. Lag يتعلق perindopril تشير البيانات vo الإكلينيكية clinical data الحديثة إلى الخواص المضادة للعصيدة canti-atheromatous والمضادة للالتهاب anti-inflammatory له والتأثيرات النافعة له على اختلال الوظائف البطانية endothelial -(Ferrari et ah, 2005) dysfunction ومن خلال إعاقة إنزيم التحويل «converting enzyme تعمل مثبطات ACE على )١( منع تكون 1 1 «Angiotensin ومقيد potent de VI vasoconstrictor الكامن المساهم في حدوث الأمرارض الوعائية القلبية ٠ cardiovascular diseases
_ $ — K.on and Jabs, 2004, Current Opinion Nephrol Hypertens, 1 3,291-297; Unger, 2002, Am J Cardiol, 89, 3A-10A; Ferrari et al, 2005. (Y)s الحماية ضد تحلل ونصوف2:ط؛ والتأثيرات الوعائية القلبية النافعة ل bradykinin (على سبيل المثال؛ التأثيرات المضادة لقصور الدم الموضعي (anti-ischaemic effects والناتجة عن الإنتاج oe البطاني -(Unger2002; Ferrari et al, 2005) NO J endothelial production من المعروف أنه في عدد الحالات المرضية؛ مثل التصلب العصيدي «atherosclerosis وارتفاع ضغط الدم <hypertension ومرض السكر diabetes وغيرها؛ يتم تقليل إنتاج NO أو منعها كلياً: Gewaltig and Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55,250-260; Russo et al, ٠ 2002, Vase Pharmacol, 38, 259-269. ٠ في حالة اعتلال الخلايا البطانية endothelial dysfunction يتم التعبير عن التأثير المدمج لمثبطات ACE مع تثبيط تحلل bradykinin بصورة منخفضة. تم اقتراح أن المنتجات الهجينة —hybrid products مثبطات ACE ومائحات NO - قد تكون نافعة في tale الحالات المرضية؛ وعلى وجه التحديد في مسببات أمراض الأوعية القلبية -cardiovascular diseases كما يتم استخدام المركبات المائحة ل «NO مثل 7066:106ا01008؛ لفترة زمنية طويلة لعلاج الذبحة ١ الصدرية pectoris 8 وقصور القلب cardiac insufficiency ويرتبط التأثير الفعال ل tale المنتجات بقدرتها على تشكيل NO (تلقائياً أو أيضياً (metabolically كما يؤدي استخدامها إلى ملاحظة cdl في مريض الضغط المرتفع» تتسبب مائحات NO في تقليل ضغط الشريان الانقباضي systolic arterial pressure حد كبير : ا
Q _ _ (Nesbitt, 2005, Hypertension, 45, 352-353) يعد ضغط الشريان alterial pressure الاتقباضي غير المقنن عامل خطيراً إلى حد كبير في حالات إضافة المخ cerebral أو القلب cardiac ويكون Sale مضاد لمعالجات ارتفاع ضغط الدم -hypertension في واقع الأمر؛ ورغم الإشارة إلى التأثير المضاد لارتفاع ضغط الدم والتأثير الواقي للأوعية vasoprotective للمنتجات Jie مثبطات ACE © والفئات الأخرى للمنتجات المضادة لارتفاع ضغط الدم canti-hypeltensive لا يزال من الصعب التحكم في ضغط الشريان calterial pressure على وجه التحديد ضغط الشريان الانقباضي «systolic arterial pressure وتظل معدلات المرض والوفاة مرتفعة في مرض الضغط المرتفع -hypertensive بالتالي؛ تعد خواص مانح NO لمثبطات perindopril Jie طريقة هامة في علاج أمراض الأوعية ٠ القلبية cardiovascular diseases في واقع الأمر؛ تؤدي خواص mile 110 إلى تحسين ارتفاع ضغط الدم chypertension وخواص وقاية القلب وخواص وقاية الأوعية vasculoprotective cproperties حيث يكون NO موسع للأوعية «vasodilatory ومضاد لتكون الصفائح الدموية anti- alls) platelet مضادة للتخثر «(antithrombotic وجزيء مضادة للالتصاق anti- cadhesive and molecule ومضاد للأكسدة .anti-oxidant (Waldorf et al 2003, X Thromb.
Haemost, 1,2112-2118; Gewaltig and Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55,250-260). الوصف العام للاختراع: تظهر مركبات الاختراع الحالي فاعلية دوائية مزدوجة؛ مما يمنحها خواص قيمة في مجال ارتفاع ضغط الدم hypertension وفي أمراض الأوعية القلبية cardiovascular diseases
_ أ" اس بشكل أكثر تحديداً؛ يتعلق الاختراع الحالي بأملاح لها الصيغة )1( AeB (I) A Cus تمثل perindopril أو eperindoprilate و3 تمثل المركب الذي يتضمن حمض تكوين ملح واحد على الأقل الذي يتم التعبير عنه بالصيغة (111)؛ (II) © 7و( ولخ )لت( X-(Ak - حيث X تمثل مجموعة «COM و <SO3H أو P(0)(OH); - وتمثل كل من كلل Akos تكون متماثلة أو مختلفة؛ مجموعة 606 اوالةو:0-© خطية أو متفرعة؛ مشبعة saturated أو غير مشبعة Cus saturated يتم استبدال واحد أو أكثر من ذرات ال carbon بذرة coxygen أى كبريت sulphur أو nitrogen أو بمجموعة «SO, ويوجد استبدال ٠ اختياري في مجموعة alkylene بواحدة أو أكثر من المجموعات التي تم اختيارها من 00211 و «amino <hydroxy 5 «<SO;H Jug - كل من sz sey gx يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ صفر أو .١ — تمثل Y مجموعة CO أر «CONH - تمثل Z مجموعة مائحة NO donor group التي تم اختيارها من المجموعات التالية: LO mR - 0 R, N; N ~{2 EY O-. N, N a 4 I 1 R'y and its regioisomer 3 / r a, سار so, 7 وس © ,80 0ه )و2 Zs) Yo
حيث تمثل كل من RE و84 والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ذرة «hydrogen أو <halogen أو مجموعة C-Cealkyl متفرعة أو (Aged ومجموعة trifluoromethyl «trifluoromethoxy ويتم إدراك أن الرابطة بين A و 58 تكون من النوع Jdonic © تشير المجموعة المائحة donor group 110 إلى المجموعة القادرة على منح؛ واطلاق» و/ أو ترجمة nitrogen monoxide أو الصورة النشطة البيولوجية biologically active form منهاء و/ أو تحفيز الإنتاج الداخلي ل nitrogen monoxide أو الصورة النشطة البيولوجية منه في الكائن الحي .vivo perindoprilate perindopril بواسطة الصيغ البنائية (Ile) (Ild) على التوالي؛ oH أده ch 8ب أ 0 TI i |e H حي 8 Ne A ذا 4 سا لي صر H.C و § H 1 pi * Me 0 (11d) Ye CH أده Th, ري HO... I ST ب 2 He EN 3 H Iw {ie
A _ م من بين المركبات التي يكون لها الصيغة (I) تنتمي المركبات إلى أحد الصيغ التالية المذكورة فيما بعد: )01 ملوام-110:0 طق “ساروا 4)-1]0:0-011-011 HOG. “Ak, iY Ve. (fe; 1 ° سوهلا - HOLT “Hel HOC.
OH I ARK), 1113 ب Tg ا HOC. OH (Nie) : . Ea PN HO,C CONH~ ~z HOC es (1116) HOC N {Ak Sev $e >“ HO, HO 2 Ais 2Z 1 مم Af ems ff py, 5 (1g) 0 HO (ILI) لصي يسو HO——P~~ Akg ١ ¢ / ٠ 0 0 ورسويم.. 60001 HOB Ake
HN. a oe } arg) ‘ ب T GOH HO,C Ji (AK), (TEER, ho,” No vz وفي الصيغة: Cum تكون إكله؛ و © و » و 2 و 7 كما تم التحديد le © وتمثل كل من وكلله و Aks التي تكون متماثلة أو مختلفة؛ مجموعة Ci-Cealkylene خطية أو die ji | مشبعة saturated حيث يتم فيها استبدال واحد أو أكثر من ذرات ال carbon بذرة «oxygen أو كبريت sulphur أو nitrogen أو بمجموعة «SO; وتمثل Ak, مجموعة Aha C)-Cialkylene مشبعة saturated linear أو متفرعة حيث يتم استبدال أحد ذرات ال carbon بذرة of coxygen كبريت sulphur أو nitrogen أو بواسطة مجموعة «SO; ٠ و Akg تمثل مجموعة alkylene Cp-Cs خطية مشبعة saturated linear أو متفرعة Cua يتم استبدال أحد ذرات ال carbon بذرة 0»؛ أو كبريت تننطماني أى nitrogen أو بواسطة مجموعة SO, ¢ و Het تمثل O أو «NH و ,7 تمثل مجموعة «carbonyl ١ ويُفضل أن تكون مركبات 3 كما يلي: الاي
- ١١. 0 0. 0 7 OH م اللا 01 iy \ 3 (By) oN NHO م6 0 0 0 را ب م الح 0
OL»
NN om oO 0 0 0 0 OH “> ب H م - :د NI 0
H
) J 1 By) + 5.
NN 0 OH 0 0 0 01
Oy 0 1 ٍ 0 هما 11,
H
7 5 (J) N 0 0ن 0 0-0 HO
0. 0
NY H
S 0 N OH / وكا - يا ب ؛ ١ 5 \ 8, oN UN OH 0 0 ب 0 هم ر7 كي . ماح N
HA ew . / N 0 HO ~Nw ص 0 0 0. 0 \ H 7 oo N oH
Of حا 7 ١٠ ١ (By)
SN N 0 OH 0 0 0. 0
NY
8 0 01 / ا راز 8,0 + _N. © OH 0 7 ~o” 0 0 > H
S 0 N 0 /
Cr — ON CE © وق + n °
Z5-—N _N 0 OH 0 . أ :
_ ١ Y — 0 0 7 H
Hr
OH
/ B
CT) \ ٠ نم Bi) 0 0 0
OH
0 0 i 0 \ جر ذ“ i 080 14 سلا 0 OH _-N N 0 ~N 0 و 0 0 2
N S 7 0
CA و 8: 0 ~0 0 0 “7 : هما 0 HO
0+ 0 0 نما — B or 4 \ ( 7
N N OH
Cl iN 0 0 0
Ol 00 0 خا نس N 5 4 0 بل Nites, / 0
SPA oN د Vp م a” FT NL لآ 0 oo © 9 م قي Yom x Nf < on 1 J 7/7 ١ 03 سا 0 N i - ب re 0 0 "3 0 : وب ~~ 0 وب 0 دقر الخ on? pa لاب لد ١ (Bg) له 7 1 ١ 01 الل رك Nol 0 : 0 0. ,0 سكا on
Wa نم م ا iY / \ م 7 7 i 7 \ ( خا 4 8 ا ا الت C on بق Heo NY NLA 0 0 10 0 مب i rel الحم x ملا Ne 0 3ل بم - :
J CN Ld Wn) الا صر ا N LAN. y TH مر 0 ~0
_ ١ $ — 0 "١ نر رم Son
Pe Nt il ا ol 1B. / ١8 مباسطا 0 iy - 7 [ [ ~~ ¥ N : ص N - 0 7 0
O
N 01 —OQH 0. 0 يب > 0 i a A 0 ص = ~ NTA ا( SONS Ny كهما | ] 5 5 \ 1 H \ 3 بدك 011 يز ارا ار ا صر 0 0 0 :
NOH
Ou PY . no J
AS TNA 0 ض ل لآ ' / ١ {Bq ~~ ل 0 ب on re 0 0 ٠ 0. 0 0 م 0 Om
PN ~~ : \ / SN H 1 مرإ رحا الهلا 0
I J ly 1 N\ / I A 4 re oo : مم a” > NN AH بق 0 0 0 oH x 3 0 0 بي : و 1
AS 0 : 7 >” ب “ ًْ 11
I | سلا + Ne 5 N 1 A 0 ا 7 سر ا اص H i
HC RI NP 8 يق ا 0 0 0 011 27 o وب 0 لام اص :
NTN Ne ل مك“ \ 0 | ي > SOH “ الجتموعت جوع ّّ سم ل و N \ 3 “Sw A ; 0 0 ا 0
— م \ _— out 0 0 . : بر 1 لخر الح N\ ! IRN or 5 ME 7 - NE “NL _N by mse & 50, 3 0 ) o Hao) و0 0 تكون التركيبات المفضلة التي يكون لها الصيغة (I) كما يلي:
(28)-2-[(3- {[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3 -yl]-oxy} -
propionyl)amino]-succinic acid - (2S,3aS,7aS)-I-[(2S)-2- {[(1S)-I-( ethoxycarbonyl)- : butgllamino}-propionyl]-octahydro-IH-indole-2-carboxylic acid (I: I);
(25)-2-[(3 -{[S-oxido-4-(phenylsulphony!)-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy} - propionyl)amino]-pentanedioic acid - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-1-( ethoxycarbonyl)- butyl]-amino}-propionyl]-octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid (1: 1);
2-[(3+{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy}-propionyl)amino]- cthane sulphonic acid - (28,3a8,7aS)-1-[(29)-2-{[(1S)-1~( ethoxycarbonyl)butyl]- amino }-propionyl]-octahydro-IH-indole-2-carboxylic acid (1: 1 );
(2S,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino }-propionyl]- octahydro-IH-indole-2-carboxylic acid -{[(3-{ [5-oxido-4-(phenylsulphonyl)- 1,2,5- oxaliRizol-3-yl]-oxy} -propionyl)-amino]-methy!}-phosphonic acid (1: 1);
)25,385, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( ethoxycarbonyl)-butyl]-amino} -propionyl]- octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - 2,2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)- 1,2,5- oxadiazol-3-yl]-oxy}-propionyl)-imino]-diacetic acid (1: 1); (28,3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-I-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino} -propionyl]octahydro-
IH4ndole-2-carboxylic acid - {2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-5 1,2,5-oxadiazol- 3-yl]-oxy}-propionyl)-amino]-ethyl}-phosphonic acid (1: 1); (28,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-1-( ethoxycarbonyl)-butyl]-amino}- propionyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - (2-{ [5-oxido-4-(phenylsulphonyl)- 1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy}-ethyl)-phosphonic acid (1: 1); (2S)-2-[( 4-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy} -butanoyl)- amino]-succinic acid - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( ethoxycarbonyl)-butyl]Jamino} - propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1); (25)-2-{[3-( {4-[( 4-chlorophenyl)sulphonyl}-5-oxido-1 ,2,3-oxadiazol-3-yl} oxy) propionylJamino} succinic acid - )25,385, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-I-( ethoxycarbonyl)- butyl -amino} -propionyl]-octahydro-IH -indole-2-carboxylic acid (I: 1); (25)-2-{[3-( {4-[( 4-methylphenyl)sulphonyl]-5-oxido-1 ,2,5-0xadiazol-3-yl} oxy) propionyl]amino} succinic acid - (28,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-1-( ethoxycarbonyl)- butyl]-amino}-propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1 );
Yue)
(28)-2-{[3 -) )4-]) 4-methylphenyl)sulphonyl]-5-oxido-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl} oxy) butanoyl]amino} succinic acid - (28,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-I-( ethoxy-20 carbonyl)- butyl]-amino}-propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1).
A يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعملية لتخليق مركبات لها الصيغة (1)؛ حيث يتم تفاعل المركب
A مع المركب 8 بكمية تساوي مكافئ واحد على الأقل من مركب © معروفة. (Mle) 5 (11d) التي يكون لها الصيغة A وتكون مركبات organic ويمكن الحصول على مركبات 3 بواسطة التفاعلات التقليدية للكيمياء العضوية .chemistry بواسطة تفاعل مركب له الصيغة (II) يمكن الحصول على مركبات 3 التي يكون لها الصيغة التالية: > ٠ - R
AOL +.0 4
N N
Ll ب (hw 1 SO, SO, حيث يتم حماية وظائف الحمض؛ في وجود X-(AK); - (Y)y(Ake), -OH وكحول المركب قاعدة؛ متبوعة بنزع حماية وظائف الحمض. عبارة عن مركبات جديدة للاستخدام في تخليق (IH) وتكون مركبات 8 التي يكون لها الصيغة المركبات الوسيطة في مجال الكيمياء والصيدلة؛ على وجه التحديد في تخليق أملاح لها الصيغة ٠5 والتي تشكل جزء لا يتجزأ من الاختراع الحالي. (1)
م١ - في ضوء الخواص الدوائية؛ يتم الإشارة إلى مركبات الاختراع الحالي في مسببات الأمراض التي تتطلب العلاج باستخدام مثبط ACE و/أو باستخدام مانح LENO donor يمكن استخدامها في علاج الأمراض الوعائية القلبية Jie cardiovascular diseases ارتفاع ضغط الشرايين arterial pressure (في الصور المتعددة له) والمراحل التالية لإصابة الأوعية vascular والكلى renal لهاء © وارتفاع ضغط الدم الاتقباضي «systolic hypertension وأمراض الأوعية المحيطية peripheral vascular diseases والتصلب العصيدي «atherosclerosis وعودة التضيق restenosis وقصور عضلة القلب «cardiac insufficiency والتخثر «thromboses وأي حالات انصمامية خثارية thromboembolic events والذبحة الصدرية angina pectoris (المستقرة وغير المستقرة)؛ وحالات إصابة أوعية المخ cerebral vascular accidents وحالات lal الشريان التاجي coronary accidents ٠ واحتقان عضلة القلب «myocardial infarction myocardial infarction وإعادة تشكيل الأوعية؛ ومرض السكر diabetes والمراحل التالية لإصابة الأوعية والكلى» والمضاعفات المرتبطة بالعمليات الجراحية مثل الجراحة في الأوعية القلبية cardiovascular (<ع57» واختلال الخلايا البطانية endothelial dysfunction وحيث أن NO يكون له خواص مضادة لاظتهاب anti-inflammatory ومضادة للأكسدة canti-oxidant يتم استخدام مركبات ٠ الاختراع الحالي في علاج الأمراض المتضمنة في الإجهاد الناتج عن الالتهاب inflammation والأكسدة .oxidative يتعلق الاختراع الحالي بتركيبات صيدلانية تشتمل على المكون النشط لمركب له الصيغة )1( بالاشتراك مع واحد أو أكثر من المواد الحاملة carriers أو السواغات excipients غير السامة non-toxic الخاملة 0068 والمقبولة صيدلانياً.
من بين التركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع يمكن على any التحديد ذكر المركبات الخاصة بالإعطاء عبر الفم coral أو الحقن parenteral (في الوريد «intravenous أو في العضل «intramuscular أو تحت الجلد «(sub-cutaneous عبر أو تحت الجلد؛ أو في الأنف «nasal أو تحت اللسان «perlingual أو في العين cocular أو في الجهاز التنفسي respiratory على وجه oe التحديد الأقراص tablets أو حبوب مسكرةٍ cdragées أو أقراص تحت اللسان أى capsules جيلاتينية صلبة chard gelatin capsules أو «capsules أو تحاميل «suppositories أو «creams أو مراهم ointments أو جلات للجلد cdermal gels أو مستحضرات ALB للحقن injectable preparations أو للشرب «drinkable أو caerosols أو قطرات العين ceye drops أو قطرات الأنف -nose drops ٠ بالإضافة إلى المركب الذي يكون له الصيغة oI) والتركيبات الصيدلانية وفقاً للاختراع التي تتضمن واحد أو أكثر من السواغات أو المواد الحاملة؛ مثل المخففات diluents أو المزلقات clubricants أو مواد الربط binders أو المفتتات «disintegrants أو مواد الامتصاص cabsorbents أو مكسبات اللون «colorants أو المحليات50/681606:5. وفيما يتعلق بالسواغات أو المواد الحاملة يمكن ذكر: ١ المخففات6015ن011: مثل «sorbitol § «mannitol 5 «sucrose 5 «dextrose s ¢lactose و «cellulose «glycerol 5 مزلقات «silica Jie :lubricants وعلماك 5 stearic acid ¢ وأملاح «al calcium magnesium «polyethylene glycol 5
.ولا
كمواد ربط magnesium silicate Jie binders صسننصتصيلة؛ cgelatiny estarch Willy وصمغ
«sodium carboxymethylcellulose 5 «tragacanth الكثيراء
«polyvinylpyrrolidone s
ومواد تفتت Jie :disintegrants صمغ «al sodium salt 5 <alginic acid 5 «agar وخلائط فوارة .effervescent mixtures ©
يُفضل أن تتراوح نسبة المكون النشط الذي يكون له الصيغة )1( التركيبة الصيدلانية من 725
إلى ٠ 78 بالوزن.
تتراوح الجرعة النافعة وفقاً «end ووزن المريض؛ وطريقة الإعطاء؛ وطبقة وشدة الاضطراب؛
واعطاء أي من العلاجات المصاحبة والتي تتراوح من ١05 مجم إلى 50٠0 مجم في واحدة أو أكثر ٠ من طريق الإعطاء في اليوم.
توضح الأمثلة التالية الاختراع الحالي. ويتم تحديد تركيبات المركبات المذكورة في الأمثلة وفقاً
لتقنيات القياس الضوئية الطيفية spectrophotometric techniques المعروفة (تحت الحمراء
06:0 والرنين المغناطيسي النووي magnetic resonance +0168 والقياس الطيفي الكتلي
-(mass spectrometry
اختصارات: N,N'-dicyclohexylcarbodiimide N,N -diisopropy lethylamine | DIEA 4-dimethylaminopyridine | DMAP dimethylformamide 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (hydrochloride) EDCI I-hydroxybenzotriazole | HOBT مثال :١ (285-2-[(3-{[S-Oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,S-oxadiazol-3-yI]-oxy} -propionyl)- amino]-succinic acid - (28,3a$,7 as)-1 -[ (28)-2-{[ (1S)-1-(ethoxycarbony 1)-butyl]- amino} -pro pionyl}-octahydro-1H -indole-2-carboxylic acid (1:1) خطوة أ: tert-Butyl 3-] (5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2; 5-oxadiazol-3-yl)-oxy]- propionate. yo تمت إضافة AR من محلول مائي 5 من NaOH ) ¢.1 جم- Ae ملي مول) yo sad دقيقة إلى المحلول + وتبريده إلى yo م؛ من V1) 3,4-bis(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide جم- £8 ملي مول) و :
TA -مج٠٠١( tert-butyl 3-hydroxypropionate ملي مول) في ٠٠١ مل من THE مائي. وبعد التقليب لمدة ساعتين» يتم إزالة المذيب solvent تحت ضغط منخفض ويتم امتصاص المادة المتبقية في ٠ مل من الماء و١٠٠ مل من ethyl acetate ويتم فصل الطور العضوي organic phase بالترويق؛ وغسله باستخدام محلول NaCl مشبع ل5801:8160»؛ وتجفيفه باستخدام
sodium sulphate © وتبخيره. ويتم تنقية الزيت المتبقي بواسطة الفصل الكروموتوجرافي الوميضي flash chromatography باستخدام مصفى تتابعي (Y /148( eluant كخليط ethyl acetate [dichloromethane للحصول على المنتج المتوقع. خطوة ب:
3-[ {5+oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl)-oxylJ -propionic acid. (مركب ب4)
يثم وضع ١ جم من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة i والمذاب في ١٠١ مل من dichloromethane في جو ال 8:800؛ وتمت إضافة ٠١ مل من TFA ثم يتم التقليب لمدة + ساعات عند درجة الحرارة المحيطة.
diisopropyl ether تحت ضغط منخفض. يتم تبلر المادة المتبقية في solvents يتم إزالة المذيبات ٠ للحصول على المنتج المتوقع. م. VTA Melting point درجة اتصهار
: ا
خطوة ج: Di-tert-butyl (28)-2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2,5-oxadiazol-3-yl]oxy]- propionyl)-amino] -succinate. يتم تقليب محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة VV) جم- A ملي © مول)» 5 ¥.Y0) di-tert-butyl L-aspartate hydrochloride جم- A ملي مول)» و2061 ٠١17( جم A ملي DIEA «(se )1.7 جم -© A ملي مول) في HOBT )1.1 جم - A ملي (Use في ٠ مل DMF لا مائي لمدة VY ساعة عند درجة الحرارة المحيطة في جو من ال AL .argon إزالة DMF بواسطة التقطير ثم يتم امتصاص ald) المتبقية في ٠٠١ مل من الماء و١٠٠ مل من ethyl acetate ثم يتم Jue الطور العضوي organic phase باستخدام 75 من محلول (NaHCO; Yo وتجفيفه باستخدام ,118750 ثم تبخيرهِ حتى الجفاف ٠ يتم تتنقية منتج التفاعل الخام crude reaction بواسطة flash chromatography باستخدام )+ 4:+ (V خليط dichloromethane / ethyl acetate كمصفى تتابعي .eluant خطوة د: (28)-2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, S-oxadiazol-3-yl] -oxy] propionyl)- amih8]-succinic acid (مركب ب*) يتم تقليب محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (؛ جم- 7.7 ملي مول) في ٠ مل من dichloromethane و9١ مل من TFA لمدة 1 ساعات في جو أل argon ويتم
تقطير المذيبات Ja solvents تجف. ph سحق المادة المتبقية في diisopropyl ether لمدة ساعتين حتي تحدث عملية التبلر crystallisation occurs وحتى يتم الترشيح بالشفط؛ والتجفيف. درجة انصهار 1-17١ Melting point م. خطوة ه: (25§-2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxyjpropionyl)-amino]- succinic acid - (25,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino]- propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1:1). يتم تحضير محلول perindopril أو : S)-1-( ethoxycarbonyl)-butylJamino}-propionyl]- 2-1])1-(25)]-1-(25,385,725) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid A) 1 جم- ١ ملي مول) والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة )£79 جم- ١ ملي مول) في ٠ مل من الماء 5 00 مل من acetonitrile ويتم الترشيح من خلال المرشح وتجفيفه بالتجميد. التحليل الدقيق العنصري :Elemental microanalysis \o اك اساسا ا بل 2.74 9.4 كما وجدت مثال ؟:
Y o — _ (2R,3R)-2-Hydroxy-3- {[S-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy}- succinic acid - (25,3a8S,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-buty ]-amino}-p ropionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1). خطوة أ: di-tért-butyl (2R,3R)-2-hydroxy-3-{{5-oxido-4-(phenylsulphonylJ-1,2,5-0xadiazol-3 - yl] -oxy}-succinate. تمت إضافة 7590 من محلول ماني aqueous من ٠١١( NaOH جم-١ 7 ملي مول) لمدة نصف ساعة إلى محلول من V) 3.4-bis(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazole جم- ٠5 ملي مول) و di-tert-butyl tartrate (دجم- V4 ملي مول) في ٠ مل من THF مائي. وبعد التقليب لمدة © ٠ 0 ساعات؛ يتم تبخير المذيب solvent تحت ضغط منخفض ويتم امتصاص المادة المتبقية في الماء ethyl acetate يتم تجفيف الجزء العضوي باستخدام 10750 وتبخيره حتى يجف وتنقيته على التوالي بواسطة flash chromatography باستخدام (Y :9A) من خليط [dichloromethane ethanol كمصفى تتابعي eluant للحصول على المنتج المتوقع في صورة زيت لا لون له. خطوة ب: (2R) 8R)-2-Hydroxy-3 -{{5-oxido-4-(phenylsulphonylJ-1, 2, 5-oxadiazol-3-ylJoxy}- succinic acid. (مركب (Fo
يتم تقليب المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة لمدة ؛ ساعات في 9٠ مل من dichloromethane و١٠ مل من TFA يتم إزالة المذيبات solvents تحت ضغط منخفض. يتم تبلر المادة المتبقية في : .diisopropyl! ether © درجة اتصهار :Melting point مخ لحأ م خطوة ج: (2R, 3 R) -2 -Hydroxy-3 - {[5 -oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3 -yl]Joxy]- succinic acid - (28,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(IS)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl}amino]- propionyl]-octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid (1: 1) ٠ يتم تقليب محلول من المركب الذي تم الحصول عليه وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ٠ بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. التحليل الدقيق العنصري ‘Elemental microanalysis AREA
مثال ؛: (3-{[5-oxido-4-(phcllylsulphonyl)-1,2,5-o0xadiazol-3-yl]-oxy} -propiollyl)- ]-2-(25) amino]-pentanedioic acid - (28,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( ethoxycarbonyl)-butyl]- amino} propionyl] - octahydro-1H-illdole-2-carboxylic acid (1:1). © خطوة : Di-tert-butyl (25)-2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-ylJ-oxy j- propionyl)-amino] —pentanedioate. يتم تقليب محلول تم تحضيره من مركب 0 § الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب لمثال ١ Y.0) جم- A ملي Y.Y7) di-tert-butyl L-glutamate hydrochloride sy «(Js جم- A ملي ٠ مول)؛ EDCLy (1.17 جم A ملي مول)» V.YY) DIEA جم © A ملي مول) 5 HOBT )1.1 جم - A ملي مول) في ٠٠١ مل DMF لا مائي لمدة VY ساعة عند درجة hall المحيطة. يتم إزالة DMF بواسطة التقطير ثم يتم امتصاص المادة المتبقية في ٠ مل من الماء و ٠ مل من ethyl acetate ثم يتم Jue الطور العضوي organic phase باستخدام 705 من محلول (NaHCO; وتجفيفه باستخدام NaySOy ثم تبخيره حتى الجفاف. يتم إجراء التنقية بواسطة عمود chromatography ٠ باستخدام ethyl acetate / dichloromethane Jada )٠١:0( كمصفى تتابعي 1 للحصول على المنتج المتوقع في صورة زيت لا لون A خطوة ب: (2S)-2-[(3-{[5-0xido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl]-oxy ]propionyl)- alnino]-pentanedioic acid.
(مركب (N= يتم تقليب محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ )¥ جم- 5.5 ملي مول) في ٠ مل من dichloromethane و9١ مل من TFA لمدة > ساعات في جو ال argon ويتم تقطير المذيبات solvents حتى تجف. © يتم سحق المادة المتبقية في Sad diisopropyl ether ساعتين حتي تحدث عملية التبلر crystallisation occurs وحتى يتم الترشيح بالشفط؛ والتجفيف في وسط مفرعٌ vacuo للحصول على المنتج المتوقع في صورة بلورات بيضاء white crystals درجة انصهار ‘Melting point لام رم م خطوة ج: (2S)-2-[ (3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl]-oxyjpropionyl)- amino]-pentanedioic acid - (25,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(IS)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl] - amino]-propionyl]-octahydro-1 H-indole-2 -carboxylicacid (1:1). يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في خطوة ه لمثال )¢ leas من perindopril والمركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة السابقة. ٠ التحليل الدقيق العنصري microanalysis [516016018: [mw دي OV.YA LL TAA AY] | مقدرة
Jl 2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy} propionyl)-amino]- ethanesulphonic acid-(285,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[ (1S)-1-(ethoxycarhonyl)-hutyl]-amino}- propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carhoxylic acid (1:1).
© خطوة أ: N-{2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy]-propionyl)oxy]}-5- norbornene-2,3-dicarboxill lide.
تم تقليب محلول من مركب ب؛ تم الحصول عليه في خطوة ب لمثال V0) ١ جم- 9.4 ملي ٠٠١ ( N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide 5 «(se جم- 9.4 ملي DCCs (Use A V) ye اجم- .9 ملي مول) في ٠ مل من THF لا ماني لمدة ٠١ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم إزالة مركب dicyclohexylurea الذي تم تكوينه بالترشيح ويتم إزالة THF بواسطة التقطير في وسط مفرغ vacuo يتم إذابة المنتج الخام crude product في A+ مل من cethyl acetate وترشيحه مرة أخرى وتبخيره Ja يجف. يتم استخدام ester النشط الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب دون التنقية. Yo خطوة ب: -([5-Oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3 -yl]-oxy)-propionyl)amino]- 3([-2 ethanesulphonic acid. تم تقليب محلول من ال ester النشط الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة (7.971جم؛ 0.85 ملي AY) taurine 5 ¢(J se .+ جم- 1.0 ملي مول)؛ 5 NaHCOs )08+ جم-9. ملي مول) في
.م ٠ مل من الماء عند درجة الحرارة المحيطة لمدة $A ساعة. ويتم إزالة المذيبات solvents بواسطة التقطير في وسط مفرغ ag vacuo إذابة sala! المتبقية في ١ ٠٠ مل من الماء 3 ١ La مل من .ethyl acetate وبعد الاستخلاص والفصل بالترويق ؛ يتم تصفية الطور المائي aqueous phase تتابعياً على عمود لراتتج التبادل الكاتيوني -DOWEX 50WX8 cation exchange resin © ويتم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. ويتم تنقية المادة المتبقية على عمود HPLC تحضير به طور عكسي phase 1076056 تم فصله تتابعياً باستخدام ) ١ :Yo. v0. ( خليط water- -acetonitrile-TFA ويتم تجفيف الأجزاء النقية بالتجفيف. خطوة ج: 2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-0xadiazol-3-yl]-oxy)-propionyl)-amino}- ethaneslilphonic acid-(28,3aS, 7aS)-1-[(25)-2-{[(1 S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino)- propionyl] -octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid (1 :1). يتم الحصول على المركب وفقا للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال 1 بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. Yo ا ساسا Te مثال 7:
(28,3a8,7a8S)-1-[(2S)-2- {{(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-amino} propionyl]-octahydro- 1H-indole-2-carboxylic acid - {[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3- yl]-oxy} -propionyl)-amino]methyl}-pliosplionic acid (1:1) خطوة أ: {[(F{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-0xadiazol-3-yl]-oxy} -propionyl)-amino]- methyl}-phosphonic acid. (3 (مركب £.0 تم تقليب محلول تم تحضيره من مركب تم الحصول عليه في خطوة أ لمثال 6 (7.14 جم-
VY جم- ١( NaHCO; 5 جم- ملي مول) +.V) aminomethylphosphonic ملي مول)» وحمض ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. VY مل ع0ة«ه:0 و٠9 مل من الماء لمدة 5 ٠ ملي مول) في ٠ مل من الماء ٠٠١ حتى تجف ويتم إذابة المادة المتبقية في solvents ثم يتم تبخير المذيبات aqueous لمدة ساعة. بعد الفصل بالترويق؛ يتم تنقية الطور المائي ethyl acetate مل من ٠٠١و ويتم تبلر المادة .DOWEX 50WX8 cation exchange resin على عمود راتنج التبادل phase وترشيحها بالامتصاص ثم cacetonitrile المتبقية التي تم الحصول عليها بعد تبخر الماء في للحصول على المنتج المتوقع. vacuo تجفيفها في وسط مفرغٌ Vo صف م ‘melting point درجة انصهار خطوة ب:
— اسم 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino}-propionyl]octahydro ,385 ,28( -1H-indole-2-carhoxylic acid-{[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2, 5-oxadiazol-3 - yl]-oxy}-propionyl)-amino} -methyl}-phosphonic acid (1: 1). يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال »١ بدءاً من perindopril © والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. اساسا ها - مثال (A (25,3a8,7aS)-1-[(25)-2-{[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-amino} propionyl]-octahydro- 1H-indole-2-carboxylic acid - 2,2'-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,S-oxadiazol- 3-ylJ<oxy}-propionyl)imino]-diacetic acid (1:1). خطوة أ: tert-Butyl 2, 2'-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy] propionyl)-amino]-diacetate. يتم تقليب محلول المركب الذي تم الحصول عليه الخطوة ب لمثال Yeo) ١ جم- ١١ملي مول)؛ tert-butyl iminodiacetate 3 ٠ ) 64 جم- ١١ ملي مول)؛ 5 HOBT )1.0 جم ١١- ملي مول) فى ٠٠١ مل DMF لا مائي لمدة VY ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. يتم إزالة DMF بواسطة التقطير تحثت ضغط منخفض . a امتصاص المادة المتبقية في Ja ٠ من الما You EX: مل
من ethyl acetate ثم يتم غسل الطور العضوي organic phase باستخدام 5 من محلول «NaHCO; وتجفيفه باستخدام NaS, ثم تبخيره حتى الجفاف. يتم إجراء التنقية بواسطة عمود chromatography باستخدام )30:0( خليط ethyl acetate / dichloromethane كمصفى تتابعي 1 للحصول على المنتج المتوقع في صورة زيت لا لون له. © خطوة ب: -oxido- 4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5 -oxadiazol-3-yl]-oxy]-propionyl) amino]- 5[(-3([-"2,2 diacetic acid. يتم تقليب محلول من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة السابقة ) Aes جم- ٠.5 ملي مول) في 50 مل من dichloromethane 5 © مل من TFA لمدة 1 ساعات عند درجة الحرارة ٠ المحيطة. ويتم تقطير المذيبات solvents تحت ضغط منخفض. يتم تبلر المادة المتبقية في diisopropyl ether وترشيحه ddl ثم تجفيفه باستخدام مضخة pump vacuum apf للحصول على المنتج المتوقع في صورةٍ بلورات بيضاء -white crystals نقطة اتنصهار Not Melting point م (تحلل). خطوة ج: as)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-I-(ethoxycarbonyl)-butyl] -amino}-ropionyl] octahydro 7 ,25 ,28) H-indole-2-carboxylic acid - 2,2'-[(3-{[5-oxido-4-(phenylslilphonyl)-l, 2, 5-oxadiazol 1- -3-yl] -oxy}-propionyl)-imino]-diacetic acid (1: 1) يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه للمثال )¢ بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة.
- vs — [alma] $4 مثال (2S,3aS,7aS)-1-[ (2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyi)-butyl]-amino}-propionyI]- octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid-{2-[(3-{[5-oxido-4-(phcny Isuiphonyl)-1 ,2,5- oxafliazol-3-yl]-oxy} -propionyl)-amino]ethyl}-phosphonic acid (1:1). خطوة أ: {[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl]-oxy}-propionyl)- amino]- ethyl}-phosphonic acid. (V (مركب مع استبدال حمض ov يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة أ لمثال ٠ -aminoethylphosphonic بحمض aminomethylphosphonic "حأ م melting point نقطة انصهار خطوة ب: (28,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-I-(Ethoxycarbonyl)-butyl}-amino}-propionyl]- octalfydro-1H-indole-2-carboxylic acid - (2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2, 5 - oxadi 2201-3 -yl}-oxy}-propi onyl)-amino] -ethyl}— phosphonic acid (1: 1).
داجس يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ١؛ بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه من الخطوة السابقة. اماس اساي ا ب مثال :٠١ (283aS,7aS)-1-[(25)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyi)-butyl]-amino} -propionyl]-octahydro- 1H-indole-2-carboxylic acid - (2-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]- oxy} -ethyl)-phosphonic acid (1:1). خطوة أ: dimethyl (2-{{5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2, 5-oxadiazol-3-yi] -oxy}-ethyl pho¥phonate. تمت إضافة 756 من محلول NaOH في ماء )1.0 جم-7؟ ملي مول) لمدة نصف ساعة إلى محلول من V.0) 3.4-bis(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide جم- ٠٠١١ ملي مول) dimethyl 2-hydroxyethylphosphonate )0.£ جم- TY ملي مول) في ٠٠١ مل من THF ماني. وبعد التقليب لمدة ساعة يدم تبخير المذيب Can solvent ضغط منخفض ويتم امتصاص ٠ المادة المتبقية في الماء (de ٠٠١( ethyl acetates (Jo ٠٠١( يتم تجفيف الطور العضوي organic phase باستخدام NapSos وتبخيره حتى يجف. ويتم تنقية salad) المتبقية بواسطة flash
cchromatography باستخدام )° 4( من خليط ethanol [dichloromethane كمصفى تتابعي eluant للحصول على المنتج المتوقع في صورة زيت لا لون له. خطوة ب: (2-{{5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2, 5-oxadiazol-3-yi] -oxy}-ethyl)-phosphonic acid. © (مركب ب١٠) تمت إضافة 7.9 مل من trimethylsilyl bromide (؛ مكافئ) إلى محلول من مركب تم الحصول عليه في الخطوة السابقة VLA) جم- 4 ملي (Use في ٠ 5 مل من 010»806؛ ثم يتم تسخين خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات عند ٠١ م. يتم تبخير المذيبات solvents حتى تجف. ويتم تنقية المادة المتبقية على عمود Biogel وتصفيتها ٠ تتابعياً باستخدام خليط )١/١( ماء/ acetonitrile ويتم تجفيف الأجزاء التي تحتوي على المنتج النقي بالتجميد . خطوة ج: aS, 7aS)-1-[(2S)-2-([(1 S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butyl] -amino}-propionyl] 25,3) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - (2-([S-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5- oxallfazol-3-yl]-oxy} -ethyl)-phosphonic acid (1: 1). يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال )¢ ويدءاً من perindopril والمركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة السابقة.
Tm I [os] 8 اا مثال NY (28,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-butyl]-amino} -propionyl]- octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - N-(3-{[Soxido-4-(phenylsulphonyl-1,2,5- oxafliazol-3-yl]-oxy}-propionyl)glycine acid (1: 1). خطوة أ: tert-Butyl N-(3-([5-oxido-4-(phenysulphonyl-1, 2, 5-oxadiazol-3-ylJ-oxy} -propionyl)- glycinate. يتم تقايب محلول ثم تحضيره من المركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة ب لمثال ٠2 ) ١ ٠ جم- ؛ ملي مول) « 5 £=pa +.) tert-butyl glycinate ملي مول)؛ AY) EDCLs + جم ؛ ملي «(Je و11087 +.0V) جم -؛ ملي مول) في ٠٠١ مل DMF لا مائي لمدة VE ساعة عند درجة الحرارة المحيطة في جو من ال argon يتم إزالة DMF بواسطة التقطير ثم يتم امتصاص المادة المتبقية في ٠ مل من الماء و١٠٠ مل من acetate الرطاء. ثم يتم Jue الطور العضوي organic phase باستخدام 5 من محلول NaHCO; في ماء؛ وتجفيفه باستخدام NapSOy ثم Vo تبخيره حتى الجفاف. يتم dail) shal بواسطةٌ عمود chromatography باستخدام )0/40( خليط ethyl acetate / dichloromethane كمصفى تتابعي 4 للحصول على المنتج المتوقع في صورة زيت لا لون له.
خطوة ب: -(3-([5-oxido-4-(phenylslllphonyl-1,2,5-oxadiazol-3-yij-oxyj-propiony/)glycine acid. (مركب ب١١) يتم تقليب محلول من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة VY) جم- ؛ ملي مول) © في ٠٠١ مل من dichloromethane و١٠ مل من TFA لمدة ١ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة. يتم إزالة المذيبات solvents تحت ضغط منخفض ويتم سحق المادة المتبقية في diethyl ether لمدة ساعتين حتي تحدث Adee التبلر crystallisation occurs ويتم الترشيح بالشفط» والتجفيف في مضخة تفريغية -pump vacuum ٠ درجة انصهار vy Melting point م خطوة ج: (2S,3a8S, 7aS)-1-[(2S)-2-([(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino]-propionyl] octahydro- 1H-indole-2-carboxylic acid - N-(3-([5-oxido-4-(phenylsulphonyl-1,2,5-0xadiazol-3-yl]- oxy]-propionyl}-glycine acid (I: 1). VO يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه للمثال )¢ بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة.
_ 9 7 _ مثال AY (4-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-0xadiazol-3-yl]-oxy} butanoyl)-amino]- 2-1-(25) succinic acid - (28,3aS,7aS)-I-[(2S)-2-{[(1S)-I-(ethoxycar bony 1)-bu tyl]-amino}- propionyl]-o ctahydro-IH -indole-2-carboxylic acid (1:1). © خطوةاً: 4-[(5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl)-oxy] -butanoic acid. (مركب 7 ( يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات أ وب لمثال ١؛ مع استبدال tert-butyl 3-hydroxypropionate ب tert-butyl 4-hydroxybutanoate في خطوة أ ٠ نقطة انصهار ‘melting point يح م خطوة با (25)-2-[(4-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-0xadiazol-3-yI] -oxy)butanoyl]-amino}- succinic acid. (مركب (VE ٠5 يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات ج ود لمثال ١؛ بدءاً من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة.
.و — خطوة ج: (2S) -2-[( 4-{[5-oxido-4- (phenylsulphonyl)-l, 2, 5-oxadiazol-3 -yl] -oxy)butanoyl)- amino]-succinic acid - (28,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(IS)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl] - amino)-propionyl] -octahydro-1 H-indole-2 -carboxylic acid (1 :1). © يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة a لمثال 1١ ؛ بدءاً من «perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. ا« Taw مثال Ve {[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy}-acetic acid- )25,385, 7aS)-1- (1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino} propionyl]-octahydro-1H-indole-2- [{-29)#2([ carboxylic acid (1:1). خطوة أ: ([5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yljoxy) acetic acid. (مركب (Vom V0 يتم الحصول على المركب المتوقع وفقا للإجراء المذكور في الخطوات أ وب لمثال ١؛ مع استبدال tert -butyl 3-hydroxypropionate ب tert-butyl hydroxyacetate في الخطوة أ.
خطوة ب: -1-(فة8 7 ,385 ,25)- ([5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yI]-oxy)-acetic acid [(2S)-2-{[(1 S)-I-(ethoxycarbonyl)-butyl] -amino)-propionyl]octahydro-1 H-indole-2- carboxylic acid (1: 1). 8 يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال leds »١ من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. Bs | ]ا ]ل مثال Yo 3-[(5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-oxy]propionic acid - (25,3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( ethoxycarbonyl)butyl]- amino}-propionyl]-octahydro-1H- indole-2-carboxylic acid (1:1). يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ١ء بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة ب لمثال .١ مثال :٠١ 4-[(5%oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl)-oxy]-blltanoicacid - (2S,3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-I-(ethoxycarbonyl)-blltyl Jamino}-propionyl]-octahydro-1H- indole-2-carboxylic acid (1: 1).
Y _ $ — يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه في مثال ١ بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ لمثال AY مثال :٠١ 4-Chlorophcnyl)sulphonyl]-S-oxido-1,2,S-oxadiazol-3-yl} oxy)-propionic acid - ([-4{(-3 (2SSaS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbony1)-butyl]-amino} -propionyl]- octahydro-1H -indole-2-carboxylic acid (1:1). خطوة أ: 3-({4-[(4-Chlorophenyl)sulphonyl}-5-oxido-1,2,5-0xadiazol-3-yl} oxy)propionic acid. (مركب ب VY ٠ يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة i وب لمثال ze استبدال: 3,4-bis(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-016 ب : 3,4-bis[(4-chlorophenyl)-sulphonyl]-1,2,5-oxadiazole 2-oxide في الخطوة أ. خطوة ب: 3-({4-[(4-Chlorophenyl) sulphonyl]-5-oxido-l, 2, 5-oxadiazol-3-yl} oxy) propionic acid - 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butylJamino} -propionyl}-octahydro- ,25328( 1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1).
_ 7 ع _ يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ١؛ بدءاً من perindopril مثال YA {4-[(4-Chlorophenyl)sulphonyl]-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-3-yl} oxy) )-2-113-(25) profionyl]amino} succinic acid - (25,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( ethoxycarbony})- butyl]-amino}-propionyl]-octahydro-lAndole-2-carboxylic acid (1:1). خطوة أ: (4-chlorophenyl)sulphonyl] -5-oxido-1, 2, 5-oxadiazol-3- yl]oxy) 4-1 1)-2-1]3-(25) propionyl] amino} succinic acid. ٠ (مركب ب8١). يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات ج و د لمثال ١ بدءاً من المركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ لمثال AY خطوة ب: (2S)-2-{[3-({4J(4-Chlorophenyl)sulphonyl]-5-oxido-1,2,5-0xadiazol-3-yl } oxy) propidnyl] amino} succinic acid - (28, 388, 7 as)-1-[ (2S)-2-{[(l S)-l(ethoxycarbonyl)- butyl] -amino} -propionylj -octahydro-| H-indole-2 —carboxylic acid (1:1). يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ١؛ بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة.
—_ $ $ _
BREE
$14 مثال (2S)-2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy} acetyl)-amino]- succinic acid - (28,3aS,7aS)-I-[(2S)-2-{[(1 S)-1 (ethoxycarbonyl)-butyl]-amino}- propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1:1). خطوة أ: (28)-2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yI]-oxy} -acetyl)amino]- succinic acid. (TE (مركب ب يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات أ إلى د لمثال ٠؛ مع ٠ في الخطوة أ. tert-butyl hydroxyacetate tert-butyl 3-hydroxypropionate استبدال خطوة ب: )25(-2- [(3-{[5-oxido- 4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl}-oxy}-acetyl)amino]- succinic acid - (25,3a8, 7aS)-I-[(2S)-2-{[(I S)-1-(ethoxycarbonyl)butyl]-amino}- propidnyl]-octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid (1: 1).
— م ع _ يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ١ء بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه من الخطوة السابقة. د أل ات اه CT مثال ve (2S¥-2-[(2-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazo 1-3-yl]Joxy} ethyl)amino] succinic acid : (2S,3aS,7aS)-I-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbony!)-butyl]-amino} - propionyl]-octahydro-1H -indole-2-carboxylic acid (1:1). خطوة أ: Di-tert-butyl (2S)-2-[(2-hydroxyethyl)amino]succinate ٠ ثم تسخين محلول من 0.71Y) di-tert-butyl L-aspartate جم- ٠١ ملي مول)؛ 5 2-bromoethanol Y.AE) مل- 56 ملي مول) و,16:00 )0.7 جم - 5٠6 ملي مول) في ٠٠١ مل من acetonitrile عند درجة حرارة الإرجاع لمدة 17 ساعة. ويتم ترشيح الأملاح المعدنية ويتم all) المذيب solvent بواسطة التقطير تحت ضغط منخفض. يتم تنقية المنتج الخام crude product الذي تم الحصول عليه بواسطة الكروماتوف الوميضي على امع ع:نازو باستخدام )0/40( خليط Jdichloromethane ethanol ٠5 كمصفى تتابعي eluant يتم الحصول على المنتج المتوقع في صورة زيت لا لون له.
_— 9 $ — خطوة ب: -Oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3 -ylj oxy]ethyl)amino] 2-1]5)]- 2-(25) succinic acid. (مركب (Yo © يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات أ وب لمثال ١ء مع استبدال : tert-butyl 3-hydroxypropionate بمركب تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. نقطة الانصهار VT. melting point م خطوة ج: -oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5 -oxadiazol-3 -yl] oxy}ethyl)amino] 2-1)2-1]5-(25) sucdinic acid - (28, 385, 7 as)-I-[ (2S)-2-{[(1 S)-I-(ethoxycarbonyl)butyl]-amino}- propionyl]-octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid (1: 1). يتم الحصول على المركب La, للإجراء المذكور في الخطوة a لمثال lea) من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. Cem A] ١ 98 9.78 1.٠ £01 كما وجنت
YY مثال )25(-2-113-) {4-[( 4-Methylphenyl)sulphonyl]-S-oxillo-1,2,S-oxadiazol-3-y1} oxy) propionylJamino} succinic acid - (2S,3aS,7aS)-I-[(2S)-2-{[ (1S)-I-( ethoxycarbonyl)- butyl]-amino} -propiollyl]-octahydro-1Andole-2-carboxylic acid (1:1). خطوة اً: © (28)-2-{[3-({4-[(4-Methylphenyl)sulphonyl] -5-oxido-1,2, 5-oxadiazol-3- لان oxy) propionyljamino} succinic acid (YY (مركب : يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات أ إلى د لمثال ١؛ مع استبدال : ب 3,4-bis(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide ٠ 3,4-bis[( 4-methylphenyl)sulphonylJ-1 ,2,5-oxadiazole 2-oxide. في الخطوة أ. لاخ مح م melting point نقطة اتصهار
Hu. خطوةٌ (28)-2-{[3-({ 4-[(4-methyiphenyl)sulphonyl]-5-oxido-1,2,5-0xadiazol-3-yi} oxy) propionyl] amino} succinic acid - (2S, 385, 7 as)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-1 -(ethoxycarbonyl )- butyl] - amino) -propionyl] -octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid (1:1).
Ye)
يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في خطوة ه لمثال lea ١ من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. اسه لاسا ا ا مثال YY (2S¥-2-{[3-({4-[(4-Chlorophenyl)sulphonyl]-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-3-yl} oxy) butanoyl]amino} succinic acid - (2S,3aS,7aS)-1-[(25)-2-{[ (15)-1-(ethoxycarbonyl)- butyl]-amino} -propiollyl]-octahydro-andole-2-carboxylic acid (1:1). خطوة أ: (2S)-2-{[3-({ 4-[ (4-chlorophenyl) sulphonyl) -5-oxido-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl)oxy) butanoyl] amino} succinic acid. يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات أ إلى د لمثال ١ مع استبدال tert-butyl 3-hydroxypropionate في خطوة i ب 3,4-bis[( «teltbutyl 4-hydroxybutanoate -4-chlorophenyl)-sulphonylJ-1 ,2,5-oxadiazole 2-oxide نقطة انصهار ‘melting point متحتي م Yo خطوة ب: (2S)-2-{[3-({ 4-[ (4-chlorophenyl) sulphonyl] -5-oxido-1, 2, 5-oxadiazol-3-yl} oxy) butanoyl]amino} succinic acid - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-
_ 9 $ _ butyl) -am ina}-propionyl} -octahydro-1 H-indole-2-carboxytic acid (1:1). يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ١ بدءاً من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. ا« لس اس اتا ا © مثال YY 4-metliylplienyl)sulphonyl]-5-oxido-1,2,5-0xadiazol-3-yl} oxy) ([-4{ (-3[{-2-)25( butanoyl] amino} succinic acid - (28,3aS, 7 as)-1-[ (2S)-2-{[ (1S)-1-(ethoxycarbonyl)- butyl]-amino}-propionyl] — octahydro -1 andole-2-carboxylic acid (1: 1). خطوة أ: (2S)-2-{ {3-((4-[(4-methylphenyl) sulphonyl]-5-oxido-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl] oxy) butanoyl] amino] succinic acid. (مركب ب١؟). يتم الحصول على المركب المتوقع Tig للإجراء المذكور في الخطوات أ إلى د لمثال ١ مع استبدال tert-butyI3-hydroxypropionate في خطوة i ب stertbutyl 4- hydroxybutanoate و : 3,4-bis(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-oxide ٠5 ب :
- 0. — 3,4-bis[( 4-methylphenyl)-sulphonyl]-1,2,5-0xadiazole 2-oxide. م. VEA=Y EY melting point نقطة انصهار خطوة ب: (28)-2-{ {3-((4-[(4-methylphenyl)sulphonyl]-5-oxido-1,2,5-0xadiazol-3-ylJoxy)- but&hoyl]amino] succinic acid - (28,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-([(1S)-1-(ethoxycarbonyl)- butyl]-amino]-propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid(1:1). perindopril (se لمثال ١؛ بدءاً a يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة. ا | اا ve مثال Ye 2-[(3-{[S-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,S-oxadiazol-3-yl]-oxy} butanoyl)-amino]- ethanesulphonic acid - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[ (1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]- amino} -propiollyl}-octahydro-1H- indole-2-carboxylic acid (1:1). خطوة أ: 2-[(3([5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-0xadiazol-3-yl]-oxy)-butanoyl)-am ino]- ethanesulphonic acid.
١ — م — (مركب ب (YA يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوات أ و ب لمثال + مع استبدال مركب ب 4 في الخطوة أ بمركب VIG الذي تم الحصول عليه في الخطوة ا لمثال AY نقطة انصهار VY melting point 177 م. خطوة ب: 2-[(3-([5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1, 2, 5-oxadiazol-3-yI}-oxy)-butanoyl)amino]- ethanesulphonic acid - (28, 3aS, 7 as)-1-[ (2S)-2-( [(1 S)-I-(ethoxycarbonyl)-butyl}- amino )-propionyl] -octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid(1:1). يتم الحصول على المركب وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ه لمثال ١؛ بدءاً من perindopril ٠ والمركب الذي تم الحصول عليه من الخطوة السابقة. sm] | مثال Yo N,N-Bis(2-sulphoethyl)-4-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-ylJoxy} butanamide - (25,3a8S,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( ethoxycarbony!)-butyl]-amino}- propidnyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1:1). Yien
Y —_ 0 — خطوة أ: N-{2-[(3-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yI]-oxy} -butanoyl)oxy])-5- norbornene-2,3-dicarboximide. تم الحصول على المركب المذكور وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة اً لمثال 1 مع استبدال مركب © ب؛ بمركب ١٠١ الذي تم الحصول عليه في الخطوة أ لمثال AY خطوة ب: N,N-bis(2-sulphoethyl)-4-{[5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-oxadiazol-3-ylJoxy} butanamide. يتم الحصول على المركب المتوقع وفقاً للإجراء المذكور في الخطوة ب لمثال 6 بدءاً من ditaurine Ye (تم تحضيره وفقاً للبراءة الدنماركية رقم ٠١١ ( والمركب الذي ثم الحصول عليه في الخطوة السابقة. خطوة = N,N-bis(2-sulphoethyl)-4-([5-oxido-4-(phenylsulphonyl)-1,2,5-0xadiazol-3-y1] oxy} butanamide - (2S, 385, 7 as)-1-[ (2S)-2-{[ (1 S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyljamino}- propionyl] -octahydro-1 H-indole-2-carboxylic acid (1: 1). ١ يتم الحصول على المركب Ty للإجراء المذكور في الخطوة ه وفقاً لمثال lear ٠ من perindopril والمركب الذي تم الحصول عليه في الخطوة السابقة.
_— 7 0 — دراسة دوائية حول منتجات الاختراع: مثال 776: نشاط NO geile في المعمل : تم استخدام lila من الشريان الأورطي aorta rings _بدون بطانة. بعد حدوث تقلص أولى © باستخدام Te ملي مولار من ]166 لتمييز حساسية الشرايين sensitivity ring والغسيل؛ يتم حث التقلص بصورة ثابتة بوسطة noradrenaline ).=+ ميكرو مولار) في وجود أو غياب Lie إنزيم ٠١( 009 sguanylate cyclase ميكرو مولار). يتم استخدام مجموعة تركيزات تراكمية ويتم تقدير فاعلية المنتج بواسطة قيمة 1050 (لا تعمل عى تثبيط أقصى تأثير بنسبة (Fo ٠ نتائج : ٠ يكون لمركبات الاختراع تأثير مهدا إلى حد ماء على سبيل المثال؛ يكون لمركبات مثال ١ ولا قيم 0 تبلغ 48 و47 viv ميكرو مولار على التوالي. مثال ١ 7: فاعلية تثبيط إنزيم تحويل angiotensin I في الكائن الحي 190ى : يتم تخدير فئران rats باستخدام pentobarbital ووضع جهاز تنفس صناعي artificial respiration لهاء ويتم قياس متوسط ضغط الشرايين arterial pressure بواسطة قسطرة والتي تم وضعها في شريان الفخذ femoral artery وتكون متصلة بجهاز استشعار الضغط pressure sensor ويتم قطع أعصاب القحفية العاشرة vagus nerves ويتم حقن mecamilamine (معيق عقدي سمبتاوي (sympathetic ganglion blocker في الوريد intravenous بمعدل ٠.9 مجم / كجم. بعد استقرار الحالة؛ يتم حقن 1 angiotensin في الوريد بمعدل ٠.9 ميكرو جرام/ كجم.
— $ خم يتم قياس أقصى استجابة لارتفاع ضغط الضغط ل 1 angiotensin في فتران» قبل ١ دقيقة من التخدير؛» تلقت عن طريق الفم oral route صمغ Senegal بمفرده (مجموعة مقارنة)؛ أو مركب تحت الاختبار بصمغ ل8ع5606. يتم تحديد التأثير التثبيطي inhibitory effect باعتباره نسبة ً استجابة 1 angiotensin مقارنةً بمجموعة المقارنة. © تتائج: يكون لمركبات الاختراع تأثير تثبيطي إلى حد ماء على سبيل المثال عند الحقن parenteral بجرعة تبلغ 0٠ مجم/ كجم من مركبات الأمثلة ١ و7 مما يؤدي إلى وجود معدلات تثبيط ل angiotensin تبلغ AA 5 Ao 7 على التوالي. مثال YA تركيبة صيدلانية: صيغة تحضير ٠١١ قرص يتضمن كل منها جرعة ٠ مجم. ٠ مركب أحد الأمثلة oro) 4 1 إلى ٠١ أو ١١ إلى Yo ١٠٠جم. hydroxypropyl cellulose "جم و نشا القمح ٠١ wheat starch جم و ٠٠١ lactose جم magnesium stearate ¥ جم و ٠ tale جم .
Claims (1)
- دوه = عناصر الحماية -١ ١ مركبات لها الصيغة )1( AeB ) . A Cus 1 تمثل perindopril أو eperindoprilate و 3 (BG المركب الذي يتضمن حمض تكوين 8 ملح واحد على الأقل الذي يتم التعبير aie بالصيغة (111)؛ (AKOX-(Y),-(Aky),Z (III) ° 1 = حيث X تمثل مجموعة «COH و ¢SO3H أو (P(0)(OH), ١" - وتمثل كل من اخ و Akg التي تكون متماثلة أو مختلفة. مجموعة C-Cgalkylene خطية A أو متفرعة؛ مشبعة saturated أو غير مشبعة Cus saturated يتم استبدال واحد أو أكثر من 4 ذرات ال carbon بذرة coxygen أو كبريت esulphur أو nitrogen أو بمجموعة «SO; ويوجد ٠ استبدال اختياري في مجموعة alkylene بواحدة أو أكثر من المجموعات التي تم اختيارها من CO,H ١ «amino 3 ¢hydroxy 5 «SOsH 3 ٠ ١٠ - وتمثل كل من ey sex و ؛ والتي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة؛ صفر أو .١ 4 - تمثل 7 مجموعة CO أر «CONH ١ - تمثل 7 مجموعة مائحة donor group 110 التي تم اختيارها من المجموعات التالية: NNO 8 NEE RasO, )#0 ,50 ممم,و2 (Zo) ١" حيث تمثل كل من Re و Ry والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ 3 «hydrogen أو chalogen VA أو مجموعة اولاهم©-,© متفرعة أو خطية؛ ومجموعة trifluoromethylاي—- م ht _ «rifluoromethoxy s 8 ionic تكون من النوع 3 5A ويتم إدراك أن الرابطة بين ٠ حيث يتم اختيار مركب له الصيغة ١٠ مركبات لها الصيغة )1( وفقاً لعنصر الحماية -* ١ من المركبات التي يكون لها الصيغة البنائية التالية: )111( ا . 3 HOC Ak ه011 لحز 1100-01-01 ل(ولم)-1 011 HOC 0 py AY tl fe) HO,” Het TAkgZ 5 HOC OH A الفا { 100 1 Ho,C ~~ “ 07 Tem, 2 HOC CN يي file; م Ak, (fle) السبووج+ ووه Py v 10,0 3 0111 HO o 8 8 ال سه ), 211 A 1 > ري 3 rz HG HO > اث 7 Pak م[ مس ر 3 01 Ig) q o_ HO Nc _ HO wr AKG #مصويم ”01011ب )اط( ٠١ 0لان - "١ نا HO,S— Akg CONH—Ak—2Z oe ا (i x ? 7 CO,H ا HOC HDC Ama, 0 " yg وفي الصيغة: 5+ حيث تكون Ak و 5x لا و 2 و 7 كما تم التحديد سابقاًء yy وتمثل كل من cAksy Aks التي تكون متماثلة أو مختلفة. مجموعة ع(1ولاةم0-© خطية أو yy متفرعة؛ Cus saturated dade يتم Led استبدال واحد أو أكثر من ذرات ال carbon بذرة «oxygen yA أو كبريت sulphur أو nitrogen أو بمجموعة SO; yq وتمثل Ak, مجموعة Cj-Cialkylene خطية مشبعة saturated linear أو متفرعة حيث يتم ,؟ استبدال أحد ذرات ال carbon بذرة coxygen أو كبريت csulphur أو nitrogen أو بواسطة y) مجموعة (SO, Akg 5 yy تمثل مجموعة alkylene Co-Cs خطية مشبعة أو متفرعة Cus يتم استبدال أحد ذرات ال سب carbon بذرة oxygen أو كبريت sulphur أو nitrogen أو بواسطة مجموعة «SO; Het 5 yg تمثل 0 51 (NH yo و إلا تمثل مجموعة .carbonyl ١ *- مركبات لها الصيغة (I) وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ أو oY حيث يتم اختيار 8 من المركبات التالية:— OA —00. .0 ٍ \ / OH AN 8 0 OH r i \ 9 (B,) . 0 NN N HO 0 0 0 0 7 > S 4 ما B § (ry i OH ب A NN 0 0 0 0 0 01 II > 7 0 اناا 0 o (Cr NM 8 OH (Bs) ACN 0 0 0 0 0 NOH 0 7 H Ss 7 gay "ey . slat B or J jt 0 o 0 "So HO °° وم HF om OIA ' ١ ١٠ - 8 . 2 + 7 0 NN N 0 01 0— o 3 —_ 0 8 0 0 \ /, > 5 7 0 N A Or للا " ِ / N 0 HO 0 و .أ( 0 0 0 1 Ng” 0 N PH Cr I اا ey 9 NN 0 OH ? 0 0 ورب 0 ou / لا JNA By) No بل bn 0 كو “Ne 0 N 0 ميا ا ملا YY 4 \ . \ By) 5-—N UN 0 OH 0 No Fe اللا ا / OH . 7 ١ — J VY A رو \ (By) لل _N 0 0 0 0 YT)- 1. = 0 01 11 0 0 N! nie 0 Y¢ NW ’ 4 8 Cr صل oom / Pp + 0 N 0 0 / Ng 7 0 ٍ' 0 لا eo )و8 = - ار HO 0 م0 0 0 2 Ng 7 0 ل Big) = N- AN 0 07 << HO 0 0 : \ ط N 57 0 0 — نما (B 0 VV 4 \ OH Cl NON 0 0 0 OH 0 0 11 284 Ng” 4 ! 7 0 ٍ i \ 4 . nr Ia 0 on Ow Cl Ny” i 0 أ اي0 00 01 S 0 oH V4 OPA - ل N 0 0-7 To 0 0 \ /, A ont OH مق : oN AN OH 0 0 :0. .0 ot \ H م الل None 0 oy \ J 9 / ١ 3) + N 0 01H.C _N 3 0 "0"0. 0 : \ / H “> 8 7 N YY 60-0 + -_N Ny HO NN 7 0 0 0 ورب oon NN : YY=. 08 By) ارا ١ NN كو 0 00 OH0. 0 H Ng” NA 0 7 H Cr ba 0 OH (Bay) 07 No” 0 0 0 OH 0 و H Ng 7 0 0 H Y 9 11 لم | ون No N . . 0 0 0 0 بر“ 0 OH N g 7 0 د“ 11 He إن / + H 0 0 Mg N 0 OH (By) 0 EN 0 OH 0 8 1 or — ب ANZ / ' + ON إل H,C 0 Ny و 0 01 (Bp) 0%’ o H IY NM lJ. so 0 0 ار 0 اا (Bg) 0 Yeداس SO,H 5 من Y4 | ًّ 0 8 (AL (Bg) 5 م07١ ¢— مركبات لها الصيغة (I) وفقاً لعنصر الحماية )0 تم اختيارها من المركبات التالية: (28)-2-[(3-{[5-oxido-4-(pheny1Sulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3-yI]-oxy}-propionyl)- v amino]-succinic acid - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-1-(ethoxycarbonyl)- ¥ butyl]amino} -propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (I: 1); ¢ (28)-2-[(3-{[5-0xido-4-(pheny1Sulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3 -yI]-oxy}- ° propionyl)amino]-pentanedioic acid - (25,3a8S,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( 1 ل :1( ethoxycarbonyl)butyl]-amino}-propionyi]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid A ;)1 (3-{[5-oxido-4-(pheny1Sulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3-yI]-oxy}-propionyl)- 1 [-2 amino]-ethanesulphonic acid - (2S,3a8S,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1( 1. ethoxycarbonyl)butyl]-amino} -propionylI]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: ١ ١" ;)1 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-( ethoxycarbonyl)-butyl}-amino} -propiony]] YW ,25,385) octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - {[(3-{[5-oxido-4-(phenySulphonyl)-1S Ve 1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy}-propionyl)-amino]-methyl}-phosphonic acid (1: 1); Ye (2S,3a8, 7aS)-1-[(2S)-2-{[ (1S)-1-( ethoxycarbonyl)-butyl]-amino} -propionyl] ١ octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - 2,2'-[(3-{[5 -oxido-4-(pheny1Sulphonyl)- Ad1,2,S-oxadiazol-3-yI]-oxy }-propionyl)-imino ]-diacetic acid (1: 1); YA (2S,3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino}-propionyl]- 4 octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - {2-[(3-{[5-oxido-4-(pheny1Sulphonyl)- ve 1,2,5-oxadiazol-3-yl]-oxy}-propionyl)-amino]-ethyl}-phosphonic acid (1: 1); 7 - (28,3aS,7a8)-1-[(2S)-2-{[(1S)- 1-(ethoxycarbonyl)-butyl]-amino}-propionyl] vy octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid - (2-{[5-oxido-4-(pheny1Sulphonyl)-1,2,5- YY oxadiazol-3-yI]-oxy} -ethyl)-phosphonic acid (1: 1); vi - (2S)-2-[( 4-{[5-0xido-4-(pheny1Sulphonyl)-1 ,2,5-oxadiazol-3-yI]-oxy}-butanoyl)- Yo amino]-succinic acid - (28,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1 S)-1-( ethoxycarbonyl)-butyI]- 571 amino} -propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (I: 1); vv (28)-2-{ [3 -({4-[( 4-chlorophenyl)sulphonyl]-5-oxido-1 ,2,5-0xadiazol-3-yl} oxy) YA propionyl] amino} succinic acid - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(l 8)-1-(ethoxycarbonyl)- v4 butyl]-amino} -propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1); v. (2S)-2- {[3 -( {4-[( 4-methylphenyl) sulphonyl]-5-oxido-1,2,5-0xadiazol-3-yl} oxy) 79 propionylJamino} succinic acid - (2S,3a8,7aS)-1-[(2S)-2-{[(IS)-I-( ethoxycarbonyl)- butyl}-amino}-propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1); 79" )257-2- {[3 -) {4-[( 4-methylphenyl)sulphonyl}-5-oxido-1 ,2,5-oxadiazol-3-yl} ve oxy)butanoyl] amino} succinic acid - (25,3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-{[(IS)-I-( ethoxy- ve carbonyl)-butyl]-amino}-propionyl]-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid (1: 1). 9 :)111( مركب له الصيغة -٠ ١ 2لول4)-,(7)-.(وله)-)7 (111) YYi¢)— و - 1 - حيث ¢ * تمثل مجموعة «COH و 11و50 أو P(O)OH), © - وتمثل كل من كلم و (Ak التي تكون Able أو مختلفة؛ مجموعة | C-Csalkylene 3X خطية أو متفرعة؛ مشبعة saturated أو غير مشبعة Cua saturated يتم استبدال واحد أو أكثر VY من ذرات ال carbon بذرة coxygen أو كبريت csulphur أو nitrogen أو بمجموعة «SO; ويوجد A استبدال اختياري في مجموعة alkylene بواحدة أو أكثر من المجموعات التي تم اختيارها من 1 1 ر تإخمضليط 3 «amino ٠ - وتمثل كل من »» و sey ؛ والتي يمكن أن تكون متشابهة أو مختلفة. صفر أو .١ ١١ - تمثل Y مجموعة CO أو 00111 Jo - ١ 7 مجموعة و7 و29: R, انهه Ry سنياس CO 3 Ce ,80 0سم . ,80 M0 )و2 (Zo) 4 حيث تمثل كل من ,8 و Ry والتي يمكن أن تكون متماثلة أو مختلفة؛ ذرة chydrogen أو <halogen ٠ أو مجموعة الزمالةم©-,0 متفرعة أو خطية؛ ومجموعة drifluoromethyl.trifluoromethoxy 3 17 -١+ ١ عملية لتخليق مركبات لها الصيغة Bay (I) لعنصر الحماية cua) يتم تفاعل المركب A " مع المركب 3 بكمية تساوي مكافئ واحد على الأقل من مركب Aوه - LSE) صيدلائية تشتمل على المكون النشط للمركب الذي يكون له الصيغة )1( وفقاً لأي ¥ من عناصر الحماية 9-١ بالاشتراك مع واحد أو SST من المواد الحاملة carriers أو السواغات excipients ¥ غير السامة non-toxic والخاملة inert المقبولة صيدلانياً. ١ + تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية 7 للاستخدام في علاج أمراض الأوعية القلبية.cardiovascular pathologies Y ١ 4- تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية A للاستخدام في علاج ارتفاع ضغط الشرايين arterial pressure Y والمراحل التالية لإصابة الأوعية vascular والكلى renal لهاء وارتفاع ضغط ¥ الدم الاتقباضي «systolic hypertension وأمراض الأوعية المحيطية peripheral vascular «diseases ¢ والتصلب العصيدي catherosclerosis وعودة التضيق restenosis وقصور عضلة هه القلب «cardiac insufficiency والتخثر thromboses وأي حالات انصمامية ختارية thromboembolic events 71 والذبحة الصدرية angina pectoris المستقرة peg المستقرة؛ وحالات Vv إصابة أوعية المخ cerebral vascular accidents وحالات إصابة الشريان التاجي coronary caccidents A واحتقان عضلة القلب «myocardial infarction وإعادة تشكيل الأرعية vascular 4 ومرض السكر diabetes والمراحل التالية لإصابة الأوعية «Jy والمضاعفات المرتبطة ٠ بالعمليات الجراحية Jie الجراحة في الأوعية القلبية «cardiovascular surgery واختلال الخلايا ١ البطانية .endothelial dysfunction -٠١ ١ تركيبة صيدلانية وفقاً لعنصر الحماية ١ للاستخدام في علاج Gabel التي تتضمن " - الإجهاد الناتج عن الالتهاب والناتج عن الأكسدة.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0706629A FR2921365B1 (fr) | 2007-09-21 | 2007-09-21 | Nouveaux sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine a des acides donneurs de no, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA08290599B1 true SA08290599B1 (ar) | 2011-05-04 |
Family
ID=39539691
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA8290599A SA08290599B1 (ar) | 2007-09-21 | 2008-09-21 | أملاح إضافة جديدة لمثبطات إنزيم محول لأنجِيوتنسين مع أحماض مانحة لـ no وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها |
Country Status (43)
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2961105B1 (fr) | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| US10314816B2 (en) | 2012-06-08 | 2019-06-11 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Antimicrobial compounds, compositions and methods of use thereof |
| CN103848795B (zh) * | 2014-03-07 | 2016-08-17 | 山东大学 | 一种1,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4218582A1 (de) * | 1992-06-05 | 1993-12-09 | Cassella Ag | Pyridyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide |
| IT1295694B1 (it) * | 1996-11-14 | 1999-05-27 | Nicox Sa | Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica |
| WO2000012110A2 (en) * | 1998-08-26 | 2000-03-09 | Queen's University At Kingston | Use of anti(w)pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction |
| DE10033580A1 (de) | 2000-04-10 | 2001-10-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Ditaurin und seinen Salzen |
| AUPS236902A0 (en) * | 2002-05-16 | 2002-06-13 | Northern Sydney Area Health Service | Composition and method for treating hypertension |
| WO2004050084A2 (en) * | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Ace-inhibitors having antioxidant and nitricoxid-donor activity |
| US20070010571A1 (en) * | 2003-08-20 | 2007-01-11 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use |
| WO2006078995A1 (en) * | 2005-01-21 | 2006-07-27 | Nitromed, Inc. | Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use |
| JP2008533171A (ja) * | 2005-03-18 | 2008-08-21 | ニトロメッド インコーポレーティッド | アンギオテンシン変換酵素阻害剤の有機酸化窒素増強塩、組成物および使用法 |
| RU2271202C1 (ru) * | 2005-05-04 | 2006-03-10 | Михаил Владимирович Покровский | Способ коррекции эндотелиальной дисфункции |
| WO2007016136A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Nitromed, Inc. | Organic nitric oxide enhancing salts of cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositons and methods of use |
| US7838023B2 (en) * | 2005-11-16 | 2010-11-23 | Nitromed, Inc. | Furoxan compounds, compositions and methods of use |
| DE602006017724D1 (de) * | 2005-11-23 | 2010-12-02 | Nicox Sa | Salicylsäurederivate |
-
2007
- 2007-09-21 FR FR0706629A patent/FR2921365B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-09-11 SG SG200806674-8A patent/SG151200A1/en unknown
- 2008-09-12 CL CL2008002725A patent/CL2008002725A1/es unknown
- 2008-09-12 UY UY31339A patent/UY31339A1/es unknown
- 2008-09-12 PE PE2008001592A patent/PE20091190A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-09-15 AU AU2008217013A patent/AU2008217013B8/en not_active Ceased
- 2008-09-16 GE GEAP200810907A patent/GEP20125479B/en unknown
- 2008-09-16 MA MA31244A patent/MA30320B1/fr unknown
- 2008-09-16 MY MYPI20083604A patent/MY144927A/en unknown
- 2008-09-17 US US12/283,928 patent/US7981920B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-18 JO JO2008417A patent/JO2664B1/ar active
- 2008-09-18 CN CNA2008102131384A patent/CN101391973A/zh active Pending
- 2008-09-19 AP AP2010005204A patent/AP2010005204A0/xx unknown
- 2008-09-19 ZA ZA200808062A patent/ZA200808062B/xx unknown
- 2008-09-19 PA PA20088796701A patent/PA8796701A1/es unknown
- 2008-09-19 PL PL08290885T patent/PL2039682T3/pl unknown
- 2008-09-19 WO PCT/FR2008/001311 patent/WO2009074733A2/fr active Application Filing
- 2008-09-19 JP JP2008240538A patent/JP4903187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-19 ES ES08290885T patent/ES2349493T3/es active Active
- 2008-09-19 DK DK08290885.6T patent/DK2039682T3/da active
- 2008-09-19 EP EP10075301A patent/EP2236495A1/fr not_active Withdrawn
- 2008-09-19 SI SI200830064T patent/SI2039682T1/sl unknown
- 2008-09-19 DE DE602008002027T patent/DE602008002027D1/de active Active
- 2008-09-19 EA EA200801863A patent/EA015092B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-09-19 KR KR1020080092197A patent/KR101070056B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-09-19 AR ARP080104074A patent/AR068488A1/es unknown
- 2008-09-19 PT PT08290885T patent/PT2039682E/pt unknown
- 2008-09-19 TW TW097136239A patent/TWI370118B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-09-19 EP EP08290885A patent/EP2039682B1/fr active Active
- 2008-09-19 MX MX2008011954A patent/MX2008011954A/es active IP Right Grant
- 2008-09-19 AT AT08290885T patent/ATE476416T1/de active
- 2008-09-19 RS RSP-2010/0403A patent/RS51433B/en unknown
- 2008-09-21 SA SA8290599A patent/SA08290599B1/ar unknown
- 2008-09-22 BR BRPI0804073-7A patent/BRPI0804073A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-09-22 CA CA2639700A patent/CA2639700C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-20 NZ NZ572988A patent/NZ572988A/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-15 TN TNP2010000111A patent/TN2010000111A1/fr unknown
- 2010-03-17 EC EC2010010040A patent/ECSP10010040A/es unknown
- 2010-03-17 CR CR11320A patent/CR11320A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-18 SV SV2010003511A patent/SV2010003511A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-19 NI NI201000038A patent/NI201000038A/es unknown
- 2010-03-19 HN HN2010000533A patent/HN2010000533A/es unknown
- 2010-09-15 CY CY20101100834T patent/CY1110782T1/el unknown
- 2010-10-05 HR HR20100545T patent/HRP20100545T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4508729A (en) | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR860001875B1 (ko) | 치환된 아미노이산의 제조방법 | |
| JPH0316359B2 (ar) | ||
| ITMI962368A1 (it) | Nuovi prodotti ad attivita' antitrombotica | |
| NO861141L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider. | |
| NZ226930A (en) | Phosphorus derivatives and compositions containing them | |
| PT91426A (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas antiviricas incorporando derivados de acido alfa-aminoboronico | |
| PL178326B1 (pl) | Inhibitory metaloproteazy substancji międzykomórkowej oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| GB2130221A (en) | Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides | |
| PT95278A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos com propriedades inibidores de renina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SA08290599B1 (ar) | أملاح إضافة جديدة لمثبطات إنزيم محول لأنجِيوتنسين مع أحماض مانحة لـ no وعملية لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها | |
| US4565819A (en) | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them | |
| KR940006770B1 (ko) | 머캅토-아실아미노산 고혈압 치료제 | |
| WO1995010295A1 (en) | Antithrombotic azacycloalkylalkanoyl peptides and pseudopeptides | |
| FI89716B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva prolinderivat | |
| IE871872L (en) | Thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives | |
| EP1635816A1 (en) | Enalapril-nitroxyderivatives derivatives and related compounds as ace inhibitors for the treatment of cardiovascular diseases | |
| US4616030A (en) | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives | |
| US4616029A (en) | Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives | |
| US4616031A (en) | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives | |
| US4644008A (en) | Perhydroindole-2-carboxylic acids as antihypertensives | |
| US5510380A (en) | Nonpeptide bradykinin antagonists | |
| JPH06503315A (ja) | シクロヘキシルスタチン型のレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用 | |
| PT93207A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| DD287512A5 (de) | Aminomethyl-peptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |