EA015092B1 - Соли присоединения ингибиторов ангиотензин-i-превращающего фермента с no-донорными кислотами, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция - Google Patents

Соли присоединения ингибиторов ангиотензин-i-превращающего фермента с no-донорными кислотами, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
EA015092B1
EA015092B1 EA200801863A EA200801863A EA015092B1 EA 015092 B1 EA015092 B1 EA 015092B1 EA 200801863 A EA200801863 A EA 200801863A EA 200801863 A EA200801863 A EA 200801863A EA 015092 B1 EA015092 B1 EA 015092B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
propionyl
oxadiazol
butyl
group
Prior art date
Application number
EA200801863A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801863A1 (ru
Inventor
Гийом Де-Нантей
Бернар Портевен
Филипп Глоанек
Жан-Жилль Парментье
Ален Бенуа
Тони Вербёре
Ален Рупен
Кристин Курше
Серж Симоне
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39539691&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015092(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200801863A1 publication Critical patent/EA200801863A1/ru
Publication of EA015092B1 publication Critical patent/EA015092B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/385—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having two or more sulfur atoms in the same ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)где А представляет собой соединение - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, обладающее формулой IIсодержащее по крайней мере одну солеобразующую основную функцию, где значения радикалов приведены в описании, В представляет собой соединение, содержащее по крайней мере одну солеобразующую кислотную функцию и по крайней мере одну NO-донорную группу, m представляет собой количество кислотных функций В, которые были превращены в соль, и n представляет собой количество основных функций А, которые были превращены в соль, где связь или связи между А и В имеют ионную природу. Способ получения соединений формулы (I) и содержащие их фармацевтические композиции.

Description

Данное изобретение относится к солям присоединения ингибиторов ангиотензин-1-превращающего фермента с ΝΟ-донорными кислотами, способу их получения и фармацевтической композиции, которая их содержит.
Данные соединения могут быть использованы в области заболеваний, связанных с повышенным давлением и сердечно-сосудистой системой.
Повышенное давление связано с повышенным риском сосудистых заболеваний, в особенности на церебральном и коронарном уровне. Оно все чаше связано с другими патологиями, такими как атеросклероз, или с метаболическими расстройствами, такими как ожирение, диабет или почечная недостаточность, что существенно повышает риск возникновения спазмов или тромбоза.
Начиная с открытия его воздействия на сердечно-сосудистую систему в 1980 г., монооксид азота (ΝΟ) был признан сосудорасширяющей и сосудоукрепляющей молекулой, способной предупреждать возникновение сосудистых спазмов, атеросклероз и тромбоз, таким образом, данный медиатор может потенциально защищать от сердечно-сосудистых заболеваний. ΝΟ, главным образом, производится в эндотелии. Считают, что ΝΟ, в общем, обладает сосудорасширяющим, антиадгезивным, антитромботическим, противовоспалительным и антиоксидантным действием.
Такие ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АСЕ), как периндоприл (Еепап е! а1., 2005, Ат 1. Нурейещюп. 18, 1428-1548), являются лечебными средствами известного кардиопротекторного действия; эти продукты понижают артериальное давление, риск возникновения инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, дисфункции левого поджелудочка, инсульта и смертность, вызванную сердечно-сосудистыми заболеваниями. Такое благоприятное действие также наблюдалось для больных диабетом, с атеросклерозом или без него. Для периндоприла последние продемонстрировали антиатеромтозное и противовоспалительное действие и благоприятное воздействие на эндотелиальную дисфункцию (Еетгап еГ а1., 2005). Путем блокирования конвертирующего фермента ингибиторы АСЕ (1) предупреждают образование ангиотензина II, мощного сосудосуживающего средства, задействованного в сердечнососудистых заболеваниях (Коп апб 1аЬк, 2004, Ситгеп! Ορίηίοη №р11го1 Нурейепк, 13, 291-297; ипдег, 2002, Ат I. Сатбю1, 89, 3А-10А; Еепап е! а1., 2005) и (2) защищают от распада брадикинин, благоприятное воздействие брадикинина на сердечно-сосудистую систему (из-за его антиишемического действия) вызвано эндотелиальной выработкой ΝΟ (Ипдег 2002; Еепап е! а1., 2005).
Уже давно установлено, что при ряде патологических состояний, таких как атеросклероз, гипертония, диабет и др., выработка ΝΟ снижена или даже полностью отсутствует (Се\\'а11щ апб Коб_)а, 2002, Сатбюуаке Кек. 55, 250-260; Кикко е! а1., 2002, Уаке Рйаттаео1. 38, 259-269). В таком состоянии эндотелиальной дисфункции благоприятный эффект ингибиторов АСЕ в сочетании с ингибированием распада брадикинина будет менее выражен. Было установлено, что гибридные продукты, ингибиторы АСЕ и доноры ΝΟ могут быть полезными для таких различных патологических состояний, особенно для сердечно-сосудистых патологий.
Донорные соединения ΝΟ, такие как нитроглицерин, дополнительно длительное время использовали для лечения инфаркта и сердечной недостаточности. Благоприятное воздействие данных продуктов связано с их способностью образовывать ΝΟ (самопроизвольно или метаболически). Их использование также привело к следующему наблюдению: в случае гипертонии эти доноры ΝΟ вызывают существенное уменьшение систолического артериального давления (№кЬй!, 2005, Нурейепкюп, 45, 352-353). Неконтролируемое систолическое артериальное давление является значительным фактором риска для церебральных и сердечных заболеваний и часто не поддается лечению средствами от гипертонии. Действительно, несмотря на продемонстрированное противогипертоническое и вазопротекторное действие таких продуктов, как ингибиторы АСЕ и другие классы противогипертонических продуктов, артериальное давление, особенно систолическое артериальное давление, все еще тяжело контролировать, а заболеваемость и смертность у лиц, страдающих гипертонией, остается высокой.
Таким образом, придание донорных свойств ΝΟ таким ингибиторам АСЕ, как периндоприл, является значительным шагом в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Действительно, обладание донорными свойствами ΝΟ может улучшить противогипертонические, кардиопротекторные и вазопротекторные свойства, поскольку ΝΟ является сосудорасширяющей, противотромбоцитной, антиадгезивной и антиоксидантной молекулой (ХУаИогб е! а1., 2003, I. ТйтотЬ. Наеток!., 1, 2112-2118; Се\\'а11щ апб Коб_)а, 2002, Сатбюуаке Кек. 55, 250-260).
Соединения в соединении с данным изобретением проявляют такое двойное фармакологическое действие, что придает им ценные свойства, позволяющие применять их для лечения гипертонии и сердечно-сосудистых патологий. Более конкретно, данное изобретение относится к солям формулы (I) (А)т.(В)п (I) где А представляет собой соединение - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, содержащее по крайней мере одну солеобразующую основную функцию, В представляет собой соединение, содержащее по крайней мере одну солеобразующую кислотную функцию и по крайней мере одну ΝΟ донорную группу, т представляет собой количество кислотных функций В, которые были превращены в соль, и п представляет собой количество основных функций А, которые были превращены в соль, где связь или
- 1 015092 связи между А и В имеют ионную природу.
Под солеобразующей основной функцией в данном описании подразумевают функцию, способную принимать протон.
В качестве примера солеобразующей основной функции можно привести первичный, вторичный или третичный амин.
Под солеобразующей кислотной функцией в данном описании подразумевают функцию, способную отдавать протон.
В качестве примера солеобразующей кислотной функции можно привести -СО2Н, -8О3Н или Р(О)(ОН)2-группу.
Под ΝΌ-донорной группой в данном описании подразумевают группу, способную отдавать, высвобождать и/или переносить моноксид азота или его биологически активную форму и/или стимулировать ίη νίνο эндогенную выработку моноксида азота или его биологически активную форму.
Преимущественно ингибитор ангиотензинпревращающего фермента А имеет следующую формулу (II):
где К! представляет собой атом водорода или линейную либо разветвленную С1-С6алкильную группу, К2 - линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная группа является линейной или разветвленной,
К3 - линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или амино-(С1-С6)алкильную группу, в которой алкильная группа является линейной или разветвленной, о
представляет собой моноциклическую или бициклическую азотсодержащую систему, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, которая может дополнительно содержать один или более дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, указанная система необязательно замещена одной или более группами, выбранными из линейного или разветвленного С1-С6алкила, линейного или разветвленного С1-С6алкокси, оксо, карбокси, арила, С3-С8циклоалкила, гетероарила, карбокси-(С1-С6)алкила, где алкильная группа является линейной или разветвленной, и гидрокси, которая, если азотсодержащая система является бициклической, может быть конденсированной, спиро или мостиковой.
преимущественно представляет собой пирролидиновый, пергидроиндольный, октагидроциклопента[Ь] пиррольный, имидазолиновый или тетрагидроизохинолиновый цикл. Среди ингибиторов ангиотензин-1-превращающего фермента А можно привести в качестве примера эналаприл формулы (11а), эналаприлат формулы (11Ь), лизиноприл формулы (11с), периндоприл формулы (Пй), периндоприлат формулы (Не), рамиприл формулы (ΙΙί), спираприл формулы (11д), трандораприл формулы (ПИ), трандораприлат формулы (Ш), имидаприл формулы (Щ), моэксиприл формулы (Пк), хинаприл формулы (11т) и рамиприлат формулы (Пп).
- 2 015092
- 3 015092
Следующие соединения являются преимущественными соединениями формулы (I):
- 4 015092
- 5 015092
- 6 015092
Преимущественно соединение В имеет следующую формулу (III):
Х-(Ак1)х-(У)у-(Ак2)2-г (III) где X представляет собой СО2Н, 8О3Н или Р(О)(ОН)2-группу,
Лк1 и Ак2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С1-С8алкиленовую группу, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены атомом кислорода, серы или азота, или 8О2-группой, указанная алкиленовая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из СО2Н, 8О3Н, гидрокси и амино, х, у и ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой 0 или 1,
Υ представляет собой СО или ί,ΧΙΝΙ I,
Ζ представляет собой η NО-донорную группу.
Среди соединений формулы (III) можно привести соединения, имеющие одну из следующих формул:
в данных формулах
Ак1, х, у, ζ и Ζ являются такими, как определено выше,
Ак3 и Ак5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой насыщенную линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены атомом кислорода, серы или азота, или 8О2-группой,
- 7 015092
Ак4 представляет собой насыщенную линейную или разветвленную СГС3алкиленовую группу, в которой один из атомов углерода может быть замещен атомом кислорода, серы или азота, или 8О2группой,
Ак6 представляет собой насыщенную линейную или разветвленную С2-С5алкиленовую группу, в которой один из атомов углерода может быть замещен атомом кислорода, серы или азота, или 8О2группой,
Не! представляет собой О или ΝΗ и
Υ ι представляет собой карбонильную группу.
Преимущественно Ζ выбирают из следующих групп:
и его региостереомер, в данных формулах р представляет собой 0 или 1,
1<5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, или К5 и К6 вместе с несущим их атомом азота образуют азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 гетероатомов, необязательно замещенных линейной или разветвленной С1-С6алкильной группой,
1<7 представляет собой метильную или аминокарбонильную группу и
- 8 015092
К4 и К’4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или галогена, или линейную либо разветвленную С1-С6алкил, трифторметильную или трифторметоксигруппу.
Под азотсодержащим гетероциклом, содержащим от 3 до 7 гетероатомов, в данной заявке подразумевают насыщенную моноциклическую группу, содержащую от 3 до 7 гетероатомов, которая содержат один, два или три гетероатома, где один из этих гетероатомов представляет собой атом азота, а дополнительный гетероатом или атомы выбирают из атомов кислорода, азота и серы.
Предпочтительным азотсодержащим гетероциклом, содержащим от 3 до 7 гетероатомов, является пирролидинильная группа.
Следующие соединения В являются преимущественными
- 9 015092
- 10 015092
- 11 015092
Следующие соединения формулы (I) являются преимущественными:
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино] янтарной кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино] глутаровой кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]октагидро-1Н-индоловая соль 2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]этансульфоновой кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль {[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]метил} фосфоновой кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль 2,2'-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)имино] диуксусной кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль {2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино] этил} фосфоновой кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (2-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}этил)фосфоновой кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-[(4-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}бутаноил)амино] янтарной кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)пропионил] амино} янтарной кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)пропионил] амино} янтарной кислоты;
(28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)бутаноил] амино} янтарной кислоты.
Данное изобретение относится также к способу синтеза соединений формулы (I), в котором соединение А реагирует с соединением В в количестве, как минимум, равном (η/т) эквивалентов соединения А.
Соединения А формулы (11а), (ПЬ), (11с), (ΙΙά), (11е), (ΙΙί), (11д), (ИЬ), (Ш), (ПД (11к), (11т) и (ΙΙη) известны.
Соединения В могут быть получены в результате традиционных реакций, известных в органической химии.
Например, соединения Βι и В2 могут быть получены из кротонового альдегида, который превращается в 4-метил-1,2,5-оксадиазол 5-оксид-3-карбоксальдегид путем взаимодействия с нитратом натрия в уксусной кислоте. Полученный таким образом альдегид затем окисляют с получением соединения Βι, или он взаимодействует с защищенным соединением трифенилфосфинометилиденкарбоновой кислоты с получением соединения В2 после удаления защитной группы.
Соединение Β12 может быть получено путем сочетания изосорбида мононитрата с ангидридом янтарной кислоты.
Соединение В формулы (III), где Ζ представляет собой группу Ζ9 или Ζ'9, может быть получено путем взаимодействия соединения формулы
и спиртового соединения Х-(Ак1)х-(У)у-(Ак2)2-ОН, в котором кислотные функции защищены, в присутствии основания после удаления защиты кислотных функций.
Соединения В формулы (III), где Ζ представляет собой группу Ζ9 или Ζ'9, являются новыми продуктами для использования в качестве промежуточных веществ при синтезе в химической или фармацевтической промышленности, особенно в синтезе солей формулы (I), и как таковые являются неотъемлемой частью данного изобретения.
С точки зрения фармакологических свойств, соединения в соответствии с данным изобретением
- 12 015092 показаны для лечения патологий, которые требуют лечения ингибитором АСЕ и/или донором N0, и их используют при лечении сердечно-сосудистых патологий, таких как артериальная гипертония (в ее различных формах) и ее сосудистые и почечные последствия, систолическая гипертония, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, рестеноз, сердечная недостаточность, тромбоз и любые тромбоэмболические явления, стенокардия (стабильная или нестабильная), цереброваскулярные явления, коронарные явления, инфаркт миокарда, сосудистое ремоделирование, диабет и его сосудистые и почечные последствия, осложнения, связанные с хирургическими операциями, такими как сердечно-сосудистая терапия и эндотелиальная дисфункция.
Поскольку N0 имеет также противовоспалительные и антиоксидантные свойства, соединения в соответствии с данным изобретением находят использование для лечения патологий, включая воспаление и оксидативный стресс.
Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, в одном или более фармацевтически приемлемом, инертном, нетоксичном эксципиенте или носителе.
Среди фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением можно более конкретно упомянуть те из них, которые подходят для перорального, парентерального (внутривенного, внутримышечного или подкожного), чрезкожного, назального, ректального, подъязычного, глазного или респираторного введения, особенно таблетки или драже, сублингвальные таблетки, твердые желатиновые капсулы, капсулы, суппозитории, крема, мази, дермальные гели, препараты для введения или приема внутрь, аэрозоли, глазные капли или капли для носа и т. д.
Кроме соединений формулы (I), фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением содержат один или более эксципиентов или носителей, таких как разбавители, любриканты, связующие вещества, агенты распада, абсорбенты, красители или подсластители.
В качестве примеров эксципиентов можно привести в качестве разбавителей: лактоза, декстроза, сахароза, маннитол, сорбитол, целлюлоза, глицерин, в качестве любрикантов: кремнезем, талье, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль, в качестве связующих веществ: силикат магния и алюминия, крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, в качестве агентов распада: агар, альгоновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси.
Процентное содержание активного ингредиента формулы (I) в фармацевтической композиции составляет преимущественно от 5 до 50 мас.%.
Полезная дозировка варьируется в соответствии с возрастом и массой пациента, маршрутом введения, характером и тяжестью расстройства и проведением какого-либо связанного лечения и находится в диапазоне от 0,5 до 500 мг за одно или более введений в день.
Данное изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Структуры соединений, описанных в примерах, определяли в соответствии с обычными спектрофотометрическими методами (ИК-спектроскопия, ядерный магнитный резонанс, масс-спектрометрия).
Сокращения:
ОСС Ν,Ν'-дицикло гексилкарбодиимид
ϋΙΕΑ Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ОМАР 4-диметиламинопиридин
ϋΜΓ диметилформамид
ΕϋΟΙ 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид
(гидрохлорид)
НОВТ 1 -гидроксибензотриазол
ТНГ тетрагидрофуран
ТЕА трифторуксусная кислота
Пример 1. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} пропионил)амино]янтарной кислоты.
Стадия А. трет-Бутил 3-[(5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил)окси]пропионат.
Водный 50% раствор ΝαΟΗ (6,4 г, 80 ммоль) добавляли в течение 15 мин к раствору, охлажденному до 15°С, 3,4-бис(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-2-оксида (16 г, 44 ммоль) и трет-бутил 3гидроксипропионата (10 г, 68 ммоль) в 200 мл безводного ТНЕ. После перемешивания в течение 2 ч раствор удаляли ίπ уаеио, а осадок растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу декантировали, промывали насыщенным раствором №С1, высушивали над сульфатом натрия и испаряли.
- 13 015092
Оставшееся масло очищали при помощи флэш-хроматографии, в качестве элюента использовали (98/2) смесь дихлорметан/этилацетат с получением желаемого продукта.
Стадия В. 3-[(5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил)окси]пропионовая кислота (соединение В4).
г Соединения, полученного на стадии А, растворяли в 100 мл дихлорметана под аргоном, добавляли 10 мл ТРА, а затем перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Растворители удаляли ίη уаеио. Осадок кристаллизовали в диизопропиловом эфире с получением желаемого продукта.
Точка плавления: 138°С.
Стадия С. ди-трет-Бутил (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} пропионил)амино]сукцинат.
Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (2,7 г, 8 ммоль), ди-трет-бутил Ь-аспартат гидрохлорида (2,25 г, 8 ммоль), Ε1ΧΊ (1,62 г, 8 ммоль), ΌΙΕΑ (1,32 г,8 ммоль) и НОВТ (1,1 г, 8 ммоль) в 100 мл безводного ΌΜΕ перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды под аргоном. ΌΜΕ удаляли путем отгонки, а затем осадок растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Затем органическую фазу промывали 5% раствором ХаНСО3, сушили над Ха28О4 а затем испаряли до сухого остатка. Сырой реакционный продукт очищали при помощи флэш-хроматографии, в качестве элюента использовали (90:10) смесь дихлорметан/этилацетат.
Стадия Ό. (28)-2-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]янтарная кислота (соединение В5).
Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (4 г, 7,3 ммоль), в 100 мл дихлорметана и 15 мл ТРА перемешивали в течение 6 ч под аргоном. Растворители отгоняли до получения сухого остатка. Осадок растирали в порошок в диизопропиловом эфире в течение 2 ч до начала кристаллизации. Фильтровали и высушивали.
Точка плавления: 130-131°С.
Стадия Е. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} пропионил)амино]янтарной кислоты.
Готовили раствор периндоприла или (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино} пропионил]октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты (368 г, 1 ммоль) и соединения, полученного на предыдущей стадии (429 г, 1 ммоль), в 50 мл воды и 50 мл ацетонитрила. Фильтровали через ватман и лиофилизовали.
Элементный микроанализ:
%Н %8
Рассчитано
51,19
5,94
8,78
4,02
Найдено
51,49
5, 79
8,80
3,70
Пример 2. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 5-оксида 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты.
Стадия А. 4-Метил-1,2,5-оксадиазол 5-оксид-3-карбоксальдегид.
Раствор кротонового альдегида (100 г, 1,42 моль) в 200 мл уксусной кислоты добавляли в течение 3 ч 30 мин к охлажденному до 0-5°С раствору нитрита натрия (340 г, 4,2 моль) в 400 мл воды. После перемешивания в течение 1 ч 150 мл воды добавляли и проводили экстракцию 6 раз, каждый раз используя 100 мл СН2С12.
Соединенные органические фазы промывали 100 мл воды, сушили над Ха28О4 и испаряли до сухого остатка.
Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии, используя дихлорметан в качестве элюента.
Точка плавления: 62°С.
Стадия В. 4-Метил-1,2,5-оксадиазол 5-оксид-3-карбоновая кислота (соединение В!).
14,2 г КМпО4 (90 ммоль) добавляли порциями в течение 1 ч 30 мин, сохраняя температуру 20°С, к раствору 7 г соединения, полученного на стадии А, в 400 мл воды. Затем добавляли 100 мл 1М ХаОН и фильтровали через 200 г цеолита. Затем фильтрат подкисляли 100 мл 1М НС1 и концентрировали до объема 100 мл при помощи роторного испарителя. После 8-кратной экстракции по 100 мл дихлорметана органические фракции высушивали над Ха28О4, а затем испаряли с получением желаемого соединения.
Точка плавления: 92°С.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 5-оксида 4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
- 14 015092
% С % Н %Ν
Рассчитано 53,90 7,08 10,93
Найдено 54,10 7,07 11,28
Пример 3. (28,3 а8,7а8)-1 - [(28)-2- {[(18)-1 -(Этоксикарбонил)бутил] амино } пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (2К,3К)-2-гидрокси-3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3ил]окси}янтарной кислоты.
Стадия А. ди-трет-Бутил (2К,3К)-2-гидрокси-3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3ил]окси}сукцинат.
50% раствор ΝαΟΗ (1,2 г, 30 ммоль) добавляли в течение 1/2 ч к раствору 3,4бис(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол 2-оксида (7 г, 19 ммоль) и ди-трет-бутил тартрата (5 г, 19 ммоль) в 100 мл безводного ТНР. После перемешивания в течение 5 ч растворитель испаряли до сухого остатка, а осадок растворяли в воде и этилацетате. Органическую фракцию высушивали над Να28Ο4 и испаряли до сухого остатка, а затем очищали при помощи флэш-хроматографии, используя смесь (98:2) дихлорметан/этанол в качестве элюента, с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла.
Стадия В. (2К,3К)-2-Гидрокси-3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}янтарная кислота (соединение В3).
Соединение, полученное на предыдущей стадии, перемешивали в течение 4 ч в 50 мл дихлорметана и 10 мл ТРА. Растворители удаляли ίη уаеио и осадок кристаллизовали в диизопропиловом эфире.
Точка плавления: 198-200°С.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (2К,3К)-2-гидрокси-3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3ил]окси}янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С %Н %Ν %8
Рассчитано 50,13 5,70 7,54 4,32
Найдено 49,68 5,30 7,74 4,17
Пример 4. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} пропионил)амино]глутаровой кислоты.
Стадия А. ди-трет-Бутил (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} пропионил)амино]глутарат.
Раствор на основе соединения В4, полученного на стадии В примера 1 (2,5 г, 8 ммоль), ди-третбутил гидрохлорид Б-глутамата (2,36 г, 8 ммоль), ЕЭС1 (1,62 г, 8 ммоль), ΌΙΕΑ (1,32 мл, 8 ммоль) и НОВТ (1,1 г, 8 ммоль) в 100 мл безводного ΌΜΡ перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды. ΌΜΡ удаляли путем отгонки, а затем осадок растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 5% раствором №НСО3, затем водой, высушивали над \'а28О.| и испаряли до сухого осадка. Очистку при помощи флэш-хроматографии проводили с использованием смеси (90:10) дихлорметан/этилацетат в качестве элюента с получением желаемого продукта в форме бесцветного масла.
Стадия В. (28)-2-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]глутаровая кислота (соединение В6).
Раствор соединения, полученного на стадии А (3 г, 5,5 ммоль), в 100 мл дихлорметана и 15 мл ТРА перемешивали в течение 6 ч под аргоном. Растворители отгоняли ίη уаеио. Осадок растирали в порошок в диизопропиловом эфире, фильтровали, а затем высушивали в вакууме ίη уаеио с получением желаемого продукта в виде белых кристаллов.
Точка плавления: 157-158°С.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} пропионил)амино]глутаровой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
- 15 015092
% С % Н %Ν %8
Рассчитано 51,78 6,08 8,63 3,95
Найдено 51,21 5,93 8,69 3,68
Пример 5. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (2Е)-3-(4-метил-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил)акриловой кислоты.
Стадия А. трет-Бутил (2Е)-3-(4-метил-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил)акрилат.
Раствор соединения, полученного на стадии А примера 2 (3,9 г, 30 ммоль), и трет-бутилтрифенилфосфинометилиденкарбоксилата (13,1 г, 35 ммоль) в 100 мл безводного ТНЕ перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды.
Раствор удаляли ίη уаеио, а затем осадок очищали при помощи флэш-хроматографии с использованием дихлорметана в качестве элюента с получением желаемого продукта в виде белых кристаллов.
Точка плавления: 72-74°С.
Стадия В. (2Е)-3-(4-Метил-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил)акриловая кислота (соединение В2).
Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (6,2 г, 27 ммоль), в 100 мл дихлорметана и 10 мл ТЕА перемешивали в течение 8 ч при температуре окружающей среды. Растворители затем испаряли ίη уаеио, а осадок кристаллизовали в диэтиловом эфире, а затем фильтровали и высушивали с получением желаемого продукта в виде белых кристаллов.
Точка плавления: 160°С.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (2Е)-3-(4-метил-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил)акриловой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Рассчитано 55,75 7,11 10,40
Найдено 55,90 7,06 10,25
Пример 6. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]этансульфоновой кислоты.
Стадия А. №{2-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)окси]}5-норборнен-2,3-дикарбоксимид.
Раствор соединения В4, полученного на стадии В примера 1 (2,5 г, 5,4 ммоль), Чгидрокси-5норборнен-2,3-дикарбоксимида (1,03 г, 5,4 ммоль) и ЭСС (1,17 г, 5,4 ммоль) в 100 мл безводного ТНЕ перемешивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Образующуюся дициклогексилмочевину удаляли путем фильтрования, а ТНЕ удаляли путем отгонки ίη уаеио. Сырой продукт растворяли в 80 мл этилацетата, снова фильтровали и испаряли до сухого осадка. Активированный эфир, полученный таким образом, использовали на стадии В без очистки.
Стадия В. 2-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино] этансульфоновая кислота (соединение В11).
Раствор активированного эфира, полученного на предыдущей стадии (2,56 г,5,4 ммоль), таурина (0,81 г, 6,5 ммоль) и NаНСОз (0,54 г, 6,5 ммоль) в 80 мл воды перемешивали при температуре окружающей среды на протяжении 48 ч. Растворители удаляли путем отгонки ίη уаеио. Осадки растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. После экстракции и декантирования водную фазу элюировали на препаративной ВЭЖХ колонке ЭОШЕХ 50ШХ8 с катионно-обменной смолой. Растворитель испаряли ίη уаеио. Осадок очищали на препаративной ВЭЖХ колонке ЭОШЕХ 50ШХ8 с катионно-обменной смолой, элюируя смесью (650:350:1) вода-ацетонитрил-ТЕА. Очищенные фракции лиофилизировали.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]этансульфоновой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е, пример 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С %Н %Ν %8
Рассчитано 48,66 6,00 8,87 8,12
Найдено 48,32 6,32 8,66 8,08
Пример 7. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль {[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил) амино] метил} фосфоновой кислоты.
Стадия А. {[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]метил} фосфоновая кислота (соединение В9).
Раствор соединения, полученного на стадии А примера 6 (2,14 г, 4,5 ммоль), аминометилфосфоновой кислоты (0,7 г, 6 ммоль) и NаΗСО3 (1 г, 12 ммоль) в 50 мл диоксана и 50 мл воды перемешивали в течение 72 ч при температуре окружающей среды. Растворители затем испаряли до сухого остатка, осадок растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата и перемешивали в течение 1 ч. После декантирования водную фазу очищали на катионно-обменной колонке ЭО^ЕХ 50^X8. Осадок, полученный после испарения воды, кристаллизовали в ацетонитриле, фильтровали и высушивали ίη уасио с получением желаемого продукта.
Точка плавления: 171-172°С.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль {[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]метил} фосфоновой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С % Н %Ν %8
Рассчитано 48,00 5,98 9,03 4,13
Найдено 47,38 6,05 9,07 3,97
Пример 8. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 2,2'-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)имино]диуксусной кислоты.
Стадия А. ди-трет-Бутил 2,2'-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]диацетат.
Раствор соединения, полученного на стадии В примера 1 (3,5 г, 11 ммоль), ди-трет-бутил иминодиацетата (2,74 г, 11 ммоль), НОВТ (1,5 г, 11 ммоль) и ЕЭС1 (2,4 г, 12 ммоль) в 100 мл безводного ΏΜΕ перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 ч. ΏΜΕ удаляли путем отгонки ίη уасио. Осадок растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водным 5% раствором NаΗСО3, высушивали над №28О4 и испаряли до сухого осадка. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии, в качестве элюента использовали смесь (95:5) дихлорметан-этилацетат с получением желаемого продукта в форме бесцветного масла.
Стадия В. 2,2'-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино] диуксусная кислота (соединение В8).
Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (800 мг, 1,5 ммоль), в 50 мл дихлорметана и 5 мл ТЕА перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Растворители затем испаряли ίη уасио. Осадок кристаллизовали в диизопропиловом эфире, отфильтровывали, а затем сушили в вакууме с получением желаемого продукта в виде белых кристаллов.
Точка плавления: 154°С (разложения).
Стадия С. (28,3 а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 2,2'-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)имино]диуксусной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С % Н %Ν %8
Рассчитано 51,19 5,94 8,78 4,02
Найдено 51,41 5,93 8,79 3,56
Пример 9. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль {2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]этил} фосфоновой кислоты.
Стадия А. {[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино] этил} фосфоновая кислота (соединение В7).
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии А примера 7, с заменой аминометилфосфоновой кислоты на аминоэтилфосфоновую кислоту.
Точка плавления: 162°С.
- 17 015092
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль { 2- [(3 - {[5 -оксидо-4-(фенилсульфонил)- 1,2,5-оксадиазол-3 -ил] окси } пропионил)амино]этил}фосфоновой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
%Ν
Рассчитано
48,66
6,13
8,87
4,06
Найдено
48,81
6,06
8,90
4,42
Пример 10. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль (2-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}этил)фосфоновой кислоты.
Стадия А. Диметил-(2-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}этил)фосфонат.
50% раствор ΝίίΟΙ I в воде (1,5 г, 32 ммоль) добавляли в течение 1/2 ч к раствору 3,4бис(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол 2-оксида (7,5 г, 20,7 ммоль) и диметил-2-гидроксиэтилфосфоната (4,5 г, 31 ммоль) в 100 мл ТНЕ. После перемешивания в течение 1 ч раствор удаляли ίπ уаеио, а осадок растворяли в воде (100 мл) и этилацетате (100 мл). Органические фазы высушивали над №28О4, а затем испаряли до сухого осадка. Осадок очищали при помощи флэш-хроматографии с использованием смеси (95/5) дихлорметан/этанол в качестве элюента с получением желаемого продукта в форме бесцветного масла.
Стадия В. (2-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}этил)фосфоновая кислота (соединение В10).
2,9 мл триметилсилилбромида (4 экв.) добавляли к раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (1,8 г, 4 ммоль), в 50 мл диоксана, а затем реакционную смесь нагревали в течение 4 ч при 60°С.
Растворители выпаривали до сухого осадка. Осадок очищали на колонке Бю§е1 с элюированием смеси (1/1) вода/ацетонитрил. Фракции, содержащие очищенный продукт, лиофилизовали.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль (2-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}этил)фосфоновой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С % Н %Ν % 8
Рассчитано 48,46 6,03 7,80 4,46
Найдено 48,53 5,97 7,95 4,61
Пример 11. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль моно-(6-нитрооксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ил)янтарной кислоты.
Стадия А. Моно-(6-нитрооксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ил)сукцинат (соединение В12).
Раствор изосорбид мононитрата (5,73 г, 30 ммоль), ангидрида янтарной кислоты (3,0 г, 30 ммоль) и 100 мг ΌΜΆΡ в 100 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч. Затем растворитель удаляли путем испарения. Продукт очищали при помощи флэш-хроматографии с использованием смеси (98/2) дихлорметан/этанол в качестве элюента.
Полученный продукт рекристаллизовали из диизопропилового эфира с получением желаемого продукта в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 65°С.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль моно-(6-нитрооксигексагидрофуро[3,2-Ь]фуран-3-ил)янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν
Рассчитано 52,80
6,88
6,37
Найдено
52,66
6,87
6,65
Пример 12. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль N-(3 - {[5 -оксидо-4-(фенилсульфонил-1,2,5-оксадиазол-3 -ил] окси } пропи- 18 015092 онил)глициновой кислоты.
Стадия А. трет-Бутил №(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил) глицинат.
Раствор соединения, полученного на стадии В примера 1 (1,5 г, 4 ммоль), трет-бутилглицината (0,6 г, 4 ммоль), Е[)С1 (0,81 г, 4 ммоль) и НОВТ (0,57 г, 4 ммоль) в 100 мл безводного ΏΜΕ перемешивали в течение 24 ч при температуре окружающей среды под аргоном. Затем ΏΜΕ удаляли путем отгонки, а осадок растворяли в 100 мл воды и 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывали 5% раствором \а11СО3 в воде, высушивали над \а28О.|, а затем испаряли до сухого осадка. Очистку при помощи флэшхроматографии проводили с использованием смеси (95/5) дихлорметан/этилацетат в качестве элюента с получением желаемого продукта в форме бесцветного масла.
Стадия В. №(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)]окси}пропионил)глициновая кислота (соединение В13).
Раствор соединения, полученного на предыдущей стадии (1,7 г, 4 ммоль), в 100 мл дихлорметана и 10 мл ΤΡΆ перемешивали в течение 6 ч при температуре окружающей среды. Растворители затем удаляли ΐη уасио, а осадок растирали в порошок в диэтиловом эфире в течение 2 ч до начала кристаллизации. Фильтровали, высушивали в вакууме.
Точка плавления: 177°С.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)- 1-(Этоксикарбонил)бутил] амино }пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль №(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)]окси}пропионил)глициновой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Пример 13. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)- 1-(Этоксикарбонил)бутил] амино }пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(4-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} бутаноил)амино]янтарной кислоты.
Стадия А. 4-[(5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил)окси]бутановая кислота (соединение В16).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А и В примера 1, путем замещения трет-бутил-3-гидроксипропионата на трет-бутил-4-гидроксибутоната на стадии А.
Точка плавления: 130-131°С.
Стадия В. (28)-2-[(4-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}бутаноил)амино] янтарная кислота (соединение В14).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях С и Ώ примера 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)- 1-(Этоксикарбонил)бутил] амино }пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(4-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} бутаноил)амино]янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
%н %8
Рассчитано
51,78
6,08
8,63
3,95
Найдено
52,52
6,05
3,47
Пример 14. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль {[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}уксусной кислоты.
Стадия А. {[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}уксусная кислота (соединение Βι5).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А и В примера 1, путем замещения трет-бутил 3-гидроксипропионата на трет-бутил гидроксиацетат на стадии А.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль {[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}уксусной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
- 19 015092
% С % Н %Ν %8
Рассчитано 52,09 6,03 8,38 4,80
Найдено 51,76 5,84 8,50 4,97
Пример 15. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 3-[(5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил)окси]пропионовой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на стадии В примера 1.
Пример 16. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 4-[(5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил)окси]бутановой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на стадии А примера 13.
Пример 17. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси) пропионовой кислоты.
Стадия А. 3-({4-[(4-Хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)пропионовая кислота (соединение В17).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А и В примера 1, путем замещения 3,4-бис(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол 2-оксида на 3,4-бис[(4-хлорфенил)сульфонил]-1,2,5-оксадиазол 2-оксид на стадии А.
Стадия В. (28,3 а8,7 а8)-1-[(28)-2- {[(18)-1 -(Этоксикарбонил)бутил]амино } пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль 3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси) пропионовой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Пример 18. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3ил } окси)пропионил] амино }янтарной кислоты.
Стадия А. (28)-2-{[3-({4-[(4-Хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)пропионил]амино}янтарная кислота (соединение Βι8).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях С и Ό примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии А примера 17.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3ил } окси)пропионил] амино }янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С % Н %Ν % 8 % С1
Рассчитано 49,07 5,57 8,41 3,85 4,26
Найдено 49,12 5,82 8,27 3, 70 4,12
Пример 19. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} ацетил)амино]янтарной кислоты.
Стадия А. (28)-2-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}ацетил)амино] янтарная кислота (соединение Β24).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Ό примера 1, путем замещения трет-бутил 3-гидроксипропионата на трет-бутил гидроксиацетат на стадии А.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{ [(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} ацетил)амино]янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
- 20 015092
% С % Н %Ν %8
Рассчитано 50,57 5, 79 8,94 4,09
Найдено 50,71 5, 79 9,04 3,82
Пример 20. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(2-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} этил)амино]янтарной кислоты.
Стадия А. ди-трет-Бутил (28)-2-[(2-гидроксиэтил)амино]сукцинат.
Раствор ди-трет-бутил Ь-аспартата (5,62 г, 20 ммоль), 2-бромэтанола (2,84 мл, 40 ммоль) и К2СО3 (5,6 г, 40 ммоль) в 100 мл ацетонитрила кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Минеральные соли отфильтровывали, а раствор удаляли путем отгонки ίη У'асыо. Сырой продукт, полученный таким образом, очищали при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси (95/5) дихлорметан/этанол в качестве элюента. Желаемый продукт получали в форме бесцветного масла.
Стадия В. (2 8)-2- [(2- {[5 -Оксидо-4-(фенилсульфонил)- 1,2,5-оксадиазол-3 -ил] окси} этил)амино]янтарная кислота (соединение В25).
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А и В примера 1, путем замещения трет-бутил 3-гидроксипропионата на соединение, полученное на предыдущей стадии.
Точка плавления: 160-161°С.
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-[(2-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} этил)амино]янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С % Н %Ν %8
Рассчитано 51,49 6,15 9,10 4,17
Найдено 51,05 5,94 9,20 4,06
Пример 21. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3ил} окси)пропионил]амино} янтарной кислоты.
Стадия А. (28)-2- {[3 -({4-[(4-Метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3 -ил} окси)пропионил]амино} янтарная кислота (соединение В21).
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях Λ-Ω примера 1, путем замещения 3,4-бис(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол 2-оксида на 3,4-бис[(4-метилфенил)сульфонил]1,2,5-оксадиазол 2-оксид на стадии А.
Точка плавления: 167-168°С.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3ил} окси)пропионил]амино} янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии. Элементный микроанализ:
%С %Н %Ν %8
Рассчитано 51,78
6,08
8,63
3,95
Найдено
51,92
5,96
8,45
3,96
Пример 22. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3ил}окси)бутаноил]амино} янтарной кислоты.
Стадия А. (28)-2- {[3 -({4-[(4-Хлорофенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3 -ил} окси)бутаноил] амино} янтарная кислота (соединение В26).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-ϋ примера 1, путем замещения на стадии А трет-бутил 3-гидроксипропионата на трет-бутил 4-гидроксибутаноат и 3,4-бис(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол 2-оксида на 3,4-бис[(4-хлорфенил)сульфонил]-1,2,5оксадиазол 2-оксид.
Точка плавления: 145-146°С.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3
- 21 015092 ил} окси)бутаноил]амино]янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С %Н %Ν %8 % С1
Рассчитано 49,67 5,72 8,28 3,79 4,19
Найдено 49,44 5,78 8,20 3,70 4,10
Пример 23. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3ил} окси)бутаноил]амино} янтарной кислоты.
Стадия А. (28)-2- {[3 -({4- [(4-Метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил} окси)бутаноил]амино}янтарная кислота (соединение В27).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Э примера 1, путем замещения на стадии А трет-бутил 3-гидроксипропионата на трет-бутил 4-гидроксибутаноат и 3,4-бис(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол 2-оксида на 3,4-бис[(4-метилфенил)сульфонил]-1,2,5оксадиазол 2-оксид.
Точка плавления: 147-148°С.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль (28)-2- {[3 -({4- [(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3 ил} окси)бутаноил]амино} янтарной кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С % Н %Ν % 8
Рассчитано 52,36 6,22 8,48 3,88
Найдено 52,66 6,15 8,67 4,16
Пример 24. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль 2- [(3 - {[5 -оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил] окси} бутаноил)амино]этансульфоновой кислоты.
Стадия А. 2-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}бутаноил)амино]этансулъфоновая кислота (соединение В28).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А и В примера 6, путем замещения на стадии А соединения В4 на соединение В16, полученное на стадии А примера 13.
Точка плавления: 131-132°С.
Стадия В. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль 2- [(3 - {[5 -оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3 -ил] окси} бутаноил)амино]этансульфоновой кислоты.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Элементный микроанализ:
% С %Н % N %8
Рассчитано 49,30 6,14 8,71 7,98
Найдено 49,15 6,12 8,82 8,22
Пример 25. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1 Н-индоловая соль Ы,К-бис(2-сульфоэтил)-4-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5оксадиазол-3 -ил ] окси} бутанамида.
Стадия А. Ы-{2-[(3-{[5-Оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}бутаноил)окси]}-5норборнен-2,3-дикарбоксимид.
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии А примера 6, путем замещения соединения В4 на соединение В16, полученное на стадии А примера 13.
Стадия В. Ы,К-бис(2-Сульфоэтил)-4-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} бутанамид (соединение В29).
Желаемое соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии В примера 6, исходя из дитаурина (полученного в соответствии с ΏΕ 10033580) и соединения, полученного на предыдущей стадии.
- 22 015092
Стадия С. (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(Этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н-индоловая соль Ы,Ы-бис(2-сульфоэтил)-4-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси} бутанамида.
Соединение получали в соответствии с процедурой, описанной на стадии Е примера 1, исходя из периндоприла и соединения, полученного на предыдущей стадии.
Фармакологическое исследование продуктов в соответствии с данным изобретением
Пример 26. Донорная активность N0.
Ιη νΐΐΓΟ.
Использовали аортальные кольца без эндотелия. После первого сокращения, вызванного 60 мМ КС1 для характеристики чувствительности кольца и промывания, стабильную концентрацию индуцировали норадреналином (0,1-0,3 мкМ) в присутствии или в отсутствие ингибитора гуанилатциклазы, ООО (10 мкМ). Применяли серийные кумулятивные разведения, активность исследуемого продукта рассчитывали в соответствии с 1С50 (доза, которая ингибирует максимальное действие на 50%).
Результаты: соединения в соответствии с данным изобретением имели достаточно значимый расслабляющий эффект. Например, соединения примеров 1 и 7 имели значения 1С50 0,048 и 0,047 мкМ соот ветственно.
Пример 27. Ингибирование активности ангиотензин-1-превращающего фермента.
Ιη νίνο.
Крыс анестезировали пентобарбиталом и давали искусственное дыхание, а среднее артериальное давление измеряли катетером, помещенным в бедренную артерию и соединенным с датчиком давления. Блуждающий нерв разделили на секции и вводили мекамиламин (блокатор симпатического ганглия) ΐ.ν. в количестве 1,5 мг/кг. После стабилизации вводили ангиотензин I ΐ.ν. в количестве 1,5 мкг/кг.
Максимальный гипертензивный отклик на ангиотензин Ι, измеренный у крыс за 60 мин до анестезии, получали орально путем введения сенегальской камеди отдельно (контрольная группа) или анализируемого соединения в сенегальской камеди. Ингибирующий эффект определяли как процентное содержание, полученное от отклика на ангиотензин Ι по сравнению с контрольной группой.
Результаты: соединения в соответствии с данным изобретением имеют достаточно значимый ингибирующий эффект. Например, введение в дозах 0,1 мг/кг соединений примера 7 приводят к ингибированию ангиотензина Ι на 85 и 88% соответственно.
Пример 28. Фармацевтическая композиция.
Препаративный состав для 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу в 100 мг.
Соединение один Примеров 1 -25.....................................................100 г
Г идроксипропилцеллюлоза Пшеничный крахмал..........
Лактоза................................
100
Стеарат магния
Тальк ...............

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединения формулы (I) (А)т-(В)п (I), где А представляет собой соединение - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, обладающее формулой (II) где К1 представляет собой атом водорода или линейную либо разветвленную С1-С6алкильную группу,
    К2 - линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или арил-(С1-С6)алкильную группу, где алкильная группа является линейной или разветвленной,
    К3 - линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу или амино-(С1-С6)алкильную группу, где алкильная группа является линейной или разветвленной,
    Θ
    - моноциклическую или бициклическую азотсодержащую систему, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, необязательно содержащую один или более дополнительных гетероатомов, выбранных
    - 23 015092 из Ν, О и 8, где указанная система необязательно замещена одной или более группами, выбранными из линейного или разветвленного СгС6алкила, линейного или разветвленного С1-С6алкокси, оксо, карбокси, арила, С3-С8циклоалкила, гетероарила, карбокси-(С1-С6)алкила, где алкильная группа является линейной или разветвленной, и гидрокси, и которая в случае, если азотсодержащая система является бициклической, может быть конденсированной, спиро или мостиковой,
    В обладает формулой (III)
    Х-(Ак1)х-(¥)у-(Ак2)2-г (III) где X представляет собой СО2Н, 8О3Н или Р(О)(ОН)2-группу,
    Ак| и Ак2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С1-С8алкиленовую группу, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены атомом кислорода, серы или азота, или 8О2-группой, где указанная алкиленовая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из СО2Н, 8О3Н, гидрокси и амино, х, у и ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой 0 или 1,
    Υ представляет собой СО или СОИН,
    Ζ представляет собой ΝΟ-донорную группу, выбранную из следующих групп:
    ^ΟΝΟ2 (Ζ,) (Ζ'7)
    - 24 015092 и его региоизомер в данных формулах, р представляет собой 0 или 1,
    К5 и К6, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвленную С1-С6алкильную группу, или К5 и К вместе с несущим их атомом азота образуют азотсодержащий гетероцикл, содержащий от 3 до 7 кольцевых атомов, необязательно замещенный линейной или разветвленной С1-С6алкильной группой,
    К7 представляет собой метильную или аминокарбонильную группу, и Кд и К'4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или галогена или линейный либо разветвленный С1-С6алкил, трифторметильную или трифторме токсигруппу, т представляет собой количество кислотных функций В, которые были превращены в соль, и η представляет собой количество основных функций А, которые были превращены в соль, где связь или связи между А и В имеют ионную природу.
  2. 2. Соединения формулы (I) по п.1, где представляет собой пирролидиновый, пергидроиндольный, октагидроциклопен та[Ь]пиррольный, имидазолиновый или тетрагидроизохинолиновый цикл.
  3. 3. Соединения формулы (I) по п.1, где А представляет собой эналаприл, эналаприлат, лизиноприл, периндоприл, периндоприлат, рамиприл, спираприл, трандораприл, трандораприлат, имидаприл, мо эксиприл, хинаприл или рамиприлат.
  4. 4. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из следующих соединений:
    - 25 015092
    - 26 015092 в данных формулах значение В такое, как определено в п.1.
  5. 5. Соединения формулы (I) по п.1, где соединение формулы (III) выбирают из соединений следующих формул:
    - 27 015092 в данных формулах
    Лк1, х, у, ζ и Ζ являются такими, как определено в п.1,
    Ак3 и Ак5, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой насыщенную линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены атомом кислорода, серы или азота или 8О2-группой,
    Ак4 представляет собой насыщенную линейную или разветвленную С1-С3 алкиленовую группу, в которой один из атомов углерода может быть замещен атомом кислорода, серы или азота или 8О2группой,
    Ак6 представляет собой насыщенную линейную или разветвленную С2-С5алкиленовую группу, в которой один из атомов углерода может быть замещен атомом кислорода, серы или азота или 8О2группой,
    Не1 представляет собой О или ΝΗ и
    Υ1 представляет собой карбонильную группу.
  6. 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, где В выбирают из следующих соединений:
    - 28 015092
    - 29 015092
    - 30 015092
  7. 7. Соединения формулы (I) по п.1, выбранные из следующих соединений:
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Н- 31 015092 индоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]янтарной кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]глутаровой кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]октагидро-1Н-индоловая соль 2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]этансульфоновой кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль {[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино]метил} фосфоновой кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль 2,2'-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)имино]диуксусной кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль {2-[(3-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}пропионил)амино] этил}фосфоновой кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (2-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}этил)фосфоновой кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-[(4-{[5-оксидо-4-(фенилсульфонил)-1,2,5-оксадиазол-3-ил]окси}бутаноил)амино] янтарной кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-хлорфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)пропионил]амино}янтарной кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)пропионил]амино}янтарной кислоты;
    (28,3а8,7а8)-1-[(28)-2-{[(18)-1-(этоксикарбонил)бутил]амино}пропионил]-2-карбоксиоктагидро-1Ниндоловая соль (28)-2-{[3-({4-[(4-метилфенил)сульфонил]-5-оксидо-1,2,5-оксадиазол-3-ил}окси)бутаноил]амино}янтарной кислоты.
  8. 8. Соединения формулы (III) где X представляет собой СО2Н, 8О3Н или Р(О)(ОН)2-группу,
    Ак1 и Ак2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой насыщенную или ненасыщенную, линейную или разветвленную С1-С8алкиленовую группу, в которой один или более атомов углерода могут быть замещены атомом кислорода, серы или азота или 8О2-группой, где указанная алкиленовая группа необязательно замещена одной или более группами, выбранными из карбокси, 8О3Н, гидрокси и амино, х, у и ζ, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой 0 или 1,
    Υ представляет собой СО или СОХН,
    Ζ представляет собой группу Ζ9 или Ζ'9 где Кд и К'4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или галогена или линейную либо разветвленную С1-С6алкильную, трифторметильную или трифторметоксигруппу.
  9. 9. Способ синтеза соединений формулы (I) по п.1, при котором проводят взаимодействие соединения А с соединением В в количестве, по крайней мере, равном (η/т) эквивалентов соединения А.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) в соответствии с любым из пп.1-7 в сочетании с одним или более фармацевтически прием лемыми, инертными, нетоксичными эксципиентами или носителями.
  11. 11. Фармацевтическая композиция по п.10 для использования при лечении сердечно-сосудистых патологий.
    - 32 015092
  12. 12. Фармацевтическая композиция по п.11 для использования при лечении артериальной гипертензии и ее сосудистых и почечных последствий, систолической гипертензии, заболевания периферических сосудов, атеросклероза, рестеноза, сердечной недостаточности, тромбоза и тромбоэмболических явлений, стабильной или нестабильной стенокардии, цереброваскулярных явлений, коронарных явлений, инфаркта миокарда, сосудистого ремоделирования, диабета и его сосудистых и почечных последствий, осложнений, связанных с сердечно-сосудистыми хирургическими операциями, или эндотелиальной дисфункции.
  13. 13. Фармацевтическая композиция по п.10 для использования при лечении патологий, включая воспаление и оксидативный стресс.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801863A 2007-09-21 2008-09-19 Соли присоединения ингибиторов ангиотензин-i-превращающего фермента с no-донорными кислотами, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция EA015092B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0706629A FR2921365B1 (fr) 2007-09-21 2007-09-21 Nouveaux sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine a des acides donneurs de no, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801863A1 EA200801863A1 (ru) 2009-04-28
EA015092B1 true EA015092B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=39539691

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801863A EA015092B1 (ru) 2007-09-21 2008-09-19 Соли присоединения ингибиторов ангиотензин-i-превращающего фермента с no-донорными кислотами, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция

Country Status (43)

Country Link
US (1) US7981920B2 (ru)
EP (2) EP2039682B1 (ru)
JP (1) JP4903187B2 (ru)
KR (1) KR101070056B1 (ru)
CN (1) CN101391973A (ru)
AP (1) AP2010005204A0 (ru)
AR (1) AR068488A1 (ru)
AT (1) ATE476416T1 (ru)
AU (1) AU2008217013B8 (ru)
BR (1) BRPI0804073A2 (ru)
CA (1) CA2639700C (ru)
CL (1) CL2008002725A1 (ru)
CR (1) CR11320A (ru)
CY (1) CY1110782T1 (ru)
DE (1) DE602008002027D1 (ru)
DK (1) DK2039682T3 (ru)
EA (1) EA015092B1 (ru)
EC (1) ECSP10010040A (ru)
ES (1) ES2349493T3 (ru)
FR (1) FR2921365B1 (ru)
GE (1) GEP20125479B (ru)
HN (1) HN2010000533A (ru)
HR (1) HRP20100545T1 (ru)
JO (1) JO2664B1 (ru)
MA (1) MA30320B1 (ru)
MX (1) MX2008011954A (ru)
MY (1) MY144927A (ru)
NI (1) NI201000038A (ru)
NZ (1) NZ572988A (ru)
PA (1) PA8796701A1 (ru)
PE (1) PE20091190A1 (ru)
PL (1) PL2039682T3 (ru)
PT (1) PT2039682E (ru)
RS (1) RS51433B (ru)
SA (1) SA08290599B1 (ru)
SG (1) SG151200A1 (ru)
SI (1) SI2039682T1 (ru)
SV (1) SV2010003511A (ru)
TN (1) TN2010000111A1 (ru)
TW (1) TWI370118B (ru)
UY (1) UY31339A1 (ru)
WO (1) WO2009074733A2 (ru)
ZA (1) ZA200808062B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2961105B1 (fr) * 2010-06-15 2013-02-08 Servier Lab Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque
US10314816B2 (en) 2012-06-08 2019-06-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Antimicrobial compounds, compositions and methods of use thereof
CN103848795B (zh) * 2014-03-07 2016-08-17 山东大学 一种1,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU99112517A (ru) * 1996-11-14 2001-04-10 Никокс С.А. Антитромбозные органические нитраты
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
WO2006102071A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin converting enzyme inhibitors, compositions and methods of use
WO2007016136A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositons and methods of use
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4218582A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-09 Cassella Ag Pyridyl-1,2,5-oxadiazol-carbonamid-2-oxide
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
CA2340206A1 (en) * 1998-08-26 2000-03-09 Queen's University At Kingston Use of anti-pressor agents for vascular remodeling in genital dysfunction
DE10033580A1 (de) 2000-04-10 2001-10-11 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Ditaurin und seinen Salzen
AUPS236902A0 (en) * 2002-05-16 2002-06-13 Northern Sydney Area Health Service Composition and method for treating hypertension
US20060166894A1 (en) * 2002-11-29 2006-07-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
RU2271202C1 (ru) * 2005-05-04 2006-03-10 Михаил Владимирович Покровский Способ коррекции эндотелиальной дисфункции
DE602006017724D1 (de) * 2005-11-23 2010-12-02 Nicox Sa Salicylsäurederivate

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU99112517A (ru) * 1996-11-14 2001-04-10 Никокс С.А. Антитромбозные органические нитраты
WO2005018561A2 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
WO2006078995A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
WO2006102071A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of angiotensin converting enzyme inhibitors, compositions and methods of use
WO2007016136A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide enhancing salts of cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositons and methods of use
WO2007059311A2 (en) * 2005-11-16 2007-05-24 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AR068488A1 (es) 2009-11-18
US20090082393A1 (en) 2009-03-26
SV2010003511A (es) 2010-07-29
UY31339A1 (es) 2008-10-31
SA08290599B1 (ar) 2011-05-04
DE602008002027D1 (de) 2010-09-16
ES2349493T3 (es) 2011-01-04
MA30320B1 (fr) 2009-04-01
BRPI0804073A2 (pt) 2009-06-16
MX2008011954A (es) 2009-03-20
FR2921365B1 (fr) 2012-10-12
EP2039682A1 (fr) 2009-03-25
KR101070056B1 (ko) 2011-10-04
CY1110782T1 (el) 2015-06-10
NI201000038A (es) 2010-07-15
RS51433B (en) 2011-04-30
TN2010000111A1 (fr) 2011-09-26
PA8796701A1 (es) 2009-09-17
GEP20125479B (en) 2012-04-25
TW200920352A (en) 2009-05-16
JP4903187B2 (ja) 2012-03-28
CA2639700A1 (fr) 2009-03-21
CN101391973A (zh) 2009-03-25
MY144927A (en) 2011-11-30
ZA200808062B (en) 2009-11-25
WO2009074733A2 (fr) 2009-06-18
FR2921365A1 (fr) 2009-03-27
EA200801863A1 (ru) 2009-04-28
CL2008002725A1 (es) 2009-06-12
ECSP10010040A (es) 2010-04-30
US7981920B2 (en) 2011-07-19
PL2039682T3 (pl) 2010-10-29
EP2236495A1 (fr) 2010-10-06
PE20091190A1 (es) 2009-08-09
NZ572988A (en) 2010-07-30
AU2008217013B8 (en) 2012-10-04
DK2039682T3 (da) 2010-11-08
AU2008217013A1 (en) 2009-04-09
TWI370118B (en) 2012-08-11
JP2009137935A (ja) 2009-06-25
EP2039682B1 (fr) 2010-08-04
ATE476416T1 (de) 2010-08-15
KR20090031298A (ko) 2009-03-25
HRP20100545T1 (hr) 2010-11-30
CR11320A (es) 2010-06-29
HN2010000533A (es) 2013-07-08
PT2039682E (pt) 2010-09-27
WO2009074733A3 (fr) 2009-08-20
AU2008217013B2 (en) 2012-08-16
CA2639700C (fr) 2012-08-28
SI2039682T1 (sl) 2010-10-29
SG151200A1 (en) 2009-04-30
AP2010005204A0 (en) 2010-04-30
JO2664B1 (en) 2012-06-17
AU2008217013A8 (en) 2012-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3397616B1 (en) Lsd1 inhibitors
EP2125695B1 (en) Nitric oxide donor compounds
FI76072C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande oktahydro-1-( -merkaptoalkanoyl)-1h-indol-2- karboxylsyrafoereningar.
ES2399362T3 (es) Compuestos derivados de dicetohidrazina y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo
KR20060056352A (ko) 안지오텐신ⅱ 수용체 차단제 유도체들
KR20180090852A (ko) 개선된 아펠린 수용체(apj) 효능제 및 이의 용도
AU2009263076B2 (en) New heterocyclic carboxamides for use as thrombin inhibitors
WO1999012970A1 (en) Peptides containing an arginine mimetic for the treatment of bone metabolic disorders, their production, and drugs containing these compounds
EA015092B1 (ru) Соли присоединения ингибиторов ангиотензин-i-превращающего фермента с no-донорными кислотами, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
SK32194A3 (en) Hetero-tricyclic substituted derivatives of phenyl- -cyclohexanecarboxyle acid, method of their production treatments containing these matters, method of their production and using of this matters
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
CZ117493A3 (en) Imidazolyl-substituted derivatives of phenylpropionic and cinnamic acids
JPH0247480B2 (ru)
US4536501A (en) Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
EA016446B1 (ru) Производные n5-(2-этоксиэтил)-n3-(2-пиридинил)-3,5-пиперидиндикарбоксамида, предназначенные для применения в качестве ингибиторов ренина
RU2059623C1 (ru) Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста
JP2006528230A (ja) カプトプリル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU