JP2006528230A - カプトプリル誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
ACE阻害剤は血管拡張剤として作用し、末梢抵抗を低減させる抗高血圧薬である。これらは、アンジオテンシンIのアンジオテンシンIIへの変換に関与するアンジオテンシン変換酵素(ACE)を阻害する。
経口投与されると、カプトプリルは急速に吸収され、約75%のバイオアベイラビリティーを有し;これは1〜2時間以内で最大効果を発揮し、大半の薬品は尿に排出される(Goodman & Gilman's, 第10版, McGraw−Hill, 821頁)。
米国特許No. 6,242,432号は、抗血栓作用を有する、式A−(X1−NO2)to(ここで、AはACE阻害剤またはベータ−アドレナリン遮断剤の残基、特にエナラプリルもしくはチモロールであり、X1は2価の結合ブリッジであり、toは1または2である)の誘導体を開示している。
米国特許No. 6,462,044号は、ホスホジエステラーゼ阻害剤およびS−ニトロソ−カプトプリルのようなS−ニトロソチオールを含む医薬組成物を開示している。
米国特許No. 6,433,182号は、α−アドレナリン受容体アンタゴニストおよびS−ニトロソ−カプトプリルのようなS−ニトロソチオールの量を、女性対象に投与することを含む、それらを必要とする女性対象の性的機能不全の治療法を開示している。
WO 90/02118号は、カプトプリルおよびその類似体のS−保護誘導体、ならびにそれらの製造法を開示している。
Qは−CO−、−OCO−、−CONH−、−COCH(R)NH−(ここで、RはH、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C6)−アルキル、−(CH2)2SCH3またはベンジルである)である;
但し、−S−は−COに結合している;
nは0または1の整数である;
AはH、W(ここで、WはC1−C6−アルキル、フェニルまたはベンジルである)であるか、または以下の基から選択される:
但し、Aが基1d1−1d3から選択されるとき、Qは−COCH(R)NH−(ここで、Rは上で定義されたとおりである;
a) 少なくとも一つのハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは可能ならば分枝鎖状のC1−C20アルキレン、好ましくは1〜5の炭素原子を有する、そして/または5〜7の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいシクロアルキレン;
n3は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり;
n3'は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり;
ここで、−ONO2 基は−CH2 基に結合している)
nIXは0〜10、好ましくは0〜3の整数であり;
nIIXは1〜10、好ましくは1〜3の整数であり;
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は同一または異なって、Hまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C4)−アルキルであり、好ましくはRTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり;
ここで、−ONO2 基は
BはH、−R3a−ONO2 (ここで、R3aは上で定義されたR3 と同じ意味を有する)であるか、または以下の基から選択される:
または、Bは式(IA)の基である:
ただし、
i) R3a がf)およびg)で定義された基であるとき、AはWであり;
ii) R3a がg)で定義された基であるとき、Xは−S−であり;
iii) Bが式(IA)の基であるとき、Xは−NH−であり;
iV) 基AまたはBの少なくとも一方は−ONO2基を含む)
のカプトプリル ニトロ−誘導体および/またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体である。
医薬的に許容される塩の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化アルミニウムのような無機塩基とのもの、またはリジン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジンおよびその他の許容される有機アミンのよ
うな有機塩基とのもののどちらかである。
有機酸の例は:シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。
無機酸の例は:硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。
硝酸との塩が好ましい。
(ここで:
Qは−CO−、−OCO−、−CONH−、−COCH(R)NH−(ここで、RはHまたはCH3である)である;但し、−S−は−COに結合している;
nは0または1の整数である;
AはH、W(ここで、WはC1−C6−アルキル、好ましくはCH3である)であるか、または以下の基から選択される:
但し、Aが基1d1−1d3から選択されるとき、Qは−COCH(R)NH−(ここで、Rは上で定義されたとおりである)である;
a) 直鎖状のC1−C6アルキレン、好ましくはC3−C5アルキレン;
Xは−NH−、−O−、−S−であり;
BはH、−R3a−ONO2 (ここで、R3aは上で定義されたR3 と同じ意味を有する)であるか、または以下の基から選択される:
あるいは、Bは式(IA):
(1) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物
鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物
C4アルキレンである)である式(I)の化合物
、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物
医薬の直腸投与用の坐薬は、活性成分を、ココア脂およびポリエチレングリコールのような適当な非刺激性の賦形剤と混合することによって製造され得る。
実験:合成手順
上で定義された一般式(I)の化合物、または医薬的に許容される塩は、以下の工程を含む方法によって得ることができる:
Qおよびnは上で定義されたとおりであり;
AはH、W(ここで、Wは上で定義されたとおりである)、アミノ保護基であるか、または以下の基:
から選択され;
Xは上で定義されたとおりであり;
BはH、カルボキシ保護基、−R3a−Hal(ここで、R3aは上で定義されたとおりである)であるか、または
Bは、上で定義された式(IA)(ここで、R2はH、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C6)−アルキルまたは−R3b−Hal(ここで、R3bは上で定義されたとおりである)であり;Halはハロゲン、好ましくはCl、BrおよびIである)の基である)
の化合物を、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン(THF)のような適当な有機溶媒中、窒素下に、20〜80℃の範囲の温度で、AgNO3と反応させ、そして
Hal−R3−Q−Hal (IV)
(式中、Hal、R3およびQは上で定義されたとおりである)
の化合物と反応させて得ることができる。
対応する酸は市販の化合物である。
、トリホスジェンとの反応によって、対応するアルコールから得ることができる。
−Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)であり、Xが−O−であり、BがHまたはカルボキシ保護基である、次の式:
の化合物と反応させることによって得ることができる。
YおよびzがHまたはCH3であるとき、式(V)の化合物は市販されている。
Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)であり、Xが−O−であり、BがHまたはカルボキシ保護基である、次の式:
式(VI)の化合物は、−50℃〜0℃の範囲の温度で、硝酸および酢酸無水物と反応させることによって、対応するアルコールから得ることができる。
上で定義されたように、Aが1d2であるとき、Qが−OCO−である式(IV)の化合物;または上で定義されたように、Aが1d3であるときの式(V)の化合物と反応させることによって、得ることができる。
式(VII)の化合物は、例えばT. W. Greene「Protective groups in organic synthesis」, Harvard University Press, 1980に記載されているように、文献で公知である式(VIII)の化合物を加水分解して得ることができる。
この反応は、一般に、有機または無機塩基の存在下に、単相または二相系で行われる。
HO−R3a−Hal (IX)
(式中、HalおよびR3aは上で定義されたとおりである)の化合物でエステル化することによって得ることができる。
この反応は、一般に、DCCのような縮合剤の存在下に、CHCl3/EtOAcのような溶媒中で行われる。
式(IX)の化合物は市販されている。
HO−R3a−ONO2 (X)
(式中、RおよびR3aは上で定義されたとおりである)
の化合物でエステル化することによって得ることができる。
この反応は、一般に、上記の縮合剤の存在下に行われる。
Qが−CO−であり、nが1であり、AがWであり、Xが−O−であり、BがHである式(II)の化合物を、R3aがf)であるとき、式(XI):
の化合物で、エステル化することによって得ることができる。
この反応は、一般に、DCCまたはCDIのような縮合剤の存在下に、DMF、THF、クロロホルムのような溶媒中、5℃〜50℃の範囲の温度で行われる。
HO−R3b−Hal (XIV)
(式中、Hal、W、(IA)およびR3bは上で定義されたとおりである)
の化合物と反応させることによって得ることができる。
この反応は、一般に、DCCのような縮合剤の存在下に、CHCl3のような溶媒中で行われる。
式(XIV)の化合物は市販されている。
1−[(2S)−3−(4−ニトロオキシメチルベンゾイル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物3に相当)の合成
α−クロロ−トルイル酸(9.0 g, 0.0528 Mol)およびカルボニルジイミダゾール(10.3 g, 0.0634 Mol)をTHF (100ml)中に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで、TEA(7.4 ml, 0.0528 Mol)を加え、この反応混合物に、THF(20ml)中のカプトプリル(11.5 g, 0.0528 Mol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物をKHSO4(10%)とEtOAc(120 ml)に分割した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2 × 60 ml)で抽出した。合わせた有機層を水(3 × 60 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、1−[(2S)−3−(4−クロロメチルベンゾイル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(14.1 g)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次
の工程に用いた。
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体) 8.24 (d, 2H), 7.54 (d, 2h),5.52 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)
C17H20N2O7S : 理論値 % (実測値 %) C 51.51 (51.41) H 5.09 (5.15) N 7.07 (7.05)
好当なω−ハロゲノ置換カルボン酸を用いて出発し、実施例1と同様に処理して、次の化合物を得ることができる:
実施例 1a) 1−[(2S)−3−(4−ニトロオキシブタノイル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物1に相当)(油、48%)
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体), 4.63 (bd, 1H), 4.49 (t, 2H),3.59 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.87 (m, 4H), 1.27 (d, 3H)
C13H20N2O7S : 理論値%(実測値%) C 44.82 (44.75) H 5.79 (5.90) N 8.04 (7.95)
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体)), 4.63 (m, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.13
(m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.87 (m, 6H), 1.28 (d, 3H)
1−[(2S)−3−(4−ニトロオキシブトキシカルボニル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物4に相当)の合成
カプトプリル(3.50 g, 0.0161 Mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.80 ml,
0.039 Mol)を、H2O/CH3CN(80 ml, 1:1)中に溶解し、この混合物を0℃に冷却した。次いで、4−クロロブチルクロロホルメート(2.70 ml, 0.0198 Mol)を加え、反応混合物をゆっくり室温に加温し、4時間撹拌した。次いで、混合物をHCl(4%, 100 ml)とEtOAc(100 ml)に分割した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2 × 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(3 × 60 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、1−[(2S)−3−(4−クロロブトキシカルボニル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(5.90 g)を無色の油状物として得た。これをさらに精製することなく用いた。
し、溶液をCH2Cl2で希釈し、有機相をH2O(2 × 50 ml)および塩水(50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、標題の化合物を純粋な黄色油状物(5.13 g, 89 %)として得た。
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体) 4.65 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2.14(m, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.28 (d, 3H)
適当なω−ハロゲノ−置換クロロホルメートを用いて出発し、実施例2と同様に処理して、次の化合物を得ることができる:
実施例 2a) 1−[(2S)−3−(4−ニトロオキシプロポキシカルボニル)メルカプト−2− メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物5に相当)(油状物 75%)
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体) 4.65 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2.14(m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体) 7.47−7.13 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.65 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.28 (d, 3H)
1−[(2S)−3−(ニトロオキシメトキシカルボニル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物8に相当)の合成
カプトプリル(2.48 g, 0.0114 Mol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.50 ml,
0.0258 Mol)を、ジオキサン/H2O (30 ml, 1:1)中に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、1−クロロメチルクロロホルメート(1.20 ml, 0.0147 Mol)を加えた。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、次いでHCl(4 %, 30 ml)とCH2Cl2(30 ml)に分割した。水相をCH2Cl2(2
× 30 ml)で抽出し、合わせた有機相をHCl(4 %, 30 ml)および塩水(3 × 30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、1−[(2S)−3−(クロロメトキシカルボニル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリンを清澄な油状物(2.60
g)として得た。これをさらに精製することなく用いた。
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体) 6.1 (dd, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.29 (d, 3H)
1−クロロエチルクロロホルメートから出発し、実施例3と同様に処理して、1−[(2S)−3−(1−ニトロオキシエトキシカルボニル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物7に相当)を油状物として得た(35%)。
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体) 6.5 (q, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.98 (d, 3H), 1.29 (d, 3H)
L−アラニル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン 3−ニトロオキシプロピル エステル 塩酸塩(化合物39に相当)
N−Bocアラニン(10 g, 0.0528 Mol)およびカルボニルジイミダゾール(10.3 g, 0.0634 Mol)をTHF(100ml)中に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで、TEA(7.4 ml. 0.0528 Mol)を加え、この反応混合物に、THF(20ml)中のカプトプリル(11.5 g, 0.0528 Mol)の溶液を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物をKHSO4(10%)とEtOAc (120 ml)に分割した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2 x 60 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(3 × 60 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、L−N−Boc−アラニル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン(16 g)を白色固体として得た。
1H−NMR (CDCl3): (2 回転異性体) 5.05 (bd, 1H), 4.90 (bd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45
(m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.1 および 2.9 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.4 (d, 3H), 1.25 (d, 3H)
Mol)の溶液を滴下し、反応混合物をゆっくり室温に加温し、一夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させ、混合物をEtOAc中に溶解した。沈殿したDCUをろ去した。溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc/n−ヘキサン(1:1)(100 ml)中に溶解し、沈殿したDCUを再びろ去した。溶液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 6.5: 3.5)により精製して、L−N−boc アラニル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン 3−ブロモプロピル エステル(7 g)を白色泡状物として得た。
1H−NMR: (CDCl3) (2 回転異性体) 5.05 (bd, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.25 および 4.2 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.0 および 2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (d, 3H), 1.2 (d, 3H)
× 100 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(n−ヘキサン/EtOAc 1:1)により精製して、L−N−boc−アラニル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン 3−ニトロオキシプロピル エステル(3 g)を白色固体として得た。
1H−NMR (CDCl3): (2 回転異性体) 4.9 (bd, 1H), 4.56 (t, 2H),4.47 (m, 1H), 4.35および4.25 (m, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.05 および 2.97 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.23 および 2.18 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (d, 3H), 1.25 (d, 3H)
1H−NMR (CDCl3): (2 回転異性体) 8.69 (bs, 3H), 4.6 および 4.5 (m, 3H), 4.35 (ds,
1H), 4.19 (t, 2H), 3.55 (bm, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.2 および 2.0 (m, 6H), 1.7 (d, 3H), 1.25(d, 3H)
実施例 4a) 4−ブロモプロパノールを用い、実施例4と同様に処理して、L−アラニル−(2
S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン 4−ニトロオキシブチル エステル塩酸塩 (化合物38に相当)を白色固体として得た(80%)。
1−[3−(4−ニトロオキシブトキシカルボニル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物16に相当)の合成
EtOAc(50 ml)中の、L−N−Boc−アラニル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン(12 g, 0.015 Mol)(実施例4の第1工程に記載のようにして得られる)の冷(0℃)溶液中に、HClガス流を通した。1時間後、溶液を蒸発させ、残渣をEtOAc/ジエチルエーテルから結晶化して、L−アラニル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン塩酸塩(8.0 g 90%)を白色固体として得た。
ml)中に溶解し、AgNO3(2.6 g, 0.0156 Mol)を加えた。この混合物を40〜50℃で2時間加熱した。塩をろ去し、溶液をCH2Cl2で希釈し、有機相をH2O(2 × 50 ml)および塩水(50 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、標題の化合物を純粋な黄色油状物(3.6 g, 90 %)として得た。
適当なω−ハロゲノ置換クロロホルメートを用いて出発し、実施例5と同様に処理して、次の化合物を得ることができる:
実施例 5a) 1−[3−(4−ニトロオキシプロポキシカルボニル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物17に相当);
実施例 5b) 1−[3−(ニトロオキシメチルフェノキシカルボニル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物24に相当)
クロロメチルクロロホルメートまたは1−クロロエチルクロロホルメートを用い、(実施例3に記載のように)中間体化合物を直接ニトロ化して、次の化合物を得ることができる:
実施例 5c) 1−[3−(ニトロオキシメトキシカルボニル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物19に相当)(油状物、60%);実施例 5d) 1−[3−(1−ニトロオキシエトキシカルボニル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物18に相当)(油状物、65%)
1−[3−(4−ニトロオキシメチルベンゾイル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物14に相当)の合成
α−クロロ−トルイル酸(9.0 g, 0.0528 Mol)およびカルボニルジイミダゾール (10.3 g, 0.0634 Mol)をTHF(100 ml)中に溶解し、室温で一夜撹拌した。次いで、TEA(7.4 ml. 0.0528 Mol)を加え、この反応混合物に、THF(30 ml)中のL−アラニル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン塩酸塩(15.2 g, 0.0528 Mol)(実施例5の第1工程に記載のようにして得られる)を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで混合物を、KHSO4(10%)とEtOAc(120 ml)に分割した。有機層を分離し、水相をEtOAc(2 ×
60 ml)で抽出した。合わせた有機相を水(3 × 60 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発させて、1−[3−(4−クロロメチルベンゾイル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(17.6 g)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
適当なω−ハロゲノ置換カルボン酸を用いて出発し、実施例6と同様に処理して、次の化合物を得ることができる:
実施例 6a) 1−[3−(4−ニトロオキシペンタノイル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物10に相当);
実施例 6b) 1−[3−(4−ニトロオキシブタノイル)−L−アラニル−(2S)−メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(化合物11に相当)
実施例4と同様に、N−Boc−グリシン(9.25 g)(N−Boc−アラニンの代り)をカプトプリルに結合させて、N−Boc−グリシル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン(14.5 g)を得た。実施例5に記載のように酸加水分解することによって、グリシル−(2S)−3−メルカプト−2−メチルプロパノイル−L−プロリン塩酸塩(7.5 g)を得ることができる。この生成物および適当なω−ハロゲノ置換クロロホルメートまたはω−ブロモ置換カルボン酸から、化合物12、13、15、20、21、22、23、25を得ることができる。
1−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 3−ニトロオキシプロピル エステル(化合物59に相当)の合成
クロロホルム(20 ml)中の、DCC(2.37 g, 0.0115 Mol)の溶液を、クロロホルム(60 ml)中の、N−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン水和物(3.0 g, 0.0115 Mol)、3−ブロモプロパノール(0.84 ml, 0.0096 Mol)およびDMAP(0.142 g, 0.0011 mol)の冷溶液(0℃)中に滴下した。冷浴を外し、この混合物を一夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させて、混合物をEtOAc中に溶解した。沈殿したDCUをろ去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン: EtOAc 7:3)により精製して、1−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 3−ブロモプロピル エステル (3.30 g)を無色の油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3): (2 回転異性体) 4.57 (t, 2H), 4.48 (m , 1H), 4.25 (2H, m), 3.62 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.82 および 2.55 (1H, m), 2.34 および 2.31 (s, 3H), 2.3−1.9 (6H, m) 1.24 および 1.19 (3H, d)
実施例 8a) 4−ブロモプロパノールを用い、実施例8と同様に処理して、1−[(2S)−3−(アセチルチオ)−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 4−ニトロオキシブチルエステル(化合物58に相当)を無色の油状物として得た(50%)。
1H−NMR (CDCl3): (2 回転異性体) 4.58 (t, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (2H, m), 3.62 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.82 および 2.55 (1H, m), 2.34 および 2.31
(s, 3H), 2.3−1.8 (8H, m) 1.24 および 1.19 (3H, d)
1H−NMR (CDCl3): (2 回転異性体) 7.5−7.1 (4H,m), 5.46 および 5.43 (2H, s), 4.75−4.6 (1H,m), 3.7 (2H,m), 3.10 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.48−2.0 (4H, m), 1.23 (3H, d)
1−[(2S)−3−(アセチルチオ)−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリル−L−フェニルアラニン 3−ニトロオキシメチル フェニル エステル(アラセプリル 3−ニトロオキシメチル フェニル エステル)(化合物78に相当)の合成
N−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン水和物 (1.00 g, 0.039 Mol)、4−ジメチルアミノピリジン(0.095 g, 0.008 Mol)、L−フェニルアラニンtert−ブチル エステル(1.00 g, 0.039 Mol)およびトリエチルアミン(1.60 ml, 0.12
Mol)を、CHCl3(15.0 ml)中に溶解した。溶液を0℃に冷却し、N′−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.890 mg, 0.046 Mol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで、これをCH2Cl2(15 ml)で希釈し、HCl(4 %)(3 × 20 ml)、NaHCO3(5 %)(3 × 20 ml)で抽出し、塩水(3 × 20 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させて、1−[(2S)−3−(アセチルチオ)−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリル−L−フェニルアラニン tert−ブチル エステル (1.19 g, 66 %)を淡
黄色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3): 7.15 (m, 5H), 4.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.08 (d, 3H)
1H−NMR (CDCl3): 7.23 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.88 (m, 3H), 1.17 (d, 3H)
g, 0.033 Mol)を加え、この溶液をゆっくり室温に加温し、5時間撹拌した。粗生成物を濃縮し、EtOAc/n−ヘキサン(1:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−[(2S)−3−(アセチルチオ)−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリル−L−フェニルアラニン 3−ブロモメチルフェニルエステル(アラセプリル 3−ブロモメチルフェニルエステル)(1.00 g)を白色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3): 7.30 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.01 (d, 3H)
1H−NMR (CDCl3): 7.30 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H),2.00 (m, 4H), 1.01 (d, 3H)
実施例 9a) 3−ブロモ プロパノールから出発し、実施例9と同様に処理して、1−[(2S)−3−(アセチルチオ)−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリル−L−フェニルアラニン 3−ニトロオキシプロピルエステル(化合物76に相当)を得た;
として得た。
実施例 10
本発明による化合物および天然ACE阻害剤カプトプリルの血管平滑筋弛緩作用評価
試験化合物は次のとおりである:
− 1−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 3−ニトロオキシプロピルエステル(実施例8の化合物)、
− 1−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 3−ニトロオキシメチルフェニルエステル(実施例8bの化合物)、
− 1−[(2S)−3−(ニトロオキシメトキシカルボニル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(実施例3の化合物)、
− 1−[(2S)−3−(4−ニトロオキシブトキシカルボニル)メルカプト−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン(実施例2の化合物)、
− 1−[(2S)−3−(アセチルチオ)−2−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリル−L−フェニルアラニン 3−ニトロオキシメチルフェニルエステル(実施例9の化合物)、
−カプトプリル。
結果は、最大弛緩の50%を生じさせる、試験化合物の濃度であるIC50値、および試験化合物の濃度100 μMでの最大効果であるEmax値として表される。
さらに、ODQ(10 μM)の存在下に行われた試験において、全ての試験化合物に対する血管弛緩応答は阻止された。
高血圧の遺伝モデル(SHRラット)におけるカプトプリルに対する、本発明による化合物の抗高血圧作用およびACE作用の評価
試験化合物は次のとおりである:
− 1−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 3−ニトロオキシプロピルエステル(実施例8の化合物)、
− 1−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 3−ニトロオキシメチルフェニルエステル(実施例8bの化合物)、
− カプトプリル。
物)および1−[3−(アセチルチオ)−(2S)−メチル−1−オキソプロピル]−L−プロリン 3−ニトロオキシメチルフェニルエステル(実施例8bの化合物)は、処置後4時間でのコントロールに比べて、血圧を35%および43%それぞれ低下させ得た。
試験の最後に、血液を右頸動脈から回収した。ヘパリン添加血液サンプルを、1000 gで、4℃で20分間遠心分離した。血漿を、ACE活性を測定するまで−20℃で保存した。
FAPGGがFAPに加水分解される、ACEの触媒作用による酵素反応に基づいて、分光高度法(シグマ)によりACE活性を測定した。
FAPGG加水分解は、サンプルにおけるACE活性のマーカーである吸光度を340 nm低下させた。表3に報告された結果を、ヘパリン添加血漿中のU/Lとして表した。
Claims (16)
- 一般式(I)
Qは−CO−、−OCO−、−CONH−、−COCH(R)NH−(ここで、RはH、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C6)−アルキル、−(CH2)2SCH3またはベンジルである)である;
(但し、−S−は−COに結合している)
nは0または1の整数である;
AはH、W(ここで、WはC1−C6−アルキル、フェニルまたはベンジルである)であるか、または以下の基から選択される:
(但し、Aが基1d1−1d3から選択されるとき、Qは−COCH(R)NH−(ここで、Rは上で定義されたとおりである)である);
R3 は次の意味を有する2価の基である:
a) 好ましくは1〜5の炭素原子を有する、少なくとも一つのハロゲン原子で任意に置換されていてもよい、直鎖状もしくは可能ならば分枝鎖状のC1−C20アルキレン、または5〜7の炭素原子を有する任意に置換されていてもよいシクロアルキレン;
n3は0〜20、好ましくは0〜5の整数であり;
n3'は1〜20、好ましくは1〜5の整数であり;
ここで、−ONO2 基は−CH2 基に結合している)
ここで、mは1〜6、好ましくは1〜4の整数であり、Rfは水素原子またはCH3である)
nIXは0〜10、好ましくは0〜3の整数であり;
nIIXは1〜10、好ましくは1〜3の整数であり;
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は同一または異なって、Hまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C4)−アルキルであり、好ましくはRTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'はHであり;
ここで、−ONO2 基は次の基に結合している:
Xは−NH−、−O−、−S−であり;
BはH、−R3a−ONO2 (ここで、R3aは上で定義されたR3 と同じ意味を有する)であるか、または以下の基から選択される:
または、Bは式(IA):
の基である、ただし、
i) R3a がf)およびg)で定義された基であるとき、AはWであり;
ii) R3a がg)で定義された基であるとき、Xは−S−であり;
iii) Bが式(IA)の基であるとき、Xは−NH−であり;
iV) 基AまたはBの少なくとも一方は−ONO2基を含む]
の化合物、および/またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。 - Qが−CO−、−OCO−、−CONH−、−COCH(R)NH−(ここで、RはHまたはCH3である)であり;
(但し、−S−は−COに結合している)
nが、0または1の整数であり;
AがH、W(ここで、WはC1−C6−アルキル、好ましくはCH3である)であるか、または以下の基から選択される:
但し、Aが基1bおよび1cから選択されるとき、Qは−CO−である);
(但し、Aが基1d1−1d3から選択されるとき、Qは−COCH(R)NH−(ここで、Rは上で定義されたとおりである)である)
R3 は次の意味を有する2価の基である:
a) 直鎖状のC1−C6 アルキレン、好ましくはC3−C5 アルキレン;
n3は0〜5の整数であり、n3'は1〜5の整数であり;
ここで、−ONO2 基は−CH2 基に結合している)
nIXは0〜3の整数であり、nIIXは1〜3の整数であり;
RTIX、RTIX'、RTIIX、RTIIX'は同一であってHであり;
ここで、−ONO2 基は−CH2 基に結合しており;
Y3は、一つ以上の窒素原子を含む、請求項1で定義されたY1−Y6から選択される飽和、不飽和または芳香族の複素環である)
から選択され;
Xは−NH−、−O−、−S−であり;
BはH、−R3a−ONO2(ここで、R3aは上で定義されたR3と同じ意味を有する)であるか、または以下の基から選択される:
または、Bは式(IA):
の基である
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、および/またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。 - Qが−CO−、−OCO−、−CONH−、−COCH(R)NH−(ここで、RはHまたはCH3である)である;但し、−S−は−COに結合している;
nが1である;
Aが以下の基から選択される:
R3は次の意味を有する2価の基である:
a) 直鎖状または分枝鎖状のC1−C6 アルキレン;
n3は0または1であり、n3'は1であり;
ここで、−ONO2 基は−CH2基に結合している));
Xが−O−であり;
BがHである
請求項1に記載の一般式(I)の化合物、および/またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体。 - − (1) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (2) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状の C4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (3) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (4) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである、式(I)の化合物;
− (5) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (6) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (7) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zはHであり、YはCH3である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである、式(I)の化合物;
− (8) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zおよびYはHである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (9) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1c)(ここで、zおよびYはHである)で定義された基であり、R3がb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (10) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (11) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (12) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (13) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (14) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (15) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (16) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d2)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (17) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d2)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (18) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d3)(ここで、zはHであり、YはCH3である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (19) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d3)(ここで、zおよびYはHである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (20) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d2)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (21) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d2)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (22) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d3)(ここで、zはHであり、YはCH3である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (23) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d3)(ここで、zおよびYはHである)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;− (24) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d2)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (25) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d2)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−O−であり、BがHである式(I)の化合物;
− (26) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2
(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (27) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2
(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (28) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2
(ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (29) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (30) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (31) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (32) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (33) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (34) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (35) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (36) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (37) Qが−COCH(R)NH−であり、RがHであり、nが1であり、Aが1d1)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (38) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、AがHであり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (39) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、AがHであり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (40) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、AがHであり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (41) Qが−COCH(R)NH−であり、RがCH3であり、nが1であり、AがHであり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3およびn3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (42) Qが−COCH(R)NH−であり、RおよびAがHであり、nが1であり、Xが−O−であり、B
が−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;− (43) Qが−COCH(R)NH−であり、RおよびAがHであり、nが1であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;− (44) Qが−COCH(R)NH−であり、RおよびAがHであり、nが1であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (45) Qが−COCH(R)NH−であり、RおよびAがHであり、nが1であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3およびn3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (46) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3 アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (47) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (48) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (49) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (50) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (51) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (52) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (53) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (54) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (55) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (56) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (57) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (58) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−O
−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (59) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (60) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (61) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはb)(ここで、n3およびn3'は1である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (62) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zおよびYはHである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (63) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zはHであり、YはCH3である)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC3アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (64) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zおよびYはHである)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2 (ここで、R3aは直鎖状の C4アルキレンである)である式(I)の化合物、
− (65) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zはHであり、YはCH3である)で定義された基であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC4アルキレンである)である式(I)の化合物;
− (66) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−S−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはg)(ここで、n3'は4である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (67) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aはf)(ここで、n3'は4である)で定義された基である)である式(I)の化合物;
− (68) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (69) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (70) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (71) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC4アルキレンである)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (72) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3は直鎖状のC3アルキレンである)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (73) Qが−OCO−であり、nが1であり、Aが1a)(ここで、R3はb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (74) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zおよびYはHである)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (75) Qが−CO−であり、nが1であり、Aが1b)(ここで、zはHであり、YはCH3である)で定義された基であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2はHである)の基である式(I)の化合物;
− (76) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2は−R3b−ONO2(ここで、R3bは直鎖状のC3アルキレンである)である)の基である式(I)の化合物;
− (77) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2は−R3b−ONO2(ここで、R3bは直鎖状のC4アルキレンである)である)の基である式(I)の化合物;
− (78) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2は−R3b−ONO2(ここで、R3bはb)(ここで、n3は0であり、n3'は1である)で定義された基である)である)の基である式(I)の化合物;
− (79) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2は−R3b−ONO2(ここで、R3bはb)(ここで、n3およびn3'は1である)で定義された基である)である)の基である式(I)の化合物;
− (80) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−NH−であり、Bが式(IA)(ここで、R2は−R3b−ONO2 (ここで、R3bは直鎖状のC5アルキレンである)である)の基である式(I)の化合物;
− (81) Qが−CO−であり、nが1であり、AがW(ここで、WはCH3である)であり、Xが−O−であり、Bが−R3a−ONO2(ここで、R3aは直鎖状のC5アルキレンである)である式(I)の化合物
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - i) 式(II):
Qおよびnは請求項1で定義されたとおりであり;
AはH、W(ここで、Wは請求項1で定義されたとおりである)、アミノ保護基であるか、または以下の基から選択される:
Xは請求項1で定義されたとおりであり;
BはH、カルボキシ保護基、−R3a−Hal(ここで、R3aは請求項1で定義されたとおりである)であるか、または
Bは、請求項1で定義された式(IA)(ここで、R2はH、直鎖状もしくは分枝鎖状の(C1−C6)−アルキルまたは−R3b−Hal(ここで、R3bは請求項1で定義されたとおりである)であり;Halはハロゲン、好ましくはCl、BrおよびIである)の基である)
の化合物を、アセトニトリルまたはテトラヒドロフラン(THF)のような適当な有機溶媒中、窒素下に、20〜−80℃の範囲の温度で、AgNO3と反応させ、
ii) カルボキシまたはアミノ保護基を任意に酸加水分解し、
iii) 所望により、得られた一般式(I)の化合物を、その医薬的に許容される塩に変換することを含む、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体の製造方法。 - 治療剤としての、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、および/またはその塩もし
くは立体異性体の使用。 - 心疾患、炎症性疾患および腎臓疾患の治療または予防に用いられ得る医薬を製造するための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、および/またはその塩もしくは立体異性体の使用。
- 急性冠状動脈性疾患、脳梗塞、肺高血圧、高血圧、高眼圧症、糖尿病性ネフロパシー、末梢血管疾患の治療に用いられ得る医薬を製造するための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物、および/またはその塩もしくは立体異性体の使用。
- 医薬的に許容される担体、ならびに請求項1に記載の一般式(I)の化合物、および/またはその塩もしくは立体異性体の医薬的に有効な量を含む医薬組成物。
- 吸入スプレー、またはエアゾールもしくはイオントホレシス(iontophoresis)器具による、経口、非経口、直腸、局所および経皮投与に適した形態にある、請求項12に記載の組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、および/またはその塩もしくは立体異性体、ならびに医薬的に許容される担体を含む、腸溶コーティングされていてもよい錠剤、カプセル剤および丸剤、散剤、顆粒剤、ゲル剤、乳剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、注射剤、坐剤、経皮パッチ剤もしくはリポソーム剤の形態にある、経口、非経口、直腸、局所および経皮投与または吸入用の、液体もしくは固体医薬組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、心疾患の治療に用いられる化合物および医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 心疾患の治療に用いられる化合物が、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、アンジオテンシンII受容体アンタゴニスト、抗血栓剤、HMGCoAリダクターゼ阻害剤、アスピリンもしくはアスピリンのニトロオキシ誘導体、ニトロソ化されたベータ遮断薬、ニトロソ化もしくはニトロシル化されたカルシウムチャネル遮断薬からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 請求項11に記載の組成物、および心疾患の治療に用いられる化合物を、同時に、連続してまたは前もって投与するための医薬キット。
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