KR20060013413A

KR20060013413A - 캅토프릴 유도체들

Info

Publication number: KR20060013413A
Application number: KR1020057022245A
Authority: KR
Inventors: 니콜레타 알미란테; 엔니오 온기니; 솔다토 피에로 델
Original assignee: 니콕스 에스. 에이.
Priority date: 2003-05-28
Filing date: 2004-05-24
Publication date: 2006-02-09
Also published as: NO20056199L; RU2005135695A; EP1626955A1; AR044568A1; WO2004106300A1; CN1795173A; US20040259808A1; BRPI0410020A; JP4649410B2; JP2006528230A; AU2004242799A1; MXPA05012758A; PL379168A1; CA2527382A1; ZA200509459B; US7169805B2

Abstract

향상된 약리활성 및 향상된 내성을 가진 캅토프릴 니트로유도체들이 개시된다. 이것들은 심장혈관병, 염증질환 및 신장병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

캅토프릴 니트로유도체, 심장혈관병, 염증질환, 신장병

Description

캅토프릴 유도체들{CAPTOPRIL DERIVATIVES}

본 발명은 새로운 캅토프릴 유도체들, 그것들을 함유하는 약물학적 조성물 및 심장혈관병, 염증질환, 신장병 및 고안압증의 치료를 위한 그것들의 용도에 관한 것이다.

캅토프릴 (1-[(2S)-3-머캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린)은 거래되는 제1 ACE (안지오텐신전환효소) 억제제이다. 그것은 미합중국에서 이용에 대해 승인을 받은 설프하이드릴 모이어티(sulfhydry moiety)를 함유하는 유일한 ACE 억제제이다. ACE 억제제들은 혈관확장제들로써 작용하고 말초저항을 감소시키는 고혈압약제들이다. 그것들은 안지오텐신 Ⅰ을 안지오텐신 Ⅱ로 전환하는 것에 연루되는 안지오텐신전환효소(ACE)를 억제한다. 안지오텐신 Ⅱ는 알도스테론의 합성 및 분비를 자극하고 유효한 직접 혈관수축작용(potent direct vasoconstrictor effect)을 통해 혈압을 상승시킨다. ACE는 브라디키닌을 비활성화하는 효소인 브라디키닌아제(키닌아제 Ⅱ)와 동일하고 ACE 억제제들은 유효한 혈관확장제인 브라디키닌의 분해를 감소시킬 수 있다.

캅토프릴은 고혈압관리, 심근경색증을 뒤따르는 심부전 및 당뇨병콩팥병증에 이용된다 (Martindale, Thirty-third edition, pp. 823, 854).

경구로 투여될 경우, 캅토프릴은 신속하게 흡수되고 약 75%의 생체이용율을 가지며; 이것은 1 내지 2시간 이내에 최대효과를 나타내고 약물의 대부분은 오줌으로 배출된다 (Goodman & Gilman's, Tenth edition, McGraw-Hill, p.821).

현재, 캅토프릴은 예를 들면, 저혈압, 기침, 고칼륨혈증, 급성 신부전증, 피부발진, 단백뇨, 맥관부종, 미각장애 및 호중성백혈구감소증과 같은 부작용을 가진다고 보고되고 있다.

미국특허 제6,242,432호에서는 A가 ACE 억제제들 또는 베타-아드레날린 차단제들, 특히 에날라프릴 또는 티몰롤의 잔기이고, X₁이 이가의 연결다리이며, t₀가 1 또는 2인, 항혈전 활성을 가진 식 A-(X₁-NO₂)_t0의 유도체들을 개시한다.

미국특허 제6,218,417호에서는 혈소판 항응집활성 및 기관지 부작용들을 감소시키는 항고혈압활성을 가진 ACE 억제제들의 질산염들을 개시한다.

미국특허 제6,462,044호에서는 포스포디에스테라제 억제제 및 S-니트로소-캅토프릴과 같은 S-니트로소티올을 포함하는 약물학적 조성을 개시한다.

미국특허 제6,433,182호에서는 α-아드레날린수용제 길항제 및 S-니트로소-캅토프릴과 같은 S-니트로소티올의 양을 여성개인에게 주입하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 여성개인의 성기능장애를 치료하는 방법을 개시한다.

미국특허 제5,648,393호에서는 S-니트로소-캅토프릴과 같은 S-니트로소티올의 해면체 무혈관 평활근을 이완하는 양을 주입하는 것에 의해 그것을 필요로 하는 남성의 발기불능을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는, 그것을 필요로 하는 남성의 발기불능의 치료 또는 예방을 위한 방법을 개시한다.

미국특허 제5,852,047호에서는 에스테르화 가능한(esterifiable) ACE 억제제의 살리실산염, 특히 캅토프릴-S-아스피린에이트(captopril-S-aspirinate)를 포함하는 약물학적 생성물을 개시하고; 미국특허 제4,331,673호에서는 캅토프릴의 피리디늄염들을 개시한다.

WO 90/02118에서는 캅토프릴 및 그것의 유사체들의 S-보호 유도체들과 그것들의 제조방법을 개시한다.

본 발명의 목적은 상기 언급된 부작용들이 없어서 심장혈관병, 염증질환, 신장병 및 고안압증의 치료 또는 예방을 위해 이용될 수 있는, 더 나은 효율성과 내성을 가진 새로운 캅토프릴 유도체들을 제공하는 것이다.

특히, 본 발명의 캅토프릴 유도체들은 급성 관상증후군, 뇌졸증, 폐동맥고혈압, 고안압증, 고혈압, 당뇨병콩팥병증 및 말초혈관질환을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있는 것으로 인식되어졌다.

따라서, 본 발명의 목적은 이하의 화학식(Ⅰ)의 캅토프릴 니트로-유도체들 및/또는 약물학적으로 수용가능한 염들 또는 입체이성질체들을 제공하는 것으로서:

여기서:

Q = -CO-, -OCO-, -CONH-, R이 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬, -(CH₂)₂SCH₃ 또는 벤질인 -COCH(R)NH-이고;

-S-가 -CO에 결합되는 조건하에서;

n은 0 또는 1과 같은 정수이고;

A = H, W (W는 C₁-C₆-알킬, 페닐 또는 벤질) 또는 이하의 기들로부터 선택되며:

1a)

1b)

1c)

z 및 Y는 같거나 다르며, H 이거나 선형 또는 분지형 (C₁-C₄)-알킬이고; A가 1b 및 1c로부터 선택되는 조건하에서, Q = -CO- 이며;

1d₁)

1d₂)

1d₃)

z 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;

A가 1d₁ 내지 1d₃로부터 선택되는 조건하에서, R이 상기에 정의된 바와 같은 Q = -COCH(R)NH-이며;

R₃는 이하의 의미를 가진 이가 라디칼이고:

a) 바람직하게는 1 내지 5의 탄소원자들을 가진, 선택적으로는 적어도 하나의 할로겐원자로 치환된 선형 또는 가능하다면 분지형인 C₁-C₂₀ 알킬렌 또는 5 내지 7의 탄소원자들을 가진 선택적으로 치환된 시클로알킬렌;

b)

c)

n3는 0 내지 20의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 5이며;

n3'는 1 내지 20의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 5이며;

-ONO₂ 기는 -CH₂ 기에 결합되고;

d)

,

d₁)

X₁은 -O- 또는 -S-이고, m은 1 내지 6의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 4이고, m₁은 1 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 5이고, Rf는 수소원자 또는 CH₃이며, Rf'는 CH₃이고;

e)

nIX는 0 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 3이며;

nIIX는 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3이며;

R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX'는 같거나 다르며, H이거나 선형 또는 분지형 (C₁-C₄)-알킬이고, 바람직하게는 R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX'는 H이며;

-ONO₂ 기는

에 결합되고;

Y³ 는 포화 또는 불포화되거나 질소, 산소, 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 함유하는 5각 또는 6각의 방향족 이종환형링이고, 예를 들면, 이하로부터 선택되며:

X = -NH-, -O-, -S- 이고;

B = H, R_3a가 상기에 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3a-ONO₂ 또는 이하의 기들로부터 선택되며;

f)

g)

n3'는 상기에 정의된 바와 같고; -ONO₂ 기는 -(CH₂)_n3'에 결합되며;

또는 B는 이하의 화학식(IA)의 기이고:

R₂는 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬 또는 R_3b가 상기 a)에서 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3b-ONO₂이며;

이하를 조건을 만족시킨다:

ⅰ) R_3a가 f) 및 g)에서 정의된 바와 같은 기일 경우 A는 W이고;

ⅱ) R_3a가 g)에서 정의된 바와 같은 기일 경우 X는 -S-이며;

ⅲ) B가 화학식(IA)의 기일 경우 X는 -NH-이고;

ⅳ) A 또는 B의 기들 중 적어도 하나가 -ONO₂기를 함유한다. 여기서 쓰여진 용어 "(C₁-C₆)-알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등을 포함하는, 1 내지 6의 탄소원자들을 포함하는 분지형 또는 선형 사슬 알킬기들을 나타낸다. 여기서 쓰여진 용어 "C₁-C₂₀ 알킬렌"은 분지형 또는 선형 사슬 C₁-C₂₀ 탄화수소를 나타내며, 바람직하게는 예를 들면, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌과 같은 2 내지 5의 탄소원자들을 가진다.

여기서 쓰여진 용어 "할로겐 원자"는 염소원자, 브롬원자 또는 불소원자를 나타낸다.

여기서 쓰여진 용어 "시클로알킬렌"은 선택적으로 선형 또는 분지형 (C₁-C₁₀)-알킬, 바람직하게는 CH₃와 같은 곁사슬들로 치환된 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는, 5 내지 7의 탄소원자들을 가진 링을 나타낸다.

여기서 쓰여진 용어 "이종환형(heterocyclic)"은 예를 들면, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피롤리딘, 모르폴린, 이미다졸 등과 같은, 포화 또는 불포화되거나 질소, 산소, 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 함유하는 5각 또는 6각 방향족 링을 나타낸다.

이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 화학식(Ⅰ)의 화합물들의 약물학적으로 수용가능한 염들을 포함한다.

약물학적으로 수용가능한 염들의 예들로는 가령, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화알루미늄과 같은 무기 염기들 또는 가령, 리신, 아르기닌, 트리에틸아민, 디벤질아민, 피페리딘 및 다른 수용가능한 유기 아민들과 같은 유기 염기들 중 어느 한쪽을 가진 것들이다.

본 발명의 또 다른 관점은 이하로부터 선택되는 심장혈관병을 치료하는데 이용되는 적어도 하나의 화합물과 조합한 화학식(Ⅰ)의 화합물들의 용도를 제공하는 것이다:

베타 아드레날린차단제, 칼슘채널차단체, 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제, 항혈 전제, HMGCoA 환원효소 억제제, 아스피린 또는 아스피린의 니트록시유도체, 니트로소화 베타 차단제, 니트로소화 또는 니트로실화 칼슘채널차단제.

또한 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물들 및/또는 조성물들 및 상기 언급된 바와 같은 심장혈관병을 치료하는데 이용되는 화합물들로 채워진 하나 이상의 용기들을 포함하는 약물학적 키트를 제공한다.

적절한 베타 아드레날린차단제, 칼슘채널차단제, 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제, 항혈전제는 The Merck Index (13^th edition)와 같은 문헌에 개시되어 있다.

적절한 니트로소화 베타 아드레날린차단제 및 아스피린의 니트록시유도체는 각각 WO 98/21193 및 WO97/16405에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 화합물들은, 그것들이 분자 내에 염을 형성할 수 있는 하나의 질소원자를 함유할 경우, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매에서 대응 유기산 또는 무기산과 반응에 의해 대응 염들로 전환될 수 있다.

유기산들의 예들로는 옥살산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 시트르산이 있다.

무기산들의 예들로는 질산, 염산, 황산, 인산이 있다.

질산에 의한 염들이 바람직하다.

하나 이상의 비대칭 탄소원자들을 가진 본 발명의 화합물들은 광학적으로 순수 에난티오머들, 순수 부분입체이성질체들, 에난티오머 혼합물들, 부분입체이성질체 혼합물들, 에난티오머 레이세미혼합물들, 레이세미화합물들 또는 레이세미혼합 물들로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 목적 내에 화학식(Ⅰ)의 화합물들의 가능한 모든 이성질체들, 입체이성질체들 및 그들의 혼합물들이 포함된다.

바람직하게는, 이하를 특징로 하는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체로서,

Q = -CO-, -OCO-, -CONH-, R이 H 또는 CH₃인 -COCH(R)NH- 이고; -S-가 -CO에 결합되는 조건하에서;

n은 0 또는 1과 같은 정수이고;

A = H, W (W는 C₁-C₆-알킬 바람직하게는 CH₃) 또는 이하의 기들로부터 선택되며:

1a)

1b)

1c)

z 및 Y는 같거나 다르며, H 또는 CH₃이고; A가 1b 및 1c로부터 선택되는 조건하에서, Q = -CO-이며;

1d₁)

1d₂)

1d₃)

z 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;

R₃는 이하의 의미들을 가진 이가 라디칼이고:

a) 선형 C₁-C₆ 알킬렌, 바람직하게는 C₃-C₅ 알킬렌;

b)

c)

n3는 0 내지 5의 정수이고 n3'는 1 내지 5의 정수이며;

-ONO₂기는 -CH₂기에 결합되고;

d)

X₁은 -O-이고, m은 1 내지 4의 정수이며, 바람직하게는 1이고, m₁은 1 내지 5의 정수이며, 바람직하게는 1이고, Rf는 수소원자 또는 CH₃이며;

e)

nIX는 0 내지 3의 정수이고 nIIX는 1 내지 3의 정수이며;

R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX'는 동일하며, H이고;

-ONO₂기는 -CH₂기에 결합되며;

Y³는 포화 또는 불포화되거나 하나 이상의 질소원자들을 함유하는 방향족 이종환형링이고, 제1항에서 정의된 바와 같은 Y1 내지 Y6로부터 선택되며,

X = -NH-, -O-, -S-이고;

B = H, R_3a가 상기에 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3a-ONO₂ 또는 이하의 기들로부터 선택되며:

f)

g)

n3'는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 4이며; -ONO₂기는 -(CH₂)_n3'에 결합되고;

또는 B는 이하의 화학식(IA)의 기이며:

R₂는 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬 또는 R_3b가 상기 a)에서 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3b-ONO₂이다.

본 발명에 따른 화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물들은 이하와 같다:

(1) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(2) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(3) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이며 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(4) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(5) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(6) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이며 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(7) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z는 H이며 Y는 CH₃이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(8) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(9) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1c)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이며 R₃는 n3가 0과 같은 정수이며 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(10) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(11) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(12) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(13) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(14) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(15) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(16) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학 식(Ⅰ)의 화합물:

(17) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(18) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z는 H이고 Y는 CH₃이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(19) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(20) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(21) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(22) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z는 H이고 Y는 CH₃이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식( Ⅰ)의 화합물:

(23) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(24) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃ 는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(25) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃ 는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(26) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(27) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(28) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정 의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(29) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(30) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(31) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(32) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(33) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의 된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(34) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(35) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(36) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(37) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(38) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(39) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(40) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(41) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(42) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(43) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(44) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기 인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(45) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(46) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(47) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(48) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(49) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(50) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(51) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(52) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ) 의 화합물:

(53) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(54) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(55) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(56) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(57) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(58) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(59) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(60) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(61) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(62) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z 및 Y가 H인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(63) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z가 H이고 Y가 CH₃인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(64) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z 및 Y가 H인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(65) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z가 H이고 Y가 CH₃인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(66) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -S-이며, R_3a가 n3'는 4와 같은 정수인 g)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(67) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 n3'는 4와 같은 정수인 f)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(68) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(69) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(70) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(71) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(72) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(73) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(74) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z 및 Y가 H인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(75) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z가 H이고 Y가 CH₃인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(76) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화 학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 선형 C₃ 알킬렌인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(77) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 선형 C₄ 알킬렌인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(78) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(79) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

(80) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 선형 C₅ 알킬렌인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물:

- (81) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₅ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물.

또 다른 관점에서는, 본 발명은 상기 언급된 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물을 약물학적으로 수용가능한 담체와 조합하여 포함하는 약물학적 조성물을 제공한다. 환자에게 투여되어야 하는 활성성분의 일일량은 일회량이 될 수도 있고 하루에 걸쳐 투여되도록 수많은 작은 투여량으로 나뉘어진 유효량이 될 수도 있다. 일반적으로, 총일일량은 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 10 내지 1000 mg, 좀더 바람직하게는 50 내지 500 mg의 양이 될 수 있다. 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약물학적 조성물들로 언급된 질병들을 치료하기 위한 투여량 요법 및 투여빈도는 예를 들면, 질병의 경중도, 투여경로, 약리적 고려 및 다른 약물들과의 궁극적인 수반요법뿐만 아니라 환자의 나이, 체중, 성별 및 의료조건을 포함하는 다양한 요인들에 따라 선택될 수 있을 것이다. 몇몇의 예들에서, 전술한 범위 이하 또는 이상의 투여량 수준 및/또는 더욱 빈번한 투여가 적절할 수 있으며, 이는 논리적으로 의사의 판단범위 내에 있을 수 있고 질병 상태에 달려있을 수 있다.

본 발명의 화합물들은 소망된 바와 같은 종래의 비독성 약물학적으로 수용가 능한 담체들, 애주번트들(adjuvants) 및 매개체들을 함유하는 제제들로 흡입 또는 에어로졸에 의해 경구, 비경구, 직장 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 여기서 쓰여진 용어 "비경구"는 피하주사, 정맥내, 근육내, 복강내 주사 또는 주입기술들을 포함한다.

예를 들면, 멸균 주사용 수성 또는 유성 부유액들과 같은 주사가능한 제제들은 적절한 분산제들 또는 습윤제들 및 현탁용제들을 이용하는 공지된 기술에 따라 만들어질 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구적으로 수용가능한 희석제 또는 용매로 멸균 주사용 용액 또는 부유액이 될 수 있다. 수용가능한 매개체들 및 용매들 중에는 물, 링거액 및 생리식염액이 있다. 또한, 멸균된 고정유들(fixed oils)은 종래에도 용매 또는 현탁용매질(suspending medium)로 사용된다. 이런 이유로 일정 혼합 고정유는 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함하여 사용될 수 있고 또한 올레산과 같은 지방산들은 주사용 제제로의 이용이 발견되었다.

약물의 직장 투여를 위한 좌약들은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜들과 같은 적절한 비자극 부형제와 활성 성분을 혼합하여 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 고형 투여형태들은 캡슐, 정제(tablets), 알약(pills), 분말, 과립 및 겔을 포함할 수 있다. 이러한 고형 투여형태들에 있어서, 활성 화합물은 수크로오즈, 락토오즈 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 또한, 이러한 투여형태들은 일반적인 경우와 마찬가지로, 예를 들면, 마그네슘 스테아르산염과 같은 윤활제들과 같은 불활성 희석제들 이외에 부가적인 물질들을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투여형태들은 또한 완충제 들을 포함할 수 있다. 정제 및 알약은 부가적으로 장용 피복(enteric coating)되어 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액상 투여형태들은 가령, 물과 같은 기술 분야에서 일반적으로 이용되는 불활성 희석제를 함유한 약물학적으로 수용가능한 유탁액, 용액, 부유액, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 조성물들은 가령, 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁용제와 감미제, 향미료 등과 같은 애주번트들을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물들은 이하에서와 같이 합성될 수 있다.

실험방법: 합성과정

상기에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물, 또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염은 이하를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다:

ⅰ) 이하의 화학식(II)의 화합물을 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란(THF)과 같은 적절한 유기용매 내에서 20°-80℃ 사이의 온도범위에서 질소 하에 AgNO₃와 반응:

Q 및 n은 상기에 정의된 바와 같고;

A = H, W가 상기에 정의된 바와 같은 W, 아민 보호기 또는

이하의 기들로부터 선택되며:

1a)

1b)

1c)

1d₁)

1d₂)

1d₃)

R₃, z 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;

X는 상기에 정의된 바와 같으며;

B = H, 카르복실 보호기, R_3a가 상기에 정의된 바와 같은 -R_3a-Hal이고 또는

B는 상기에 정의된 바와 같은 화학식(IA)의 기이고 여기서 R₂는 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬 또는 R_3b가 상기에 정의된 바와 같은 -R_3b-Hal이며; Hal은 할로겐원자이고, 바람직하게는 Cl, Br 및 I

ⅱ) 선택적으로 가령 T. W. Greene의 "Protective groups in organic synthesis" (Harvard University Press, 1980)에 개시된 바와 같이, 당해 기술분야에서 공지된 바와 같은 예를 들면, 테르트-부틸옥시카르보닐 에스테르 (t-Boc)와 같은 아민 보호기 또는 카르보닐 보호기를 산 가수분해(acid hydrolysing) 및

ⅲ) 필요하다면, 화학식(Ⅰ)의 결과 화합물을 그것의 약물학적으로 수용가능한 염으로 전환.

- 이하의 식을 가진:

Q = -CO- 또는 -OCO-이고, n = 1이며, A = 1a), X = -O- 또는 -NH-이고 B = H, 카르복실 보호기 또는 R₂ 가 카르복실보호기인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 이하의 화학식(Ⅲ)의 화합물과:

이하의 화학식(Ⅳ)의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있으며:

Hal-R₃-Q-Hal

여기서 Hal, R₃ 및 Q는 상기에 정의된 바와 같다.

반응은 일반적으로, 0°-65℃ 사이의 온도범위에서 THF 또는 CH₂Cl₂와 같은 비양자성 극성/비극성 용매에서 또는 20°-40℃ 사이의 온도범위에서 이중상시스템(H₂O/Et₂O)(double phase system)에서 염기의 존재하에 수행되거나, 또는 Q = -CO-이고 X = -O-일 경우 대응산(Hal-R₃-COOH)과 -5°내지 50℃ 범위 내의 온도에서 DMF, THF, 클로로포름과 같은 용매에서 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI)와 같은 축합제(condensing agent)의 존재하에 수행된다.

X = -O- 이고 B가 H인 화학식(Ⅲ)의 화합물은 캅토프릴이고 그것은 상업적으로 가용하며; X = -O- 이고 B가 카르복실 보호기, 바람직하게는 테르-부틸인 화학식(Ⅲ)의 화합물은 미국특허 제4,105,776호에 개시된 바와 같이 공지된 반응들을 따라 캅토프릴로부터 얻어질 수 있고; X = -NH- 이고 B가 R₂는 카르복실 보호기인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅲ)의 화학물은 미국특허 제4,248,883호에 개시된 바와 같이 얻어질 수 있다.

Q = -CO- 인 화학식(Ⅳ)의 화합물들은 상업적으로 가용하거나 공지된 반응들, 예를 들면, 톨루엔, 클로로포름, DMF 등과 같은 불활성 용매에서 티오닐 또는 옥살릴 클로라이드, P^Ⅲ 또는 P^Ⅴ의 할로겐화물들과의 반응에 의해 대응산들로부터 얻어질 수 있다.

대응산들은 상업적으로 가용한 화합물들이다.

Q = -OCO- 인 화학식(Ⅳ)의 화합물들은 상업적으로 가용하거나 유기염기의 존재하에 트리포스겐(triphosgene)과의 반응에 의해 대응 알콜들로부터 얻을 수 있다.

- 이하의 화학식을 가진:

Q = -CO- 이고, n = 1이며, A = 1b), X = -O- 이고 B는 H 또는 카르복실 보호기인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 상기에 정의된 바와 같은 화학식(Ⅲ)의 화합물과 이하의 화학식(Ⅴ)의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있으며:

여기서 Hal, Y 및 z는 상기에 정의된 바와 같고;

Y 및 z가 H 또는 CH₃일 경우 화학식(Ⅴ)의 화합물들은 상업적으로 가용하다.

선택적으로, Q = -CO-이고, n = 1이며, A = 1c), X = -O-이고 B는 H 또는 이하의 화학식을 가진:

카르복실 보호기인 화학식(Ⅰ)의 화합물은 Q = -CO-이고, n = 1이며, A = 1b), X = -O-이고 B는 H 또는 상기 언급된 바와 같은 이하의 화학식을 가진:

(여기서 Hal, Y 및 z는 상기에 정의된 바와 같고);

카르복실 보호기인 화학식(Ⅱ)의 화합물과 이하의 화학식(Ⅵ)의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있으며:

여기서 R₃는 상기에 정의된 바와 같다.

반응은 일반적으로, 실온에서 THF와 같은 비양자성 극성 용매에서 염기의 존재하에 수행되거나, 또는 기형성된 산의 Cs 염을 이용하여 반응된다.

화학식(Ⅵ)의 화합물들은 -50°내지 0℃의 온도범위 내에서 질산 및 무수초산과의 반응에 의해 대응 알콜들로부터 얻어질 수 있다.

- 이하의 화학식을 가진:

Q = -COCH(R)NH-이고, n =1 이며, A = 1d₁ _-3), X = -O-이고 B는 H 또는 카르복실 보호기인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 이하의 화학식을 가진 화학식(Ⅶ)과:

상기에 정의된 바와 같이 Q = -CO-이고, A = 1d₁인 화학식(Ⅳ)의 화합물;

또는 상기에 정의된 바와 같은 Q = -OCO-, A = 1d₂인 화학식(Ⅳ)의 화합물;

또는 상기에 정의된 바와 같은 A = 1d₃인 화학식(Ⅴ)의 화합물의 반응에 의해 얻어질 수 있다.

반응은 일반적으로, 0°-40℃ 온도범위에서 CH₂Cl₂와 같은 유기 용매에서 또는 디옥산/H₂O 용액에서 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다.

화학식(Ⅶ)의 화합물은 예를 들면, T. W. Greene의 "Protective groups in organic synthesis" (Harvard University Press, 1980)에 개시된 바와 같이, 문헌에 공지된 바와 같은 이하의 화학식을 가진:

화학식(Ⅷ)의 화합물을 가수분해하여 얻어질 수 있다.

화학식(Ⅷ)의 화합물들은 상기에 정의된 바와 같이, 화학식(Ⅲ)의 화합물을 0°-40℃ 온도범위에서 THF에서 N-BOC 아미노산 및 카르보닐디이미다졸과 반응하여 얻어질 수 있다.

반응은 일반적으로, 유기 또는 무기 염기의 존재하에서 단상(monophasic) 또는 이상(biphasic) 시스템에서 수행된다.

- Q가 상기에 정의된 바와 같고, n = 1이며, A = H, W, 1a), X = -O-이고 B 는 -R_3a-Hal인 화학식(Ⅱ)의 화합물은, Q가 상기에 정의된 바와 같고, n = 1이며, A = H, W, 1a), X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅱ)의 화합물을 이하의 화학식을 가진 화학식(Ⅸ)의 화합물로 에스테르화하여 얻어질 수 있고:

HO-R_3a-Hal

여기서 Hal 및 R_3a는 상기에 정의된 바와 같다.

반응은 일반적으로, CHCl₃/EtOAc와 같은 용매에서 DCC와 같은 축합제의 존재하에서 수행된다.

화학식(Ⅸ)의 화합물들은 상업적으로 가용하다.

선택적으로, Q = -CO- 또는 -COCH(R)NH-이고, A = W 또는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며 B는 -R_3a-Hal인 화학식(Ⅰ)의 화합물은, Q = -CO- 또는 -COCH(R)NH-이고, A = W 또는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며 B는 H인 화학식(Ⅱ)의 화합물을 이하의 화학식을 가진 화학식(Ⅹ)의 화합물로 에스테르화하여 얻어질 수 있고:

HO-R_3a-ONO₂

여기서 R 및 R_3a는 상기에 정의된 바와 같다.

반응은 일반적으로, 상기에 언급된 축합제의 존재하에서 수행된다.

화학식(Ⅹ)의 화합물들은 화학식(Ⅸ)의 화합물을 20°-80℃ 온도범위에서 아 세토니트릴 또는 THF와 같은 적절한 유기용매에서 질소 하에 AgNO₃와 반응하여 얻어질 수 있다.

- Q = -CO-이고, n = 1이며, A = W, X = -O- 또는 -S-이고 B는 R_3a가 f) 또는 g)인 화학식(Ⅱ)의 화합물은, Q = -CO-이고, n = 1이며, A = W, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅱ)의 화합물을, R_3a가 f)인 이하의 화학식을 가진 화학식(XI)의 화합물:

또는 R_3a가 g)인 이하의 화학식을 가진 화학식(XII)의 화합물로 에스테르화하여 얻어질 수 있고:

여기서 n3', R_3a, W, f) 및 g)는 상기에 정의된 바와 같다.

반응은 일반적으로, 5°내지 50℃ 범위의 온도에서 DMF, THF, 클로로포름과 같은 용매에서 DCC 또는 CDI와 같은 축합제의 존재하에 수행된다.

n3'가 4와 같은 정수인 화학식(XI) 및 화학식(XII)의 화합물들은 실온에서 THF에서 CBr₄와 같은 할로겐화제의 존재하에서 트리페닐포스핀과의 반응에 의해 대응산으로부터 얻어질 수 있다.

- 이하의 화학식을 가진:

Q = -CO-이고, n = 1이며, A = W, X = -NH-이고 R₂가 -R_3b-Hal인 B = (IA)인 화학식(Ⅱ)의 화합물은 이하의 화학식을 가진 화학식(XIII)의 화합물을:

이하의 화학식을 가진 화학식(XIV)의 화합물과 반응하여 얻어질 수 있고:

HO-R_3b-Hal

여기서 Hal, W, (IA) 및 R_3b는 상기에 정의된 바와 같다.

반응은 일반적으로, CHCl₃와 같은 용매에서 DCC와 같은 축합제의 존재하에서 수행된다.

화학식(XIII)의 화합물들은 미국특허 제4,248,883호에 개시된 바와 같이, 산가수분해에 의해 이하의 화학식을 가진 화학식(XV)의 화합물들로부터 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있다.

화학식(XIII)에서 W가 CH₃인 경우, 화합물은 알라세프릴(Alacepril)로 알려져 있다.

화학식(XIV)의 화합물들은 상업적으로 가용하다.

이하의 실시예들은 청구된 발명을 더 예시하기 위해 기술되며 이에 한정되지 않는다.

제1실시예

1-[(2S)-3-(4- 니트록시메틸벤조일 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린의 합성 {화합물(3)에 대응}

α-클로로-톨루산(α-chloro-toluic acid)( 9.0 g, 0.0528 Mol) 및 카르보닐 디이미다졸 (10.3 g, 0.0643 Mol)은 THF (100ml) 내에 용해되었고, 실온에서 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, TEA가 첨가되고 (7.4 ml, 0.0528 Mol), 이러한 반응 혼합물에 THF (20ml) 내에서의 캅토프릴 용액이(11.5 g, 0.0528 Mol) 적하하여(dropwise) 첨가되었으며 반응은 실온에서 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, 혼합물은 KHSO4 10% 및 EtOAc (120 ml) 사이에서 분배되었다. 유기층은 분리되었고 액상은 EtOAc (2 x 60 ml)로 추출되었다. 복합 유기상들은 물로 (3 x 60 ml) 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고 감압하에서 증발되어, 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되는, 백색 고형으로 1-[(2S)-3-(4- 클로로메틸벤조일 ) 머캅토 -2- 메틸 -1-옥소프로필]-L-프롤린 14.1 g을 얻었다.

1-[(2S)-3-(4-클로로메틸벤조일)머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (13.94 g, 0.0378 Mol)는 암실에서 질소하에 아세토니트릴 (150 ml) 내에 용해되었다. 질산은 (12.83 g, 0.0756 Mol)이 첨가되었고 혼합물은 6시간 동안 60℃로 가열되었다. 냉각 후에 은염들은 여과되었고 혼합물은 CH₂Cl₂ (150 ml)로 희석되었으며 물로 (3 x 100 ml) 세척되었고, 그런 다음 염수 (3 x 100 ml)로 세척되었다. 그런 다음, 유기층은 감압하에서 증발되어, 조밀한 옅은 황색 오일로 타이틀 화합물 (8.90 g, 60%)을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 8.24 (d, 2H), 7.54 (d, 2h), 5.52 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).

C₁₇H₂₀N₂O₇S : 소망된 % (측정된 %) C 51.51 (51.41) H 5.09 (5.15) N 7.07 (7.05).

실시예 1a, 1b.

제1실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 적절한 '-알로게노 치환된-카르복실 산을 이용한 개시로 이하의 화합물들을 얻을 수 있었다:

실시예 1a). 1-[(2S)-3-(4- 니트록시부타노일 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린 {화합물 (1)에 대응}(오일, 48%).

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성질체들), 4.63 (bd, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.87 (m, 4H), 1.27 (d, 3H).

C₁₃H₂₀N₂O₇S : 소망된 % (측정된 %) C 44.82 (44.75) H 5.79 (5.90) N 8.04 (7.95).

실시예 1b). 1-[(2S)-3-(4- 니트록시펜타노일 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린 {화합물 (2)에 대응}(오일, 50%).

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성질체들), 4.63 (m, 1H), 4.49 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.10 (m, 3H), 1.87 (m, 6H), 1.28 (d, 3H).

제2실시예

1-[(2S)-3-(4- 니트록시부톡시카르보닐 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린의 합성 {화합물(4)에 대응}

캅토프릴 ( 3.50 g, 0.0161 Mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.80 g, 0.039 Mol)은 H₂O/CH₃CN (80ml, 1:1) 내에 용해되었고, 혼합물은 0℃로 냉각되었다. 그런 다음, 4-클로로부틸클로로포름에이트 (2.70 ml, 0.0198 Mol)가 첨가되었고, 실온에서 천천히 데워졌으며 4시간 동안 교반되었다. 그런 다음, 혼합물은 HCl (4%, 100 ml) 및 EtOAc (100 ml) 사이에서 분배되었다. 유기층은 분리되었고 액상은 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출되었다. 복합 유기상들은 염수로 (3 x 60 ml) 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었으며 감압하에서 증발되어, 더 이상의 정제 없이 사용되는, 무색 오일로 1-[(2S)-3-(4-클로로부톡시카르보닐)머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (5.90 g)을 얻었다.

1-[(2S)-3-(4-클로로부톡시카르보닐)머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (5.80 g, 0.0157 Mol)은 CH₃CN (100 ml) 내에 용해되었고 NaI (23.9 g, 0.160 Mol)이 용액에 첨가되었다. 혼합물은 7시간 환류되었고, 그런 다음 농축되고 CH₂Cl₂로 희석되었다. 형성된 고형은 여과되었고 유기상은 H₂O 로 (3 x 50 ml) 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었으며 감압하에서 증발되어, 더 이상의 정제 없이 사용되는 오일로 1-[(2S)-3-(4- 요오드부톡시카르보닐 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린 (7.10 g)을 얻었다.

1-[(2S)-3-(4-요오드부톡시카르보닐)머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (7.0 g, 0.0152 Mol)은 암실에서 질소하에서 CH₃CN (40 ml) 내에 용해되었고 AgNO₃ (8.44 g, 0.497 Mol)이 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 40-50℃에서 가열되었다. 염들은 여과되었고, 용액은 CH₂Cl₂로 희석되었고 유기상은 H₂O (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척되었으며, 황산나트륨으로 건조되었고 감압하에서 증발되어 순수한 황색 오일로 타이틀 화합물 (5.13 g, 89 %)을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 4.65 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.14 (m, 3H), 1.83 (m, 4H), 1.28 (d, 3H).

실시예 2a, 2b.

제2실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 적절한 '-알로게노 치환된-클로로포르미에이트(chloroformiate)를 이용한 개시로 이하의 화합물들을 얻을 수 있었다:

실시예 2a). 1-[(2S)-3-(4- 니트록시프로폭시카르보닐 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소 프로필]-L-프롤린 {화합물 (5)에 대응}(오일, 75%).

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성질체들), 4.65 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.14 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).

실시예 2b). 1-[(2S)-3-(3- 니트록시메틸벤조일 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린 {화합물 (6)에 대응}(오일, 75%).

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성질체들), 7.47-7.13 (4H, m), 5.44 (2H, s), 4.65 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).

제3실시예

1-[(2S)-3-( 니트록시메톡시카르보닐 ) 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린의 합성 {화합물(8)에 대응}

캅토프릴 ( 2.48 g, 0.0114 Mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.50 ml, 0.0258 Mol)은 디옥산/H₂O (30ml, 1:1) 내에 용해되었다. 혼합물은 0℃로 냉각되었고, 1-클로로메틸 클로로포름에이트(1.20 ml, 0.0147 Mol)가 첨가되었다. 반응은 4시간 동안 0℃에서 교반되었고, 그런 다음, HCl (4%, 30 ml) 및 CH₂Cl₂ (30 ml) 사이에서 분배되었다. 액상은 CH₂Cl₂ (2 x 30 ml)로 추출되었고 복합 유기상들은 HCl (4%, 30 ml) 및 염수로 (3 x 30 ml) 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었으며 감압하에서 증발되어, 더 이상의 정제 없이 사용되는, 투명한 오일로 1-[(2S)-3-( 클로로메톡시카르보닐 )머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (2.60 g)을 얻었다.

1-[(2S)-3-(클로로케톡시카르보닐)머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (2.59 g, 0.0084 Mol)은 암실에서 질소하에서 건조 CH₃CN (18 ml) 내에 용해되었고 AgNO₃ (3.20 g, 0.019 Mol)이 첨가되었다. 혼합물은 5시간 동안 40-50℃에서 가열되 었고, 염들은 여과되었다. 그런 다음, 용액은 CH₂Cl₂로 희석되었고 유기상은 H₂O (2 x 50 ml) 및 염수 (3 x 100 ml)로 세척되었으며, 황산나트륨으로 건조되었고 감압하에서 증발되어 순수한 밝은 황색 거품으로 타이틀 화합물 (2.26 g, 84 %)을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 6.1 (dd, 2H), 4.51 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.29 (d, 3H).

실시예 3a.

제3실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 1-클로로에틸클로로포르미에이트를 이용한 개시로, 1-[(2S)-3-(1- 니트록시에톡시카르보닐 ) 머캅토 -2- 메틸 -1-옥소프로필]-L-프롤린 {화합물 (7)에 대응}(오일, 35%)을 얻을 수 있었다:

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성질체들), 6.5 (q, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.99 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.98 (d, 3H), 1.29 (d, 3H).

제4실시예

L- 알라닐 -(2S)-3- 머캅토 -2- 메틸프로파노일 -L-프롤린 3- 니트록시프로필 에스테르 히드로클로라이드의 합성 {화합물(39)에 대응}

N-Boc 알라닌 ( 10 g, 0.0528 Mol) 및 카르보닐디이미다졸 (10.3 g, 0.0634 Mol)은 THF (100ml) 내에 용해되었고, 실온에서 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, TEA (7.4 ml, 0.0528 Mol)가 첨가되었고, 이러한 반응 혼합물에 THF (20ml) 내에서의 캅토프릴 용액(11.5 g, 0.0528 Mol)이 적하하여 첨가되었고, 반응은 실온에서 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, 혼합물은 KHSO4 10% 및 EtOAc (120 ml) 사이에서 분배되었다. 유기층은 분리되었고 액상은 EtOAc (2 x 60 ml)로 추출되었다. 복합 유기상들은 물로 (3 x 60 ml) 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었으며 감압하에서 증발되어, 백색 고형으로 L-N- Boc - 알라닐 -(2S)-3- 머캅토 -2- 메틸프로파노일 -L-프롤린 (16 g)을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 5.05 (bd, 1H), 4.90 (bd, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.1 및 2.9 (m, 3H), 2.5 (m, 1H), 2.05 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.4 (d, 3H), 1.25 (d, 3H).

CH₃Cl₃ (100 ml) 내에서의 L-N-Boc-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 (9.6 g, 0.0236 Mol), 브로모프로파놀 (1.71 ml, 0.0196 Mol) 및 DMAP (0.24 g, 0.00196 Mol)의 냉각된 (0 ℃) 용액에, CH₃Cl₃ (20 ml) 내에서의 DCC 용액 (4.87 g, 0.0236 Mol)이 적하하여 첨가되었고 반응은 실온으로 천천히 데워졌으며 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, 용매는 감압하에서 증발되었고 혼합물은 EtOAc 내에 용해되었다. 침전된 DCU는 여과되었다. 용액은 증발되었고 잔류물은 EtOAc/n-헥산(1:1) (100 ml) 내에 용해되었으며, 다시 침전된 DCU는 여과되었다. 용액은 증발되었고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography) (헥산: EtOAc 6.5: 3.5)로 정제되어, 백색 거품으로 L-N-boc 알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 3-브로모프로필 에스테르(7 g)를 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 5.05 (bd, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.25 및 4.2 (m, 3H), 3.55 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.0 및 2.9 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.4 (s, 9H), 1.3 (d, 3H), 1.2 (d, 3H).

L-N-boc-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 3-브로모프로필 에스테르 (7.0 g, 0.0132 Mol)는 암실에서 질소하에서 건조 CH₃CN (100 ml) 내에 용해되었고 AgNO₃ (6.7 g, 0.0396 Mol)이 첨가되었다. 혼합물은 8시간 동안 60℃에서 가열되었다. 그런 다음, 염들은 여과되었고, 잔류물은 CH₂Cl₂로 희석되었으며 유기상은 H₂O (2 x 50 ml) 및 염수 (3 x 100 ml)로 세척되었으며, 황산나트륨으로 건조되었고 감압하에서 증발되었다. 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (n-헥산/EtOAc 1:1)에 의해 정제되어, 백색 고형으로 L-N-boc-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 3-니트록소프로필 에스테르 (3 g)를 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 4.9 (bd, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.35 및 4.25 (m, 3H), 3.63 (t, 2H), 3.05 및 2.97 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.23 및 2.18 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.37 (d, 3H), 1.25 (d, 3H).

EtOAc (30 ml) 내에서의 L-N-boc-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L- 프롤린 3-니트록소프로필 에스테르 (3.0 g, 0.0058 Mol)의 냉각된 (0℃) 용액에, 기체 HCl 흐름이 통과되었다. 1시간 후에 용액은 증발되었고 잔류물은 EtOAc/디에틸 에테르로부터 결정화되어, 백색 고형으로 타이틀 화합물 (2.5 g 95%)을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 8.69 (bs, 3H), 4.6 및 4.5 (m, 3H), 4.35 (ds, 1H), 4.19 (t, 2H), 3.55 (bm, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.2 및 2.0 (m, 6H), 1.7 (d, 3H), 1.25 (d, 3H).

실시예 4a, 4b, 4c.

실시예 4a). 제4실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 4-브로모프로파놀을 이용하여, 백색 고형으로 (80%) L- 알라닐 -(2S)-3- 머캅토 -2- 메틸프로파 노일-L-프롤린 4- 니트록시부틸 에스테르 히드로클로라이드 {화합물(38)에 대응}를 얻을 수 있었다;

실시예 4b). 제4실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 3-브로모프로파놀을 이용하여, 백색 고형으로 (80%) L- 알라닐 -(2S)-3- 머캅토 -2- 메틸프로파 노일-L-프롤린 3- 니트록시메틸페닐 에스테르 히드로클로라이드 {화합물(40)에 대응}를 얻을 수 있었다;

실시예 4c). 제4실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 4-브로모메틸벤질알콜을 이용하여, 백색 고형으로 (78%) L-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 4- 니트록시메틸벤질 에스테르 히드로클로라이드 {화합물(41)에 대응}를 얻을 수 있었다.

제5실시예

1-[3-(4- 니트록시부톡시카르보닐 )-L- 알라닐 -(2S)- 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로 필]-L-프롤린의 합성 {화합물(16)에 대응}

EtOAc (50 ml) 내에서의 L-N-boc-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 (12 g, 0.015 Mol) (제4실시예의 제1단계에 기술된 바와 같이 얻어진)의 냉각된 (0℃) 용액에, 기체 HCl 흐름이 통과되었다. 1시간 후에 용액은 증발되었고 잔류물은 EtOAc/디에틸 에테르로부터 결정화되어, 백색 고형으로 L-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 히드로클로라이드 (8.0 g 90%)를 얻었다.

L-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 히드로클로라이드 (4.6 g, 0.0161 Mol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (6.80 ml, 0.039 Mol)은 H₂O/CH₃CN (80ml, 1:1) 내에 용해되었고, 혼합물은 0℃로 냉각되었다. 그런 다음, 4-클로로부틸클로로포름에이트 (2.70 ml, 0.0198 Mol)가 첨가되었고, 반응은 실온으로 천천히 데워졌으며 4시간 동안 교반되었다. 그런 다음, 혼합물은 HCl (4%, 100ml) 및 EtOAc (100 ml) 사이에서 분배되었다. 유기층은 분리되었고 액상은 EtOAc (2 x 100 ml)로 추출되었다. 복합 유기상들은 염수로 (3 x 60 ml) 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었으며 감압하에서 증발되어, 더 이상의 정제없이 사용되는, 거품으로 1-[(4- 클로로부톡시카르보닐 )-L- 알라닐 -(2S)-3- 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린 (5.17 g)을 얻었다.

1-[(4-클로로부톡시카르보닐)-L-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (3.15 g, 0.0078 Mol)은 CH₃CN (100 ml) 내에 용해되었고, NaI (11.7 g, 0.078 Mol)가 용액에 첨가되었다. 혼합물은 7시간 동안 환류되었고, 그런 다음 농축되었으며 CH₂Cl₂로 희석되었다. 형성된 고형은 여과되었고 유기상 H₂O (3 x 50 ml)로 세척되었으며, 황산나트륨으로 건조되었고 감압하에서 증발되어, 더 이상의 정제없이 사용되는, 거품으로 1-[(4- 요오드부톡시카르보닐 )-L- 알라닐 -(2S)-3- 머캅토 -2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (4.03 g)을 얻었다.

1-[(4-요오드부톡시카르보닐)-L-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (4.0 g, 0.0078 Mol)은 암실에서 질소하에서 CH₃CN (40 ml) 내에 용해되었고 AgNO₃ (2.6 g, 0.0156 Mol)이 첨가되었다. 혼합물은 2시간 동안 40-50℃에서 가열되었다. 염들은 여과되었고, 용액은 CH₂Cl₂로 희석되었으며 유기상은 H₂O (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척되었으며, 황산나트륨으로 건조되었고 감압하에서 증발되어, 순수한 황색 오일로 타이틀 화합물 (3.6 g, 90%)을 얻었다.

실시예 5a, 5b, 5c, 5d.

제5실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 적절한 '-알로게노 치환된-클로로포르미에이트(chloroformiate)를 이용한 개시로 이하의 화합물들을 얻을 수 있었다:

실시예 5a). 1-[3-(4- 니트록시프로폭시카르보닐 )-L- 알라닐 -(2S)- 머캅토 -2- 메 틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 {화합물(17)에 대응}을 얻을 수 있었다;

실시예 5b). 1-[3-(니트록시메틸페녹시카르보닐)-L-알라닐-(2S)-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 {화합물(24)에 대응}을 얻을 수 있었다;

실시예 5c) 5d).

클로로메틸클로로포르미에이트 또는 1-클로로에틸클로로포르미에이트를 이용하여 그러나 중간 화합물들을 직접 니트르화하여 (제3실시예에 기술된 바와 같이) 다음의 화합물들을 얻을 수 있었다:

실시예 5c). 1-[3-( 니트록시메톡시카르보닐 )-L- 알라닐 -(2S)- 머캅토 -2- 메틸 -1-옥소프로필]-L-프롤린 {화합물(19)에 대응} (오일, 60%);

실시예 5d). 1-[3-( 니트록시에톡시카르보닐 )-L- 알라닐 -(2S)- 머캅토 -2- 메틸 -1-옥소프로필]-L-프롤린 {화합물(18)에 대응} (오일, 65%).

제6실시예

1-[3-(4- 니트록시메틸벤조일 )-L- 알라닐 -(2S)- 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프롤린의 합성 {화합물(14)에 대응}

α-클로로-톨루산 ( 9.0 g, 0.0528 Mol) 및 카르보닐디이미다졸 (10.3 g, 0.0643 Mol)은 THF (100ml) 내에 용해되었고, 실온에서 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, TEA가 첨가되고 (7.4 ml, 0.0528 Mol), 이러한 반응 혼합물에 THF (30ml) 내에서의 L-알라닐-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로파노일-L-프롤린 히드로클로라이드 (15.2 g, 0.0528 Mol) (제5실시예의 제1단계에서 기술된 바와 같이)가 적하하여 첨 가되었으며 반응은 실온에서 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, 혼합물은 KHSO4 10% 및 EtOAc (120 ml) 사이에서 분배되었다. 유기층은 분리되었고 액상은 EtOAc (2 x 60 ml)로 추출되었다. 복합 유기상들은 물로 (3 x 60 ml) 세척되었고, 황산나트륨으로 건조되었고 감압하에서 증발되어, 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용되는, 백색 고형으로 1-[3-(4- 클로로메틸벤조일 )-L- 알라닐 -(2S)- 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥 소프로필]-L-프롤린 17.6 g을 얻었다.

1-[3-(4-클로로메틸벤조일)-L-알라닐-(2S)-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 (16.6 g, 0.0378 Mol)은 암실에서 질소하에 아세토니트릴 (150 ml) 내에 용해되었다. 질산은 (12.83 g, 0.0756 Mol)이 첨가되었고 혼합물은 6시간 동안 60℃로 가열되었다. 냉각 후에 은염들은 여과되었고 혼합물은 CH₂Cl₂ (150 ml)로 희석되었으며 물로 (3 x 100 ml) 세척되었고, 그런 다음 염수 (3 x 100 ml)로 세척되었다. 그런 다음, 유기층은 감압하에서 증발되어, 옅은 황색 거품으로 타이틀 화합물 (10.6 g, 60%)을 얻었다.

실시예 6a, 6b.

제6실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 적절한 '-알로게노 치환된-카르복실 산을 이용한 개시로 이하의 화합물들을 얻을 수 있었다:

실시예 6a). 1-[3-(4-니트록시펜타노일)-L-알라닐-(2S)-머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 {화합물 (10)에 대응};

실시예 6b). 1-[3-(4- 니트록시부타노일 )-L- 알라닐 -(2S)- 머캅토 -2- 메틸 -1- 옥 소프로필]-L-프롤린 {화합물 (11)에 대응}.

제7실시예

제4실시예에 기술된 바와 동일한 방법으로, N-Boc-글리신 (9.25 g) (N-Boc-알라닌을 대신하여)이 캅토프릴에 연결되어 N- Boc -글리실-(2S)-3- 머캅토 -2- 메틸프 로파노일-L-프롤린 (14.5 g)을 얻었다. 제5실시예에 기술된 바와 같은 산 가수분해에 의해, 글리실-(2S)-3- 머캅토 -2- 메틸프로파노일 -L-프롤린 히드로클로라이드 (7.5 g)를 얻을 수 있었다. 그것 및 적절한 '-알로게노 치환된-클로로포르미에이트 또는 '-브로모 치환된-카르복실산으로부터, 화합물들{(12), (13), (15), (20), (21), (22), (23), (25)}을 얻을 수 있었다.

제8실시예

클로로포름 (20 ml) 내에서의 DCC 용액 (2.37 g, 0.0115 Mol)은, 클로로포름 (60 ml) 내에서의 N-[3-(아세틸테오)-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 수화물 (3.0 g, 0.0115 Mol), 3-브로모프로파놀 (0.84 ml, 0.0096 Mol) 및 DMAP (0.142 g, 0.0011 mol)의 냉각된 (0℃) 용액 내로 적하되었다. 냉각베드(cool bath)는 제거되었고 혼합물은 밤새도록 교반되었다. 그런 다음, 용매는 감압하에서 증발되었고 혼합물은 EtOAc 내에 용해되었다. 침전된 DCU는 여과되었고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (헥산: EtOAc 7:3)에 의해 정제되어, 무색 오일로 1-[3-( 아세틸티오 )-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 3- 브로모프로필 에스테르 (3.30 g)를 얻었다.

1-[3-(아세틸티오)-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 3-브로모프로필 에스테르 (3.0 g, 0.0079 Mol)는 암실에서 질소하에서 아세토니트릴 (50 ml) 내에 용해되었다. 질산은 (4.03 g, 0.0237 Mol)이 첨가되었고 혼합물은 6시간 동안 60℃로 가열되었다. 냉각 후에 은염들은 여과되었고 혼합물은 CH₂Cl₂ (100 ml)로 희석되었으며 물로 (3 x 100 ml) 세척되었고 그런 다음 염수 (3 x 60 ml)로 세척되었다. 그런 다음, 유기층은 감압하에서 증발되었고 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피 (헥산: EtOAc 6: 4)로 정제되어, 무색 오일로 타이틀 화합물 (1.70 g, 48%)을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성체들) 4.57 (t, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (2H, m), 3.62 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.82 및 2.55 (1H, m), 2.34 및 2.31 (s, 3H), 2.3-1.9 (6H, m), 1.24 및 1.19 (3H, d).

실시예 8a, 8b.

실시예 8a). 제8실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 4-브로모프로파놀을 이용하여 무색 오일로 (50%) 1-[(2S)-3-( 아세틸티오 )-2- 메틸 -1- 옥소프 로필]-L-프롤린 4- 니트록시부틸에스테르 {화합물(58)에 대응}를 얻을 수 있었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성질체들), 4.58 (t, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.25 (2H, m), 3.62 (2H, t), 3.10 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.82 및 2.55 (1H, m), 2.34 및 2.31 (s, 3H), 2.3-1.8 (8H, m), 1.24 및 1.19 (3H, d).

실시예 8b). 제8실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 3-브로모메틸페놀을 이용하여 조밀한 엷은 황색 오일로 (55%) 1-[3-( 아세틸티오 )-(2S)- 메틸 -1-옥소프로필]-L-프롤린 3- 니트록시메틸페닐 에스테르 {화합물 (60)에 대응}를 얻을 수 있었다.

¹H-NMR: (CDCl₃) (2 회전이성질체들), 7.5-7.1 (4H, m), 5.46 및 5.43 (2H, s), 4.75-4.6 (1H, m), 3.7 (2H, m), 3.10 (1H, dd), 2.98 (1H, dd), 2.85 (1H, m), 2.48-2.0 (4H, m), 1.23 (3H, d).

제9실시예

1-[(2S)-3-( 아세틸티오 )-2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L-프로필-L-페닐알라닌 3- 니 트록시메틸 페닐 에스테르 (즉, 알라세프릴 3- 니트록시메틸 페닐 에스테르)의 합성 {화합물(78)에 대응}

N-[3-(아세틸티오)-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 수화물 (1.00 g, 0.039 Mol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.095 g, 0.008 Mol), L-페닐알라닌 테르트-부틸 에스테르 (1.00 g, 0.039 Mol) 및 트리에틸아민 (1.60 ml, 0.12 Mol)이 CHCl₃ (15.0 ml) 내에 용해되었다. 용액은 0℃로 냉각되었고 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드히드로클로라이드 (0.890 mg, 0.046 Mol)가 첨가되었다. 반응은 실온에서 6시간 동안 교반되었고 그런 다음, CH₂Cl₂ (15 ml)로 희석되었으며 HCl 4%, (3 x 20 ml), NaHCO₃ 5%, (3 x 20 ml)로 추출되었고 염수 (3 x 20 ml)로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조되었으며 감압하에서 증발되어 엷은 황색 오일로 1-[(2S)-3-( 아 세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프로필-L-페닐알라닌 테르트 -부틸 에스테르 (1.19 g, 66%)를 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃): 7.15 (m, 5H), 4.63 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.99 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.88 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.08 (d, 3H).

1-[(2S)-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 테르트-부틸 에스테르 (1.19 g, 0.025 Mol)가 트리플루오로아세트산 : CH₂Cl₂ (1:2, 30ml)의 용액 내에 용해되었고 반응은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 그런 다음, 감압하에서 증발되어, 더 이상 정제 없이 다음 반응에서 사용되는, 투명한 오일로 1-[(2S)-3-( 아세틸티오 )-2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L- 프롤릴 -L-페닐알라닌(1.00 g, 100 %)을 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃): 7.23 (m, 5H), 7.05 (d, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.92 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 1.88 (m, 3H), 1.17 (d, 3H).

1-[(2S)-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 (1.00 g, 0.025 Mol), 1-히드록시-3-브로모메틸벤젠 (0.463 g, 0.025 Mol) 및 4-디메틸아 미노피리딘 (0.060 g, 0.005 Mol)이 CHCl₃ (10ml) 내에 용해되었고, 용액은 0℃로 냉각되었다. 그런 다음, 디시클로헥실카르보디이미드 (0.70 g, 0.033 Mol)가 첨가되었고 용액은 실온으로 천천히 데워졌으며, 5시간 동안 교반되었다. 원료는 농축되었고 EtOAc/n-헥산 (1:1)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 백색 분말로 1-[(2S)-3-( 아세틸티오 )-2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L- 프롤릴 -L-페닐알라닌 3-브로모메틸 페닐 에스테르 (즉, 알라세프릴 3- 브로모메틸 페닐 에스테르) (1.00 g)를 얻었다.

¹H-NMR: (CDCl₃): 7.30 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.45 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.01 (d, 3H).

1-[(2S)-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 3-브로모메틸 페닐 에스테르 (1.00 g, 0.017 Mol)가 CH₃CN (10ml) 내에 용해되었고, AgNO₃ (0.73 g, 0.043 Mol)이 암실에서 질소하에서 첨가되었다. 혼합물은 40-50℃에서 6시간 동안 가열되었다. 염들은 여과되었고, 용액은 CH₂Cl₂로 희석되었으며 유기상은 H₂O (2 x 50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척되었고, Na₂SO₄로 건조되었으며 농축되었다. 원료는 EtOAc/n-헥산 (1:1)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 조밀한 오일로 타이틀 화합물을 얻었다(380 mg, 40%).

¹H-NMR: (CDCl₃): 7.30 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 4.98 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.45 (m, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.00 (m, 4H), 1.01 (d, 3H).

실시예 9a, 9b, 9c.

실시예 9a). 제9실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 3-브로모프로파놀로 개시하여 1-[(2S)-3-( 아세틸티오 )-2- 메틸 -1- 옥소프로필 ]-L- 프롤릴 -L-페닐알라닌 3- 니트록시프로필 에스테르 {화합물(76)에 대응}를 얻을 수 있었다;

실시예 9b). 제9실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 4-브로모부타놀로 개시하여, 백색 고형으로 1-[(2S)-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 4- 니트록시부틸 에스테르 {화합물(77)에 대응}를 얻을 수 있었다;

실시예 9c). 제9실시예에서 기술된 바와 동일한 방법으로, 그러나 4-브로모메틸벤질 알콜로 개시하여, 백색 고형으로 1-[(2S)-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 4- 니트록시메틸벤질 에스테르 {화합물(79)에 대응}를 얻을 수 있었다:

약리적 실험들

제10실시예

본 발명에 따른 화합물들 및 본래의 ACE 억제제 캅토프릴의 혈관긴장저하활성(vasorelaxing activity)의 평가

이하의 하합물들이 테스트된다:

- 1-[3-(아세틸티오)-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 3-니트록시 프로필 에스테르, (제8실시예 화합물)

- 1-[3-(아세틸티오)-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 3-니트록시메틸페닐 에스테르, (실시예 8b 화합물)

- 1-[(2S)-3-(니트록시메톡시카르보닐)머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린, (제3실시예 화합물)

- 1-[(2S)-3-(4-니트록시부톡시카르보닐)머캅토-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린, (제2실시예 화합물)

- 1-[(2S)-3-(아세틸티오)-2-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤릴-L-페닐알라닌 3-니트록시메틸 페닐 에스테르, (제9실시예 화합물)

- 캅토프릴.

혈관긴장저하를 유도하는 본 발명의 캅토프릴 니트로유도체들의 능력은 시험관 내에서 격리된 토끼 가슴대동맥 조직표본들로 테스트되었다(Wanstall J.C. et al., Br. J. Pharmacol., 134:463-472, 2001). 수컷 뉴질랜드 토끼들은 티오펜탈-나트륨(50 mg/kg, ⅳ)으로 마취되었고, 실혈에 의해 희생되고난 다음 가슴은 절개되고 대동맥은 박리되었다. 가슴대동맥의 단일 고리 조직표본들(single ring preparations)(길이 4 mm)이 작은 장기함들(organ chambers)(5 ml) 내에 37℃ 에서 생리식염수(PSS)로 설정되었다. PSS의 조성은 (mM): NaCl 130, NaHCO₃ 14.9, KH₂PO₄ 1.2, MgSO₄ 1.2, HEPES 10, CaCl₂, 아스코르빈산 170 및 글루코오즈 1.1 (95% O₂ /5% CO₂ ; pH 7.4)이다. 각 고리는 2g 수동장력(passive tension)하에 제작되었다. 등척성 장력(isometric tension)은 BIOPAC MP150 시스템에 소속된 그래스 트랜스듀서(Grass transducer)(Grass FT03)로 기록되었다. 조직표본들은 1시간 동안 평형형성되고 난 다음 노르아드레날린(NA, 1μM)으로 준최대로 수축되었고, 수축이 안정될 때, 아세틸콜린(ACh, 10μM)이 첨가되었다. ACh에 대한 이완 반응은 기능 내피의 존재를 나타내었다. NA에 대해 수축할 수 없거나 ACh에 대해 어떠한 이완도 보이지 않는 혈관들은 배제되었다. 안정한 전수축(precontraction)에 도달했을 때, 각 테스트된 화합물들에 대한 누적농도-반응 곡선이 기능 내피의 존재하에 얻어진다. 다른 농도들 사이의 시간간격들은 전체반응에 도달하는데 필요한 시간에 기초하였다. 각 동맥고리는 테스트된 화합물 및 억제제의 오직 하나의 조합에 노출되었다.

또한, 화합물들에 의해 유발된 확장반응들에 대한 수용성 구아닐릴 사이클레이즈 억제제 ODQ (1-H-(1,2,4)-옥사디아졸(4,3-a)퀴녹살린-1-원)의 작용이 대동맥고리들을 ODQ (10 μM)로 20분 동안 전항온처리하여 검사되었다.

결과들은 최대 이완의 50%를 발생시키는 테스트된 화합물의 농도인 IC₅₀ 값, 및 테스트된 화합물의 100 μM의 농도에서 최대효능인 Emax 값으로 표현된다.

실험기간 동안, NA로 얻어진 고원은 대동맥 고리들에 수축의 현저한 자연손 실 없이 안정화되었다. 이러한 실험 조건들 하에서, 곡선은 매개체만의 존재하에 형성된 것과 다르지 않고, 본래의 ACE 억제제, 캅토프릴은 테스트된 어떠한 농도에서도 이완을 발생시키지 못했다.

또한, ODQ (10 μM)의 존재하에 수행된 실험들에서, 테스트된 화합물들 전체에 대한 혈관긴장저하반응들은 억제되었다.

본 발명에 따른 화합물들 및 캅토프릴의 혈관긴장저하활성
화합물	Emax	IC₅₀ (μM)
캅토프릴	0	0
실시예 8b 화합물	92.4 ± 4.15	4.01 ± 1.18
제8실시예 화합물	77.9 ± 3.21	26.1 ± 3.91
제3실시예 화합물	97.9 ± 1.51	6.7 ± 0.84
제2실시예 화합물	96.9 ± 1.87	6.0 ± 0.87
제9실시예 화합물	96.8 ± 0.65	3.2 ± 0.65

제11실시예

고혈압 유전적 모델에서( SHR 쥐들) 본 발명에 따른 화합물들 대 캅토프릴의 항고혈압활성 및 ACE 활성의 평가.

이하의 하합물들이 테스트된다:

- 캅토프릴.

SHR 쥐들은 30 mg/Kg의 일회량이 경구로 투여되었다. 2시간 후 쥐는 티오펜탈-나트륨으로 마취되었고; 플루이드 카테터(fluid catheter)가 오른쪽 목동맥 내로 삽입되었으며 호모다이나믹 측정(homodynaic measurements)을 위해 트랜스듀서에 연결되었다. 처리 4시간 후 동맥혈압 (MAP, mmHg)이 측정되었다. 결과들은 표 2에 기재되었다.

표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 니트로유도체들인 1-[3-(아세틸티오)-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 3-니트록시 프로필 에스테르 (제8실시예 화합물) 및 1-[3-(아세틸티오)-(2S)-메틸-1-옥소프로필]-L-프롤린 3-니트록시메틸페닐 에스테르 (실시예 8b 화합물)는 처리 4시간 후에 대조군과 비교하여 혈압을 각각 35% 및 43%로 감소시킬 수 있었다.

실험들의 말기에, 혈액은 오른쪽 목동맥으로부터 채혈되었다. 헤파린첨가혈액 샘플들은 4℃, 1000g에서 20분 동안 원심분리되었다. 혈장은 ACE 활성 측정때까지 -20℃에서 저장되었다.

ACE 활성은, FAPGG가 FAP로 가수분해되는, ACE에 의해 촉매작용된 효소반응에 기초한 분광광도법(sigma)에 의해 측정된다.

FAPGG 가수분해는 샘플에서 ACE 활성 표지인 340 nm에서 흡광도의 감소를 나타낸다. 표 3에 기재된 결과들은 헤파린첨가혈장에서 U/L로 표현되었다.

표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 캅토프릴보다 넓은 범위에서 ACE 활성을 억제하였다.

처리 4시간 후에 모니터된 동맥혈압 (MAP, mmHg)
매개체	캅토프릴	제8실시예 화합물	실시예 8b 화합물
202	145	132	116

ACE 활성 (U/L)
매개체	캅토프릴	제8실시예 화합물	실시예 8b 화합물
85	66	59	53

Claims

이하의 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물 또는/및 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체로서,

여기서:

Q = -CO-, -OCO-, -CONH-, R이 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬, -(CH₂)₂SCH₃ 또는 벤질인 -COCH(R)NH-이고;

-S-가 -CO에 결합되는 조건하에서;

n은 0 또는 1과 같은 정수이고;

A = H, W (W는 C₁-C₆-알킬, 페닐 또는 벤질) 또는 이하의 기들로부터 선택되며:

1a)

1b)

1c)

z 및 Y는 같거나 다르며, H 이거나 선형 또는 분지형 (C₁-C₄)-알킬이고; A가 1b 및 1c로부터 선택되는 조건하에서, Q = -CO- 이며;

1d₁)

1d₂)

1d₃)

z 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;

A가 1d₁ 내지 1d₃로부터 선택되는 조건하에서, R이 상기에 정의된 바와 같은 Q = -COCH(R)NH-이며;

R₃는 이하의 의미를 가진 이가 라디칼이고:

a) 바람직하게는 1 내지 5의 탄소원자들을 가진, 선택적으로는 적어도 하나 의 할로겐원자로 치환된 선형 또는 가능하다면 분지형인 C₁-C₂₀ 알킬렌 또는 5 내지 7의 탄소원자들을 가진 선택적으로 치환된 시클로알킬렌;

b)

c)

n3는 0 내지 20의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 5이며;

n3'는 1 내지 20의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 5이며;

-ONO₂ 기는 -CH₂ 기에 결합되고;

d)

d₁)

X₁은 -O- 또는 -S-이고, m은 1 내지 6의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 4이고, m₁은 1 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 5이고, Rf는 수소원자 또는 CH₃이며, Rf'는 CH₃이고;

m은 1 내지 6의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 4이며, Rf는 수소원자 또는 CH₃이고;

e)

nIX는 0 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 3이며;

nIIX는 1 내지 10의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 3이며;

R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX'는 같거나 다르며, H이거나 선형 또는 분지형 (C₁-C₄)-알킬이고, 바람직하게는 R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX'는 H이며;

-ONO₂ 기는
에 결합되고;

Y³ 는 포화 또는 불포화되거나 질소, 산소, 황으로부터 선택된 하나 이상의 이종원자들을 함유하는 5각 또는 6각의 방향족 이종환형링이고, 예를 들면, 이하로부터 선택되며:

X = -NH-, -O-, -S- 이고;

B = H, R_3a가 상기에 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3a-ONO₂ 또는 이하의 기들로부터 선택되며;

f)

g)

n3'는 상기에 정의된 바와 같고; -ONO₂ 기는 -(CH₂)_n3'에 결합되며;

또는 B는 이하의 화학식(IA)의 기이고:

R₂는 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬 또는 R_3b가 상기 a)에서 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3b-ONO₂이며;

이하를 조건을:

ⅰ) R_3a가 f) 및 g)에서 정의된 바와 같은 기일 경우 A는 W;

ⅱ) R_3a가 g)에서 정의된 바와 같은 기일 경우 X는 -S-;

ⅲ) B가 화학식(IA)의 기일 경우 X는 -NH-;

ⅳ) A 또는 B의 기들 중 적어도 하나가 -ONO₂ 기를 함유

만족시키는 것을 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체.
제1항에 있어서,

이하를 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체로서,

Q = -CO-, -OCO-, -CONH-, R이 H 또는 CH₃인 -COCH(R)NH- 이고; -S-가 -CO에 결합되는 조건하에서;

n은 0 또는 1과 같은 정수이고;

A = H, W (W는 C₁-C₆-알킬 바람직하게는 CH₃) 또는 이하의 기들로부터 선택되며:

1a)

1b)

1c)

z 및 Y는 같거나 다르며, H 또는 CH₃이고; A가 1b 및 1c로부터 선택되는 조건하에서, Q = -CO-이며;

1d₁)

1d₂)

1d₃)

z 및 Y는 상기에 정의된 바와 같고;

A가 1d₁ 내지 1d₃로부터 선택되는 조건하에서, R이 상기에 정의된 바와 같은 Q = -COCH(R)NH-이며;

R₃는 이하의 의미들을 가진 이가 라디칼이고:

a) 선형 C₁-C₆ 알킬렌, 바람직하게는 C₃-C₅ 알킬렌;

b)

c)

n3는 0 내지 5의 정수이고 n3'는 1 내지 5의 정수이며;

-ONO₂기는 -CH₂기에 결합되고;

d)

d₁)

X₁은 -O- 또는 -S-이고, m은 1 내지 6의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 4이고, m₁은 1 내지 10의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 5이고, Rf는 수소원자 또는 CH₃이며, Rf'는 CH₃이고;

e)

nIX는 0 내지 3의 정수이고 nIIX는 1 내지 3의 정수이며;

R_TIX, R_TIX', R_TIIX, R_TIIX'는 동일하며, H이고;

-ONO₂기는 -CH₂기에 결합되며;

Y³는 포화 또는 불포화되거나 하나 이상의 질소원자들을 함유하는 방향족 이종환형링이고, 제1항에서 정의된 바와 같은 Y1 내지 Y6로부터 선택되며,

X = -NH-, -O-, -S-이고;

B = H, R_3a가 상기에 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3a-ONO₂ 또는 이하의 기들로부터 선택되며:

f)

g)

n3'는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 4이며; -ONO₂기는 -(CH₂)_n3'에 결합되고;

또는 B는 이하의 화학식(IA)의 기이며:

R₂는 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬 또는 R_3b가 상기 a)에서 정의된 바와 같은 R₃와 동일한 의미를 가진 -R_3b-ONO₂인 것을 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체.
제1항에 있어서,

이하를 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체로서,

Q = -CO-, -OCO-, -CONH-, R이 H 또는 CH₃인 -COCH(R)NH-이고; -S-가 -CO에 결합되는 조건하에서;

n은 1이고;

A는 이하의 기들로부터 선택되며:

1a)

1d₂)

A가 1d₂로부터 선택되는 조건하에서, R이 상기에 정의된 바와 같은 Q = -COCH(R)NH-이고;

R₃는 이하의 의미들을 가진 이가 라이칼이며:

a) 선형 또는 분지형 C₁-C₆ 알킬렌;

b)

n3는 0 또는 1이고 n3'는 1이고;

-ONO₂기는 -CH₂기에 결합되며;

X = -O-이고;

B = H 인 것을 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체.
제1항에 있어서,

이하를 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체로서,

Q = -CO-이고;

n은 1이며;

A는 CH₃이고;

X = -O-이며;

B는 R_3a가 이하의 의미들을 가지는 -R_3a-ONO₂이고:

a) 선형 C₁-C₆ 알킬렌;

b)

n3는 0 또는 1이고 n3'는 1이며;

-ONO₂기는 -CH₂기에 결합되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체.
제1항에 있어서,

이하를 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체로서,

Q = -CO-이고;

n은 1이며;

A는 CH₃이고;

X = -NH-이며;

B는 이하의 화학식(IA)의 기이고:

R₂는 -R_3b-ONO₂이고,

R_3b는 이하의 의미들을 가지며:

a) 선형 C₁-C₆ 알킬렌;

b)

n3는 0 또는 1이고 n3'는 1이고;

-ONO₂기는 -CH₂-기에 결합되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체.
제1항에 있어서,

이하로 구성된 그룹들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식(I)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체:

- (1) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (2) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (3) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이며 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (4) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (5) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (6) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이며 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (7) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z는 H이며 Y는 CH₃이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (8) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (9) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1c)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이며 R₃는 n3가 0과 같은 정수이며 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O- 이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (10) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (11) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (12) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (13) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (14) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (15) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (16) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (17) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (18) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z는 H이고 Y는 CH₃이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (19) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (20) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (21) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (22) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z는 H이고 Y는 CH₃이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (23) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₃)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 z 및 Y는 H이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (24) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃ 는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (25) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₂)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃ 는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이며, X = -O-이고 B는 H인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (26) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (27) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (28) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (29) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (30) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (31) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (32) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (33) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (34) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (35) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₄ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (36) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (37) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = H이며, n = 1이고, A는 1d₁)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 선형 C₃ 알킬렌이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (38) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (39) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (40) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (41) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R = CH₃이며, n = 1이고, A는 H이며, X = -O-이고, R_3a가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (42) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (43) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (44) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (45) Q = -COCH(R)NH-이고 여기서 R 및 A는 H이며, n = 1이고, X = -O-이며, R_3a가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (46) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (47) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (48) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (49) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (50) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (51) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (52) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (53) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의 된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (54) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (55) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (56) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (57) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (58) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (59) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (60) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (61) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (62) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z 및 Y가 H인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (63) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z가 H이고 Y가 CH₃인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₃ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (64) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z 및 Y가 H인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (65) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z가 H이고 Y가 CH₃인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₄ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (66) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -S-이며, R_3a가 n3'는 4와 같은 정수인 g)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (67) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W 이고, X = -O-이며, R_3a가 n3'는 4와 같은 정수인 f)에서 정의된 바와 같은 기인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (68) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (69) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (70) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (71) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₄ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (72) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 R₃가 선형 C₃ 알킬렌인 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (73) Q = -OCO-이고, n = 1이며, A는 1a)에서 정의된 바와 같은 기이고 여기서 R₃는 n3가 0과 같은 정수이고 n3'가 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (74) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z 및 Y가 H인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (75) Q = -CO-이고, n = 1이며, A는 z가 H이고 Y가 CH₃인 1b)에서 정의된 바와 같은 기이고, X = -NH-이며, B는 R₂가 H인 화학식(IA)의 기인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (76) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 선형 C₃ 알킬렌인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (77) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 선형 C₄ 알킬렌인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (78) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 n3는 0과 같은 정수이고 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (79) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 n3 및 n3'는 1과 같은 정수인 b)에서 정의된 바와 같은 기인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (80) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -NH-이며, B는 화학식(IA)의 기이며 여기서 R_3b가 선형 C₅ 알킬렌인 R₂ = -R_3b-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물;

- (81) Q = -CO-이고, n = 1이며, W가 CH₃인 A = W이고, X = -O-이며, R_3a가 선형 C₅ 알킬렌인 B = -R_3a-ONO₂인 화학식(Ⅰ)의 화합물.
제1항에 따른 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물, 또는 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 제조방법으로서, 이하의 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:

ⅰ) 이하의 화학식(II)의 화합물을 아세토니트릴 또는 테트라히드로퓨란(THF)과 같은 적절한 유기용매 내에서 20°-80℃ 사이의 온도범위에서 질소 하에 AgNO₃와 반응:

Q 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고;

A = H, W가 제1항에서 정의된 바와 같은 W, 아민 보호기 또는

이하의 기들로부터 선택되며:

1a)

1b)

1c)

1d₁)

1d₂)

1d₃)

R₃, z 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같고;

X는 제1항에서 정의된 바와 같으며;

B = H, 카르복실 보호기, R_3a가 제1항에서 정의된 바와 같은 -R_3a-Hal이고 또는

B는 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식(IA)의 기이고 여기서 R₂는 H, 선형 또는 분지형 (C₁-C₆)-알킬 또는 R_3b가 제1항에서 정의된 바와 같은 -R_3b-Hal이며; Hal은 할로겐원자이고, 바람직하게는 Cl, Br 및 I

ⅱ) 선택적으로 카르복실 보호기 또는 아민 보호기를 산 가수분해 및

ⅲ) 필요하다면, 화학식(Ⅰ)의 결과 화합물을 그것의 약물학적으로 수용가능한 염으로 전환.
치료제로서의 제1항에 따른 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물 또는/및 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 용도.
심장혈관병, 염증질환 및 신장병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 약물을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물 또는/및 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 용도.
급성관상증후군, 뇌졸증, 폐동맥고혈압, 고혈압, 고안압증, 당뇨병콩팥병증 및 말초혈관질환을 치료를 위해 이용될 수 있는 약물을 제조하기 위한 제1항에 따른 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물 또는/및 그것의 약물학적으로 수용가능한 염 또는 입체이성질체의 용도.
제1항에 따른 화학식(Ⅰ)을 가지는 화합물 및/또는 그것의 염 또는 입체이성질체의 약물학적 유효량 및 약물학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약물학적 조성.
제12항에 있어서,

흡입 분무 또는 에어로졸 또는 이온삼투요법 장치들에 의해 경구, 비경구, 직장, 국소 및 경피 투여를 위한 적절한 형태인 약물학적 조성.
정제, 캡슐 및 알약의 형태로 경구, 비경구, 직장, 국소 및 경피 투여 또는 흡입을 위한 것으로, 궁극적으로는 장용 피복, 가루, 과립, 겔, 유탁액, 용액, 부유액, 시럽, 엘릭시르, 주사가능한 형태, 좌약, 경피 패치들 또는 리포솜들인, 제1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물 및/또는 그것의 염 또는 입체이성질체 및 약물학적으로 수용가능한 담체를 함유한 액형 또는 고형의 약물학적 조성.
제1항에 따른 화학식(Ⅰ)의 화합물, 심장혈관병을 치료하는데 이용되는 화합물 및 약물학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 약물학적 조성.
제14항에 있어서,

심장혈관병을 치료하는데 이용되는 화합물은 이하로부터 선택되는 약물학적 조성:

베타 아드레날린차단제, 칼슘채널차단체, 안지오텐신Ⅱ수용체 길항제, 항혈전제, HMGCoA 환원효소 억제제, 아스피린 또는 아스피린의 니트록시유도체, 니트로소화 베타 차단제, 니트로소화 또는 니트로실화 칼슘채널차단제.
제11항에 따른 조성물 및 심장혈관병을 치료하는데 이용되는 화합물의 동시, 연속 또는 사전 투여를 위한 약물학적 키트.