KR101070056B1 - 안지오텐신 전환 효소 억제제의 ｎｏ 도너 산과의 부가 염,이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

안지오텐신 전환 효소 억제제의 ｎｏ 도너 산과의 부가 염,이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
Figure 112008066075916-pat00001
상기 식에서, A는 하나 이상의 염 형성 염기성 작용기를 포함하는 안지오텐신 전환 효소 억제제 화합물을 나타내고, B는 하나 이상의 염 형성 산성 작용기 및 하나 이상의 NO 도너 그룹을 포함하는 화합물을 나타내고, m은 염으로 전환된 B의 산성 작용기의 수를 나타내고, n은 염으로 전환된 A의 염기성 작용기의 수를 나타내고, A와 B 사이의 결합 또는 결합들은 이온 타입이다.

Description

안지오텐신 전환 효소 억제제의 ＮＯ 도너 산과의 부가 염, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물 {NEW ADDITION SALTS OF ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITORS WITH NO DONOR ACIDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 안지오텐신 전환 효소 억제제의 NO 도너 산과의 부가염, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
상기 화합물은 고혈압 및 심혈관 질환 분야에 사용될 수 있다.
고혈압은 특히 뇌 및 관상 동맥 수준에서 혈관 장애의 위험을 증대시킨다. 고혈압은 죽상경화증과 같은 그 밖의 병리, 또는 비만, 당뇨병, 신부전과 같은 대사 질환에 점점 더 흔히 관련되며, 이는 안면경련 및 혈전증의 위험을 상당히 증대시킨다.
1980년에 NO의 심혈관 작용이 발견된 이래, 일산화질소(NO)는 혈관경련, 죽상경화증 및 혈전증을 예방할 수 있어, 그 매개물질이 심혈관 질환에 보호작용을 하는 혈관확장 및 혈관보호 분자로서 인정되었다. NO는 사실상 내피에 의해 생성된다. NO는 일반적으로 혈관확장, 점착방지, 항혈전, 항염증 및 항산화 특성을 갖 는 것으로 인정된다.
페린도프릴(perindopril)과 같은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제(Ferrari et al., 2005, Am J Hypertension, 18, 142S-154S)는 심혈관 보호 효과가 널리 공지되어 있는 치료제이며; 이들 제품은 동맥압, 심근 경색, 심장기능부전, 좌심실 기능이상, 뇌졸중 및 심혈관 사망율을 감소시킨다. 또한, 이러한 유리한 효과는 죽상경화증이 있거나 없는 당뇨병 환자에게서도 관찰된다. 페린도프릴에 대해, 최근 임상 데이타에서는, 이의 항죽종성(anti-atheromatous) 및 항염증성, 및 내피세포 기능이상에 대한 유리한 효과를 입증하였다(Ferrari et al., 2005). 상기 전환 효소를 차단시킴으로써, ACE 억제제는 (1) 심혈관 질병에 관련된 효능있는 혈관수축제인 안지오텐신 II의 형성을 억제하고(Kon and Jabs, 2004, Current Opinion Nephrol Hypertens, 13, 291-297 ; Unger, 2002, Am J Cardiol, 89, 3A-10A ; Ferrari et al., 2005), (2) 브라디키닌(bradykinin)의 분해에 대해 보호하며, 이러한 브라디키닌의 유리한 심혈관 효과(항허혈 효과에 의해)는 NO의 내피 생성에 의한 것이다(Unger 2002 ; Ferrari et al., 2005).
많은 병리 상태, 예컨대, 죽상경화증, 고혈압, 당뇨병 및 그 밖의 질병에서, NO의 생성은 감소되거나 심지어 완전히 부재한다는 사실이 잘 확립되어 있다( (Gewaltig and Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55, 250-260 ; Russo et al, 2002, Vasc Pharmacol, 38, 259-269). 그러한 내피세포 기능이상의 상태에서, 브라디키닌 분해의 억제과 합해지는 ACE 억제제의 유리한 효과는 보다 적게 발휘될 것이다. 하이브리드 생성물인 ACE 억제제 및 NO 도너가 그러한 다양한 병리 상태, 보다 구 체적으로는 심혈관 병리에서 유리할 수 있다는 것은 자명하였다.
나아가, NO 도너 화합물, 예컨대 니트로글리세린은 오랫동안 협심증 및 심장기능부전을 치료하는 데 사용되어 왔다. 이들 제품의 유리한 효과는 NO를 (자발적으로 또는 대사적으로) 형성하는 능력과 관련된다. 이들의 사용은 고혈압 대상에게서, 그러한 NO 도너가 심장수축 동맥압에서의 상당한 감소를 초래하는 것으로 관찰되었다(Nesbitt, 2005, Hypertension, 45, 352-353). 비조절 심장수축 동맥압은 뇌 및 심장 사고에 대해 상당히 위험한 인자이고, 흔히 항고혈압 치료에 내성이 있다. 실제로, ACE 억제제와 같은 제품 및 다른 부류의 항고혈압 제품의 입증된 항고혈압 및 혈관보호 효과에도 불구하고, 동맥압, 특히 비조절 동맥압은 여전히 조절하기 어렵고, 고혈압 대상에게서 이병률 및 사망율이 여전히 높다.
따라서, 페린도프릴과 같은 ACE 억제제에 NO 도너 성질을 부가하는 것은 심혈관 질환에 맞서는 주목할만한 전략인 것으로 보인다. 사실상, NO 도너 특성을 갖는 것은 NO가 혈관확장성, 항혈소판(및 이에 따라 항혈전성), 점착방지 및 항산화 분자이기 때문에 항고혈압, 심장보호, 및 혈관보호 특성을 개선시킬 것이다 (Walford et al., 2003, J. Thromb. Haemost., 1, 2112-2118; Gewaltig and Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55, 250-260).
본 발명의 화합물은 이러한 이중의 약물학적 활성을 나타내며, 이는 고혈압 및 심혈관 병리의 분야에서 이들 화합물에 중요한 특성을 부여한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 염에 관한 것이다:
Figure 112008066075916-pat00002
상기 식에서,
A는 하나 이상의 염 형성 염기성 작용기를 포함하는 안지오텐신 전환 효소 억제제 화합물을 나타내고,
B는 하나 이상의 염 형성 산성 작용기 및 하나 이상의 NO 도너 그룹을 포함하는 화합물을 나타내고,
m은 염으로 전환된 B의 산성 작용기의 수를 나타내고,
n은 염으로 전환된 A의 염기성 작용기의 수를 나타내고,
A와 B 사이의 결합 또는 결합들은 이온 타입이다.
"염 형성 염기성 작용기"는 양성자를 수용할 수 있는 작용기인 것으로 이해해야 한다.
염 형성 염기성 작용기의 예로서, 1차, 2차 또는 3차 아민이 언급될 수 있다.
"염 형성 산성 작용기"는 양성자를 방출할 수 있는 작용기인 것으로 이해해야 한다.
염 형성 산성 작용기의 예로서, -CO2H,-S03H 또는 P(O)(OH)2 그룹이 언급될 수 있다.
NO 도너 그룹은 일산화질소를 내주고/주거나, 방출하고/하거나 전달할 수 있는 그룹 또는 이의 생물학적 활성형, 및/또는 생체내에서 일산화질소의 내인성 생성을 촉진할 수 있는 그룹인 것으로 이해해야 한다.
바람직하게는, 안지오텐신 전환 효소 억제제 A는 하기 화학식(II)에 속한다:
Figure 112008066075916-pat00003
상기 식에서,
- R1은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 그룹을 나타내고,
- R2는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 그룹 또는 아릴-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 선형 또는 분지형이고,
- R3은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 그룹 또는 아미노-(C1-C6)알킬 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 선형 또는 분지형이고,
Figure 112008066075916-pat00004
는 3 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, N, O 및 S로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 추가의 헤테로 원자를 가질 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 질소 함유계이고, 이러한 질소 함유계는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 옥소, 카르복시, 아릴, C3-C8 시클로알킬, 헤테로아릴, 카르복시-(C1-C6)알킬(여기서, 알킬 그룹은 선형 또는 분지형이다), 및 히드록시로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
여기서, 질소 함유계가 비시클릭인 경우, 질소 함유계는 융합되거나, 스피로이거나, 브릿징될 수 있으며,
Figure 112008066075916-pat00005
는 바람직하게는, 피롤리딘, 퍼히드로인돌, 옥타히드로시클로펜타[b]피롤, 이미다졸리딘 또는 테트라히드로이소퀴놀린 고리를 나타낸다,
안지오텐신 전환 효소 억제제 중에서, 예를 들어, 화학식(IIa)의 에날라프릴(enalapril), 화학식(IIb)의 에날라프릴레이트(enalaprilate), 화학식(IIc)의 리시노프릴(lisinopril), 화학식(IId)의 페린도프릴, 화학식(IIe)의 페린도프릴레이트, 화학식(IIf)의 라미프릴(ramipril), 화학식(IIg)의 스피라프릴(spirapril), 화학식(IIh)의 트란돌라프릴(trandolapril), 화학식(IIi)의 트란돌라프릴레이트(trandolaprilate), 화학식(IIj)의 이미다프릴(imidapril), 화학식(IIk)의 모엑시프릴(moexipril), 화학식(IIm)의 퀴나프릴(quinapril), 화학식(IIn)의 라미프릴레이트(ramiprilate)가 언급될 수 있다.
Figure 112008066075916-pat00006
Figure 112008066075916-pat00007
Figure 112008066075916-pat00008
Figure 112008066075916-pat00009
하기 화합물이 화학식(I)의 바람직한 화합물이다:
Figure 112008066075916-pat00010
Figure 112008066075916-pat00011
Figure 112008066075916-pat00012
Figure 112008066075916-pat00013
바람직하게는, 화합물 B는 하기 화학식 (III)에 속한다:
Figure 112008066075916-pat00014
상기 식에서 :
- X는 CO2H, SO3H 또는 P(O)(OH)2 그룹을 나타내고,
- Ak1 및 Ak2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 또는 그 초과의 탄소 원자는 산소, 황, 질소 원자에 의해, 또는 SO2 그룹에 의해 치환될 수 있으며, 상기 알킬렌 그룹은 C02H, S03H, 히드록시 및 아미노로부터 선택된 하나 또는 그 초과의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
- x, y 및 z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 0 또는 1을 나타내고,
- Y는 CO 또는 CONH를 나타내고,
- Z은 NO 도너 그룹을 나타낸다.
화학식 (III)의 화합물 중에서는, 하기 화학식 중 어느 하나에 속하는 화합물이 언급될 수 있다:
Figure 112008066075916-pat00015
Figure 112008066075916-pat00016
상기 식에서:
Akl, x, y, z 및 Z은 상기 정의된 바와 같으며,
Ak3 및 Ak5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 포화된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 또는 그 초과의 탄소 원자는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해, 또는 SO2 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
Ak4는 포화된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 또는 그 초과의 탄소 원자는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해, 또는 SO2 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
Ak6는 포화된 선형 또는 분지형 C2-C5 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 또는 그 초과의 탄소 원자는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해, 또는 SO2 그룹에 의해 치환될 수 있으며,
Het는 0 또는 NH를 나타내고,
Y1은 카르보닐 그룹을 나타낸다.
바람직하게는, Z는 하기 그룹으로부터 선택된다:
Figure 112008066075916-pat00017
Figure 112008066075916-pat00018
상기 식에서,
m은 0 또는 1을 나타내고,
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 그룹을 나타내거나, R1 과 R2는 이들을 지니고 있는 질소 원자와 함께 3 내지 7개의 고리원을 갖는 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 이는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환되며,
R3는 메틸 또는 아미노카르보닐 그룹을 나타내며,
R4 및 R'4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 그룹을 나타낸다.
3 내지 7개의 고리원을 갖는 질소 함유 헤테로사이클은 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 7개의 고리원을 갖는 포화된 모노시클릭 그룹으로서, 이러한 헤테로 원자 중 하나는 질소 원자이고, 존재할 수 있는 추가의 헤테로 원자 또는 원자들은 산소, 질소 및 황 원자로부터 선택되는 것으로 이해해야 한다.
바람직한 3 내지 7개의 고리원을 갖는 질소 함유 헤테로사이클은 피롤리디닐그룹이다.
바람직한 B 화합물은 하기와 같다:
Figure 112008066075916-pat00019
Figure 112008066075916-pat00020
Figure 112008066075916-pat00021
Figure 112008066075916-pat00022
Figure 112008066075916-pat00023
Figure 112008066075916-pat00024
화학식(I)의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
- (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
- (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프 로피오닐)-아미노]-펜탄디오산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
- 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에탄설폰산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H 인돌-2-카르복실산 (1:1);
- (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-메틸}-포스폰산 (1:1);
- (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - 2,2'[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-이미노]-디아세트산 (1:1);
- (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에틸}-포스폰산 (1:1);
- (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - (2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-에틸)-포스폰산 (1:1);
- (2S)-2-[(4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-부타노일)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
- (2S)-2-{[3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)-프로피오닐]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시-카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
- (2S)-2-[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일} 옥시)-프로피오닐]아미노} 석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시-카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
- (2S)-2-{[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일} 옥시)-부타노일]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1).
본 발명은 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법으로서, 화합물 A가 화합물 A의 당량과 적어도 동일한(n/m) 양의 화합물 B와 반응하는 방법에 관한 것이다.
화학식(IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj),(IIk), (IIm) 및 (IIn)의 화합물 A는 공지되어 있다.
화합물 B는 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 수득될 수 있다.
예를 들어, 화합물 B1 및 B2는 크로톤알데히드로부터 수득될 수 있는 데, 이는 아세트산 중에서 아질산나트륨과 반응함으로써 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸 5-옥사이드-3-카르복스알데히드로 전환된다. 이후, 이에 따라 수득된 알데히드는 산화되어 화합물 B1이 수득되거나, 보호된 트리페닐포스피노메틸리덴카르복실산 화합물과 반응하여 탈보호 후 화합물 B2가 수득된다.
화합물 B12은 이소소르비드 모노니트레이트를 석신산 무수물과 커플링시킴으로써 수득될 수 있다.
Z가 그룹 Z9 또는 Z'9를 나타내는 화학식(III)의 화합물 B는 염기의 존재 하에서 하기 화학식의 화합물과 알코올 화합물 X-(Aki)x-(Y)y-(Ak2)Z-OH(여기에서, 산성 작용기는 보호된다)간의 반응에 이어 산성 작용기의 탈보호에 의해 수득될 수 있다:
Figure 112008066075916-pat00025
Z가 그룹 Z9 또는 Z'9를 나타내는 화학식(III)의 화합물 B는 화학 또는 약학 산업에서, 특히 화학식(I)의 염의 합성에서 합성 중간물질로서 사용하기 위한 신규한 생성물이며, 그 자체로 본 발명의 필수 부분을 형성한다.
약물학적 특성에 비추어, 본 발명의 화합물은 ACE 억제제 및/또는 NO 도너에 의한 치료를 필요로 하는 병리에 사용되고, 심혈관 병리, 예컨대, 동맥 고혈압(여러 형태로) 및 이의 혈관 및 신장 휴우증, 비조절 고혈압, 말초 혈관 질환, 죽상경화증, 재발협착증, 심장기능부전, 혈전증, 및 임의의 혈전 색전증, 협심증(안정 또는 불안정), 뇌혈관사고, 관상동맥사고, 심근경색, 혈관 개형, 당뇨병 및 이의 혈관 및 신장 휴우증, 심혈관 수술과 같은 수술과 관련된 합병증, 및 내피세포 기능 이상의 치료에 사용된다. 또한, NO는 항염증성 및 항산화성을 지니기 때문에, 본 발명의 화합물은 염증 및 산화적 스트레스와 관련된 병리의 치료에 사용된다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 하나 또는 그 초과의 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물 중에서는, 보다 특히, 경구, 비경구(정맥내, 근내, 피하), 통피 또는 경피, 비강, 직장, 설하, 안구내 또는 호흡관 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제, 설하 정제, 경질 젤라틴 캡슐, 캡슐, 좌제, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사가능 또는 음용가능 제제, 에어로졸, 점안액 또는 점비액 등이 언급될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 외에, 본 발명에 따른 약제 조성물은 하나 또는 그 초과의 부형제 또는 담체, 예컨대, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 흡수제, 착색제 또는 감미제를 함유할 수 있다.
부형제 또는 담체의 예로서 하기가 언급될 수 있다:
◆ 희석제로서: 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 글리세롤,
◆ 윤활제로서: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 이들의 마그네슘 및 칼슘 염, 폴리에틸렌 글리콜,
◆ 결합제로서: 알루미늄 및 마그네슘 실리케이트, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈,
◆ 붕해제로서: 아가, 알긴산 및 이들의 나트륨 염, 비등 혼합물.
약제 조성물 중의 화학식(I)의 활성 성분의 비율은 바람직하게는 5중량% 내지 50중량%이다.
유용한 투여량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 질환의 특성 및 중증도, 및 임의의 결부된 치료의 투여에 따라 달라지며, 일당 1회 또는 그 초과의 투여에 0.5mg 내지 500mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이다. 실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상의 분광광도법 기술(적외선, 핵자기 공명, 질량 분광법)에 따라 측정하였다.
약어
DCC: N,N'-디시클로헥실카르보디이미드
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: 디메틸포름아미드
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (히드로클로라이드)
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
실시예 1 : (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카 르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : 3차-부틸 3-[(5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-옥시]-프로피오네이트
50% NaOH 수용액 (6.4g - 80mmol)을 15분에 걸쳐 15℃로 냉각된, 200ml 중의 무수 THF 중의 3,4-비스(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드 (16g - 44mmol) 및 3차-부틸 3-히드록시프로피오네이트 (10g - 68mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 따라 내고, 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켰다.
잔류하는 오일을 용리액으로서 (98/2) 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 수득하였다.
단계 B : 3-[(5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-옥시]-프로피온산 (화합물 B4)
100ml의 디클로로메탄 중에 용해된 14g의 단계 A에서 수득된 화합물을 아르곤 하에 두고, 10ml의 TFA를 첨가한 후, 주위 온도에서 6시간 동안 교반을 수행하였다.
용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에서 결정화시켜 기대 생성물을 수득하였다.
융점 : 138℃.
단계 C : 디-3차-부틸 (2S)-2-{(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-석시네이트
100ml의 무수 DMF 중의 상기 단계에서 수득된 화합물 (2.7g - 8mmol), 디-3차-부틸 L-아스파르테이트 히드로클로라이드 (2.25g - 8mmol), EDCI (1.62g - 8mmol), DIEA (1.32g - 8mmol) 및 HOBT (1.1g - 8mmol)의 용액을 아르곤 하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. DMF를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이후, 유기 상을 5% NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 미정제 반응 생성물을 용리액으로서 (90:10) 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 D : (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-석신산 (화합물 B5).
100ml의 디클로로메탄 및 15ml의 TFA 중의 상기 단계에서 수득된 화합물 (4g - 7.3mmol)의 용액을 아르곤 하에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 건조시켰다. 잔류물을 결정화가 일어날 때까지 2시간 동안 디이소프로필 에테르 중에서 분쇄하였다. 흡입에 의해 여과하고, 건조시켰다.
융점 : 130-131℃.
단계 E : (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-([(1S)-1-(에톡시카르 보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
50ml의 물 및 50ml의 아세토니트릴 중의 페린도프릴 또는 (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (368g - 1mmol) 및 상기 단계에서 얻어진 화합물 (429g - 1mmol) 의 용액을 제조하였다. 와트만 여과지를 통해 여과시키고, 동결 건조시켰다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 51.19 5.94 8.78 4.02
실측치 51.49 5.79 8.80 3.70
실시예 2 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 5-옥사이드 (1:1)
단계 A : 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸 5-옥사이드-3-카르복스알데히드
200ml의 아세트산 중의 크로톤알데히드 (100g - 1.42mol)의 용액을 0-5℃ 로 냉각시키고, 3시간 30분에 걸쳐 400ml의 물 중의 아질산나트륨 (340g - 4.2mol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 150ml의 물을 첨가하고, 각각 100ml의 CH2C12 로 6회 추출하였다.
합한 유기 상을 100ml의 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다.
잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
융점 : 62℃.
단계 B : 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸 5-옥사이드-3-카르복실산 (화합물 B1)
14.2g의 KMnO4 (90mmol)을 나누어서, 1시간 30분에 걸쳐, 20℃로 유지되는 온도에서, 400ml의 물 중의 7g의 단계 A에 얻어진 화합물의 용액에 첨가하였다. 이후, 100ml의 1M NaOH을 첨가하고, 200g의 셀라이트를 통해 여과하였다. 이후 여액을 100ml의 1M HCl로 산성화시키고, 회전 증발기를 사용하여 100ml의 부피로 농축 시켰다. 각각 100ml의 디클로로메탄으로 8회 추출하고, 유기 분획을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발시켜 기대 화합물을 수득하였다.
융점 : 92℃.
단계 C: (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}- 프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - 4-메틸-1,2,5-옥사디아졸-3-카르복실산 5-옥사이드 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N
계산치 53.90 7.08 10.93
실측치 54.10 7.07 11.28
실시예 3 : (2R,3R)-2-히드록시-3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디 아졸-3-일]-옥시}-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시-카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : 디-3차-부틸 (2R, 3R)-2-히드록시-3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-석시네이트
50% NaOH (1.2g - 30mmol) 용액을 30분에 걸쳐 100ml의 무수 THF 중의 3,4-비스(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드 (7g - 19mmol) 및 디-3차-부틸 타르트레이트 (5g - 19mmol)의 용액에 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 분획을 Na2SO4 로 건조시키고, 증발 건조시키고, 이후 용리액으로서 (98:2) 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 B : (2R,3R)-2-히드록시-3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-석신산 (화합물 B3)
상기 단계에서 수득된 화합물을 50ml의 디클로로메탄 및 10ml의 TFA 중에서 4시간 동안 교반하였다.
용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에서 결정화시켰다.
융점 : 198-200℃.
단계 C: (2R,3R)-2-히드록시-3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸 -3-일]-옥시}-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 수득하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 50.13 5.70 7.54 4.32
실측치 49.68 5.30 7.74 4.17
실시예 4 : (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-펜탄디오산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : 디-3차-부틸 (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-펜탄디오에이트
100ml의 무수 DMF 중의 실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물 B4 (2.5g - 8mmol), 디-3차-부틸 히드로클로라이드 L-글루타메이트 (2.36g - 8mmol), EDCI (1.62g - 8mmol), DIEA (1.32ml, 8mmol) 및 HOBT (1.1g - 8mmol)로부터 제조된 용액을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. DMF를 증류에 의해 제거한 후, 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 5% NaHCO3 용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 용리액으로서 (90:10) 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 플래시 크 로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 B : (2S)-2-{(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-펜탄디오산 (화합물 B6)
100ml의 디클로로메탄 및 15ml의 TFA 중의 단계 A에서 수득된 화합물 (3g - 5.5mmol)의 용액을 아르곤 하에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 증류시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에서 분쇄하고, 흡입에 의해 여과한 후, 진공 하에서 건조시켜 기대 생성물을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
융점 : 157-158℃.
단계 C: (2S)-2-[(3-{{5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노)펜탄디오산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 수득하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 51.78 6.08 8.63 3.95
실측치 51.21 5.93 8.69 3.68
실시예 5 : (2E)-3-(4-메틸-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-아크릴산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : 3차-부틸 (2E)-3-(4-메틸-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-아크릴레이트
100ml의 무수 THF 중의 실시예 2의 단계 A에서 수득된 화합물 (3.9g - 30mmol) 및 3차-부틸 트리페닐포스피노메틸리덴카르복실레이트 (13.1g - 35mmol)로부터 제조된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다.
용매를 진공 하에서 제거한 후, 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
융점 : 72-74℃.
단계 B : (2E)-3-(4-메틸-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-아크릴산 (화합물 B2)
100ml의 디클로로메탄 및 10ml의 TFA 중의 상기 단계에서 수득된 화합물 (6.2g - 27mmol)의 용액을 주위 온도에서 8시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 결정화시키고, 이후 흡입에 의해 여과하고, 건조시켜, 기대 생성물을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
융점 : 160℃.
단계 C : (2E)-3-(4-메틸-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-아크릴산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 수득하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N
계산치 55.75 7.11 10.40
실측치 55.90 7.06 10.25
실시예 6 : 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에탄설폰산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐l-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : N-{2-{(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-옥시]}-5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미드
100ml의 무수 THF 중의 실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물 B4 (2.5g - 5.4mmol), N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미드 (1.03g, 5.4mmol) 및 DCC (1.17g - 5.4mmol)의 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 형성된 디시클로헥실우레아를 여과에 의해 제거하고, THF를 진공 하에 증류에 의해 제거하였다.
미정제 생성물의 80ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 다시 여과시키고, 증발 건조시켰다. 이에 따라 수득된, 활성화된 에스테르를 정제하지 않고 다음 단계 B에 사용하였다.
단계 B : 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}- 프로피오닐)-아미노]-에탄설폰산 (화합물 B11)
80ml의 물 중의 상기 단계에서 수득된 활성화된 에스테르(2.56g - 5.4mmol), 타우린 (0.81g - 6.5mmol), 및 NaHCO3 (0.54g - 6.5mmol)의 용액을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 추출 및 따라내기 후, 수성 상을 DOWEX 50WX8 양이온 교환 수지 칼럼 상에서 용리시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 (650:350:1) 물-아세토니트릴-TFA 혼합물로 용리되는 역상 분취용 HPLC 칼럼에서 정제하였다. 순수한 분획을 동결건조시켰다.
단계 C: 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에탄설폰산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-({(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 수득하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 48.66 6.00 8.87 8.12
실측치 48.32 6.32 8.66 8.08
실시예 7 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-메틸}-포스폰산 (1:1)
단계 A : {[(3-{{5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-메틸}-포스폰산 (화합물 B9)
50ml의 디옥산 및 50ml의 물 중의 실시예 6의 단계 A에서 수득된 화합물 (2.14g - 4.5mmol), 아미노메틸포스폰산 (0.7g - 6mmol) 및 NaHCO3 (1g - 12mmol)의 용액을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 따라낸 후, 수성 상을 DOWEX 50WX8 양이온 교환 수지의 칼럼 상에서 정제하였다. 물을 증발시켜 수득된 잔류물을 아세토니트릴 중에서 결정화시키고, 흡입에 의해 여과시킨 후, 진공 하에 건조시켜 기대 생성물을 수득하였다.
융점 : 171-172℃.
단계 B : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{{(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-메틸}-포스폰산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 48.00 5.98 9.03 4.13
실측치 47.38 6.05 9.07 3.97
실시예 8 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미 노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - 2,2'-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-이미노]-디아세트산 (1:1)
단계 A : 3차-부틸 2,2'-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-디아세테이트
100ml의 무수 DMF 중의 실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물 (3.5g - 11mmol), 3차-부틸 이미노디아세테이트 (2.74g - 11mmol), HOBT (1.5g - 11mmol) 및 EDCI (2.4g - 12mmol)의 용액을 72시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. DMF를 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 5% NaHCO3 수용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 (95:5) 디클로로메탄-에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 B : 2,2'-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-디아세트산 (화합물 B8)
50ml의 디클로로메탄 및 5ml의 TFA 중의 상기 단계에서 얻어진 화합물 (800mg - 1.5mmol)의 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에서 결정화시키고, 흡입에 의해 여과시킨 후, 펌프 진공 하에서 건조시켜 기대 생성물을 백색 결정의 형태로 수득하였다.
융점 : 154℃ (분해).
단계 C : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - 2,2'-[(3-{{5-옥시도-4-(페닐-설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-이미노]-디아세트산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 51.19 5.94 8.78 4.02
실측치 51.41 5.93 8.79 3.56
실시예 9 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에틸}-포스폰산 (1:1)
단계 A : {[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에틸}포스폰산 (화합물 B7)
상기 화합물을 아미노메틸포스폰산을 아미노에틸포스폰산으로 대체하여 실시예 7의 단계 A에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
융점 : 162 ℃.
단계 B : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {2-{(3-{[5-옥시도-4-(페닐- 설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에틸}-포스폰산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 48.66 6.13 8.87 4.06
실측치 48.81 6.06 8.90 4.42
실시예 10 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - (2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-옥시}-에틸)-포스폰산 (1:1)
단계 A : 디메틸 (2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,S-옥사디아졸-3-일]-옥시}-에틸 포스포네이트
물 중의 50% NaOH 용액 (1.5g - 32mmol)을 30분에 걸쳐 100ml의 THF 중의 3,4-비스(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드 (7.5g - 20.7mmol ) 및 디메틸 2-히드록시에틸포스포네이트 (4.5g - 31mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100ml) 및 에틸 아세테이트 (100ml)에 용해시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 잔류물을 용리액으로서 (95/5) 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 B : (2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-에 틸)-포스폰산 (화합물 B10)
2.9ml의 트리메틸실릴 브로마이드 (4 eq.)를 50ml의 디옥산 중의 상기 단계에서 얻어진 화합물 (1.8g - 4mmol)의 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 60℃로 가열하였다.
용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 (1/1) 물/아세토니트릴 혼합물로 용리되는 바이오겔(Biogel) 칼럼 상에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 동결건조시켰다.
단계 C : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - (2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-에틸)-포스폰산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 48.46 6.03 7.80 4.46
실측치 48.53 5.97 7.95 4.61
실시예 11 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노]-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 - 모노-(6-니트로옥시-헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란-3-일) 석시네이트 (1:1)
단계 A : 모노-(6-니트로옥시-헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란-3-일 석시네이트 (화합물 B12)
100ml의 아세토니트릴 중의 이소소르바이드 모노니트레이트 (5.73g - 30mmol), 석신산 무수물 (3.0g - 30mmol) 및 100mg의 DMAP의 용액을 20시간 동안 환류 하에 가열하였다.
이후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 생성물을 용리액으로서 (98/2) 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
수득된 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 기대 생성물을 백색 고형물의 형태로 수득하였다.
융점 : 65℃.
단계 B : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - 모노-(6-니트로옥시-헥사히드로-푸로[3,2-b]푸란-3-일) 석시네이트 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N
계산치 52.80 6.88 6.37
실측치 52.66 6.87 6.65
실시예 12 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 - N-(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포 닐-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-글리신 산 (1:1)
단계 A : 3차-부틸 N-(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-글리시네이트
100ml의 무수 DMF 중의 실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물 (1.5g - 4mmol), 3차-부틸 글리시네이트 (0.6g - 4mmol), EDCI (0.81g - 4mmol) 및 HOBT (0.57g - 4mmol)의 용액을 아르곤 하에 주위 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, DMF를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 100ml의 물 및 100ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 상을 수중의 5% NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 용리액으로서 (95/5) 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 B : N-(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-글리신 산 (화합물 B13)
100ml의 디클로로메탄 및 10ml의 TFA 중의 상기 단계에서 얻어진 화합물 (1.7g - 4mmol)의 용액을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 이후, 용매를 진공 하에 제거하고, 결정화가 일어날 때까지 2시간 동안 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 분쇄하였다. 흡입에 의해 여과하고, 펌프 진공 하에 건조시켰다.
융점 : 177℃.
단계 C : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미 노}-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 - N-(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-글리신 산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 13 : (2S)-2-[(4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-부타노일)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A: 4-[(5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-옥시]-부탄산 (화합물 B16)
기대 화합물을 실시예 1의 단계 A에서 3차-부틸 3-히드록시프로피오네이트를 3차-부틸 4-히드록시부타노에이트로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
융점 : 130-131℃
단계 B : (2S)-2-[(4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-부타노일)-아미노]-석신산 (화합물 B14).
기대 화합물을 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C 및 D에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
단계 C : (2S)-2-[(4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-부타노일)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보 닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 51.78 6.08 8.63 3.95
실측치 52.52 6.05 8.82 3.47
실시예 14 : {[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-아세트산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : {[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]옥시}아세트산 (화합물 B15)
기대 화합물을 실시예 1의 단계 A에서 3차-부틸 3-히드록시프로피오네이트를 3차-부틸 히드록시아세테이트로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에서 기술된 절차에 따라 수득하였다.
단계 B : {[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시)-아세트산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N % S
계산치 52.09 6.03 8.38 4.80
실측치 51.76 5.84 8.50 4.97
실시예 15 : 3-[(5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-옥시]-프로피온산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 실시예 1의 단계 B에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 16 : 4-[(5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일)-옥시]-부탄산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 실시예 13의 단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 17 : 3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)-프로피온산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : 3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)-프로피온산 (화합물 B17)
기대 화합물을 실시예 1의 단계 A에서 3,4-비스(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아 졸 2-옥사이드를 3,4-비스[(4-클로로페닐)-설포닐]-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에서 기술된 절차에 따라 수득하였다.
단계 B : 3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)-프로피온산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
실시예 18 : (2S)-2-{[3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}-옥시)-프로피오닐]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : (2S)-2-{[3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일)옥시)프로피오닐]아미노}석신산 (화합물 B18)
기대 화합물을 실시예 17의 실시예 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 C 및 D에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
단계 B : (2S)-2-{[3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)프로피오닐]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노)-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N %S %Cl
계산치 49.07 5.57 8.41 3.85 4.26
실측치 49.12 5.82 8.27 3.70 4.12
실시예 19 , : (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3일]-옥시}-아세틸)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A :(2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시)-아세틸)-아미노]-석신산 (화합물 B24).
기대 화합물을 실시예 1의 단계 A에서 3차-부틸 3-히드록시프로피오네이트 를 3차-부틸 히드록시아세테이트로 대체하여 실시예 1의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
단계 B : (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-아세틸)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N %S
계산치 50.57 5.79 8.94 4.09
실측치 50.71 5.79 9.04 3.82
실시예 20 : (2S)-2-[(2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]옥시)에틸)아미노]석신산 : (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : 디-3차-부틸 (2S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]석시네이트
100ml의 아세토니트릴 중의 디-3차-부틸 L-아스파르테이트 (5.62g - 20mmol), 2-브로모에탄올 (2.84ml - 40mmol) 및 K2CO3 (5.6g - 40mmol)의 용액을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 무기 염을 여과해 내고, 용매를 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 이에 따라 수득된 미정제 생성물을 용리액으로서 (95/5) 디클로로메탄/에탄올 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 기대 생성물을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
단계 B : (2S)-2-[(2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]옥시}에틸)아미노]석신산 (화합물 B25)
상기 화합물을 3차-부틸 3-히드록시프로피오네이트를 상기 단계에서 수득된 화합물로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
융점 : 160-161℃.
단계 C : (2S)-2-[(2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]옥시}에틸)아미노]석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N %S
계산치 51.49 6.15 9.10 4.17
실측치 51.05 5.94 9.20 4.06
실시예 21 : (2S)-2-{[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)프로피오닐]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : (2S)-2-{{3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)프로피오닐]아미노}석신산 (화합물 B21)
상기 화합물을 실시예 1의 단계 A에서 3,4-비스(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드를 3,4-비스[(4-메틸페닐)설포닐]-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드로 대체하여, 실시예 1의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
융점 : 167-168℃.
단계 B : (2S)-2-{[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)프로피오닐]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N %S
계산치 51.78 6.08 8.63 3.95
실측치 51.92 5.96 8.45 3.96
실시예 22 : (2S)-2-{[3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)부타노일]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : (2S)-2-{{3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)부타노일]아미노}석신산 (화합물 B26)
기대 화합물을 실시예 1의 단계 A에서, 3차-부틸 3-히드록시프로피오네이트를 3차-부틸 4-히드록시부타노에이트로 대체하고, 3,4-비스(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드를 3,4-비스[(4-클로로페닐)-설포닐]-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드로 대체하여 실시예 1의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
융점 : 145-146℃.
단계 B : (2S)-2-{[3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)부타노일]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N %S %Cl
계산치 49.67 5.72 8.28 3.79 4.19
실측치 49.44 5.78 8.20 3.70 4.10
실시예 23 : (2S)-2-{[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)부타노일]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : (2S)-2-{[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)부타노일]아미노}석신산 (화합물 B27)
기대 화합물을 실시예 1의 단계 A에서, 3차-부틸 3-히드록시프로피오네이트를 3차-부틸 4-히드록시부타노에이트로 대체하고, 3,4-비스(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드를 3,4-비스[(4-메틸페닐)-설포닐]-1,2,5-옥사디아졸 2-옥사이드로 대체하여 실시예 1의 단계 A 내지 D에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
융점 : 147-148℃.
단계 B : (2S)-2-{[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)부타노일]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{{(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N %S
계산치 52.36 6.22 8.48 3.88
실측치 52.66 6.15 8.67 4.16
실시예 24 : 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-부타노일)-아미노]-에탄설폰산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-lH-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸.-3-일]-옥시}-부타노일)-아미노]-에탄설폰산 (화합물 B28)
기대 화합물을 실시예 6의 단계 A에서 화합물 B4를 실시예 13의 단계 A에서 수득된 화합물로 대체하여 실시예 6의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
융점 : 131-132℃.
단계 B : 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시)-부타노일)-아미노]-에탄설폰산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
원소 미량분석:
% C % H % N %S
계산치 49.30 6.14 8.71 7.98
실측치 49.15 6.12 8.82 8.22
실시예 25 : N,N-비스(2-설포에틸)-4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사 디아졸-3-일]옥시}부탄아미드-(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
단계 A : N-{2-{(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-부타노일)-옥시]}-5-노르보르넨-2,3-디카르복스이미드
기대 화합물을 실시예 6의 단계 A에서 화합물 B4를 실시예 13의 단계 A에서 수득된 화합물 B16로 대체하여 실시예 6의 단계 A 및 B에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
단계 B : N,N-비스(2-설포에틸)-4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]옥시)부탄아미드(화합물 B29)
기대 화합물을 디타우린(DE 10033580에 따라 제조됨) 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 6의 단계 B에 기술된 절차에 따라 수득하였다.
단계 C : N,N-비스(2-설포에틸)-4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]옥시}부탄아미드-(2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노)프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
상기 화합물을 페린도프릴 및 상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 절차에 따라 제조하였다.
본 발명의 생성물의 약물학적 연구
실시예 26 : NO 도너 활성
시험관내
내피 없이 대동맥환(aorta ring)을 사용하였다. 대동맥환의 민감도를 특징화하기 위해 60mM KCl에 의해 유도된 제 1 수축, 및 세척 후, 구아닐레이트 시클라제 억제제(guanylate cyclase inhibitor), ODQ (10 μM)의 존재 또는 부재 하에 노르아드레날린(0.1-0.3μM)에 의해 안정한 수축을 유도하였다. 일련의 누적 농도를 적용하여, 시험 중인 생성물의 활성을 IC50(최대 효과를 50% 만큼 억제하는 투여량)에 의해 계산하였다.
결과 : 본 발명에 따른 화합물은 대단히 높은 이완 효과를 가졌다; 예를 들어, 실시예 1 및 7의 화합물은 IC50 값이 각각 0.048 및 0.047 μM였다.
실시예 27 : 안지오텐신 I-전환 효소 억제 활성
생체내
래트를 펜토바르비탈(pentobarbital)로 마취시키고, 인공 호흡 하에 두고, 대퇴동맥에 위치하고, 압력 센서에 연결된 카테테르에 의해 평균 동맥압을 측정하였다. 미주신경을 다수 분획으로 나누고, 메카밀아민(mecamilamine)(교감신경절 차단제)를 1.5mg/kg으로 정맥내 주사하였다. 안정화 후, 안지오텐신 I을 1.5μg/kg으로 정맥내 주사하였다.
마취 60분 전에 경구 경로에 의해 세네갈 검(Senegal gum)이 단독으로 투여되거나(대조군), 세네갈 검의 테스트 중에 화합물이 투여된 래트에게서 안지오텐신 I에 대해 반응하는 최대 고혈압을 측정하였다. 억제 효과를 안지오텐신 I에 대한 반응으로부터 대조군과 비교하여 백분율로서 측정하였다.
결과 : 본 발명에 따른 화합물은 대단히 높은 억제 효과를 가졌으며; 예를 들어, 실시예 1 및 7의 화합물이 0.1mg/kg의 투여량으로서 주사된 경우, 안지오텐신 I 억제율이 각각 85 및 88 % 였다.
실시예 28 : 약제 조성물
각각 100mg의 투여량을 함유하는 1000개의 정제에 대한 제조 공식
실시예 1 내지 25중 어느 하나의 화합물....................... 100g
히드록시프로필 셀룰로스 .................................... 2g
밀 전분 .................................................... 10g
락토스 ..................................................... 100g
마그네슘 스테아레이트 ...................................... 3g
활석 ........................................................ 3g

Claims (16)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112011001433333-pat00052
    상기 식에서,
    A는 페린도프릴을 나타내고,
    B는 하기 화학식(III)의 화합물을 나타내며:
    Figure 112011001433333-pat00047
    상기 식에서:
    - X는 CO2H, SO3H 또는 P(O)(OH)2 그룹을 나타내고,
    - Ak1 및 Ak2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 포화된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 치환될 수 있으며, 상기 알킬렌 그룹은 C02H, S03H 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    - x, y 및 z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 0 또는 1을 나타내고,
    - Y는 CO 또는 CONH를 나타내고,
    - Z은 하기 군에서 선택된 NO 도너 그룹을 나타내고:
    Figure 112011001433333-pat00048
    R4 및 R'4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸기를 나타내며,
    A와 B 사이의 결합은 이온 타입이다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1항에 있어서, 화학식(III)의 화합물이 하기 화학식의 화합물로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112011001433333-pat00049
    상기 식에서:
    Akl, x, y, z 및 Z은 제 1항에서 정의된 바와 같으며,
    Ak3 및 Ak5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 포화된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 치환될 수 있으며,
    Ak4는 포화된 선형 또는 분지형 C1-C3 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 치환될 수 있으며,
    Ak6는 포화된 선형 또는 분지형 C2-C5 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 치환될 수 있으며,
    Het는 0 또는 NH를 나타내고,
    Y1은 카르보닐 그룹을 나타낸다.
  8. 삭제
  9. 제 1항 또는 제 7항에 있어서, B가 하기 화합물로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물:
    Figure 112011001433333-pat00050
    Figure 112011001433333-pat00040
    Figure 112011001433333-pat00051
    Figure 112011001433333-pat00042
    Figure 112011001433333-pat00043
    Figure 112011001433333-pat00044
  10. 제 1항에 있어서, 하기 화합물로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물:
    - (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
    - (2S)-2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-펜탄디오산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
    - 2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에탄설폰산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H 인돌-2-카르복실산 (1:1);
    - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-메틸}-포스폰산 (1:1);
    - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - 2,2'[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-이미노]-디아세트산 (1:1);
    - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - {2-[(3-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-프로피오닐)-아미노]-에틸}-포스폰산 (1:1);
    - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 - (2-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-에틸)-포스폰산 (1:1);
    - (2S)-2-[(4-{[5-옥시도-4-(페닐설포닐)-1,2,5-옥사디아졸-3-일]-옥시}-부타노일)-아미노]-석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)-부 틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1)
    - (2S)-2-{[3-({4-[(4-클로로페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일}옥시)-프로피오닐]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시-카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
    - (2S)-2-[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일} 옥시)-프로피오닐]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시-카르보닐)-부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1);
    - (2S)-2-{[3-({4-[(4-메틸페닐)설포닐]-5-옥시도-1,2,5-옥사디아졸-3-일} 옥시)-부타노일]아미노}석신산 - (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸]-아미노}-프로피오닐]-옥타히드로-1H-인돌-2-카르복실산 (1:1).
  11. 하기 화학식(III)의 화합물:
    Figure 112011001433333-pat00045
    상기 식에서 :
    - X는 CO2H, SO3H 또는 P(O)(OH)2 그룹을 나타내고,
    - Ak1 및 Ak2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 포화된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬렌 그룹이고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 질소 원자에 의해 치환될 수 있으며, 상기 알킬렌 그룹은 카르복시, S03H 및 히드록시로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 비치환되고,
    - x, y 및 z는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 0 또는 1을 나타내고,
    - Y는 CO 또는 CONH를 나타내고,
    - Z은 하기 그룹 Z9 또는 Z'9을 나타내며:
    Figure 112011001433333-pat00046
    여기서, R4 및 R'4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각은 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸기를 나타낸다.
  12. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법으로서, 화합물 A를 화합물 A의 1 당량과 적어도 동일한 양의 화합물 B와 반응시키는 방법.
  13. 동맥 고혈압 및 이의 혈관 및 신장 휴우증, 비조절 고혈압, 말초 혈관 질환, 죽상경화증, 재발협착증, 심장기능부전, 혈전증, 및 임의의 혈전 색전증, 안정 또는 불안정 협심증, 뇌혈관사고, 관상동맥사고, 심근경색, 혈관 개형, 당뇨병 및 이의 혈관 및 신장 후유증, 심혈관 수술과 관련된 합병증, 및 내피세포 기능이상의 치료에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 제 1항, 제 7항 또는 제 10항중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물.
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