JPH06503316A - ジチオラノ−およびジチアノグリシン−を含有しているレニン−抑制性ペプチド類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 名称 ジチオラノーおよびジチアノブリシン−を含有しているレニン−抑制性ペプチド 類、それらの製造方法および薬品中におけるそれらの使用本発明は、ジチオラノ ーおよびジチアノブリシン−を含有しているレニン−抑制性ペプチド類、それら の製造方法および薬品中における、特に循環−影響性薬品中における、それらの 使用に関するものである。

レニンは、生として腎臓により生成されそして血漿中に分泌される蛋白分解酵素 である。レニンが生体内でアンギオテンシノーゲンからデカペプチドアンギオテ ンシン■を除去させることは知られている。一方、アンギオテンシンＩは肺、腎 臓または他の組織中で分解して血圧−活性オクタベブチドアンギオテンシンＩＩ となる。例えば血管収縮、腎臓中でのＮａ’貯留、副腎中でのアルドステロン放 出および交感神経系の緊張力の増加の如きアンギオテンＩＩの種々の影響が血圧 上昇の意義において相乗的に作用する。

レニンーアンギオテンシン系の活性は、レニンまたはアンギオテンシンー転化酵 素（ＡＣＥ）の活性の抑制およびアンギオテンシンｎ受容体の遮蔽により、薬理 学的に操作することができる。従って経口的に投与できるＡＣＥ抑制剤の開発に より新規な抗高血圧剤がもたらされた（ドイツ公開明細書３．６２８．６５０、 Ａｍ、Ｊ、　Ｍｅｄ、、ヱヱ、６９０．１９８４参照）。

それより最近の起点は比較的早い時点で、すなわち高度に特異的なペプチダーゼ レニンの抑制により、レニンーアンギオテンシンカスケード中に介在することで ある。

現在までに、種々の型のレニン抑制剤が開発されている：レニンー特異的抗体類 、燐脂質類、プロレニンのＮ−末端配列を含有しているペプチド類、基質同族体 類および改質ペプチド類としての合成ペプチド類。

一般的なアミノ酸残基−Ｈｌｓ　（ヒスチジン）が１．３−ジチオランまたはジ チアン残基により筺換されておりそしてレニン−抑制活性を有するペプチド類を 、驚くべきことに今見いだした。

本発明は、一般式（Ｉ） ［式中、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、また は 天然または非天然アミノ酸を表し、 Ｒ１は水素を表すか、または 典型的なアミノ保護基を表すか、 場合により一部がハロゲンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖示し、 Ｒｔｓは場合によりハロゲンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分 枝鎮状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６− １０の了り−ルを示すか、或いは式Ｒ１’−３（０）ｌ−またはＲ１’−Ｃｏ− の基を示し、ここでＲｔｓは場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換 されていてもよいモルホリノまたは炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルを示し、 １は数０．１または２を示し、 Ｒ１・はモルホリノ、ピロリジニルまたは基または式−ＮＲｚ＋Ｒｔｚの基を示 し、ここでＲｌＩおよびＲ１！は同一もしくは異なっており、そして水素または 任意にヒドロキシル、フェノキシ、５−もしくは６−員の飽和もしくは不飽和の Ｎ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複素環、炭素数 が６までのアルコキシ、（Ｃ＋−Ｃｍ）−ジアルキルアミノ、第四級アンモニウ ム塩類または式の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もし くは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは特表平６−５０３３１６　（１４） Ｒ１１またｌｌＲ１１１１炭素数力（３−８のシクロアルキルは Ｒｔ＋およびＲ１！が、窒素原子と一緒になって・５−もＬ＜１１６−員の飽和 もしくは不飽和のＮ、０およびＳからなる系からの３ｆＡ＊でのへテロ原子を有 する複素環を示し、 Ｒ１４およびＲ　ｌ　ｉは同一もしくは真なっており、そして水素またε１アミ ノ保護基を示し、 Ｒｔｓは炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたは基−ＮＲ１ １′Ｒ１１″を示し、ここでＲｌＩＩおよびＲ１！’は上記のＲ１１およびＲ” Ｏ意味を有しており、そしてこれらと同一もしくは異なっており、Ｒ”は水素ま たは基−ＮＲ１１Ｒ１４を示し、ここでＲ１コおよびＲ１４は同一もしくは興な っており、そして水素、アミノ保護基または炭素数が６までのアシルを示し、Ｌ およびＬ′は同一もしくは興なっており、そして酸素または硫黄原子を示し、 Ｗは式Ｒ　”−　Ｓ　Ｏ　＊、Ｒ１ＩＲＩ宜Ｎ　−　Ｓ　Ｏ　ｔまたはＲｌｔＲ ｔＩＮ−Ｃｏの基を示し、ここで Ｒｔｓは場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されて（＼でもよい 直鎖もしくは分枝鎮状の炭素数が８までのアルキルを示すか、または式 ％式％ ＲＨおよびＲ１！は上記の意味を有しており、Ｒ１は水素または炭素数が８まで のｉ］！鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ１は、窒素原子と一緒 になって、下記の環類：または または または または または を形成し、 ｎは数１または２を表し、 Ｒ３は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 或いは 場合によりニトロにより置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニルを 表し、 Ｌｅｕ−Ｖａｔ分解部位のレニン−抑制剤化学にお１ブる一般的な模倣物を表し 、 存在していないか、或いは 水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたは炭素 数が３−８のシクロアルキルを表すか、或いはアミノ保護基を表すか、或いは 式−ＣＯＲ２’、−ＮＨＲ”、−ＮＲ２＠Ｒ”、５（０）、（ＮＨ）、Ｒ３”ま たは−０Ｒ３Ｉの基を表し、ここで Ｒ１＠は水素、それぞれが場合により一部が炭素数が１０までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいピリジルまた は炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数が ２０までの［鎮もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ−（ Ｃ＋−Ｃａ）−アルケニルを示すか、或いは Ｒ”ｌｔ基　ＮＲ”Ｒ”を示Ｌ、ココテＲ１！およびＲ３１は同一もしくは異な っており、そして水素、または場合により５−もしくは６−員の飽和もしくは不 飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複素環に より置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 示すか、或いは ＲＨおよびＲ３３は炭素数が３−８のシクロアルキルを示すか、或いは Ｒ３２およびＲａｓが、窒素と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和もしく は不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複素 環を形成するか、或いはＲ”はアダマンチルまたは炭素数が６−１０のアリール を示し、ここで後者は場合によりそれぞれの炭素数が１０までのアルキルまたは アルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ１７、Ｒ１婁およびＲ２１は同一も しくは異なっており、そして水素、炭素数が３−８のシクロアルキル、またはそ れぞれが場合によりヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、それぞれの炭素数 が８までのアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルホ、 フェニルにより、５−〜７−員の場合により置換されていてもよいＮ、Ｏおよび Ｓからなる系からの３個までのへテロ原子を有する複素環により、またはＣ，− Ｃ，−ジアルキルアミノ、Ｃ＋　Ｃｓ−ジヒドロキシジアルキルアミノにより、 または式の基によりポリ置換されていてもよいｉ！鎖もしくは分枝鎖状のそれぞ れの炭素数が８までのアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ′ｓおよびＲ１が 、窒素と一緒になって、５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個ま でのへテロ原子を有しておりそして場合によりベンジルにより置換されていても よい複素環を形成し、ｋは数０．１または２を示し、 ｒは数０または１を示し、 Ｒ３＠は水素、炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎮状のアルキル、ベンジル 、または場合によりメチルにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリ ールを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 Ｒ１・はＮを介して結合されている５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系か らの３個までのへテロ原子を有する飽和複素環を示し、ＲＨは水素または場合に より一部が炭素数が８までのアルコキシカルボニル、ハロゲンまたはそれぞれの 炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置 換されていてもよい炭素数が２０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示す か、或いは 式　Ｏの基を示し、ここで −Ｃ−ＮＲｓ２Ｒ” Ｒ３２およびＲｓｓは同一もしくは異なっており、そして水素、フェニルまたは 場合によりフェニルにより１換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは 分枝鎮状のアルキルを示し、　Ｌロヘキシルを示してはならない〕 のペプチド類およびそれらの生理学的に許容可能な塩類に関するものである。

本発明に従う一般式（１）の化合物類は数個の非対称性炭素原子を有している。

それらは互いに独立してＤ−またはＬ−形で存在することができる。本発明は光 学的対掌体類並びに異性体混合物類またはうセミ体類を包括している。好適には 、アミノ駿残基は互いに独立して光学的に純粋な形で、好適にはＬ−形で、存在 している。

本発明に従う一般式（１）の化合物類はそれらの塩類の形で存在スルことができ る。これらは、本発明に従う化合物類と無機もしくは有機酸類または塩基類との 塩類であることができる。酸付加生成物類には好適には、塩酸、臭化水素酸、ヨ ウ化水素酸、硫酸、燐酸との、またはカルボンＭＨ１例えば酢酸、プロピオン酸 、シュウ酸、グリコール酸、琥珀酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチ ルマレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸、サリチル酸、２−アセトキシ安息香 酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、またはスルホン酸類、例えばメタンスルホン 酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン −２−スルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸、との塩類が包含される。

本発明に従う化合物類と塩−生成基との塩類はそれ自体は既知である方法で、例 えば酸性基を含有している本発明に従う化合物類と適当な塩基類との反応により または塩基性基を含有している本発明に従う化合物類と適当な酸類との反応によ り、製造することができ、各場合とも好適には上記の塩基類または酸類が用いら れる。

適当なアミノ保護基は、ペプチド化学において一般的なアミノ保護基である。

これらには好適には、ベンジルオキシカルボニル、４−プロモベンジルオキシ力 ルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカ ルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニル、３゜４−ジメトキシベンジルオ キシカルボニル、３．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２．４−ジメ トキシベンジルオキシカルボニル４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４− ニトロペンシルオキシカルボ０ル・２−ニトロベンジルオキシカルボニｔＩし、 ２−二）Ｏ−４．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３．４．５−ト！ ｊ／　）！ジベンジルオキシカルレボニル、メトキシカルボニル、エトキシカル ボニル、ブ０ポキシカルボニル、インプロポキシカルボニル、ブトキシカフレボ ニル、イアブトキシカルボニル、ターシャリー−プトキシカルボニル、ペントキ シカ″ボ２ル・イソペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニルシクロ”キソ キシカルボニル、オクトキシカルボニル、２−エチルヘキソキシカ１′ボニル・ ２−アイオドヘキソキシカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル・２−クロ ロエトキシカルボニル、２．２．２−１クロロエトキシカルボニル、ｚ．ｚ．？ ｔートリクロローターシャリーープトキシカルボニル、ペンズヒロリルオキシカ ルボニル、ビス（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル、フェナシルオキ シカルボニル・２−トリメチル−シリルエトキシカルボニル、２−（ジ−ｎ−ブ チルメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリフェニルシリルエトキシカル ボニル、２−（ジメチルーターシャリーープチルシリル）エトキシカルボニル、 メンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル 、フェノキシカルボニル、トリルオキシカルボニル、２。

４−ジニトロフェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、２、４ ．５−トリクロロフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニタミ７（Ｇ　 Ｉ　ｎ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、メチオニン（Ｍｅｔ） 、プロリン（Ｐｒｏ）、スレオニン（Ｔｈｒ）、チロシン（Ｔｙｒ）、アルギニ ン（Ａｒｇ）、システィン（Ｃｙｓ）、グリシン（Ｇ　ｌ　ｙ）、イソロイシン （ｌｉｅ）、リジン（Ｌｙｓ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、セリン（Ｓｅｔ ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）およびバリン（Ｖａｎ）を包括している。

非天然アミノ酸類という語は、ｐ−Ｆ−１ｐ−ＣＩ−１ｐ−ニトロ−およびｐ− Ｉ−置換されたフェニルアラニン、４−ＣＩ−Ｃ，−アルコキシ−フェニルアラ ニン、特に４−メトキシフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、０−ベンジ ル−セリンおよび１−または２−ナフチルアラニンを包括している。

Ｌｅｕ−Ｖａ１分解部位のレニン−抑制剤化学における一般的な模倣物を表す適 当な置換基Ｘは、例えばＥＰｏ、３６５．９９２の如き特許文献からまたは科学 発行物から既知である一般的な基である。

Ｉ、特許 １、ＥＰ　Ｏ，３６５，９９２およびそこに引用されている参考文献（そこでＴ として示されている一般式） ％式％（ として示されている一般式） ３、ＵＳ　４．８５５，３０３、ＵＳ　４．８３７，２０４、ＬＩＳ　４，８８ ０，７８１、ＵＳ　４，８４５，０７９、ＵＳ　４，７４６．６４９、ＵＳ　４ ，６６６．８８８、ＥＰ　Ｏ，２２８，１９２、ＵＳ　４６．１１３，６７６、 ＵＳ　４．５９５，６７７、ＥＰ　Ｏ，２１２，９０３、ＥＰ　０．２４４，０ ８３、ＵＳ　４．６５６，２６９、ＵＳ　４，８２６．９５８、ＥＰ　Ｏ，２３ ０，２４２、ＵＳ　４．７２５，５８３、ＵＳ　４，８１４，３４２、ＵＳ　４ ，７５７，０５０、ＵＳ　４，７４９，７８１、ＵＳ　４，６６５．１９３、Ｕ Ｓ　４，６５７，９３１、ＵＳ　４，５１４，３３２、ＵＳ　４．６８０，２８ ４、ＥＰ　０３１，０７０゜ＥＰ　Ｏ，３１０，０７１、ＥＰ　０．３１０，０ ７２、ＥＰ　Ｏ，３１０，０７３、ＥＰ　３１３．８４７、ＥＰ　３３２，００ ８、ＵＳ　４．７２５，５８４、ＰＣＴ　ＷＯ８７０５，３０２、ＴＪＳ　４， ６０９．６４１、ＥＰ　０．２９７．８１６、ＥＰ　Ｏ，２９７，８１５、ＥＰ 　０．２７３．８９３、ＰＣＴ　Ｗｏ　８８１０２３７４、ＥＰ　Ｏ，２８１， ３１６、ＥＰ　０．３１２．２９１、ＥＰ　０．２７５．１０１、ＥＰ　Ｏ，２ ６４，７９５、ＥＰ　Ｏ，３７６，０４０、ＥＰ　３１２．２８３、ＥＰ　０． ２３１．９１９、ＥＰ　Ｏ，３０７，８７３、Ｗｏ　８９１０３８４０、ＥＰ　 ０．２７３．８’９３、ＥＰ　０３５３−２１１Ａ％　ＥＰ　Ｏ，３７７−１３ ９Ａ。

ＥＰ　Ｏ，３７４，０９８−Ａ、ＥＰ　３００，１８９、ＥＰ　０．３２０．２ ０４、ＥＰ　３２０．２０５、ＤＥ　３８４１−７３２Ａ、ＥＰ　０　３７１− １７９Ａ。

ＵＳ　４．８５９．６５４、ＤＥ　３．８３０．８２５Ａ、Ｗｏ　８９／１Ｏ− ９１７Ａ、ＥＰ　０　３４１−４８１Ａ。

ＷＯ９０１０３３８９Ａ、ＷＯ８９１０１−４８８Ａ、ＪＯ２０１５−０７６Ａ 、拡大Ｗ０９００７−５２１−Ａ、ＥＰ　３９１．１７９、ＥＰ　４１０−２７ ０−Ａ、ＥＰ　４１０−２７８−Ａ、ＥＰ　４１６−３７３〜Ａ、ＥＰ　４１６ −３９３−Ａｅ ＩＩ発行物 １、ウィリアム−Ｊ・グリーンリー（Ｗｉ　］　］　ｊａｍ　Ｊ、Ｇｒｅｅｎｌ ｅｅ）、ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４ｍ！、Ｎｏ、５．１９８７．３６４ｆｆ。

２　ウィリアム・Ｊ・グリーンリー、メディシナル・リサーチ・レビニーズ（Ｍ ｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１０巻、Ｎｏ、２． １７３−２３６　（１９９０）。

３　サウル・Ｈ−ローゼンベルグ（Ｓａｕｌ　Ｈ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）、ツヤ コブ・Ｊ・ブラットナー（Ｊａｃｏｂ　Ｊ、Ｐｌａｔｔｎｅｒ）、キースーＷ、 ウッズ（Ｋｅ　ｉ　ｔｈ　Ｗ、Ｗｏｏｄｓ）、バーマン・Ｈ・スティン（Ｈｅｒ ｍａｎ　Ｈ，５ｔｅｊｎ）、パトリック−、Ａ　・ｖルコッテ（Ｐａｔｒｉｃｋ 　Ａ、Ｍａｒｃｏｔｔｅ）、ジエｏ−ム・：ｌ−ン（Ｊ　ｅ　ｒｏｍｅ　Ｃｏｈ ｅｎ）およびトーツス・Ｊ・ベルン（Ｔｈｏｍａｓ　Ｊ、Ｐｅｒｕｎ）、ザ・ジ ャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１９ ８７．３０．１２２４−１２２８゜４、ルース・Ｅ・テンブリンク（Ｒｕｔｈ　 Ｅ、ＴｅｎＢｒ１ｎｋ）、ドナルド・Ｔ・パルス（ＤｏｎａＪｄ　Ｔ、Ｐａ１ｓ ）、ダグラス・Ｗ＋ハリス（Ｄｏｕｇｌａｓ　Ｗ、Ｈａｒｒｉｓ）、ガーランド ・Ａ−ジョンソン（Ｇａｒｌａｎｄ　Ａ、Ｊｏｈｎｓｏｎ）、ザ・ジャーナル・ オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１９８８．３１ ．６７１−６７７゜５、ピータ−（Ｐｅｔｅｒ　Ｇ、Ｍ、Ｗｕｔｓ）　、ステル リング−Ｒ・プツトＣ５ｔｅｒｌｉｎｇ　Ｒ，Ｐｕｔｔ）およびアレン・Ｒ・リ ッター（Ａｌｉｅｎ　Ｒ，Ｒ４ｔｔｅｒ）、ザ・ジャ　−ナル・オブ・ザ・オー ガニック・ケミストリイ（Ｊ、○ｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、１９８８．５３．４５０ ３−４５０８゜６、スピット・タイスリボンゲス（Ｓｕｖｉｔ　Ｔｈａｉｓｒｉ ｖｏｎｇｓ）、ドナルドーＴ−パルス（Ｄｏｎａｌｄ　Ｔ、Ｐａ１ｓ）、リサー Ｔ−クロール（Ｌｉｓａ　Ｔ、Ｋｒｏｌｌ）、ステイープ。

Ｒ−ターナ−（Ｓｔｅｖｅ　Ｒ，Ｔｕｒｎｅｒ）およびフーソン・ハン（Ｆｕ− Ｓｏｎ　Ｈａｎ）　、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１９８７．３０．９７６−９８２゜ ７、ジオルジオ・ポリス（Ｇｉｏｒｇｉｏ　Ｂｏｌｉｓ）、アンＶニー−に−Ｌ ・フン（Ａｎｔｈｏｎｙ　Ｋ、Ｌ、Ｆｕｎｇ）、ジョナサン・グリール（Ｊｏｎ ａｔｈａｎ　Ｇｒｅｅｒ）、ホリ７．−Ｄ−クレイネルト（Ｈｏｌｌｉｓ　Ｄ、 Ｋｌｅｉｎｅｒｔ）、バトリックーＡ−マルコッテ（Ｐａｔｒｉｃｋ　Ａ、Ｍａ ｒｃｏｔｔｅ）、）−ｖＸ−Ｊ−ベルン（Ｔｈｏｍａｓ　Ｊ、Ｐｅｒｕｎ）、ジ ャコブ−Ｊ−ブラットナ−（Ｊａｃｏｂ　Ｊ、Ｐｌａｔｔｎｅｒ）およびバーｖ ンーＨ−スティン（Ｈｅｒｍａｎ　Ｈ，５ｔｅｉｎ）、ザ・ジャーナ／ｌｚ−オ ブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１９８７．３０． １７２９−１７３７゜８、ジャイーＲ・ルリー（Ｊａｙ　Ｒ，Ｌｕ１ｙ）、ヌウ ェ・イ（ＮｗｅＹ＋）、シェフ−／デルクイスト（Ｊｅｆ　ｆ　５ｏｄｅｒｑｕ ｉｓｔ）、バーマン−Ｈ−スティン（Ｈｅｒｍａｎ　Ｈ，５ｔｅｉｎＬジ、ｏ− ムー：Ｉ−ン（Ｊ　ｅｒｏｍｅ　Ｃｏｈｅｎ）、トーマスーＪ−ベルン（Ｔｈｏ ｍａｓ　Ｊ、Ｐｅｒｕｎ）およびジャコブ・Ｊ−ブラットナ−（Ｊａｃｏ　Ｊ、 Ｐｌａｔｔｎｅｒ）、ザ°ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）、１９８７．３０．１６０９−１６１６゜９、ゾール弓・ ケンフ（Ｄａｌｅ　Ｊ、Ｋｅｍｐｆ）、Ｌド°デ°ララ（Ｅｄ　ｄｅ　Ｌａｒａ ）、ｚｘ−ｖ：ｚ−Ｈ−Ｘティン（Ｈｅｒｍａｎ　Ｈ，５ｔｅｉｎ）、ジ！Ｏ− Ａ　・コーン（Ｊ　ｅ　ｒ　ＯｍｅＣｏｈｅｎ）およびジャコブ弓・ブ５７トナ ー（Ｊａｃｏｂ　Ｊ。

Ｐｌａｔｔｎｅｒ）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル°ケミストリイ（Ｊ、 Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　、１９８７．３０．１９７８−１９８３゜ １０、ジャイーＲ−ルリー（Ｊａｙ　Ｒ，Ｌｕ１ｙ）、ジャコブ−Ｊ−ブラット ナ−（Ｊａｃｏｂ　Ｊ、Ｐｌａｔｔｎｅｒ）、バーマン・スティン（Ｈｅｒｍａ ｎ　５ｔｅｉｎ）、ヌウェ・イ（ＮｗｅＹｉ）、シェフ・ソデルクィスト（Ｊｅ ｆｆ　５ｏｄｅｒｑｕｉｓｔ）、バトリックーＡ−ｖルコッテ（Ｐａｔｒｉｃｋ 　Ａ、Ｍａｒｃｏｔｔｅ）、ホリスーＤ−クレイネルト（Ｈｏ　１１　ｉ　ｓ　 Ｄ。

Ｋｌｅｉｎｅｒｔ）およびトーｖスーＪ−ベルン（ＴｈｏｍａｓＪ、Ｐｅｒｕｎ ）、バイオケミカル・アンド・ビオフィジカル・リサーチ・コミュニケーション ズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃ ｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１４３巻、Ｎｏ、１．１９８７．２月２ ７日、１９８７．４４−５１゜ １５、サウル・Ｈ−ローゼンベルグ（Ｓａｕｌ　Ｈ，Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ）、ジ ョセフ・Ｆ・デラリア（Ｊｏｓｅｐｈ　Ｆ、Ｄｅｌｌａｒｊａ）、ゾール・Ｊ− ケンフ（Ｄａ　ｌ　ｅ　Ｊ、Ｋｅｍｐ　ｆ）　、チャールス・Ｗ・ハツチング（ Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｗ、Ｈｕｔｃｈｉｎｓ）、キース・Ｗ・ウッズ（Ｋｅ　ｉ　ｔ 　ｈ　Ｗ、Ｗｏｏｄ　ｓ）　、ｏバート−Ｇ−？キ（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｇ、Ｍａｋ ｉ）、ニド・デ・ラン（Ｅｄ　ｄｅ　Ｌａｒａ）、ケネス・Ｐ・スピナ（Ｋｅｎ ｎｅｔｈＰ、５ｐｉｎａ）、バーマン−Ｈ−スティ：／　（Ｈｅｒｍａｎ　Ｈ。

５ｔｅｉｎ）、ジエ０−ム・コーン（Ｊｅｒｏｍｅ　Ｃｏｈｅｎ）％ウィリアム ーＲ・ベーカ−（Ｗｉ　］　］　ｉａｍ　Ｒ，Ｂａｋｅｒ）、ジャコブ−Ｊ・ブ ラットナ−（Ｊａｃｏｂ　Ｊ、Ｐｌａｔｔｎｅｒ）、ホリス−Ｄ・タレイネルト （Ｈｏｌｌｉｓ　Ｄ、ＫＩｅｉｎｅｒｔ）およびトーマス・Ｊ・ベルン（Ｔｈｏ ｍａｓ　Ｊ、Ｐｅｒｕｎ）、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリイ （Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）　、１９９０．３３．１５８２−１５９帆１６、ピー タ−・プールマイヤー（Ｐｅｔｅｒ　ＢＯｈｌｍａｙｅｒ）、アンソニー・カセ リ（Ａｎｔｈｏｎｙ　Ｃａ５ｅｌｌｉ）、ワルター・フーレル（Ｗａｌｔｅｒ　 Ｆｕｈｒｅｒ）、リチャード・ゲシニケ（Ｒ４ｃｈａｒｄ　ＧＱｓｃｈｋｅ）、 ピットリオ・ラセッチ（Ｖｉｔｔｏｒｉｏ　Ｒａ５ｅｔｔｉ）、ハインリッヒ・ ルエゲル（Ｈｅｉｎｒｉｃｈ　Ｒｕｅｇｅｒ）、ンェームス響Ｌ・スタントン（ Ｊａｍｅｓ　Ｌ、５ｔａｎｔｏｎ）、レオルカ・クリシオネ（Ｌｅｏｌｕｃａ　 Ｃｒ１ｓｃｉｏｎｅ）およびジーネッテ・Ｍ・ランＦ（Ｊｅａｎｅｔｔｅ　Ｍ、 Ｗｏｏｄ）、ザ・ジ＋−ナル・オブ・メディカル・ケミストリイ（Ｊ、Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）１９８８．３１．１８３９−１８４６゜ １７、Ｇ−プレイポール（Ｇ、Ｂｒｅｉｐｏ旧）、Ｒ・ゲイゲル（Ｒ。

Ｇｅ　ｒ　ｇｅ　ｒ）　、Ｓ、　ヘンヶ（Ｓ、Ｈｅｎｋｅ）　、Ｈ−Ｗ−クリ− ７：／　（Ｈ，−Ｗ、Ｋｌｅｅｍａｎｎ）　、Ｊ　・ル（Ｊ、ＫｎｏｌＩｅ）、 Ｄ・ルッベルト（Ｄ、Ｒｕｐｐｅｒｔ）、Ｂ−Ａ・シェルケンズ（Ｂ、Ａ、５ｃ ｈＱ　Ｉｋｅｎｓ）　、Ｈ−ウルバッ７　（Ｈ。

Ｌ７ｒｂａｃｈ）　、Ａ−ワグナ−（Ａ、Ｗａｇｎｅｒ）およびＨ，ウェブマン （Ｈ，Ｗｅ　ｇｍａ　ｎ　ｎ）、トピックス・イン・メディシナル・ケミストリ ー（Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）　、１９８ ９．１０１−１２７゜１８、　ジ’ｒ−ｉり・Ｍ・デフォレスト（Ｊａｃｋ　Ｍ 、ＤｅＦｏｒｒｅｓｔ）、トーマス・Ｌ・ワルドロン（Ｔｈｏｍａｓ　Ｌ、Ｗａ ｌｄｒｏｎ）、ｏバート・Ｓ・オエール（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｓ、０ｅｈｌ）、ロバ ート弓・スカレース（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｊ、５ｃａｌｅｓｅ）、チャールス・Ａ− フリー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ａ、Ｆｒｅｅ）、ハ。

ルド・Ｎ−ウエラー（Ｈａｒｏｌｄ　Ｎ、Ｗｅｌｌｅｒ）およびデニス・Ｅ・リ ョーノ（Ｄｅｎ　ｉ　ｓ　Ｅ、Ｒｙｏｎｏ）　、ジャーナル・オブＨハイパーテ ンション（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＨｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎＬ　１９８９．７ （補２）　、ｐｐ、１５−１９゜１９　フイッツア−（Ｐｆｉｚｅｒ）（米国） およびコー不ル大学医学部（米国）ＡＳＣＰＴミーティング、１９９０年３月２ １−２３日、サンフランシスコ、米国、ＪＡＣ５１９９０，１１２（７）、６４ ３９−４２、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ・ケミカル・ コミュニケーンヨン（Ｊ、Ｃｈｅｍ、ＳｏｃＣｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ）　、１９ ９０　（１３）　、９０４−９０５゜一般式（１）の好適な化合物類は、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同一もしくは異なっており、そして鳳結合を表すか、また は プロリン（Ｐ　ｒ　ｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（ｌｉｅ）、フェ ニルアラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇ　］　ｙ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチ ジン（Ｈｉｓ）、アラニン（Ａｌａ）、リンノ（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔ ｒｐ）、チロノン（Ｔｙｐ）、ｐ　Ｆ　７．ニルアラニン、ｐ−Ｃｌ−フェニル アラニン、ｐ−ニトロフェニルアラニン、１−ｔ、Ｌ＜は２−＋フルオレニル（ １−ＮａＪ、２−Ｎａ１）、４−メトキシツユニルアラニンまたはホモフェニル アラニンを表し、Ｒ１が水素を表すか、または ターンヤリー−ブトキシカルボニル（Ｂ　ｏ　ｃ）、エトキシカルボニル（Ｅｒ ｏｃ）、メトキシカルボニル（Ｍｅ　ｔ　ｏ　ｃ）、ベンジルオキシカルボニル （Ｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、イソプロポキシカルボニル、 イソペントキシカルボニル（＝３．３−ジメチルプロポキンカルボニル）、Ｎ− フルオレニルオキシカルボニル（Ｆ−Ｍｏｃ）、フェノキ／アセチル、アセチル 、ホルミル、ピバロイル、イソバレロイル、フェニルアセチル、フェニルプロピ オニル、ンンナモイル、３．３−ジメチルプロピオニル、トルイルスルホニル、 フェニルスルホニルまたはターノヤリーープチルスルホニルを表すか、任！に一 部が弗素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルま たはナフチルにより置換されていてもよい、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキルを表すか、の基を表し、ここで ａおよびａ′が同一もしくは興なっており、そして数０．１または２を示し、 ｇが数１．２．３．４または５を示し、ｈが数０．１または２を示し、 ｌが数０．１または２を示し、 Ｒ′およびＲ４’が同一もしくは異なっており、そしてキノリル、インドリル、 フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシドを示し、 ＲＩＩおよびＲＩＩが同一もしくは異なっており、そして任意に弗素、塩素によ り、またはそれぞれの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしく はアルコキシにより置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまたは２−ナ フチルを示し、 Ｒ７が弗素、塩素またはそれぞれの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルもしくはアルコキシを示し、ｍが−ＮＨ−基、酸素原子、硫黄原子または ＳＯ２基を示し、Ｒ“およびＲｅが同一もしくは異なっており、そして水素また は炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎮状のアルキルを示し、ＲＩｆがＮを介し て結合されているピペリジニルまたはモルホリンを示し、特表千６−５０３３１ ６　（２０） Ｒ′３が任意に弗素、塩素によりまた１まそれぞれの炭素数力＜４までの直鎖も しくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されてし、でもよいフ ェニル、１−ナフチルまた＋１２−ナフチルを示すか、或し％ｌｔ式Ｒ１’−５ （０）、−またはＲ富・−ＣＯ−の基を示し、ここでＲＩＩが任意にフェニル、 １−ナフチルまたは２−ナフチルにより置換されていてもよいモルホリまたは炭 素数が６までの直鎖もしく１１分枝鎖状のアルキルを示し、 １が数０．１または２を示し、 Ｒ１がモルホリノ、ピロリジニルまたは式％式％ Ｒｌ　４およびＲ”が同一もしくは異なっており、そして水素または上記のアミ ノ保護基の１種を示し、 Ｒ１’が炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたは基ＮＲｍｌ 　′Ｒ１霊′を示し、ここで Ｒ１１′およびＲ１ｔ′が同一もしくは異なっており、そして水素または任意に フェニルにより置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が６までの アルキルを示すか、或いは Ｒ１１′およびＲ１２′が、窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、 が１６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキン− （Ｃ，−Ｃ＠）−アルケニルを示すか、或いはＲ１が基−Ｎ　Ｒｓ　ｔ　Ｒｓ　 ｓを示し、ここでＲｓｌおよびＲｏが同一もしくは異なっており、そして水素、 場合によりモルホリノ、ピリジル、チオモルホリン、チオモルホリンスルホンも しくはチオモルホリンスルホキシドにより置換されていてもよい炭素数が６まで の直鎮もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、またはＲａｓおよびＲｏがシクロ プロピルもしくはフェニルを示すか、またはＲ３！およびＲ３ｓが、窒素原子と 一緒になって、モルホリン環を示すか、或いはＲ１６がアダマンチルまたはフェ ニルを示し、ここで後者は場合によりそれぞれの炭素数が８までのアルキルまた はアルコキシにより置換されていてもよく、 Ｒ１７、ＲｌｍおよびＲ１１が同一もしくは異なっており、そして水素、シクロ プロピル、またはそれぞれが場合によりヒドロキシル、保護されたヒドロキシル 、それぞれの炭素数が６までのアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カル ボキシル、スルホ、フェニル、ピリジル、ビリジルーＮ−オキシド、ピロリジニ ル、ピペリジニル、モルホリ人チオモルホリノ、チオモルホリンスルホンもしく はチオモルホリンスルホキシドもしくはＣＩ−Ｃａ−ジアルキルアミ人Ｃ＋−Ｃ ｍ−ジヒドロキシジアルキルアミノにより、または式 の基によりポリ置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状のそれぞれの炭素数 が６までのアルキルもしくはアルコキシを示し、ＲＨおよびＲＨが、窒素と一緒 になって、それぞれが場合によりベンジルにより置換されていてもよいモルホリ ンまたはピペリジニル環を形成し、ｋが数０，１または２を示し、 ｒが数０または１を示し、 Ｒ３・が水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、トリル、ベ ンジルまたはフェニルを示すか、或いは「が数０を示す場合には、 Ｒｓ・がＮを介して結合されているモルホリンまたはピロリジニル環を示し、 Ｒ”が水素または場合により一部が炭素数が６までのアルコキシカルボニル、弗 素、塩素によりまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル キルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が１６までの直鎖も しくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは式　Ｏの基を示し、ここで ＲｓｉおよびＲ”が同一もしくは異なりており、そして水素、フェニルまたは炭 素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたはペンジルキンルを示して はならない ものおよびそれらの生理学的に許容可能な塩類である。

一般式（１）の特に好適な化合物類は、Ａ、ＢＳＤおよびＥが同一もしくは異な っており、そして単結合を表すか、または プロリン（Ｐ　ｒ　ｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェ ニルアラニン（Ｐｈｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アラニン （Ａｌａ）、リジン（Ｌｙｓ）、チロシン（Ｔｙｐ）、ｐ−フルオロフェニルア ラニン、１−ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、４−メトキシフェニルアラニン またはホモフェニルアラニンを表し、Ｒ１が水素を表すか、または ターシャリー−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカフレボニル（Ｅ　ｔ 　ｏ　ｃ）、メトキシカルボニル（Ｍｅｔｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル リルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、フェノキシアセチル、アセチル、ピバロ イル、イソバレロイル、フェニルプロピオニル、トシル、ターシャリーープチル スルホニルまたは３．３−ジメチルプロピオニルを表すか、 場合により一部が弗素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよ いフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよし１、炭素数が４までの直 鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、式 の基を表し、ここで ａおよびａ′が数０，１または２を示し、ｇが数１．２．３．４または５を示し 、ｈが数０．１または２を示し、 ｉが数０．１または２を示し、 Ｒ４およびＲ４’が同一もしくは真なっており、そしてキノリル、インドリル、 ピリジル、フェニル、ナフチルまたはピリジル−Ｎ−オキシドを示し、 ＲｌＩおよびＲｅ８が同一もしくは真なっており、そして場合により弗素、塩素 、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルま たは２−ナフチルを示し、Ｒ？が弗素または塩素を示し、 ｍがＮＨ基または酸素原子を示し、 ＲｅおよびＲｅが同一もしくは異なっており、そして水素またはメチルを示し、 Ｒ１１がＮを介して結合されているモルホリノまたはピペリジニルを示し、Ｒ１ ３が場合により弗素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを示すか、或いは 式Ｒ１・−３（０）、またはＲ１’−Ｃｏの基を示し、ここでＲＩＧが場合によ りフェニルまたは１−ナフチルにより置換されていてもよいモルホリノまたは炭 素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 ｌが数０．１または２を示し、 Ｒ１・がモルホリノ、ピロリジニルまたは式％式％ Ｒ”およびＲＩＳが同一もしくは興なっており、そして水素または上記のアミノ 保護基の１種を示し、 ＲｌＩが炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはＮを介して 結合されているモルホリン環を示し、Ｒｌ　ｆｆがＮＨ！または−ＮＨ−Ｃｏ− ＣＨｓ基を示し、ＬおよびＬ′が同一もしくは興なっており、そして酸素または 硫黄原子を示し、 Ｗｂ＜式Ｒ”−５ｏｔ、Ｒ”Ｒ”Ｎ−３ＯｔｔたはＲ”Ｒ”Ｎ−Ｃｏ０）基を示 し、ここで ＲＨが直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が４までのアルキルまたはベンジルを示し 、 ＲｌＩおよびＲｚｚが同一もしくは異なっており、そして水素または場合により ヒドロキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル、炭素数が４までのアルコ キシ、（ｃ、−ｃ、）−ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類または式 ％式％ の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルを示すか、またはシクロプロピルを示すか、或いはＲ２１およびＲ２１ が、窒素原子と一緒になって、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノス ルホンまたはチオモルホリノスルホンド環を形成し、 Ｒ１が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ１が一緒になって、請 求の範囲第１項に記載の環類の１種を形成し、 ｎが数１または２を表し、 Ｒ３が水素または炭素数が４までの＠鎮もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 或いは 場合によりニトロにより置換されていてもよいシクロへキシルまたはフェニルを 表し、 Ｘが式 の基を表し、ここで Ｇがメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル・−ＴＣ）！２１２ −Ｃ６Ｈ５，／＼イ＼、シ′＼イＭが式 ％式％ −アルキルチオエチルまたは２−ジアルキルアミノエチルを示し、Ｑがメチル、 イソプロピル、ベンジルまたは−（ＣＨり！　Ｃ＊Ｈｓを示し、Ｒが水素、メチ ル、イソプロピル、イソブチルまたはベンジルを示し、Ｔがメチル、イソプロピ ルまたはイソブチルを示し、Ｕがメチル、イソプロピル、イソブチルまたはベン ジルを示し、Ｖか式 ％式％ Ｔ′およびＴ”が同一もしくは異なっており、そして水素、メチル、インプロピ ル、イソブチルまたはベンジルを示し、Ｙが、置換基Ｘの意味により、 存在していないか、或いは 水素、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはシク ロプロピルを表すか、或いは 上記のアミノ保護基の１種を表すか、或いは式−Ｃｏ−Ｒ”、−ＮＨＲ１’、− ＮＲｔ＠Ｒｚ＠、５（０）＊（ＮＨ）、Ｒ１ｏ＊たは一０Ｒｓ１の基を表し、こ こで Ｒｌｇが水素、それぞれが場合によりピリジルまたはフェニルにより置換されて いてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ア ルコキシまたはアルコキン−（ＣＩ−Ｃ４）−アルケニルを示すか、或いは Ｒ２−が基−ＮＲ”Ｒコ８を示し、ここでＲ３２およびＲ３３が同一もしくは異 なっており、そして水素、場合によりモルホリノ、ピリジル、チオモルホリノ、 チオモルホリンスルホンまたはチオモルホリンスルホキシドにより置換されてい てもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはＲ ＨおよびＲ”がシクロプロピルまたはフェニルを示すか、或いはＲＨおよびＲｓ ３が、窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、Ｒ１＠がアダマンチル またはフェニルを示し、ＲＨ１Ｒ１自およびＲ１９が同一もしくは異なっており 、そして水素、シクロプロピル、またはそれぞれが場合によりヒドロキシル、フ ェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、チオモル ホリンスルホンもしくはチオモルホリンスルホキシド、ピリジン−Ｎ−オキシド 、カルボキシル、スルホ、それぞれの炭素数が４までのアルコキシもしくはアル コキシカルボニル、アミノによりまたは式％式％ の基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状のそれぞれの炭素数が６ までのアルキルもしくはアルコキシを示し、ＲｔａおよびＲ２１が、窒素と一緒 になって、それぞれが場合によりベンジルにより置換されていてもよいモルホリ ンまたはピペリジニル環を形成し、ｋが数０．１または２を示し、 ｒが数０または１を示し、 Ｒ″９が水素、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ペン　１２ ２．、）　１．ｔＬｚ□１よ７．ニア、□１ゎ１、い、よ　：ｒが数０を示す場 合には、 Ｒ３°がＮを介して結合されているモルホリンまたはピロリジニル環ヲ示し、 Ｒ１＋が水素または炭素数が１６までの直鎮もしくは分校鎖状のアルキルまたは ベンジルを示すか、或いは 式−ＣＯＮＲ”Ｒ”の基を示し、ここでＲｓｔおよびＲｓ３が同一もしくは興な っており、そして水素または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル またはベンジルを示し、キシルを示してはならない ものおよびそれらの生理学的に許容可能な塩類である。

本発明に従う一般式（１） ［式中、 Ｒ１、Ａ、Ｂ、ＤＳＲ’、ｎ、Ｒ”、Ｘ、ＥおよびＹは上記の意味を有する］ の化合物類は、 （Ａ）一般式（ＩＩ） ［式中、 Ｒ３、Ｘ、Ｄ、ＥおよびＹは上記の意味を有しており、モしてＺは上記のアミノ 保護基の１種を表す］の化合物類を最初に一般的方法に従う基Ｚの除去によりア ミン類に転化させ、そしてこれらを次に不活性溶媒中で一般的方法に従い、カル ボン酸の活性化を伴い、一般式（ＩＩＩ） ［式中、 ｎおよびＲ２は上記の意味を有しており、そしてＺ′は上記の２の意味を有して おりそしてこれと同一もしくは異なの化合物類と反応させて、一般式（ＩＴ）［ 式中、 Ｒ１、ｎ、Ｒ’、Ｘ、Ｄ、ＥＳＹおよびＺ′は上記の意味を有している］ の化合物類を与え、保護基Ｚ′を一般的方法に従い除去し、そして次の段階で、 適宜上記のカルボン酸活性化を伴い、一般式（Ｖ）Ｒ１−Ａ−Ｂ−ＯＨ（Ｖ） Ｅ式中、 Ｒ１、ＡおよびＢは上記の意味を有している］の化合物類と縮合させるが、或い は （Ｂ）一般式（１ａ） ［式中、 Ｒ１、ＡＳＢＳＲｌ、ｎ、Ｒ”、Ｘ、ＤおよびＥは上記の意味を有しており、そ して Ｙ′はこの場合には、Ｘ、Ｄおよび／またはＥと一緒になって、Ｃ，−Ｃ，−ア ルコキシカルボニル基を形成する〕の化合物類を一般的方法に従い加水分解して 対応する酸類を与え、そして次の段階で基Ｙを加えそして場合により助剤の存在 下で一般的方法に従い、例えば置換または付加により、誘導体生成するか、或い は（Ｃ）一般式（ＶＩ） ［式中、 Ｚ′、Ｒ２、ｎ、Ｒ”、ＸＳＤおよびＥは上記の意味を有しており、そして Ｒ２６゛は上記のＲＨの意味を有しているが、水素は表さない〕の化合物類を加 水分解して対応する酸類とし、そして次に適宜助剤の存在下で一般式（ｆｌＩ） 　＊ｆニーは（ＶＩＩ　ａ　）Ｈ２ＮＲ”　（ＶＩＩ）　または　ＨＮＲ３ＳＲ ”　（Ｖｌｌａ）［式中、 Ｒ３’、Ｒ４ＳおよびＲＩは同一もしくは異なっており、そして各アミノ基の意 味の上記の範囲を含んでいる］のアミン類と縮合させる 方法により、製造することができる。

該方法は例えば下記の反応式により示すことができる：本発明に従う化合物類の 製造は、記載されている方法の他の一般的な変法（例えば、ホウベン−ウニイル （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　ｌ）　、メソデン・デル・オルガニツクェン・ヘミイ （Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒＯｒｇａｎｊｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｊｅ）、ＸＶ／ １および２巻；Ｍボタンスズキ−（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）　、Ａ、ボタンスズキ ー（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、「ペプチド合成の実施法（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃ ｅｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、スプリンゲル・フェルラグ 、ベルリン、１９８４　；ジョージ・Ｒ・ベティット（Ｇｅａｒｇｅ　Ｒ，Ｐｅ ｔｔｉｔ）、「合成ペプチド類（ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ、４ 巻、エルスビエル・サイエンティフィック・パブリッシング・カンパニー、アム ステルダムーオックスフォードーニューヨーク、１９７６：Ｅ、　グロス（Ｇｒ ｏｓｓ）およびＪ、メインホフ７−（Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）（編集者）、「ペ プチド類（ＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ、１−３巻、アカデミツク・プレス、ニ ューヨークーロンドンートロントーシドニー−サンフランシスコ、１９８１：Ｍ 。

ボタンスズキ−（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、［ペプチド合成の原則（Ｐｒｉｎｃｉ ｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）］、スフリンゲル・フ ェルラグ、ベルリンハイハイデルベルグーニューヨークー東京、１９８４：Ｒ， ウー？：／　（Ｕｈｍａｎｎ）およびに、ラドシェイト（Ｒａｄｓｃｈｅｉｔ） 、ドイツ公開明細書３４１１　２４４Ａ１参照）に従い、或いは例えばＭ、ボタ ンスズキー（Ｂｏｄａｎｓｚｋ）’）、Ａ、ボタンスズキ−（Ｂｏｄａｎｓｚｋ ｙ）、［ペプチド合成の実施ｉ’！−（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅ ｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、スブリンゲル・フェルラグ、ベルリン、 １９８４またはＥ、グロス（Ｇｒｏｓ　ｓ）　、Ｊ、メインホフｙ−（Ｍｅｉｅ ｎｈ。

ｆｅｒ）により編集されている「ペプチド類（Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）Ｊ、 ２巻、３−２５４頁からのＧ、バラニー（Ｂａｒａｎｙ）、Ｒ。

Ｂ　メリフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）、「固相ペプチド合成Ｃ３ｏｌｊ ｄ−Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、アカデミツク・ プレス、ニューヨークーロンドンートロントーシドニー−サンフランシスコ（１ ９８０）により記されている如き「固相方法」に従い、実施される。

変法［Ａ］、ＣＢ］および［Ｃ］において適している溶媒は、各場合に選択され る反応条件下で変化しない一般的な不活性溶媒である。これらには、水或いは有 機溶媒、例えばジエチルエーテル、グリコールモノメチルエーテルもしくはグリ コールジメチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン、または炭化 水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンもしくは鉱油留 分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化 炭素もしくはアセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサ メチル燐アミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチルアミンもしくはピコリン、 が包含される。上記の溶媒類の混合物を使用することもできる。テトラヒドロフ ラン、塩化メチレン、ジメチルホルムアミドおよび酢酸エチルが好適である。

変法［Ａ］、［Ｂ］および［Ｃ］は一般的には適当な溶媒または希釈剤の存在下 で、適宜助剤または触媒の存在下で、−８０℃〜３００℃の、好適には一３０℃ 〜＋３０℃の、温度範囲において、常圧で実施されるｅ加圧または減圧において 実施することもできる。

変法［Ａ］　、［Ｂ］および［Ｃ］において適している活性化されたカルボキシ ル基は、例えば、カルボン駿アジド類（例えば、保護されたもしくは保護されて いないカルボン酸ヒドラジド類と亜硝酸、それの塩類もしくは亜硝酸アルキル類 （例えば亜硝酸イソアミル）との反応により得られる）、または不飽和エステル 類、特にビニルエステル類（例えば、適当なエステルと酢酸ビニルとの反応によ り得られる）、アルフキジビニルエステル類（例えば、適当な酸類とアルコキシ アセチレン類、好適にはエトキシアセチレン、との反応により得られる）、また はアミジジエステル類、例えばＮ、　Ｎ’−またはＮ、　Ｎ−ジ置換されたアミ ジジエステル類（例えば、適当な酸とＮ、　Ｎ’−ジ５Ｆ換されたカルボジイミ ド（好適にはジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド もしくはＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド 塩酸塩）またはＮ、Ｎ−ジ置換されたンアナミドとの反応により得られる）、或 いはアリールエステル類、特に電子−吸引性置換基により置換されたフェニルエ ステル類、例えば４−ニトロフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２．４ ．５−　トリクロロフェニル、２，３゜４．５．６−ペンタクロロフェニルまた は４−フェニルジアゾフェニルエステル類（例えば、適宜例えばＮ、　Ｎ’−ジ シクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジ メチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩１２塩、クロロ蟻酸イ ソブチル、無水プロパンホスホン！２４たはへキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾ リルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムの如き縮合剤の存在下での、 対応する酸と適当に置換されたフェノールとの反応により得られる）、とクロロ アセトニトリルとの反応により得られる）、またはチオエステル類、特にニトロ フェニルチオエステル類（例えば、適宜例えばＮ、Ｎ゛−ジシクロキシルカルボ ジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドＮ−（３−ジメチルアミノプロピル） −Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ蟻酸イソブチル、無水プロ／＜ン ホスホン酸またはヘキサフルオロ制酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチ ルアミノ）ホスホニウムの如き縮合剤の存在下での、対応する酸とニトロチオフ ェノール類との反応により得られる）、またはアミ、ノもしくはアミドエステル 類（例えば、適宜例えばＮ．　Ｎ’−シンクロヘキシルカルボジイミド、ジイソ プロピルカルボジイミドもしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’− エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ蟻酸イソブチルまたは無水ｎ−プロパンホ スホン酸の如き縮合剤の存在下での、対応する酸とＮ−ヒドロキシアミノもしく はＮ−ヒドロキシアミド化合物、特にＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド ロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ−フタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノル ボルネン−２．３−ジカルボキンイミドもしくは１−ヒドロキシ−ベンゾトリア ゾール、との反応により得られる）、または酸類の無水物類、好適には対応する 酸類の対称性もしくは非対称性無水物類、特に無機ｉ２類との無水物類（例えば 、適当な酸と塩化チオニル、五酸化燐もしくは塩化オキサリルとの反応により得 られる）、戚たは炭酸モノ誘導体類との無水物類、例えば炭酸低級アルキルモノ エステル類（例えば、対応する酸とハロゲノ蟻酸低級アルキルエステル類、例え ばクロロ蟻酸メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくはイソブ チル、とのまたは１−低級アルコキンカルボニル−２−低級アルコキシー１．２ −ジヒドロ−キノリン類、例えば１−メトキシカルボニル−２−エトキシ−１． ２−ジヒドロキノリン、との反応により得られる）、またはジハロゲノｖ４酸類 との無水物類（例えば、対応する酸とオキシ塩化燐との反応により得られる）、 または燐駿誘導体類もしくは亜燐酸誘導体類との無水物類（例えば、無水プロパ ンホスホン酸、Ｈ．ライスマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）およびＨＪ．フレイナー（ ＫＩ＝ｉｎｅｒ）、アンゲヴアンドテ・ヘミイ・インターナショナル・エディッ ション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．ＩｎｔＥｄ．）、１９、１３３　（１９８０） ）　、または有機カルボン酸類との無水物ｇｌ（例えば、対応する酸類と場合に より置換されていてもよい低級アルカン−もしくはフェニルアルカン−カルボニ ルハライド、特にフェニルアセチル、ピバロイルもしくは塩化トリフルオロアセ チル）との反応により得られる）、または有機スルホン酸類との無水物類（例え ば、対応する酸のアルカリ金属塩とスルホン酸ハライド、特に塩化メタン−、エ タン−、ベンゼン−もしくはトルエン−スルホニル、との反応により得られる） 、または非対称性無水物類（例えば、適宜例えばＮ．　Ｎ’−ジシクロへキシル カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド　Ｎ−（３−ジメチルアミノプ ロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、クロロ蟻酸イソブチル、無水プ ロパンホスホン酸またはヘキサフルオロ燐駿ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ ジメチルアミノ）ホスホニウムの如き縮合剤の存在下での、対応する酸との縮合 により得られる）である。

反応性環式アミド類は特に、２個の窒素原子を有しておりそして場合により芳香 族性質を有する５員複素環類を有するアミド類、好適にはイミダゾール類または ピラゾール類とのアミド類（例えば、対応する酸類とＮ．　Ｎ’−ジカルボニル −ジイミダゾールとの、または３！！亘例えばＮ。

Ｎ′−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイ ミド、Ｎ−　（３−ジメチルアミノプロピル）　−Ｎ’−エチルカルボジイミド 塩酸塩、クロロ蟻酸イソブチル、無水プロパンホスホン酸、ヘキサフルオロ制酸 ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムの如き縮合剤 の存在下での、例えば３．５−ジメチル−ピラゾール、１．２．４−）リアゾー ルもしくはテトラゾールとの反応により得られる）である。

使用される助剤は好適には縮合剤であり、特にカルボキシル基が活性化された形 で無水物として存在しているならそれらは塩基類であることもできる。

ここで好適に使用されるものは一般的な縮合剤、例えばカルボジイミド類、例え ばＮ、Ｎ’−ジエチル、Ｎ、Ｎ’−ジプロピル−・Ｎ、　Ｎ’−ジイソフロピル ー、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイ ソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩・またはカルボニル化合物類 、例えばカルボニルジイミダゾール・または１．２−オキサシリウム化合物類、 例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−才キサゾリウム−３−サルフェート もしくは過塩素酸２−ターシャリー−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウム、 またはアシルアミノ化合物類、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル− １，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸、またはクロロ蟻酸 イソブチル、またはへキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジ メチルアミノ）ホスホニウム、および塩基類としてのアルカリ金属炭酸塩類、例 えば炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウム、または有機塩基類、例 えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、 Ｎ−メチルピペリジンもしくはジイソプロピルエチルアミン、である。

アミノ保護基はそれ自体は既知である方法で酸性もしくは塩基性条件下で、或い は例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン、またはア ルコール類、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパツールの如き有 機溶媒中での例えばＰｄ／Ｃを用いる接触水素化により還元的に、除去される。

カルボン酸エステル類は一般的方法に従い上記の溶媒類の１種中でエステル類を 一般的な塩基類で処理することにより加水分解され、最初に生成した塩類を酸を 用いる処理により遊離カルボン酸類に転化させることができる。

加水分解用に適している塩基類は一般的な無機塩基類である。これらには好適に は、アルカリ金属水酸化物類もしくはアルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸 化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化ノくリウム、またはアルカリ金属 炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリ ウム、またはアルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウムエトキシド、ナト リウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシドもしくはカリウム ターシャリー−ブトキシド、が包含される。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ ウムが特に好適に使用される。

加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃の、好適には＋２０℃〜斗８０℃の、温 度範囲内で実施される。

一般的には、加水分解は常圧で実施される。しかしながら、減圧または加圧（例 えば０．５〜５バール）で実施することもできる。

加水分解を実施する時には、塩基は一般的には１モルのエステルに関して１−３ モルの、好適には１−１．５モルの、量で使用される。モル量の反応物類が特に 好適に使用される。

エステル類の除去も一般的な方法に従い、ターシャリー−ブチルエステル類の場 合には例えば塩酸もしくはトリフルオロ酢酸の如き酸類を用いてまたはベンジル エステル類の場合には水素化分解により、実施することができる。

一般式（Ｉ　Ｉ）および（Ｖ）の化合物類はそれ自体は既知であるか、またはペ プチド化学の一般的方法により、適宜活性化された形で存在していてもよい遊離 カルボキシル基を有する１個以上のアミノ酸基からなる適当なフラグメントと適 宜活性化された形で存在していてもよいアミノ基を有する１個以上のアミノ酸基 からなる補助フラグメントとの反応によりそれらを製造しそしてこの工程を適宜 対応するフラグメントを用いて希望する一般式（Ｉ　Ｉ）および（Ｖ）のペプチ ド類が製造されるまで繰り返し、次に任意に保護基を除去するかまたはそれらを 他の保護基と交換することにより、合成することができる。

この方法では、フラグメントの側鎖中の例えばアミノまたはヒドロキシ基の如き 追加の反応性基を任意に一般的な保護基により保護することができる［ホウベン −ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ　ｌ）　、オイゲン・ミュラー（Ｅｕｇｅｎ 　Ｍｕ　Ｉ　］　ｅ　ｒ）　、メソチン・デル・オルガニツシエン・ヘミイ（Ｍ ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉｅ）　、ＸＶ／１ およびＸＶ／２巻、ジョージ・チェノ・フェルラグ、スタットガルト、１９７４ 参照］。

一般式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩａ）のアミン類との反応は一般的には上記の溶 媒類の１種中で上記の塩基類の１種中で、好適にはトリエチルアミンおよび塩化 メチレン中で、−４０℃〜０℃の温度において、好適には一２０℃において、そ して常圧で実施される。

一般的には、１モルの反応物に関して１−５、好適には１．５−１、モルのアミ ンが使用される。

一般式（ＩＩＩ）の化合物類は大部分が新規であり、そして対応するアミンから 上記の方法に従う保護基の導入により製造することができる。

一般式（Ｉ　ａ）、ＣＩＶ）および（ｔ’Ｉ）の化合物類は新規であり、そして 上記の方法に従うペプチド結合により製造することができる。

一般式（Ｖｌｌ）および（Ｖｌｌａ）の化合物類は既知である（Ｇ。

Ｃパレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）、アミノ酸類の化学（Ｃｈｅｍｉ　ｓ　ｔｒｙ　 ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄｓ）、チャツプマン（Ｃｈａｐｍａｎ）お よびホール（Ｈａｌｌ）、ニューヨーク、ロンドン、１９８８参照）。

立体異性体混合物、特にジアステレオマー混合物、をそれ自体は既知である方法 で、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーにより、個々の異性体類に分離 することができる。

ラセミ体類をそれ自体は既知である方法で、例えば光学的対掌体類からジアステ レオマー類への転化により、分割することができる。

本発明に従う化合物類は循環−影響性活性を有しており、従って高血圧症および 心不全の治療用薬品中で使用することができる。

試験管内試験 人間血漿からの内因性レニンに対する本発明に従うペプチド類の抑制能力を試験 管内で測定した。貯蔵されている人間血漿は抗凝固剤としてエチレンジアミン四 酢酸（ＥＤＴＡ）を添加して得られておりそして−２０℃に貯蔵されていた。血 漿レニン活性（ＰＲＡ）は３７℃における培養による内因性アンギオテンシノゲ ンおよびレニンからのアンギオテンンンＩの生成速度として測定された。反応溶 液は、種々の濃度の本発明に従う物質と共にまたはなしに、１５０μｍの血漿、 ３μｌの６．６％強度硫酸８−ヒドロキシキノリン溶液、３μｍの１０％強度ジ メルカプロール溶液および１４４μＩの燐酸ナトリウム緩衝液（０，２Ｍ、０１ ％ＥＤＴＡＳｐＨ５，６）を含有していた。単位時間当たりの生成したアンギオ テンシンＩを放射免疫検定（ソリン・バイオメゾイカ、イタリー）を用いて測定 した。血漿レニン活性の抑制百分率をここで請求されている物質との比較により 計算した。ここで請求されている物質が血漿レニン活性の５０％抑制を示す濃度 範囲は１０１〜１〇−鵞・Ｍの間であった。

実施例番号　ＩＣ，。（Ｍ） ６　５．０Ｘ１０−７ １１　１．５Ｘ１０” １９　１．５ｘｌＯ−＠ ２１　７．４Ｘ１０−” ２２　７、ＯＸ：ｔＯ−Ｉ６ ２４　１．２Ｘ１０−’ ２７　７．０Ｘ１０−” ２８　３．７Ｘ１０−７ ２９　９．０Ｘ１（Ｉ’ ４７　３．８Ｘ１０”易 ４８　６．２Ｘ１０−’ ４９　３．０ＸＩＯ−’ ５０　６．２ｘｌＯ−’ ５１　３．０ｘｌＯ−” ５２　１．６ｘｌＯ−７ 新規な活性化合物類は既知の方法で不活性の非毒性の薬学的に適している賦形薬 または溶媒を用いて一般的調合物、例えば錠剤、コーティング錠剤、丸薬、粒剤 、エーロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤および液剤、にすることができる。これ に関すると、治療的に活性な化合物は各場合とも合計混合物の約０．５−９０重 量％の濃度で、すなわち指示されている投与量範囲を得るために充分な量で、存 在すべきである。

調合物は、例えば適宜乳化剤および／または分散剤を用いて活性化合物を溶媒お よび／または賦形薬で伸展させることにより、製造され、例えば水を希釈剤とし て使用する場合には適宜有機溶媒を補助溶媒として使用することができる。

例えば下記の助剤が挙げられる：水、非毒性の有機溶媒類、例えばパラフィン類 （例えば、鉱油留分類）、植物性油類（例えば、チンキンマメ／ゴマ油）、アル コール類（例えば、エチルアルコール、グリセロール）、賦形薬、例えば粉砕天 然鉱物類（例えば、カオリン類、粘土類、滑石、チョーク）、粉砕合成鉱物類（ 例えば、高分散性シリカ、珪酸塩類）、糖類（例えば、スクロース、ラクトース およびデキストロース）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸類）、ポ リオキシエチレン脂肪アルコールエーテル顕（例えば、亜硫酸リグニン廃液、メ チルセルロース、澱粉およびポリビニルピロリドン）および潤滑剤（例えば、ス テアリン酸マグネシウム、滑石、ステアリン酸および硫酸マグネシウム）。

投与は一般的方法で、好適には経口的または非経口的に、特に舌下的にまたは静 脈内に、行われる。経口的投与の場合には、錠剤は例えばクエン酸ナトリウム、 炭酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムの如き添加物を例えば澱粉、好適にはポ テト澱粉、ゼラチンなどの如き種々の追加物質と共に上記の賦形薬の他に含有す ることが当然可能である。さらに、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル 硫酸ナトリウムおよび滑石の如き潤滑剤を錠剤形成用に追加使用することもでき る。水性懸濁剤の場合には、活性化合物を上記の助剤の他の種々の香料強化剤ま たは着色剤で処理することができる。

非経口的投与の場合には、活性化合物の溶液を適当な液体賦形薬を用いて使用す ることができる。

一般的には、静脈内投与の場合には有効な結果を得るには約０．００１−１ｍｇ ／ｋｇ−好適には約０．０１−０．５ｍｇ／ｋｇ、の体重の量を投与することが 有利であると証されており、そして経口的投与の場合には投与量は約０．０１− ３０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１−１０ｍｇ／ｋｇ、の体重である。

これにもかかわらず、実験動物の体重または投与の型によってだけでなく動物種 および薬品に対するそれの個別行動、またはそれの調合方法および投与を行う時 間もしくは間隔によっては、上記の量から逸脱することが時には必要であるかも しれない。従って、ある場合には上記の最少量より少ない量を用いて処理するこ とが適切であるかもしれないが、他の場合には上記の上限を越えなければならな い。比較的大量投与の場合には、これらを１日にわたり数回の個別投与量に分割 することが推奨できる。人間薬品中での投与に関しても同じ投与量範囲が考えら れる。

以上の説明はこの場合にも相応して適用される。

実験部分に関する説明： メルク、予備コーティングされたＴＬＣ板、シリカゲル６０Ｆ−２５４，５ｘｌ Ｏｃｍ、層厚さ０．２５ｍｍ、製品番号５７１９゜移動相（試験ではｒＴＬＣシ ステムー：）Ｔ　：ＣＨｌＣｌ、／ＭｅＯＨ９：Ｉ ＩＩ　：　ＣＨＩＣｌ　ｘ／Ｍｅ　ＯＨ９５：　ＤＩＩＩ　：ＮＨｓ／ＣＨｚＣ Ｉｔ／ＭｅＯＨｏ、２　：　９　：　１ｒＶ　：ＨＯＡｃ／ＣＨｔＣ］ｘ／Ｍｅ ＯＨＯ，２：９：Ｉ■　＝氷酢酸／ｎ−ブタノール／Ｈ２０１：３：ＩＶＩ　： ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン　２：ＩＶＩｒ　：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン　１： ３ＶＩＩＩ：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン　１：１ＩＸ　：　ＣＨ２Ｃ１ｚ／Ｍｅ 　ＯＨ９８：　２Ｘ　：ＣＨｔＣ］ｔ／ＭｅＯＨ７：３ ＨＰＬＣシステム： ＨＰＬＣシステムＩ：カラム　メルク・リクロソルブ”ＲＰ−８，２５０−４， １０μｍ、触媒番号５０３１８ＨＰＬＣシステムＩＩ：カラム　メルク・リクロ ソルブ”ＲＰ−１８，２５０−４，１０μｍ１触媒番号５０３３４システム■お よびＩＩ中の溶離剤 Ａ：ｐＨ７，ＯＯ燐酸塩緩衝液、メルク、製品番号９４３９／Ｈ，０１：５０ Ｂニアセトニトリル Ａ：Ｂ　１：１、流速＋２ｍｌ／分、イソクラティック（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ） 検出：２５４ｎｍ ＧＣ条件：１５０−３９０℃、５Ｅ３０．２０ｍ、３０ｍ１／分Ｈｅ。

１５０−３４０℃、１０℃／分、射出ブロック２５０℃。

使用されている略語のリスト １、一般的分析方法 ＴＬＣＩＩ層クりマトグラフィー ＰＴＬＣ調整薄層クロマトグラフィー ＧＣガスクロマトグラフィー ＨＰＬＣ高圧液体クロマトグラフィー ＣＣカラムクロマトグラフィー ＮＭＲ核回転共鳴分光法（プロトン） ＭＳ　質量分光計（電子衝撃イオン化）（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　急速原子衝撃質量 分光訂正のイオン、マトリックス基質二ｍ−ニトロ−ヘンシルアルコール ＭＳ−ＤＣＩ　質量分光計、化学的イオン化２６　アミノ酸類 一般的には、構造はアミノ酸略語の前にＬまたはＤを、ラセミ体の場合にはり、 Ｌ−を置（ことにより示されており、ここでは簡単にするためにＬ−アミノ酸類 の場合には構造の指示は省略されており、モしてＤ−形またはり、Ｌ−混合物の 場合にのみ指示が明示されている。

ａ）天然アミノ酸類 Ａｓｎ　Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ　Ｌ−アスバルチン酸 Ｃｙｓ　Ｌ−システィン Ｇｌｎ　Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ　Ｌ−グルタミン酸 ｃｒｙ　Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　Ｌ−ヒスチジン １１ｅ　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　Ｌ−メチオニン Ｏｒｎ　Ｌ−オルニチン Ｐｈｅ　Ｌ−フェニルアラニン Ｓｅｒ　Ｌ−セリン Ｓａｒ　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）Ｔｈｒ　Ｌ−スレオニン Ｔｒｐ　Ｌ−トリプトファン ｂ）非天然アミノ酸類 Ｄ−またはＬ−Ｎａ　Ｉ（１）　β−（１−ナフチル）−Ｄ−または−Ｌ−アラ ニン Ｄ−またはＬ−Ｎａ　］（２）　β−（２−ナフチル）−Ｄ−または−Ｌ−アラ ニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（２ＮＯｘ）　β−（２−ニトロフェニル）−Ｄ−または −Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈ１！（３ＮＯり　β−（３−ニトロフェニル）−り一または −Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（４ＮＯｘ）　β−（４−ニトロフェニル）−Ｄ−または −Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ　Ｐｈｅ（２ＮＨｚ）　β−（２−アミノフェニル）−り一または −Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（３ＮＨｔ）　β−（３−アミノフェニル）−〇−または −Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ　Ｐｈｅ（４ＮＨｚ）　β−（４−アミノフェニル）−〇−または −Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃ１ｚ）　β−（３，４−ジクロロフェニル） −Ｄ−または−Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｇ　Ｄ−または−Ｌ−フェニルグリシン　１Ｄ−またはＬ− Ｐｙｒ（２）　β−（２−ピリジル）−Ｄ−または　：□ −Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｙｒ（３）　β−（３−ピリジル）−Ｄ−または−Ｌ−アラニ ン Ｄ−またはＬ−Ｐｙｒ（４）　β−（４−ピリジル）−Ｄ−または−Ｌ−アラニ ン Ｄ−またはＬ−Ｔｒｚ（１）　β−（１−トリアゾリル）−Ｄ−または−Ｌ−ア ラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（４１）　β−（４−アイオドフェニル）−り一または− Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｈｅ（４０ＣＨｓ）β−（４−メトキシフｓニル）−り一また は−Ｌ−アラニン ３、活性化基 ＨＯＢＴ　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＨＯ５Ｕ　Ｎ−ヒドロキシスクシ ンイミド４、結合試薬 ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＤＰＰＡ　ジフェニルホスホリルアジド ＰＰＡ　無水ｎ−プロパンホスホン酸 ＢＯＰ　ヘキサンフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルア ミノ）ホスホニウム ５、試薬 ＮＥＭ　Ｎ−エチルモルホリン ＮＭＭ　Ｎ−メチルモルホリン ＴＥＡ　）ジメチルアミノ ＴＥＡ　トリフルオロ酢酸 ６、溶媒 ＨＯＡ　ｃ　酢酸 ＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ　酢酸エチル ＭｅＯＨメタノール ＥｔＯＨエタノール ＴＨＦ　テトラヒドロフラン ＤＭＳＯジメチルスルホキシド ［千６−５０３３１６　（３０） ＨＭＰＴ　へキサメチル燐アミド ７　保護基 Ｂｏｃ　ターシャリー−ブトキシカルボニルＺ　ベンジルオキシカルボニル ＤＮＰ　ジニトロフェニル Ｆｍｏｃ　９−フルオレニルメトキンカルボニルＯＥｔ　エチルエステル ８、その他 ＤＣＵ　Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素実施例Ｉ Ｎ−ターシャリーーブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（１ ，３−ジチオラノ）〕酢酸 １９．９ｇ　（０，１１モル）の２−アミノ−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２− （１，３−ジチオラノ）］−酢酸［Ｍ、Ｐ、メルテス（Ｍｅｒｔｅｓ）、Ａ、Ａ 、ラムセイ（Ｒａｍｓｅｙ）　、ザ・ジャーナル・オブ・メディカル・ケミスト リイ（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、）　、１２．３４２（１９６９）］を１１００ｍ のジオキサン中に溶解させ、そして６．６ｇ（０，１６モル）の水酸化ナトリウ ムおよび２９ｇ（０，１３モル）の炭酸ジ−ターシャリー−ブチルで処理した。

混合物を室温で一夜撹拌し、そしてジオキサンを回転蒸発器上でストリッピング させた。２００ｍ１の水との混合物を製造し、そしてエーテルで数回抽出した。

塩基性の水相を塩酸を用いてｐＨ３に調節し、そして塩化メチレンで数回抽出し た。

−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥 し、そして濃縮した。

収量：１８．１ｇ（理論値の６０．６％）。

ＭＳ−ＤＣＩ　：ｍ／ｅ２８０　（Ｍ＋Ｈ）　、ｍ／ｅ２９７　（Ｍ＋ＮＨ４） 。

ＴＬＣシステムＩＶ：Ｒｆ＝０．５５゜実施例ｌｌ ４Ｓ−アミノ−５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシル−１−ペンテン塩酸 塩 １．５ｇ（５，４ミリモル）の４８−ターシャリーーブトキシカルボニルアミノ −５−フェニル−３（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシル−１−ペンテン（Ｄ、Ｊ、　ケン フ（Ｋｅｍｐｈ）他、ＥＰ　Ｏ，３４２，５４１、それの実施例１１２の工程に 従うが、ＢＯＣ−シクロヘキシルアラニンメチルエステルの代わりにＢｏｃ−Ｌ −フェニルアラニンメチルエステルを使用して製造された）をジオキサン中で１ ０ｍ１の４Ｎ塩酸（気体）で処理し、そして混合物を水浴中で３時間撹拌した。

反応後に、回転蒸発器中でジオキサン／ＭＣＩを混合物から除去し、それをジエ チルエーテルと共に数回蒸発させ、モして残渣を乾燥器中で水酸化カリウム上で 乾燥した。

収量：１．２ｇ（理論値の１００％）。

ＴＬＣシステムＩ　Ｉ　Ｉ　：Ｒｆ＝０．５６および０５１゜ＭＳ−ＤＣＩ　： 　ｍ／ｅ　１７８　（Ｍ十Ｈ）。

実施例Ｉ Ｎ−ターンヤリーーブトキシカルボニル−２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３ −ジチオラノ）］−］アセチルー４Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−（４−ニ トロフェニル）ペンタノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル ２６１ｍｇ　（９３３μモル）の実施例Ｉからの化合物および３００ｍｇ（７１ ８μモル）の４８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペ ンタノイル−し−イソロイシンメチルエステル塩酸塩［Ｗ　ベングー（Ｂｅｎｄ ｅｒ）他、ＥＰ　２３６．８７４Ａ］を１０ｍ１の塩化メチレン中に溶解させ、 そして８７５μｍ　（５ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンで処理した。

溶液を撹拌し〜ソシテー２０℃に冷却した（ドライアイス／アセトン）。６０６ μ＋（９３３μゞル）の無水プロパンホスホン酸の塩化メチレン（ヘキストＡＧ ）中５０％強度溶液をこの温度において滴々添加し、そしてパッチを一伎にわた り自然に室温にした。塩化メチレンを回転蒸発器中でストリッピングサセ・モし て残渣を酢酸エチル中に加えた。有機相を各場合とも飽和炭酸水素ナトリウム溶 液、緩衝溶液ｐＨ４（メルク、製品番号９４３５）および飽和塩化ナトリウム溶 液と共に振ることにより３回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、そし て高真空中で乾燥した。

粗製生成物（３８０ｍｇ）をシリカゲル６０（メルク、製品番号９３８５）０． ０４０−０．０６３ｍｍ　（２３０−４００メツシユ）上で塩化メチレン／メタ ノールの段階的勾配（１００：１．９９：１．９８：２．９７：３．９５：５． ９：１）を用いて分離した。検出を２１４ｎｍにおいて行い、留分検査を薄層お よび高圧液体クロマトグラフィーにより行うた。

生成物を含有している留分類を一緒にしそして濃縮した。

収量：　１６０ｍｇ　（理論値の２６．６％）。

ＴＬＣシステム１　：Ｒｆ＝０．６４　（実施例１；Ｒ−異性体）（Ｓ−異性体 ：Ｒｆ＝０．６９）。

ＨＰＬＣシステムＩ　Ｉ　：Ｒｆ＝７．２６分。

実施例２ ２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１゜３−ジチオラノ）］］アセチルー４Ｓ特表十 ６−５０３３１６（３１） −アミノー３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−し− イソロイシンメチルエステル塩酸塩１６０ｍｇ　（２４９μモル）の実施例１か らの化合物をジオキサン中で５ｍｌの４Ｎ塩ｗ１（気体）で処理し、そして混合 物を３０分間撹拌した。反応後に（ＴＬＣ検査）、混合物を回転蒸発器中で濃縮 した。ジエチルエーテルと共に数回蒸発させた後に、粗製生成物をジエチルエー テルと共に撹拌し、吸引濾別し、そして乾燥器中で水酸化カリウム上で乾燥した 。

収量：１３０ｍｇ（理論値の９０％）。

ＴＬＣシステムＩ　Ｉ　Ｉ　：Ｒｆ＝０．５１゜実施例３ Ｎ−ターシャリーーブトキシカルボニルーし−（４−メトキシ）フェニルアラニ ル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（１，３−ジチオラノ）〕）〕アセチルー４ Ｓ−アミノー３Ｓ−ヒドロキシ５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−し− イソロイシンメチルエステル実施例２の化合物およびＮ−ターシャリーーブトキ シカルポニルーし−（４−メトキシ）フェニル−アラニン（ビッセンドルフ・バ イオケミカルズ）から実施例１と同様にして合成された粗製生成物のクロマトグ ラフィー分離（実施例１と同様）により、標記化合物が得られた。

ＴＬＣシステムＩ　：Ｒｆ＝０．６２゜ＨＰＬＣシステムＩ　Ｉ　：Ｒｆ＝１１ ．３０分。

（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ８２０　（Ｍ＋Ｈ）。

表に示されている実施例が実施例１−３の工程と同様にして製造された。

実施例４０ （Ｓ）−６−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−２，８−ジメチル−３，５−ノナン− ジオン ３０ｇ（９６，３ミリモル）の（Ｓ）−６−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−メチル −ペンタンｌ！（ＥＰ　３８７．６０７）を１５０ｍ１のテトラヒドロフラン中 で４０℃において１６．５ｇ　（１０２ミリモル）のカルボニルジイミダゾール と共に２時間撹拌した。第二のフラスコ中で、１０１ｍ１（ヘキサン中２．３Ｍ 溶液、２３２ミリモル）のＢｕＬｉを１００ｍ１のテトラヒドロフラン中の２１ ．２ｇ　（２０９ミリモル）のジイソプロピルアミンに一２０℃において加え、 そして混合物を２０分間撹拌した。１８．１ｇ（２１０ミリモル）のメチルイソ プロピルケトンを次に一７８℃において加え、そして混合物を１時間撹拌した。

第二のフラスコの内容物を圧力により一６０℃において一６０℃にあらかじめ冷 却されている第一のフラスコに針移動技術により移した。−６０℃における１時 間の反応後に、混合物を自然に室温に暖め、そしてさらに２時間撹拌し、そして 反応混合物を１００ｍ１の飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。標準的な処理 および分別シリカゲル濾過（酢酸エチル／シクロヘキサン５％→２０％）１１に 、２０．５ｇ　（５６％）の無電池が得られた。

ＲｆＯ１３５（シクロヘキサン中２％ＥＡ）。

’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ＝０．７４．０．８０　（２ｘ ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　；　２Ｘ３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ（ＣＨりり、１．１８．１．２１　 （２ｘｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　；　２Ｘ３Ｈ，Ｃ０ＣＨＣ（ＣＨＩ）り、１．５０−１ ．７５　（ｍ；３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ）、２．５０　（ｓｅｐｔ、Ｊ＝ ７Ｈｚ　：　ＩＨ，Ｃ０ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ）、３．２０　（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ　： 　ＩＨ，旦ＣＮ）、３．５０．３．８３　（２ｘｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ　；　２Ｘ２ Ｈ，ＣＨｚ−Ａｒ）、５．４６　（ｓ　：　ＩＨ，ＨＣ＝ＣＯＨ）　、７．１５ −７．４０　（ｍ：　ＩＯＨ。

Ｈ−Ａｒ）　、１５．５　（ｓ、ｂｒ　；　ＩＨ，ＯＨ）。

化合物の３０％は測定条件下でケト形として存在してＬまた。

ＧＣ／ＭＳ　（Ｃ１，イソブタン）：ｍ／ｅ＝３８０　（１００％、Ｍ’＋１） 、２６６（４０％、ＣｓＨ＋ｅＮＢｎｘつ。

ＩＲ（フィルム、ｃｍ−’）：　３０５０　（ｗ、Ｃ−Ｈ芳香族）、２９００　 （ｓ、Ｃ−Ｈ脂肪族）、 １７４０　（ｍ、　Ｃ＝Ｏ，ａ−７ミノ）、１６００　（ｓ、ｂｒ、Ｃ＝Ｃ芳香 族およびエノール）、 １４３０　（ｓ、Ｃ−０）　、７５０　（ｍ）、７０５（ｍ）。

（５５，６Ｓ）−６−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−３，５−ジヒドロキシ−２， ８−ジメチル−ノナン ２．９４ｇ　（７７，４ミリモル）のＮａＢＨａを一３０℃において１００ｍ１ のメタノール中（’１１０ｇ　（２６，４ミ’）モル）（Ｆ）（Ｓ）−６−Ｎ、 Ｎ−ジベンジルアミノ−２，８−ジメチル−３，５−ノナンジオン（実施例４０ ）に加え、そしてこの温度における１時間後に溶液を３時間にわたりゆっくり室 温に暖めた。室温における蒸留による溶媒の除去後に、残渣を酢酸エチルおよび 水で抽出し、そして有機相を飽和塊化アンモニウム溶液および硫酸マグネシウム を用いて乾燥し、た（粗収量９．３７　ｇ。

９３％）。

＋１ｃｍＮＭＲおよびＨＰＬＣに従うジアステレオマー組成：　７　：　６゜１ ：１：１゜この溶液の残りを７００ｇのシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサ ン４％−１０％）上での「フラツシエクロマトグラフイー」により４種のジアス テレオマー類に分離した。純粋なジアステレオマー類は無色の油として（溶離順 序Ｓ）得られた。

ＧＣ／ＭＳ　（Ｃ１，イソブタン）：ｍ／ｅ＝３８４　（９０％、Ｍ”＊Ｈ）、 ２６６　（１００％、ＣｓＨ＋ａＮＢｎｚ’）特表千６−５０３３１６　（３５ ） （全ての異性体類に対して同一）ｅ ＩＲ（フィルム、ｃｍ−’）：　３３５０　（ｓ、ｂｒ、ｏ−Ｈ）、３０５０　 （ｗ、Ｃ−Ｈ芳香族）、 ２９５０　（ｓ、Ｃ−Ｈ脂肪族）、 １００５　（Ｗ、Ｃ＝Ｃ芳香族）、 １４８０　（ｓ）　、１０８０　（ｓ）、７０５（ｍ）。

（全ての異性体類に対して同一）。

実施例４１ａ ｌ）留分Ａ（実施例４１ａ）：３．２ｇＲｆ＝０．５６　（シクロヘキサン中２ ９％ＥＡ、５：２）。

’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）：δ＝０．８８．１．１６（ｍ：Ｉ Ｈ，ＣＨｓ）　、１．２０　（ｍ　；　Ｉ　Ｈ，ＣＨＩ）、１．６０　（ｍ：　 ＩＨ，ＣＨ（ＣＨｓ）＊）　、１．７４　（ｍ；　ＩＨ。

ＣＨ（ＣＨｘ）ｔ）　、２．４８　（ｄｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｊ＝７Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ；ＩＨ，旦ＣＮ）　、３．６２　（ｍ、　２Ｈ。

２ｘＨＣＯＨ）　、３．４２　（ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ　；　２１（、ＣＨｔ−Ａ ｒ）、３．８５　（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　：２Ｈ，ＣＨ霊−Ａｒ）　、３．９０． ４．９　（２ｘｓ、ｂｒ　；　２ｘｌＨ，ＯＨまたはＮ旦）、７．２２−７．３ ３　（ｍ：　ＩＯＨ，Ｈ−Ａｒ）。

Ｃ”−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：δ＝１７．６．１８．４．２２． ９．２３．４　（ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ）　、２６．７　（ＣＨＩＣ旦（ＣＨｓ）ｚ ）、３３、８　（ＣＨＣＨ（ＣＨｓ）＊）　、３５．５．３６．９　（ＣＨｔ） 、５３、６　（ＮＣＨり　、６１．５　（ＨＣＮ）　、７２．８．７６．９（Ｈ 旦ＯＨ）　、１２７．３．１２８．５．１２９．０．１３９．０（Ｃ−芳香族） 。

実施例４１ｂ ２）留分Ｂ　（ｌｂ）　：　４．０ｇ Ｒｆ＝０．３８　（シクロヘキサン中２９％ＥＡ、５：２）。

’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１ｓ）　：δ＝０．８４．１．１５　（ ｄｔ　：Ｊ、＝１４Ｈｚ、Ｊ、＝６Ｈｚ　：　ＩＨ，ＣＨｔ）、４．８５　（ｓ 、ｂｒ　；　ＩＨ，ＯＨまたはＮ旦）、７．２０−７．３５　（ｍ；　１０Ｈ， Ｈ−芳香族）。

Ｃ”−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ１）：δ＝１８．０．１８．６．２３． ２　（ＣＨ（旦Ｈｓ）り　、２６．６　（ＣＨＩＣ旦（ＣＨｓ）ｚ）、２３．６ 　（ＣＨＣＨ（ＣＨりり　、３５．９．３６．３　（ＣＨ，）、５４．０（Ｎ旦 ＨｓＰｈ）　、６０．４　（Ｈ旦Ｎ）、６８．９．７３．４　（ＨＣＯＨ）、１ ３９．０．１２９．０，１２８．５．１２７．３（Ｃ−芳香族）。

（６Ｓ、５Ｓ）−６−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−２，８−ジメチル−ノナ ン ０．９７ｇ（２，５ミリモル）の（５５，６Ｓ）−６−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミ ノ−３，５−ジヒドロキシ−２，８−ジメチル−ノナン（留分Ａ１実施例４１ａ ）　、２００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）＊　（２０％、０．２８ミリモル）および１５ ｍ１のメタノールの懸濁液を洋梨子形の振盪フラスコ中で３気圧のＨ２において ２４時間にわたり加水分解した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして 溶媒を除去した。パラジウム残渣を除去するだめに、それをシリカゲル（酢酸エ チル／メタノール９：１）を通して濾過した。４１０ｍｇ　（８０パラジウム） （ＧＣ９７％）の無色結晶が残った。

触点：約２０℃。

Ｒｆ　＝０．３０　（ＣＨＣ１ｓ／Ｍｅ　ＯＨ／濃ＮＨｓ９０　：　１０　：　 １）。

’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣＩＩ）：６＝０．９１　（ｄｊ＝７Ｈ２： １２Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）、１．３０　（ｍ；２Ｈ，ＣＨｓ）　、１．４５　 （ｍ：　ＩＨ，ＣＨり、１．６０−１．８０　（ｍ：３Ｈ，２ｘＣＨ（ＣＨｓ） ！および１×Ｃ旦り、２、７２　（ｍ、　ＩＨ，旦ＣＮＨｓ）　、３．５６　（ ｍ、　Ｉ　Ｈ，旦Ｃ０）Ｉ）、３．６７　（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ　； ＩＨ，Ｃ旦ＯＨ）、Ｃ”−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ＝１７．５ ．１８，５．２１．７．２３．６　（ＣＨ（ＣＨｓ）ｘ）　、２４．８．３４． １（ＣＨ（ＣＨ３）り　、３７．２．４３．２　（ＣＨり　、５４．１　（ＨＣ −ＮＨｓ）、７４．７（Ｈ旦ＯＨ）　、７６．５　（Ｈ旦ＯＨ）。

ＧＣ／ＭＳ　（ＣＩ、インブタン）： ｍ／ｅ＝２０４　（１００％、Ｍ’＋Ｈ）、１８６（１０％、Ｍ”＋Ｈ−ＨＩＯ ）。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−リ：３６００　（ｓ、ＯＨ，ＮＨ）、２９５０　（ ｓ、Ｃ−Ｈ脂肪族）、 １６００　（ｍ、　Ｎ−Ｈ，）、 １４６０　（ｍ、　Ｃ−０）、 特表平６−５０３３１６　（３６） １０８０（ｍ）。

エビ−（６Ｓ、５Ｓ）−６−アミノ−３，５−ジヒドロキシ−２，８−ジメチル −ノナン ４２ａと同様の反応であったが、１．２ｇＣ５，１ミリモル）の（留分Ｂ）、実 施例４１ｂを出発物質として用いた。

収量：５１３ｍｇ（８０％”）（ＧＣ：９６％）。

融点：８８℃。

Ｒｆ　＝０．３８　（ＣＨＣＩ　ｓ／Ｍｅ　ＯＨ／濃ＮＨｓ９０　：　１０　： 　１）。

’Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）：δ＝０．９１　（ｄ、Ｊ＝７Ｈ２ ：　４Ｈ，ＣＨＩＣＨ（ＣＨＩ）り、０．９５　（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ　；　４Ｈ， ＨＣＯＨＣＨ（Ｃ旦山）、１．１８　（ｃｉｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈ ｚ、Ｊ＝１４Ｈｚ　：ＩＨ。

ＣＨＩ）、 １．２８　（ｄｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝１４Ｈｚ　；　ＩＨ 。

ＣＨり、 １．５９　（ｄｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝８Ｈｚ、Ｊ＝１４Ｈｚ　：　ＩＨ。

ＣＨ，）、 １．６８　（ｄｄｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｊ＝１４Ｈｚ；ＩＨ。

ＣＨ，）　、１．６５−１．８０　（ｍ　：　２Ｈ，２ＸＣＨ（ＣＨｓ）＊、２ ．７３　（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚｊ＝＝１０Ｈｚ。

３．７８　（ｄｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ：ＩＨ。

旦Ｃ０Ｈ）。

Ｃｒｓ　ＮＭＲ（５００ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）：δ＝１８．０．１８．６．２１ ．６．２３．８　（ＣＨ（ＣＨｓ）＊）　、２４．８．３３．９（ＣＨ（ＣＨｓ ）ｚ）　、３６ゴ、４３．２　（ＣＨｔ）　、５３．４　（ＨＣＮＨｔ）、７２ ．０　（ＨＣＯＨ）　、７３．５　（ＨＣＯＨ）。

ＪＲおよびＧＣ／ＭＳスペクトルはエピマー４２ａのものと同一であった。

（Ｓ）−２−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−６−メチル−１−フェニル−へブタン −３，５−ジオン ５０ｍ１のテトラヒドロフラン中の１０ｇ（２９，０ミリモル）の（Ｓ）−６− Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（ＥＰ　Ｏ，３８７， ６０７と同様または実施例４０と同様）を４０℃において２時間にわたり４．９ ８ｇ　（３０，７ミリモル）のカルボニルジイミダゾールと共に撹拌した。第二 のフラスコ中で、２６．４ｍｌ　（ヘキサン中２．３Ｍ溶液、６０．９ミリモル ）のＢｕＬｉを一２０℃において３０ｍ１のＴＨＦ中の６．７３ｇ　（６６，７ ミリモル）のジイソプロピルアミンに加え、そして混合物を２０分間撹拌した。

４．９８ｇ　（５８ミリモル）のメチルイソプロピルケトンを次に一７８℃にお いて加え、そして混合物を１時間撹拌した。第二のフラスコの内容物を圧力によ り第一のものに一６０℃において移した。１時間後に、混合物をゆっくり室温に 暖め、そしてさらに１時間撹拌した。ＮＨ，Ｃ１急冷並びに酢酸エチル、 ＮａＣ１およびＭｇ５Ｏ，を用いる処理後に、残渣を分別シリカゲル濾過（酢酸 エチル：シクロヘキサン１％−４９６）により精製した。

６．７ｇ（５６％）の無電油。

Ｒｆ：０．３０（シクロヘキサン中２にＥＡ）。

３００　（８０％、Ｂｎ、ＮＣＨＢｎつ、９１　（１００に、Ｂｎ’）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｍ、２００ＭＨｚ）：　１．１０．１．１５　（２Ｘｄ 、Ｊ＝７Ｈｚ　；　２ｘ３Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｔ）、２．４４　（ｓｅｐｔ、Ｊ ＝７Ｈｚ：ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ山）、３．５８　（ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ；２Ｈ，ＮＣ Ｈ＊Ａｒ）、（２Ｓ、３Ｓ、５ＲＳ）−２−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−６−メ チル−１−フェニル−へブタン−３，５−ジオール１．３３ｇのＮａＢＨ，を− ３０℃において５５ｍ１のメタノール中の４．８５ｇ　（１１，７モル）の（Ｓ ）−２−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−６−メチル−１−フェニル−へブタン−３ ，５−ジオン（実施例４３）に加え、そしてこの温度における１時間後に溶液を ３時間にわたりゆっくり室温に暖めた。蒸留による溶媒の除去後に、残渣を酢酸 エチルおよび水で抽出し、有機相を濃ＮａＣ１およびＭｇ５Ｏａを用いて乾燥し た。

粗収量　４．９ｇ。

Ｒｆ＝Ａ：０．２０ Ｂ：０．３４（シクロヘキサン中１７％（５：　１）　）。

ＧＣ／ＭＳ／ＣＩ　（イソブタン）ｍ／ｅ：４１８（９０％、ＭＨ’）、３００ （８０％、ＢｎｌＮＣＨＢｎつ、９１　（１００％、Ｂｎ’）。

特表千６−５０３３１６　（３７） 実施例４４ｇ クロマトグラフィーにより精製された極性ジアステレオマー’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃ１ｓ、５００ＭＨｚ）０、７０　（ｄ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ　；　３Ｈ，ＣＨ（ ＣＨＩ）り、０、７３　（ｄ、　Ｊ　＝６．２Ｈｚ　：　３Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ） ＊）、１．１５　（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１４．５Ｈ ｚ　；Ｉ　Ｈｌｃｌ−ｔ（ＣＨｔ））、 １．４３　（ｓｅａｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ；ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ１）、）、１．５２ 　（ｄｄｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ　；１）１． ＣＨＣ旦、ＣＨ）、 ２．６３　Ｃｄｄ、Ｊ＝６．５．３＝１９゜５．ＩＨ，Ａｒ−ＣＨり、２．９９ 　（ｍ：　ＩＨ，ＮＣＨ）、 ３．１２　（ｄｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ　；　ＩＨ，Ａｒ−ＣＨ り、３．３１　（ｄｄｄ　：　Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ　；　ＩＨ 。

Ａｒ　ＣＨｚ）、 ３．４０　（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ　；２Ｈ，ＮＣＨ，Ａｒ）、３．９１　（ｍ：３ Ｈ，ＮｃＨｔ、Ａｒ＋ｃＨＯＨ）、４、８　（ｓ、　ｂ　ｒ　：　ＩＨ，ＯＨ） 、７．１５−７．３５　（ｍ；　１５Ｈ，Ｈ−Ａｒ）。

実施例４４ｂ 非極性 ’Ｈ−ＮＭＲ，ＣＤＣＩ　１．５００ＭＨｚ０．７１＋０．７７　（２ｘｄ、Ｊ ＝７．０Ｈｚ　：３Ｈ，ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ）　、−０，９７（ｄｔ、Ｊ−＝１４ ．５Ｈｚ、Ｊ、＝１０Ｈｚ　：　ＩＨ，ＣＨＣＨＩＣＨ）　、１．３３　（ｄｔ 、Ｊ、＝１４．５Ｈｚ、Ｊ、＝２Ｈｚ）、１．７０　（ｍ；　ＩＨ，ＣＨ（ＣＨ ｓ）ｔ）、２．６６　（ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、Ｊ＝７Ｈｚ：ＩＨ，ＨＣＨ＊ Ａｒ）、２．８５　（ｄｔ、Ｊａ＝６．５Ｈｚ、Ｊ、＝８Ｈｚ　；　ＩＨ，ＮＣ Ｈ）、３．１４　（ｄｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ；ＩＨ，ＨＣＣ旦 。

Ａｒ）　、３．４０　（ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ　：２Ｈ，Ｎ−ＣＨｚＡｒ）、３．６ ０　（ｍ；ＩＨ，Ｃ旦ＯＨ）　、３．７４　（ｍ　：　ＩＨ，Ｃ旦ＯＨ）、３． ９３　（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ　；２Ｈ，ＮＣＨｚＡｒ）。

実施例４５ （２Ｓ）、（３Ｓ）、（５Ｓ）　−２−アミノ−６−メチル−１−フェニルーへ ブタン−３，５−ジオール １．０ｇ（２，４ミリモル）の（２Ｓ）、（３Ｓ）、（５Ｓ）−２−Ｎ。

Ｎ−ジベンジルアミノ−６−メチル−１−フェニルーへブタン−３，５−ジオー ル（実施例４４ａ％ｂ）　、２００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）＊および１５、ｍ　］の メタノールの懸濁液を洋梨子形の振盪フラスコ中で室温および９パールにおいて ２４時間にわたり水嵩化した。反応溶液をセライトを通して濾過し、濃縮し、そ して高真空中で乾燥した。０．５２ｇ（９１に）の無色油が残った。

ＧＣ／ＭＳ／Ｃ１：ｍ／ｅ：２３７　（８０％、Ｍ８つ。

Ｒｆ　０．２２または０．３６　（ＣＨＣＩｓ／ＭｅＯＨ／濃Ｎ１−１３：９０ ：（２Ｓ）、（３Ｓ）、（５Ｓ）−１−シクロへキシル−２−Ｎ、Ｎ−ジベンジ ルアミノ−６−メチル−ヘプタンー３．５−ジオール３０ｍ１のメタノールおよ び０．８５ｍ１の氷酢酸の混合物中の１．５８ｇ（３，７３ミリモル）の（２Ｓ ）、（３Ｓ）、（５Ｒ３）−２−Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミノ−６−メチル−１− フェニル−へブタン−３，５−ジオールを５００ｍｇのアルミナ上Ｒｈ　（５に ）を用いて室温において６時間にわたり１００気圧の水素において水素化した。

触媒を濾過により分離し、モして濾液から溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル中 に加え、そして炭酸水素ナトリウム溶液および飽和ＮａＣ１で洗浄し、そして硫 酸マグネシウムを用いて乾燥した。０．８５ｇ　（９２％）の無色油が残つたＯ Ｒｆ　Ｏ，２２または０．３２　（ＣＨＣ１ｓ／Ｍｅ　ＯＨ／濃ＮＨｓ：９０： １０　：　１）。

ＧＣ／ＭＳ／ＣＩ　：ｍ／ｅ：２４４　（８０％、ＭＨ”）、９１　（１００％ 、Ｂｎつ。

Ｓ＾　６３８２１

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、また は 天然または非天然アミノ酸を表し、 Ｒ１は水素を表すか、または 典型的なアミノ保護基を表すか、 場合により一部がハロゲンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１ ０のアリールにより置換されていてもよい、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキルを表すか、式 Ｒ４−（ＣＨ２）ａ−ＣＯ，Ｒ４′−（ＣＨ＝ＣＨ）ａ′−ＣＯ，▲数式、化学 式、表等があります▼Ｒ５（Ｏ）ｂ−（ＣＨ２）ｃ−（ＣＨ＝ＣＨ）ｄ−（ＣＲ ６Ｈ）ｅ−（ＣＨ２）ｆ−ＣＯ，▲数式、化学式、表等があります▼，Ｈ２Ｎ− （ＣＲ８Ｒ９）ｇ−ＣＯ−，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数 式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで ａ、ａ′、ｂ、ｄおよびｅは同一もしくは異なっており、そして数０、１または ２を示し、 ｈは数０、１または２を示し、 ｇは数１、２、３、４、５または６を示し、ｉは数０、１、２、３または４を示 し、ｃおよびｆは同一もしくは異なっており、そしてキノリル、インドリル、フ ェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシドを示し、 Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１８は同一もしくは異なっており、そして場合によりハロ ゲンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしく はアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示し、 Ｒ６は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ７はハロゲ ンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは アルコキシを示し、ｍは−ＮＨ−基、酸素原子、硫黄原子またはＳＯ２基を示し 、Ｒ８およびＲ９は同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が６ま での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ１０は式（ＣＨ３）３Ｃ−ＣＯ −ＣＨ２−または（ＣＨ３）３−Ｃ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−の基を示し、Ｒ１２は Ｎを介して結合されているピペリジニルまたはモルホリンを示し、 Ｒ１３は場合によりハロゲンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６− １０のアリールを示すか、或いは式Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）１−またはＲ２０−ＣＯ− の基を示し、ここでＲ１９は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換 されていてもよいモルホリノまたは炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルを示し、 １は数０、１または２を示し、 Ｒ２０はモルホリノ、ピロリジニルまたは基▲数式、化学式、表等があります▼ または式−ＮＲ２１Ｒ２２の基を示し、ここでＲ２１およびＲ２２は同一もしく は異なっており、そして水素または場合によりヒドロキシル、フェノキシ、５− もしくは６−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個ま でのヘテロ原子を有する複素環、炭素数が６までのアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４） −ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類または式▲数式、化学式、表等が あります▼ の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルを示すか、或いはＲ２１またはＲ２２は炭素数が３−８のシクロアルキ ルを示すか、或いは Ｒ２１およびＲ２２が、窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和も しくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する 複素環を示し、 Ｒ１４およびＲ１５は同一もしくは異なっており、そして水素またはアミノ保護 基を示し、 Ｒ１６は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたは基−ＮＲ２ １′Ｒ２２′を示し、ここでＲ２１′およびＲ２２′は上記のＲ２１およびＲ２ ２の意味を有しており、そしてこれらと同一もしくは異なっており、Ｒ１７は水 素または基−ＮＲ２３Ｒ２４を示し、ここでＲ２３およびＲ２４は同一もしくは 異なっており、そして水素、アミノ保護基または炭素数が６までのアシルを示し 、ＬおよびＬ′は同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し 、 Ｗは式Ｒ２５−ＳＯ２、Ｒ２２Ｒ２１Ｎ−ＳＯ２またはＲ２２Ｒ２１Ｎ−ＣＯの 基を示し、ここで Ｒ２５は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい直 鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が８までのアルキルを示すか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ｏｒ▲数式 、化学式、表等があります▼の基を示し、ここで ｒ＝０、１または２であり、そしてここでＲ２１およびＲ２２は上記の意味を有 しており、Ｒ２は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル を表すか、または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒 になって、下記の環類：▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、 ｎは数１または２を表し、 Ｒ３は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 或いは 場合によりニトロにより置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニルを 表し、 Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼と一緒になって、アンギオテンシノゲ ン中のＬｅｕ−Ｖａｌ分解部位のレニン−抑制剤化学における一般的な模倣物を 表し、 Ｙは、置換基Ｘの意味により、 存在していないか、或いは 水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたは炭素 数が３−８のシクロアルキルを表すか、或いはアミノ保護基を表すか、或いは 式−ＣＯＲ２６、−ＮＨＲ２７、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｓ（Ｏ）■（ＮＨ），Ｒ３ ０または−ＯＲ３１の基を表し、ここで Ｒ２６は水素、それぞれが場合により一部が炭素数が１０までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいピリジルまた は炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数が ２０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ−（ Ｃ１−Ｃ６）−アルケニルを示すか、或いは Ｒ２６は基−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、ここでＲ３２およびＲ３３は同一もしくは 異だっており、そして水素、または場合により５−もしくは６−員の飽和もしく は不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素 環により置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ルを示すか、或いは Ｒ３２およびＲ３３は炭素数が３−８のシクロアルキルを示すか、或いは Ｒ３２およびＲ３３が、窒素と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和もしく は不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素 環を形成するか、或いはＲ２６はアダマンチルまたは炭素数が６−１０のアリー ルを示し、ここで後者は場合によりそれぞれの炭素数が１０までのアルキルまた はアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は同一 もしくは異なっており、そして水素、炭素数が３−８のシクロアルキル、または それぞれが場合によりヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、それぞれの炭素 数が８までのアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルホ 、フェニルにより、５−〜７−員の場合により置換されていてもよいＮ、Ｏおよ びＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環により、またはＣ１ −Ｃ■−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ■−ジヒドロキシジアルキルアミノにより 、または式▲数式、化学式、表等があります▼，−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２− ＮＨ２または▲数式、化学式、表等があります▼ の基によりポリ置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状のそれぞれの炭素数 が８までのアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ２８およびＲ２９が、窒素と 一緒になって、５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテ ロ原子を有しておりそして場合によりベンジルにより置換されていてもよい複素 環を形成し、ｋは数０、１または２を示し、 ｒは数０または１を示し、 Ｒ３０は水素、炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル 、または場合によりメチルにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリ ールを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 Ｒ３０はＮを介して結合されている５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系か らの３個までのヘテロ原子を有する飽和複素環を示し、Ｒ３１は水素または場合 により一部が炭素数が８までのアルコキシカルボニル、ハロゲンまたはそれぞれ の炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより 置換されていてもよい炭素数が２０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示 すか、或いは 式▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、ここでＲ３２および３３は同 一もしくは異なっており、そして水素、フェニルまたは場合によりフェニルによ り置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示 し、但し条件として、Ｘが基▲数式、化学式、表等があります▼を表す場合には 、Ｒ３はシクロヘキシルを示してはならない］ のペプチド類およびそれらの生理学的に許容可能な塩類。
2. ２．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、 または プロリン（Ｐｒｏ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニル アラニン（Ｐｈｅ）、グリシン（Ｇｌｙ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈ ｉｓ）、アラニン（Ａｌａ）、リシン（Ｌｙｓ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、 チロシン（Ｔｙｐ）、ｐ−Ｆ−フェニルアラニン、ｐ−Ｃｌ−フェニルアラニン 、ｐ−ニトロフェニルアラニン、１−もしくは２−ナフチルアラニン（１−Ｎａ ｌ、２−Ｎａｌ）、４−メトキシフェニルアラニンまたはホモフェニルアラニン を表し、Ｒ１が水素を表すか、または ターシャリー−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル（Ｅｔｏｃ ）、メトキシカルボニル（Ｍｅｔｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ア リルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、イソプロポキシカルボニル、イソペント キシカルボニル（＝３，３−ジメチルプロポキシカルボニル）、Ｎ−フルオレニ ルオキシカルボニル（Ｆ−Ｍｏｃ）、フェノキシアセチル、アセチル、ホルミル 、ピバロイル、イソバレロイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、シ ンナモイル、３，３−ジメチルプロピオニル、トルイルスルホニル、フェニルス ルホニルまたはターシャリー−ブチルスルホニルを表すか、場合により一部が弗 素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルまたはナ フチルにより置換されていてもよい、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルを表すか、式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数 式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで ａおよびａ′が同一もしくは異なっており、そして数０、１または２を示し、 ｇが数１、２、３、４または５を示し、ｈが数０、１または２を示し、 ｉが数０、１または２を示し、 Ｒ４およびＲ４′が同一もしくは異なっており、そしてキノリル、インドリル、 フェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシドを示し、 Ｒ１１およびＲ１８が同一もしくは異なっており、そして場合により弗素、塩素 により、またはそれぞれの炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルも しくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルまたは２ −ナフチルを示し、Ｒ７が弗素、塩素またはそれぞれの炭素数が４までの直鎖も しくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシを示し、ｍが−ＮＨ−基、酸素原 子、硫黄原子またはＳＯ２基を示し、Ｒ８およびＲ９が同一もしくは異なってお り、そして水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し 、Ｒ１２がＮを介して結合されているピペリジニルまたはモルホリンを示し、Ｒ １３が場合により弗素、塩素によりまたはそれぞれの炭素数が４までの直鎖もし くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいフェニ ル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを示すか、或いは 式Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）１−またはＲ２０−ＣＯ−の基を示し、ここでＲ１９が場合 によりフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルにより置換されていてもよい モルホリノまたは炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 Ｉが数０、１または２を示し、 Ｒ２０がモルホリノ、ピロリジニルまたは式▲数式、化学式、表等があります▼ ，（ＣＨ３）２Ｎ−（ＣＨ３）２−ＮＨ−もしくは▲数式、化学式、表等があり ます▼の基を示し、 Ｒ１４およびＲ１５が同一もしくは異なっており、そして水素または上記のアミ ノ保護基の１種を示し、 Ｒ１６が炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたは基−ＮＲ２ １′Ｒ２２′を示し、ここで Ｒ２１′およびＲ２２′が同一もしくは異なっており、そして水素または場合に よりフェニルにより置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が６ま でのアルキルを示すか、或いはＲ２１′およびＲ２２′が、窒素原子と一緒にな って、モルホリン環を形成し、Ｒ１７が−ＮＨ２−または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３ 基を示し、ＬおよびＬ′が同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原 子を示し、 Ｗが式Ｒ２５−ＳＯ２、Ｒ２２Ｒ２１Ｎ−ＳＯ２またはＲ２２Ｒ２１Ｎ−ＣＯの 基を示し、ここで Ｒ２５が直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が６までのアルキルまたはベンジルを示 し、 Ｒ２１およびＲ２２が同一もしくは異なっており、そして水素または場合により ヒドロキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル、炭素数が４までのアルコ キシ、（Ｃ１−Ｃ６）−ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類もしくは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルまたはシクロプロピルを示すか、或いはＲ２１およびＲ２２が、窒素原 子と一緒になって、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノスルホンまた はチオモルホリンスルホキシド環を形成し、 Ｒ２が水素または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、請 求の範囲第１項に記載の環類の１種を形成し、 ｎが数１または２を表し、 Ｒ３が水素または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 或いは 場合によりニトロにより置換されていてもよいシクロヘキシルまたはフェニルを 表し、 Ｘが基▲数式、化学式、表等があります▼と一緒になって、アンギオテンシノゲ ン中のＬｅｕ−Ｖａｌ分解部位のレニン−抑制剤化学における一般的な模倣物を 表し、 Ｙが、置換基Ｘの意味により、 存在していないか、或いは 水素、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはシク ロプロピルを表すか、或いは 上記のアミノ保護基の１種を表すか、或いは式−ＣＯＲ２６、−ＮＨＲ２７、− ＮＲ２８Ｒ２９、Ｓ（Ｏ）ｋ（ＮＨ）ｒＲ３９または−ＯＲ３１の基を表し、こ こで Ｒ２６が水素、それぞれが場合により一部が炭素数が８までの直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいピリジルまたは フェニルにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数が１６までの直鎖もしく は分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルケ ニルを示すか、或いはＲ２６が基−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、ここでＲ３２および Ｒ３３が同一もしくは異なっており、そして水素、場合によりモルホリノ、ピリ ジル、チオモルホリン、チオモルホリンスルホンもしくはチオモルホリンスルホ キシドにより置換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルを示すか、またはＲ３２およびＲ３３がシクロプロピルもしくはフェニル を示すか、またはＲ３２およびＲ３３が、窒素原子と一緒になって、モルホリン 環を示すか、或いはＲ２６がアダマンチルまたはフェニルを示し、ここで後者は 場合によりそれぞれの炭素数が８までのアルキルまたはアルコキシにより置換さ れていてもよく、 Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が同一もしくは異なっており、そして水素、シクロ プロピル、またはそれぞれが場合によりヒドロキシル、保護されたヒドロキシル 、それぞれの炭素数が６までのアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カル ボキシル、スルホ、フェニル、ピリジル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリジニ ル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリンスルホンもし くはチオモルホリンスルホキシドもしくはＣ１−Ｃ４−リアルキルアミノ、Ｃ１ −Ｃ■−ジヒドロキシジアルキルアミノにより、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしく は▲数式、化学式、表等があります▼の基によりポリ置換されていてもよい直鎖 もしくは分枝鎖状のそれぞれの炭素数が６までのアルキルもしくはアルコキシを 示し、Ｒ２８およびＲ２９が、窒素と一緒になって、それぞれが場合によりベン ジルにより置換されていてもよいモルホリンまたはピペリジニル環を形成し、 ｋが数０、１または２を示し、 ｒが数０または１を示し、 Ｒ３０が水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、トリル、ベ ンジルまたはフェニルを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 Ｒ３０がＮを介して結合されているモルホリンまたはピロリジニル環を示し、 Ｒ３１が水素または場合により一部が炭素数が６までのアルコキシカルボニル、 弗素、塩素によりまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が１６までの直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは式▲数式、化学式、表等がありま す▼の基を示し、ここでＲ３２およびＲ３３が同一もしくは異なっており、そし て水素、フェニルまたは炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまた はベンジルを示し、 但し条件として、Ｘが基▲数式、化学式、表等があります▼を表す場合には、Ｒ ３はシクロヘキシルを示してはならない、 請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物類およびそれらの生理学的に許 容可能な塩類。
3. ３．Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、 または プロリン（Ｐｒｏ）、ロイシン（Ｌｃｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニル アラニン（Ｐｈｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、アラニン（Ａ ｌａ）、リシン（Ｌｙｓ）、チロシン（Ｔｙｐ）、Ｐ−フルオロフェニルアラニ ン、１−ナフチルアラニン（１−Ｎａｌ）、４−メトキシフェニルアラニンまた はホモフェニルアラニンを表し、Ｒ１が水素を表すか、または ターシャリー−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル（Ｅｔｏｃ ）、メトキシカルボニル（Ｍｅｔｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、イ ソプロポキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、アリルオキシカルボニル （Ａｌｌｏｃ）、フェノキシアセチル、アセチル、ピバロイル、イソバレロイル 、フェニルプロピオニル、トシル、ターシャリー−ブチルスルホニルまたは３， ３−ジメチルプロピオニルを表すか、 場合により一部が弗素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよ いフェニルまたはナフチルにより置換されていてもよい、炭素数が４までの直鎖 もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここで ａおよびａ′が数０、１または２を示し、ｇが数１、２、３、４または５を示し 、ｈが数０、１または２を示し、 ｉが数０、１または２を示し、 Ｒ４およびＲ４′が同一もしくは異なっており、そしてキノリル、インドリル、 ピリジル、フェニル、ナフチルまたはピリジル−Ｎ−オキシドを示し、 Ｒ１１およびＲ１■が同一もしくは異なっており、そして場合により弗素、塩素 、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニル、１−ナフチルま たは２−ナフチルを示し、Ｒ７が弗素または塩素を示し、 ｍがＮＨ基または酸素原子を示し、 Ｒ８およびＲ９が同一もしくは異なっており、そして水素またはメチルを示し、 Ｒ１２がＮを介して結合されているモルホリノまたはピペリジニルを示し、Ｒ１ ３が場合により弗素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよい フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルを示すか、或いは 式Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）１またはＲ２０−ＣＯの基を示し、ここでＲ１９が場合によ りフェニルまたは１−ナフチルにより置換されていてもよいモルホリノまたは炭 素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、 １が数０、１または２を示し、 Ｒ２０がモルホリノ、ピロリジニルまたは式▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります ▼ の基を示し、 Ｒ１４およびＲ１５が同一もしくは異なっており、そして水素または上記のアミ ノ保護基の１種を示し、 Ｒ１６が炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはＮを介して 結合されているモルホリン環を示し、Ｒ１７がＮＨ２または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ ３基を示し、ＬおよびＬ′が同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄 原子を示し、 Ｗが式Ｒ２５−ＳＯ２、Ｒ３２Ｒ２１Ｎ−ＳＯ２またはＲ２２Ｒ２ＩＮ−ＣＯの 基を示し、ここで Ｒ２５が直鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が４までのアルキルまたはベンジルを示 し、 Ｒ２１およびＲ２２が同一もしくは異なっており、そして水素または場合により ヒドロキシル、ピリジル、モルホリノ、ピペリジニル、炭素数が４までのアルコ キシ、（Ｃ１−Ｃ４）−ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルを示すか、またはシクロプロピルを示すか、或いはＲ２１およびＲ２２ が、窒素原子と一緒になって、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノス ルホンまたはチオモルホリンスルホキシド環を形成し、 Ｒ２が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、請 求の範囲第１項に記載の環類の１種を形成し、 ｎが数１または２を表し、 Ｒ３が水素または炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 或いは 場合によりニトロにより置換されていてもよいシクロヘキシルまたはフェニルを 表し、 Ｘが式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，Ｉ−ＣＯ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化 学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式 、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表 等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等が あります▼，▲数式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで Ｇがメチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ベンジル、▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等 があります▼を示し、 Ｍが式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，ＣＦ３，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、 表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、 Ｍ′がエチル、ビニル、イソ−プロピル、１，３−ジチアニ−２−ル、２−アル キルチオエチルまたは２−ジアルキルアミノエチルを示し、Ｑがメチル、イソプ ロピル、ベンジルまたは−（ＣＨ２）２−Ｃ６Ｈ５を示し、Ｒが水素、メチル、 イソプロピル、イソブチルまたはベンジルを示し、Ｔがメチル、イソプロピルま たはイソブチルを示し、Ｕがメチル、イソプロピル、イソブチルまたはベンジル を示し、Ｖが式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、 化学式、表等があります▼の基を示し、 Ｔ′およびＴ′′が同一もしくは異なっており、そして水素、メチル、イソプロ ピル、イソブチルまたはベンジルを示し、Ｙが、置換基Ｘの意味により、 存在していないか、或いは 水素、炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたはシク ロプロピルを表すか、或いは 上記のアミノ保護基の１種を表すか、或いは式−ＣＯ−Ｒ２６、−ＮＨＲ２７、 −ＮＲ２８Ｒ２９、Ｓ（Ｏ）ｋ（ＮＨ）ｒＲ３０または−ＯＲ３１の基を表し、 ここで Ｒ２６が水素、それぞれが場合によりピリジルまたはフェニルにより置換されて いてもよいそれぞれの炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ア ルコキシまたはアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルケニルを示すか、或いは Ｒ２６が基−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、ここでＲ３２およびＲ３３が同一もしくは 異なっており、そして水素、場合によりモルホリノ、ピリジル、チオモルホリノ 、チオモルホリンスルホンまたはチオモルホリンスルホキシドにより置換されて いてもよい炭素数が４までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いは Ｒ３２およびＲ３３がシクロプロピルまたはフェニルを示すか、或いはＲ３２お よびＲ３３が、窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成し、Ｒ２６がアダ マンチルまたはフェニルを示し、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が同一もしくは異 なっており、そして水素、シクロプロピル、またはそれぞれが場合によりヒドロ キシル、フェニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ 、チオモルホリンスルホンもしくはチオモルホリンスルホキシド、ピリジン−Ｎ −オキシド、カルボキシル、スルホ、それぞれの炭素数が４までのアルコキシも しくはアルコキシカルボニル、アミノによりまたは式▲数式、化学式、表等があ ります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼ ，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲ 数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ の基により置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状のそれぞれの炭素数が６ までのアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ２８およびＲ２９が、窒素と一緒 になって、それぞれが場合によりペンジルにより置換されていてもよいモルホリ ンまたはピペリジニル環を形成し、ｋが数０、１または２を示し、 ｒが数０または１を示し、 Ｒ３０が水素、炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ペンジル、 トリルまたはフェニルを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 Ｒ３０がＮを介して結合されているモルホリンまたはピロリジニル環を示し、 Ｒ３１が水素または炭素数が１６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルまたは ベンジルを示すか、或いは 式−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３の基を示し、ここでＲ３２およびＲ３３が同一もしくは 異なっており、そして水素または炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアル キルまたはベンジルを示し、但し条件として、Ｘが基▲数式、化学式、表等があ ります▼を表す場合こは、Ｒ３はシクロへキシルを示してはならない、 請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物類およびそれらの生理学的に許 容可能な塩類。
4. ４．一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、 Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは同一もしくは異なっており、そして単結合を表すか、また は 天然または非天然アミノ酸を表し、 Ｒ１は水素を表すか、または 典型的なアミノ保護基を表すか、 場合により一部がハロゲンまたはそれそれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１ ０のアリールにより置換されていてもよい、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝 鎖状のアルキルを表すか、式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学 式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼または▲数 式、化学式、表等があります▼の基を表し、ここで ａ、ａ′、ｂ、ｄおよびｅは同一もしくは異なっており、そして数０、１または ２を示し、 ｈは数０、１または２を示し、 ｇは数１、２、３、４、５または６を示し、ｉは数０、１、２、３または４を示 し、ｃおよびｆは同一もしくは異なっており、そしてキノリル、インドリル、フ ェニル、ナフチル、ピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシドを示し、 Ｒ５、Ｒ１１およびＲ１８は同一もしくは異なっており、そして場合によりハロ ゲンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしく はアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリールを示し、 Ｒ６は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ７はハロゲ ンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくは アルコキシを示し、ｍは−ＮＨ−基、酸素原子、硫黄原子またはＳＯ２基を示し 、Ｒ８およびＲ９は同一もしくは異なっており、そして水素または炭素数が６ま での直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ１０は式（ＣＨ３）３Ｃ−ＣＯ −ＣＨ２−または（ＣＨ３）３−Ｃ−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−の基を示し、Ｒ１２は Ｎを介して結合されているピペリジニルまたはモルホリンを示し、 Ｒ１３は場合によりハロゲンまたはそれぞれの炭素数が６までの直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよい炭素数が６− １０のアリールを示すか、或いは式Ｒ１９−Ｓ（Ｏ）１−またはＲ２０−ＣＯ− の基を示し、ここでＲ１９は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換 されていてもよいモルホリノまたは炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のア ルキルを示し、 １は数０、１または２を示し、 Ｒ２０はモルホリノ、ピロリジニルまたは基▲数式、化学式、表等があります▼ または式−ＮＲ２１Ｒ２２の基を示し、ここでＲ２１およびＲ２２は同一もしく は異なっており、そして水素または場合によりヒドロキシル、フェノキシ、５− もしくは６−員の飽和もしくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個ま でのヘテロ原子を有する複素環、炭素数が６までのアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４） −ジアルキルアミノ、第四級アンモニウム塩類または式▲数式、化学式、表等が あります▼ の基によりポリ置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状の アルキルを示すか、或いはＲ２１またはＲ２２は炭素数が３−８のシクロアルキ ルを示すか、或いは Ｒ２１およびＲ２２が、窒素原子と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和も しくは不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する 複素環を示し、 Ｒ１４およびＲ１５は同一もしくは異なっており、そして水素またはアミノ保護 基を示し、 Ｒ１６は炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシまたは基−ＮＲ２ １′Ｒ２２′を示し、ここでＲ２１′およびＲ２２′は上記のＲ２１およびＲ２ ２の意味を有しており、そしてこれらと同一もしくは異なっており、Ｒ１７は水 素または基−ＮＲ２３Ｒ２４を示し、ここでＲ２３およびＲ２４は同一もしくは 異なっており、そして水素、アミノ保護基または炭素数が６までのアシルを示し 、ＬおよびＬ′は同一もしくは異なっており、そして酸素または硫黄原子を示し 、 Ｗは式Ｒ２５−ＳＯ２、Ｒ２２Ｒ２１Ｎ−ＳＯ２またはＲ２２Ｒ２１Ｎ−ＣＯの 基を示し、ここで Ｒ２５は場合により炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよい直 鎖もしくは分枝鎖状の炭素数が８までのアルキルを示すか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲ 数式、化学式、表等があります▼の基を示し、ここで ｒ＝０、１または２であり、そしてここでＲ２１およびＲ２２は上記の意味を有 しており、Ｒ２は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル を表すか、または ＡおよびＢが同時に単結合を示す場合には、Ｒ１およびＲ２は、窒素原子と一緒 になって、下記の環類：▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し、 ｎは数１または２を表し、 Ｒ３は水素または炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、 或いは 場合によりニトロにより置換されていてもよいシクロアルキルまたはフェニルを 表し、 Ｘは基▲数式、化学式、表等があります▼と一緒になって、アンギオテンシノゲ ン中のＬｅｕ−Ｖａｌ分解部位のレニン−抑制剤化学における一般的な模倣物を 表し、 Ｙは、置換基Ｘの意味により、 存在していないか、或いは 水素、炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジルまたは炭素 数が３−８のシクロアルキルを表すか、或いはアミノ保護基を表すか、或いは 式−ＣＯＲ２６、−ＮＨＲ２７、−ＮＲ２８Ｒ２９、Ｓ（Ｏ）ｋ（ＮＨ）ｒＲ３ ０または−ＯＲ３１の基を表し、ここで Ｒ２８は水素、それぞれが場合により一部が炭素数が１０まての直鎖もしくは分 枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいピリジルまた は炭素数が６−１０のアリールにより置換されていてもよいそれぞれの炭素数が ２０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、アルコキシまたはアルコキシ−（ Ｃ１−Ｃ６）−アルケニルを示すか、或いは Ｒ２６は基−ＮＲ３２Ｒ３３を示し、ここでＲ３２およびＲ３３は同一もしくは 異なっており、そして水素、または場合により５−もしくは６−員の飽和もしく は不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素 環により置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキ ルを示すか、或いは Ｒ３２およびＲ３３は炭素数が３−８のシクロアルキルを示すか、或いは Ｒ３２およびＲ３３が、窒素と一緒になって、５−もしくは６−員の飽和もしく は不飽和のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素 環を形成するか、或いはＲ２６はアダマンチルまたは炭素数が６−１０のアリー ルを示し、ここで後者は場合によりそれぞれの炭素数が１０までのアルキルまた はアルコキシにより置換されていてもよく、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は同一 もしくは異なっており、そして水素、炭素数が３−８のシクロアルキル、または それぞれが場合によりヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、それぞれの炭素 数が８までのアルコキシもしくはアルコキシカルボニル、カルボキシル、スルホ 、フェニルにより、５−〜７−員の場合により置換されていてもよいＮ、Ｏおよ びＳからなる系からの３個までのヘテロ原子を有する複素環により、またはＣ１ −Ｃ８−ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−ジヒドロキシジアルキルアミノにより 、または式▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等がありま す▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼ の基によりポリ置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖状のそれぞれの炭素数 が８までのアルキルもしくはアルコキシを示し、Ｒ２８およびＲ２９が、窒素と 一緒になって、５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系からの３個までのヘテ ロ原子を有しておりそして場合によりベンジルにより置換されていてもよい複素 環を形成し、ｋは数０、１または２を示し、 ｒは数０または１を示し、 Ｒ３０は水素、炭素数が１０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、ベンジル 、または場合によりメチルにより置換されていてもよい炭素数が６−１０のアリ ールを示すか、或いはｒが数０を示す場合には、 Ｒ３０はＮを介して結合されている５−〜７−員のＮ、ＯおよびＳからなる系か らの３個までのヘテロ原子を有する飽和複素環を示し、Ｒ３１は水素または場合 により一部が炭素数が８までのアルコキシカルボニル、ハロゲンまたはそれぞれ の炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより 置換されていてもよい炭素数が２０までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを示 すか、或いは 式▲数式、化学式、表等があります▼の基を示し、ここでＲ３２およびＲ３３は 同一もしくは異なっており、そして水素、フェニルまたは場合によりフェニルに より置換されていてもよい炭素数が８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを 示し、但し条件として、Ｘが基▲数式、化学式、表等があります▼を表す場合に は、Ｒ３はシクロヘキシルを示してはならない］ のペプチド類およびそれらの生理学的に許容可能な塩類の製造方法において、 （Ａ）一般式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、 Ｒ３、Ｘ、Ｄ、ＥおよびＹは上記の意味を有しており、そしてＺは上記のアミノ 保護基の１種を表す］の化合物類を最初に一般的方法に従う基Ｚの除去によりア ミン類に転化させ、そしてこれらを次に不活性溶媒中で一般的方法に従い、カル ボン酸の活性化を伴い、一般式（ＩＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、 ｎおよびＲ２は上記の意味を有しており、そしてＺ′は上記のＺの意味を有して おりそしてこれと同一もしくは異なっている］ の化合物類と反応させて、一般式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＶ）［式中、 Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｘ、Ｄ、Ｅ、ＹおよびＺ′は上記の意味を有している］ の化合物類を与え、保護基Ｚ′を一般的方法に従い除去し、そして次の段階で、 適宜上記のカルボン酸活性化を伴い、一般式（Ｖ）Ｒ１−Ａ−Ｂ−ＯＨ（Ｖ） ［式中、 Ｒ１、ＡおよびＢは上記の意味を有している］の化合物類と縮合させるか、或い は （Ｂ）一般式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）［式中、 Ｒ１、Ａ、Ｂ、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｘ、ＤおよびＥは上記の意味を有しており、そ して Ｙ′はこの場合には、Ｘ、Ｄおよび／またはＥと一緒になって、Ｃ１−Ｃ６−ア ルコキシカルボニル基を形成する］の化合物類を一般的方法に従い加水分解して 対応する酸類を与え、そして次の段階で基Ｙを加えそして場合により助剤の存在 下で一般的方法に従い、例えば置換または付加により、誘導体生成するか、或い は（Ｃ）一般式（ＶＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、 Ｚ′、Ｒ２、ｎ、Ｒ３、Ｘ、ＤおよびＥは上記の意味を有しており、そして Ｒ２６′は上記のＲ２６の意味を有しているが、水素は表さない］の化合物類を 加水分解して対応する酸類とし、そして次に適宜助剤の存在下で一般式（ＶＩＩ ）または（ＶＩＩａ）Ｈ２ＮＲ３４（ＶＩＩ）またはＨＮＲ３５Ｒ３６（ＶＩＩ ａ）［式中、 Ｒ３４、Ｒ３５およびＲ３６は同一もしくは異なっており、そして各アミノ基の 意味の上記の範囲を含んでいる］のアミン類と縮合させる ことを特徴とする方法。
5. ５．疾病の調節における使用のための、請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ） の化合物類。
6. ６．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を含有す る薬品。
7. ７．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を、適宜 一般的助剤および賦形薬を用いて、適当な投与形に転化させることを特徴とする 薬品の製造方法。
8. ８．循環剤の製造における請求の範囲第１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物類の 使用。