PT93207A - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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acetylthio
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Andrew John Gilby
Roger Charles Brown
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Description

Μ
Z~q3 2_oyL
Descrição referente ã patente de invenção de FISONS plc, britânica, industrial e comercial, com sede em Fison House, Princes Street, Ipswich IP1 1QH, Inglaterra, (inventores: Dr. Andrew John Gilby Baxter, Dr· David Boi me Robinson e Dr· Roger Charles Brown, residentes na Inglaterra), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÃCIDOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS cowtSm",
DESCRIÇÃO A presente invenção re£ere-se a novos compostos, aos métodos para a sua preparação e as composições que os contêm· Ê conhecida uma ampla diversidade de ini bidores da enzima conversora da angiotensina (ACE), por exemplo, conforme descrito no Pedido de Patente Europeia NO· 0217519 e no Pedido de Patente Sul Africana NC. 834454·
Esses inibidores conhecidos de ACE possuem uma duração de actividade relativamente longa· Contudo, des cobriu-se agora um novo grupo de compostos que possuem proprieda des vantajosas como inibidores de ACE. Em particular, estes compostos possuem uma duração de actividade relativamente curta pe-’ lo que são aconselháveis para o tratamento de pacientes em esta-• do crítico· N. - 1 -
c'7
De acordo com a presente invenção propor ciona-se composto de fórmula 1
zchr^cor2 I
na gual R2 representa um grupo de fórmula IX
-NRxCHRyCOOH II na qual os radicais Rx e Ry, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente ciclo-alquilo{CU-C,, alqui 1°(C1-C6> ae cadeia Unear ou de cadela ramificada opcionalmente substituídos por fenilo; fenil-aIquilo(Cy-C12)t fenilo, fenil--oxi-alquilo, N-alquilo, O-alquilo, ou/e em conjunto Rx e Ry podem formar um grupo heterociclico opcionalmente substituído por ciclo-alquilofC^-C^), alquilo(C^-Cg) de caâeia linear ou de ca-deia ramificada, fenilo, fenil-alquiloKy-C^), fenilo, fenil-
-oxi-alquilo, N-alquilo, O-alquilo, ou um dos radicais R e R x y pode representar o átomo de hidrogénio, desde que um dos radicais R„ e R„, o grupo heterocicli x y co formado por Εχ e Ry ou qualquer dos substituintes opcionais seja substituído por um ou dois grupos -COOR^
Rj representa fenilo, -(CH2)xCONR^R^,., - (CH2)yCQOR^g) ou alquilo(Cl-C12) de cadeia linear, ramificada ou ciclico opcio nalmente substituído por fenilo? Z representa R^, R.^, R^,-, R21 e R24, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), R16 representa alquilo(C^-Cg), cada R20, R22, R22 e R2g, que podem ser iguais ou dife rentes, é um grupo fenilo ou fenil-alquilo<C^-C^2), R2g é hidrogénio ou alcanoílo{C2~C^), x, y e z, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um inteiro compreendido entre 1 e 6, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com a presente invenção propor ciona-se também um processo para a preparação de um composto de • fórmula I, ou para a preparação de um seu sal farmaceuticamente . aceitável, caracterizado por - 2 -
a) se remover um grupo de protecção de um composto de formula X na qual um ou vários dos grupos amino, tiol ou ácido carboxí lico se encontram protegidos, b) se fazer reagir um eomposto de fórmula XXXr ou um seu sal ou ester,
ZCHI^COLk III na qual Z e possuem as significações anteriormente defini das, e representa um grupo removível adequado com um composto de fórmula XV, ou com um seu sal
HNRxCHRyCOOH IV na qual Rx e possuem as significações anteriormente definidas, c) se preparar um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula X, tratando um composto de fórmula I ou qualquer seu sal, com um composto que contenha um ião farmaceuti^ camente aceitável adequado e susceptível de converter o composto de fórmula X ou qualquer outro seu sal, num sal farma-ceuticamente aceitável do composto de fórmula X, e se desejado ou se necessário se desproteger o composto resultante, ou se converter um composto de fórmula X num seu sal farmaceuticamente aceitável ou vice-versa.
No processo a) o grupo de protecção pode ser qualquer grupo de protecção conveniente utilizado convencionalmente na síntese de peptidos e pode ser removido utilizando técnicas utilizadas convencionalmente na síntese de peptidos. Deste modo, os grupos de protecção que é possível utilizar são alcoxi(C^-Cg), os quais podem ser grupos alcoxi de cadeia linear ou de cadeia ramificada, por exemplo, t-butil-oxi? fenil-alcoxi-(C7”c12)* por exemplo, benzil-oxi; ou alcanoilo(C2“C^), por exem pio acetilo, Estes grupos podem ser removidos por hidrólise, por exemplo, por hidrólise alcalina utilizando por exemplo uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou de potássio em metanol; ou por clivagem utilizando por exemplo o ácido trifluoro-acético? . ou por hidrogenação utilizando por exemplo palãdio-em-carvão. Os ] grupos de protecção amino que é possível referir englobam os gru. - 3 —
ί pos alquil(C2“G^)-oxi-carbonilo, por exemplo, t-butil-oxi-carbo-nilo, ou grupos fonil-alquil (Cg-C^l -oxi-carbonilo, por exemplo, benzil-oxi-carbonilo.
No processo b) o grupo removível adequado ΐΐ£ pode ser, por exemplo, um átomo de halogêneo e a reacção pode efectuar-se num solvente inerte, por exemplo, em dicloro-me tano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre OQC e 100QC. No caso de Lb - halogêneo, pode efectuar-se a reacção na presença de uma base, por exemplo a piridina. A reacção pode consistir na formação, o£ cionalmente in situ, de um derivado activado de um ácido, por exemplo, um derivado anidrido ou diciclo-hexil-carbo-di-imida. Pode efectuar-se a reacção num solvente que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, em dicloro-metano ou em aceta to de etilo, a uma temperatura compreendida entre -10CC e o ponto de ebulição do solvente, de preferência a urna temperatura com preendida entre OQC e 3OQC. Pode efectuar-se a reacção na presen ça de uma base, por exemplo, na presença de trietil-amina* Quando a reacção implicar a diciclo-hexil-carbo-di-imida, ê possível efectua-la na presença de um agente activador, por exemplo, o hi. droxi-benzo-triazol*
Como ê evidente a reacção variará com o derivado activado particular utilizado.
No processo c) é possível formar os sais fazendo reagir o ácido livre, ou um seu sal, ou a base livre, ou um seu sal ou derivado, com um ou vários equivalentes do ácido ou da base apropriados. Pode efectuar-se a reacção num solvente ou num meio no qual o sal seja insolúvel ou num solvente no qual o sal seja solúvel, por exemplo, o etanol, o tetra-hidrofurano ou o éter dietílico, fazendo-se a sua remoção in vacuo ou por liofilização· A reacção também pode ser um processo metatêtico ou pode ser efectuada numa resina de permuta iõnica.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I englobam os sais de amónio, os sais de nre tais alcalinos, por exemplo, os sais de sódio e de potássio; os sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de cãlcio ! e de magnésio; os sais com bases orgânicas, por exemplo, N-meti_l ·_ -D-glucamina; e os sais com aminoãcidos, por exemplo, com argini - 4 - i
•^^gdSynr.tn-an na, lisina, etc·· Do mesmo modo, quando a molécula contiver um grupo alcalino, englobam-se os sais com ácidos orgânicos ou inqr gânicos, por exemplo, com HC1, HBr, H^SO^, e com os ácidos meta-no-sulfónieo, tolueno-sulfõnico, maleico, fumãrico ou canfor-sul tônico. São preferíveis os sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos, embora outros sais também possam ser úteis, por exemplo quando utilizados para isolar ou purificar o produto.
As bases orgânicas preferidas englobam a diciclo-hexilamina e a adamantanamina *
Os ácidos orgânicos preferidos englobam o ácido trifluoro-acético.
Os compostos de fórmula III são conhecidos ou podem ser preparados por processos convencionais conhecí-dos de per si. Ê possível preparar os compostos de fórmula IV fazendo reagir um composto de fórmula XXVIII, ou um seu ester,
H^CHRyCOOH XSVttX na qual o radical possui as significações anteriormente definidas, e Lê um grupo removível, com um composto de fórmula XXIV,
RH XXIV na qual o radical R possui as significações anteriormente defi-nidas,
ou no caso de os radicais ** e Ry em conjunto formarem um grupo heierociclico, fazendo reagir um composto heterociclico adequado, por exemplo um composto de formula XXX, ou um seu ester ou carba mato, AH
rK
HN Y XXX
Y
COOH
na qual os radicais X, Y e A possuem as significações anterior-*. mente definidas, e A é -0- ou uma ligação com um composto de fõr * mula XXXI - 5 -
Lx*GH2^mCOORI3 ΣΚΚΖ na qual os símbolos m e possuem as significações anteriormen te definidas, e L representa um grupo removível. Λ
Os materiais de partida para todos os processos anteriores são conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos utilizando processos convencionais conheci» dos de per si. Ê possível isolar os compostos de fórmula I e os seus intermediários a partir das suas misturas de reac ção, utilizando técnicas convencionais conhecidas de per si.
Os processos anteriormente descritos podem proporcionar os compostos de fórmula I ou um seu derivado. Também se considera englobado no âmbito da presente invenção o tratamento de qualquer no sentido de libertar o composto livre de fórmula I, ou o tratamento para converter um derivado noutro derivado.
Para além dos processos anteriormente descritos, é possível preparar os compostos de fórmula I utilizando uma diversidade de processos análogos a processos conhecidos para a preparação de compostos estruturalmente idênticos. O termo “alquilo** refere-se a grupos alquilo de cadeia linear, ramificada ou cíclicos.
Os compostos de formula 1 podem conter um ou vários átomos de carbono assimétricos e consequentemente exibem isomerismo óptico e/ou diastereoisomerismo. Ê possível se parar os diastereoisõmeros utilizando técnicas convencionais, por exemplo, a cromatografia ou a cristalização fraccional. Ê possível isolar os diversos isómeros ópticos por separação de uma mistura racémica, ou de outro tipo, dos compostos da presente invenção, utilizando técnicas convencionais, por exemplo a cristalização fraccional ou por HPLC. Em alternativa e possível preparar os isómeros ópticos desejados fazendo reagir os materiais de partida opticamente activos apropriados, sob condições que não provoquem racemização. • No caso de os radicais Βχ e em conjun . to formarem um grupo heterocíclico é preferível que seja um gru-
f í
po heterocíclieo pentagonal.
Os grupos de &2 preferidos são aqueles nos quais o radical Κχ representa um grupo ou Rj e o radical representa um grupo R^ ou (CH^J^OORg ou no qual os radicais Ηχ e R^, em conjunto formam um grupo de fórmula XXVII. R-
XXVII y~\
'—N Y γ
COOH na qual um dos radicais X e Y representa -CHRg e S e o outro representa -CILj- R3 representa um grupo ciclo-alquilo(C3-C12), alquilo(C^Cg) de cadeia linear ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído por fenilo? fenil-alquilo(C7-Cj2), fenilo, fenil-oxi-alquilo» N--alquilo ou O-alquilo; sendo cada um deles substituído por um ou dois grupos -COOR^, »5 representa hidrogénio, ciclo-alquilo^-Cjj) ou alquilo(C^ -Cy) de cadeia linear ou de cadeia ramificada,
Rg representa alquilo(C^-Cg), ~(CH2)vCOOR10 ou (CH2)WCÒNR11R12, um dos radicais Rj e Rg representa -A (GH2)mCOOR^^ e o restante representa hidrogénio ou fenilo, R13 representa alquilo(C^-Cg}, -CH2COOR17 ou CH^GQNR^gE^, R^, R^, R^2# R18 e R^, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente hidrogénio ou alquilo(C^-Cg), R10 e R^7, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente alquilo(C^-Cg), n, v e w, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um inteiro compreendido entre 1 e 6, m representa um inteiro compreendido entre 1 e 6. São preferíveis os compostos nos quais Z representa R2qCH(COOH)NR^, ou raais preferencialmente R2gSCH2· Preferencialmente representa hidrogénio ou mais preferencialmente representa metilo.
No caso de R2 representar um anel hetero cíclico, representa preferencialmente um ácido pirrolidina-2-car 7 f {
boxílico, mais preferencialmente xm ãeido 5-pirrclidina substi-tuída-2-carboxílico *
Preferencialmente R^ representa fenilo ou alquilo. Quando R^ representar fenil-alquilo, o grupo -COORg encontra-se preferencialmente posicionado no grupo alquilo. Esses grupos alquilo podem estar na configuração crto ou meta, mas pre ferencialmente são substituídos na configuração para. No caso de R3 representar um grupo alquilo de cadeia linear, pode ser metilo, etilo ou propilo, ou R3 pode ser alquilo de cadeia ramificada, por exemplo, 1-metil-etilo ou 1,1-dimetil-etilo. Ê preferível que R3 seja substituído apenas por um grupo -COGRg. « % representam preferencialmente um grupo alquilo(CjK^), por exemplo, metilo ou mais preferencial-mente o átomo de hidrogénio.
Qualquer dos radicais Rg, R12' R13' ^14' R15' r18 e Rig representam preferencialmente alquilo (C^-Cg), mais preferencialmente alquiloe especialmente representa metilo. É preferível que os restantes radicais Uy e Rg que não sejam -A(CH2)ffiCOOR^3 representem hidrogénio. Pre ferencialmente A representa O e m representa preferencialmente um inteiro compreendido entre 0 e 4, mais preferencialmente representa o inteiro 1. R.^ representa preferencialmente alquilo-(Cj-Cg), mais preferencialmente representa alquiloÍC^-C^), por exemplo, metilo ou etilo. No caso de m representar 0 é preferível que R^3 represente metilo, e quando m representar 1 é preferível que R^3 represente etilo.
Rg representa pre ferencialmente ciclo-aJL quilo(Cg-C^), alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou de cadeia rami ficada, de preferência alquilo(C^-C^), alquil)-fenilo, fe nilo ou “<CH2 )xconr14k15. No caso de Rg representar -(CH^) CONR^^R^g, x representa preferencialmente 1 ou 2 ou mais prefe-xencialmente 1, os radicais e R^g representam ambos preferen cialmente alquilo(C^-Cg), por exemplo, metilo. No caso de Rg representar alquil-fenilo, é preferível que represente o benzilo. Rg representa mais preferencialmente alquilo de cadeia linear, de cadeia ramificada ou ciclico. O grupo ciclc-alquilo preferido é um grupo ciclo-alquilo(C^-Cg), por exemplo, o ciclo-hexano. — 8 —
Esses grupos ciclo-alquílicos podem ser ligados a uma cadeia alquilo de Rg, por exemplo, CK^-ciclo-alquilo ou CH^CH^-ciclo-al-quilo.
Os grupos alquilo ramificados englobam 1-metil-etilo, 1,1-dimetil-etilo e especialmente 2-metil-propilo, O grupo mais preferencial de R^ ê um grupo alquilo(C^-Cg) de cadeia linear, mais preferencialmente o efcilo e especialmente o me tilo.
Qualquer dos radicais e R17 re~ presenta preferencialmente alquilo(C^-e^), por exemplo, etilo e especialmente metilo. P-20 representa preferencialmente fenil--alquilo(C^-C^)* possuindo a cadeia do alquilo preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono* R2q representa mais preferencialmente o grupo fenil-etilo*
Qualquer um dos radicais R2^ e R2^ repre senta preferencialmente o átomo de hidrogénio. R22 representa preferencialmente fenil--alquilo(C^-C^2), sendo a cadeia do alquilo constituída preferen cialmente por 2 a 4 átomos de carbono. R22 representa mais prefe rencialmente o grupe fenil-propilo* R23 representa preferencialmente o grupo fenilo* R2g representa preferencialmente o grupo fenil-alquilo(C^-C12)t possuindo a cadeia do alquilo preferencialmente entre 1 e 3 átomos de carbono. 1^5 representa mais prefe rencialmente o grupo benzilo. R2g representa preferencialmente alcanci lo e mais preferencialmente representa o grupe acetilo. Ê possível referir diversos agrupamentos preferenciais. Os grupos preferenciais para ZCHRjCO- englobam CH3COSCH2CH(CH3)CO-, PhCOHRCHteH2PhJCOCH2CH2CO e PhCH2CH2CH(COOH)KHCH(CH3)CO-u O grupo mais preferenciai ê hsch2ch(ch3)co-.
No caso de K2 representar um grupo hete-rocíclico, os grupos que é possível referir englobam os derivados de ácido 2-pirrolidina-carboxílico tais como o ester 5-carbo xi-metílico, o éster 4-carboxi-metílico com o substituinte 5-fe- ~ 9 —
J
nilo, o ester 4-carboxi-metílico, ô ester metílico do acido 5--acético e o derivado de 4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi), Deste modo, existe um grupo preferido de compostos constituído pelos que pqs suem a fórmula geral XX
XX na qual os radicais R^, E? e R2g possuem as significações ante-riormente definidas. ll7 encontra-se preferencialmente na posjÍ çao 4 ou 5.
Outro grupo que ê possível referir i cons tituído pelos derivados de ácido tiasol-2-carbo3-:ílico tais ccrao o ester 2-metílieo de diãcido de 2,4-tiasolidina e o ester 4-me tílico de diãcido de 2,5-tiazolidina*
Outro grupo de compostos que ê possível referir é constituído pelo grupo de fórmula XXI
XXI ZCHRjCOH(CH2COOH) (CH2)tCOOEg na qual os radicais Z, e Rg possuem as significações anterior mente definidas, e t representa um inteiro compreendido entre 1 e 6.
Existe um grupo preferencial desses compostos que ê constituído por aqueles em que Z representa R2gS e são especialmente preferidos os compostos em que R26 representa o átomo de hidrogénio.
Outro grupo de compostos que ê possível referir é constituído pelos que possuem a fórmula geral XXII
XXII ZCHRjCOM(CH2C00B)CE(COOEg) na qual os radicais Z, e Eg possuem as significações anterior mente definidas, e R,~j representa cicle-alquiloíC^-C^}, alquilo (C^-G^) de cadeia linear ou de cadeia ramificada, de preferência alquilo(C^-C^). - 1Ô -
Os compostos de fórmula XV sao úteis como intermediários para a preparação dos compostos de fórmula X*
Deste modo, de acordo com a presente invenção proporciona-se compostos de fórmula XV, ou os seus sais ou os seus derivados protegidos.
IV HNR CHR COOH x y na qual os radicais Rx e Ry possuem as significações anteriormen te definidas, O termo “derivados protegidos* refere-se a compostos protegidos pelos grupos de protecção anteriormente descritos. São preferenciais os compostos de fõrmu- la XV na qual -NRxCHRyCOOH representa um grupo -NR3CHR4COOH ou -NRgCH(COOH)(CH2)nCOOR6.
Os compostos de fórmula X na qual o grupo COOH ê protegido também são úteis como intermediários para a preparação dos compostos de fórmula X.
Deste modo, de acordo com a presente invenção, proporciona-se compostos de fórmula XXXXI,
ZCHR,COR~ XXXII na qual os radicais Z e possuem as significações anterioxmen-te definidas, e R2 representa um grupo de fórmulas XXXV, XXV ou XXVXX *a R? y x
— N X XXIV
Y
COOG
-nr3chr4coog XXV
NR5CH(COOG)(CH2)nCOOR6 XXVXX ; nas quais os radicais R3, R4, Rg, e R? e o inteiro n possuem as significações anteriormente definidas, o radicai G representa 11 f i
um grupo de protecção anteriormente descrito.
Os compostos de formula I na qual o radi cal Z representa um grupo R2gSCH2- são úteis como intermediários para a preparação dos compostos de fórmula I na qual o radical Z representa um grupo HSCH2-.
Proporciona-se também compostos de formu
la XXVI
XXVI R2gSCH2CHR^COR2 na qual os radicais R2g, R^ e R2 possuem as significações ante-riormente definidas, para utilização como intermediários.
Os compostos da presente invenção são vantajosos na medida em que são mais eficazes, produzem menos efeitos secundários, possuem um período de acção mais curto, são mais facilmente absorvidos, são menos tóxicos, distribuem-se pelos tecidos do corpo de forma diferente ou possuem outras prcprie dades vantajosas, quando comparados com os compostos de estrutura idêntica.
Os compostos da presente invenção são úteis devido ao facto de possuirem propriedades farmacológicas.
Em particular inibem a enzima conversora da angiotensina e por isso bloqueiam a conversão do decapeptido angiotensina I em angiotensina II (ver o Exemplo X). A angiotensina II constitui um poderoso vasoconstrictor nos mamíferos· A angiotensina II estimu ia a libertação de aldosterona provocando a retenção de sais e de fluidos, constitui um agente pro-arritmico e agrava os danos provocados pelo enfarte do miocãrdio. Em consequência, os inibi-dores da enzima conversora da angiotensina constituem vasodilata dores eficazes para uma ampla variedade de animais (ver o Exemple V) e são indicados para utilização clínica, por exemplo, em paci entes que sofram de enfarte agudo do miocãrdio, de colapso cardíaco agudo ou de hipertensão. Ver por exemplo O W Cushman et al Biochemistry 16, 5484 (1977)} E W Petrillo e Μ A Ondetti, Med. Res. Rev. 2 93 (1982) ou Η M HcAlpine, 3 3 Morton? B Leckie e H J Dargie J. Cardiavas. Pharmacol. J) (Suppl 2) S25-S3Õ (1987).
Deste modo, os compostos da presente in-*. venção são úteis como vasodilatadores para o tratamento do colap·· 1 so cardiaao, deficiências renais, hipertensão, angina de peito e - 12 t
doença esquémica cardíaca nos mamíferos, incluindo os seres huma nos, podendo ser utilizados para se obter vasodilatação, por exmn pio, em formulações que contenham excipientes, diluentes ou veículos apropriados farmaceuticamente aceitáveis· Os compostos da presente invenção podem ser administrados (aos animais m aos seres humanos) por vias diversificadas, por exemplo, sublingual ou intramuscularmente e em especial pela via intravenosa, em dosagens compreendidas entre 1 e 5 mg, de um modo geral ao longo de diversas horas, atê â dose total diária de 10 mg por dia· A dose variará consoante o tipo de doença e a sua gravidade, com o peso do paciente e com outros factores que serão facilmente determina dos por um especialista na matéria.
Deste modo, de acordo com a presente invenção, proporciona-se a primeira utilização farmacêutica de um composto de fórmula I. Proporciona-se um composto de fórmula 1 para utilização como medicamento· Em particular, proporciona-se a utilização de um compostos de fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento do colapso cardíaco· Proporciona-se também a utilização de um composto de fórmula 1 para a pre paração de um medicamento para o tratamento de qualquer dos esta dos patológicos seguintes: deficiências renais, hipertensão, angina de peito e doença esquémica cardíaca.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo, com diuréticos, trombolíticos ou agentes anti-hipertensivos. A dosagem do outro composto farmaceu ticamente activo pode ser a que se utiliza convencionalmente quando se administra o composto da presente invenção por si só, mas preferencialmente deverá ser inferior. No sentido de se ilus trar esta combinações, exemplifica-se que é possível combinar um dos vasodilatores da presente invenção segundo níveis variáveis, por exemplo, entre 1 e 200 miligramas por dia, com os seguintes agentes anti-hipertensivos e diuréticos, de acordo com os intervalos de dosagem diários indicados: hidroclorotiazida (15-200 mg), clorotiazida (125-2000 mg), acido etacrinico (15-200 mg), amilorida (5-20 mg), furosemida (5-600 ) mg), atenolol (5-100 mg), propanolol (20-640 mg), verapamil (120 -480 mg) e metildopa (65-2000 mg) · Adicionalmente também ê possjt 13
vel preparar combinações triplas dos fãrmacos hidroclorotiaziÉa (15-200 mg) mais amilorida (5-20 mg) mais o inibidor da enzima conversora de acordo com a presente invenção (1-200 mg) ou íiidro clorotiazida (15-200 mg) mais timolol (5-50 mg) mais o inibidor da enzima conversora de acordo com a presente invenção (1-200 mg). Também ê possível preparar combinações dos compostos seguin tes: inotropos, por exemplo amrinona (5 ug - 600 mg; enoximona ( 5 ag - 600 mg); vasodilatadores, por exemplo nitroglicerina (1-15 mg), isosorbeto (1-150 mg), nitroprusseto de sódio (1-600 mg); vasodilatadores inotrõpicos, por exemplo a dopamina (1-50 mg), dobutamina (1-50 mg); diuréticos osmõticos, por exemplo o manitol (50-200 mg); anti-arritmicos, por exemplo a procainamida (1-1000 mg); trombolíticos, por exemplo a estreptoquinase (100,00)) -600,000 10); analgésicos opiõides, por exemplo o butorfanol, co deína, diamorfina (1-5 mg), metadona; antibióticos, por exemplo a sulfonamida, tetraciclinas, penicilinas; analgésicos, por exem pio a aspirina (1 mg-1 g), electrolitos, por exemplo sódio, potássio, magnésio, ácidos e bases, por exemplo o bicarbonato de sódio, cloreto de amónio, ácido cítrico, citrato de sódio* Os in tervalos de dosagem anteriores podem ser ajustados em relação a uma base unitária, conforme for necessário para permitir dosagens diárias divididas» Refere-se também que a dose pode variar conforme a gravidade da doença, o peso do paciente e outros fautores que serão facilmente determinados por um especialista na matéria.
De acordo com a presente invenção propor ciona-se uma composição farmacêutica incorporando preferencial-mente menos do que 80%, mais preferencialmente menos do que 50%, por exemplo entre 1 e 20% em peso de um composto de fórmula X ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um adju vente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável*
Deste modo, o composto pode ser incorporado em pastilhas, cápsulas, drageias, supositórios, suspensões, soluções, injecções, por exemplo, para utilização intravenosa, intramuscular ou intraperitoneal, em implantações, como medicamento tópico, por exemplo para aplicação transdermal, em prepara • m . çoes tais como um gel, creme, unguento, aerossol ou em sistemas 1 poliméricos, ou em formas para inalação, por exemplo em formula- 14 -
ções para aerossol ou na forma de pó. São preferíveis as composições concebidas para serem administradas intravenosamente como injecção ou infusão contínua. Deste modo# é preferível uma solução que possa ser preparada, por exemplo, por dissolução num veículo apropriado.
Alguns compostos de fórmula I podem formar hidratos ou solventes, por exemplo, com um álcool tal como o etanol.
Seguidamente ilustrar-se-ã a presente in venção com os exemplos nos quais todas as temperaturas são dadas em graus Celcius. EXEMPLO 1
Sal de ciciclo-hexil-amina do ester 1-metílico de N-(carboxi-me-til-l-oxo-propil)-alanxna (a) Ester metílico de (2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil) -^3--alanina
Gota a gota adicionou-se bromo-acetato de 1,1-dimetil-etilo (7,0 g; 36 mmoles) a uma suspensão agitada ae cloridrato do ester etílico de (S-alatina ã temperatura de OOC (5,0 gi 36 mmoles) e de tríetil-amina (7,5 g; 74 mmoles) em acetonitrilo (50 ml). Decorridas 24 horas evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em dicloro-metano e adicionou-se uma so lução saturada de bicarbonato de sódio. Separou-se a camada orgã nica, secou-se (Ka2S04) e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/Iter do petróleo (60-80QC) proporcionou o composto em epigrafe (5,0 g). RMN S(CDC13) 1.47 (9S, s), 3.31 (JH, s) 3.69 (3H,s). (b) Ester metílico de N- (3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-pil)-H-(2-(lf1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)-β-alanina
Adicionou-se cloreto de (R)-3-(acetil--tio)-2-metil-propanoilo (1,98 g; 111 mmoles) a uma mistura agi- - 15 -
tada do produto do Exemplo la) (2,1? gj 10 iranoles), de polivinll -piridina (2,5 g) e de 4- (dimetil-ciimio) piridina (quantidade catalítica) era àielorc-metano (50 ml) * Decorridas 16 horas filtrou -se a solução e lavou-se © filtrado coia dicloro-raetano· Os produ tos orgânicos coE-binaclos obtidos por filtração foram lavados com ácido clorídrico aquoso 0,5 M e cora uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois procedeu-se a secagem (Kfe^SG^) e eva porou-se o solvente, k cromatografia sobre sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/éter do petróleo (6O-80OC) proporcionou o composto em epígrafe (3,6 g). M*,361, mm S(CDC13) 1,46 & 1.47 (9K, s(x2)), 2.31 S 2.34 (3H,s(x2)), 3.67 & 3.70 (3H,s(x2)) (c) Ester 1-metílico de H-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil) -N- (carboxi-metll) - ji -alanina Ãdicionou-se ácido trifluoro~acético (2 ml) ao produto do Exemplo 1b) (1,35 g; 37 mmoies) em dieloro-me-tano (7 ml). Depois de se ter agitado durante 24 horas evaporou--se o solvente e procedeu-se à destilação azeotrõpica do resíduo com toiueno, três vezes, k cromatografia sobre sílica eluindo com dicloro-metano/acetato de etilo/ãcido acético proporcionou o composto em epigrafe (0,7 g). M+l+,306f mm i(€DCl3 2.32 & 2.34 (3E,s(x2)), 3.67 & 3.70 (3H,s(x2))· (d) Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metllico de N-(carbo-xi-metil) -N- (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) - ^ -alanina Ãdicionou-se uma solução de hidróxido de potássio (0,23 g a 85%; 4,1 mmoies) em metanol (8 ml) a uma solu ção agitada do produto do Exemplo 1c) (0,7 g; 2,05 mmoies) em me tanol (20 ml), sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 2 horas evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso 2M e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica lavou-se com uma solução salina saturada, secou-se (Na^SO^) e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etilo/ãcido acético seguida pela formação de sal com diciclo-hexil-amina (0,36 g; 2 mmoies) e pela trituração com - 16 -
I êter dietilico proporcionou © composto em epígrafe (0,82 g), p. f. 147-148QC, loc}23 - 14.3* c = 0.21 íCticl3i. EXEMPLO 2
Sal de diciclo-hexil-amina de N- (3-mercapto-2 (S)-metil-l-oxo--propil)-N-(2-metoxi-2~oxo-etil)qlicina
Preparado pelo método do Exemplo 1, p.f. 137-138QC. EXEMPLO 3
Ester 1-metxlico do ácido 3-((carboxi-metil)(3-mercapto-2(S)-me-til-l-oxo-propil)-amino)benzóico (a) Ester metilico do ácido 3-((2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo--etil)amino)benzóico
Durante 18 horas aqueceu-se à temperatura de 50QC e agitou-se uma solução de 3-amino-benzoato de metilo (5 g? 33 moles), de bromo-acetatc de 1,1-dimetil-etilo (8,5 g? 33 mmoles) e de carbonato de potássio (9 g? 66 mmoles) em dime-til-formamida (35 mi). hrrefeceu-se a mistura de reacção para a temperatura ambiente e verteu-se em ácido clorídrico aquoso 2M e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução salina saturada, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solven te para proporcionar o composto em sub-epigrafe (8 g). M+265; RMN (CDC13) &3.89(3H,s), 3*84(2H,s) e 1.49(9E,s) (b) Ester 1-metilico do ácido 3-((3-(acetil-tio)-2(S)-mefcil-1--oxo-propil)-(carboxi-metil)amino)benzóico i) Durante 7 horas aqueceu-se ao refluso uma solução de (R)-3-(acetil-tio)-2-metil-propanoilo (3 gt 17 mmoles), do produto do passo a) (4 g; 15 mmoles) e de carbonato de potássio (4 g; 30 mmoles) em dicloro-metano (50 ml) - 17 - sob uma atmosfera de asoto. Arrefeceu-se a mistura de reacção e verteu-se sobre uma solução aquosa d® bicarbonato cie sódio diluída e aiciore-metauc. Separou-se a camada orgânica, lavou-se @©ia acido clorídrico aquoso diluído e co® uma solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. ii) Dissolveu-se o resíduo da alínea i) eai diclorc-metano (15 ml) e adicionou-se-lhe acido trifluoro-acetico (6 ml). Depois de se ter agitado durante 18 horas verteu--se a mistura de reacção· sobre uma solução salina/di-cloro-metano. Separou-se a camada orgânica e ©xtr&iu--se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio» Acidificou-se o extracto aquoso utilizando ácido clorídrico aquoso e extraiu-.se cora acetato de etilo, Procedeu-se â secagem (MgSO^) do extracto orgânico e evaporou-se o solvente. & erom&tografia sobre sílica eluindo com dicloro-metano e com acetato de etilo/ácido acético proporcionou o composto em sub-epigrafe (3,3 g). K+l+ 354j Em (CDC13) $3.94(3H,s), 2.30(3H,s) e 1.10 (3H,d) (c) Ester 1-metíllco do ácido 3-((carboxi-metil)(3-mercapto-2-(S)-metil-l-oxo-propil)amino)benzõico
Preparado pelo método do Exemplo l(d) e obtido como ácido livre, p.f. 114-114,5^0. EXEMPLO 4
Sal de diciclo-hexil-amina do ester 2- (dimetil-antino) -2-oxo-eti- lico de N- (carboxi-metil) -H- (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil)*
-alanina (a) Ester l-(2-(dimetil-amino)-2-oxo-etílico) de N-(3-(acetil -tio) -2 (S) -metil-l-oxo-propil) - (2- (1 * 1-dimetil-etoxi) -2--oxo-etil)-^ -alanina
Preparado pelo método do Exempla 1(b)· 18 <
K+l+433j Κ'Μ $(CDC1-) 2 rotoeeros 4,74+4.71(2xs,2H), 2.33+2.31(2xs,3H) e 1.46+1*45(2sss,ÔH). (b)
Ester 2-(dimefril-gj&ino)-2-Qgso-efcílico úb K- (3- (acetil-tlo) -2 (S) -if-β til-l-G^o-prepil) -Kf- tearboxi-metil) - ^ -alanina
Preparado pelo método do Exemplo l(c). M+l+377; KMN £(CDCl^i 2 rotomeros 4.75(s,2E) 2.34+2.32 (2xs,3H) e 1,23+1.17(2xd,3H). (c) Sal de dicicío-hexil-aiaina do ester 1- (2- (dimetil-amino) -2--oxo-etiiico) ãe ft- ícarboxi-metil) -bí- (3-mercapto-2 (S) -me-tU-l-OKO-propil)-^ -alanina
Adicionou-se 2-amino-etano-tiol (0,6 g? 7,8 mmoles) a uma solução agitada do produto do passo (b) (1,33 g? 3,53 mmoles) em acetcnitrilo (20 ml), sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 20 minutos evaporou-se o solvente e dissolveu--se o resíduo em acetato de etilo/ãcido clorídrico aquoso a 1%. Separou-se a fase aquosa e extraiu-se novamente duas vezes com acetato de etilo. Secou-se (MgSO^) o extracto orgânico combinado e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/metanol/ácido acético seguida pela formação do sal com diciclo-hexil-amina e pela trituração com éter dietílico proporcionou o sal em epigrafe (0,3 g), p.f. 102-104ÔC. EXEMPLO 5
Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-(2-(dlmetil-amiao)-2-oxo--etilico) de N-(5-(benzoll-amino)-l,4-dioxo-6-fenil-hexil)-M--(carboxi-metil)-β-alanina (a) ester 2- (diiaetil-aadno) -2-oxo-etílieo de 17- ((fenil-oietoxi) -carbonil)-^ -alanina
Adicionou-se 2-cloro-N,N~dimetil-acetaitd da (1,8 g? 15 mmoles) a uma mistura agitada de N-( (fenil-metoxi)-• carbonil)-â -alanina (3,3 g; 15 mmoles), de trietil-amina (1,5 g, - 19 -
.· . J ir· -.· . · · 15 maneies) e cie iodet© cie scklio (0,225 g) ess acetato cie ©tilo (60 ml) · Depois cie se ter aquecido ao refluxo duraste 3 Deras arrefeceu-se a mistura cie reacgão e adicíonou-se-lfee %ua. Sepa-ron-se a camada orgânica, lavou-se com água o ccm iib-c solução sa turada de bicarbonato &e codie, secou-se (Na^SO^) e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica elui&âo con acetato de etilo proporcionou o composto em sub-epígrafe (3,8 g) 1 M1 308; KBãw S (CDC13> 5.1Ks,2H>, 4.76(s,2H) e 2.97(s,6H) (b) Ester 2- (aimetil-antíno) -2-Qxo-etIlico cie E-(2-(1, 1-dimetil--etoxi)-2-oxo-etil)-β-alanina
Hidrogenou-se o produto do passo (a) (7,5 g; 24,4 ntmoles) â pressão de «una atmosfera de hidrogénio so bre o catalisador constituído por 10% de paládio-em-carvão (0,5 g), em ácido acético (100 ml) durante 16 horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se o solvente, tendo-se removido o excesso de ácido acético por destilação azeotrópica com tolueno. Colocou-se o resíduo em acetonitrilo (50 ml) e tratou-se com trietil-amina (9,7 f; 96 mmoles) e com bromo-acetato de 1,1-dimetil-etoxi (4,75 g; 24 mmoles). A reacção e o processamento idênticos ao do Exemplo l(a) proporcionaram o composto em sub-epigrafe (3,2 g). M-tBu+, 231; ma (CDC13) 4.74(s,2E) , 3.32 (s,2H), e 1146(b,9H) (c) Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-(2-(dimetil-amino)-2--oxo-etílico) de H- (5- (benzoil-amino) -1,4-diosÍO-6-fenil-he-xil)-N-(carboxi-metil)-β-alanina
Preparado pelos métodos dos Exemplos F(a) e l(c), p1f· 177-179QC. EKSí-íPLO 6
Sal de diciclo-hexil-amiRO de K-(5-(benzoil-smino)-l,4-dioxo-6--fenil-hexil)-N-(2-oxo-2-(fenil-metoxi)etil)glieina 20 1 (a) Ester 1,1-dimetil-etílico de N-(2-oxo-2-(fenil-metoxi)etil)·►
glicina
Preparado pelo método do Exemplo l(a) utilizando como catalisador iodeto de sódio e um tempo de reac-ção de 4,5 dias. M+l+280f RMN $(CI3C13) 7.32(s,5H), 5*17(s,2H) e 1.46(s,9H) (b) Sal de diciclo-hexil-amina N- (5- (benzoil-amino) -1,4-dioxo--6-fenil-hexil)-N-(2-oxo-2-(fenil-metoxi)etil)«glicina
Preparado pelos métodos dos Exemplos F(a) e 1(c), p.f. 143-1440C. EXEMPLO 7
Sal de diciclo-hexil-amina de N- (5-(benzoil-amino)-l,4-dioxo-6--fenil-hexil)-N-(2-oxo-2-fenoxi-etil)glicina (a) Ester fenil-metilico de fl-t5-(benzoil-amino)-1,4-dioxo~6--fenil-hexll)-N-(2-oxo-2-fenoxi-etil)glicina
Preparado pelo método do Exemplo E(a). M+l+ 607I EMN $(CDC13) 2 rotomeros 5.22+5.18(2XS,2H), 3.34(q,14) e 3.14(q,lH) (b) Sal de diciclo-hexil-amina de N- (5- (benzoil-amino) -1,4-dio-xo--6~fenil-hexil) -N- (2-oxo-2-fenoxi-etil) glicina
Hidrogenou-se o produto do passo (a) (0,51 g? 0,85 mmoles) ã pressão de uma atmosfera em dioxano (50 ml), sobre catalisador constituído por 10% de palãdio-em-carvão (0,05 g), durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou--se o solvente* A cromatografia sobre sílica eluindo com misturas de dicloro-metano/acetato de etilo/icido acético seguida pela formação de sal com diciclo-hexil-amina proporcionou o compos to em sub-epígrafe (8,13 g), ex* éter. p*f. 144,5-14500. EXEMPLO 8
Sal trifluoro-acetato do ácido S-2-((2-((carboxi-metil1(3-meto- - 21 - - xi-3-oxo-propil)amino)»1(S)-metll-2-oxo-etil) amino)benzeno-buta- nõico (a) Ester fenil-metilico do ácido S-2- (4 (S) -metil-2.5-dioxo-3--oxazolidinil)benzeno-butanóico
Adicionou-se carbonato de bis(tricloro--metil) (0,17 g? 0,6 mmoles) a uma mistura agitada de ester fe-nil-metilico do acido S-2-{(1(S)-carboxi-etil)amino)benzeno-buta nõico (0,5 gi 1,47 mmoles) em diclorc-metano (20 ml). Aqueceu-se a mistura de reacçao ao refluxo durante 19 horas e evaporou-se o solvente para proporcionar o composto em sub-epigrafe. RMN Í(CDC13) 5.19(s,2H), e 1.45 (d,3H). (b) Ester metilico de N-(2-oxo-2-(fenil-metoxi)etil)-β-alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(a)· Μ-31*220; RMN J(CDC13) 5.17(s,2H) e 3.69(s,3fí). (c) Sal trifluoro-acetato do ester fenil-metilico do acido S-2--((2-((3-metoxi-3-oxo-propil)(2-oxo-2-(fenil-metoxií etil)-amino) -1 (S) -metil-2-oxo-etil) amino) benzeno-butanóico
Agitou-se o produto do passo (a) (6,58 gi 1,6 mmoles) e o produto do passo (b) (0,5 g; 2 mmoles) à temperatura ambiente durante 2,5 dias em dicloro-metano (10 ml)· A cromatografia sobre sílica eluindo com misturas de tetra-hidrofu rano/êter do petróleo seguida peia formação de sal com acido tri fluoro-acêtico proporcionou o composto em sub-epigrafe (0,59 g). M+l+ 575; RMN J(CDC13) 2 rotomeros 5.1(2xg,2H) e 3.61(s,3H) (d) Sal trifluoro-acetato do ácido S-2-((2-((carboxi-metil)(3--metoxi-3-oxo-propil)amino)-1-(S) -metil-2-oxo-etil)amino)-benzeno-butanõico
Hidrogenou-se o produto do passo (c) (0,59 g; 0,86 mmoles) à pressão atmosférica em ácido acético (10 ml), utilizando como catalisador 10% de paládio-em-carvão. Decor ridas 24 horas evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo — 22 — por HP1C de fase inversa eluindo com misturas de ãgua/metanol/ác;. do trifluoro-aeitico para proporcionar o composto em epígrafe (0,02 g), p.f. 125-1270C. EXEMPLO 9
Sal de diciclo-hexil-amina de trans-4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi) -1--(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-prolina (a) Ester fenil-metílico de trans-4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)-1-- ((fenil-metoxi) carbonil) -L-prolina
Durante 2 horas adicionou-se diazo-aceta to de etilo (0,5 g; 4,2 mmoles) em dicloro-metano (10 ml) a uma mistura agitada de ester fenil-metílico de trans-4-hidroxi-l--((fenil-metoxi)carbonil)-L-prolina (1,4 gj 3,95 mmoles) e de acetato de ródio (catalítico) em dicloro-metano (46 ml). Evaporou-se o solvente e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/êter do petróleo (60-80Oc) para proporcionar o composto em sub-epígrafe (6,7 g) na forma de um óleo. M+,441; RMN (CDC13>6 5.0 e 5.2(2x2H), 1.3(3H) (b) trans-4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)-L-prollna
Hidrogenou-se o produto do passo (a) (0,7 g; 1,6 mmoles) em acido acético (30 ml) â pressão de 1 atmosfera sobre catalisador constituído por 16% de palãdio-em-car-vao, durante 1 dia. Removeu-se o catalisador por filtração e eva porou-se o solvente para proporcionar o composto em epígrafe. M*361 (di TMS); RMN (DgDMSÒ) í4.21(1H), 4.15(2H) (c) trans-1-(3-(acetil-tio)-2(S)-metll-1-oxo-propil)-4-(2-eto-xi-2-oxo-etoxi)-L-prolina
Adicionou-se cloreto de (R)-3-(acetil--tio)-2-metil-propanoilo (0,77 gi 4,3 mmoles) a uma solução agitada do produto do passo (b) (0,4 g; 1,84 mmoles) e de bicarbona to de sódio (0,5 g) em água (10 ml). Depois de se ter agitado du - 23 -
3ΖΞΐ»αιη. 33> Λ*' rante a noite acidificou-se a solução com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se (2 x) com acetato de etilo, Procedeu-se â secagem (MgSO^) da camada orgânica e evaporou-se o solvente. Subme teu-se o resíduo a croaatografia sobre sílica eluindo com acetato de etilo/ãcido acético para proporcionar o composto em sub--epígrafe (0,4 g) na forma de um óleo. M+l+, 362; EMN fCDCI.^ J 4.2(2H), 4.15(2H), 2.34(3H) e 1,22(3H) (d) Sal de diciclo-hexil-amina de trans-4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi) -1-(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-prolina
Gota a gota adicionou-se o produto do passo (c) (0,4 g? 1,1 mmoles) em etanol (5 ml) a uma solução de etõxido de litio em etanol (2 ml de butil-lítio 1,6M em 15 ml de etanol; 3,2 imoles), sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 1,5 horas adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2N (4 ml) e evaporou--se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo, sepa rou-se a camada orgânica, secou-se (MgSO^J e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo/ãcido acético, seguida pela formação de sal com diciclo-hexil-amina, proporcionou o composto em epígrafe (0,17 g), p.f. 110-112OC. EXEMPLO 10 trana-1-(N-(1(S)-carboxi-3-fenil-propil)-L-alanil)-4-(2-etoxi-2~ -oxo-etoxi)-L-prolina (a) Ester fenil-metílico de trans-4-hidroxi-l-(N-(3-fenil-l(S)--((fenil-metoxi)carbonil)propil)-L-alanil)-L-prolina
Preparado pelo método do Exemplo 8(c) e obtido como base livre. M+l+ 545; RMN $(CDC13) 4.64 (t,lH), 3.37(t,lH) e 1.23(d,3H) (b) Ester fenil-metílico de trans-4-(2-etoxi~2-oxo-etoxií-1- • -(N-(3-fenil-l(S)-((fenil-metoxi-carbonil)propil)-L-ala- - 24
c nil)-L-prolina
Durante 2 horas adicionou-se diazo-aceta to de etilo (0,5 g; 4,3 mmoles) em dicloro-metano (10 ml) a uma mistura agitada do produto do passo (a) (1/4 g; 2,57 mmoles) e de acetato de rôdio (catalítico) em dicloro-metano (40 ml). Aque ceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante 1 hora e adicionou-se-lhe mais diazo-acetato de etilo (0,2 g). Submeteu-se a mistura de reacção a cromafcografia sobre sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/dicloro-metano e purificou-se novamente por HPLC para proporcionar o composto em epígrafe (0,3 g). RKN $(CDC13) 4.37(t,lH), 4.1(q,2H) e 1.17(t,3H). (c) trans-1- (N- (1 (S) -oarboxi-3-fenil-propil) -h-alanil) -4- (2--etoxi-2-oxo-etoxi)-L-prolina
Hidrogenou-se o produto do passo (b) (0,3 gi 0,48 mmoles) ã pressão atmosférica era acido acético (15 ml) sobre catalisador constituído por 10% de paládio-em-carvão, durante 24 horas. Filtrou-se o catalisador e evaporou-se o solvente para proporcionar o composto era epígrafe (0,21 g), p.f. 115-1160C. EXEMPLO 11
Sal de dlclelo-hexil-araina do ester S-metílico do ácido N-(3-raer capto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-qlutãmico (a) Ester 5-metílico do ácido N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-1--oxo-propil)-L-glutâmico
Gota a gota adicionou-se cloreto de (R)--3-(acetil-tio)-2-metil-propanoilo (2,45 g; 14 mmoles) a uma sus pensão agitada de ester 5-metílico do ácido L-giutãmico (2,0 g; 12,4 mmoles) e de bicarbonato de sódio (3,5 gt 42 mmoles) em água (50 ml), â temperatura de OCC. Decorridas 6 horas verteu-se a mistura de reacção em ácido clorídrico aquoso 2M e acetato de • etilo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução sa . lina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente. A cromatografia - 25 -
sobre sílica eluinao com dicloro-metano/aeetato de etilo/ãcido acético seguida pela trituração com éter dietílico proporcionou o composto em sub-epígrafe (1,3 g), p*£, 108-1G9CC. (b) Sal de diciclo-hexil-amina do ester 5-metílico do ácido N--(3-mercapto~2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-glutâmico
Gota a gota adicionou-se hidróxido de po tãssio (0,51 g a 85%; 7,8 mnioles) em metanol (5 ml) a uma solução arrefecida do produto do Exemplo (a) (1,2 g? 3,9 mmoles) em metanol (50 ml), sob uma atmosfera de asoto. Decorridas 2 horas evaporou-se ô solvente e dissolveu-se o resíduo em acido clorídrico aquoso 2M e adicionou-se acetato de etilo. Separou-se a ca mada orgânica, lavou-se com uma solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente para proporcionar um óleo (0,46 g). Adi cionou-se diciclo-hexil-amina (1,76 ml em metanol; 1M) a uma solução do óleo em dicloro-metano (20 ml), Evaporou-se o solvente e triturou-se a mistura resultante com éter dietílico para proporcionar o composto em epígrafe (0,57 g), p.f. 146-147CC. EXEMPLO 12
Sal de diciclo-hexil-amina do ester 4-metíliço do ácido N-(3--mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-aspártico
Preparado pelo método do Exemplo 11, p. f. 155,5-156QC. EXEMPLO 13
Sal de diciclo-hexil-amina do ester 4-metílico do ácido (2S-cls)·· -3- ( 3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -2,4-tiazolidina-dicarbo-xílico (a) Ester 4-metílico do ácido (2S-cis)-3-(3-(acetil-tio)-2 (S)--metil-l-oxo-propil)-2,4-tiazolidina-dicarboxílico
Adicionou-se ácido glioxílico (0,53 gj 5,7 romoles) a uma solução agitada de cloridrato do ester metíli- — 26 —
J co de D-cisteina (0,98 g; 5,7 mmoles) em agua (50 ml), sob ama atmosfera de azoto. Decorridas 24 horas adicionou-se-lhe bicarbo nato de sódio (2,63 g; 31 mmoles) seguido por cloreto de (R)-3--(acetil-tie)-2-metil-propanoilo (1,54 gj 8,54 moles)* Decorridos 2,5 dias acidificou-se a mistura de reacção com Icido clorídrico aquoso e saturou-se com cloreto de sódio· Após a extracção com clorofórmio/acetato de etilo efectuou-se a secagem (Na2SO^) e a evaporação do solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com acetato de etilo/éter do petróleo proporcionou o composto em sub-ep£grafe (0,58 g). K+l+336; RMN 2 rotomeros (CDC1-) 5,67 e 5,43 (2xlH,s), 3.90 (2xs,3H) e 2.36 (2xs,3H). (b) Sal de diciclo-hexil-amina do ester 4-metxlico do ácido (2S-cis)-3-(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-2,4-tiazo-lidina-dicarboxílico
Adicionou-se hidróxido de potássio (21,8 ml de uma solução G,159M em metanol; 3,46 mmoles) a uma solução agitada do produto do paeso (a) (0,58 g; 1,73 imoles) em metanol (20 ml), sob uma atmosfera de azoto. Decorridas 1,5 horas evapo-rou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso diluído e acetato de etilo. Secou-se o extracto orgânico (Na^SO^) e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com dicloro-metano/acetato de etilo seguida pela formação do sal com diciclo-hexil-amina e pela lavagem com hexano, proporcionou o composto em epígrafe (0,06 g), p.f. 123-1250C. EXEMPLO 14
Sal de trans-4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)-1-((hldroxi(4-fenil-butil)-fosfInil)acetil)-L-prolina com adamantanamina (1;2)
Adicionou-se carbonil-di-imidazol (0,54 g; 3,3 mmoles) a uma suspensão agitada e à temperatura de ÔSC de acido (hidroxi(4-fenil-butil)fosfinil)acético (0,85 gj 3,3 mmoles) em dicloro-metano (20 ml), Decorrida 1 hora adicionou-se uma solução de trans-4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)-L-prolina (0,72 g; 3,3 mmoles) e de trietil-amina (1,02 g; 10 mmoles) em dicloro-me 27 - 4λϊ»*:
tano (5 ml). Após agitação â temperatura ambiente durante 16 horas evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e tampão fosfato (pH 7). Separou-se a camada aquosa, acidificou-se para pH 1 com ácido clorídrico aquoso diluído e ex traiu-se três ve2es com acetato de etilo. Procedeu~se ã secagem (MgSO^) dos extractos orgânicos e evaporou-se o solvente. Utilizou-se um terço deste material o qual se converteu, na proporção de 1:2, no sal com adamantanamina (0,36 g) e procedeu-se à re-cristalização a partir de éter dietílieo, p.f. 211-212QC. EXEMPLO 15
Ester 1-metílico de N-(carboxi-metil)-M-((hidroxi (4-fenll-butil)·· fosfinil)acetil)-^-alanina (a) Ester 1-metllico de N-(2-(1,1-dlmetil-etoxi)-2-oxo-etil)--N-((hidroxi(4-fenil-butil)fosfinil)acetil)-β-alanina
Preparado pelo método do Exemplo 14. M+l* 456; BMN (CDC13) 2 rotomeros £ 1.47(2xs,9H), 3.65/3,68 (2xs,3H) (b) Ester 1-metílico de H-(carboxi-metil)-M-((hidroxi(4-fenil- -butil) fosf inil) acetil) -alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(c), p.f. 145QC. (decomposição). EXEMPLO 16
Ester 5-metilico do acido ÉI-(3-acetil-tio)-2(S)-saetil-l-oxo-pro-pil)-N-(ciclo-pentil)-L-glutâmico (a) Ester 5-met£lico do ácido N-(ciclo-pentil)-L-glutâmico
Adicionou-se ciclo-pentanona (2,85 g; 34 mmoles) a uma suspensão agitada de ester 5-metílico do ácido L--glutâmico (5 g; 31 mmoles) e de ciano-boro-hidreto de sódio (1,36 g; 22 mmoles) em metanol (80 ml). Decorridos 2,5 dias fil- 28 -
trou-se a solução para proporcionar o composto em sub-epígrafe (3,9 g) no estado sólido e de cor branca, após secagem no vácuo M+l+ 230; RMH (D2Ô) &3.39(t,lH), 3*46(q,lH), e 3.5Q(s,3H) (b) Ester 5-metíliea do ácido N- (3"· {acetil-tio) -2 (S) -metil-1--oxo-propil)-N-eiclo-pentil)-L-qlutâmico
Adicionou-se E,Q-bis-triinetil-silil-tri-fluoro-aeetamida (2,25 g; 8,75 mmoles) a uma suspensão agitada do composto do passo (a) (1 g; 4,37 mmoles) em acetonitrilo (30 ml)* Decorridos 30 minutos adicionou-se cloreto de (R)-3~(acetil -tio)-2-metilpropanoilo (0,8 g; 4,44 ramoles)* Decorridas 7 horas adicionou-se ã mistura de reacção acido clorídrico aquodo diluído e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução salina, secou-se <sgso4) e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com misturas de acetato de etilo/dicloro-metano proporcionou o composto era epígrafe (1,28 g) na forma de um óleo incolor* M+l+ 374; RMN (CDClg) £l.21(d,3H), 2.33(s,3H), 3*68(s,3R) EXEMPLO 17
Ester 1,5-dimetílico do ácido 3-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l--oxo-propil)(carboxi-metil)araino)pentano-cióico (a) Ester dimetílico do ácido 3-((2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo--etil)amino)-pentano-dióico
Durante 1 dia agitou-se uma mistura de cloridrato do esfcer 1,1-dimetil-etílico de glieina (1 g; 6 mrao-les), de 3-oxo-pentano-dioato de dimatilo (1,04 g; 6 mmoles) e de ciano-boro-hidreto de sódio (0,26 g; 4 mmoles) em metanol (10 ml) · Acidificou-se a mistura de reacção com acido clorídrico aquoso diluído e, decorridos 30 minutos, alcalinizou-se com bicarbonato de sódio. Extraiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com uma solução salina, • secou-se (MgSOg) e evaporou-se o solvente para proporcionar o . composto em sub-epígrafe (1,2 g). - 29 -
M+l* 290, fiKtt (CDC13) i 1.46(ε,PH), 3.69(ε,6Η) (b) Ester âlmefcílico do ácido 3-((3- (acefcil-tio) -2 (S? -metil-1--oxo-propil) (2- (I, l-dimetil-etoxi) -2-oxo~etil) amino) penta-no-dióico
Preparado pelo método do Exemplo 1(b)· M-OMe+ 402 (c) Ester 1,5-dimetílieo do ácido 3-((3-(acetil-tio)-2 (S)-me-til-l-oxo-propii) (carboxi-metil) amino) peiTfcano-dióico
Preparado pelo método do Exemplo llc). M+l+378 RMN(CDC13) 2 rotomeros 2.32/2.34 (2xs,3H), 3.67/3.68/3.69 (3xs,6H). EXEMPLO 18
Ester 4-metílico do ácido (S-(2a,4a,5a))-1-(3-(acetil-tio)-2(S)--metil-l-oxo-propil) -l-S-fenil-2,4-pirroIidir-a-clicarboxilico (a) Ester 4-metili.co do ácido (2a,4a,5a)-5-fenil-2,4-pirrolidi-na-dicarboxílico
Preparado pelo método do Exemplo 8(d) utilizando o ester 2-(fenil-metil)-4-metílico do ácido (2a,4a, 5a)-5-fenil-2,4-pirrolidina-dicarboxílico preparado de acordo com "Barr et Al. Tetrahedron 44(2) 557 (1988)w, M+ (derivado de TMS) 321; KMN (CDCl3+B€DàiSO) fc 3.2(s,3H), 4.0(t,lH), 4.65(d,Ih) (b) Ester 4-metílico do ácido (S-(2a,4a,5a) -1-(3-acetil-tio) --2 (S) -metil-l-cxo-propil) -5~fenil-2,4-pirrolidina-dicarbo-xílico
Preparado peio método do Exemplo 9(c). Os diastereomeros foram separados por cristalização a partir de • acetato de etilo. 1 M+l+ 394? MBS (C0C13) $0.84(d,3H), 2.4(s,3H), 3.4(s,3H). - 30 -
cr
EXEMPLO 19
Os compostos que se seguem foram prepara dos de acordo com o método do Exemplo 1(c): (a) Ester 1-mefcilico do ácido 2-( <3“(acetil-tio)--2 t-i- -oxo-propll)(carboxi-metil)amino)benzõico M+l+354; BNH &(CDCl^) 2 rotomeros (b) Ester 1-metílico do ácido 4-((3- (acetil-tio) -2 ( 5¾ i -i --oxo-propil)(carboxi-metil)amino)benzeno-acético M+l+ 368; BMN &(CDClj) 3.73(s,32), 3.66(s,2H) e 2.30(s,3H) (c) Ester 1-metílico do ácido 4-( (3-(acetil-tio)-2 (S)-metil-l--oxo-propil)(carboxi-metil)amino)benzeno-propanóico M+l+382; BMN &(CDC13) 3.69(s,3H), e 2.29(s,3B). (d) Ester 1-metílico de N- (3- (acetil-tio) -2 (Sí-metil-l-oxo-pro-pil)-N-(carboxi-metil)-D-alanina M+l+306; BMN 6(CDCl^) 2 rotomeros 3.75(s,3H), 2.35(s,3H) e 1.22+1.20(2xd,3H) (e) Ester 1-metílico de N- (3-{acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-pil)-N-(carboxi-metil)-L-alanina M+ para o derivado de TMS 377; BMN & CCDCl^) 2 rotomeros 3*77+3.74(2x8,32) , 2.32(s,3H), 1*23+1*21(2xd,3H) (f) Ester l~met£lico do ácido 2- ((3«· (acetil-tio) -2 (S)-metil-1--oxo-propil)(carboxi-metil)amino)-2-metil-propanõico M+ para o derivado de TMS 391; BMN f> (CDC13) 3.79(s,32), 2.33(8,32) e 1.65(d,3H) (g) Ester 1-metílico do acido 4-((3-(acetil-tio)-2(Si-metil-l--oxo-propil)(carboxi-metil)amino)butanõico M*319f BMN S(CDC13) 3.69(s,3H), 2.32(s,3H), 1.20(d,32) 31 -
\,
<h)
Ester 1-fenilieo de N-Í3- (acetik-tio) ~2 (S) -metil-l-oxo-pro-pil) -N- (carboxi-metil) - ^ -alanina M+l+368f RMN SÍCDG13) (i) Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-metílico de N-(5-ben-zoil-amino) -l#4-dioxo-6~fenil-*hexil) -H- (carboxi-metil) - β --alanina p.f. 153-155QC. (j) Ester 1-metílico do ácido (R)-2-((3-(acetil-tio)~2(S)~me~ til-l-oxo-propil)-carboxi-metil)amino)butanôico M+ para o derivado de TMS 391; RMN (CDCl^) 2 rotomeros 2.32/2.34(2xs,3H), 3.75/3.78(2xs,3H). (k) Ester l-metílico de N- (3~(acetil-tio)»2 CS)-metil-l-oxo-pro-pil)-N-(carboxi-metil)-D-leucina M+l* 348, RMN (CDC13) 2 rotomeros £ 2.31/2.34(2xs,3H), 3*74/3.75(2xs,3H)* (l) Ester 1-metílico de N- (3- (acetil-tio) -2 IS) -metil-l-oxo-pro-pll)-N-(carboxi-metil)-D-valina M+l+ 334; RMN (CDCl^) 2 rotomeros £ 2.30/2.31(2xs,3H), 3,69/3.70<2xs,3H), (m) Ester 1,5-dimetilico do ácido N-(3- (acetil-tio) -2 (S)-metil--1-oxo-propil)-N-(carboxi-metil)-D-clptámico M+l+ 378; RMN (CDC13) 2 rotomeros 2.33/2.34(2xs,3H), 3.68/3.69<2xs,3H), 3.76/3.77<2xs,3H). (η) N-(3* (acetil-tio)»2(SI-metil-l-oxo-propil)(2-metoxi-2--oxo-etil) -L-alanina M+l+ 306; RMN (CDCl^) 2 rotomeros $ 2.32/2*36(2χε,3Η), 3.75/3.79(2xs,3H)· (o) Ester 2-metil-propilico de N- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-1- 32
-oxo-propil)-N-(carboxi-metil)-D-alanina M+l+ 348? RMN CCDC13) 2 rotomeros { 0.92/0.94(2xd,6H), 2.349/2.350(2xs,3H), (p) Ester 1-metilico do acido 5-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-1--oxo-propil)-(carboxi-metil)amino)pentanõico M+l+ 334; RMN (CDC13) 2 rotomeros ζ 2.32/2.33(2xs,3H), 3,67/3.68(2xs,3H) (q) Ester 1-metílico de N- (3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo~pro-pil) -N- (carboxi-metil) -D-norvalina M+X+ 334; RMN (CDClj) 2 rotomeros 2.33/2.36 (2xs,3H), 3.75/3.77(2xs,3H) {r) Ester 1-metxlico de N~ (3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-piX)-N-(carboxi-metil)-D~£enil~alanina M+l+ 382; RMN (CDCX^) 2 rotomeros S 0.91/1.20(2xd,3H), 2.31(2xs,3H) (s) Ester 2-metílico do ácido l-(3-(acetil-tio) *2 (S)-aetil-l--oxo-propil) -1,2-hidrazina-diacético M+l* 307; RMN (CDC13) $ 2.33(s,3H), 3.76(s,3H) (t) N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-1-oxo-propil) -N-(2-metoxi-2--oxo-etoxi)crlicina M-15 (derivado de TMS) 436; RMN (CDC13) J 2.34(s,3H), 3.78(s,3H). (o) Ester 1-metílico do ácido 4-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l--oxo-propil)(carboxi-metil)amino)bensoico M+1* 354; RMN (CDC13) 2 rotomeros { 2.30/2.35(2xs,3H), 3.95(s,3B). . (v) H-(3-(acetil-tio)»2CS)-metil-l-oxo-propil)-N-(4-(2-metoxi- • -2-oxo-etoxi)feniDclicina; p.£. 120-120,500 - 33 -
(w) Ester 2-metflico do ácido (2R-cis)-1-(3-(aeetil-tio)-2(S) --metil-l-oxo-propiD-S-carboxi^-pirrolidina-acético M+l+332f RMN £(CDC13) 2 rotomeros 1.16/1.25(2xd,3H), 3*76 (2xs#3H). (x) Ester 2-metil-propílico de H~(3-(acetil-tio)-2 (S)-metil-l- -oxo-propil) —N— (carboxi-metil) -alanina M+l+ 348f RMN (CDC13) 2 rotomeros & 0.92/0.93(2xd,6H), 2.32/2.34(2xs,3H) (y) Ester etílico de N- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l-oxo-propil)--N- (carboxi-metil) - {5 -alanina M+l* 320; RMN (CDC13) 2 rotomeros £ 2.32/2.34(2xs,3H) U) Ester 1- (2-metil~propílico) do ácido 4-((3- (aeetil-tio) --2 (S) -metil-l~oxo-propll) (carboxi-metil)amino)butanóico M+l+363j RMN £(CDC13) 2 rotomeros 1.03 (d, 6H), 1.29/1.33 (2xd,3H), 2.44/2.49 (2xsf3H) (aa) Ester 1-metilico do ácido (R)-3-({3-(acetil-fcio)-2(S)-metil· -l~oxo~propil)(carboxi-metil)amino)butanóico M+l*320; RMN £(s,3H), 3.66 (s,3H) (ab) Ester 1,5-dimetílico do ácido N- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil--1-oxo-propil) -N- (carboxi-metil) -L-glutâmico RMN Í(CDC13) 1.20/1.23 (2xd,3H), 3.68-3.77 (4xs,6H). (ac) N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)-N~(2-metoxi-2--oxo-etil)qlicina M+ (derivado de TMS) 363; RMN (CDC13) 2 rotomeros & 2.335/2.337<2xs,3H), 3.77/3.79(2xs,3H). EXEMPLO 20
Os compostos que se seguem formam prepa - 34 -
rados de acordo com o método do Exemplo 1(d): (a) Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-metílico do ácido 2- - ((carboxi-metil) (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propll) amino)-benzõicoí p.f. 143-1440C. (b) Sal de dicielo-hexil-amina do ester l-metílico do ácido 4* - ((carboxi-metil) (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) aminob benzeno-acéticot p.f. 157-1580C. (c) Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metilico do ácido 4" - ((carboxi-metil) (3-mercapto-2 (£) -metil-l-oxo-propil) aminoh benzeno-propanóico; p.f. 125,5-126ec. (d) Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-metílico de N-{carboxi-metil·) -N~(3-mercapto-2CS)-metil-l-oxo-propil)-D-alaniaai p,f. 123-1250C. (OC) °23*=+13,620 c«0.22 (MeOH) (e) Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-metílico de N-(carboxi-metil) -K- (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -L-alanina; p.f. 137-1390C. Í0C]D23*4°O-87C C=0.26(CHC13) (f) Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-metílico do ácido 2--{(carboxi-metil)(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)aminob -2-metil-propanóico? p.f. 12G,5-121fiC. (g) Sal de l*adamap»aftamlna do ester l-metílico do ácido 4- - ((carboxi-metil) (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) aminoí-butanóico p.f. 133,5-134,5»C? [<X]D»15.340 (C=0.3,MeOH) (h) Ester 5-metllieo do acido N- (ciclo-pentil)-N- (3-mercapto--2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-glutãmico; p.f. 91-920C. 35 -
(i) Sal de adamantanamina do ester 1-metílico de N-(carboxi-me-tii)-ff-(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-D-lettcina? p.f. 197-198QC. íj) Sal de adamantanamina do ester 1,5-dimetílico do ácido 3--((carboxi-metil)(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)amino)-pentano-diÔico; p.f. 144,5~145fiC* (k) Ester 4-metílieo do ácido (S-(2a,4a#5a) )-l-(3-mercapto-2 (Sí--metil-l-oxo-propil) -5-fenil-2,4-pirrolidina-dicarboxilico? p.f. 115-116QC. (l) Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metílico de N-(carboxi-metil) -N- (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -D-valinai p.f. 140-141OC. (m) Sal de adamantanamina do ester 1,5-dimetílico do acido N-- (carboxi-metil) -N- {3~mercapto~2 (S) -metil-l-oxo-propil) -D--glutâmico; p.f, 166-1670C» (n) Ester 4-metilico do ácido (2a,4a,5a) -1- (3-gtercapto-l-oxo--propil)-5-fenil-2,4-pirrolidina-dicarboxílico? p.f. 202-1G3OC. (o) Sal de diciclo-hexil-amina de N-(3~ (mercapto-2 (s) -metil-1--oxo-propil)-ff-{2-mefcoxi-2-oxo-etil)-L-alanina? p.f. 99-101QC. (p) Sal de adamantanamina do ester 2-mefcil-propxlico de N- (car-boxi-metili -ff- (3-mercapto~2 (S) -metil-l-oxo-propil) -B-alanina
Utilizando 2-metil-propanol como solvente p.f, 185-187QG. <q) Sal de adamantanamina do ester 1-metílico do acido 5-((carboxi-metil) (3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)amino)penta-nõiço; p.f. 125-126CC* - 36 -
d
(r)
Sal de diciclQ-hexll-amina do ester 1-metílico de N-Çcarbo-xi-metiD-N- (3-inercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -D-norvali-na: p.f. 91,5-920C. (s) Sal de adamantanamina do ester l-metxlico de N-(carboxi-me-til) -N- (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -D-fenil-alanina? p.f, 211-2X3CC# it) Sal de adamantanamina ao ester 1-etílico de N-(carboxi-me-til)-N-(3-merCapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)* ^ -alanina
Utilizando etanol como solvente, p.f. 141-142QC. (u) Sal de adaaantanamlna do ester 1, 5-áimetílico do ácido N--(carboxi-metil)-N-(3-mercapto-2<S)-metil-l-oxo-propil)-L--qlutâmico; p.f, 168-169«C. (v) Sal de adamantanamina do ester 1-(2-cielo-hexil-etílico) de N-carboxi-metil)-H-(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-^--alanina? p.f. 118-12QQC, (w) Sal de adamantanamina do ester 1-ciclo-hexílico de N-(car-boxi-metil) -N- <3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil)-/3 -ala-nina; p.f. 145-146QC. {x) Sal de adamantanaiBipa do ester 1-metílico do ácido (R) -3- - ((carboxi-metil) (3-mereapto-2 (S) -metil~l-oxo--propil)agiino)·· butanóiçoj p.f. 182-1830C. (y) Sal de adamantanamina do ester l-(2-mefcil-propílico) do acido 4»((carboxi-metil)(3-mereapto-2(S?-metll-l-oxo-propil)-amino)butanoico
Utilizando 2-metil-propanol coíbo solvente, p.f. 127-128SC. (z) Sal de adamantanamina-dQ^ester 1-12-metil-pgopilico* de N- - 37 - -alanina foi
Utilizando 2-metil-propanol como solvente· M+l+ 457í Bm t (DgDMSO) 0.88 (d,6H) EXEMPLO 21
Os compostos que se seguem foram prepara dos de acordo cora o método do Exemplo 4 (o): (a) Sal de diciclo-hexil-amina 5o esfcer 1-fenílico de N-(carbo-xi-metil) -N- (3-mercapto-2 ÍS) -metil-l-oxo-propil) - β -alani-na? p.f. 119-12000, (b) Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-iaetílico do ãcido CR)-2-((carboxi-metil)(3-mercapto~2ÍS)-metil-l-oxo-propil)-amino)butanôico: p.f. 131,5-132,5ôC. EXEMPLO 22
Os compostos que se seguem foram prepara dos de acordo com o método do Exemplo 9(c): (a) Ester 4-met£lico do ãcido (2a,4a,5a)-l-(3~(acetil-tio)-l--oxo-propil)-5-£enil-2#4-pirrolidina-dicarboxilico M+l+ 380J RME (CDClg) $ 2.21(s,3H) r 3.40(s,3H), 5.25(d,lH). <b) Ester 4-metxlico do ãcido H-(3-íacetil-tio)-2(S)-metll-l--oxo-propil)-L-aspãrtieo K+ (derivado de THS) 363? SMK (CDC13> g (s,3H), 3.74 (s,3H). EXEMPLO 23
Ester l-ciclo-hexllico de M-(3-Cacetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil) -H- (carboxi-metil) - β -alanina —
cr
(a) Cloridrato do ester l-ciclo-hexílioo de ^3 -alanina
Mieionou-se eloro-trimetil-silano (10 »1) a uma suspensão agitada de cloriárato de ^-alanina (1 gj 11,2 zomoles) em ciclo-hexanol {12 ml}. Depois de se ter agitado durante 24 horas procedeu-se a remoção do excesso de reagentes novãcuo e triturou-se o resíduo com éter dietílico/iter do petrõ leo para proporcionar o composto em sub-epígrafe (2 g)· M+ 171? mm (CDC13) & 2.9<t,2H>, 3.39(t,2H), 4*80{m,lH) (b) Ester ciclo-hexilico de H-^-CIjl-diEietll-etoxil^-oxo--etil)-|% -alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(a). M+Rb+ 370? BMN(CDC13) $ 1.502.52(t,2H), 2.90(t,2H). (c) Ester ciclo-hexilico de H-(3”(acetiI~tic}~2(S)-metil-l-oxo--propil)-N-(2-{1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil}-^-alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(b). RMN(CDCl3) 2 rotomeros 1.50/1.51 (2xs,9H) 2.33/2.35 {2xs,3H)· (d) Ester l-ciclo-hex£lico de N-(2-Cacetil-tio)-2(S)-metil-1--oxo-propil)-N-icarfooxi-metil)-β-alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(c). M+l+374? mm £ (CDC13) 2 rotomeros 1.19/1.25 <2xd,3H), 2.34/2.35 (2xs,3il). EXEMPLO 24
Ester 1-(2-ciclo-hexil-etílico} de N-{3-(acetil-tio)-2(S)-metil--1-oxo-propil)-N-(carboxi-mefcil) -^3 -alanina (a) Cloriárato do ester 2-eiclo-hexil-etilico de ^-alanina
Preparado pelo método do Exemplo 23(a)· RMN {CDC13) S 2.93(t,2H), 4.16(t,2H). — 39 - 1
(b) Ester 2~clclo~hexil-et£lico de K-(2-.(1, l-dimetil-etcaei) »2» -oxo-etil) ~|5 -alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(a). KMN {CD€13} S 1.45(s,9H), 2.50(t#2H), 2.87(t#2H), 3.30(s,2II). (c) Ester 2-ciclo-hexil~etilico de N-(3~(acetil-tio)-2(S)-me~ til-l-oxo-propi 1) -N- (2- (l,l~dimetil~etoy.i) -2~oxo-etil) - -alaniria
Preparado pelo método do Exemplo 1(b)·
Xwiíii (CDCl^í 2 rotciàoroa ^ Χ·52/1·54 /Sul)$ 2*35/2.36 (2xs»3H) (d) Ester 1- (2-ciclQ-hexil-etilico) de H-(3- (acetil-tio)-^ (S)~ -ittetil-l-oxo-prcpil) HK- (carboxi-metil)« -alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(c)· M+l+402j EMH 5 (CDC13) 2 rotomeros 1.20/1.25 (2xd, 3H), 2.33/2.34 (2xs,3H). EXEMPLO 25
Ester 4-metilico do acido (2S-trans)-1-(3-(acetil-tio)-2(S)-me-til-l-oxo-propil) -2,4-pirrolidina-dicarboxilico ía) Ester 4-iaetílico do ácido trans-2,4-plrrolldiria-dicarbQxí-lico
Preparado pelo método do Exemplo 8(d) utilizando o ester 2-fenil~metil~4-metílico do acido trans-2,4- -pirrolidina-dicarboxílico preparado pelo método de "Kravs et al» Tetrahedran 41(17)3527 (1985)». K+l+174í EKN(DgDMSG) % 2.20(t,28), 2.20(t,lH), 3.19(fc,lH), 3.64(s,3H) (b) Ester 4-metílico do ácido (2S-trans) -1- (3- (acetil-tio) -2 (S)“ -metil-l-oxo-prcpil) -2,4-pirrolidina-áicarbQXÍlico - 40 -
(\ C":'
Preparado pelo método do Exemplo 9(c) na forma de uma mistura de diastereómeros. M+l+3l8f RMN % {CDCl^i 1.24ídf3H), 2,35/2.36 (2xs,3H), 3.75 (s,3H). EXEMPLO 26
Ester 2-metílico do ácido (2R-cis)-3-(3-(acetil-tio)-2(SV-metil--1-oxo-propil)-2,4-tiazolidina-dicarboxxlico (a) Ester 2-metilieo do ácido (2R-cis)-2,4-tiazolidina-dicarbo-xilico
Adicionou-se glioxilato de metilo (1,6 g; 19 mmoles) em metanol (19 ml) a uma mistura agitada de clori-drato do cloridrato de L-cisteina (2,4 g; 20 mmoles) e de acetato de sódio (2,5 g) em água (20 ml). Depois de se ter agitado du rante 16 horas filtrou-se o sólido, lavou-se com éter dietílico e secou-se no vácuo para proporcionar o composto em sub-epígrafe (1,6 g). M+l* 192; RMN $ (DgDMSO) 3.73(s,3H), 5.02(s,lH) (b) Ester 2-metílico do ácido (2R-cis)-3-(3-(acetil-tio)-2(S)--metil-l-oxo-propil)-2,4-tiazolidina-dicarboxÍlico
Preparado pelo método do Exemplo 9(c)· tm $ (CDC13) 2 rotomeros 2.36/2.37 (2,,,38). 3.89/3.9* (2xs,3H), 5.78/5.88 (2xs,lH).
INTERMEDIÁRIOS
EXEMPLO A
Ester metllico do acido 2-((2-(l,l-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)amir no)benzõico
Preparado pelo método do Exemplo 3Ka). M+265; RMN £ (CDCl-j) 3.85(s,3H) e 1.48(s,9H) - 41 -
Egter «etílico do ácido 2-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-pil)f2-(l,l~dimetil~etoxi)-2-oxo-etil)amino)benzõico
Preparado pelo método do Exemplo 3b(i) e purificado por cromafcografia. M*409? RMN i ÍCDC13) 2 rotomeros 3.93/3.87 (2xs,3H), 2.28/2.25 (2xs,3H), 1.49/1.48 (2xs,9H). EXEMPLO Ç
Ester metílico do ãcido 4-( U-djl-dimetil-etoxij-^-oxo-etil)-amino)benzeno-propanóico
Preparado peio método do Exemplo 3(a), tendo a reacção sido efectuada à temperatura de 2520 durante 24 horas. M+293* RMN & (CDC13) 3.77(s,2H), 3.66{s,3H) e 1.48(s,9H)
EXEMPLO D
Ester metílico do ãcido 4-((2-(1,1-dimetil-etoxi) -2-oxo-etil) - amino) butanoico
Preparado pelo método do Exemplo 3 (a) à temperatura ambiente. M+l+232f RMN fc (CDC13) 3.67(s,3H) e 1.46(s,9H)
EXEMPLO E
Sal trifluoro-acetato do ester fenílico de β-alanina (a) Ester fenílico de N-((1,1-dimetil-etoxi)carbonil)-alaninz:
Adicionou-se hexafluoro-fosfato de (1--benzo-triazol-il-oxi)(tris(dimetil-amino)fosfõnio (4,68 g? 10,6 mmoles) a uma solução de N-((1,1-dimetil-etoxi)carbonil)-ala-. nina (2,0 g; 10,6 mmoles), de fenol (1,0 g$ 10,6 mmoles) e de L trietil-amina (2,16 gj 21,4 mmoles) em dicloro-metano (160 ml). - 42 -
Decorridas 16,5 horas â temperatura ambiente adicionou-se uma so lução salina e acetato de etilo. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com ácido clorídrico aquoso 2N, com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução salina, secou-se (MgSOj) e evaporou-se o solvente para proporcionar o composto em epígrafe no estado sólido e de cor branca. M-56* 209* RMN $ (CDCl3> 3.50(q,2H>, 2.80(t,2H) e 1*45 (s,9H) . (b) Sal trlfluoro-acetato do ester fenílico de {& -alanina
Preparado pelo método do Exemplo 1(c), M+l* 166; RMN í (C0C13) 7.37(t,2H), 7.24(t,lH), 7.05(d,2H) e 2.88(t,2H).
EXEMPLO P
Ester metílico de N~(5-(benzoil-amino)-1,4-dioxo-6-fenil-hexil)--N-(2-(l.l-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)-^3 -alanina
Adicionou-se uma solução de dieiclo-he-xil-carbo-di-imida (1,13 g; 5,5 mmoles) em dicloro-metano (10 ml] a uma solução arrefecida com gelo, de ácido 5- (benzoil-amino) -4--oxo-6-benzeno-hexanõico (1,6 g; 5 mmoles), de 1-hidroxi-benzo--triazol (0,68 g; 5 mmoles) e de ester metílico de N-(2-(l,l-di-metil-etoxi) -2-oxo-etil) -alanina (1,08 g; 5 mmoles) em dicloro-metano (40 ml). Depois de se ter agitado durante 16 horas fil trou-se a solução. Lavou-se o filtrado com ácido clorídrico aquo so 2N, com ãgua e com uma solução saturada de bicarbonato de sódio, secou-se (Na2S04) e evaporou-se o solvente. A cromatografia sobre sílica eluindo com uma mistura de acetato de etilo/éter do petróleo proporcionou o composto em sub-epígrafe na forma de um óleo (1,85 g), M+l+ 525; RMN £ (CDClj) 2 rotomeros 3.70 e 3.67(2xs,3H) e 1.48 e 1.44(2xs,9H)
EXEMPLO G * 43 -
Ester 2~metílieo do ácido 1- (3~íacetil-tio) -2 (S) -iaetil~l~oxo--propil) -1- (í 11 1-dimetll-etoxi) carbonil) -l , 2-hidrazina-acético
Preparado pelo método do Exemplo 3(a) utilizando o produto do Exemplo N{d). M+l+ 463
EXEMPLO H
Ester metíllco do ácido U(3~(acetil~tio)-2(S)~metil-l~oxo-pro-pilíamino)oxi)acético
Preparado pelo método do Exemplo 3(b)(i) à temperatura ambiente# M+l* 25Gj RMN {CDCI3) 6 2.34(s,3H), 3.31(s,3H) EXEMPLO 1
Ester xaetllico do ácido 4-((3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l-oxo-pro~ pil) (2- (1# 1-dimetil-etoxi) ~2-oxo-“etil)amino) -benzóico (a) Ester aetilico do acido 4- ({2- (1,1-dimetil-etoxi) -2-oxo--etil)amino)benzõico
Preparado pelo método do Exemplo 3{a). M* 265! RMN (C0C13) $ 1,50(s,9H), 3.85<s,2H) (b) Ester metíllco do acido 4-((3-(acetil-tioí-2ÍS)-metil-1--oxo-propil) <2* Cl, l-dimetil-etoxi) ~2-oxo-etil} amino) benzõioo
Preparado pelo método do Exemplo 3 (b) (i), M+l+ 410; RMN (CDCl^ 2 rotomeros S 1.47(s,9H*, 2,29/2.35 (2xs,3H), 3.94(s,3H). EXEMPLO 3
Ester metllico do acido (2R~cis)~5~( (l»l~dimetil--etoxi)carbonil)- - 44 » cn
-2-pirrolidina-acético
Hidrogenou-se o ester metílieo do ácido (2R~cis)-5-((1,1-dimetil-etoxi)c&rbonil)-1-(fenil-metil)-2-pirro lidina-acético (2,83 g; 8,4 mmoles) ã pressão de 3 atmosferas, sobre catalisador constituído por 16% de palãdio-em-carvão (6,3 g; 56% de humidade), em ácido acético (35 ml) durante 21 horas· Filtrou-se a solução e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o re siduo em acetato de etilo e uma solução saturada de bicarbonato de sõdio· Separou-se a camada orgânica, lavou-se com una solução salina, secou-se (MgSO^) e evaporou-se o solvente para proporcio nar o composto em sub-epigrafe (1,47 g)· M+l+ 2441 mm (CDClj) í 1.47(s,9H) 3.7(s,3K>.
EXEMPLO K
Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metilico do acido 4-((car-boxi-metil)(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)amino)benzeno-acé tico
Preparado pelo método do Exemplo 3(a), tendo a reacgão sido efectuada à temperatura de 25QC durante 24 horas* M*293f SMN % (CDC13) 3.77(s,2H), 3.66(s,3H) e 1.48{s,9B)
EXEMPLO L
Os intermediários que se seguem foram preparados de acordo com o método do Exemplo l(a): (a) Ester metílieo do ácido 4-((2-(1,l-dimetli-efcoxl)-2-oxo--etil)amino)benzeno-acético M+279| RMN S (CDC13) 3*78(s,2H), 3.67(s,3H) e 1.49(s,9H) (b) Ester metálico de N- (2-(1.l-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)-D--alanina M+l* 218; RMN $ ÍCDCl3) 3.73(s,3H), 1.46(s,9H) e 1.34(d,3H) - 45 - (e) Ester metílico de N-(2-(1,l-dimetil-etoxi)-2~oxo~etoxi)-L~ -alanina M+l*218? RMN i (CDC13) 3.73{s,3H), 1.46{s#9fíJ e 1.34(d,3H) (d) Ester metílico do ácido 2-{(2-11,l-dimetil~etoxi)-2-oxo--etil)amino)-2-metil-propanóico M+l+ 232f RMN fc (CDC13) 3.68(fi,3H) 2.32(s,3H) e 1.48(s,9H) (e) Ester fenxlico M-(2-(1fl-dimetil~etoxi) -2-oxo-etil)-· ^-ala-nina M+l+280? RMK i (CDC13> 3.35(s,2H), 1.47(s,9H) (f) Ester netílico de N-(2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)-D--leucina M+l+ 260* RMN (CDCl3> £ 1.49ís*9H), 3.72(s,3H), (çj) Ester metílico de (2~ (1,1-dimetil-etoxi) -2-oxo-etil) -D--valina M* 245? RMN (CDClg) 1.46(s,9H), 3.73(s,3H) (h) Ester 1,l-dimetil-etílico de N~ (2-metcxi--2»-oxo~etil) -L-ala-nina M-56*,* RMN (CDC13) í l,47(s,9H>t 3.73(s,3H>. (i) Ester l»metil»propílico de N-(2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo--etil)-D-alanina M+l* 260? RMN (CDClg) í 0.94(d,6H)f 1.46(s,9H). (j) Ester metílico do áeido 5-( (2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo--etil)amino)pentanõieo M+ 245? RMN (CDC13> { 1.47{s,9H), 3.67<s,3H) (k) Ester metílico de N- (2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil-D-fe-nll-alanina M+ 293? RMN (CBC13) { 1.42(s,9H), 3,65 (s,3S) >· 46 “
(l) Ester 2-metil~propílico de íl-<2-(1,I-dime tli j[)-2-oxo--etil) -|3 -alanima M+l+ 260? mm ÍCDCI3Í 0.93(d,6H), 1.47(s,9¾), 3t3l(s,2H) (m) Ester etílico de - -alanina 1 M+l+ 232? RMN \> (CDC13) l,47(s,9H), 3.31(s,2H) (n) Ester 2-nietil-prcpílico do acido 4-((2«<l,i-rtimfttil-e^y,{ )--2-oxo-etil)amino)butanõico M-56* 2X7? EB® <CDC13> £ 0.92<d,6H), 1.47*s,9H), 3.28{s,2H) (o) Ester metílico de K- (2- (11 1-dimetil-etoxi) ~2.-r.Yri-.etil)"1 i M-56* 147? RMN (CDC13) £ 1.47<S,9H), 3.74(s,3H)
EXEMPLO M
Os intermediários que se sequem foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1(b)3 (a) Ester metílico do acido 4-((3-(acetil-tio)-2 (S)-metil-1--oxo-propil) (2~ (1,1-dimetil-etoxi) -2-oxo~etil) amino) benze·* no~aeéfcico M+423í RMN £ (CDC13) 3.73(ξ,3Η), 3.65(s,2H) e 2.29(sf3H). (b) Ester metílico de N- (3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-pil)-N-(2-<1,l-dimetil-etoxi)-2“Qxo~etil)HL>-alanina M+l*362? EME £ {CDCl^ 2 rotoraeros 3.71{s,3H), 2.34(s,3H) e 1.47<s,9H). (c) Ester metílico de N-(3-(aeetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-pil) ~N- (2- (1,l-dimetil-etoxi) -2-oxo-etil) -L-alanina M+l*362? RMN £ (CDC13) 2 rotomeros 3.74+3.69 (2xs,3H), 2·32+2· 31 (2xs,3H) e 1.47+1.44(2x8,9H) 47 *** (d) Ester metxlico do acido 2- ((3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-1--oxo-propil) (2- (1 f 1-dimetil-etoxi) -2-oxo-etil) aminto) -2-me-til-propanôico M+l+376? RMN í (CDC13) 3.68(s,3H) , 2.32(s,3H), 1.48(s,9H) (e) Ester metílico do ácido 4- ((3-acetil-tio) -2 (S) -metil-l-oxo--propil) (2- (1, 1-diine t i 1-etoxi) -2-oxo-etil) amino) butanóieo M+l+376j RMN £ (CDC13) 3.70(s,3H}# 2.32(s,3B> e 1,45(s,9H) (£) Ester fenílico de N- (3- (acetil-tio) -2 (S) -matil-l-oxo-pro-pil) -N- (2- (1,l-diirietil-etoxi) -^-cxo-etil) -β -alanina M+l* 424? RMN $ (CDC13) 2 rotomeros 2.30+2.28 (2xs,3H), 1.46+1.45 (2xs,9H) (g) Ester metílico do ácido (R) -2- ((3- (acetil-tio) -2 (S) -metil--1-oxo-propil) (2-(1,l-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)amino)buta-nóico M+l+ 376? RMN í (GDC13) 2 rotomeros 2.31 e 2.33(2xs,3H) e 3.70 e 3.72(2xS/3H) (h) Ester metxlico de (3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-pil)-N-{2-(1»1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)-D-leucina M+l* 404? RMN & (CDC13> 2 rotomeros 1.44/1.47(2xe,9H), 2.31/2.33(2xsf3H), 3.69/3.72(2xs,3H), (i) Ester metílico de Π- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l-oxo-pro-pil) -N- (2- (1, 1-dimetil-etoxi) -2-oxo-etil) -D-valina M+l+ 390? RMN & (CDClg) 2 rotomeros 1.45/1.47(2xs,9H), 2.34/2.35(2xs,3H), 3.69/3.71{2xs,3H). í j J Ester dimetilico do ácido N- (3-· (acetil-tio) -2 (S) -metil-1--oxo-propil)-N-(2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)-D-qlutâ- mico M+l+ 434; RMN £ (CDClg) 2 rotomeros 2.33/2,34 (2xs,3H), 3.6/3.7 (4xs,6H). - 48 -
(k) Bater 1 , l-dimetil-etilico de N-(3-acetil-tio) -2 (S) -metil--l-oxo-propil) *S· (2-metoxi-2-oxo-etil) -L-alanina K+l+ 362; mm i (CDC13) 2 rotomeros 1.43/1.46(2xs,9H), 2.30/2,32(2xs,3H), 3.71/3.76(s,3H). (l) Ester 2-metil-propílico de H- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l'--oxo-propil) -N~ (2·* (1,l-dimetil-etoxi) -2-oxo-efcil) -P-alanlna M+l* 404; RMN { (CDC13) 2 rotomeros 1.46/1.47<2xs,SH), 2.336/2,345(2xs,3Hj. (m) Ester metílico do ácido 5-((3- (acetil-tlo) -·2 (S) -roetil-1--oxo-propil)(2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)amino)penta-nóico Não se adicionou polivinil-piridina ou dimetil-amino-piridiria, M+l+ 390; RMN $ (CQCl^) 2 rotomeros 1.46/1.47(2xs,9H), 2.33/2.34(2xs,3H)# 3.66/3.68(2xs,3H) (n) Ester metílico de N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro-pil)-N-(2-(1,1-dimetiI-etoxi)~2-oro-etil)-D-norvalina M+l* 390; RMN fc (CDC13) 2 rotomeros 1.44/1.47(2xs,9H), 2.32/2.33(2xs,3HJ, 3.68/3.72(2xs,3H). (o) Ester metílico de N- (3- (acetil-tio·-2 (S) -metil-l-oxo-propil)-· "H· (2- (1, 1-dimetil-etoxi) -2-oxo~etilHD~fenil-alanina M+l* 438; RMN $ (CDC13> 1.44(s,9H), 2.30(s,3H) (p) Ester 1,1-dimetil-etílico de N- (3-· (acetil-tio) -2 (S) -raetil--1-oxo-propil) -N- (4-(4-( 2-iaetoxi-2-oxQ-etoxi) fenil) glicina M* 439. (g) Ester metílico do acido (2R-cis)-1-(3-(acetil-tlo)-2(S)-me-til-l-oxo-propil) -5- ((1,1-dimetil-etoxi) earbonil) -2-pirro-lidina-acético M+l+ 388; RMN í (CDC13) 2 rotomeros 1.46(2xs,9H),
2.31(2,s,3H), 3.7(2x8,311} (r) Ester 2-metil-prop£llco de N- (3- (acetil-tio) -2 -oxo-propil)-N- (2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etili*^ -a1 »*><*« M+l+ 404; RMN i (CDC13) 2 rotomeros 0.92/0.93(2xd,6H), 1.456/1.464(2xs,9E) (s) Ester etílico de N-(3-(acetil-tio)-2 (S)-metil-I-ox,wp;ropii). -N-(2-(1,1-dimetil-etoxi)-2-oxo-etil)-alanina M+l* 376? RMN & (CDC13) 2 rotomeros 1.46/1.47(2xs,9H), 2.31/2.34(2xs,3B) (t) Ester dimetílico do ácido N- (3-(acetil-tio)-2(S)-roetil-1--oxo-propil) -N- ¢2-(1.l-dimetil-etoxi) -2-oxo-etil) -L-qlptâ-mico M+l* 434? RMN í (CDCl*) 2 rotomeros 1.21/1.23(2xd,3H), 1.46/1.48(2xs,9E), 3.67-3.76(4xs,6H) (u) Ester 2-metil-propilico do ácido 4-((3-(acetil-tio)-2(S)--xnetil-l-oxo-propil) (2- (1, 1-dime til-etoxi.) -2-oxo-etil) aai-no)butanóico M+l+ 418? BM S (CDC13) 2 rotomeros 0.92/C.93(2xd,6H), 1.46/1.47(2xs,9H), 2.32/2.33(2xs,3H). (v) Ester metílico do ácido (R)-3-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil--1-oxo-propil)(2-(1,1-cimetil-etoxi)-2-oxo-etil)amino)bttta-nõico M+l* 376? RMN J (CDC13) 2 rotomeros 1.45/1.46(2xs,9H), 2.32/2.35(2xs,311), 3.77/3.79(2xsf3H) (w) Ester metílico de H-(3-(acetil-tio)-2(S)-aetil-l-oxo-pro* pil)-N-(2-(1,1-àimetiI-etoxi)-2-oxo-etil)qlicina M-56* 291; RMN £(CDC13) 2 rotomeros 1.46/1.47(2xs,9H), 2.33(s,3H), 3.73/3.77(S,3H) (x) Ester 1,1-dimetil-etilico do ácido 2-(3~(ac;etil-tio)-2(S)- - 50 -
-inet il-l-oxo-propl 1) -&5,feaglaa-»carbo%£lico K+l+ 277? BBH í (CDC13) 1.4?(s,SE), 2.35(s,3H) EXEMPLO »
Os intermediários que se seguem foram preparados âe acordo com o método do Exemplo 3(a)$ (a) Ester metriicc do ácido (E) -2- ((2- (1, l-dimeti 1-etoxi) -2- ·ι mil r.κ nsrfMrrMR.iriHWiμ jih:imcrmr .·— μ ·<^,^--ιιβ· mm*·*? π·ριι· ι«ιιηΊΐ·πτΓ-ηιΐΓΐητηΊιτπιιιι|·ι··Ίΐιι· ιιιτι r m mi···· -oxo-etil)aminc)butanõico M+l+ 232; M $ (CDCXg) 1.4b(s,SE), 3.73{s,3E) (b) Ester diiaetilico do ácido N-(2-(1, l-dimetil-efcoxi) -2-oxo--etil)-D-aiutâmico M+l+ 290f mm S (CDC13) 1.45<s,9H), 3.67<s,3E), 3.73{s,3H). (c) Ester metilico ãe 13- (2- (l,l-dimetil~eto:sd.) ~2~oxo-etrl-D--norvalina mm & (CDC13) 1.46(β,9Ξ) e 3.72(e,3E) (d) Ester metálico do ácido 2-(3-(acetil-tio) ~2(S)-metil-l-oxo--propil-1-((1,1-diiaetil-etoxi)carboail)Mdrazina-acético
Utilizando bromo-acetato de metilo e car bonato de césio. M+h+ 349? RMH í (CDCl^ 1.46(s,9H), 2.34(s,3H) (e) Ester 1, l-dimetil-etílico de £-(3° (acatil-tio) -2 (S) -metil--1-oxo-propil)-H-(2-metoxi-2~oxo*etoxi)qlicina
Utilizando bromo-acetato de 1,1-diraetil--etilo e o catalisador iodeto de potássio sobre o produto do Exemplo II. M+l* 364? mm ^ CCBC13) l,46(s,9E), 2.33(3,311), 3.77(s,3H) . (£) Ester 1,l-dimetil-etilico de &- (4- (2-m(rfco/ri-2-oxo-etoxi) £e~ 1 ail)qlicina - 51 -
Μ+ 295; HMN $ (CDC1,) 1.47(ε,9Η), 3.79(5,311) (g) Ester metílieo do ácido (R)-3~((2-(l A·^-ctimetii--etoxi)-2--oxo-etil) affiino)butânoico K+l4· 232; SMN % (CDClj) 1.47(s,9H), 3.67(s,3H) (h) Ester dimetílico do ácido K-(2-(1,l-dimetil-etoxi)-2-oxo--etil)-L-glutâmico
EXEMPLO X
Ensaie in vitro de inibidores da enzima conversora da angiotensia t 0 método betseis-se num outro descrito por "Cushman e Cheung (1971)", mas utiliza o substracto radioae-tivo [glicina-l~^C] hipuril-L-histidil-L-leucina (HHL) cuja hidrólise pode ser determinada por contagem de cintalação líquida „ 14 „ do acido [ C)-hipurico libertado. Sfectuou-se a hidrólise de 2mM de HHL utilizando ο ρδ de um extracto de pulmão de coelho em acetona (Sigma), durante um período de incubação de 30 minutos à temperatura de 37CC, seguindo-se depois a acidifieação da mistu-- 14 ra de reacçao e a extraeçao de ( C]hipurato coai acetato de eti- lo. úb inibiõores potenciais foram testados inicialxnente para a concentração de 0,01 mJK e no caso de ter verificado que eram activos foram testados novamente para concentrações inferiores no sentido de se determinar ura valor IC50 ou outros parâmetros cinéticos. Como auxiliar de solubilidade pode utilizar-se dimetil-sulfóxido na concentração final de 1% sem ser afectada a aetividade enzimática. Os compostos com interesse especial foram estudados dentro deum intervalo de concentrações do substrato e do inibidor no sentido de se determinar o tipo de inibição e foram também testados contra outras enzimas, por exem pio, carboxpepticlase & no sentido de estabelecer a sua especificidade para ACE.
EXEMPLO Y — 52 — ψ. cr χ·*-
J ρ* υ
Investigou-se a duração de acção em rata zanas macho da oetirpe Sprague-Bauley anestesiadas, Mediu-se a pressão sanguínea arterial e o ritmo cardíaco por caracterização directa e fez-se a medição das respostas de pressão a angiotensi na I em intervalos de 5 minutos. Efeetuou-se a medição dos decréscimos percentuais relativos as respostas cie pressão provocadas pela ançiotensina 1 em consequência da infusão do inibidor de ACE de curto período de actuação, seguindo-se o cálculo da ta xa de recuperação apõs ter cessado a infusão.

Claims (1)

  1. • -ίιάά# REIVINDICAÇÕES 13 Processo para a preparação de em compos to de formula I, 2CSR1COR2 na qual R2 representa um grupo de fórmula II II -NR CSR„CQOH x y na qual R e R , os quais podem ser iguais ou diferentes, repre-senta* individualmente ciclo-alquilolCj-C^), alquilo (C^C,.) de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituído por fenilo; fenil-alquilo(C7-C12), fenilo, fenil-OKi-alquilo, H-alquilo, 0- -alquilo, ou R e R em conjunto podem formar um grupo heteroeí- x y clico opcionalmente substituído por ciclo-alquiloCC^-C^)# alqui 1°(C1-C6» de oadeia llnear °» ramificada opcionalmente substituí do por fenilo; fenil-alquilo(C^-C^), fenilo, fenil-oxi-alquilo, N-alquilo, 0-alquilo, ou um dos radicais R e R pode represen- , x y tar hidrogénio, desde que um desses radicais R„ e R . o grupo heteroclclico for- x y mado por ^ e ^ ou os substitumtes opcionais sejam substituídos por um ou dois grupos -COORg R^ representa fenilo, - (CH,,) xC0NR^Rjg, -{eH^í^COOE^g ou alquilo (Ci“Gi2) de cadeia linear, ramificada ou cíclico, opcionalmente substituído por fenilo; Z representa R2ô CH(C00H)NR21, R2gSCH2-, R22R(OH)-, ou r23conr24chr25co(ch2)χ-, O Rlt R^4, R15, R21 e R24, os quais podas ser iguais ou diferentes, representam individualmente hidrogénio ou alquilo(C^-Cg) representa alquilo(C^-Cg) R,ft, Roof e os quais podem ser iguais ou diferentes, re presentam individualmente fenilo on fenil-alquilo^-C^l, R26 representa hidrogénio ou alcanoilo(C2-C?), 54
    xf y e z, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam individualmente um inteiro compreendido entre 1 e 6, e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por* a) se remover um grupo de protecção de um composto de fórmula X na qual um ou vários dos grupos amino, tiol ou ácido carboxl lico se encontram protegidos, b) se fazer reagir um composto de fórmula XII, ou um seu sal ou éster, ZGHRjCOLjk III na qual 2 e R1 possuem as significações definidas na reivindicação 1, e representa um grupo removível adequado ou -OH com um composto de fórmula IV, ou com um seu sal ou ester , HNVHEyCOOB IV na qual Rx e Ry possuem as significações definidas na reivin dicação 1, c) se produzir um sai de um composto de fórmula I farmaceuticamente aceitável, tratando um composto de fórmula X ou um seu sal, com um composto que contenha um ião adequado e farmaceu ticamente aceitável e susceptlvel de converter o composto de fórmula 1 ou outro dos seus sais, num sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I, e, se desejado, ou necessário, se desproteger o composto resultante, ou se converter um composto de fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa* - 2S - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Βχ representar um grupo ou Rg e R^ repre sentar um grupo R^ ou <CH2) nCOORg ou por Ηχ e R em conjunto formarem um grupo de fórmula XXVII - 55 - i. .'n J H XXVII r\ r COOH na qual um dos radicais X e Y representa -CHRg ou S e o Rg representar ciclo-alquiloíC^-C^)# alquilo(Cj-Cg) de cadeia linear ou de cadeia ramificada opcionalmente substituído por fe-nilo; fenil-alquilo(C^~Ci2)# fenilo, f enil-oxi-alquilo, N-alqui-lo ou O-alquilo; sendo cada um deles substituído por um ou dois grupos -COORg , Rg representar hidrogénio, cielo-alquilo (C^-C^) ou alquilo(C^-—Cy) de cadeia linear ou de cadeia ramificada, *6 representar alquilo (C^-Cg), -(CB2)vCOORle ou (CH^ ^ ^CONR·^ 2 2 f um dos radicais R, e Ra representar -MCH^COOR^ e o restante representar hidrogénio ou fenilo, R^3 representar alquilo (Cj-Cg), -CHgCOR^^ ou C^CORR^gR^, r20' R22' R23 6 R25' os P°âem ser iguais ou diferentes, representarem individualmente fenilo ou fenil-alquilo (Cy ~C22)' r4# rH' Ri2# Ri8 e rx9^ 08 Quais podem ser iguais ou diferentes representarem individualmente hidrogénio ou alquilo(C^-Cg), R10 e R^r os quais podem ser iguais ou diferentes, representarem individualmente alquilo-Cg), A representar -O- ou uma ligação, n, v e w, os quais podem ser iguais ou diferentes, representarem individualmente um inteiro compreendido entre 1 e 6, m, representar um inteiro compreendido entre 0 e 6, e Rg possuir as significações definidas na reivindicação 1. - 3a - Rrocesso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos de formula XXI ZCHR1CON (CH2COOH) (CH2) ^GÔR^ XXI 56 -
    em que Z, e R^ possuem as significações definidas na reivindi cação 2, e t representar um inteiro compreendido entre I e 6, - 43 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se prepararem compostos de formula XXII, ZCHR1CON(CH2COOH)CH(COOR^)R2? XXII “ qus Z, «j e Rg possuem as significações definidas na reivindi cação 2, e R27 representar ciclo-alquiloí alquilo(C^-Cg) de cadeia linear ou ramificada, de preferencia alquilo(C^-C^). 53 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por ZCHR^CO representar R^gSCE^ (CH^CO e R^g pos suir as significações definidas na reivindicação 1· - 6s Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por R2g representar hidrogénio. - 73 Processo de acordo com a reivindicação caracterizado por se prepararem os compostos seguintes: 57 * *
    Ester 1-metílico de N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)--N-(carboxi-metii)-β-alanina, Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metílico de N- (carboxi-me~ til)-N-(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-alanina, Sal de diciclo-hexil-amina de N-{3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-pro pil)-N-(2-metoxi-2-oxo-etil)glicina, Ester 1-metílico do ácido 3-((3-(acetil-tio)-2-(S)-metil-l-oxo--propil)-(carboxi-metii)amino)benzoico, Ester 1-metílieo do ácido 3-((carboxi-metii)(3-mercapto-2(S) -me-til-l-oxo-propil)-amino)benzoico, Ester 2-(dimetil-amino)-2-oxo-etílico de N-(3-(acetil-tio)-2(S)--metil-l-oxo-propil)-N-(carboxi-metii)-alanina. Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-(2-(dimetil-amino)-2-oxo--etílico) de N-(carboxi-metii)-N-(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo--propil) - β -alanina, Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-<2-(dimetil-amino)-2-oxo--etilico) de 8-(5-(benzoil-amino)-1,4-dioxo-6-fenil-hexil)-N--(carboxi-metii)-alanina, Sal de diciclo-hexil-amina de N- (5- (benzoil-amino) -1,4-dioxo-6--fenil-hexil)-N~(2-oxo-2-(fenil-metoxi)etil)glicina, Sal de diciclo-hexil-amina de N-(5-(benzoil-amino)-l,4-dioxo-6--fenil-hexil)-N-(2-oxo-2-fenoxi-etil)glicina , Sal triflnoro-acetato do ácido S-2-((2-( (carboxi-metii) (3-metoxi, -3-oxo-propil) amino) -1 (S) -metil-2-oxo-etil) -amino) benzeno-butano:. co, trans-1- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l-oxo-propil) -4- (2-etoxi-2--oxo-etoxi)-L-prolina, Sal de diciclo-hexil-amina de trans-4-(2-etoxi-2-oxo-etoxi)-1--(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-prolina, trans-1-(N-(1(S)-carboxi-3-fenil-propil)-L-alanil)-4-(2-etoxi-2--oxo-etoxi)-L-prolina, Ester 5-metilico do ácido N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro pil)-L-glutâmico, Sal de diciclo-hexil-amina do ester 5-metílico do ácido N-(3-mer capto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-glatãmico, Sal de diciclo-hexil-amina do ester 4-metílico do acido N-(3-mer . capto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-L-aspãrtico, 1 Ester 4-metIlico do ácido (2S-cis)-3-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil- 58 - ί. * 4- J -1-oxo-propil) -2 ,4-tiazolidina-dicarboxílico , Sal de diciclo-hexil-amina do ester 4-metílico do acido (2S-cis)*‘ -3-(3-mercapto-2 (S)-metil-l-oxo-propil) ~2, ^tiasolidina-dicarbo-xílico. Sal de trans-4- (2-etoxi-2-oxo-etoxi) -1 ((hidroxi (4-fenil-butil) -fosfinil)acetil)-L-prolina com adamantamina (1:2), Ester 1-metilieo de N- (carboxi-metil) -N- ((hidroxi (4-fenil-butil)· fosf inil) -acetil)-^ -alanina, Ester 5-metílico do ácido N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil~l-oxo-pro pil)-N-ciclo-pentil)-L-glutâmico, Ester 1,5-dimetílico do ácido 3-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-1--oxo-propil)-(carboxi-metil)amino)pentano-dioico, Ester 4-metílico do ácido (S-(2a,4a,5a)-1-(3-(acetil-tio)-2(3)--metil-l-oxo-propil)-5-fenil-2,4-pirrolidina~dicarboxílico, Ester 1-metílico do acido 2-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)(carboxi-metil)amino)benzoico, Ester 1-metílico do ácido 4-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)(carboxi-metil)amino)benzeno-acêtico, Ester 1-metílico do ácido 4-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)(carboxi-metil)amino)benzeno-propanoico, Ester 1-metílico de N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)--N-(carboxi-metil)-D-alanina, Ester 1-metílico de N- (3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)--N- (carboxi-metil)-I»-alanina, Ester 1-metílico do ácido 2-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)-(carboxi-metil)amino)-2-metil-propanoico, Ester 1-metílico do ácido 4-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)-(carboxi-metil)amino)hutanoico, Ester 1-fenílico de N-(3-acetil-tio)-2(s)-metil-l-oxo-propil)-N--(carboxi-metil)-β-alanina, Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metílico de N-(5-(benzoil--amino) -1,4-dioxo-6 - fenil-hexil) -N- (carboxi-metil) - ^9 -alanina, Ester 1-metílico do ácido (E)-2-((3-(acetil-tio)-2 (S)-metil-l--oxo-propil)-(carboxi-metil)amino)butanoico, Ester 1-metílico de N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)--N-(carboxi-metil)-D-leucina, | Ester 1-metílico de N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)-1 -N-(carboxi-metil)-D-valina, - 59 -
    Ester 1,5-dimetílico do ácido N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo -propil)-N-(carboxi-metil)-D-glutâmico, N- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l-cxo-propil) -E- (2-metoxi-2-cxo--etil)-L-alanina, Ester 2-metil-propílico de N- (3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)-K-(carboxi-metil)-D-alanina, Ester l-metilico do acido 5-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)-(carboxi-metil)amino)pentanoico, Ester l-met£lico de N- (3- (acetil-tio) -2 (£} -metil-l-oxo-propil) --N-(carboxi-metil)-D-norvalina, Ester l-met£lico de N- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l-cxo-propil) --N-(carboxi-metil)-D-fenil-alanina, Ester 2-met£lico do ácido 1-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-pro pil)-1,2-hidrazina-diacétieo, N- (3- (acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)-N-(2-metoxi-2-oxo-eto xi)glicina, Ester l-met£lico do ácido 4-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo--propil)-(carboxi-metil)amino)benzoico, N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)-E-(4-(2-metoxi-2-oxo--etoxi)fenil)glicina, Ester 2-met£lieo do ácido (2R~cis)-1-(3-(acetil-tio)-2 ÍS)-metil--1-oxo-propil)-5-carboxi-2-pirrolidina-acêtico, Ester 2-metil-propílicc· de K- (3- (acetil-tio) -2 (S) -metil-l-oxo--propil)-N-(carboxi-metil)-β-alanina, Ester etílico de K-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)-N--(carboxi-metil)-^ -alanina* Ester 1-(2-metii-propílico) do ácido 4-((3-(acetil-tio)-2(S)-me-til-l-oxo-propil)-(carboxi-metil)amino)butanoico* Ester l-met£lico do ácido (R)-3-((3-(acetil-tio)-2(S)-metil-1--oxo-propil)-(carboxi-metil)amino)butanoico, Ester l,5-dimet£lico do ácido N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo -propil) -N-carboxi-metí 1) -I>~glutâmico, N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil-l-oxo-propil)-N~(2-metoxi-2-oxo--etil)glicina, Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metílico do ácido 2-{(carboxi-metil )(3-mercaptc~2(S)-metil-l-oxo-propil)-amino)-benzoico, Sal de diciclo-hexil-amina do ester l-met£lico do ácido 4-{(carboxi-metil) (3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)amino)benzeno-acé - 60
    tico, Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metílieo do acido 4- ((ear-boxi-metil) (3-mercapto-2 (S) -raetil-l-oxo-propil) amino) benzeno-pro panoico, Sal de diciclo-feexil-amina do ester 1-metílico de N- (carboxi-metil) -N- (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -D-alanina, Sal de diciclc-hexil-amina do ester X-metílico de N- (carboxi-me-til) -N- (3-me r capto-2 (S) -metil-1-oxo-propil) -L-alanina, Sal de diciclo-bexil-amina do ester fc-metílieo do ácido 2-({carboxi-metil) (3-mercapt©-2 (S) -metil-l-oxo-propil) amino) -2-metil-propanoico, Sal de 1-adamantanaraina do ester 1-metílico do ácido 4-((carboxi -metil) (3-mercapto-2 (S) -Eietil-i-cxo-propil) amino)butanoico, Ester 5-metílico do ácido N~ (cielo-pentil) -K- (3~mercapto-2 (S) -me til-l-oxo-propil)-L-glutâmico, Sal de adamantanamina do ester 1-mefcílic© de K-(carboxi-metil)--K-(3-mercapto-2(S) -metil-l-oxo-propil)-D-leucina, Sal de adamantanamina do ester 1,5-dimet£lico do ácido 3-((carbo xi-metil)(3-mercapto~2(S)-metil-l-oxo-propil)amino)-pentano-dioi co, Ester 4-metílieo do ácido (S) - (2a,4a,5a)) -1- (3-itiercapto-2 (S) -mo-til-l-oxo-propíl) -5-f enil-2,4-pirrolidina-dicarboxí lico, Sal de dieielo-hexil-amina do ester 1-metílico de K-(carboxi-me-til)-N-(3-mercapto-2CS)-metil-l-oxo-propil)-D-valina, Sal de adamantanamina do ester 1,5-dimetílico do ácido N-(carboxi-metil) -N~ (3-mercapto-2 CS) -metil-l-oxo-propil) -D-glutamico, Ester 4-metílico do ácido (2a,4a,5a)-1-(3-mercapto-l-oxo-propil )--5-fenil-2,4-pirrolidina,dicarboxílico, Sal de dieiclo-hexil-amina de S- (3- (mercapto-2 (s) -metil-l-oxo--propil)-N-(2-oxc-etil)-L-alanina, Sal de adamantanamina do ester 2-metil-propílico de N-(carboxi--metil)-H-(3-mercapto-2(S)-metil-l-oxo-propil)-D-alanina, Sal de adamantanamina do ester 1-metilico do ácido 5-{(earboxi--metil) (3-mercapto-2 (S) -metil-X-oxo-propil)amino)-pentanoico. Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metílico de N- (carboxi-me-til) -N- (3-mercapto-2 (S) -raetil-l-oxo-propil) -D-norvalina, ] Sal de adamantanamina do ester 1-metílico de H-(carboxi-metil)-l_ -N- (3-roercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -D-fenil-alanina, 61 -
    Sal de adamantanamina do ester 1-etílico cie (carboxi-metil) -N--(3-mercapto-2(S)-metii-l-cxc-propil)-β -alanina, SAI de adamantanamina do ester 1,5-dimetxlico do ácido ΙΊ- (carbo-xi-metil) -N- (3-mercapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil) -L-glutamíco, Sal de adamantanamina do ester 1-(2-ciclo-hexil~etxlico) de H--carboxi-metil) -K- (3-iaercapt©-2 (S) -metil-l-oxo-propil) --alanina, Sal de adamantanamina do ester l-ciclo-hexllico de N-(carboxi--metil) -N-{3-mereapto-2 (S) -metil-l-oxo-propil)-β -alanina, Sal de adamantanamina do ester 1-metxliec do ácido (R) -3-((carbo xi-metil)(3-mercapto-2(s>-Eetil-l-©xo-propil)amino)butanoico, Sal de adamantanamina do ester 1-(2-metil-prcpxlico) do ácido 4-- ((carboxi-metil) (3-mereapto-2 (B) -mefcil-l-cxe-propil) amino) buta-noico, Sal de adamantanamina do ester 1-(2-metil-propílico) de E-(ear-boxi-metil) -N- (3-mercapto-2 (S)-metil-l-propil) -β -alanina, Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-fenílioc de N- (carboxi-me-til) -N- (3-mercapto-2 (B) -Hetil-l-oxo-propil) -alatina. Sal de diciclo-hexil-amina do ester 1-metxlieo do ácido CR) -2--((carboxi-metil)(3-mereapto-2(S)-metil-l-cxc-propil)amino)-buta noico, Ester 1-ciclo-hexxlioo de K- (2-(acetil-tio}-2(S)-metil-l-oxo-pro pil)-N-(carboxi-metil)-^-alanina, Ester l-(2-ciclo-hexil-etílico) de N-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil--l-oxo-propil)-N-(carboxi-metil)-β -alanina, Ester 4-metílico do ácido (2S-trans)-1-<3-(acetil-tio)-2(S)-me-til-l-oxo-propil)-2,4-pirroliàina-dicarboxxlicc, Ester 2-metxlico do ácido (2R-cis)-3-(3-(acetil-tio)-2(S)-metil--1-oxo-propil)-2,4-tiazplidina-dicarboxilico, e seus sais f&rmaceuticam.ente aceitáveis. - Ss - Processo para a preparação de uma compo-) sição farmacêutica contendo preferencialmente menos do que 80% *_ em peso de um composto de formula I, ou de ura seu sal farmaceuti - 62 ** * caraente aceitável, caracterízado por se misturar um composto de fórmula I com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamen-te aceitável. k requerente reivindica as prioridades dos pedidos britânicos apresentados em 21 de Fevereiro de 1989, sob os nCs. 89/03887, 89/03888 e 89/03889 e em 2 de Novembro de 1989, sob os nes. 89/24672, 89/24573 e 89/24674. Lisboa, 20 de Fevereiro de 1990· B twm IA I?S®ESH©£®3 ISMjSTBJM
    “* 63 “
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4116962A (en) * 1976-12-03 1978-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyrrolidine and piperidine-2-carboxylic acid derivatives
ZA811340B (en) * 1980-06-09 1982-03-31 Morton Norwich Products Inc N-(cycloalkyl)amino acid compounds
GB2090591A (en) * 1980-12-15 1982-07-14 Ici Plc Amide derivatives
US4440941A (en) * 1980-12-22 1984-04-03 Usv Pharmaceutical Corporation Aroyl-aminoacids, amides and esters thereof
US4619944A (en) * 1981-06-01 1986-10-28 Usv Pharmaceutical Corporation Antihypertensive compounds
IT1157268B (it) * 1982-02-12 1987-02-11 Farmatis Srl Derivati dagli acidi alfa o beta mercaptopropionilammidoacetici, processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo
US4661515A (en) * 1982-07-21 1987-04-28 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds having angiotensin converting enzyme inhibitory activity and diuretic activity

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