JPS6013715A - 高血圧症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧症治療剤に関し、更に詳しくは一般式 （但し　Ｒ１は低級アルキル基又はフェニル置換低１＆
Ｔルキル基を表わし、Ｒ２は低級アルキル基ヲ表わし　
Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基又はフェニル置換低
級アルキル基を表わし　Ｒ４は水素原子又は低級アルキ
ル基を表わす。） で示される新規２−オキソ−イミダゾリジン誘導体もし
くはその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる高
血圧症治療剤に関する。

血漿中のアンジオテンシノーゲンが酵素リーニンにより
分解されてアンジオテンシンＩとなり。

このアンジオテンシンＩはアンジオテシシン変換酵素（
以下、　ＡＣＥと称する）により、昇圧活性物質であっ
て哺乳類における種々の晶血圧の原因物であるアンジオ
テンシンＩ［４こ変換されることは知られている。また
、ＡＣＥは降圧活性物質であるブラジキニンを分解ない
不活性化し、その結果血圧息 上昇を虐起することも知られている。このため。

ＡＣＥの活性を阻害すればＡＧＥ起因のアンジオテンシ
ン■の形成やブラジキニンの分解を阻止することができ
、高血圧患者の治療に有効に使用しうるとの考え方力）
ら、近年ＡＣＥ阻害剤について種々研究がなされている このような状況下９本発明者らは種々研究を重ねた結果
、一般式（Ｉ）で示される新規２−オキソ−イミダゾリ
ジン誘導体が優れたＡＣＥｉ阻害活性を有するため高面
圧症治療剤として有用であることを見い出した。例えば
・了ンジオテンシンエを静脈内投与したラットを用い生
体内でのＡＣＦｉ阻害活性を調べたところ１本発明に係
る（４Ｓ）−１−メチル−３−１（２８）−２−［Ｎ−
（（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル〕アミノ〕プロピオニル）−２−オキソ−イミダ
ゾリジン−４−カルボン酸は１．０　ｍＶＫ９の投与層
でＡＣＥ活性を６０＜阻害した。また、検体化合物を自
然発症高血圧ラット−経口投与した場合、（４Ｓ）−１
−メチル−３−（（２８）−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノ
コフロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−
カルボン酸は３η／に９の投与層で前記ラットの血圧を
６時間以上にわたって約４５　ａｌｔＩＩＨｇ低下させ
ることができた。さらに９本発明に係る化合物（Ｉ）の
毒性は極めて低く、例えば（４３３−１−ベンジル−３
−（（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（ＩｓＩ−、ｔ−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）アミ／Ｊ７’ロピオニル）
−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸及び（
４Ｓ］−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（
Ｉｓ　）−１−カルボキシ−〇−ノニル〕アミノ〕プロ
ピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボ
ン酸を１０００■７Ｆ、９の投ｊ量でマウスに静；尿内
投ダし、投与後７日間観察してもマウスの死亡例は認め
られな刀）つた。

上記の如く１本発明に係る化合物〔１〕もしくはその薬
理的に許容しうる櫨は、哺乳動物にＳける高血圧症を軽
減させるために有効に使用することができる。

本発明に係る化合物としては、一般式（１）ｌこ８いて
例えばＲ１がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基の如き炭素
数１〜４の低級子ルキＪし基又はベンジル基、フェネチ
ル基、フェニルプロピル基。

フェニルブチル基の如きフェニル置換低級アルキル基で
あり　Ｒ２がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基の如き炭素
数１〜４の低級アルキルり，Ｒ′がメチル基，エチル基
．ロープロピル基。

イソプロピル基．ｎ−ブ千ル基，イソブチル基。

ｎ−ペンチル基，インペンチル基．ｎ−ヘキシル基，イ
ソヘキシル基，ｎ−ヘプチル基，イソヘプ千ル基．ｎー
オクチル基，インオクチル基．ｎ−ノニル基，イソノニ
ル基，ｎ−デシル基．イソデシルＭ　、　ｎ−ウンデシ
ル基，インウンデシル基。

ｎ−ドデシル基，インドデシル基の如き炭素数１〜１２
のアルキル基又はベンジル基．フェネチル基，　７　ｘ
ニルプロピル基．フェニルブチル基の如きフェニル置換
低級アルキル基であり　Ｒ４が水素原子又はメチル基，
エチル基，ｎ−プロピル基。

イソプロピル哉．ｎーブチル基．インブチル基の如き炭
素数１〜４の低級アルキル基である化合物が単げられる
。これらのうち好ましい化合物としては，一般式（Ｉ）
において妃が炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基
であり，Ｆ？が炭素数１〜４のアルキル法であり，Ｒ３
が炭素数４〜８の直角モジ＜は分枝状アルキル基，ベン
ジル基又はフェネチル基であり．がが水素原子又は炭素
数１〜４のアルキル基である化合物が挙げられる。さら
に好ましい化合物としては　Ｒ１がメチル基．ｎ−ブチ
ル基又はベンジル基であり　ＩＮがメチル基又はエチル
基であり　［１８がイソブチル基，イソペンチル基，ｎ
−オクチル基，ベンジル基又はフェネチル基であり　Ｒ
４が水素原子，エチル基又はｎ−ブチル基である化合物
が挙げられる。さらにより好ましい化合物としては　Ｒ
１がメチル基であり．ＦＰがメチル基であり　Ｒ９がｎ
−オクチル基又は７エネチル基であり　Ｒ４が水素原子
又はエチル基である化合物が挙げられる。

本発明に係る化合物（Ｉ）は分子内に３個の不斉ｐＸ原
子を有するため４種のジアステレオ異性体もしくは８種
の光学異性体として存在するが、本発明においてはいず
乙の異性体をも包含する。しかしながら、これら光学異
性体のうち医薬用途に適しＴこ化合物としては、化合物
ＣＩ）に８いてオキソイミダゾリジン環の４位及び式−
ＮＨ−ＣＨ（Ｒ”ＪＣ（ＩＯＲ’で示されるアミノ酸部
分の２位炭素原子がいずれもＳ配置である化合物が挙げ
られる。さらに医薬用途に適した化合物としては、化合
物（Ｉ）においてオキソイミダゾリジン環の４位９式−
〇ＯＣＲ（Ｒ２１−で示されるアルカノイル部分の２位
及び式−Ｎｌ（−ＣＨ１３ＪＣ’００Ｒ’　テ示すｔＬ
Ｚ＋Ｔミ／ｅ１部分の２位炭素原子のいずれもがＳ−配
置である化合物が挙げられる。

本発明に係る化合物ＣＩ）は、遊離酸〔及び／又は遊離
塩基〕もしくはその薬理的に許容しつる塩のいずれの形
に旧いても医薬用途に供することができ、また、有機及
び無機酸或いは有機及び無機塩Ｊ１．＋こより塩を形成
させることができる。化合物（Ｉ）の娼理的に許容しう
る塩としては１例えばコハク酸塩、マレイン酸塩、フマ
ル１俊楓、メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加ＪＩＭ
：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩の如き無機
酸付加塩；リジン塩、オルニチン塩の如き有機塩基との
塩；ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩の如き無機塩基との塩が挙げられる。

本発明に係る化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容し
つる塩の投与量は疾患の程度、患者の年齢、体重及び状
態、或いは他の要因によっても異なるが一通常１日当り
１〜ｌ　０００ψｂｏｄｙ　、好ましくは１０〜５００
１）Ｖ／ｂｏｄｙが適当である。

さらに、化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に計容しうる
塩は、経口・もしくは非経口投与蚤こ適した医薬用賦形
剤と結合又は混合して同化合物を含有する医薬用製剤と
して使用することもできる。賦形剤としては１例えばデ
ンプン、乳糖、グルコース・リン酸カリウム、とうもろ
こしデンプン、アラビアゴム・ステアリン酸その他通常
用いられる医薬用賦形剤をいずれも用いることができる
。これら医薬用製剤は錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤の
如き固型裂削、溶欣、けん濁液、乳液の如き液状製剤と
することもてき、これらの１装剤は減菌されていてもよ
く、さらには安定剤、湿潤剤、乳化印１等の補助剤を含
んでいてもよい。

本発明に係る化合物（ＩＪは９例えば一般式（但し　Ｒ
５は酸処理又は接触還元により除去しうる保護基を表わ
し　Ｒ６は低級アルキル基或いは酸処理又は接触還元に
より除去しつる保護基を表わし、　Ｒ’　、　Ｒ２及び
Ｒ３は前記と同一意味を有する。）で示される化合物を
酸処理及び／又は接触還元することにより製することが
できる。

上記化合物（ＩＩ）において、保護基（Ｒ５及び／又は
Ｒ８）としては例えばｔｅｒｔ、−ブチＪし基、ベンジ
例えは適当な溶媒中化合物ＬＩＩ）を酸と接触させるこ
とにより実施することができる。酸としては。

例えば境化水索、臭化水素、フッ化水素、トリフルオロ
酢酸等を好適に使用することができる。ま１こ溶媒とし
ては１例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エ
チル等を用いるのか好ましい。

本反応はＯ℃〜５０℃、とくに２０℃〜３０℃で実施す
るのが好ましい。一方、保護基（ｌ（５及び／又はＲ６
）としてベンジル基を用いる場合、該ベンジル基の除去
は接触還元により実施することができる。この接触還元
は適当な溶媒中触媒の存在下水素ガス気温計に実施する
ことができる。触媒としては２例えばパラジウム黒、パ
ラジウム・炭素、酸化白金等が好適に挙げられる。溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール、プロｌくノ
ールレム の如き低級γルカ／−ルを好呑に用いることができる。

不反応は２０℃〜４０’Ｃ，１〜５気圧下に振とうして
実施するのが好ましい。例えば１．に反応は常温・常圧
上好適に進行する。

上記反応に２いて、化合物（Ｉ［）は光学活性体を用い
てもよく、またその混合物を用いてもよい。

上記反応はセラミ化を伴なうことなく進行するため、化
合物（ＩＪの光学活性体もしくはその混合物、　− ＃＃揄は４１１当する化合物（ＩＩ）の光学活性体り　
Ｌ　＜はその混合物を用いることにより容易に取得する
ことかでさる。

まｒこ１本発明に係る化合物ＣＩ）は常法２例えは４基
又は酸で処理することにより容易にその薬理的に許容し
うる塩とすることができる。

本発明に係る化合物ＣＩ）を製するに際し用いられる化
合Ｑ？／１ｆｌｌ）も新規化合物であり２例えば下記反
応式で示される方法により製することができる。

〔Ａ　法〕

（１１〕 〔Ｂ　法〕 ＣＩＩＩ　）　（Ｖｌ　） ３ （ｈ記式中、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオ
キシ基又はアリルスルホニルオキシ基を表ワシ、Ｒ”　
、Ｒ２，Ｒ”　、Ｒ’及ヒ”　ハｎｌｔ　記（！：　同
一意味’ｉ：有する。） 上記反応式に七いて、化合物ＣＩＩＩ）は例えは３−ベ
ンジルオキシカルボニル−２−オキソ−イミダゾリジン
−４−カルボン酸（ユスタス・リービッヒ・アンナーレ
ン・デル・ヘミ−、，５２９巻、］頁（１９３７年）参
照）をＲ５−ＤＨ（但し　Ｒ５は前記と同一意味を何す
る〕で示されるアズコール類と縮合させて３−ベンジル
オキシカルボニル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−
カルボン酸エステルとし、該エステルを１−ｘ’を但し
　Ｘ／はハロゲン原子を表わし、Ｒ１は前記と同一意味
を有する）で示されるハロゲノ化合物と反応させて１−
ｆｉｌ換−３−ベンジルオキシカルボニル− −イミダゾリジン−４−カルボン酸エステルとし・次い
で該化合物を接触還元することにより裂することができ
る。原料化合物，すなわち３−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−オキソーイミグゾリジンー４−カルボン酸はラ
セミ体又はそ（１）光学活性体のいずれをも餠用するこ
とができる。ま１こ。

前記反応はいずれもラセミ化を伴うことなく進行するた
め，化合物（ＩＩＩ）の光学活性体は相当する３−ベン
ジルオキシカルボニル−２−２ｒキノ−イミダゾリジン
−４−カルボン酸の光学活性体を用０ることにより容易
に取得することができる。

Ａ法によれば，化合物（ＩＩ）は化合物（Ｉ［）を化合
物（１ｖ〕の反応性誘導体と縮合反応させることにより
製することができる。化合物（ｆｆｌ）と化合物（ＩＶ
）の反応性誘導体（列えは．コノ１り酸イミドエステル
、ベンゾトリアゾールエステル〕との縮合反応は適当な
溶媒（例えば、テトラヒドロフラン量ジオキサン・塩化
メチレン）中塩基（例えば、　ｔａｒｔーブトキシカリ
ウム，ナトリウムエチラート］の存在下−６０℃〜２０
℃，とくに−４０℃〜０℃で実施するのが好ましい。

本反応において，化合物（ｌ［）及び化合物（ＬＶ）の
反応性誘導体は光学活性体もしくはその混合物のいずれ
を用いてもよく，また化合物（ｎ）の光学活性シ１（は
化合物（Ｉ［）及びｔＬＶ）の光学活性体を吏用するこ
とによりラセミ化を伴うことなく取得することができる
。さらに、化合物（ＩＶ）はＮＨ２−ＣＨ（Ｒ２Ｊ−（
ＯＯＲ’　（〜！Ｉ）（但し．Ｒ？はｔ＋ｅｒｔ，−ブ
チル基又はベンジル基を表わし，Ｒ２は前記と同一意味
を有する）で示されるアミノ酸エステルをＸ−Ｃ）ｉ（
Ｒ３）−ＣＯＯＲ’（ＩＸ）　（但り．　ｘハロゲン原
子．アルキルスルホニルオキシ基又はアリルスルホニル
オキシ基を表わし．♂及びＲ６は前記と同一意味を有す
る）で示される化合物と反応させるか．或いはｒｔ’　
００　Ｃ−ＣＢ（Ｒ”）−Ｘ　（Ｘ）　（　但Ｌ　＋　
Ｒ”　、　Ｒ’及ヒＸ　ハＭｉ［ｔ２ト同ー意味を有す
る］で示されるノ１０ゲノ脂肪酸ニス＋　７レヲＩＪＨ
ｚ−ＣＩ（Ｒｇ）−ＧＯＯＲ’　（ｖｌ）　（但り，　
、　ｎｌ及ヒＲ’ハ前記と同一意味を有する〕で示され
る化合物と常法により反応させてＲ７０（ＩＣ−ＣＨ（
Ｒ”Ｊ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ”）−ＣＯＯＲ’　（川）（但
し．　Ｉ＋”　、　Ｉ（３．　Ｉ＋’及びＲ７は前記と
同一意味を有する）で示される化合物とし．次いで該化
合物から保護基ＣＲ’）を除去することにより製するこ
とができる。もし、この反応で得らｎた化合物（ＸＩＪ
か２つの異性体の混合物である場合．これら異性体はシ
リカゲルクロマトグラフィー及び／又は分別結晶法によ
り各々の異性体に分離することができる。分別結晶法は
、まず化合物（ＸＩ）をマレイン酸との塩とし９次いで
反応混合物から難溶性異性体の２位及びアミノ酸部分の
２位不斉炭素原子が共にＳ配置である化合物が難溶性ジ
アステレオ異性体塩として形成される。化合物（ＸＩ）
の保護基の除去は該化合物（ＸＩ）を酸処理又は接触還
元することにより容易に実施することができる。

一方、Ｂ法によれば、化合物（ｎ）は化合物（Ｉ［）を
化合物（Ｖ）の反応性誘導体と縮合反応させて化合物（
■）とし９次いで該化合物（■）を化合物（Ｖｌ）と縮
合反応させることにより製することができる。

化合物（Ｉ［）と化合物（Ｖ）の反応性誘導体（例えば
・酸クロリド、酸プロミド）との縮合反応は適当な溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチ
レン、クロロホルム、アセトニトリル）中脱酸剤（例え
ば、　ｔｅｒｔ、−ブトキシカリウム、ナトリウムエチ
ラート〕の存在下−６０℃〜２０℃、とくに−４０℃〜
０℃で実施するのが好ましい。

第二工程、すなわち化合物（ＶＩ）と化合物（■）との
縮合反応は適当な溶媒（例えは、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
）中脱酸剤（例えば、炭酸カリウム＝炭ｅ−ｊ−ト１１
ウム、炭酸水素ナトリウム、ｌ、８−ジアザビシクロ［
５，４，０）ウンデセン−７）の存在下Ｏ℃〜８０℃、
とくに２０℃〜５０℃で実施するのが好ましい。

上記反応において、化合物（ｆｆｌ）　、　（Ｖ）及び
（■〕はラセミ体もしくはその光学活性体のいずれをも
使用することができる。また、こｎら反応で得られた化
合物（ＩＩＪか異性体の混合物である場合、化合物（■
川まシリカゲルクロマトグラフィーにより各々の異性体
に分離することができる。

尚、一般式（■］においてＲ３がフェネチル基及びｎ−
オクチル基であるアミノ酸はＪｏＭｓｄ、Ｃｈｅｍ、。

１１．１２５Ｂ、（１９６８）及びＪ、Ｏｒｇ、　Ｃｈ
ｅｍ。

、１ユ、３４９１　、（１９７６）記載の方法に準じて
製することができ、またこｎらアミノｆ、の光学活性体
はそのラセミ体をアミ７丁シラーゼで酵素分割すること
により製することができる。

実験例　１ （ＡＣＢ阻害活性（ｉｎ　ｖｉｔｒｏテスト〕〉０．０
１モル濃度のヒプリルーヒスチジルーロイシン（基質）
５０１ｔｌと検体溶成０〜１００μｌとを塩化ナトリウ
ム０．２モル／ｌ含む０．２Ｍトリス塩酸緩行液３００
μ１１こ加え水で全容４５０μｌとする。ついで豚腎１
除皮質から５＋離したアンジオテンシル変換酵素（ＡＣ
Ｅ　）　５０μｌを該混合物に加え、３７℃で２０分間
放置する。基質とＡＣＥとの反応によって得らｎるヒス
チジル−ロイシンの量をロイコ／ストックメセンテロイ
デスＰ−６０を用い微生物的検定法で測定して、検体の
ＡＣＥ阻害活性をめｆこ。結果を下記第１表に示す。

第１表 印ＡＣＥ活性を５０％抑制するのに必要な検体投与実験
例　２ （ＡＩ阻害活性（ｉｎ　ｖｉｖｏテスト）〉正濱１１ｎ
圧ラットおよび正常面出ネコをウレタン（１，２グ／に
！９．　Ｓ、Ｃ，）で麻酔し、ついでアンジオテンシン
■（ラット；３００７Ｌｙ／々、ネコ；６００？ＬＳｉ
’／に９）をラットについては頚静脈に、ネコについて
は大腿静脈に投与する。アンジオテンシンエの投与蚤こ
よる血圧上昇を頚動脈に接続した田トランスデユーサ−
で測定する。ついで検体（投゛与量１０ｒ／に９　）を
静脈内投与し、さらにアンジオテンシンエ（ラット；３
００ルＶＫｇ、ネコ；６００？ＬＶＫｌｉ＋）を経時的
に静脈内投与する。検体のＡＣＥ阻害活性は、アンジオ
テンシンの投与によって惹起される血圧上昇を検体投与
の前後に各々測定し、その結果から判定した。結果を下
記第２表に示す。

第２表 実験例　３ （ＡＣＥ阻２活性（ｉｎ　ｖｉｖｏテスト〕〉正常血圧
ラットをウレタン（１，２ｆｌ／（９、Ｓ、（：　）で
麻酔し、ついでアンジオテンシンＩ（３００７Ｌ！ｉ’
／ユ）をラット頚静脈に投与する。了ンジオテンシンエ
の投与による血圧−上昇を頚動脈に接続しに圧トランス
デユー井−で測定する。ついで検体（投’　罎Ｉ　Ｑ’
／ＩＣｐ　）を経口投与し・さらにアンジオテンシンＩ
（３００ｒＬが１を経時的に静脈内投与する。検体のＡ
ＣＥ阻害活性は、アンジオテンシンの投与によってＨ起
される血圧上昇を検体投与のＲ＋Ｊ後に各々測定し、そ
の結果から判定した。結果を下記第３表に示す。

第３表 （ＳＩＲに対するｌ４ＥＥ作用〉 検体（投与殴３　＊’９／Ｆ４　）を力ｌレボキシメチ
ルリセルロース水溶液にけん濁し・−夜絶食さ亡た自然
発症高ｌ′ｒｎ！：Ｅ症ラット（Ｓ）！Ｒ）に経口投与
するＯラットの収縮期血圧は、テール、ブレスチモグラ
フ法（ザ・ジャーナル・オブ・ラボラトリ−・アンド・
クリニック・メデイシン、７８．９５７（１９７１）　
）ｆこより測定した。検体化合物の降圧作用は血圧の減
少学位で判定した。結果を第４表Ｇこ示す。

第４表 参考例 〔目的化合物（Ｉ）の調製Ｊ １１（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−［Ｎ
−（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル】アミノ」フロヒオニル）−２−ｆキシ−イミダ
ゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル１．６５Ｐ
ｆエタノール３０−に溶解しｔ該溶漱にパラジウム黒４
０ηを加える。

混合物を常温・常圧上水素ガス気流中で２時間しんとう
する。不溶物をろ去し、ろ液を減王ドに濃閉じて溶媒を
留去する。残査を水で結晶化することにより、（４Ｓ）
　−１−メチル−３−（（２５）−２−［−（ｃｘｓン
−１−エトキシカルボニル−）−２−オキソ−イミダゾ
リジン−４−カルボン酸１．２４９を無１へ結晶として
得る。　収率：９１。

９呪 ＩＪ，ｐ，　＋３９−１４０℃（酢酸エチルとｎ−ヘキ
サンとの混液から１１結晶） 〔（」〕〕Ｊ％ー７１．７°（Ｃ＝０．５．エタノール
］Ｉ　Ｒ　νｎ”０１（　ｃｉｌ）：　１７２０　、１
６９５．１６４０。

６ＪＯ Ｍａｓｓ　（　ｕ＋７ｅ　）　：　４　Ｑ　５　（　Ｍ
＋）水晶の楓ｌ！ｉ２塩： １４、ｐ．２０５−２０６℃（分解］ 〔α）％ー６＋．１°（Ｃ＝０．５．エタノール〕・２
１（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ〕−２−［Ｎ−
（（ＩＳ）−１−エトキソ力ルボニルー３ーフェニルプ
ロピル〕アミ／Ｊ７”ロヒオニル）−２−オキソ−イミ
ダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ．ーブチルエステ
ル４　６　２　Ｉ４に１３％塩化水素含有ジ第４ーｔｙ
溶腹１５−を加え，該混合物を室温で一夜放置する。混
合物を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査に酢酸エ
チルを加え，該混合物の液性を炭啼水素すｌ−　ＩＪウ
ム水でｐＨ　５とする。酢酸エチル層を分取し．飽和食
塩水で洗浄後乾燥する。酢酸エチル液を減圧下Ｓこ濃縮
し。溶媒を留去する。残査を水で結晶化することにより
・（４８）−１−メチル−３−　（　（２Ｓ）−２−［
Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニ
ルプロピル）アミノＪプロピｔ＝ル）−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−４−カルボン酸２７６Ｉηを無色結晶と
して得る。収率：６８．１％本品の物理化学的性質は前
記（１）で得た標品と一致した。

（３−ａ）　（　４８　）−　１−ベンジル−３−（（
２Ｓ）−２−　〔Ｎ−（　（Ｉ　Ｓ）−１−ベンジルオ
キシ−３−フェニルプロピル〕了ミノＪプロピオニル）
−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔθｒ
ｔ．−ブチルエステル１．　２　Ｓ’　ｌこ１３％塩化
水素含宵ジオキサン溶液２０ｍｌを加え．該混合物を室
温で一夜放置する。混合物を減圧下に濃縮して溶媒を留
去する。残査に酢酸エチル及び水を加えた後．該混合物
の液性を炭酸水素す）　ＩＪウム水でｐＨ　５〜６とす
る。酢酸エチル層を分取し・飽燻 和食塩水で洗浄後転輸する。酢酸エチル液を減圧下に濃
縮して溶媒を留去することにより・（４Ｓ）−１−ベン
ジル−３−（（２Ｓ）−２−（Ｎ−（（ＩＳ）−１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３＝フエニルプロピル】アミ
ノＪ　７”　ｏ　ヒオニル）　−２−オニｈソーイミグ
ゾリジンー４ーカルボン酸１。

０７を無色粘稠油状物として得る。収率：９１．９呪 （３−ｂ）　（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（（２８１
−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−３−フェニルプロピル）アミノロプロピオニル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボンａ！１．０
Ｆをメタノール２０−に溶解し・該溶液にパラジウム黒
５　０　’ｆを加える。混合物を常温・常圧上水素ガス
気流中で２時間振とうする。不溶物をろ去し，ろ放を減
圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査をエーテルで結晶
化することにより．（４３）−１−＜ンジルー３−（（
２Ｓ）−２−［Ｎ−（　（Ｉｓ　）−１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル】アミ／」フロピオニル）−２−
オキソ−イミダゾリジン−４−刀ルボン酸０．７ｇを無
色結晶として得る。収率：８３．９％””　２２３−２
２５℃（分解） 〔αＪ”ニー６２．７°（Ｃ＝１．５燻炭酸水素ナトリ
ウム水］ Ｉ　Ｒ　＋／ｎｕｊ０’（　ａｉ”ｌ　：　３１５０　
、　１７４０　、１７００　’（４−ａ）　（４８）−
１−ベンジル−　３　−　（　（２１）−２−［Ｎ−（
　（Ｉｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）アミノロプロピオニル）−２−オキソ−
イミダソリジン−４−カルボン酸ｔａｒｔ．−ブチルエ
ステル８．０１に１３％塩化水素含有ジオキサン溶故１
ｏ０−を加え．該混合物を室温で一夜放置する。混合物
を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残査をエーテルで
結晶化することにまり．（４Ｓ）−１−ベンジル−３−
（（２Ｒ）−２−ＣＮ−（（ｌｓ）−」−ペンジルオキ
シ力ルボニルー３−フェニルプロピル了ミノ」フロピオ
ニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸
・塩酸塩７．２ｙを無色結晶として得る。収率：９３．
ｏ＜Ｍ、ｐ、２０２−２０３℃ ｒ　ＲｖｎｕＪｏ”　（ｃｉ”）：　１７６０．１７４
０．１６８０（４−ｂ）　（４Ｓ）−１−ベンジル−３
−（（２Ｒ）−２−［：Ｎ−（（ＩＳ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−３−フェニルプロピル】アミ／Ｊプ
ロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カル
ボン酸・塩酸塩３．５ｙをメタノール５０　ｍｌに溶解
し・該溶液にパラジウム黒１００１グを加える。混合物
を常温・常圧Ｆ水素ガス気流中で２時間振とうする。不
溶物をろ去し、ろ液を威圧下に濃縮して溶媒を留去する
。残査を水で結晶化することにより、（４３）−１−ベ
ンジル−３−（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル〕アミノ」プロピオ
ニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸
・塩酸塩２．６５ｇを無色結晶として得る。

収率：８９．６幅 Ｍ、ｐ、１６４−１６５℃（分解〕 ［α］’７−１−６５．８°　（Ｃ＝０．８．１＜塩化
水素含有７５％メタ／−ル水溶液） Ｉ　Ｒνｎｕｊ０１（ｃｒｙ”）：　３６００，３５０
０，１７４０゜６９５ 上記（１）〜ｆ４１　Ｎ＋３　ａ方法に準じて下記目的
化合物を得る。

＋５＋　（−１ｓ　）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−
２−［Ｎ−（（１ｓ＋−１−エトキシカルボニル−ｎ−
／ニル］７ミノＪプロピオニル）−２−オキソ−（ミダ
ゾリジンー４−カルボン酸ＩＪ、ｐ、８５−８５℃（酢
酸エチルとｎ−ヘキサンとの混液から再結晶） 〔α〕π　−７７，５°　（Ｃ＝０．５．エタノール〕
Ｉ　Ｒ、ｎｕｊｏｌ（ｃｉｒ’）：　１７３０．１７０
０．１６４５゜６１０ Ｍａｓｓ（ｎｎ１０１：４１３（Ｍ”）１６１（４Ｓ）
−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−ＣＮ−（（Ｉ　Ｓ
・）−１−カルボキシ−３−７エ二ルプロピル）アミノ
コフロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−
カルボン酸Ｍ、ｐ、２３９−２４１℃（分解） 〔αＪ竹　−８８，４°（Ｃ＝１．５幅炭酸水素ナトリ
ウム水〕 Ｉ　Ｒνｎｕｊ０１（ｃｓ−’）：　１７４０．１７２
５．１６９０＋７）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２
Ｓ）−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−１−カルボキシ−ｎ　−
ノニル）アミノ」プロピオニル）−２−オキソ−イミダ
プリジン−４−カルボンｅ Ｍ、ｐ、２０４−２０５℃（分解）（メタノールから再
結晶」 〔α］賃　−８４，７°　（ｆｌ：＝１．５％炭酸水素
ナトリウム水〕 ”　ＲＷ”ｊ０’　（ａｓ’）　：　３５　５　υ　、
　３１５０　、１７３０＋７００ （８１（４ｓ）−ｘ−ベンジル−３−（（２８）−２−
［Ｎ−（（ｌｓ）−１−エトキシカルボニＪＬｔ　−３
−フェニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２−オ
キソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸・１／４水相物 Ｍ、ｐ、５６−５７’Ｃ モ Ｍａｓｓ（ｍｌｅ　）：４８１（Ｍ） ＋９１（４ＳＪ−１−ベンジル−３−（（２Ｓ）−２−
［Ｎ−（（１ｓ　）−１−エトキシカル；七ニルーｎ−
ノニル）アミノコフロピオニル）−２−オキソ−イミダ
ゾリジン−４−カルボン酸Ｍ、ｐ、８　Ｅｉ−８８℃ 〔（Ｔ］弔　−５９，７′（Ｃ＝　０．５　、エタノ−
Ｊし）Ｉ　ＲＩ”１ｕｊ０’　（ａｉ”）　：　１７３
０　＊　１６９５　＋１６４５．１６１０ Ｍａｓｓ　（ａ＋／ｅ　）　：　４　３　９　（Ｍ半）
Ｑｌ（４８１−１−ベンジル−３−（（２３）−２−（
Ｎ−（（ＩＳＪ−１−カーレボキシ−ｎ−ノニル）アミ
／」フロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４
−カルボン酸 Ｍ、Ｐ、２１１−２１５℃（５＋解）（メタノールｆＪ
）ら再結晶〕 Ｃｏ！３’ｏ”　−６４，３°（Ｃ＝１．５呪炭酸水素
ナトリ・ン　ム　／欠　） ■Ｒ，ｎｕｏｙ、１　（ｄ”）　：　−３］　Ｊ　Ｏ＋
　１７４０　＋　１７１０（１１ン　（４ＳＪ−１−ベ
ンジル−３−（（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−１−
カルボキシ−ｎ−ノニル】了ミノ〕プロピ万ニル）−２
−オ奈ソーイミダゾリジンー４−カルボン酸 ”、Ｐ、１２３−１２７℃ 〔αＪ旨　＋２８．３°　（Ｃ＝１．ＩＮ塩酸：メタ／
−ルー１＝４］ （１２）　（４０）−１−ベンジル−３−（＋２ｓ）−
２−［Ｎ−（（Ｉ　５Ｊ−１−カルボキシ−インペンチ
ル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリ
ジン−４−カルシボン酸 Ｍ、ｐ、約１４１℃から徐々に分解 ！Ｒ，ｎ：（ｏ、ｉ　（ｃｓ’）　＝１７３５＋１６８
５＋１６１りｊ１渇　（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（
（２Ｒ）−２−［Ｎ−ｔ（Ｉｓ）−１−カルボキン−イ
ソペンチル）アミノ」プロピオニル）−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−４−カルボン酸 Ｍ、　ｐ、約１４０℃から徐々に分解 Ｉ　Ｒνｎｕｊ０１（ｃｉ”）　：　１７２５．１７０
０，１６００（１１（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（（
２８）−２−［）？−（（Ｉｓ）−１−カルボキシ−４
−メチルーｎ−ペンチル）了ミノ〕プロピオニル）−２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸Ｍ、ｐ、２
０８−２０９℃（分解） Ｉ　ＲＩ”ｕｊｏｌ（ｃｉ５　：　１７４０．］７００
．１６２０！１５）（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（Ｃ
２Ｒ）−２−（Ｎ−（ｃｘｓ）−ｘ−カルボキシ−４°
−メチル−ｎ−ペンチル】了ミノ」プロピオニ！し）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸Ｍ、ｐ、
　１２９−１３０　℃　（徐々　に５）解　）Ｉ　Ｒ＆
Ｉｎｕｊ０１（ｃｉ’）　：　１　’７２５　、１７０
０．１６００＋１６１（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（
（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（Ｉ　Ｓ　）−］−］カルボキ
シー２−フェニルエチルアミノ〕フロピｔニル）−２−
オキソ−イミダゾリジン−４−力Ｖレボン酸Ｍ、ｐ、　
１８４−１８５℃（分解） 〔α橘　−５０，４°（ｃ−０，５、メタノールンｒ　
：＜　ｖ”１４Ｈ１＜　ｔｉｌＪ：　３３５０，１７３
５．１６９０ｔｉｅ　（４Ｓｊ−１−ベンジル−３−（
（２Ｒ）−２−１：Ｎ−（（Ｉ３ノー１−カルボキシ−
２−フェニルエチル〕アミノｊプロピπニル）−２−オ
キソーイミグン゛ｑジンー４−カルボン酸＋１．　Ｐ−
１１５−１３０ｃ（分解〕〔Ｑ！片　−４，４６（Ｃ＝
０．５．メタ／−ル）ＩＲνｎｍ’ｊｘｘ’　（ｔｚ　
”）　：　Ｊ　Ｊ　５０　、ｌ　７３０．１６９５＋１
１１１１（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（（２８）−２
−ＣＮ−ＣＣｌ５）−１−ｈルｒｉｉキ’ｙ−ｎ−７ニ
ルノアミノＪ−ｎ−ブチリル）−２−オキソーイミゲゾ
リジンー４−カル・ボン酸 ’ｌ’、１７５−１　（ｉ　５’ＣＩ’１）解フＩ　Ｒ
ｖ”工針（ｃｍ　”　）　：　１７４０　’　１６８０
Ｊ’ｌ）　（４ｓ）　−１−ヘンシル−３−（（２Ｒ）
−２−［Ｎ　−（（ｌ　Ｓ）−１−カルボキシ−〇−ノ
ニル】アミノ）−ｎ−ブチリル）−２−オキソ−イミダ
ゾリジン−４−カルボン酸 Ｍ、ｐ、９５−１０５℃（分解） 〔αＪ甘せ５０．２°（Ｃ＝ｌ’、メタ／−ル〕Ｉ　Ｒ
＆？、ｒ１（ａｉ”）　：　１７３５　＋　１６８５（
Ｊ　（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２ＳＪ−２−（Ｎ
−（（ＩＳ）−１−カルボキシ−ｎ　−／ニル〕了ミノ
〕−ｎ−ブチリル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４
−カルボン酸 Ｍ、ｐ、９０−１１０’ｅ（分解］ Ｉ　Ｒ”宮１（ｃｔｉｉ”）　：　ｌ　７４０　、１６
８０（２１Ｊ　（４Ｓ）−１−メ％ルー３−（（２ＲＪ
−２−（Ｎ−（（ＩＳ）−１−カルボキシ−ｎ　−）ニ
ル）アミ／Ｊ−ｎ−ブチリル）−２−オキソ−イミダゾ
リジン−４−カルボン酸 Ｍ−ｐ、１１５−１４０℃（５［１＞ 〔αＪＤ　−１３，０’（Ｃ＝ｌ　、　Ｉ　Ｎ塩ｎ：ｌ
夕ｉ−ルー４：１） Ｉ　Ｒν２１　（ｃｉ”）　：　Ｉ　７４０　ｒ　１６
８０（２２）　（４Ｓ　）　−１−ヘンシル−３−（（
２Ｓ　）−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−１−カルボキシ−３
−フェニルプロピル】アミ／）−ｎ−ブチリル）−２−
オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ムτ、Ｐ、約
１７５℃から徐々に分解 〔αパ　−３１，４°（Ｃ＝１．ＩＮ塩酸：メタノール
−１＝４） Ｉ　ＲＶｎｕ””　（ａｉ’）　：　１７３５．１６８
５（２３−８）　（４Ｓ　）−１−ベンジ／Ｌ＋　−３
−（（２Ｒ）−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオ
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）アミノＪ−ｎ
−ブチリル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カル
ボン酸・塩酸塩 ｔｉｌ、ｐ、　１７７−１７８℃（分解）Ｉ　ＲＷｎｕ
ｊｏ”　（ｃｉ”）　：　１７３０．１６８０（，２３
−ｂ）　（４Ｓ　）　−１−ベンジル−３−（（２Ｒ）
−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−ｎ−ブチリル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルボン酸 Ｍ、ｐ、　１４０−１４５℃（１０３℃から徐々に分解
） 〔αＪ閉　＋５４．７°（Ｃ＝１．ＩＮ塩酸：メタノー
ル−ｌ：４） Ｉ　Ｒνｎｕｊ０１（ｃｒｉｒ’）　：　１７３５　、
１６８５（２４−ａ）　（４８）　−１−メチル−３−
（（２Ｒ）−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル〕了ミノ］プロピ
オニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン
酸・塩酸塩 Ｍ、ｐ。　１９８−１９９℃（分解） （２４−ｂ）　（４８）−１−メチル−３−（（２Ｒ）
−２−ＣＮ−Ｃ（Ｉｓ）−１−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）アミ７′Ｊプロピオニル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩 Ｍ、Ｐ、１２４−１２５℃ 〔α］’ｉｇ＋９．２°（Ｃ＝０．７５．ＩＮ塩酸：メ
タノール＝１：４） Ｉ　ＲＶ”ｊ０’　（ｃｉ”）：　３５０５．３３５０
．１７２５　。

６９０ （２５−ａ）　（４８）−１−メチル−３−（（２Ｒ）
−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−ｎ−ノニル゛〕アミノ」フロピオニル）−２−オキ
ソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩 ！Ｊ、ｐ、ｉ　６９−１７０℃ （２５−ｂ）　（↓５）−１−メチル−３−（（２Ｒ）
−２−〔１４−（（］　５）−１−カルボキシ−ｎ−ノ
ニル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾ
リジン−４−カルボン酸・塩酸塩Ｍ、ｐ、　１３５−１
３６℃ 〔０片　−６，６°（Ｃ＝１．］Ｎ塩酸：メタノール＝
］：４） ｒ　Ｒｖｎ：ｕ：”（ｒｗＴ”）：　３５５０．１７３
０．１６８５＜２６）Ｃ４３）−１−：ｉ＋シル−−（
Ｃ２Ｓ）−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−１−ｎ−ブトキシカ
ルボシル−３−フェニルプロピルノアミノ」プロピオー
ル）−２−オ千ソーイミダゾリジンー４−カルボン酸 Ｍ、ｐ、７７−７９℃ 〔ａＪ薯−６７，９°（Ｃ＝０．５　、エタ／　−ル）
Ｉ　Ｒ、ｎＨ，ＩＨＩ　（ｃａｒ”）　：　３３００ｓ
　１７３０＋　１６９０　＋６１０ １Ａａ＋（ｓ　（ｍ／ｅ　）　：’　４３３　ＣＭ＋３
（２７）　（４Ｓ　）−１−ｎ−ブチル−３−（＜２ｓ
Ｊ−２−（Ｎ−（（ＩＳＪ−１−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピルノアミノＪ　−ｆ　Ｏヒ、ｔニル）＝２−
オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸”＝Ｐ、１９
２−１９５℃（分解］ 〔α〕甘　−７４，７°（Ｃ＝１．５％炭酸水素ナトリ
ウム水） Ｉ　［ｔνｎｕｊ０１（ｃｉ”）　：１７４０　、１６
９０〔原料化合物（Ｉ［）の調製〕 ＋ｌ）　（２Ｓ　）　−２−［Ｎ　−（（Ｉ　Ｓ　）　
−１−１トキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕ア
ミノ〕プロピオン酸２．４７及び１−ヒドロキシサクシ
ンイミド０．９９Ｆをテトラヒドロフラン４０ｍに溶解
し、該溶液にジシクロへキシルカルボジイミド１．７７
　Ｆをかく拌１’−５℃〜０℃で加える。

混合物を同温で３０分間かく拌後さらに一夜室温でかく
拌する。不溶物をろ去し、ろ欣を減圧下に濃縮すること
により、（２３）−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エトキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル）了ミノ〕プロピ
オン酸廿グシンイミドエステル３．２４５’を残炎とし
て得る。（４Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−イミダゾ
リジン−４−カルボン酸ベンジルエステル２．０１！ｉ
’をテトラヒドロフラン３０−ｉこ溶解し、該溶成にｔ
ｅｒｔ、−ブトキシカリウム０．９７　Ｆを約−４０℃
で加える。

混合物を同温で約５号間７Ｊ）＜拌後、該混合物に（ｚ
ｓ）−２−ＣＮ−（（１ｓ　〕−〕ｘ−エトキシカルボ
ニルー３−フェニルプロピル了ミノ〕フロピオン酸すク
シンイミドエステル３．２４Ｆのテトラヒドロフラン１
０＝ｒｌＫｍを一４０℃〜−３０℃で加える。混合物を
一３０℃−一１０℃で１時間かく拌する。反応ｔ♀合物
ｌこエーテル２００−及びグラフィー（溶媒、クロロホ
ルム：酢酸エチル＝６＝１）で精製することにより、　
（４Ｓ　ｌ−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−［Ｎ−
（（Ｉｓ）−１−エト中ソカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダ
ソリジン−４−゛カルボン酸ベンジｌレエステル１゜８
７１を無色粘稠油状物として得る。収率：４４゜０弘 Ｉ　Ｒνｆ′１ｍ（ｃ＋ｎ”）　：　３３２０．３７３
５−１６ｔ５０Ｍａｓｓ　（ｍ／ａ　）　：　４９５　
（ＭＵ＋２］　（２Ｓ　）　−２−［７＋　−（（Ｉ　
Ｓ　）　−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ヒル〕Ｙミノ〕プロピオン酸５６０　’９　、１−ヒド
ロキシサクシンイミド２３０・η、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅ・ｒｔ。

ーブチルエステル４００１ηを用い前記（１）と同様に
処理することにより，（４３）−１−メチル−３−（（
２ｓ＋−２−Ｃ（（ＩＳ＋−１−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル〕丁ミノ〕フロピオニル）−２−
オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔａｒｔ．ー
ブチルエステル６無色粘稠油状物として得る。収率：　
７　０．　４　＜Ｉ　Ｒ　ｖ”ｍ　（ｃｉ’）：　３３
００．１７３０．１６８０Ｍａｓｅ　（　ｍ／ｅ　ｌ　
：　１６　１　（　Ｍ＋）（３−ａ）　（　４８　）−
１−ベンジル−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カル
ボン酸ｔａｒｔ．−ブチルエステル７、５７をテトラヒ
ドロフラン７０−に溶解し，該溶液にｔｅｒｔ４−ブト
キシカリウム３．ＩＶを約−４０℃で加え，同温で１０
分間かく拌する。この混合物に２−ブロモプロピオニル
クロリド６、７２のテトラヒドロフランＩＱｍＡＩ液を
滴下しー４０℃〜−２０℃で１．５時間かく拌する。反
応混合物１こエーテルを加えた後．該混合物を希酢酸水
，炭酸水素ナトＩＪウム水及び飽和食塩水で順次洗浄し
，乾燥後溶媒を留去することにより，（４Ｓ）−１−ベ
ンジル−３−（２−ブロモプロピオニル）−２−オキソ
−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ，　−ブチ
ルエステル９．５７を無色に晶性残炎として得る。収率
：８５．１％ Ｉ　Ｒ　ｐ”町０１（　ｃｉ”）：　１７３５　、１６
９０．１６７５（３−ｂ）　（　４　Ｓ）−１−ベンジ
ル−３−（２−ブロモプロピオニル）−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−４−カルボンＵｔθｒｔ．　−’７’チ
ルエステル８、９Ｓ’．（２８　）−２−了ミノー４ー
フェニル酪酸ベンジルエステル５．９Ｐ．無水炭酸カリ
ウム３．０１及びヘキサメチルリン酸トリアミド２０ｒ
ｎ１．の混合物を室温で２日間激しくかく拌する。反応
混合物に酢酸エチル及び水を加え，混合物から有機層を
分取し溶媒を留去する。残炎をシリカゲルカラム（溶Ｗ
；トルエン：酢酸エチル−６＝１）でクロマトグラフィ
ーに付すことにより，Ｌ４Ｓ　）−１−ベンジル−３−
　（、（２Ｓ　）−２＝［Ｎ’−（（Ｉｓ）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕アミノ
〕プロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−
カルボン酸ｔｅｒｔ，，　−ブチルエステル（α−異性
体）及び（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（（２Ｒ）−２
−（Ｎ−（（　ＩＳ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノコプロピオニル）−２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔａｒｔ．
　−ブチルエステル〔β−異性体〕をそγＬぞれ得る。

α−異性体： 無色粘稠油状物・収量：　１．　４　Ｆ　（　１　０．
　１幅〕ｆｉ１ｍ　−１　。

ＩＲシーｍａｘ　（ｃ＋ａ）、３３００．１７２５，１
６１３０Ｍａ　Ｉ３ｓ　（ｍ／ｅ　）　：　５　９　９
　（Ｍ＋３β−異性体： 俸色枯稠油状物、収員：８．４Ｆ（６０，４％）Ｉ　Ｒ
ｖ雪：　（ｃｉ”）：　３３００．１７２５．１６８０
Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　：　５９９　（Ｍ＋）上記（
１）〜（３）記載方法に準じて下記原料化合物（■）を
得る。

＋４１（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−Ｃ
Ｎ−＜　（Ｉｓ　）−１−エトキシカルボニル−ｎ−ノ
ニル】アミノコプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾ
リジン−４−カルボン酸ベンジルエステル Ｉ　ＲＶｆ１’、、４．”　（ａｉ”）：　３３２０．
１７３５，１６８０十 Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　：５　０　３　（Ｍ　）（！
’１ｔ（４３）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−［
Ｎ−（（１，！３）−１−ベンジルオキシカルボニル− オニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン
酸ベンジルエステル ｆｉｌｍ　−１。

ＩＲｖＩｎａｘ　（ＯＬ）、１７３５．１６８。

Ｍａｓｓ　（　ｍ／ｅ　）　：　５　５　７　（　Ｍ＋
）＋６１（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−２−
［Ｎ−ｚ　Ｉｓ　）−１−ベンジルオキシカルボニル−
〇ーノニル】アミノコフロピオニル）−２−オキソイミ
ダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル Ｉ　Ｒ　νｆｎ七（　ｃｉ’）　：　１７３０　＋　１
６８０Ｍａｓｓ　（　ｍ／ｅ　）　：　５　６　５　［
　ＩＩ！＋）（７１　（４！ｌ？Ｊ−１−ベンジル−３
−（（２ｓ）−２−［Ｎ−（　（　Ｉｓ　）−１−エト
キシカルボニル−３　−　７ｙ工ニルプ口ビル】アミノ
コフロピオニル）−２−オキソ−イミダプリジン−４−
カルボン酸ベンジルエステル Ｉ　Ｒ　ν　−ｇマ　（　ａｓ”）　：　３３００　、
１７３０　、１６８０Ｍａｓｓ　（　ｍ／ｅ　）　：　
５　７　１　（　＋Ｊ＋）（８）（４８）−１−ベンジ
ル−３−（（２Ｓ）−２−（Ｎ−（（Ｉｓ）−１−エト
キシカルボニ／Ｌ／−ｎ−／−−ル）アミノコフロピオ
ニル）−２−オキソ−イミダプリジン−４−カルボン酸
ベンジルエステル Ｉ　Ｒ　ｖＡ：：　（　ｃｈｉ”）：　３３２０＊］．
７３０，１６９０Ｍａｓａ　（　ｍ／θ）　：　５　７
　９　（的（９）（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（（２
Ｓ）−２−〔Ｎ−（　（２　ｓ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル〕アミノＪプロピオ
ニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸
ベンジルエステル Ｉ　Ｒ　Ｖ””　（ｉ”）：　１７３Ｑ．１６８０ａｘ Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　：　６　３　３　（　Ｍｊｌ
ｏ）　（　４Ｓ　）　−１−ヘ７ジ／Ｉ／−３−（（２
Ｓ）−２−［Ｎ−ｃ（１ｓ〕−ｘ−ベンジルオキシカル
ボニル−ｎ−ノニル】アミ７〕プロピオニル）−２−オ
キソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエステ
ル Ｉ　Ｒ　Ｗ””ｍ　（ｃｉ”）：　１７３０，１６８０
ａｘ （１１）（４Ｓ）−１−ベンジル−３−（（２Ｓ）−ｚ
−（Ｎ−ｔｃｘｓ）−ｘ−ベンジルオキシカルボニル−
ｎ−ノニル〕アミ／Ｊプロピオニル）−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ．ーブチルエス
テル Ｉ　Ｒ　νＺｉＡ．ｍ　（ｃｉ”）：　３３２０．１７
３５．１６８０Ｍａｓａ　（　Ｉｌｌ／ｅ）　：　６　
０　７　（　Ｍ＋）（１３　（４ＳＪ−１−ベンジルー
：（−（（２Ｒ）”−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−ｎ−ノニル〕了ミノ〕フロピオ
ニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸
ｔｅｒｔ．ーブチルエステル Ｉ　Ｒ　ｙｐｒ（ｃｒｉｂ”）：　３３２０．１７３５
．１６８５Ｍａｓｑ　（　ｍ／ｅ　）　：　６　０　７
　（　ＩＪ’−）’１３１　（　４　Ｓ　）　−　１　
−　ヘンシル−３−（（２ｓ）−　２　−　（　Ｎ　−
（　（　Ｉ　Ｓ　）　−　１−ベンジルオキ１ジカルボ
ニル−インペンチルノアミノ〕フロピオニル）−２−オ
キソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔａｒｔ．−ブ
チルエステル Ｉ　Ｒ　、ｆＡ．１，Ｈｎ　（　ｃｍ−’）：　３３２
０＋１７３５＊１６８０Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　５
　５　１　［　Ｍ＋３１４）　（４８）−１−ベンジル
−３−（（２ＲＪ−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジ
ルオキシカルボニル−イソペンチル】アミ７〕プロピオ
ニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸
ｔｅ　ｒｔ　、−ブチルエステル ＩＲνｆｉ１”　（ｃ＋ｉ”ｌ　：　３３２０　、１７
３５　、１６８５Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　〕　：　５　５
　１　（Ｍ”）（１５）（４Ｓ）−１−ベンジル−３−
（（２Ｓ）−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−メチル−ｎ−ペンチル）了ミノ〕プ
ロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カル
ボン（！ｉｌｌ　ｔａｒｔ、−ブチルニス壬ルＩ　Ｒｖ
”ｍ（ｃｉ”）：　：３３２Ｑ　、ｌ　７３５　ｓ１６
８５ＭａＩＩＩｓ　（＋ゾ０）：　５６５（Ｍ＋〕１１
Ｇ）　（４８）−１−ベンジル−３−（（２Ｒ）−２−
［ｒｌ−（（Ｉｓ）”１−ベンジルオキシカルボニル−
４−メチル−〇−ペンチル］アミノ〕プロピオニル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ
、　−７”チルエステルＩ　ＲＭ””　（＞−”３　：
　３３２０−１７４０．１６８５Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　
Ｊ　：　５６５　（Ｍ＋）（１７−ａ）　（４Ｓ　）　
−１−ヘンシル−３−Ｃ２−クロロプロピオニル）−２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボンｅｔｅｒｔ、
−ブチルエステルＩ　Ｉｔ　ｐ”：ｊ：’　（／、１ｎ
’）　：　１７３５　＋　１６８０（１７−ｂ）　（４
Ｓ　）　−１−ベンジル−３−（（２９１−２−Ｃ）Ｉ
−（Ｃ１９）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−フ
ェニルエチル）アミ／Ｊプロピオニル）−２−オキソ−
イミダゾリジン−４−カルリボン酸ｔｅｒｔ、、−ブチ
ルエステルＩ　Ｒ　ｖ”諾’Ｃｃｉｉ１）：　３４５０
．３３３０．１７５０。

１７２０、１６８０ ＭＱＤＩ；　の１１／８　）　：５８５　（　Ｍ”）’
ＩＩＩＱ　（　４　Ｓ　）　−　１−ベンジル−３−（
（２Ｒ）−２−〔↑Ｉ−＋（１８）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−２−・フェニルエチル）アミノコフロピ
オニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン
酸ｔ；ｅｒｔ，−ブチリルエステルｒ　Ｒ　弓宕（ＯＸ
”）：　３４５０．３３００＋１７５（Ｌ１７２０、１
ｉ０ Ｍａｏｓ　（ｍ／ｅ　）　：　５　３　５　（　Ｍ＋３
（１９−ａ）　（　４　Ｓ　）　−　１　−ヘンシル−
３−（２−ブロモ−ｎ−ブチリル〕−２−オキソ−イミ
ダゾリジン−４−力ｌレボン＠　ｔａｒｔ，−ブチルエ
ステル１（弓）、１０５−１０７“Ｃ Ｉ　Ｒ　Ｖ鷺２’，”　（　ｃａｎ’）　：　］　７３
０　＋　１　６９０（１９−ｂｌ　（　４　Ｅｉ　）　
−　Ｌ−ベンジル・−３−（（２０）−３−［１１−（
（１！Ｅ）−１−ベンジルオキシカルＸニル−ｎ　−　
／ニル）了ミノ３ーｎーーｊチリル）−２−オキソ−イ
ミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ．ーブチルエス
テル エ　ロ　ν　−）ｍ　（　ｔｉ’）　：　Ｉ　７４０＋
　Ｉ　ｆ３Ｂ（Ｊｊｌ（４ＳＪ−１−ベンジル−３−（
（２Ｒ）−２−ＣＩ？−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−〇ーノニル〕アミノ］−ｎＪチリル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸しｅｒも
．−ブチルエステル ”　’　νｒｕＪＨｉ　（　ｔｉ”）　二　１　７４０
　、　１　６８０（２１−ａｌ　（　４Ｓ　）−　１　
−メチＩ＋−　−　３　−　（　２　−プロモーｎ−ブ
チリル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン
ａ　ｔｅｒｔ，、−ブチルエステルＭ．Ｐ．６］−６２
℃ （２１Ｊ）　Ｃ４Ｓ）−１−メｆ）’ｖ−３−（（２Ｓ
）−２−　（Ｎ　−　（　（　ｌ　Ｓ　）　−１　−ヘ
ンシル２−”Ｆジカルボニル−ｎ−ノニル〕アミノＪ−
ｎ−ブチリル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カ
ルボン酸ｔｅｒｔ＋ーブチルエステル Ｉ　Ｒ　ｖ暑Ｋ（　ａｉ”）　：　ｌ　７４０　、　１
　６８０Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　５　４　５　（　
Ｍ＋３（２２）（４８）−１−メチル−３−（（２Ｒ）
−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−１−ベンジルオキシカルボニ
ル−ｎ−ノニル〕アミノＪ−ｎ−ブチリル）−２−オキ
ソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ＋　−ブ
チルエステル Ｉ　ＲｖＷａ’Ｆ　（　ｃｍ−”）　：　１　７４０　
ｅ　１　６８０Ｍａｓｓ　（　ｍ／８　）　：　５　４
　５　（　Ｍ＋）（２３）　（　４Ｓ）　−１−ヘアジ
ル−３−（（２８）−２−［Ｎ−（　（Ｉ　Ｓ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕ア
ミノ〕−ｎ−ブチリル）−２−オキソ−イミダゾリジン
−４−カルボンｅ　ｔｅｌｒｔ．−ブチルエステルＩ　
Ｒ　Ｉ”ＩＩＩＩ（　ｔｙｉ＋”）　：　３３２０　、
１　７５５　、　１６８０ａｘ Ｍａｓｓ　（　ｍ７ｅ　）　：　６　１　３　（　Ｍ＋
）（２４１（４８）−１−ベンジル−３−（Ｃ２Ｒ）−
２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル
−３−フェニルプロピル）アミノコ−ｎ−ブチリル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボンＩｌｌ　ｔ
ｅｒｔ、−ブチルエステルＩ　Ｒｖｆ譜（ｃｙｘ”）：
　３３２０．１７３５．１６８０Ｍａｓｓ　（ｍ／θ）
　：　６１　３　（Ｍ”）（２５−ａ）　（４Ｓ　）　
−１−メチル−３−（２−ブロモプロピオニル）−２−
オキソ−イミダゾリジン（２５−ｂ）　（４Ｓ　）−１
−メチル−３−（（２Ｓ）−２−ＣＭ−（（Ｉｓ　］−
］１−ベンジルオキシカルボニルー３フェニルプロピル
）アミ／ｊプロピオニル）−２−オキソ−イミダゾリジ
ン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステルＩ　Ｒ
ＭｆｌＩｉＡ：　（ａｔ；”）　：　３３２０．１７３
５．１６８０Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　Ｊ　：　５２３　（
ｌＪ＋）（２６１（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｒ
）−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−１−ベンジルオキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルＪアミ／Ｊプロピオニル）
−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルシボン酸ｔｅ
ｒｔ、−ブチルエステル Ｍ、ｐ、９１−９２℃ Ｉ　Ｒ”：、、ＡＯｌ（ｃｉ’）：　３３２０，１７２
５．１６７５Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　：　’５２３　
（Ｍ＋）（２７１（４Ｓ）−１−メチＪｔ、−３−（（
２Ｓ）−２−ＣＮ−Ｃ（Ｉｓ）−１−ベンジルオキシカ
ルボニル−ｎ−／ニルノアミノＪプロピオニル）−２−
オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ、−
ブチルエステル Ｉ　Ｒν’＝；　（Ｃ１１１−”）　：　３３２０．１
７３５，１６８ＱＭａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　：　５３　
］　（ＩＪ＋）（２８）（４ＳＪ−１−メチル−３−（
（２ＲＪ−２−［Ｎ−（（ＩＳ）−１−ベンジルオキシ
カルボニル−・ｉ−ノニル）アミノコフロピオニル）−
２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ
、−ブチルエステル Ｉ　ＲＶ　ｍａｘ　（ｃｍ”）：　３３２０，１７４０
，１６８０Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ　）　：　５３１　（Ｍ
＋）（２９）（４Ｓ）−１−メチル−３−（（２Ｓ）−
２−〔Ｎ−ＣＣｌ２）−１−ｎ−ブトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル）アミノコプロピオニル）・・２
−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ベンジルエ
ステル ＩＲνｆｉ１１ＩＩ　Ｃｃｍ”）：　３３２０．１７３
０．１６８０Ｍａｓｓ　（ｍ／ａ　）　：　５２３　（
”）Ｃ３０）　（４Ｓ　）　−１−ｎ−ブチル−３−（
（２３）−２−１，Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ベンジルオキ
シカルボニル−３−フェニルプロピル〕了ミノ〕プロピ
オニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン
酸ベンジルエステル Ｉ　Ｉｔ　ν　鼎２ｒ　（ａｉ”）　：　３３２０　．
１７２５．１６８０ＭＱＢＢ　（１，１７Ｂ）　二　５
　９　９　（Ｍ”）〔原料化合物〔■）の調製〕 （１−ａＪ　ｒ、−７ラニンベンジルエステル１１．７
７．２−’クモ−４−フェニル−ｎ−酩ｅエナルエステ
ル３３、Ｏｖ、無水炭酸カリウム２０．２５１’及びヘ
キサメチルリン酸トリアミド６０−の混合物を室温で３
日間かく拌する。反応混合物にエーテルを加え、エーテ
ル層を分取する。エーテル液を乾燥後、溶媒を留去する
。残炎をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｆ８媒
、）ルエン：酢酸エチル−１０：Ｉ　Ｊに付し、目的化
合物含有フラグ　＼ジョンを採取する。採取液を減圧下
に濃縮して溶媒を留去する。残炎及びマレイン＃１１．
ＯＰを酢酸エチルに溶解し、該醇１反にイソプロピルエ
ーテルを加える。析出品をろ取することにより、（２Ｓ
　）　−２−（Ｎ−（（Ｉｓ　）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル〕了ミノ〕フロピオン漬ベ
ンジルエステル・マレイン酸塩２１．２Ｓ’を得る。収
率：３６．１％ （１−ｂ）　（２Ｓ　）　−２−［Ｎ　−（（Ｉ　Ｓ　
）　−１−工）キシカルボニル−３−フェニルプロピル
アミノコプロピオン酸ベンジルエステル・マレイン酸塩
２１．２Ｆに炭酸カリウム水溶液を加え，該混合物をエ
ーテルで抽出する。抽出液を食塩水で洗浄し．乾燥後溶
媒を留去する。残炎をエタノール２５０−に浴解し，該
溶液にパラジウム黒２０ｏ　ｒｎｙを加える。混合物を
常温・常王下水素ガス気流中で２時間振とうする。不溶
物をろ去し，ろｒＬを減圧下に＆）縮して溶媒を留置す
る。残炎をエーテルで結晶化することにより、（２ＳＪ
−２−［１−＜（：ｓ　〕−〕１−エトキシカルボニル
ー３−フェニルプロピルアミノコプロピオン酸９．８６
Ｆを無色結晶として得る。収率：　８０．８　％＋Ｊ、
ｐ、１５０−１５２℃ 〔α）：＋１７．６°（Ｃ＝１．エタノール〕Ｉ　ＲＩ
”、富１（Ｃｉ”）　：　１７４５．１６００１Ｊａｓ
ｓ　（ｍ１０　）　：　２７９　（Ｍ＋）（２−ａ）　
Ｌ−アラニンベンジルエステル６．０５２．２−ブロモ
−４−フェニル−ｎ−酪酸ｎ−ブチルエステル１０．１
’／、炭酸カリウム４．９ｙ及びへ千サメチルリン酸ト
リアミド２０−の混合物を（シ 溶媒分留去する。残炎をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーＬｆ？［、）ルエン：酢酸エチル＝１３＝１〕に
付すことにより、（２ＳＪ−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１
−ｎ−ブトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）ア
ミノコプロピオン酸ベンジルエステル２，６７を無色粘
稠油状物として叫る。

収率：１９．４幅 ｆｉｌ川　−１・ ＩＲν、ｎ、、（ａｎ）、３３２０．１７３５Ｍａｓｓ
　（ｍ／ｅ）　：　３９７　（Ｍ”）（２−ｂ）　（２
Ｓ）−２−［Ｎ−（（Ｉｓ）−１−ｎ−フトキシ力ルボ
ニルー３−フェニルプロピル）アミ／〕プロピオン酸ベ
ンジルエステル２．６ｆＩをメタノール４０ｒｎｌｌこ
溶解し、該ｍＷにパラジウム黒５０ｒＩ９を加える。混
合物を常温常圧上水素ガス気流中で振どうする。不溶物
をろ去し・ろ液を減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残
炎をシリカゲルクロマトグラフィー＜溶媒、クロロホル
ム：エタノール−１５：１）で精製することにより、（
２Ｓ）−２−ＣＩ−（（Ｉｓ）−１−ｎ−ブトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル）アミノコプロピオンｅ
１．２９５’を無色結晶としてｆ４る。収率：　６４．
２％ Ｍ、ｐ、１５６−１５８℃ 〔α）Ｄ、＋ｓ、ｓ°（Ｃ：＝０．５．エタノール〕Ｉ
　Ｒνｎ”０１（ｃｉａ”）　：　１７４０　、１６０
０！Ｊａ　ｇｏ　（ｍ／ｅ　）　：　３　０　７　（Ｌ
Ｕ”）上記１１）又は（２）記載方法に準じて下記原料
化合物（１Ｖ〕を得る。

（３−ａ）　（２Ｓ　）　−２−［Ｎ　−（（Ｉ　Ｓ　
）　−］−］エトキシカルボニルーｎ−ノニルアミノコ
プロピオン酸ベンジルエステル （３−ｂ）　（２Ｓ）−２−（ｆｌ−（（Ｉｓ）−１−
エトキシカルボニル−〇ーノニル〕アミノｊプロピオン
酸 Ｍ，ｐ，　１２７１２８℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 級アルキル基を表わし　Ｒ２は低級アルキル基を表わし
   　Ｒ３は炭素数１〜１２のアルキル基又はフェニル置換
   低級アルキル基を表わし　Ｒ４は水素原子又は低級アル
   キル基を表わす。〕 で示される２−オキソ−イミダゾリジン誘導体もしくは
   その薬理的に許容しつる塩を有効成分としてなる高血圧
   症治療剤。