PT88516B - Processo para a preparacao de novos esteres de aminoacidos e de composicoes farmaceuticas que os contem, assim como de produtos intermediarios - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA a invenção refere—se a ésteres de aminoácidos da fórmula (1) * *

P³OOC - CH - N - C - CH - NH - CH - (CH_O) —R (I) l₄ l₅ II 11 I ²ⁿ

R 1' O R COOK<L na qual n * 1 ou 2$

P hidrogénio, um radical alifático com 1—21 átomos de C, eventualmen— te substituído, um radical aliclciico com 3-20 átomos de C, eventualmen te substituído,

um radical aromático com 6—12 átomos de C* eventuaIntente substituído* um radical aralifático com 7-32 átomos de C* eventualmente substituído*

um radical alicíclico-alifático com 7— 14 átomos de C* eventualmente substituico* um radical hetero-aromático ou hetero-aromático—alifático em C^-Cg e com 5 - 12 átomos no anel» eventualmente substi tuldo* ou significa um radical 0£ⁿ ou SE^a» em que

R^b significa um radicai alifático com 1—4 átomos de C even tualmente substituído* um radical aromático com 6 — 12 áto mos de C eventualmente substituído ou um radical hetero-aromático com 5-12 átomos no anel eventualraente substi tuldo* r! significa hidrogénio* um radical alifático com 1—21 átomos de C* eventualmen— te substituído* um radical alicíclico com 3 — 20 átomos de C* eventualmen te substituído*

um radical alicíclico-alifático com 4-20 átomos de C* eventualmente substituído* um radical aromático com 6-12 átomos de C* eventualmente substituído* um radical aralifatico com 7—32 átomos de C* eventualmente subsriruído* um radical hetetoaromático ou heteroaromático-alifático em Cj-Cg com 5-12 átomos no anel* eventualmente substituído* ou se nao for ja englobada pelas definições anteriormente re feridas* a cadeia lateral de um O^-aminoácido existente na natureza protegido em caso de necessidade*

3- t

R e P sao iguais ou diferentes e significam um atomo de hi drogénio» um radical alifático com 1—21 átomos de C» eventualmen— te substituído» um radical alicíclico com 3-20 átomos de C» eventualmen te substituído» átomos de C» eventualmen—

- 32 átomos de C» eventualum radical aromático com 6 — te substituído» um radical aralifático com 7 mente substituído» um radical da fórmula

CH.

Λ

em que R significa um átomo fático com 1-6 átomos de C de hidrogénio» um radical ali

19· ou um radical aromático com

6- 12 átomos de C» eventualmente substituído»

3 em que» pelo menos um dos radicais E ou E significa um radical da fórmula

e fc β „

R e R » em conjunto com os átomos a que estão ligados» formam um sistema de anel heteroclclico com 3 até 13 átomos de C no anel» biclclico ou triciclico» assim como seus sais fisiologicamente aceitáveis derivados de ácidos e de bases.

• Por um radical alifático eventualmente substi . tuldo entende-se um radical alifático acíclico, isto é» um ra

- 3 dical com «mp cadeia de átomos de carbono aberta, linear ou ramificada, como por exemplo alquilo, alcenilo, alcinilo e os correspondentes radicais várias vezes insaturados. Ele ó não substituído ou, como se descreve mais abaixo, por exemplo no caso de carboxi, carbamoílo, amino-alquilo, alcanoilamino—alquilo, alcoxi—carbonilamino-aIquilo, arilalcoxi—carbonilamino —alquilo, arilalquilamino-nlquilo, aIquilamino—alquilo, dial— quilamino-aIquilo, alquiltio-alquilo, aril-tioalquilo, carboxi—alquilo, carbamoil—alquilo, aIcoxicarboni1—alquilo, alca— noiloxi-alquilo, alcoxi-carboniloxi-alquilo, aroiloxi—alquilo, ou ariloxicarboniloxi—alquilo, ê mono-substituido, de preferência, alcanoiloxi em C^-C^-aiquilo em C^-Cg, ea especial ncetoxi-metiio, propioniioxi-metilo, isopropioniloxi-metilo, n-butiriloxi-metilo, pivaloiloxi—metilo, isovaleroiloxi-meti— lo, 1-acetoxi-etilo, I-n-propioniloxi-etilo, 1-acetoxi—propilo ou alcoxi em C^—Cg-carboniloxi—alquilo em C^—Cg, em especial 1—metoxi—carboniloxi—etilo, 1—etoxicarboniloxi—etilo, 1— —isopropoxi-carboniloxi-etilo, l-(ciclo-hexiloxi-carboniloxi )-etilo, metoxi—carboniloxi—metilo·

Um radical aliciclxco eventualmente substituí do e que é um radical aliciclico-alifático eventualmente subs tituido correspondentemente ligado por intermédio de uma cadeia de átomos de carbono aberta é, de preferência, um radical monocíclico a pentaciclico isociclico, nao aromático, com ligações simples ou ligações duplas distribuídas assimétrica— mente, que também pode ser ramificado (isto é, tem uma cadeia lateral alifática de cadeia aberta) e que ê acoplado sobre umaátomo de C do anel ou um átomo de C de cadeia lateral· De preferência, é não substituído·

Vários anéis como componentes de um tal radical são condensados, ligados por uma ligação espiro ou isolados· Sao exemplos desses radicais os grupos cicio-aIquilo, ei clo-alcenilo, ciclo-aIqui1-aIquilo, biciclo-aIquiIo, triciclo -alquilo e radicais derivados de terpenos monocíclicos, bici— clicos ou oligocíclicos, tais como mentilo, isomentxlo, borni lo» caranilo» epibornilo» epi—isobornilo, isobornilo» norboy— nilo» neo-mentilo» neo—isomentilo, pinanilo, tujanilo» eles sao» de preferência» não substituídos (cadeias laterais alifá ticas nao sao» de acordo com a presente definição» substituin tes)·

Um radical aromático eventualmente substituído ê, de preferência» arilo como fenilo» bifeniliio ou nafti— lo» que ê eventualmente mono-substituido» di—substituído ou tri-substituldo, como se índica abaixo» no caso do grupo ari— lo. Os radicais derivados de arilo» como aralquilo» ariloxi» ariltio ou aroilo» de preferência benzoilo» podem ser substituídos como o radical arilo.

Um radicai hetero-aromático eventualmente substituido ê, de prefeiência» um radical heterocíclico aroraá tico raonoclciico ou bxciclico com cinco atê sete ou oito atê doze» de preferência atê dez átomos no anel» dos quais um ou dois átomos do anel sao átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais um atê quatro átomos do anel sao átomos de azoto» como por exemplo tienilo» benzo/~b_7tienilo, furilo» piranilo» benzofurilo» pirrolilo» imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pi rimidinilo» piridazinilo, indazolilo, iso-indililo, indolilo, purinilo» quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo» naftiri dinilo, quinoxalinilo» quinazolilo, cinolinilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo» tiazolilo ou isotiazolilo. Estes radi cais podem também ser parcial ou compietamente hidrogenados.

Um radical hetero—arcmático ou o correspondente radical hete— ro-aromático-alifático pode ser substituido como se define abaixo.

Sob um radical aralifático eventualmente subs tituido entendem-se» especialmente» ftalidilo e arilalquilo, diarilalquilo, indanilo ou fluorenilo» em que o radical arilo ê como se define acima e pode ser substituido de acordo com a maneira ai indicada.

5, P e 1 com os atemos a que estão ligados po5

dem formar um sistema de anel heterocíclico» monocíclico, biciclico ou triciclico com três a quinze átomos de C no anel e o qual no anel possui, de preferência» atê dois átomos de S ou atê dois átomos de N, especialmente atê um átomo de S.

Como tais sistemas de anel, interessam especialmente os do seguinte grupo:

tetra-hidro-isoquinolino (*)» deca-hidro-isoquinolino octa-hidro-indol (C), octa—hidro-ciclopenta/b7pirrol (B)> 2-aza-espiro/5a57decano (E)j 2-azo-espiro/5<47nonano (F)j espiro-/(bicicio/2· 2. l7hept«nc)~>2,3’~pirrolidino7 espi— ro-/(biciclo/2.2. 27octano)-2,3*-pirrolidino7 CH), 2-aza-triciclo/5. 3·θ· 1 7de cano (l)i deca—hidro-ciclo—hepta/b7pirrol (J), hexa-hidro—ciclopropa/T>7pirroi octa—hidro-iso—indo1 (L)i octa-hidro-ciclopenta/ç7pirrol (M); 2»3>3#»,4,5»7p-hexn-hidro-indoi (N)j l»2,3»3a»4»5»6a-hexa-hidro-ciclopenta/b7pir rol (0), que podem ser todos eventualmente subsriruidos:

radical tetra—hidro—isoquinolino ÍA) pode possuir, por exemplo, no agrupamento arilo, atê dois radicais alcoxi em C^—Cg, de preferência radicais metoxi. 0 mesmo ê vá lido para os outros cisternas de anel. No entanto, os preferidos são os sistemas não substituídos.

Os ésteres de aminoácidos cíclicos que interessam possuem as seguintes fórmulas de estrutura

- β -τ ι\ b-í

ro

COOE'

Μ

COOK³

Sao especialmente preferido» os sistemas de anel jt» j£» jD e H, nos quais o átomo de C que possui o grupo COOR tem, de preferencia, a configuração S.

Λ. Λ*

Os flf-aminoacidos existentes na natureza sao, por exemplo, Ala, Ser, Thr» Vai, Leu, Ile, *sp, Asn, Glu» Gin, Arg, Lys» Hyl, Ora» Cit, Tyr, Phe, Trp e His·

Se significar uma cadeia lateral de um 0(— • —aminoácido existente naturalmente protegido como por exemplo . Ser, Thr» *sp» *sn, Glu, Gin» *rg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit,

- 7 ma w

Tyr, Trp ou Hie» protegido» como grupo» de protecção sao refe rido» o» grupo» usuais da química dos péptidos (veja-se ilouben-Wejrl, volume XV/1 e XV/2). No caso de significar a cadeia lateral de lisina protegida» preferem-se os grupos de pro tecção de amino conhecidos» mas especialmente os grupos Z, Eoc ou aleenoilo em C^-Cg. Como grupos de protecção U para tirosi na interessam» de preferência» alquilo em C^-Cg, especialmente «etilo ou etilo.

Os compostos da fórmula (l) possuem átomos de carbono assimétricos e podem» portanto» encontrar—se sob a for «a de enantiómeros e de diastereómeros. ? invenção refere—se tanto aos enantiómeros puros como também aos racematos.

Nos compostos que possuem vários átomos quirnia» interessam todos os diastereómeros possíveis sob aforma de racematos ou de enantiómeros ou de misturas de diferentes diasterióraeroa. Os racematos podem separar—se de acordo cora métodos correntes» por exemplo» por formaçao de sal com ácidos ópticamente activos, como ácido canforo—sulfônico ou ácido di-benzoil—tertárico» cristalizaçao fraccionad» e subsequente libertação das bases a partir dos seus sais ou por de rivatizaíão com reagentes ópticamente activos apropriados, se

A* «V paraçao dos derivados diastereomericos por cristalizaçao fra— c ciona da ou cromatografia em gel de silica ou óxido de alutninio e nova separaçao para obtenção dos enantiómeros. Os dias— teriómeros podem separar-se de acordo com os métodos usuais» como cristalizaçao fraccionada ou cromatografia em coluna.

t ião preferidos os compostos de fórmula (l) »na.

qual *

a) η » 1 ou 2»

b) R significa

1. hidrogénio,

2. alquilo com 1 — lS átomos de C,

3. um radicai aciclico alifático de fórmula ^_a ^H(2_a-.b+l)

4.

6.

7.

Ô.

10.

11.

12.

13.

14.

er que as ligações duplas» no caso de o seu número w

ultrapassar um» nao sao acumuladas» a significa um número inteiro compreendido entre 2a ifí e b significa um número inteiro compreendido entre 2 e a5 um radical derivado de um hidrocarboneto não aromá— tico monocíclico» bicíclico» tricíclico, tetracidi «» cn ou pentaciclico de fórmula C H_/o » que eventuaimente é ramificado» cm que c significa um número inteiro compreendido entre 3 e 20 e d significa um número inteiro compreendido entre O e (c—2)» arilo com 6—12 átomos de C» que pode ser mono—sub stituido» di-substituido ou tri-substituido por alquilo em CjfCg» alcoxi em C^-Cg» hidroxi» halogêneo» nitro» amino» aminometiio» alquilamino em C^—C^» di alquilo em C^—C^—amino» alcanoiiamino em C^-C^» me— tilenodioxi» c-rboxi» ciano e/ou sulfamoilo» se n for igual · 2» significa arilo em Cg—alqui lo em C^-Cg ou diarilo em Cg-C^-alquilo em C^-Cg que, no agrupamento arilo» pode ser respectivamente substituído como se indica em b) 5*» ou alcoxi com 1 - 4 átomos de C;

ariloxi com 6 — 12 átomos de C» que pode ser substi tuido como se descreveu sob b) 5·» hetero-ariloxi monocíclico ou bicíclico ou hetero—aril—alquil·. em C.£-Cg ^com 5 ” 7 ou 8 — 10 átomos no anal» dos quais até nove átomos do anei são átomos de carbonc t> um até dois átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um até quatro átomos do anel sao átomos de azoto» que podem ser substituídos no agrupamento hetero—arilo como se descreveu na alínea b) 5· » amino—alquilo em alcanoiiamino em C^-C^—alquilo em C^—Cg} aroilamino em C^—C.^—alquilo em ^CÍ“^C8’ alcoxi em C^—C^—carbonilamino—alquilo em ^CÍ~^C8⁵ arilo em Cg-C^₂-alcoxi em C^-C^-carbonilamino-alqui lo em C^-Cg»

15.

lú

17.

13.

19.

20. 21. 22.

23.

24.

25.

2ό.

2728.

29.

30.

31.

arilo em Cg—C^g-alquilamino ca C^—C^—alquilo em . fflquilami.no em C^—C^—alquilo em C^— CgJ dialquilo em C^-C^-amino-nlquilo em Cj-Cg» guanidino-alquilo em imidazolilo» indolilo» alquiltio em C^—C^J se n significar o número 2» alquiltio em C^-C^-alquilo em C^—Cg» ariltio em Cg-C^-alquilo em O^-Cgj que pode ser sub stituido no agrupamento arilo como se descreveu na alínea b) 5·í arilo em Cg—C^—alquiltio em C^—Cg» que pode ser sub stituido no agrupamento ?*rilo como se indica na alínea b) 5· » se n significar o número inteiro 2» carboxi—alquilo em C^—Cg» carboxii carbamoilo} se n representar o número 2, carbamoil—alquilo em ^ci-c_ôi alcoxi em C^—C^—carbonil—alquilo em C^—Cg} se n significar o número inteiro 2» ariloxi em Cg— -C^g—alquilo em C^-Cg, que pode ser substituído no agrupamento de arilo como se descreveu na alínea b) 5· } ou arilo em Cg—C^—alcoxi em C^—Cg» que pode ser substi tuído no agrupamento arilo como se indica na alínea b) 5·»

c) JR* significa

1. hidrogénio»

2. alquilo com 1 — 18 átomos de C»

3· um radical acídico alifático de fórmula ^_s®(2a—b+l) ’ em que as ligações duplas» se o seu número ultrapassar o número um, nao estão acumuladas» o símbolo a significa um número inteiro compreendido entre 2 e 18

5.

6.

7· β ο símbolo b significa um número compreendido entre 2 e nj um radical hidrocarbenado nao aromático nonocíclico» dicíclico, tricíclico, tetraciclico, ou pentncícli— co» de fórmula ^_c‘‘0_c_d»i) *3^ue pode eventualmente ser ramificado, em que o símbolo c representa uni nú mero inteiro compreendido entre 3 o 20 e o símbolo d significa um número inteiro compreendido entre 0 e (c-2)} arilo com 6-12 átomos de C que pode ser substituí do como se descreveu na alínea b) 5·» arilo em C^-C^g—alquilo em C^—ou. sroílo em C^— -C^„—alquilo em C^—Cg» podendo ambos estar substituidos como o radicai arilo de acordo com a alínea b) 5·» hetero-arilo ou hetero-aril—alquilo om C^—Cg monocí clico ou dicíclico eventualmente parcialmente hidro «a· genado, com 5 — 7 ou respectivamente © — 10 átomos no anel» dos quais ate 9 átomos do anel sao átomos de carbono e um ou dois átomos do anel sao átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um até quatro átomos do anel são átomos de azoto» que podem ser substitui uue no agrupamcnco hetero-arilo como o radical arilo como se descreveu na alínea b) 5·» ou se ainda nao for abrangida nas aixneae c) 1* — 7·, a cadeia lateral eventualmente substituída de um flt-aminoácido existente na natureza de fórmula r^-CHÍNHgJ-COOÍií

3**

d) Γ e P⁷ sao iguais ou diferentes c significam

1. um átomo de hidrogénio}

2. alquilo com 1 — l8 átomos de C}

3· um radical acidico alifático de fórmula ^^(g_s-b+l) em que as ligações duplas, se o seu número ultrapas sar o número um, nao sao acumuladas» o símbolo a si gnifica um número inteiro compreendido entre 2 e lã e o símbolo b um número inteiro compreendido entre 2 e a}

4.

5.

6. 7· 3. 9.

10i

11.

12.

13· um radiei* 1 hidrocarbonado ntto aromático mono cíclico? diciclico? tricxclico» tetracíclico ou pentacielieo de fórmula ^_c^(2c—d-l) ^^{Ue even}^^UF!^^men^^e & ramifica do? em que o símbolo c representa um número inteiro compreendido entre 3 e 20 e o símbolo d significa um número inteiro compreendido entre O e {e—ã)» dialquilo em C^-C^— amino—alquilo em C^— Co» alcanoiloxi em C^—C^—alquilo em alcoxi em C^—C^—carboniloxi—alquilo em C_x-C₈i aroiloxi em C^-C^g—alquilo em ariloxi em C_£—C,—cnrboniloxi—alquilo em C,—C_o» o 12 ⁴ lo arilo com 6—12 átomos âe €» aralquilo em C^-Cg^» ftalidilo» um radical de fórmula

em que o símbolo Γ. significa um átomo de hidrogénio? um grupo alquilo em Cj—ou arilo com 6—12 átomos de Cj em que os radicais mencionados nas alíneas d) 8.? 9* » 10* ? 11. e 12.? podem ser substituídos no agrupamento arilo como se descreveu na alínea b) 5*5 e

3 em que pelo menos um dos radicais E ou P·* significa um radi cal de fórmula

5 ~

e) F e F ? em conjunto com os átomos a que estão ligados?

formam um sistema de anel beterocíclico» bxcíclico ou tri cíclico com cinco até quinze átomos de C no anel» assim como os seus sais fxsxològxcamente aceitáveis com ácidos e bases.

Sao especialmente preferidos os compostos de fórmula (I), em que η χ 1 ou 2J um átomo de hidrogénio, alquilo com 1—3 átomos de C, alcenilo com 2—6 átomos de C, ciclo—alquilo com 3—9 átomos de C, arilo com 6—12 átomos de C, que pode ser mono—substitui do, di—substituído ou tri—substituído por alquilo em Cj-C^í alcoxi em 6^-C^, hidroxi, hslogéneo» nitro, ami no, aminometilo, alquilamino em C^—€^, dialquilo em C^· —C^-amino, aIcanoilamino em C^—C^, metilenotíioxi, carboxi, ciano e/ou sulfamoilc, alcoxi com 1-4 átomos de C, ariloxi com 6 — 12 átomos de C que pode ser substituído como se descreveu acima para o radical arilo, hetero-ariloxi monocíclico ou bicíclico com 5 - 7 ou 8-10 átomos no anel, dos quais um ou dois átomos do anel sao átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um a quatiO átomos de azoto, que pode ser substituído como se des creveu acima para o radical arilo, amino-alquilo em alcanoilamino em Cj—C^-elquilo em C^—C^, aroilamino em C?—C^yalquiIo em C^— alcoxi em Cj-C^-carbonilamino-alquilo em C^—C^, arilo em C^—C^g—alcoxi em C^—C^—carbonilamine—alquilo em ^cr^c4* arilo em C^—C^g—alquilamino em C^—C^—alquilo em C^—C^₍, alquilatnino em Cj-C^-alquiio em dialquilo em C^-C^-aminc-alquilo em C^-C^, guanidino-alquilo em C^-C^, imidazolilo, indoliio, alquiltio em C^—C^, alquiltio em C^-C^-alquilo em C^—C^, ariltio e- C^-C^-alquilo em C^-C^, que pode ser substituído no agrupamento arilo como se descreve acima a propósito do radical arilo, arilo em Cg— C^g-alquiltio em C,*—C^» que pode ser substituído no agrupamento arilo como se descreve acima para o arilo» carboxi-alquilo em C^-C^» carboxi > carbamoilo» carbamoil—alquilo em Cj—C^» alcoxi em C^-C^-carbonil-alquilo em C^—C^» ariloxi em Cg—C^g—alquilo em C^—C^» que pode ser substituído no agrupamento arilo como se descreveu acima para o grupo arilo» ou arilo em Cg-C^-alcoxi em C^-C^, que pode ser substituido no agrupamento arilo como se descreveu acima para o ra dical arilo»

R « hidrogénio» alquilo com 1-6 Átomos de C» alcenilo com 2-6 Átomos de C» alcinilo com 2—6 átomos de C» ciclo-alquilo com 3—9 átomos de C» ciclo-alcenilo com 5—9 átomos de C» ciclo-alquilo em CyC^-alquilo em C^-C^» ciclo-alcenilo em C^—C^—alquilo em C^—C^, arilo eventualmente parcialmente hidrogenado» com 6-12 átomos de C» que pode ser substituido como se descreveu acima para o radical 1·» arilo em Cg-C^g-alquilo em C^-C^ ou aroilo em C?—alquilo em C^ ou Cg» que podem ser ambos substituídos como o agrupamento arilo anteriormente referido» hetero-arilo monocíclico ou biclclico» eventualmente par cialmente hidrogenado» com 5 — 7 ou 8 - 10 átomos no anel» dos quais 1 a 2 átomos do anel são átomos de en xofre ou de oxigénio e/ou um a quatro átomos do anel sao átomos de azoto» o qual pode ser substituido como o radical arilo anteriormente mencionado ou a cadeia lateral eventualmente substituída de um X—ami— noácido existente naturalmente de fórmula R^-CH(SHg)—COOH»

1¾ 3 ** e R sao iguais ou diferentes e significam um Atomo de hidrogénio* alquilo com 1—6 átomos de C» alcenilo com 2—6 átomos de C* di—alquilo em C^-C^—amino-aIquilo em C^—C^* alcanoiloxi em C^-C^-alquilo em ^cj“^c4» alcoxi em C^-Cg-carboniloxi—alquilo em C^—C^> aroiloxi em C^-C^-alquilo em ariloxi em Cg—carboniloxi—alquilo em G^-C^* arilo com 6-12 átomos de C» arilo em Cg—C^^—alquilo em C^—C^» ciclo-alquilo em CyC^* ciclo-aIquilo em C^-C^-alquilo em C^-C^, ftalidilO) ou um radicai de fórmula

em que F significa um átomo de hidrogénio* um grupo alquilo em C,—Cf- ou arilo com 6—12 átomos de C e em que * ° 2 3 pelo menos um dos radicais E ou E significa um radical de fórmula c w e R^ tem as significações acima mencionadas* assim como os seus sais fisiològicamente aceitáveis com ácidos e bases·

Sao muito especialmente preferidos os compostos de fórmula (I)» em que η * 1 ou 2*

- 15 R

significa p1quilo em C^—Cg, alcenilo em Cg—Cg» cielo-alquilo em amino-alquilo em C^-C^» acilamino em Cg-C^-alquilo em C^-C^» aroilamino em C^-C^^-alquilo em C^-C^» alcoxi em C^-C^-carbonilamino-alquilo em C^-C^, arilo em Cg-C^g-alcoxi em C^-C^-carbonilamino-aIquilo em C^—C^, arilo em Cg-C^g ^^ue P^{ode ser} mono-substituído» di— -substituido ou tri-substituído por alquilo em elcoxi em hidroxi» halogéneo» nitro» amino» alquilamino em dialquilo em C^—C^—amino e/ou metilenodio xi ou 3-indolilo» especialmente metilo» etilo» ciclo-hexi lo» butoxi terciário—carbonilamino—alquilo em C^—C^» ben— siloxi-carbonilamino-alquilo em C^-C^ ou fenilo que pode ser mono-substituldo ou di-substituido por fenilo» alquilo em Cj—Cg» alcoxi em ou Cg» hidroxi» flúor» cloro» bromo» amino» alquilamino em C^-C^» di-alquilo em C^-C^—amino» nitro e/ou metilenodioxi ou pode ser tri—substituído no caso de metoxi» significa hidrogénio ou alquilo em LjÇCg» que pode ser eventualmente substituído por amino» «cilamino em C^—Cg ou benzoilamino» alcenilo em ^C2~^C6» ciclo-alquilo em Cy —C_n* ciclo—alcenilo em C —C_» ciclo-alquilo em C —C_—al—

Z 5 7 ,3 <

quilo em CyC^, arilo em Cg-C^g ou arilo parcialmente hi— drogenado que pode ser respectivamente substituído por al quilo em C^—Cy alcoxi em ou Cg ou halogéneo» arilo em Cg-C^g—alquilo em até C^ ou aroílo em CyC^yaiquilo em ou Cg» que podem ser ambos substituídos no radical arilo como se definiu anteriormente» um radical heterocí— clico» monociclico ou biciclico com cinco até sete ou oito até dez átomos no anel» dos quais um ou dois átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou um até qua tro átomos do anel sao átomos de azoto» ou uma cadeia lateral de um (X—aminoácido existente naturalmente e even— tualmente protegido» mas em especial hidrogénio» alquilo em C-—C » alcenilo em C„ ou C » a cadeia lateral eventual * 3 — 3 * mente protegida de lisina» fenil-alanin» ou tirosina» ben zilo» 4-metoxi—benzilo» 4—etoxi—benzilo» fenetilo, 4—ami— no-butilo ou bnnzoi1-metilo»

3 ** » β R sao iguais ou dxferentes e significam átomos de hidro gánio ou radicais alquilo em C^—C^, alcenilo em Cg—C&, ari lo em C^—C^g—alquilo em C^-C^, alcanoiloxí em C^—C^—alqui lo em C^-C^, alcoxi em C^—C^-carboniloxi—alquilo em aroiloxi em C?—C^-alquilo em C^—C^, ariloxi em Cg—C-^g— -carboniloxi-alquilo em C^-C^, ftalidilo ou um radical de fórmula

CH em que R significa hidrogénio, alquilo em Cj—C^ ou arilo com 6-12 átomos de C, em que pelo menos um dos radicais 2 3

R ou R^J significa um radical de fórmula

O

mas significam especialmente, hidrogénio, alquilo em C^— C^, benzilo, acetoxi—benzilo, propioníloxi—metilo, iso— propioniloxi-metilo, n-butiriloxi-metilo, pivaloiloxi-metilo, isovaieroiloximetilo, I-acetoxi—etilo, 1—(n-propioniloxi)—etilo, 1-acetoxi-propilo, l-(metoxi—carboniloxi)— —etilo, l-(etoxi—carboniloxi)—etilo, 1-(isopropoxx-carboniloxi )-etilo, l-(ciclo-hexxloxi—carboniloxi)—etilo, meto xi-carboniloxi-metílo, ftalidilo, (5-metil—l,3-dioxolen— —2—οη-4-il)—metilo, (5“terc«—butil—1,3—dioxolen—2—on—4— -il)-metilo ou (5-fenil—1,3-dioxolen-2—on—4—il)—metilo; e

K «r e R^? têm as significações acima mencionadas, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis com ácidos e bases»

Sao exemplos completamente preferidos os seguintes compostos:

2-/R-(lS-etoxicarbonil-3-fenil-propil)-S-alanil7-(IS»3S,5$)l· 1 L'-··—·

S>_Wjr._(SÍ··--------' - —·

-2— eze-bicicio/3* 3.0/oct?<no-3-cerboxileto de (5-metil—1»3—dio xo1en-2-on-4-i1)-metilo»

2-/N-(lS-cerboxi—3-fenil—propil)—S—elanil7—(1ê,3S,5S)-2-azabiciclo/3·3.o7octano-3-cerboxilato de (5-metil-l»3-dxoxolen—2-on-4-i 1)-m e t i lo ;

2—|N— /IS-/“(5-metil-l»3—dioxolen—2—on—4- il)—metoxicerbonil7—

- > f eni 1-propi l7-S-e lenil j- (IS, 3S, 5S )-2-azebiciclo/3* 3· ®7-octeno-3-cerboxileto de (5-metii-i»3-dioxolen-2-on-4-il)-metilo»

2- |N-/IS-/(5—metil—1»3-dioxolen—2—on—4-il)-metoxicerbonil7—

- 3- feni 1-propi l7-S-e leni X> - (IS, 3S»5& )-2-azabicielo/3* 3« θ7octeno-3-cerboxileto de benzilo»

2-jN-/IS-/“(5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarbonil7—3— feni1—propil7—S—»lenil£— (IS » 3$ » 5S)—2—ezebi ciclo/5* 3* θ7oct e no—3-cerboxileto de octilo» ácido 2-|N-/IS-/“(5-metil-l»3-dxoxolen-2-on-4-il)-metoxicarbo nil7—3—fenii—propil7—S—elenilj-í1S,3S »5S)—2—azebxciclo/3· 3*C7— octeno—3—cerboxílico»

1-/S-(lS-etoxicerbonil—3—fenil—propil)—S—elanilT-í 2S » 3aR» 7a*)-octa-hidro/lH7indol-2-carboxxlato de (5-raetil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metiloj

1-/SM lS-cerboxi—3-fenil—propil)-S-alanil7—(2S»3aR »7®S)—octa— -hidro/ÍH7indol—2-cerboxilato de (5-metil—1»3-dioxolen—2-on— -4—il)-metilo»

1—|N-/lS-/”(5-metii—1»3-dioxolen—2—on-4—il)-metoxicerbonil7—3- feni 1—propi l7- S—a leni 1^ - (2S»3«P»7* S )—o c te—hxdro/lH7indo 1-2—cerboxileto de (5-metil—l»3“8ioxolen—2-on—4—il)—metilo»

1-^N-/TS-/~(5-metil-1»3-dioxolen-2-on-4-i1)-metoxx cerbonil7—

- 3— feni1-propil7—S—eleni1j—(2£ »3al»7aS)—oct e—hi dro/ltí7indo1— -2-cerboxileto de benzilo»

1-|N—/ls—/“( 5—metil—1,3-^ie^x°lew—2-on—4—il)—mete>xicerbonii7— -3—fenil—propil7—S—e lenil^—( 2S »3λΓ: >7eS )-octe—hidro/lH7indol— -2-cerboxileto de octilo» ácido 1-£N-/í£-/” (5-metil—1»3—dioxolen-2 —on—4—i 1 )—metoxicar— bonil7—3—f®ⁿil—propilT—S—alanilJ—(2£, 2aFi» 7aS)—octa—hidro— /lH7indol -2—carboxilico » ·* a»

1— | Ν—/Ϊ£—/ (5—met i 1— 1»3—dioxo len—2—on—4—i 1)—metoxi earbonilT-3-í enil-propii7-S-aianily- ( 2S » 3aK»72S )-octa-hidro/lH7indol—2-carboxilato de benzidrilo»

2- /8-( l£-etoxicarbonil-3-fenil-propil)-£-alanil7-l»2»3»4-tetre-hidro-isoquinolin-3S-carboxilato de (5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-i1)-metilo»

2-/8-( 1S— ca rboxi— 3- feni 1—propi 1)—S- a lani l7— 1» 2»3»4—tetra—hidro-ieoquinolin-3S-carbcxilato de (5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metilo»

2-jN-/l£-/~(5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarbonil7- 3- feni 1-pr opi l7- S-a lani 1 j -1» 2»3»4-1 etra-hi dro-i soquinolin—3S-carboxilato de (5-metil—1»3—dioxolen—2—on—4-il)-metilo»

2-jN-/lS-/“(5-metil—1»3-dioxolen—2—οη-4-il)—metoxicarboni17— —3— feni1—propil7—S-alani 2^-1» 2»3 » 4-tetra—hi dro—i soquinoli—3S—carboxilato de benzilo»

ácido 2-|N-/l£-Z*(5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarboni l7- 3-feni1-propi i7-S-alaniij—1,2,3»4-t etra-hi dro-i soquinolin—3S—carboxílico»

2— ^N—/Ϊ2—/*(5-metil—1» 3—dioxolen—2— on—4—i1)—metoxi carboni l7—

- 3— feni 1-propi l7-S-a lani ijf—1»2,3»4— t e t ra—hi dro-i soquino lin— -3S-carboxiIato de ocito»

1-/8-( IS-etoxi carboni l— 3-fenil— propil)—£—al<?nil7— 3* S— espiro/”(biciclo/2.2.27octano)—2»3^,pirrolidin7-5^t S-il—carboxilato de (5-raatil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)metilo»

1-/8-(IS-carboxi-3-fenil-propil)-S-alanil7-3* £-espiro-/ (bici clo/2·2·Spbctano)—2,3*—pirrolidinT—5’S—xl—carboxilato de (5— —ne ti1—1» 3— dioxolen— 2—on—4—i1)—metilo »

1-^N—/Is-/” (5-metil—1»3-dioxolen—2-on-4-il)—metoxicarbonil7— -3-fenil-propil7-S-alanil}*-3* 5-espiro-/(biciclo/2. 2. 27octano)-2»3’—pirrolodin7—5’S—il—carboxilato de (5—metil—1»3—dioxolen ”’2'“^on—4—il)—metilo j

1— N—/1S—/”(5-metii—1*3 —dioxolen-2-on—4—i1)—metoxicarbonil/— —3— fenil—propil7— S—alanil «-3*S—espiro—(biciclo/2. 2.27oeta— no )-2,3’-pirrolidin7—5’S-ii—carboxilato de benzilo!

ácido 1- N-/IS-/~( 5-metil-1,3-dioxolen-2- οη-4-i1)-me toxicarbo nil7—3—fenil—propil7—£—alanil —3*S—espiro—/”* (biciclo/2» 2« 27— octano)-2* 3* —pirrolidin7—5* S—il—carboxilico}

1- N-/IS-/”(5-metil-l,3- dioxo len- 2- on- 4- i 1 }~tne toxi carbonií7—3— fenil—propil7—S-a leni 1 —3* S-espiro-/~ (biciclo/2· 2» sToctazu^ 2»3*— rrolidin7—5*S—il-carboxilato de etilo* i-/R- (lS-etoxicarboniI-butiI)-s-alanil7—(2§* 3«S, 7aS)-octa-hidro/”lH 7indol-2-cnrboxilato de (5-metil—1*3-dioxolen-2«M» «»

-on-4—il)-raetilo*

1-/R-(lS-carboxi—butil)—S—alanil7-(2S * 3aS, 7aS)-octa-hidroa» «a» /“IH 7indol-2-carboxilato de (5-meti1-1»3~dioxolen—2-on-4-il)-metilo*

1— N-/IS-/IS-/~ ( 5-metil—1»3* dioxo len-2—on— 4—il}—metoxicarbo— «· «fr M» nil7-but±l7-S-»lanil —t2Ct?*S,7aS)—octa-hidro/~lHj7indol-2— —carboxilato de (5-metil—1*3—dioxolen—2—on—4—il)—metilo*

1- N-/IS-/~(5-metil—l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarbonil7— -butil7-S—alanil —(2S* 3«S, 7aS)—octa—hidro/~lH_7indol—2—carboxilato de benzilo* ácido 1- N-/Is-/“S5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicar•M» bonilT-butil7-S-alanil -( 2S »3«S,7aS}-octa-hidro/~lH_7indol-2-carboxilico»

1- N-/TS-/*( 5-metil-l, 3-dicxolen— 2— on— 4—il)—me toxi carboni l7— -butii7-S-alanil -(2S,3aS»7a£)-octa-hidro/*lil_7indol—2— carboxilato de octilo.

Como sais dos compostos de fórmula (I)* conforme for a natureza ácida ou básicas destes compostos* interessam sais de metais alcalinos ou de metais alcalino-teriOsos ou sais com aminas fisiológicamente aceitáveis ou sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos» por exemplo» HC1» HBr» HgSO^* • ácido maleico* ácido fumárico* ácido tartárico* ácido cítrico.

Ί·

* invenção refere-se ainda a um processo para a preparação de composto» de fórmula (I) caracterizado pelo facto de

a) se íazer reagir um composto de fórmula (31)

P—(CH ) - CH - NH - ÇH - C - N - CH - COOH (II)

CH - NH i 2

CGOk

CH *i

R

C li

- N - CH r⁵ p⁴ na qual

2 4 5 λ «

R»P*R*R»R en tem as mesmas significações que se indicaram na fórmula (X)* com um composto de fórmula (XXX)

X—CHg ^XP (XIX) na qual 6

R tem as mesmas significações que se referiram na fórmula (I) e na qual X significa um grupo de saída que pode ser nucleofilicamente desalojado* em especial um átomo de Cl * Br ou I ou um radical de ácido sulfónico* significando* de preferencia* um átomo de Br* em condições de uma substitui çao nucleofílica* de preferência no seio de um dissolvente polar orgânico como um álcool* de preferência metanol* eta nol* propanol ou isopropanol ou uma cetona inferior* depxe ferência acetona* meti1—etil—cetona ou metil—isobutil—ceto na ou no seio de acetonitrilo» dimetil-formamida* sulfóxido de dimetilo ou sulfolano ou de um hidrocarboneto* de pre ferência tolueno* com ou sem a presença de uma base auxiliar» para a absorçao do ácido que se forma» de preferência em presença de hidrogenocarbonato de potássio* carbona to de potássio* hidrogenocarbonato de sódio* carbonato de sódio* trietilamina* piridina» I*8—diaza—biciclo/5»4*07— undec—7-eno ou 1*5—diazabiciclo/5,3,O/non—5—eno» assim como na presença ou na ausência de um halogeneto de metal al «?ir.',v3W7r.’a

calino, de preferência iodeto de sódio ou iodeto de potesaio, a uma temperatura compreendida entre —50 e +100° C, de preferência entre -20 e +60°Ci ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula (IV) * « x

R—(CH > - CH - NH - CH - C - N - CH - COOR³ (IV)

4» 11 i

COOH l·, II i₅ U

R Ο Ε³ R hr qual

3 4 5 _Λ ~

1’, R , R » R , R e n tem as mesmas significações que na fórmula (I), com um composto de fórmula (III), como se descreveu ne variante de processo a), ou

c) se fazer reagir um composto de fórmula (V)

3-(CH > - CH - OSO„C (V)

COOR na qual

R, R e n tem as mesmas significações que na fórmula (I), com um composto de fórmula (VI)

R-OOC - CH

U

R

N — C — Ci — NH, l₅ II ii R³ 0 R (VI) na qual

I 3 4 5 * ~ os símbolos R , R , R e S tem as mesmas significações que se referiram na fórmula (I), por exemplo, procedendo de ma neira análoga ao procedimento do processo descrito aa patente Norte-A ericana N&mero 4525301»

d) se fazer reagir um composto de fórmula (VI) cora ura composto de fórmula (VII)

R²OOC

CH

CH - CO (VII)

- 22 na qual οβ símbolos Γ: e R tem as mesmas significações que se mencionaram na fórmula (I), realizando, de maneira conhecida, uma reacção de Michel (Organikum, 6* Edição» página 492» 1976) e se hidrogenar o grupo carbonilo, por exemplo numa solução alcoólico ácida com um catalisador de me cal nobre, em especial de paládio ou de platina sobre carvao activo» a uma pressão de 20 ató 120 bar» ou

e) se fazer reagir um composto do fórmula (VI) com ura composto de fórmula (VIII)

F-(CH_) - C - COOR² (VIII) n jj

O na qual os símbolos R» R² e n têm as mesmas significações que se citaram na fórmula (l), por exemplo» procedendo de acordo com a maneira de proceder descrita em J. *mer. Chem· Soc* » 93, 2097 (1971) © se reduzir a base de Schiff assim obtida, de preferência com utilização de um hidreto complexo, por exemplo cianoboro— -hidreto de sódio» e eventualmente se transformarem os compostos de fórmula (I) assim obtidos nos seus sais fisiologicamente aceitáveis»

Os compostos das fórmulas (II) e (XV) são conhecidos (vejam-se, por exemplo» as Memórias Descritivas das. Patentes Europeias EP-A 79022, EP-A 105102, EP-A ±13330, SP-A 116270, EP-A Ô4X64 e EP-A 90362.

Os compostos de fórmula (III) são conhecidos, por exemplo, a partir de Chem. Pharm. Buli.» 32» 2241 (1984), ou preparam—se de maneira análoga a partir dos correspondentes materiais de partida*

Os compostos de fórmula (V)» em que o símbolo significa o radical de fórmula

sso preparados a partir ce compostos de fórmula (IX)

R—(CH_O) - CH - OH (IX)

Δ Tl |

COOU na qual os símbolos Ren possuem as mesmas significações que na fórmula (l)» por reacçao com compostos de fórmula (III) sob as condições de uma substituição nucleôfila, como se descreveu na variante de processo a) e por subsequente transformação da função hi— droxi no grupo -OSOgCF^, de acordo com processos correntes.

Os compostos da fórmula (VI) sao dipêptidos que se podem construir a partir dos componentes aminoacidos individuais» de acordo com métodos em si conhecidos da química dos péptidos (veja-se, por exemplo» Houben-weyl» Methoden der Orgenischen Chemie» volume XV» Parte II, páginas 1 — 3Ó4).

Os compostos de fórmula (VII), em que o simbo o “ lo R significa um radical de fórmula

obtêm-se a partir de compostos de fórmula (X) HOOC - CH s CH - CO - P (X) na qual o símbolo R tem as mesmas significações que se indicaram na fórmula (I), por reacção com compostos de fórmula (III), sob

- 24 6.

condiçoes de substituição núcleofllica» como se descreveu na variante de processo a).

gj

Os compostos de fórmula (VHI)» nos quais li significa um radical de fórmula

obtêm-se a partir de compostos de fórmula (XE)

1—(CH ) - C- COOH ^{2 R} II o (SI) na qual os símbolos l· e n têm as mesmas significações que na fórmula (I), por reacçao com compostos de fórmula (lll)» sob condi— *r çoes de substituição nucloofilica» como se descreveu ns variante de processo a>.

bs compostos dos fórmulas (xlj s (k) e (kl) sao conhecidos» * invenção refere—se ainda a novos produtos intermediários de fórmula (V)

Γ—(CHL) - CH - 0S0_CF_o 2 η , 23 (V)

COOI ,2 na qual os símbolos 1 e n tem as mesmas significações que on fórmuta *

(I) e na qual Γ significa um radical de fórmula 0

A

CH₂^A:⁶

em que I: significa um átomo de hidrogénio, um radical alifa— tico com um a seis átomos de C ou um radical aromático com seis a doze átomos de C» eventueimante substituído»

Mt * invenção refere-εε ainda a um processo para, a preparaçao de compostos do fórmula (V), na qual os símbolos R β n possuem as mesmas significações que se mencionaram na fórmula (I) e em que o símbolo R significa um radical de fôr mula

CH.

em que F significa um átomo de hidrogénio, um radical alifa— tico com um a seis átomos de C ou um radical aromático com seis a doze átomos de C, eventualmente substituído, caracteri zado pelo facto de se fazerem reagir compostos de fórmula (IX)

F—(CH ) - CH - OH ⁿ I

CCOH (IX) na qual os símbolos Γ e n tem as mesmas significações que se referiram na fórmula (I), com compostos de fórmula (III), em condições de substituição nucleofílica, como se descreveu na variante de processo a) e, em seguida, transformar o grupo hi droxi no grupo —OSO„CF , de acordo com processos correstes.

* 3

Os compostos de fórmula (I) sao formas de pró a»

-drogas de inibidores da enzima de conversão da angiotensins (inibidores de *CE). Eles possuem, em relaçao aos inibidores de *CE conhecidos, a vantagem dc possuirem uma elevada capeei dade de absorção e, por consequência, uma elevada biodisponi— bilidade» Em condiçoes fisiológicas, decompoem—se rapidamente originando os inibidores de *CE»

Os compostos de fórmula (X) e os seus saispos suem uma intensa actividade de diminuição da pressa© do sangue, que dura durante muito tempo» Eles podem ser utilizados

- 26 !......

para o traramento da pressão do sangue» elevada» de diferente· géneses. Ê também possível a sua combinação com outros com postos que actuam de maneira a diminuir a pressão do sangue» a alargar os vasos ou diureticamente. Os componentes típicos destas classes de substâncias activas sao descritos» por exem pio, em Erhardt—ruschi,·] » *rzneimittel» 2® Edição» Ueinheim, 1972. * administração podo rea’.izar-se intravenosamente» subcutaneamente ou por »'ic oral·

* dosagem» no caso de administração por via oral» fica compreendida entre 1 e 100 mg» de preferência entre 1 e 40 mg por cada dose individual para um paciente adulto de peso normalj isto corresponde a cerca de 13 — IJOO pg/ kg/dia, de preferência 15 — 5°θ ^ig/kg/dia.

m casos difíceis» a dosagem pode ser aumenta da porque nao se observaram, até hoje» propriedades toxicas.

Ê também possível a diminuição da dose e sobretudo então se forem administrados simultaneamente com diuréticos.

Os compostos de fórmula (l) de acordo com a

Μ M» presente invenção sao» por causa das suas propriedades farmacológicas, apropriados conjuntamente com o tratamento da pres •ao elevada do sangue também para o tratamento de perturbações cognitivas de diversas géneses» como» por exemplo, se observa na doença de *lzheimer ou na demência senil. ^A actividade no— otrópica dos compostos de acordo com a presente invenção foi ensaiada em ratos que possuíam um peso corporal de 20 — 25 gramas, no ensaio da inibição passiva (modelo através de fases). Uma forma modificada do método de ensaio descrito por J. Kopp, Z. Bodaneeky e 1’» 2. Jarvik foi descrito por J. Bures, U. Buresova e J. Huston» em ”Techniques and Basic Experi ments for the Study of Brain and Behavior’’» Elsevior Scienti— fic Publishers» *mesterdao (1933).

Correspondentemente a estas indicações da li— • teratura, uma substância ê designada como nootropicamente ac- 27 tive se ela, nos ensaios com animais, diminuir n amnésia provocada por choques eiectroconvulsivos ou a amnésia provocada por meio da escopolamin».

Os ensaios realizaram-se de acordo com métodos de ensaio modificados· Como compostos de comoaraçao, uti— lizou-se um nootr&pico conhecido 2-oxo-l—pirrolidinil-acetarai da (piracetam). * nítida superioridade dos compostos de acordo com a presente invenção em relação a substancia de compara ção foi demonstrada peJ.o facto de a amnésia provodada por escopolamina, no ensaio da inibição, ter sido diminuída cora uma MED (dose efectiva mínima) de 0,03 — 3θ mg/kg p.o.. A substãn cia de comparação tinha uma MED de cerca de 5θθ - 1000 mg/kg pa O* « * invenção refere-se ainda à utilização dos compostos de acordo com a presente invenção no tratamento e *e na profilaxia de perturbações cognitivas.

a invenção abrange ainda os medicamentos que contêm os compostos mencionados, o processo para a sua preparação, assim coroo a utilização dos compostos de acordo coei a •V <w «w presente invenção na preparaçao de medicamentos que sao empro gados para o tratamento e a profilaxia das doenças anteriormente mencionadas.

^Ao utilizar-se o método de acordo cora a presente Invenção, podem utilizar-se os inibidores das enziraas de conversão de angiotonsina acima descritos em mamíferos tais como macacos, caes, gatos, ratazanas, homens, etc.

0s medicamentos sao preparados de acordo com um processo em si conhecido, familiar para os peritos no assunto. Como medicamentos, os compostos farmacologicamente ac— tivoí de acordo com a presente invenção (= substancia activa) são empregados sob a forma pura ou, de preferencia, em combinação com substâncias auxiliares farmacêuticas apropriadas, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções» era que vantajosamente o teor de substancia activa vai até cerca de 95%> convenientemente es tá compreendida entre 11' e 75%·

Quais as substancias auxiliares que são apropriadas para a formulação pretendida dos medicamentos» ê do conhecimento familiar dos peritos no assunto com base nos seus conhecimentos· ¹lêm de dissolventes, formadores de geles» bases de supositórios, substâncias auxiliares para comprimidos e outros veículos para a substancia activa» podem utilizar-se» por exemplo» também, agentes anti—oxidantes, agentes tíisper— santes, agentes emulsionantes» agentes anti— esnumificantes, agentes correctores do paladar» agentes conservantes» agentes codissolventes ou corantes» *s substancias podem ser aplicadas, por exemplo, por via oral, racial ou parentérica (por exemplo» por via intravenosa ou. subcutânea), sendo preferida a aplicaçao por via oral· a*

Para se obter uma forma de utilização apropriada para administração por via oral» os compostos activos são misturados com os aditivos apropriados para esse efeito» tais como substâncias veiculares, agentes estabilizadores ou agentes diluentes inertes e a mistura é transformada nas for— mas de utilização apropriadas por métodos usuais» tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas ou soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas» Co mo agentes veiculares inertes, podem utilizar-se, por exemplo» goma-arábica» magnésia, carbonato de magnésio, lactose, gluco se ou amido, especialmente amido de milho» ríeste caso» a composição farmacêutica pode apresentar-se sob a forma de grânulos» tanto secos como também húmidos» Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos» interessam por exemplo óleos de origem vegetai ou animal, como poleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau»

Para aplicação subcutânea ou intravenosa» co29 locam—se os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente aceitáveis» caso se pretenda» juntamente com as substâncias usuais para o efeito» tais como codxssolventes» agentes emul— sionantes ou outras substancias auxiliares» em solução» suspensão ou emulsão. Como dissolventes interessam» por exemplo» água» solução fisiológica ce cloreto de sódio ou álcoois» por exemplo etanol» propanol» glicerina» juntamente ainda eom soluções dc açúcar» tais como soluçoes de glucose ou de manose ou também uma mistura dos diferentes dissolventes mencionados.

Os seguintes Exemplos servem para esclarecer a preparaçao dos compostos dê acordo com a presente invenção e o seu. processo» sem limitar a invenção às substâncias mencionadas:

ExenrgJLc» 1

2-/R-( IS-etoxicarbonil—3—feoxl—propxl)—S—aian.il/— (IS »3S»5S)— —2—azabiciclo/5-3.07octano—3-carboxilato de (5—metil—1»3—dio— _ _ _<» . ........ .... __. .,. ......

xolen-2-on-4-il)-metilo ·* uma solução de 2»82 gramas (7»66 militaoles) de ácido 2—/N—(lb—etoxicarbonil—J-ienii—propii)—ianii/—

-(IS»3S»5S)-2-azabxciclo/3.3*o7octano-3-carfeoxxlico (Eamipril) em 25 ml de dimetil—formamida absoluta» adicionaa—se 1>3& gra mas (13»6 mMoies) de hidrogenocarbonato dc- potássio e agita— -se a 50°C durante quarenta e cinco minutos. Em seguida» sob arrefecimento com gelo a C°C adiciona—se gota a gota uma solu ção de 1»57 gramas (8»?3 milxmoies) de 4-bromometil— 5-metil-l»3-dioxolen-2-ona em 7 ml de dimetil—formamida absoluta e agita-se a 0°C durante uma hora.

Lespeja—se a mistura reaccional em 3QQ ml de água e extrai-se duas vezes com acetato de etilo» lavam—se os a» extractos depois de reunidos duas vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e tres vezes com água» seca—se sobre sulfato de magnésio» concentra-se e eliminam-se ns impu

- 30 rezas do produto bruto por cromatografia em coluna contendo 15θ grama» de gel de sílica (agente eluenteí cloreto de meti— leno/acetato de etilo» 8:2» 7*3» Ul)· Obtêm-se 3»10 gramas (87%) de óleo incolor· * —32»9° (Cal» metanol).

Com utiiizaçac de materiais de partida apropriados» podem prepas«r-se os seguintes compostos» procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo U

2-/S- (l£-c«rboxi-3-fenil-propil )-S-alanxi/-I»2»3 >4~t etr?.-hidro-isoquinolin-3S-carboxilnto de (5-metii-l»3-dioxolen-2-on—4—11)—metilo » £-|κ-/1ε-/- (5-metil—1»3-dioxolen—2-on-4-iI)—metoxicarbonilT—

- 3- f eni Ã-propi l?-S-a leni l|-1»2»3»4-tetra-hi dro-i soquino lino-3S-carboxi lato de (5-motil—l»3-dioxolen-2—on—4—il)—metilo» ácido 2-^N-/lt-/~(5-metil—1»3—dxoxolen—2—on—4—il)—metoxicarboni1?- 3— feni1—propi i7—S—airni1^-i»2 » 3»4—t etra—hxdro—i soqui— no1ino-3S—carboxi ii co»

1-/5-( 1£—etoxicarbonil—3—fenil—propil)—S—alanilT—3*S—espiro— -/~ (biciclo/2·2·27octano-2»3’-pirrol±dino7-5*S-il-carboxilato de (5—metil—1»3—dioxolen—2—on—4—il)—metilo»

1- /3-( IS— carboxi— 3— fenil—pro pi 1)—S—ala.nilT— 3* S—espiro—(bici— clo/2·2·27octano)—2»3^f—pirrolidin?—5*S—il—carboxilato de (5— -metil-l»3“dioxolen-2-on-4—il)-motilo:

(5-metil—i»3”dioxolen—2-on-4-ii)-metoxicareonxl7— -3— fenil—propil7—S-alanx 1^—3* S—espiro—/*(bieiclo/2»2. 27octano)-2»3’-pirrolidíno/-5*S-il-carboxilato de {5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metilo» á eido 1-^Ν-/ϊε-/~(5-metil—1,3-dxoxolen-2-on-4—ii)—metoxicar— boni27-3-fenil-j ropuT-S-alanxl^-í 2S»3aE »7sS J-octa^hidro/lB?— indo1-2-ca rboxí1i co»

2- /5-( 1S- etoxi carboní i— 3— feni 1—propi 1)—S-alani l7— 1»2»3 »4—12tra-hidro-isoquinolin-3S-carboxilato de (5-metil—1» 3·· di oxo lon -2-on-4-il)-metilo;

ácido 1—|N—/lS—/**(5—metil—1»3— dioxolen— 2-on— 4—il)—rr.etoxiearbo nil7-3-fenil-propil7-S-alanill—3’ S-espiro-/”(bicicio/2· 2· 27— octeno )—2 > 3* ~pirral±dino/~*5* S—il— carboxílico >

1-/5-( lS-etoxicarbonil)-S-alanil7—(2£_s 3aS >7a£)—octa—hidro/lH7— indol—2—carboxilato de (5metil—1» 3—dioxolen—2—on—4—il)—metilo»

1—/N—(IS—carboxi—butil)—S—alanil/—(2S,3eS »7aS)—octa—bidro/lH7— índol—2-carboxilato de (5-metil—ls3-dioxGlen—2-on-4—il)—metilo

1- 4 N—/Is-/” ( 5-met ii—1»3-dioxolen-2-on-4-xl )-iaetoxxcarbonil7* 4N» «Μ» «

-but±l7-S-alanil|-(2S,3aS, 7aS)-octa-bidro/lH7indol-2-carboxilato de (5—metil—1,3—dioxolen—2-on—4—±1)—metilo» á eido 1-^N-/lS-/“S5-metii-1,3—dioxolen—2—on—4—il}—metoxicarbo nil7~butil7-S-alaniiy»(2S,3í*£* 7aS)-octa-faxdro/lH7xndol-2— -carboxílico»

2- /R-(IS-carboxi-3-f enil-propil)—S-alanil7—( 1S»3£ »52 )-2-azabiciclo/3·3»07octan-3-carboxilato de (5-metil—1,3-dioxolen—2«» O*

-οη-4-il)-metilo}

2-^N— /IS- f (5-metil—J ,3—dioxolen—2—on—4—il)—metoxicarboníl7— —3—fenil—propilT—S-elnniiy«( IS »3^ j5S)—2—azabxcielo(3· 3· θ7— octano-3-carboxilato de (5-metil-1,3-dioxolen—2—on-4-il)-me— tilo}

nil7-3-fenil-propil7-S-alanilAS, 3£,5S)-2-azabxeielo/3«3-©7o c t ano- 3- ca rboxíli co}

1-/5-( lS-etoxicarbonil—3—fenil-propil)-S-alanil7—í 2S »3aR»7aS)— -octa-hidro/Ill7indol—2-carboxilato de (5-metil-l,3~dioxolan—2—on—4—il)—metilo}

1-/5-( IS-carboxi—3-fenil—propil)—S—aianil7—(2S»3aE»7aS)—octa— -hidro/lH/indol—2-carboxilato de (5—metil—1,3“dioxolen—2—on— -4—il)-metilo» e

1-{n-/IS-/~(5-metil—1»3 —dioxolen—2-on—4—il)—metoxicarbonil7— —3—f enil—propil7—S—alaniij— ( 2S , 3el<» 7aS }—octa—hidro—/IH/indol— -2—carboxilato de (5-metil-1,3-dioxolen-2-on-4-i1 — 32 — * t

Exemplo 2

2- -Ílí-Zls-/ (5-Metil—1»3-dioxolen-2-on-4-il )-metoxicarbonil7— -------V——- - — . , ------------------- _T - /-........................ -...................-........... —...

-3-f enil-_Propil7-S-*lanil (IS, 3S, gS )-2-azabiciclo/3* 3· O7-octano-3-c»rboxilato de benzilo

a)

2R—Hidroxi—4—fenil—butirato de (g-metil—1,3~’dioxolen—2—on—4—il)—metilo

Dissolvem-se 9*0 gramas (0,05 mole) de ácido 2R—hidroxi—4—fenil—butlrico em 200 ml de dimetil—f ormamida ab soluta, adicionam-se 10,0 gramas (0,10 mole) de hidrogenocarbo nato de potássio, agita-se a 50° C durante noventa minutos e» em seguida» sob arrefecimento com gelo a 0^Θ C» adiciona—se go ta a gota uma solução de 11,6 gramas (0,06 moles) de 4-bromometil-5-metil-l»3-dioxolen-2-ona em 50 ml de dimetil—forraamida absoluta· Agita—se durante uma hora a 0° C e durante trinta minutos à temperatura ambiente» adiciona-se a 1 litro de água e extrai—se por duas vezes com acetato de etilo· Os ex— tractos» depois de reunidos» são lavados duas vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e duas vezes com água, seca-se sobre sulfato de sódio» concentra-se e liberta-se o produto bruto de impurezas por cromatografia em coluna com 600 gramas de gel de silica (agente eluente: tolueno/etanol, 199:1)· Obtêm-se 12,6 gramas (60%) de óleo incolor· /Vd⁵ - -8,2° (C * 1, metanol)·

b)

4—Fenil—2R—trifluormetil—sulfoniloxl—butirato de (g-metil—1,3— -dioxolen-2-on-4-il)-metilo

Dissolvem-se 5*48 gramas (l8,8 milimoles) do álcool proveniente de a) e 1,6 ml (20 milimoles) de piridina absoluta em 100 ml de cloreto de metileno absoluto» arrefece— —se a —10° C e» a esta temperatura» adicionam—se gota a gota

- 33 durante o intervalo de quinze minutos 5,64 gramas (20 milimo— les) de anidrido do ácido trifluormetano—sulfónico» Agita—se durante dez minutos a -10° C» depois deixa-se aquecer atê á temperatura ambiente» evapora-se o dissolvente» digere-se o residuo com 40 ml de ciclo-hexano/acetato de etilo» 9*1» fil— tra-se para separar o resíduo nao dissolvido e purifica-se a solução do produto por cromatografia em coluna contendo 200 gramas de gel de silica (agente eluente: ciclo-hexano/acetato de etilo» 9*1* 8:2}· Obtêm-se 6*5 gramas (82%) de um óleo incolor» que se faz reagir imediatamente·

c)

2{N-/lS-/ (5-Metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarbonil7-> feni1-propil7-S-alani1 (IS,3S » 5S)-2-a zabi ci c I0/3»3«θ7octano-3-carboxilato de benzilo

No seio de 25 ml de cloreto de metileno absoluto» misturam-se 4*3 gramas (10 milimoles} de trifluoracetato de 2-(S-alanil)-(lS»3S»5S)-2-azabiciclo/3·3«07octano—3-car boxilato de benzilo com 2*7 ml (20»0 milimoles) de trietilami na absoluta» arrefece—se a 0° Ce» a esta temperatura» adicio na-se gota a gota durante um intervalo de trinta minutos» uma solução de 6*5 gramas do triflato proveniente de b) em 5θ rol de cloreto de metileno absoluto· Agita—se a solução reaccio— nal á temperatura ambiente durante trinta horas» deixa-se repousar durante a noite» dilui—se com cloreto de metileno» lava-se por três vezes com água» seca-se sobre sulfato de roagnê sio» concentra-se e liberta-se o produto bruto (7*7 gramas) das impurezas por cromatografia em coluna contendo 40Q gramas de gel de sílica (agente eluente: ciclo-hexano/acetato de eti lo» 7*3» 6:4» 1:1» 4:6). Obtêm—se 2»0 gramas (34$) de óleo in color·

- -39»5° (C * 1» metanol).

Sob utilização de materiais de partida apropriados» podem preparar-se os compostos indicados seguidamen- 34 te, procedendo de maneira análoga á maneira de proceder indicada no Exemplo 2:

2- *pí-/lS-/~( 5~^metil—1,3-dioxolen—2-on-4-iI)-metoxicarbo:nii7*— 3—fenil—propil?—S—alanilí—(IS,3S »5S)—2—azabiciclo/3·3· ©7— me w* e·» me octano-3-carboxilato de (5-metil-l»3-dioxolen-2-on-4-il/-metilo}

2- \Ν-/ϊε-/~ ( 5-metil-l,3“dioxoXen-2-on-4-iÃ)-metoxicerbonil7— —3— f eni1—propil7—S—alani1)—(IS , 3S » 5S)—2—a zabiciclo/3·3» θ7— octano—3—carboxiiato de ocito} ácido 2— (5-metil—l,3-dioxclen-2-on-4-il)-metoxicar— bonil7-3-f‘enii—propil7-S-aIanil (IS»3S » 5^ )-2—azabiciclo/3.3>07octano-3—carboxílico}

1-(5-meti1-1,3 -dioxoien-2-on-4-il)-metoxicarbonil7— -3-fenil-propil7-S-alanil|-( 2S, 3aE »7»S )—octa-hidro/lH/indol—2—cnrboxilato de (5—metil—1,3”dioxoien—2—on—4—il)—metilo} l-^N-/lS-/~ ( 5-metil-l, 3-dioxolen-2-on-4-il )-metoxicartonii7—3—fenil—propil/—S-a laniP, — ( 2S, 3»I- »7«S )—o et a—hidro/ IH/indol— -2-carboxiiato de benzilo} l-^N-/lS-/“ (5-metil-i,3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarbonil7—3“fenil—propil/—S-alanill—(2S»3«P»7«S )—octa—hidro/lH/intíol— -2-carboxilato de octilo} ácido 1—^N-/lS-/~(5—metil—1,3-dioxolen—2-on—4—il)-metoxicarbo ni l/- 3* f eni 1-propil/- S-a lani 11-(2S-3aP,7» S )-octa—hi dro/lH/indo1-2-carboxílico}

1- \N-/lS-/“ (5-meti1-1,3-dioxolen-2-on-4-i1)-metoxicarbonil7— —3—f eni 1—propil7—S—a lanil^,-( 2S , 3»P >7»S )—octa—hldro/lH7indol— -2-carboxilato de benzidrilo}

2- {N-/IS-/T5-metil-l,3»dioxolen-2-on-4-il)-metoxic«rbonil7—3-feni1-propil/-S-alanill—1,2,3» 4—tetra—hidro-isoquinoiino-3S-carboxilato de (5-metiÍ-l,3-dioxolen-2-on-4-il)-metilo}

2—^N-/1S-/ (5-metil-l,3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarbonil7—

- 3— feni i-propil/-S-alani1J-1,2,3 , 4-1 etra-hidro-ieoquinolino-3S-carboxilato de benzilo» ácido 2^N-/l£-/~C5-metil-1»3-dioxolen-2-on-4-il )-metoxicarbonl l7— 3- feni 1—propil7—S—a lani 1 /—1,2,3, 4—t e t re—hidro-i soquino li no-3S-carboxilico »

2- ^N-/IS-/“ ( 5-metil-l, 3-dioxoIen-2-on-4-il )-metoxicarbonil7—3—fenil—propii7~S—alanii⁷j— 1,2,3,4—tetra—hidro—isoquinolino— -3S-carboxilato de octilo»

1— ^N-/lS-/* ( 5-metil— 1,3— dioxolen-2— on— 4—il )—metoxicarbonil7— -3—fenil-propil7-S-alani±|—3* S-espiro-/ (biciclo/2* 2* 27©ctano)—2,3’~pirrolidin7—5*S—il-carboxiinto de (5-metil—1,3—dioxo len-2-on-4—il)-metile»

1—/ÍS—/ (5—metil—1,3-dioxolen—2-on—4—il)—metoxic»rbonil7— -3—fenil—propil7-S—*lsnilL-.3’ S-espiro-/“ (biciclo/2* 2· 27octa— no)-2i 3*—pirrolidin7—5’S—i 1—carboxilato de benzilo5 ácido l{-N-/lS-/(5-metil-l,3 —dioxolen—2—on—4—il)—metoxicarbo nil7-3— feni1—propil7—S—a iani1^—3* S—espiro— ( biciclo/2* 2* 27— octano)-2,3’-pirroiidin7-5’S-ii—carboxilico>

1-|N-/ls-/” (5-metil-1,3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarbonil7— —3—fenil—propil7—2—alanii^—3* S—espiro—/* (biciclo/2. 2· 27octa— no)-2,3’—pirrolidinT—5*S—il-carboxilato de ocito}

1—^N-/lS-/~(5-metil—1,3—dioxolen—2—on—4—il)—metoxicarbonil7— -butil7-S-alanil|-(2S,3aS,7aS)-octa-hidro/lH7indol-2-carboxiiato de (5-metil—1,3-dioxolen—2-on—4—il)—metilo}

1-jN-Zls-/’ (5-metil-I,3-dioxoien-2-on-4-il)-metoxicarbonil7— —butil7—S—a laniiy- (2S, 3«S ,7aS)—octa—hidro/llpxiidol— 2-carboxi— lato de benziloi ácido l-|N-/ÍS-/~(5-metil—i,3-dioxolen-2-on-4-il)-metoxicarfop nil7-butijt7-S—alanil^— ( 2S »3*»S ,7»S )—octa—hidro/lH7indol—2—car— boxílicoj e

1-^N—/lS—/*(5-metil—1,3-dioxolen—2—on—4—il)—metoxicarbonil7— —butil7-S-alani1^—{2S»3aS»7aS)—octa—hidro/lH7indol—2—carboxi— lato de octilo*

Claims (2)

1 ou 2»

48 significa alquilo em C^—Cg» alcenilo cm Cg— Cg, cicloalquilo em CyC^, amino-alquilo em acilamino em Cg-C^-alqui lo em ^C£*^C4» aroiiamino em C^-C^-alquilo em C^-C^, alcoxi em Cj-C^-carbonilamino-alquilo em C^-C^, arilo em ^cg“^ci2“ —alcoxi em Cj—C^—carbenilamino—alquilo em C^—C^, arilo em Cg-Cjg que pode ser monossubstituido» dissubstituido ou trissubstituido por alquilo em C^-C^ alcoxi em C^-C^» hidroxi, halogêneo» nitro» amino, aiquilamino em C^—C^» dial quilo em C^-C^-amino e/ou metílenodioxi» ou 3-indolilo» em especial metilo» etilo» ciclo-hexilo» terc.-butoxicarbonil amino-alquilo em C^—C^, benziloxicarbobxlamxno-alquilo ein ^C1~^C4 ^{ou ί€η:}*·¹⁰ 3^U€ monossubstituido ou dissubstituido por fenilo» alquilo em ^c^”Cg» alcoxi em C^ ou Cg» hidroxi, fl&or» cloro, bromo» amino» aiquilamino em C^—C^, dialqui— lo em Cj-C^—amino» nitro e/ou metílenodioxi ou no caso de metoxi pode ser trissubstituido* ¹ significa hidrogénio ou alquilo em C^-Cg que eventualmente pode ser substituido por amino» acilamino em C^—Cg ou feen— zoilamino» alcenilo em Cg—Cg, ciclo-alquilo em C^—C^, ci— cloalcenilo era C -C_n» cicloalquilo em C —C_—alquilo cm C,— >9 3 t 1 —Cjp arilo em Cg—C^g ou arilo parcialmente hidrogenado que pode respectivamente ser substituido por alquilo em C^-C^, alcoxi em ou Cg ou halogêneo» arilo em Cg-C^g—alquilo em C^—Cj^ ou aroilo em C^-G^—alquilo em C^—Cg que podem ser ambos substituídos no agrupamento arilo como se definiu en teriormente» um radicai heterocíclico monociclico ou feicx— clico com 5 s 7 ou 8 a 10 átomos no anel respectivamente» dos quais 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel sao átomos de azoto» ou uma c«deia lateral de um fl(-aminoácido existente na natu reza» eventualmente protegido» mas especxalmente significa hidrogénio» alquilo em C -C , alcenilo em C ou C , a ca·* í & J deia lateral eventualmente protegida de lisina» fenilalani ns ou tirosina» benzilo» 4-metoxibenzilo» 4—etoxifeenzilo» fsnstilo, 4-aminobutilo ou benzoiImetilo» * s R^ sao iguais ou diferentes e significam hidrogénio, al—

- 49 quilo em C^—Cg, alcenilo em Cg—Cg, arilo em Cg—C^g—alquilo em Cy-C^, alcanoiloxi em C^-C^-alquiio em C^—C^» alcoxi em Cj-Cg-carboniioxi-elquilo em C^-C^, aroiloxi em C^-C^-alquilo em C^-C^, ariloxi em Cg-C^g-carboniloxi—alquilo em ftaiidiio ou um radical de fórmula ^cl-^c4>

O em que significa hidrogénio, alquilo em ^{ou ar}^° com 6-12 átomos de €, em que pelo menos um dos radicais 2 3

P ou P^J ê um radical de fórmula u

mas especialmente significam hidrogénio, alquilo em C^—C^, benzilo, acetoximetilo, propioniioximetilo, isopropionilo— ximetiio, n-butiriloximefcilo, pivaloiloximetilo, isovalero iloximetiio, 1—acetoxiilo, 1—(n—propioniloxi)—etilo, 1— -acetoxipropilo, 1—(metoxicarboniloxi)—etilo, 1—(etoxicar— boniloxi)-etilo, 1—isopropoxicarboniloxi)—etilo, 1—Cciclc— —hexi.loxicarboniloxi)—etilo , metoxicai'boniloximetilo, fjba— lidiio, (5-met±l-2,3-dioxoleno-2-on-4-il)-metilo, (5“>terc. -butil—1,3-dioxoieno-2-on-4—il)—metile ou (5—fnnil—1,3—di— oxoieno-2-on-4-il)-metiio e

5 * e P tem as significações acima citadas, ou os seus sais com ácidos e bases fisiologicamente aceitáveis.

Processo para a preparaçao de um composto de

- 5« - 50 fórmula (V) χ

F - (CH.) - CH - 0S0_oCF. (V)

2 n | 2 3

C00K² na qual

R e n possuem as mesmas significações que na fórmula (X) e

2 .

R significa um radical de formula em que F ê hidrogénio» um radical alifático com 1—6 átomos de C ou um radical aromático com 6—12 átomos de C» eventual a·»' mente substituído» caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (IX)

F - (CH_) - CH - OH (XX)

1 até a átomos do anel são átomos de azoto que pode ser substituido como o grupo arilo anteriormente referido ou a cadeia lateral eventualmente protegida de um M—aminoácido existente na natureza de fórmula R^— CH(NHg)—COOH,

R R^ sao iguais ou diferentes e significam: hidrogénio » alquilo com 1—6 átomos de C» alcenilo com 2—6 átomos de C» di»lquilo em C^-C^—amino-alquilo em C^-C^, nlcanoiloxi em C^-C^-alquilo em C^—C^» alcoxi em C^-C^-carboniloxi-alquilo em C^-C^» aroiloxi em C?-C^yalquilo era C^—C^» ariloxi em C^—C^^—carboniloxi—alquilo em Cj—C^» arilo com 6 · 12 átomos de C, arilo em C^-C^g-alquilo em C^-C^* cicloalquilo em ^cy^C9* cicloalquilo em CyC^—alquilo em Cj—C^» ftalidilo» ou um radical de fórmula

CH

A,

X em que κ á hidrogénio» alquilo em C^— ou arilo com 6 — — 12 átomos de C e em que pelo menos um dos radicais P^ou significa um radical de fórmula

CH,

R⁴ e R^ tem as significações acima mencionadas» assim como os seus sais com ácidos e bases fisiologicamente aceitáveis·

4a Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3» caracterizado pelo facto de se obter um composto de fórmula (I)> em que

1· hidrogénio}

2» alquilo com 1 — 18 átomos de C»

3· um radicai alifático acíclico de fúrmula ^Ca^H(2a-b+1) em que as ligações duplas, se o seu número for maior do que 1, nao estão acumuladas, jp significaum número inteiro compreendido entre 2 e 18 e b significa um número par compreendido entre 2 e pj

4· um radical de hidrocarboneto nao aromático monocicli co, biciclico, tricíclico, tetracíclico ou pentaci— clico de fúrmula ^Ce®(gc-.d-l) ^^ue eventualmente ramificado, em que _ç significa um número inteiro compreendido entre 3 e 20 e d significa ura número par compreendido entre 0 e (c-2)}

5· dialquilo em CyCy amino—alquilo em CyCg}

6. alcanoiloxi em CyCyalquilo em CyCg}

7· alcoxi em CyCg-carboniloxi-alquilo em CyCg»

8. aroiloxi em CyC^yalquilo em CyCg}

9· ariloxi em Cg-C^g-carboniloxi—alquilo em CyCg}

10. arilo com 6 * 12 átomos de Cj

11. aralquilo em

12. ftalidilo; ou

13» um radical de fórmula ch₂M⁶

6 , em que R e hidrogénio» alquilo em 6—12 átomos de C,

Cg ou arilo com podendo os radicais citados nas alíneas d) 8., 9· > 10., 11. e 12. ser substituídos no agrupamento arilo como se refere na alínea b) 5·» e

2 3 em que pelo menos um dos radicais F. ou P. representa um radical de fórmula

4 5

R e Irem conjunto com o átomo a que se encontram ligados formam um sistema de anel heterocíclico bxciclico ou tri cíclico com 5 « 15 átomos de C no anel ou os seus sais com ácidos e bases fisiològicamente aceitáveis.

3^a

Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2» caracterizado por se obter um composto de fórmula (ϊ) em que η « 1 ou 2»

- 45 Γ κ hidrogénio, alquilo com 1 — δ átomos de C, alcenilo com 2—6 «tomos de C» cicloalquilo com 3—9 átomos de C, arilo com 6—12 átomos de C» que pode ser monossubstitui do, di«substituido ou trissubstituido por alquilo era C^— -C^> alcoxi em C^—C^, hidroxi, halogéneo, nitro, amino, aminometilo, alquilamino em C^—dialquilo em C^—C^—amino alcanoilamino em C^—C^» metilenodioxi» carboxi, ciano e/ou sulfamoilo» alcoxi com 1-4 átomos de C_} ariloxi com 6—12 átomos de C, que pode ser substituido como se referiu acima para o arilo, heteroariloxi monoclclico ou biciclico com 5 — 7 on com B — 10 átomos no anel respectivamente» dos quais 1 ou 2 átomos do anel sao átomos de oxigénio ou de enxofre e/ou 1 a 4 átomos do anel são átomos de azoto e que pode ser substituido como se descreveu acima para o arilo» amino—alquilo em C^, alcanoilamino—alquilo em C^—C^, aroi lamino em C?—C^— alquilo em C^—C^» alcoxi em C^— C^—carbonilamino—alquilo em Cj—G^, arilo em Cg—C^g—alcoxi em Cj—C^—carbonilamino—alquilo em c_rc₄, arilo em Cg— C^g—alquílamino em C^—C^—alquilo em alquilamino em C^—C^—alquilo em C^—C^, dialquilo em Cy-C^-amino-alquilo em Cj—C^, guanidino-alquilo em C^—C^>

imidazolilo, indolilo, alquiltio em C^—C^, alquiltio em C^-C^—alquilo em C^—C^» , ariltio em Cg-C^g—alquilo em C^-C^» que pode ser substituído no agrupamento arilo como se descreveu acima para o arilo» arilo em Cg-C^g—alquiltio em C^—C^-, que pode ser substituído no agrupamento arilo como se descreveu acima para o arilo, carboxi—alquilo em C.*—C^» carboxi, carbamoilo» carbamoil—alquilo em C^—C^» alcoxi em C^-C^-carbonil—alquilo em ariloxi em Cg-C^g-alquilo em ^c^~^c^ Qb® pode ser substitui do no agrupamento arilo como se descreveu acima para o arilo, ou arilo em Cg—C^_n—alcoxi em C^— C^ que pode ser substituido no agrupamento «rilo como se descreveu acima para o arilo, chidrogénio» alquilo com 1-6 átomos de C, alcenilo com 2—6 átomos de C, alcinilo com 2—6 átomos de C» cicloalquilo com 3—9 átomos de C, cicloalcenilo com 5-9 átomos de C, cicloalquilo em C^—C^—alquilo em C^—C^, cicloalcenilo em C—C—alquilo em C,5 9 A '4’ arilo eventualmente hidrogenado com 6 — 12 átomos de C que pode ser substituido como se mencionou para R» arilo em Cg-C, -alquilo em C--C. ou aroilo em C_~ C.-alquilo em Cj ou Cg que podem »er «mboe eubstituido» oomo o arilo anteriormente referido» beteroarilo monocíclico ou biclclico» eventualmente parcialmente hidrogenados com 5 — 7 ou 8 — 10 átomos no anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou

1. hidrogénio;

2. alquilo com 1 — 18 átomos de C,j

3« um radical alifático acíclico de fórmula C_a^(2a b+l)* em que as ligações duplas, se o seu nómero for maior do que 1, nao estão acumuladas, £ significa um número inteiro compreendido entre 2 e ptj , ^Λ Λ Λ •í· um radical de um hidrocarboneto nao aromatico monoci

4Mr clico, biciclico, triciclico, tetraciclico ou pentaci cl ico de fórmula C_cH^ que eventualmente ê ramificado, em que jç significa um número inteiro com preendido entre 3 e 20 e d significa ura número par de 0 a (c-2);

5· arilo com 6-12 átomos de C que pode ser substituído como se descreveu na alínea b) 5-»

6. arilo em Cg—C^g—alquilo em C^— Cg ou aroilo em Cy-C^~ —alquilo em C—Cg, que podem ser ambos substituídos como o radical arilo como se descreveu na alínea b)5· 5

7· heteroarilo monociclico ou biciclico eventualmente parcialmente hidrogenado ou heteroarii—alquilo em Cy —Cg respectivamente com 5 - 7 ou com 8 — 10 átomos no anel» dos quais até 9 átomos do anel são átomos de carbono e 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 até 4 do anel são átomos de azo to, que podem ser substituídos no radical heteroarilo como se descreveu para arilo na alínea b) 5·i ou

8. se nao estiver ainda incluido no âmbito das alíneas

c) 1· - 7· , a cadeia lateral eventualmente protegida de um (<— aminoácido existente na natureza de fúrmula n^A-CH(NH₂)-C00H;

2 3 *

d) P e R^J sao iguais ou diferentes e significamí

1. hidrogénio}

2» alquilo com 1 — 18 átomos de C}

3» um radical aciclico alifático de fórmula » em que as ligaçoe» duplas, no caso de o seu numero

Ar ser superior a 1, nao se acumularem, j» significa um número inteiro compreendido entre 2 e 13 e b signifi ca um número inteiro compreendido entre 2 e a^}

4. um radical de um hidrocarboneto nao aromatico monoci «A clico, biciclico, tricíclico, tetraciclico ou penta— cíclico de fórmula ^_c^(2c-d-l) ^^{ue eventun}ó ra mificado, em que _£ representa um número inteiro compreendido entre 3 e 20 e d um número par compreendido entre O e (c—2)}

5» arilo com 6—12 átomos de C que pode monossubstitui do, dissubstituido ou trissubstituido por alquilo em Οχ—Cg, alcoxi em C^—C^, hidroxi, halogéneo, nitro, amino, aminometllo, alquilamino em C^-C^, dialquilo em Cj-C^-amino» aicanoilamino em C^-C^, metilenodioxi, carboxi, ciano e/ou sulfamoilo}

6· se η χ 2, significa arilo em Cg-C₁₂ alquilo em C^-Cg ou diarilo em Gg-C^g—alquilo em C^-Cg que, no agrupa mento arilo podem ser substituídos como se descreveu na alínea b) 5· } o**

7· alcoxi com 1—4 átomos de C}

8. ariloxi com 6—12 átomos de C que pode ser substituído como se descreveu na alínea b) 5.;

9· heteroariloxi monocíclico ou bicíclico ou heteroaril -alquilo com 5 - 7 oa 8 - 10 átomos no anel,dos quais até 9 átomos do anel sao átomos de carbono e 1 ou 2 átomos de anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 até 4 átomos do anel sao átomos de azoto, que podem ter o radical heteroarilo substituído como se descreve na alôlea b) 5·»

10· aminoalquilo em C^—Cgi

11. alcanoilamino em C^-C^—alquilo em ^Cl^C8^í

12. aroilamino em alquilo em ^Cl’^C8ⁱ

13· alcoxi em C^—Cg—carbonilamino-alquilo em C^-Cgj l4. arilo em Cg-C^-alcoxi em C^-C^— carbonilamino-alquilo em C^—Cg,

15· arilo em Cg-C^-a lqui lamino em C^—C^—alquilo em C^— -CgJ l6. alquilamino em C^—C^—alquilo em G^-Cgj

17· dialquilo em C^—C^-amino-alquilo em ^C1~^C8⁵ l8· guanidino—alquilo em C^— Cgi

19· imidazolilo;

20» indoliloj

21· alquiltio em C^-C^i

22· se n « 2, alquiltio em Cj—C^-alquiio em C^—Cgi

23· ariltio em Cg-C^ -alquilo em C^-Cg que pode ser subs tituidono agrupamento arilo como se descreveu na alí ⁿea b) 5· »

42 24. arilo em Cg—C^g—aIquiItio em Cj—Cg, que pode ser sub «tituido no agrupamento arilo como se descreveu na alínea b) 5« >

2526.

27.

28.

29.

30.

se n χ 2, carboxi—alquilo em C^—Cgí carboxi;

carbamoiio;

«e n x 2, carbamoil-alquilo em ^cj~^cg» alcoxi em C^—C^—carboni1—alquilo em ^Cl“^C8* se n x de ser creveu

2, ariloxi em Cg-C^g-alquilo em C^-Cg, que po substituído no agrupamento ariio como se des— na alínea b) 5· 5 ou arilo em Cg—C^g—alcoxi em C^— Cg. que pode ser tuido no agrupamento arilo como se descreveu nea b) 5. ;

substina alí—

c) R¹ significa!

1 3 4 5 λ *

R , I » F. e R³ têm as mesmas significações que na fórmu—

d) se fazer reagir um composto de fórmula (VI) com um compos to de fórmula (VII)

ROOC - CH = CII - CG - Γ (VII) na qual

P e R² têm as mesmas significações que eb fórmula (I), e se hidrogenarem os grupos carbonilo, ou

·) se fazer reagir um composto de fórmula (VI) com um compos to de fórmula (VIII)

R - (CH_) - C - CCOrf

2 n ll (VIII)

- 4o 1 na qual

I , R e n têm a» mesmas significações que na fórmula (I)e se reduzirem as bases de Êchifi assim obtidas, e eventualmente se transformarem os compostos de fórmula (I) nos seus sais fiBiologicamente aceitáveis· — 2& —

Processo de acordo com a reivindicação 1, ca— racterizndo peio facto de se obter um composto de fórmula (l), em que

a) n s 1 ou 2,

b) R significa

1 3 4 5 λ *

R, R , R , R , R e n tem as mesmas significações que na fórmula (X)» com um composto de fórmula (III), ou

c) se fazer reagir um composto de fórmula (V) x

R - (CH_O) - CH - 0S0 CF d» H | Aa<

I 2

COOR (V) na qual

R, R e n têm as mesmas significações que na fórmula (I), com um composto de fórmula (VI)

R³OOC - CH - N - C - CH - NH, (Vx) ι β 1

R³ O R na qual r¹, r³, ia (1), ou

-1½ -.

Processo pera a aminoácidos de fórmula (I) preparaçao de novos ésteres de

R^OOC * «

CH - NH - CH - (CH,.)

I u 2 33

II I

R COORó

CD na qual η « 1 ou 2}

R « hidrogénio, um radical alifático com 1—21 átomos de C eventualmente substituído, um radical aliciclico com 3—20 átomos de C eventualmen— te substituído, um radical aromático com 6—12 átomos de € eventualmente substituído» um radical aralifático com 7—32 átomos de C eventualmen te substituído, um radical aliciclico alifático com 7—12 átomos de C eventualmente substituído, um radical heteroaromático ou heteroaromátxco-alifático em Cj—Cg e cora 5—12 á*omos no anel eventualmente substitui do ou β A significa um radical OR ou SR , em que

R* significa um radical alifático com 1—4 átomos de C, um radical aromático com 6—12 átomos de C eventualmente substituído ou um radical heteroaromático com 5 - 12 átomos no anel eventualmente substituído;

R¹ significa hidrogénio, um radical alifático com 1—21 átomos de C eventualmente substituido, um radical aliclclico com 3—20 átomos de C eventualmente substituído, um radical alicíclico-alifático com 4—20 átomos de C eventualmente substituido, um radical aromático com 6—12 átomos de C eventualmente substituido* ura radical aralifático com 7 - 32 átomos de C eventualmen te substituído» um radical heteroaromático ou heteroaromático-alifático em C^—Cg com 5—12 átomos no anel ou, se nao for já englobada pelas definições anteriormente referidas» a cadeia lateral de um (X-aminoácido existente na Natureza pro tegido no caso de necessidade»

2 3 —

R e R^ sao iguais ou diferentes e significam um radical ali— fático com 1—21 átomos de C eventualmente substituído» um radical aliclclico com 3—20 átomos de C eventualmen— te substituído, um radical aromático com 6—12 átomos de C eventualmente substituido» um radical aralifático com 7 - 32 átomos de C eventualmente substituido» um radical de fórmula em que R á hidrogénio» um radical alifático com 1 - 6 ato mos de C ou um radical aromático com 6—12 átomos de C eventualmente substituído, em que pelo menos um dos radi— 2 3 cais R ou F significa um radical de fórmula

X

0^0

X

R e R^em conjunto coe os átomos a que estão ligados formam um sistema de anel heterociclico biclclico ou triclclico com 5 a 15 átomos de C no anel do grupo que consiste em! A) tetra-hidro-isoquinolina» B) deca-hidro-isoquinolina»

C) octa—hidro-indolJ H) octa—hidrociclopanta/^bJZpirrol»

E) 2— aza-espiro/4»5_7decsnoj F) 2—aza-espiro/~4,4_7nona— no» G) espiro/**<biciclo/2»2»1^7Bepteno)2»3*— pirrolidina?» H) espiro-/ (biciclo/2,2»27octano)—2>3*~pirrolidina?» X) 2-azatriciclo/5i3»°jl^*^_-t7decano» J) deca-hidrociclo-hepta/~b_7pirrolj K) hexn—hidrociclopropaZ*b ?pirrol» I*) octa-hidro-iso-indo 1» M ) octa-hidro-ciclopenta/~c__7pirrol N) 2,3»3«»4,517«—hexa—hidro—indol» 0) l»2,3»3a»4>í>a—hexa—

-hidro-ciclopenta/~b_7pirrol» que podem ser todos eventual mente substituídos» assim como dos seus sais derivados de ácidos e de bases fisio sa» logicamente aceitáveis» caracterizado pelo facto de

a) se fazer reagir um composto de fórmula (XX) ***

R - (CH_O) - CH - NH- CH - C - S — CH - COOH i 2 11 II I, l₄ coor R 0 rr r (ix) na qual

12 4 5 —

R» R » R » F » ÍA e n têm as significações referidas na fór mula (l), com um composto de fórmula (III)

0/ £-CH<

0' (III) na qual

R tem as significações mencionadas na fórmula (l) e

X significa um grupe eliminável que pode ser nucleofilica mente deslocado» em especial um átomo de Cl» Br ou I ou um radical de ácido sulfónico» de preferência um átomo de Br, em condições de substituição nucleofilica, ou

- 39 '/ν

b) se fazer reagir um composto de fórmula (IV)

XX X

R - (CH ) — CH — NH — CH — C — N — CH — COOR³ (IV) ά n

COOH

I e n³ r na qu*i

2 n |

COOH na qual

R e n possuem as mesmas significações que na fórmula (X)» cora um composto de fórmula (III) nas condiçoes de uma substituição nucleófila e» em seguida» se transformar o grupo hidroxi no grupo —OSO^CF^.

- 6a Processo para a preparaçao ds uma composição farmacêutica que contêm um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4» caracterizado pelo facto de se incorporar om composto de fórmula (X) quando preparado de acordo com qmelqner das reivindicações 1 a 4» ou um dos seus sais fisio— logicamente aceitáveis num veículo fisiologicamente aceitável e eventualmente em conjunto com outros aditivos ou substâncias auxiliares e se conferir â mistura a forma de apresenta— Çao apropriada.