JPH01128997A - アミノ酸エステル及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式（Ｉ） のアミノ酸エステル並びに酸及び塩基とのその生理学的
に許容されうる塩に関する。

ただし、式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、場合により置換された炭素数１〜２１の脂肪
族基、場合により置換された炭素数３〜２０の脂環式基
、場合により置換された炭素数６〜２１の芳香族基、場
合により置換された炭素数７〜３２の芳香脂肪族基、場
合により置換された炭素数７〜１４の脂環式−脂肪族基
、場合により置換された環原子数５〜１２のへテロ芳香
族もしくはヘテロ芳香族、（Ｃ１〜Ｃ５）−脂肪族基、
または基ＯＲａもしくはＳＲ”　（式中Ｒａは場合によ
り置換された炭素数１〜４の脂肪族基、場合により置換
された炭素数６〜１２の芳香族基、または場合により置
換された環原子数５〜１２のへテロ芳香族基を示す）を
示し、 Ｒ１は水素、場合により置換された炭素数１〜２１の脂
肪族基、場合により置換された炭素数３〜２０の脂環式
基、場合により置換された炭素数４〜２０の脂環式−脂
肪族基、場合により置換された炭素数６〜１２の芳香族
基、場合により置換された炭素数７〜３２の芳香脂肪族
基、場合により置換された環原子数５〜１２のへテロ芳
香族もしくはヘテロ芳香族−（ｃ＋　”ｃｍ）−脂肪族
基または、上記定義で既に包含されていない場合は、必
要により保護された天然のα−アミノ酸の側鎖であり、 Ｒ２及びＲ３は、同一または異なっていて水素、場合に
より置換された炭素数１〜２１の脂肪族基、場合により
置換されＩ；炭素数３〜２０の脂環式基、場合により置
換された炭素数６〜１２の芳香族基、場合により置換さ
れた炭素数７〜３２の芳香脂肪族基、または式 ［１ （式中、Ｒ６は水素、炭素数１〜６の脂肪族基、または
場合により置換された炭素数６〜１２の芳香族基である
）で示される基であり、 ただし基Ｒ２またはＲ３の少くとも一方が式で示される
基を示し、そして Ｒ４およびＲ５がそれらを担持する原子と一緒になって
、５〜１５の環炭素原子を有する二または二環の複素環
系を形成する。

場合により置換された脂肪族基は、脂肪族非環式基、即
ち、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル及び対応
する多様の不飽和基のような開鎖、直鎖まＩ；は分枝鎖
状の炭素鎖を有する基と定義される。これは未置換であ
るか、または、例えばカルボキシル、カルバモイル、ア
ミノアルキル、アルカノイルアミノアルキル、アルコキ
シカルボニルアミノアルキル、アリールアルコキシカル
ボニルアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキ
ル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキ
ル、アルキルチオアルキル、アリールチオアルキル１．
カルボキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキ
シカルボニルアルキル、アルカノイルオキシアルキル、
アルコキシカルボニルオキシアルキル、アロイルオキシ
アルキルまたはアリールオキシカルボニルオキシアルキ
ル、好適ニｌ：ｉ　（Ｃ。

〜Ｃ３）−アルカノイルオキシ− ル、特にアセトキシメチル、プロピオニルオキジメチル
、イソプロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、イソバレロイルオキ
シメチル、１〜アセトキシエチル、１〜ｎ−プロピオニ
ルオキシエチル、ｌ−アセトキシプロピルまたは（ＣＩ
−０６）−アルコキシカルボニルオキシ＝（ｃ＋”ｃｓ
）−アルキル、特にＩ−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、ｌ−エトキシ−カルボニルオキシエチル、■−イソ
プロポキシカルボニルオキシエチル、　、１〜（シクロ
へキシルオキシカルボニルオキシ）−エチル、メトキシ
カルボニルオキシメチルによって一置換される。

場合により置換された脂環式基及び場合により置換され
た炭素開鎖を介して結合された対応する脂環式−脂肪族
基は、好ましくは、単結合または非対称に配置された二
重結合を有し、または分枝状であることもできく即ち開
鎖脂肪族側鎖を有することができ）、シかも環炭素原子
または側鎖炭素原子を介して結合されたーがら二環の同
素環式非芳香族基である。しかし未置換であることが好
ましい。この種の基の構成要素としての環の中には、縮
合され、スピロ結合され、または離隔されたものがある
。この種の基の例としては、シクロアルキル、シクロア
ルケニル、シクロアルキルアルキル、ビシクロアルキル
、トリシクロアルキル並びに一、二または基環（ｏ　ｌ
　ｉｇｏｃｙｄ　ｉｃ）テルペンから誘導された基、例
えばメンチル、インメンチル、ボルニル、カラニル、エ
ビボルニル、エビイソボルニル、インボルニル、ノルボ
ルニル、ネオメンチル、ネオイソメンチル、ビナニル及
びツジャニルが挙げられ、これらは好ましくは未置換で
ある（脂肪族側鎖はこの定義による置換基ではない）。

場合により置換された芳香族基は、好ましくはフェニル
、ビフェニリルまたはナフチルのようなアリールであり
、これは場合により以下アリールについて説明するよう
に一、二または三置換される。アラルキル、アリールオ
キシ、アリールチオまたはアロイル、好ましくはベンゾ
イルのようなアリールから誘導された基は、アリールの
ように置換されることができる。

場合により置換、されたヘテロ芳香族基は、好ましくは
、各々５〜７または８〜１２個、好ましくは１０個まで
の環原子を有する芳香族−まＩ；は二環の複素環基であ
り、これらの環原子の１または２個はイオウまたは酸素
原子であり、及び／または環原子の１〜４個は窒素原子
であり、例えばチエニル、ベンゾ［ｂ）チエニル、フリ
ル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル
、イミダゾリル、イソインドリル、インドリル、プリニ
ル、キノリジニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナ
７チリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、ジノリニ
ル、ブテリジニル、オキサゾイル、インオキサゾイル、
チアゾリルまたはインチアゾリルである。これらの基は
、また部分的にまたは完全に水素化されることができる
。ヘテロ芳香族基及び対応するヘテロ芳香族−脂肪族基
は、下記のように置換されることができる。

場合により置換された芳香脂肪族基は、特にフタリジル
及びアリールアルキル、ジアリールアルキル、インダニ
ルまたはフルオレニルであり、アリールが上記定義のと
おりであり−１そこで説明したような方法で置換される
ことができると理解されたい。

Ｒ４及びＲ５は、それらを担持する原子と一緒に、−１
二または二環の複素環系を形成し、それは３〜１５個の
環炭素原子を有し、環中に好ましくは２個までのイオウ
原子と２個までの窒素原子、特に１個までのイオウ原子
を有する。

特に適当なこれらの種類の環系は、下記の群 テトラヒドロイソキノリン（Ａ）−デカヒドロイソキノ
リン（Ｂ）；オクタヒドロインドール（Ｃ）、オクタヒ
ドロシクロペンタ（ｂ）ピロール（Ｄ）；２−アザスピ
ロ〔４，５）デカン（Ｅ）；２−アザスピロ（４，４）
ノナン（Ｆ）；スピロ〔ビシクロ（２，２，１）ヘプタ
ン−２，３′−ピロリジン（Ｇ）；スピロ〔ビシクロ（
２，２，２）オクタン−２，３′−ピロリジン（Ｈ）ｉ
２−アザトリシクロ（４，３，０，１６’）デカン（■
）；デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕−ビロール（Ｊ）　
；ヘキサヒドロシクロプロパ〔ｂ〕ピロール（Ｋ）；オ
クタヒドロインインドール（Ｌ）；オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｃ〕ピロール（Ｍ）；　２．３．３ａ、　４．
５．７ａ−へキサヒドロインドール（Ｎ）；及びＩ、　
２．３゜３ａ、　４．６ａ−へキサヒドロシクロペンタ
［：ｂ）ビロール（Ｏ）； から選ばれ、これらの全てが場合により置換されていて
もよい。

テトラヒドロイソキノリン（Ａ）は、例えばアリール部
分に２個までの（ＣＩ−０６）−アルコキシ基、好まし
くはメトキシ基を担持することができる。対応する説明
が他の環系にも適用される。

しかし、未置換の系が好ましい。

適当な環状アミノ酸エステルは下記の構造式％式％ 特に好ましい環系は、炭素原子がＧＯＯＲ”基を担持し
、好ましくはＳ配置を冑するＡ、ＣＳＤ。

及び遅−である。

天然のα−アミノ酸の例としては、Ａｌａｓ　Ｓｅｒ、
Ｔｈ　ｒ　ｓ　Ｖａ　Ｉ　１Ｌｅｕ　ｓ　Ｉ　ｌ　ｅ　
ｓ　Ａ　ｓ　ｐｌＡ　ｓ　ｎ　ＳＧ　ｌｕ、　Ｇ　Ｉｎ
。

Ａｒｇ、　Ｌｙｓ％Ｈｙｌ、Ｏｒｎ、　Ｃｉｔ、　Ｔｙ
ｒ、　Ｐｈｅ％Ｔｒｐ及びＨｉｓがある。

Ｒ１が保護された天然のび一アミノ酸、例えば保護され
たＳｅｒ、　ＴｈｒｌＡｓｐ、　ＡＳｎｓ　Ｇｌｕ、　
Ｇｌｎ。

Ａｒｇ、　　Ｌｙｓ、　　Ｈｙｌ、　　Ｃｙｓ、　　Ｏ
ｒｎ、　　Ｃｉｔ％Ｔｙｒ、　　ＴｒｐまたはＨｉｓの
側鎖を示す場合は、好適な保護基は、ペプチド化学にお
ける通常の基である（ＨＤｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、　Ｖｏ
ｌ、　Ｘ　Ｖ　／　１及びＸ　Ｖ／２）。Ｒ１が保護さ
れたリジン側鎖を示す場合においては、公知のアミノ保
護基が好ましいが、特にＺ、　Ｂｏｃまたは（Ｃ１〜Ｃ
８）−アルカノイルが好ましい。チロシンに対して〇−
保護基として適当で好ましいのは、（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキル、特にメチルまたはエチルである。

式■の化合物は不斉炭素原子を有し、エナンチオマー及
びジアステレオマーとして存在することができる。本発
明は純粋なエナンチオマー及びラセミ体の両者を含む。

キラル原子を有する化合物の場合には、ラセミ体として
可能な全てのジアステレオマーもしくはエナンチオマー
、または種々のジアステレオマーの混合物が適当である
。ラセミ体は、常法、例えば樟脳スルホン酸もしくはジ
ベンゾイル酒石酸のような光学活性酸との塩形成、分別
晶出、それに続くその塩からの塩基の遊離、または適当
な光学活性試薬による誘導化、分別晶出もしくはシリカ
ゲルもしくはアルミナ上のクロマトグラフィーによるジ
アステレオマー誘導体の分離及びエナンチオマーに戻す
分解によって分割することができる。ジアステレオマー
は分別晶出またはカラム上のクロマトグラフィーのよう
な慣用法によって分離することができる。

好適な式Ｉの化合物並びに酸及び塩基との生理学的に許
容され得るその塩は、式中 ８）　　ｎが１または２であり、 ｂ）　　Ｒが ■、水素を示し、 ２、炭素数１〜１８のアルキルを示し、３、式ＣａＨ＋
ｚａ−ｂ＋＋＋　（式中、二重結合は、その数が１より
大きい場合は累積的でなく、ａは２〜１８の整数であり
、ｂは２〜ａの偶数を示す）の脂肪族非環式基を示し； ４、弐ＣＪ（２Ｃ−ｄ−１１（式中Ｃは３〜２０の整数
を示し、ｄは０〜（ｃ−２）の偶数を示す）で示される
場合により分枝状の一１二、三、四または五環式非芳香
族炭化水素基を示し； ５、炭素数６〜１．２で（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、／入ロゲン
、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキ
シ、カルボキシル、シアノ及び／またはスルファモイル
により一、二または三置換されることのできるアリール
を示し； ６、　　ｎが２の場合には、（Ｃ＊　〜ＣＩ　！　）−
アリール−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたはジ−（ｃｍ
〜Ｃ１３）−アリール（ＣＩ”Ｃ８）−アルキルを示し
、各々が上記ｂ）５で説明したようにそのアリール部分
は置換されることができ； ７、炭素数１〜４のアルコキシを示し；８、炭素数６〜
１２で上記ｂ）５で説明したように置換されることので
きるアリールオキシを示し： ９、各々５〜７または８〜１０の環原子を有する一また
は二環のヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール、
（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルを示し、これらの環原子の９
個までが炭素であり、１または２個の環原子がイオウま
たは酸素であり、及び／または１〜４個の環原子が窒素
であり、これらの各々が上記ｂ）５で説明したようにヘ
テロアリールで置換されていてもよく； １０、　　アミノ、（Ｃ＋〜、Ｃ６）−アルキルを示し
；１１、　　（Ｃ１〜Ｇ４）−アルカノイルアミノ、（
Ｃ□〜ｃｍ）−アルキルを示し； １２−　　（Ｃｙ〜Ｃ１３）−アロイルアミノ、（Ｃ−
１〜Ｃ３）−アルキルを示し； １３、　　（Ｃ１〜Ｃ１）−アルコキシカルボニルアミ
ノ（ＣＩ”Ｃ８）−アルキルを示し； １４、（Ｃａ〜Ｃ＋ｚ）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキ
ルを示し； １５−　　（Ｃａ−Ｃｌ２）−アリール、（Ｃ，〜Ｃ４
）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルを示し
８１６．　　（Ｃ１〜Ｃｔ）−アルキルアミノ、（Ｃ１
〜Ｃ８）−アルキルを示し； １７、　　ジ−（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキルアミノ、（Ｃ
１〜ｃ８）−アルキルを示し； １８、　　グアニジノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルを示
し： １９、　　イミダゾリルを示し； ２０、　　インドリルを示し； ２１、（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルチオを示し：２２、ｎ
が２の場合は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ−（ｃ＋
”’ｃｍ）−アルキルを示し；２３、上記ｂ）５で説明
したようにアリール部分が置換されていてもよい（ＣＳ
−Ｃ３２）−アリールチオ−（ｃ＋”ｃｓ）−アルキル
を示し；２４、上記ｂ）５で説明したようにアリール部
分が置換されていてもよい（ｃｍ〜Ｃ１３）−アリール
、（ＣＩ””Ｃｍ）−アルキルチオを示し；２５、　ｎ
が２である場合は、カルボキシ、（Ｃ＋〜ｃ８）−アル
キルを示し； ２６、　　カルボキシルを示し； ２７、　　カルバモイルを示し： ２８、ｎが２である場合は、カルバモイル、（ＣＩ　”
ｃｍ）−アルキル示し； ２９、　　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル、（
Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルを示し； ３０、ｎが２である場合は、上記ｂ）５で説明したよう
にアリール部分が置換されていてもよい（Ｃａ〜Ｃ，□
）−アリールオキシ−ＣＣ１〜Ｃ８）−アルキルを示し
；または ３１、　　上記ｂ）５で説明したようにアリール部分が
置換されていてもよい（ＣＳ〜Ｃ＋ｚ）−アリール、（
Ｃ１〜Ｃ５）−アルコキシを示し；ｃ）　　Ｒ’が １、水素を示し； ２、炭素数１〜１８のアルキルを示し；３、式ＣａＨｔ
ｚａ−ｂ＋ｕ　（式中、二重結合はその数が１より多い
場合には累積的でなく、ａは２〜１８の整数を示し、そ
してｂは２〜ａの偶数を示す）の脂肪族非環式基を示し
：４、弐〇Ｊ（２０−ｄ−１１（式中、Ｃは３〜２０の
整数を示し、ｄは０〜（ｃ　−２）の偶数を示す）で示
され、場合により分枝状の一１二、三、四または五環式
非芳香族炭化水素基を示し； ５、炭素数６〜１２で上記ｂ）５の説明と同様に置換さ
れることのできるアリールを示し；６−　　（ｃａ〜Ｃ
１２）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキルまＩ：′
は（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル−（Ｃ１〜Ｃ８）−アル
キルを示し、両者が上記ｂ）５で説明したアリールのよ
うに置換されることができ； ７、各々５〜７まＩ；は８〜１０個の環原子を有する一
または二環式で、場合により部分的に水素化されたヘテ
ロアリールまたはへテロアリール−（ｃ＋”ｃｉ）−ア
ルキルを示し、これらの環原子の９個までが炭素であり
、ｌまたは２個の環原子がイオウまたは酸素原子であり
、及び／または１〜４個の環原′　子が窒素であり、こ
れらの各々が上記ｂ）５でアリールについて説明したよ
うにヘテロアリールが置換されていてもよく；または、 ８、上記ｃ）１〜７によって包含されていない場合は、
式Ｒ’−ＣＨ（ＮＨ，）−ＣＯＯＨの天然、α−アミノ
酸の、場合によっては保護された側鎖を示し： ｄ）　　Ｒ”及びＲ３は同一または異なって、■、水素
を示し； ２、炭素数１〜１８のアルキルを示し；３、式ＣａＨ＋
’ｚａ−ｂ＋ｔ＋　（式中、二重結合は、その数が１よ
り多い場合には、累積的でなく、ａは２〜Ｉ８の整数を
示し、ｂは２〜ａの偶数を示す）の脂肪族非環式基を示
し； ４・　式ＣｃＨｔｚｃ−ａ−ｒ）　（式中）Ｃは３〜２
０の整数を示し、ｄは０〜（ｃ　−２）の偶数を示す）
の場合により分枝状であるー、二、三、四または二環の
非芳香族炭化水素基を示し： ５、　ジ−（ａｔ〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜
Ｃ５）−アルキルを示し： ａ、　　（Ｃ＋〜ｃ　ｓ’）−アルカノイルオキシ、（
Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルを示し； ７、　　（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ
−（Ｃ１〜ｃｍ）−アルキルを示し； ８、（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルオキシ−（ｃａ−ｃｍ
）−アルキルを示し； ９、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキシカルボニルオキ
シ−（ｃａ　”ｃｍ）−アルキルを示し；１０、炭素数
６〜１２のアリールを示し：１１〜　　（ｃｙ〜Ｃ２，
）−アラルキルを示し；＋２．　　フタリジルを示し；
または １３、式 （式中Ｒ６は水素、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルまたは炭
素数６〜１２のアリールを示す）の基を示し、 上記ｄ）８．９、ｔｏ、　１１及び１２で説明した基は
、上記ｂ）５で説明したようにアリール部分が置換され
ていてもよく；そして基Ｒ２またはＲ３の少くとも一方
が式 ％式％ ｅ）　　Ｒ’及びＲ５が、それらを担持する原子と一緒
になって５〜１５の環炭素原子を有する二または二環の
複素環系を形成する。

特に好ましい式Ｉの化合物並びに酸及び塩基との生理学
的に許容され得る塩は、式中ｎが１または２であり、 Ｒが水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素数２〜６のア
ルケニル、炭素数３〜９のシクロアルキル、炭素数６〜
１２で、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋＝Ｃ＊）−
アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ
、アミノメチル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−
アルカノイルアミノメチレンジオキシ、カルボキシル、
シアノ及び／またはスルファモイルで一、二または三置
換されていてもよいアリール、炭素数１〜４のアルコキ
シ、アリールについて上記したように置換されていても
よい炭素数６〜１２のアリールオキシ、各々５〜７また
は８〜１０の環原子を有し、これらの環原子の１または
２個がイオウまたは酸素原子であり、及び／または１〜
４個の環原子が窒素であり、アリールについて上記した
ように置換されていてもよい一または二環のヘテロアリ
ールオキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ、（Ｃ．〜Ｃ．）−ア
ルキル、（ｃｙ〜Ｃ１３）−アロイルアミノ、（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボ
ニルアミノ、（ＣＩ”Ｃ４）−アルキル、（Ｃ．〜Ｃ，
２）ーアリールー（Ｃ１〜Ｃ，）−アルコキシカルボニ
ルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２
）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ
，〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ□〜Ｃ．）−アルキルアミ
ノ−（Ｃ１〜Ｃ．）−アルキル、ジ−（Ｃ，〜Ｃ４）−
アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル、グアニジ
ノ、（Ｃ。

〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾリル、インドリル、（Ｃ
１〜Ｃｔ）−アルキルチオ、（ａｔ〜Ｃ，、）−アルキ
ルチオ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、アリールについて
上記したようにアリール部分が置換されていてもよい（
Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリールチオ、（Ｃ１〜Ｃ３）−アル
キル、アリールについて上記したようにアリール部分が
置換されていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル、カルボキシル、カルバモイル、カルバ
モイル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルコキシカルボニル、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、ア
リールについて上記したようにアリール部分が置換され
ていてもよい（ＣＳ〜Ｃ，□）−アリールオキシ−（ｃ
ｔ””ｃｔ）−アルキル、またはアリールについて上記
したようにアリール部分が置換されていてもよい（Ｃ６
〜Ｃ１２）−アリール−（ｃｔ”ｃ８）−アルコキシを
示し、Ｒ１が水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２
〜６のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数
３〜９のシクロアルキル、炭素数５〜９のシクロアルケ
ニル、（ｃｉ〜Ｃ９）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ５）−シクロアルケニル−（
Ｃ１〜Ｃ１）−アルキル、炭素数６〜１２でＲについて
上記したように置換されていてもよい場合により部分的
に水素化されたアリール、上記アリールと同様に置換さ
れていてもよい（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃｔ〜
Ｃ４）−アルキルまたは同じ＜（Ｃ２〜Ｃ＋　ｓ）−ア
ロイル、（ＣｌもしくはＣ２）−アルキル、各々５〜７
または８〜ＩＯの環原子（これらの環原子の１または２
個がイオウまたは酸素原子であり、及び／または１〜４
個の環原子が窒素原子である）を有する−または二環の
場合により部分的に水素化されたヘテロアリール（上記
アリールのように置換されていてもよい）、または天然
σ−アミノ酸Ｒ’−ＣＩ（ＮＨｚ）−ＣＯＯＨの場合に
より保護された側鎖を示し、 Ｒ２及びＲ３が同一または異なって水素、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、ジ−（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ４）
−アルキル、（ｃｔ”ｃｓ）−アルコキシカルボニルオ
キシ、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ＋　３）
−アロイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６
〜Ｃｌ２）−アリールオキシカルボニルオキシ−ル、（
Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
、（Ｃ３〜ＣＳ）−シクロアルキル、（Ｃ．〜ＣＳ）−
シクロアルキル、（Ｃ．〜Ｃ４）−アルキル、フタリジ
ル、または式 （式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１〜ｃｉ）−アルキルまたは
炭素数６〜１２のアリールを示す）の基を示し、基Ｒ２
またはＲ３の少くとも一方が式 ０式％ Ｒ４及びＲ５が上記定義の通りである。

特に極めて好ましい式Ｉの化合物並びに酸及び塩基との
生理学的に許容されうる塩は、式％式％ ニル、（Ｃ３〜Ｃ，）−シクロアルキル、アミノ、（Ｃ
，〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＺ〜ＣＳ）−アシルアミノ
＝（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アミ／　　
（Ｃｌ〜ＣＩ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）−　７　ル
コキシ力ルポニルアミノ、（Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、
（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール、（Ｃ．〜Ｃ８）−アルコ
キシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ，）−アルキル；　
（Ｃ１〜Ｃ．）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ。

〜ｃ、）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キル−アミノ及び／またはメチレンジオキシにより一１
二または三置換されていてもよい（ＣＳ−Ｃ１２）−ア
リール；または３−インドリル；特にメチル、エチル、
シクロヘキシル、ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−（
Ｃ１〜Ｃ１）−アルキル、ベンジルオキシカルボニルア
ミノ− アル、キルであるかまたはフェニル、（Ｃｌ”Ｃりーア
ルキル、（Ｃ１またはＣＺ）−アルコキシ、ヒドロキシ
ル、フッ素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃｌ−Ｃ４）−ア
ルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルアミノ、
ニトロ及び／まｔ；はメチレンジオキシにより一または
二置換されていてもよく、メトキシの場合には三置換さ
れていてもよいフェニルを示し、 Ｒ１が水素、場合によりアミノにより置換されていても
よい（Ｃ１〜ＣＳ）−アルキル、（Ｃ１〜ＣＩ）−アシ
ルアミノまたはベンゾイルアミノ、（Ｃ２〜Ｃ８）−ア
ルケニル、Ｃｃｓ〜ＣＳ）−シクロアルキル、（ＣＳ〜
ＣＳ）−シクロアルケニル、（Ｃ３〜ｃｙ）−シクロア
ルキル−（　ｃ　Ｉ”　Ｃ　４　）−アルキル、（ｃｍ
〜Ｃ１２）−アリール、もしくは部分的に水素化された
アリールを示し、これらの各々は（Ｃ１〜Ｃ，）−アル
キル、（Ｃ１またはＣｔ）−アルコキシまたはハロゲン
により置換されていてもよく、または（Ｃ６〜Ｃ１２）
−アリール−’（ＣＩ””Ｃ４）−アルキルもしくは（
Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル、（Ｃ１〜ＣＺ）−アルキル
を示し、両者は上記のようにアリール部分が置換されて
いてもよく、または、各々５〜７もしくは８〜１０の環
原子（これらの環原子の１まｊ；は２個がイオウまたは
酸素原子であり、及び／または１〜４個の環原子が窒素
原子である）を有するーもしくは二環の複素環基を示し
、または場合により保護された天然のａ−アミノ酸の側
鎖を示すが、特に水素、（ＣＩ”Ｃ３）−アルキル、（
Ｃ２またはＣ３）−アルケニル、場合により保護さレタ
リジン、フェニルアラニンもしくはチロシンの側鎖、ベ
ンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル
、フェネチル、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチ
ルを示し、Ｒ２及びＲ３は同一または異なって、水素、
（Ｃ。

〜ｃ８）−アルキル、（ｃｚ〜ｃ８）−アルケニル、（
Ｃｌｌ〜Ｃ１２）−アリール−（　Ｃ　Ｉ＝　Ｃ　４　
）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ，）−アルカノイルオキシ、
（Ｃ，〜Ｃ，）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ．）−アルコキ
シ力ルポニルオ午シー（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
ア〜Ｇ＋　３）−アロイルオ先シー（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、（ｃｓ〜Ｃ．２）−アリールオキシカルボニルオ
キシ−（Ｃ１〜Ｃ．）−アルキル、フタリジル、または
式 （式中、Ｒ６は水素、（Ｃ１〜ＣＳ）−アルキルは炭素
数６〜１２のアリールを示す）の基を示し、基Ｒ２また
はＲ３の少くとも一方が式 の基を示すが、特に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
ベンジル、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチ
ル、インプロピオニルオキシメチル、ｎ−スチリルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、インバレロイルオ
キシメチル、■ーアセトキシエチル、ｌ−（ｎ−グロピ
オニルオキシ）−エチル、ｌ−アセトキシプロピル、■
−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、■−（エトキ
シカルボニルオキシ）エチル、ｌ−（インプロポキシカ
ルボニルオキシ）−エチル、ｌ−（シクロへキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチル、メトキシカルボニルオキ
シメチル、７・タリジル、（５−メチル−１．３−ジオ
キソレン−２−オンー４−イル）メチル、（５−ｔ−ブ
チル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）−
メチルまたは（５−フェニル−１３３−ジオキソレン−
２−オン−４−イル）メチルを示し、モしてＲ４及びＲ
６は上記定義の通りである。

特に極めて好ましい化合物の例としては、以下のものが
あげられる。

５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−（Ｎ−（ＩＳ−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−５−アラニル）−（ＩＳ、３５．
５５）−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３
−カルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　ＣＮ−（Ｉ　Ｓ−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）−８−アラニル〕−（１５，３５，５５
）−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン−３−カ
ルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　ＣＮ　−（Ｉｓ　−［５）チル−１３３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル）　−５−７５ニル〕−（
ＩＳ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−７ザビシクロ（３，３，０
）オクタン−３−カルボキシレート、 ベンジル２−　（Ｎ−（ｌｓ−（５−メチル−１３３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピルシー５−アラニル）　−（１
５，３Ｓ、５Ｓ）−２−アザビシクロ（３，３，０）オ
クタン−３−カルボキシレート、オクチル２−　（Ｎ−
（ｌ　Ｓ−（５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−
オン−４−イルメトキシカルボニル）−３−−ｙ工二ル
プロビル〕−５−７５ニル）　−（１５，３５，５Ｓ）
　−２−アザビシクロ〔３，３，０）オクタン−３−カ
ルボキシレート、２−（Ｎ−（ｌ　Ｓ−（５−メチル−
１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカ
ルボニル〕−３−フェニルプロピル〕−５−アラニル）
　−（ｌＳ、３Ｓ、５Ｓ）−２−７ザビ’ｙ　りｏ　（
３，３，０）オクタン−３−カルボン酸、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１〜（Ｎ一、（Ｉｓ−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−８−アレニル）−（２Ｓ、３ａ
Ｒ，７ａＳ）−オクタヒトｔ７（ｌ旧インドール−２−
カルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１〜（Ｎ−（Ｉｓ−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−５−アラニル〕（２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ）
−オクタヒドロ〔ｌＨ〕インドール−２−カルボキシレ
ート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１〜　（Ｎ−Ｎ　ｓ−（５−メチル−１３３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル
〕−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）　　（２
Ｓ、３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロＣＩＨ’Ｊインド
ール−２−カルボキシレート、ベンジルｌ−（Ｎ−（ｌ
　Ｓ−（５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン
−４−イルメトキシカルボニル Ｓ−アラニル）−（２Ｓ．３ａＲ．７ａＳ）−オクタヒ
ドロ（ＩＨ）インドール−２−カルボキシレート、オク
チルｌ−　（Ｎ−　（Ｉ　Ｓ−　（５−メチル−１、３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピルシーＳ−アラニル）−（２
Ｓ．３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ（ＩＨ）インドー
ル−２−カルボキシレート、、１〜　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−
　（５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４
−イルメトキシカルボニル ル）−（２Ｓ，３ａＲ．７ａＳ）−オクタヒドロＣＩＨ
）インドール−２−カルボン酸、 ベンズヒドリルｌ−　（Ｎ−　ＣＩＳ−　（５−メチル
−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシ
カルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル
）　　（２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ（ＩＨ
）インドール−２−カルボキシレート、５−メチル−１
３３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル２−　
ＣＮ−（Ｉｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−３−アラニル）−１３２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリン−３３−力ルポキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−（ｌ　Ｓ−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）−５−アラニル〕−１３２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−３５−カルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１３３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）−１３
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３Ｓ−カルボ
キシレート、ベンジル２−　（Ｎ−（１５−（５−メチ
ル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキ
シカルボニル）−３−フェニルプロピルツー５−アラニ
ル）−１３２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３
５−力ルポキシレート、 ２−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１３３−ジオキ
ソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−３
−フェニルプロピルツー５−アラニル）−１３２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−３８−カルボン酸、 オクチル２−（Ｎ−（ＩＳ−〔５−メチル−１３３−ジ
オキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）
−３−−ｙエニルプロピル〕−５−アラニル）−１３２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３８−力ルポキ
シレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１〜（Ｎ−［：Ｉｓ−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−３−７ラニル）−３’Ｓ−スピ
ロ〔ビシクロ（２，２，２）オクタン−２，３′−ピロ
リジン）−５’Ｓ−イルカルボキシレート ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−（Ｎ−（ｉｓ−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル〕−３’Ｓ−スピロ〔ビシク
ロ（２．２．２）オクタン−２．３′ーピロリジン）−
５’Ｓ−イルカルボキシレート、５−メチル−１′，３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルｌ　−　（
Ｎ−（Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１．３−ジオキソレン−
２−オン−４−イルメトキシカルボニルツー３−フェニ
ルプロピル〕−Ｓ−アラニル）−３’Ｓ−スピロ〔ビシ
クロ（２．２．２）オクタン−２．３′−ピロリジン）
　−５’Ｓ−イルカルボキシレート、 ベンジルｌ−　（Ｎ−　［ＩＳ−　（５−メチル−１、
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボ
ニル）−３−フェニルプロピルツーＳ−アラニル）−３
’Ｓ−スピロ〔ビシクロＣ２．２．２）オクタン−２，
３′−ピロリジン）−５’Ｓ−イルカルボキシレート、 １〜　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−　（５−メチル−１．３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル）−Ｓ−７ラニル）−３’Ｓ−ス
ピロ〔ビシクロ（２．２．２）オクタン−　２．３’−
ピロリジン１３−’５’Ｓーイルカルボン酸、オクチル
ｌ−　（Ｎ−　（ＩＳ−　（５−メチル−１、３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピルツーＳ−アラニル）−３’Ｓ−ス
ピロ〔ビシクロ（２．２．２）オクタン−２．３′−ピ
ロリジン）−５’Ｓ−イルカルボキシレート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−（Ｎ−（Ｉｓ−エトキシカルボニルブチル
）−Ｓ−アラニル）　−（２Ｓ，３ａＳ。

７ａＳ）−オクタヒドロ〔ＩＨ〕インドール−２−カル
ボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１〜（Ｎ−（ｉｓ−カルボキシブチル）−Ｓ−
アラニル）　−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＳ）−オクタヒド
ロ〔１■〕インドール−２−カルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ　−（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１３３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ルコブチル〕−５−アラニル）−（２Ｓ、３ａＳ、７ａ
Ｓ）−オクタヒドロＣＩＨ）インドール−２−カルボキ
シレート、 ベンジルｌ−（Ｎ−ＣＩ　Ｓ−（’５−メチルー１．３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ルコブチル〕−５−アラニル〕−（２Ｓ、３ａＳ、７ａ
Ｓ）−オクタヒドロ〔ＩＨ〕インドール−２−カルボキ
シレート、 １〜　ＣＮ−Ｃｌ５−　（５−メチル−１３３−ジオキ
ソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル −オクタヒドロ〔ＩＨ〕インドール−２−カルボン酸、 オクチルｌ−（Ｎ−　（ｌｓ＝　（５−メチル−１、３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ル （２Ｓ　、　３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロ（Ｉ
Ｈ）インドール−２−カルボキシレート。

式Ｉの化合物の適当な塩は、これら化合物の酸性まＩ；
は塩基性の性質に応じて、アルカリ金属もしくはアルカ
リ土類金属塩、薬理学的に許容されうるアミンとの塩ま
たは例えばＨＣＱ，　ｌＢｒ。

Ｈ２ＳＯいマレイン酸、フマル酸、酒石酸、もしくはく
えん酸のような無機もしくは有機酸との塩がある。

本発明はまた、式Ｉの化合物の製造方法にも関し、それ
は、 ８）式■ （式中、Ｒ，　Ｒ’，　Ｒ２、Ｒ４、Ｒｓ及びｎは式Ｉ
における定義と同じ意味である）の化合物と、式■（式
中Ｒ６は式Ｉにおける定義と同じ意味であり、Ｘは求核
的に配置されていてもよい脱離基、特に塩素、臭素、ヨ
ウ素原子またはスルホン酸残基、好ましくは臭素原子を
示す）の化合物とを求核置換反応条件下で、好ましくは
極性有機溶媒、例えばアルコール、好ましくはメタノー
ル、エタノール、グロパノールもしくはインプロパツー
ルまたは低級ケトン、好ましくはアセトン、メチルエチ
ルケトンもしくはメチルイソブチルケトン、またはアセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、スルホランまたは炭化水素、好ましくはトルエン
中で、生成される酸を捕獲する補助塩基の存在下でまた
は存在なしに、好ましくは重炭酸カリウム、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルア
ミン、ピリジン、ｌ，８−ジアザビシクロ−（５．４．
０）ウンデク−７ーエンまたは１．５−ジアザビシクロ
（４．３．０）テン−５ーエンの存在下で、アルカリ金
属ノ＼ロゲン化物、好ましくはヨウ化ナトリウムまたは
ヨウ化カリウムの存在下でまたは存在なしに、−５０〜
＋１００℃、好ましくは一２０〜＋６０℃の温度で反応
させるか、 ｂ）式■ （式中ＲＳＲ’ＳＲ３、Ｒ１、Ｒ８及びｎは式Ｉと同じ
意味を有する）の化合物と式■の化合物とを上記製法８
）の説明と同様に反応させるか、Ｃ）式Ｖ ＊ （式中Ｒ，Ｒ”及びｎは式Ｉにおける定義と同じ意味で
ある）の化合物と、式■ （式中Ｒ１３Ｒ３、Ｒ４及びＲ８は式■の定義と同じ意
味である）の化合物とを、例えば米国特許第４．５２５
，３０１号公報に記載の手順と同様にして反応させるか
、 ｄ）式■の化合物と、式■ Ｒｔｏｏｃ−ｃｕ−ｃＨ−ｃｏ−Ｒ（■）（式中Ｒ及び
Ｒ２は式Ｉの定義と同じ意味である）の化合物とを既知
の方法、即ちマイケル反応（Ｏｒｇａｎｉｋｕｍ、　６
ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ、　ｐａｇｅ　４９２＋　１９６
７）で反応させ、次いで例えば貴金属触媒、特にパラジ
ウムまたはプラスチナ／活性炭を用いて酸性アルコール
溶液中で２０〜１２０バールの圧力下でカルボニル基を
水素添加するか、またはｅ）式■の化合物と、式■ （式中Ｒ％Ｒ２及びｎは式Ｉの定義と同じ意味である）
の化合物とを例えばｒＪ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、Ｊ９３、２８９７（１９７１）に記載の手順に
よって反応させ、得られたシップ塩基を好ましくは錯体
水素化物、例えばシアノホウ化水素ナトリウムを用いて
還元し、 次いで好適にはこのようにして得られた式Ｉの化合物を
転化して、それらの生理学的に許容され得る塩とするこ
とからなる。

式■及び■の化合物は公知である（例えばＥＰ−Ａ　７
９．０２２、ＥＰ−Ａ　１０５．１０２、ＥＰ−Ａ　１
１３，８８０、ＥＰ−Ａ１１６．２７０、ＥＰ−Ａ　８
４．１６４、ＥＰ−Ａ　９０．３６２参照）。

式■の化合物は、例えばｒＣｈｅｍ、　　Ｐｈａｒ＋＋
＋。

Ｂｕｌｌ、Ｊ　３２，２２４１（１９８４）により公知
である、マタは適当な出発物質から類似の経路により製
造される。

式Ｖ（式中Ｒ８が基 を示す）の化合物は、式■ （式中Ｒ及びｎは式Ｉの定義と同じ意味である）の化合
物から、上記製法８）と同様に求核置換反応条件下で式
■の化合物と反応させ、次いで通常の方法によってヒド
ロキシル基を−ｏＳ０２０Ｆ３基に転化することによっ
て得られる。

式■の化合物は、それ自体公知のペプチド化学の方法（
例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ　ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　
ｄｅｒＯｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　　ＣｈｅｍｉｅＪ　　
Ｘ　　Ｖ　　、　　Ｐａｒｔ　　Ｕ　　、　　ｌ〜３５
４）によって個々のアミノ酸成分から合成することので
きるジペプチドである。

式■（式中Ｒ２が基 を示す）の化合物は、式Ｘ ＨＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ（Ｘ　）（式中Ｒは式
Ｉにおける定義と同じ意味を有する）の化合物から、上
記８）に記載したように求核置換反応条件下で弐■の化
合物との反応にょ゛り得られる。

式■（式Ｒ２が基 を示す）の化合物は、式■ （式中Ｒ及びｎは式■における定義と同じ意味である）
の化合物から、上記製法８）の説明と同様に求核置換反
応条件下で式■の化合物との反応により得られる。

式■、Ｘ及び■の化合物は公知である。

本発明は、式Ｖ （式中Ｒ及びｎは式■における定義と同じ意味を有し、
Ｒ２は式 （式中Ｒ傷は水素、炭素数１〜６の脂肪族基、炭素数６
〜１２の場合により置換されＩ；芳香族基である）の基
を示す） の新規な中間体にも関する。

本発明は、式江 （式中Ｒ及びｎは式Ｉにおける定義と同じ意味を有する
）の化合物と弐■の化合物とを、上記製法８）の説明と
同様に求核置換反応条件下で反応させ、次いで通常の方
法によりヒドロキシル基を一０３ＯｚＣＦｓ基に転化す
ることからなる式Ｖ（式中Ｒ及びｎは式Ｉの定義と同じ
意味であり、Ｒ２は式 （式中Ｒ６は水素、炭素数１〜６の脂肪族基、または炭
素数６〜１２の場合により置換された芳香族基を示す）
の基を示す）の化合物の製造方法にも関する。

式Ｉの化合物はアンギオテンシン転換酵素阻害剤（ＡＣ
Ｅ阻害剤）のプロドラッグ形態物である。

公知のＡＣＥ阻害剤と比べて、これらは被吸収性が大き
く、それにより生物学的利用能が大きいという利点を有
している。

式Ｉの化合物とそれらの塩は、持続性で強い血圧低下作
用を何している。それらは様々の病因による高血圧を抑
制するために用いられることが可能である。また、これ
らと他の血圧を低下し血管を拡張しまたは利尿を促す化
合物とを合わせることもできる。これらの活性化合物の
典型的な代表例は、例えばＥｒｈａｒｄｔ−Ｒｕｓｃｈ
ｉｇ。

ｒＡｒｚｎｅｉｍｉＬｔｅｌ　Ｊ第二版、Ｗｅｉｎｈｅ
ｉｍ（１９７２）に記載されている。静脈内、皮下また
は経口投与することができる。

経口投与の投与量は、通常の体重の成人患者について一
回の投与量たりｌ”１００ｍｇ、好ましくは１〜４０ｍ
ｇであり、これは約１５〜１３３００μｇ／ｋｇＺ日、
好ましくは１５〜５００μｇ／ｈｇ／Ｅ３．に相当する
。また重症の場合には、増量してもよく、それは今日ま
で毒性が認められていないからである。また、投与量を
減少することもでき、特に同時に利尿剤を投与する場合
にはそうすることが適している。

本発明の式■の、化合物は、その薬理学的性質により、
高血圧症の治療だけでなく、例えばアルッハイマー病ま
たは老人性痴呆において起こる様々の病因による認識機
能不全の治療にも適している。本発明の化合物のヌート
ロピック（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ）作用は、阻害（受動）
防止試験（ステップスルーモデル）において体重２０〜
２５９のマウスにおいてテストされている。Ｊ、　ＫＯ
ＰＰ、　Ｚ。

ＢＯＤＡＮＥＣＫＹ及びＭ、Ｅ、　ＪＡＲＶＩＫＩ：よ
り開示さレタ試験方法の一修正例が、Ｊ、　ＢＬＩＲＥ
ＳらによりｒＴｅｃｈ−ｎｉｑｕｅｓ　ａｎｄ　Ｂａ５
ｉｃ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　５ｔ
ｕｄｙｏｆ　Ｂｒａｉｎ　ａｎｄ　ＢｅｈａｖｉｏｒＪ
　Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃＰｕｂｌ　
１ｓｈｅｒｓ（１９８３）に記載されている。

これらの文献によれば、実験動物において電気痙牽ショ
ックによる健忘症またはスコポラミンによって誘発され
た健忘症を完全に回復させることができる場合には、そ
の物質にヌートロピック作用があるものと示される。

実験は修正された試験方法を用いて行われた。

用いられた比較化合物は公知のヌートロピック剤、２−
オキソ−１〜ピロリジニルアセトアミド（ピラセタム）
である。本発明の化合物が比較化合物に比べて著しく優
れていることは、阻害防止試験においてスコポラミン誘
発健忘症が経ｐＭＥＤ（最小有効投与量）　０．０３〜
３０ｍｇ／ｋｇによって完全に回復されたという事実に
よって証明されている。比較物質は、経口ＭＥＤが約５
００〜１’　、　０００＋＋＋ｇ／　７２ｇであった。

従って、本発明はまた、認識機能不全の治療及び予防の
ための本発明の化合物の用途にも関する。

本発明はまた本化合物を含む薬剤、その製造方法並びに
上記疾病の治療及び予防に用いられる薬剤の製造のため
の本発明の化合物の用途に関する。

本発明の方法を用いると、猿、犬、ネコ、ウサギ、ヒト
等の哺乳動物について上記のアンギオテンシン転換酵素
阻害剤を用いることができる。

薬剤は、それ自体公知で専門家にとっては周知の方法で
製造される。本発明の薬理学的に活性な化合物（活性物
質）は、そのままで、または錠剤、コーティングされた
錠剤、カプセル、串刺、乳濁液、懸濁液または溶液の形
態で活性物質が約９５％まで、好ましくは１０〜７５％
の含量で適当な薬学的補助剤と合わせて薬剤として用い
られる。所望の薬剤処方物に適した特定の補助剤は、専
門家の知識に基づいて専門家には周知である。溶媒、ゲ
ル形成剤、串刺の基剤、錠剤形成補助剤及び他の活性物
質賦形剤の他に、例えば抗酸化剤、分散剤、乳化剤、抗
起泡剤、着香料、保存料、可溶化剤または着色料を用い
ることができる。

本活性物質は、例えば、経口、経腸または非経口（例え
ば静脈内または皮下的）的に投与することができるが、
経口投与が好ましい。

経口投与形態とするためには、本活性化合物は、賦形剤
、安定剤または不活性希釈剤のようにその目的に適した
添加剤と混合し、次いで慣用の方法によって錠剤、コー
ティングされた錠剤、硬ゼラチンカプセル、水性、アル
コール性もしくは油性懸濁液、または水性、アルコール
性もしくは油状溶液とされる。用いられる不活性賦形剤
の例としては、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネ
シウム、ラクトース、グルコースまたはデンプン、特に
コーンスターチが挙げられる。これに関した処方は乾燥
及び湿潤顆粒として行うことができる。適当な油状の賦
形剤または溶媒の例としては、植物性または動物性の油
脂、例えばヒマワリ油または魚の肝油があげられる。

皮下または静脈内投与のためには、本活性化合物または
その生理学的に許容されうる塩は、可溶化剤、乳化剤ま
たはその他の補助剤のようにその目的のために慣用され
ている物質とともに、溶液、懸濁液まＩ＝は乳濁液とさ
れる。適当な溶媒の例としては、水、生理食塩水または
アルコール、例えばエタノール、グロバノールもしくは
グリセロール、並びに糖溶液、例えばグルコースもしく
はマンニトール溶液または上記の種々の溶媒の混合物を
あげることができる。

以下、本発明の化合物と製法を実施例によりさらに詳し
く説明するが、本発明を限定するものではないことを理
解されたい。

実施例　１ ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−エトキシカルボニル−
３−フェニルプロピル〕−５−アラニル）−（１５，３
５，５Ｓ）−２−アザビシクロ（３，３，０）オクタン
−３−カルボキシレート 重炭酸カリウム１．３６ｇ（１３，６ミリモル）を、無
水ジメチルホルムアミド２５ｍＱ中の２−（Ｎ−（Ｉｓ
−エトキシカルボニル−３−７エニルプロピル’）−３
−アラニル）　−（ｉｓ、３Ｓ、５Ｓ）　−２−アザビ
シクロ（３，３，０）オクタン−３−カルボン酸（ｒａ
ｍｉｐｒｉｌ）２．８２ｇ（７，６６ミリモル）の溶液
へ加え、この混合物を５０℃で４５分間撹拌した。その
後０°Ｃの水中で冷却しながら無水ジメチルホルムアミ
ドＶｍＱ中の４−ブロモメチル−５−メチル−１３３−
ジオキソレン−２−オン１．５７ｇ（１３１３ミリモル
）の溶液を流加し、その混合物をその後Ｑ　’Ｏで１時
間撹拌した。

反応溶液を水３００ｍＱ中に注加し、水性相を酢酸エチ
ルで二度抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液によって二回、水によって三回洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮した後不純物をシリ
カゲル１５０ｇ上のカラムクロマトグラフィー（移動相
塩化メチレン／酢酸エチル８：２．７：３、ｌ　：　１
）によって粗生成物から除去した。無色の油状物３．１
０ｇ（８７％）が得られた。

〔ａ〕ｒ＝−３２，９°（ｃ＝１．メタノール）適当な
出発物質を用いて、下記の化合物を、実施例１において
説明した手順と同様にして製造することができる。

５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）−５−アラニルシー１．２．３．４−テ
トラヒドロイソキノリン−３５−カルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１３３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ルツー３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）−１３
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３５−カルボ
キシレート、２−　（Ｎ−（ｌ　Ｓ−（５−メチル−１
３３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカル
ボニル）−３−フェニルプロピルシー８−アラニル）−
１３２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３Ｓ−カ
ルボン酸、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１〜（Ｎ−（Ｉｓ−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）　−３−７ラニル）−３’Ｓ−スピ
ロ〔ビシクロ（２，２，２）オクタン−２，３１〜ピロ
リジン）−５’Ｓ−イルカルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１〜（Ｎ−（Ｉｓ−力、ルポキシー３−フェニ
ルプロピル）−８−アラニル〕−３′Ｓ−スピロ〔ビシ
クロ（２，２，２）オクタン−２，３′−ピロリジン）
　−５’Ｓ−イルカルボキシレート、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−（Ｎ−（ｉｓ一、［：５−メチル−１３３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルポニ
ル）−３−フェニルプロピル〕−５−アラニル）−３’
Ｓ−スピロ〔ビシクロ（２，２，２）オクタン−２，３
′−ピロリジン）−５’Ｓ−イルカルボキシレート、 １〜　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１３３−ジオキ
ソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−３
−フェニルプロピル）−５−アラニル）　−（２Ｓ、３
ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ（ＩＨ）インドール−２
−カルボン酸、 ５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−（Ｉｓ−エトキシカルボニル− ラニル〕−　１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−３５−カルボキシレート、 １〜　（Ｎ−（ｌ　Ｓ−　（５−メチル−１．３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−
３−フェニルプロピル〕ーＳー７５ニル）−３’Ｓ−ス
ピロ〔ビシクロ（２．２．２）オクタン−　２．３’−
ピロリジン）　−　５’Ｓ−イルカルボン酸、５−メチ
ル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル
ｌ−（Ｎ−（Ｉｓ−エトキシカルボニルブチル）−Ｓ−
アラニル）　−　（２Ｓ，３ａＳ。

７ａＳ）−オクタヒドロ（ＩＨ）インドール−２−カル
ボキシレート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−ＣＮ−（Ｉｓ−カルボキシブチル）Ｓ−ア
ラニル）　−（２Ｓ．３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ
ＣＩＨ）インドール−２−カルボキシレート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−　（Ｎ−　（Ｉ　Ｓ−　（５−メチル−１
．３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカル
ボニルコブチル）−Ｓ−アラニル）　　（２５．３ａＳ
，？ａＳ）−オクタヒドＯ　［ｌＨ）インドール−２−
カルボキシレート、 １　−（Ｎ−（ｌ　Ｓ−（５−メチル−１．３−ジオキ
ソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニルコブチ
ル）−Ｓ−アラニル）　−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−
オクタヒドロ〔ＩＨ〕インドール−２−カルボン酸、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−　（ｌ　Ｓ−カルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−　（ＩＳ，３Ｓ，
５Ｓ）−　２−アザビシクロ（３．３．０）オクタン−
３−カルボキシレート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−　ＣＩＳ−　（５−メチル−ｌ，
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボ
ニル ル〕−Ｓ−アラニル）　−（ｌｓ．３ｓ，５ｓ）−　２
−アザビシクロ（３．３．０）オクタン−３−カルボキ
シレート、 ２−　（Ｎ−（ｌ　Ｓ−　（５−メチル−１．３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−
３−フェニルグロピル〕−Ｓ−アラニル）　−　（ＩＳ
，３５．５５）−　２−アザビシクロ（３．３．Ｏ］オ
クタン−３−カルボン酸、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−ＣＮ−（ｉｓ−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−７ラニル）−（２５．３ａＲ
．７ａＳ）−オクタヒドロ（ＩＨ）インドール−２−カ
ルボキシレート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−（Ｎ−（ＩＳ−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル〕（２Ｓ，３ａＲ．７ａＳ）
−オクタヒドロ（ＩＨ）インドール−２−カルボキシレ
ート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−　（Ｎ−　（Ｉ　Ｓ−　（５−メチル−１
．３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカル
ボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）　
　（２Ｓ．３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ〔ＩＨ〕イ
ンドール−２−カルボキシレート。

実施例　２ ベンジル２−（Ｎ−（ｌ　Ｓ−（５−メチル−１３３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル
）−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル）　−（ｌ
ｓ、３５．５ｓ）　−２−アザビシクロ（３，３，０）
オクタン−３−カルボキシレート２８）５−メチル−１
３３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル２Ｒ−
ヒドロキシ−４−フェニルブチレート ２Ｒ−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸９．Ｏｇ（Ｃ，０
５モル）を無水ジメチルホルムアミド２００ｍ１２中に
溶解し、重炭酸カリウム１０．０ｇ（Ｃ，１０モル）を
加え、この混合物を５０°Ｃで９０分間撹拌し、その後
０°Ｃの水中で冷却しながら、無水ジメチルホルムアミ
ド５０ｍＱ中の４−ブロモメチル−５−メチル−１３３
−ジオキソレン−２−オン１１．６９（Ｃ，０６モル）
の溶液を滴加した。この混合物を０°Ｃで１時間、その
後室温で３０分間撹拌し、次いで水１４中に注加し、こ
の混合物を酢酸エチルで二回抽出した。合わせた抽出物
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で二回、水で二回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し、次いで不純物をシ
リカゲル６００ｇ上のカラムクロマトグラフィー（移動
相トルエン／エタノール１９９：ｌ）により粗生成物か
ら除去した。無色の油状物１２．６ｇ（６０％）を得た
。

Ｃ８）Ｆ＝　　８．２°　（ｃ＝１．メタノール）２ｂ
）５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−
イルメチル トリフルオロメチルスルホニルオキシブチレート 上記２８）より得られたアルコール５．４８９　（　１
８．８ミリモル）と無水ピリジン１．６ｍＱ　（２０ミ
リモル）を無水メチレンクロライド１００ｍ（２中に溶
解し、この溶液をー１０℃に冷却し、次いでこの温度で
、トリフルオロメタンスルホン酸無水物５．６４９（２
０ミリモル）を１５分以内に滴加した。この混合物をそ
の後−１０ｏＣで１０分間撹拌し、その後室温まで加温
せしめ、次いで溶媒を蒸発により除き、残留物をシクロ
ヘキサン／酢酸エチル（９：１）　４０ｍＱ中に蒸解し
、不溶性の残留物を枦去し、得られた生成物溶液をシリ
カゲル（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル９：１、８
　：　２　）　２００ｇ上のカラムクロマトグラフィー
により精製した。

無色の油状物６．５ｇ（８２％）が得られ、直ちにさら
に反応に付した。

２ｃ）ベンジル２−　［：Ｎ−　［ＩＳ−　（５−メチ
ル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキ
シカルボニル）−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル）　−（１５，３５．５Ｓ）−２−アザビシクロ（３
．３．０）オクタン−３−カルボキシレート 無水メチレンフロラ４１２５ｍＱ中のベンジル２−（Ｓ
−アラニル）　−　（ＩＳ，３５，５Ｓ）−　２−アザ
ビシクロ（　３．３．０）オクタン−３−カルボキシレ
ートのトリフルオロアセテート４．３９　（　１０．０
ミリモル）を無水トリエチルアミン２．７ｍ１２（２０
．０ミリモル）と混合し、混合物を０°Ｃに冷却し、こ
の温度で無水メチレンクロライド５０ｍＱ中の上記ｂ）
より得られたトリフレート６、５ｇ溶液を３０分間内に
滴加した。反応溶液を３０時間室温で撹拌し、−晩装置
し、メチレンクロライドで希釈し、水で三回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥濃縮し、次いで不純物をシリカ
ゲル４００ｇ上のカラムクロマトグラフィー（移動相シ
クロヘキサン／酢酸エチル７：３、６：４、ｌ：ｌ、４
：６）により粗生成物（７．７ｇ）から除去した。無色
の油状物２．０ｇ（３４％）が得られた。

〔σ〕ｒ　−　−　３９．５°　（ｃ−１、メタノール
）適当な出発物質を用いて、実施例２の手順と同様にし
て下記の化合物を製造することができる。

５−メチル−１３３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル２−　（Ｎ−（ＩＳ−（５−メチル−１３３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル ル）−Ｓ−アラニル）　−　（ＩＳ．３Ｓ，５Ｓ）−　
２−アザビシクロ（３．３．０）オクタン−３−カルボ
キシレート、 オクチル２−　（Ｎ−　（ｌ　Ｓ−　（５−メチル−１
、３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカル
ボニル）−３−フェニルプロピルシーＳ−アラニル）　
−　（ＩＳ．３Ｓ．５Ｓ）−　２−アザビシクロ（３．
３．０）オクタン−３−カルボキシレート、２−　（Ｎ
−〔ｌ　Ｓ−　（５−メチル−１．３−ジオキソレン−
２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−３−フェニ
ルプロピル）−Ｓ−’７’５ニル）　−　（ＩＳ，３５
．５Ｓ）−　２−アザビシクロ（３．３．０）オクタン
−３−カルボン酸、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチル１　−　（Ｎ−（Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１．
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボ
ニル）−３−フェニルプロピルシーＳ−アラニル）−（
２Ｓ，３ａＲ．７ａＳ）−オクタヒドロ（ＩＨ）インド
ール−２−カルボキシレート、ベンジル１　−　（Ｎ−
　（ｌ　Ｓ−　［５−メチル−ｌ，３−ジオキソレン−
２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−３−フェニ
ルプロピルシーＳ−アラニル）−（２Ｓ．３ａＲ．７ａ
Ｓ）−オクタヒドロＣＩＨ）インドール−２−カルボキ
シレート、オクチルｌ−　（Ｎ−　ＣＩＳ−　（５−メ
チル−１、３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメト
キンカルボニル）−３−フェニルプロピルシーＳ−アラ
ニル）−（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ（Ｉ
Ｈ）インドール−２−カルボキシレート、１〜　（Ｎ−
　（１５−　（５−メチル−１．３−ジオキソレン−２
−オン−４−イルメトキシカルボニル）−３−フェニル
プロピル）−Ｓ−アラニル）−（２Ｓ．３ａＲ．７ａＳ
）−オクタヒドロ（ＩＨ）インドール−２−カルボン酸
、 ベンズヒドリル１　−　（Ｎ−［：ｌ　Ｓ−［５−メチ
ル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキ
シカルボニル〕−３−フェニルプロピル〕−Ｓ−アラニ
ル）　　（２Ｓ．３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ（Ｉ
Ｈ）インドール−２−カルボキシレート、５−メチル−
１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチル２−
　（Ｎ−　（ＩＳ−　（５−メチル−１．３−ジオキソ
レン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−　１．２．３．
４−テトラヒドロイソキノリン−３８−カルボキシレー
ト、ベンジル２−　（Ｎ−　（ＩＳ−（５−メチル−１
、３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカル
ボニル Ｓ−アラニル）−１．２．３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３５−力ルポキシレート、 ２−　ＣＮ−ＣＩ　Ｓ−　［：５−メチル−１．３−ジ
オキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル］
−３−フェニルプロピル〕−Ｓ−アラニル）−１．２．
３．４−テトラヒドロイソキノリン−３８−カルボン酸
、 オクチル２−　（Ｎ−　（ＩＳ−　（５−メチル−１、
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボ
ニル Ｓ−アラニル）−　１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン−３５−力ルポキシレート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−　（Ｎ−　（１５−　（５−メチル−１．
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボ
ニル）−３−フェニルプロピルシーＳ−アラニル）−３
’Ｓ−スピロ〔ビシクロ［：２．２．２）オクタン−２
．３′−ピロリジン）　−５’Ｓ−イルカルボキシレー
ト、 ベンジルｌ　−（Ｎ−（ｌ　５−（５−メチル−１３３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ル）−３−フェニルプロピル）−３−アラニル）−３’
Ｓ−スピロ〔ビシクロ（２，２，２）オクタン−２，３
′−ピロリジン）−５’Ｓ−イルカルボキシレート、 １〜　（Ｎ−（１ｓ−（５−メチル−１３３−ジオキソ
レン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル）−３−
フェニルプロピル〕−５−アラニル）−３’Ｓ−スピロ
−〔ビシクロ（２，２，２）オクタン−２，３′−ピロ
リジン）　−５’Ｓ−イルカルボン酸、 オクチル１〜（Ｎ−ＣＩ　５−（５−メチル−１３３−
ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニル アラニル）−３’Ｓ−スピロ〔ビシクロ（２．２．２）
オクタン−２．３′−ピロリジン）−５’Ｓ−イルカル
ボキンレート、 ５−メチル−１．３−ジオキソレン−２−オン−４−イ
ルメチルｌ−　（Ｎ−（ＩＳ−　（５−メチル−１．３
−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニ
ルコブチル〕−Ｓ−アラニル）−（２Ｓ，３ａＳ，７ａ
Ｓ）−オクタヒドロ〔ＩＨ〕インドール−２−カルボキ
シレート、 ベンジルｌ−　（Ｎ−　（１５−　（５−メチル−１、
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボ
ニルコブチル）−Ｓ−アラニル〕−（２Ｓ　、　３ａＳ
　、　７ａＳ）−オクタヒドロ［：ｌＨ）インドール−
２−カルボキシレート、 １　−ＣＮ−［：Ｉ　Ｓ−（５−メチル−１．３−ジオ
キソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボニルコブ
チル）−Ｓ−アラニル）　−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）
−オクタヒドロ〔ＩＨ〕インドール−２−カルボン酸、 オクチル１〜　（Ｎ−　（ｌＳ−　（５−メチル−１、
３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメトキシカルボ
ニルコブチル）−Ｓ−アラニル〕−（２Ｓ，３ａ５．７
ａＳ）−オクタヒト０　（ＩＨ）インドール−２−カル
ボキシレート。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I の化合物並びに酸及び塩基との生理学的
   に許容され得るその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ただし、式中、 ｎは１または２であり、 Ｒは水素、場合により置換された炭素数１〜２１の脂肪
   族基、場合により置換された炭素数３〜２０の脂環式基
   、場合により置換された炭素数６〜１２の芳香族基、場
   合により置換された炭素数７〜３２の芳香脂肪族基、場
   合により置換された炭素数７〜１４の脂環式−脂肪族基
   、場合により置換された環原子数５〜１２のヘテロ芳香
   族もしくはヘテロ芳香族−（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−脂肪族
   基、または基ＯＲ＾ａもしくはＳＲ＾ａ（式中Ｒ＾ａは
   場合により置換された炭素数１〜４の脂肪族基、場合に
   より置換された炭素数６〜１２の芳香族基、または場合
   により置換された環原子数５〜１２のヘテロ芳香族基を
   示す）を示し、 Ｒ＾１は水素、場合により置換された炭素数１〜２１の
   脂肪族基、場合により置換された炭素数３〜２０の脂環
   式基、場合により置換された炭素数４〜２０の脂環式−
   脂肪族基、場合により置換された炭素数６〜１２の芳香
   族基、場合により置換された炭素数７〜３２の芳香脂肪
   族基、場合により置換された環原子数５〜１２のヘテロ
   芳香族もしくはヘテロ芳香族−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−脂
   肪族基または、上記定義で既に包含されていない場合は
   、必要により保護された天然のα−アミノ酸の側鎖であ
   り、 Ｒ＾２及びＲ＾３は、同一または異なっていて水素、場
   合により置換された炭素数１〜２１の脂肪族基、場合に
   より置換された炭素数３〜２０の脂環式基、場合により
   置換された炭素数６〜１２の芳香族基、場合により置換
   された炭素数７〜３２の芳香脂肪族基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素、炭素数１〜６の脂肪族基、また
   は場合により置換された炭素数６〜１２の芳香族基であ
   る）で示される基であり、 ただし基Ｒ＾２またはＲ＾３の少くとも一方が式▲数式
   、化学式、表等があります▼ で示される基を示し、そして Ｒ＾４およびＲ＾５がそれらを担持する原子と一緒にな
   って、５〜１５の環炭素原子を有する二または三環の複
   素環系を形成し、それらは好適には、テトラヒドロイソ
   キノリン（Ａ）；デカヒドロイソキノリン（Ｂ）；オク
   タヒドロインドール（Ｃ＿）；オクタヒドロシクロペン
   タ〔ｂ〕ピロール（Ｄ）；２−アザスピロ〔４．５〕デ
   カン（Ｅ）；２−アザスピロ〔４．４〕ノナン（Ｆ）；
   スピロ〔ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン−２，３′−
   ピロリジン（Ｇ）；スピロ〔ビシクロ〔２．２．２〕オ
   クタン−２，３′−ピロリジン（Ｈ）；２−アザトリシ
   クロ〔４．３．０．１＾６＾．＾９〕デカン（Ｉ）；デ
   カヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕−ピロール（Ｊ）；ヘキサ
   ヒドロシクロプロパ〔ｂ〕ピロール（Ｋ）；オクタヒド
   ロイソインドール（Ｌ）；オクタヒドロシクロペンタ〔
   ｃ〕ピロール（Ｍ）；２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘ
   キサヒドロインドール（Ｎ）；及び１，２，３，３ａ，
   ４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（
   Ｏ）からなる群から選ばれ、これらは全て場合により置
   換されることができる。 ２）ａ）ｎが１または２であり、 ｂ）Ｒが １、水素を示し、 ２、炭素数１〜１８のアルキルを示し、 ３、式Ｃ＿ａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿Ｈ＿）（式中、
   二重結合は、その数が１より大きい場合は累積的でなく
   、ａは２〜１８の整数であり、ｂは２〜ａの偶数を示す
   ）の脂肪族非環式基を示し； ４、式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿）（式
   中ｃは３〜２０の整数を示し、ｄは０〜（ｃ−２）の偶
   数を示す）で示される場合により分枝状の一、二、三、
   四または五環式非芳香族炭化水素基を示し； ５、炭素数６〜１２で（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
   ゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ
   、メチレンジオキシ、カルボキシル、シアノ及び／また
   はスルファモイルにより一、二または三置換されること
   のできるアリールを示し； ６、ｎが２の場合には、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリ
   ール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルまたはジ−（Ｃ＿
   ６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−ア
   ルキルを示し、各々が上記ｂ）５で説明したようにその
   アリール部分は置換されることができ； ７、炭素数１〜４のアルコキシを示し； ８、炭素数６〜１２で上記ｂ）５で説明したように置換
   されることのできるアリールオキシを示し； ９、各々５〜７または８〜１０の環原子を有する一また
   は二環のヘテロアリールオキシまたはヘテロアリール（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキルを示し、これらの環原子の９
   個までが炭素であり、１または２個の環原子がイオウま
   たは酸素であり、及び／または１〜４個の環原子が窒素
   であり、これらの各々が上記ｂ）５で説明したようにヘ
   テロアリールで置換されていてもよく； １０、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； １１、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； １２、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； １３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミ
   ノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； １４、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルキルを示し； １５、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キルを示し； １６、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； １７、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； １８、グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示
   し； １９、イミダゾリルを示し； ２０、インドリルを示し； ２１、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオを示し； ２２、ｎが２の場合に、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   チオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； ２３、上記ｂ）５で説明したようにアリール部分が置換
   されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールチ
   オ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； ２４、上記ｂ）５で説明したようにアリール部分が置換
   されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルチオを示し； ２５、ｎが２である場合に、カルボキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルキルを示し； ２６、カルボキシルを示し； ２７、カルバモイルを示し； ２８、ｎが２である場合に、カルバモイル−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８）−アルキル示し； ２９、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； ３０、ｎが２である場合に、上記ｂ）５で説明したよう
   にアリール部分が置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿２）−アリールオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アル
   キルを示し；または３１、上記ｂ）５で説明したように
   アリール部分が置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１
   ＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシを
   示し； ｃ）Ｒ＾１が １、水素を示し； ２、炭素数１〜１８のアルキルを示し； ３、式Ｃ＿ａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１＿）（式
   中、二重結合は、その数が１より多い場合には累積的で
   なく、ａは２〜１８の整数を示し、そしてｂは２〜ａの
   偶数を示す）の脂肪族非環式基を示し； ４、式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿）（式
   中、ｃは３〜２０の整数を示し、ｄは０〜（ｃ−２）の
   偶数を示す）で示され、場合により分枝状の一、二、三
   、四または五環式非芳香族炭化水素基を示し； ５、炭素数６〜１２で上記ｂ）５の説明と同様に置換さ
   れることのできるアリールを示 し； ６、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿８）−アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１３）−アロイ
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し、両者が上記
   ｂ）５で説明したアリールのように置換されることがで
   き； ７、各々５〜７または８〜１０個の環原子を有する一ま
   たは二環式で、場合により部分的に水素化されたヘテロ
   アリールまたはヘテロアリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−
   アルキルを示し、これらの環原子の９個までが炭素であ
   り、１または２個の環原子がイオウまたは酸素原子であ
   り、及び／または１〜４個の環原子が窒素原子であり、
   これらの各々が上記ｂ）５でアリールについて説明した
   ようにヘテロアリールが置換されていてもよく；または
   、 ８、上記ｃ）１〜７によって包含されていない場合は、
   式Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの天然α−アミ
   ノ酸の、場合にによっては保護された側鎖を示し； ｄ）Ｒ＾２及びＲ＾３は同一または異なって、 １、水素を示し； ２、炭素数１〜１８のアルキルを示し； ３、式Ｃ＿ａＨ＿（＿２＿ａ＿−＿ｂ＿＋＿１）（式中
   、二重結合は、その数が１より多い場合には、累積的で
   なく、ａは２〜１８の整数を示し、ｂは２〜ａの偶数を
   示す）の脂肪族非環式基を示し； ４、式Ｃ＿ｃＨ＿（＿２＿ｃ＿−＿ｄ＿−＿１＿）（式
   中、ｃは３〜２０の整数を示し、ｄは０〜（ｃ−２）の
   偶数を示す）の場合により分枝状であるの一、二、三、
   四または五環の非芳香族炭化水素基を示し； ５、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； ６、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； ７、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルオキシ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； ８、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； ９、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボニ
   ルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキルを示し； １０、炭素数６〜１２のアリールを示し； １１、（Ｃ＿７〜Ｃ＿２＿０）−アラルキルを示し； １２、フタリジルを示し；または １３、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾６は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルま
   たは炭素数６〜１２のアリールを示す）の基を示し、上
   記ｄ）８、９、１０、１１及び１２で説明した基は、上
   記ｂ）５で説明したようにアリール部分が置換されてい
   てもよく；そして基Ｒ＾２またはＲ＾３の少くとも一方
   が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を示し、そして、 ｅ）Ｒ＾４及びＲ＾５が、それらを担持する原子と一緒
   になって５〜１５の環炭素原子を有する二または三環の
   複素環系を形成する請求項１に記載の式 I の化合物並
   びに酸及び塩基との生理学的に許容され得るその塩。 ３）請求項１または２に記載の式 I の化合物並びに酸
   及び塩基との生理学的に許容され得るその塩。 ただし、式中ｎが１または２であり、 Ｒが水素、炭素数１〜８のアルキル、炭素 数２〜６のアルケニル、炭素数３〜９のシクロアルキル
   、炭素数６〜１２で、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
   ゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キルアミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ
   、メチレンジオキシ、カルボキシル、シアノ及び／また
   はスルファモイルで一、二または三置換されていてもよ
   いアリール、炭素数１〜４のアルコキシ、アリールにつ
   いて上記したように置換されていてもよい炭素数６〜１
   ２のアリールオキシ、各々５〜７または８〜１０の環原
   子を有し、これらの環原子の１または２個がイオウまた
   は酸素原子であり、及び／または１〜４個の環原子が窒
   素であり，アリールについて上記したように置換されて
   いてもよい一または二環のヘテロアリールオキシ、アミ
   ノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、イミダゾ
   リル、インドリル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ
   、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、アリールについて上記したようにアリ
   ール部分が置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ア
   リールについて上記したようにアリール部分が置換され
   ていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、カルボキシ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、カルボキシル、カルバモイル、
   カルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、アリールについて上記したようにアリ
   ール部分が置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリールオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
   またはアリールについて上記したようにアリール部分が
   置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリー
   ル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシを示し、 Ｒ＾１が水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６
   のアルケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数３〜
   ９のシクロアルキル、炭素数５〜９のシクロアルケニル
   、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロアルケ
   ニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、炭素数６〜１２
   でＲ＾について上記したように置換されていてもよい場
   合により部分的に水素化されたアリール、上記アリール
   と同様に置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）
   −アリ−ル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルまたは同じ
   く（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ＿１もしく
   はＣ＿２）−アルキル、各々５〜７または８〜１０の環
   原子（これらの環原子の１または２個がイオウまたは酸
   素原子であり、及び／または１〜４個の環原子が窒素原
   子である）を有する一または二環の場合により部分的に
   水素化されたヘテロアリール（上記アリールのように置
   換されていてもよい）、または天然α−アミノ酸Ｒ′−
   ＣＨ（ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの場合により保護された側
   鎖を示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一または異なって水素、炭素数１
   〜６のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、ジ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
   −アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）
   −アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルオキシ−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２
   ）−アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルキル、炭素数６〜１２のアリール、（Ｃ＿６
   〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、（Ｃ＿３
   〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキル、フタリジル、または式▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、Ｒは水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキルまた
   は炭素数６〜１２のアリールを示す）の基を示し、基Ｒ
   ＾２またはＲ＾３の少くとも一方が式▲数式、化学式、
   表等があります▼ の基を示し、そして Ｒ＾４及びＲ＾５が上記定義の通りである。 ４）請求項１〜３のいずれか１項に記載の式 I の化合
   物並びに酸及び塩基との生理学的に許容され得るその塩
   。 ただし、 ｎが１または２であり、 Ｒが（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６
   ）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル
   、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿２〜
   Ｃ＿５）−アシルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
   ル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
   キシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル
   、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル；（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
   ニトロ、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
   、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル−アミノ及び／ま
   たはメチレンジオキシにより一、二または三置換されて
   いてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール；または
   ３−インドリル；特にメチル、エチル、シクロヘキシル
   、ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、べンジルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルであるかまたはフェニル、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）
   −アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、ア
   ミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ニトロ及び／または
   メチレンジオキシにより一または二置換されていてもよ
   く、メトキシの場合には三置換されていてもよいフェニ
   ルを示し、 Ｒ＾１が水素、場合によりアミノにより置換されていて
   もよい（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８）−アシルアミノまたはべンゾイルアミノ、（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロ
   アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル、（
   Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール、も
   しくは部分的に水素化されたアリールを示し、これらの
   各各は（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１または
   Ｃ＿２）−アルコキシまたはハロゲンにより置換されて
   いてもよく、または（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）アリール−
   （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルもしくは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１
   ＿３）−アロイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルを示
   し、両者は上記のようにアリール部分が置換されていて
   もよく、または、各々５〜７もしくは８〜１０の環原子
   （これらの環原子の１または２個がイオウまたは酸素原
   子であり、及び／または１〜４個の環原子が窒素原子で
   ある）を有する一もしくは二環の複素環基を示し、また
   は場合により保護された天然のα−アミノ酸の側鎖を示
   すが、特に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキル、（Ｃ
   ＿２またはＣ＿３）−アルケニル、場合により保護され
   たリジン、フェニルアラニンもしくはチロシンの側鎖、
   ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジ
   ル、フエネチル、４−アミノブチルまたはべンゾイルメ
   チルを示し、 Ｒ＾２及びＲ＾３は同一または異なって、水素、（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケ
   ニル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルカノイ
   ルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルオキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル
   オキシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿
   １＿２）−アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ＿１
   〜Ｃ＿４）−アルキル、フタリジル、または式▲数式、
   化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル
   、または炭素数６〜１２のアリールを示す）の基を示し
   、基Ｒ＾２またはＲ＾３の少くとも一方が式▲数式、化
   学式、表等があります▼ の基を示すが、特に、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   キル、べンジル、アセトキシメチル、プロピオニルオキ
   シメチル、イソプロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリ
   ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、イソバレロ
   イルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（ｎ−
   プロピオニルオキシ）−エチル、１−アセトキシプロピ
   ル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（
   エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポ
   キシカルボニルオキシ）−エチル、１−（シクロヘキシ
   ルオキシカルボニルオキシ）エチル、メトキシカルボニ
   ルオキシメチル、フタリジル、（５−メチル−１，３−
   ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチル、（５−ｔ
   ．ブチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル
   ）−メチルまたは（５−フェニル−１，３−ジオキソレ
   ン−２−オン−４−イル）メチルを示し、そしてＲ＾４
   及びＲ＾５は上記定義の通りである。 ５）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びｎは
   式 I における定義と同じ意味である）の化合物と、式
   III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾６は式 I における定義と同じ意味であり、
   Ｘは求核的に配置されていてもよい脱離基、特に塩素、
   臭素、ヨウ素原子またはスルホン酸残基、好ましくは臭
   素原子を示す）の化合物とを求核置換反応条件下で反応
   させるか、 ｂ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びｎは
   式 I の定義と同じ意味である）の化合物と、式IIIの化
   合物とを反応させるか、 ｃ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ、Ｒ＾２及びｎは式 I の定義と同じ意味で
   ある）の化合物と、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は式 I の
   定義と同じ意味である）の化合物とを反応させるか、 ｄ）式VIの化合物と、式VII Ｒ＾２ＯＯＣ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ（VII） （式中、Ｒ及びＲ＾２は式 I における定義と同じ意味
   である）の化合物とを反応させ、次いでカルボニル基を
   水素化するか、または ｅ）式VIの化合物と、式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ、Ｒ＾２及びｎは式 I の定義と同じ意味を
   有する）の化合物とを反応させ、次いで得られたＳｃｈ
   ｉｆｆ塩基を還元し、好適にはこのように得られた式
   I の化合物を転化してそれらの生理学的に許容されうる
   塩とすることからなる請求項１〜４のいずれか１項に記
   載の式 I の化合物の製造方法。 ６）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中Ｒ及びｎは式 I の定義と同じ意味であり、Ｒ＾
   ２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾６は水素、炭素数１〜６の脂肪族基または炭
   素数６〜１２の場合により置換された芳香族基を示す）
   の基を示す〕 の化合物。 ７）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ及びｎは式 I の定義と同じ意味を有する） の化合物と式IIIの化合物を求核置換反応条件下で反応
   させ、次いでヒドロキシル基を転化して−ＯＳＯ＿２Ｃ
   Ｆ＿３基とすることからなる請求項６に記載の式Ｖ 〔式中Ｒ及びｎは式 I の定義と同じ意味を有し、Ｒ＾
   ２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾６は水素、炭素数１〜６の脂肪族基または炭
   素数６〜１２の場合により置換された芳香族基を示す）
   を示す〕 の化合物の製造方法。 ８）医薬として用いられる請求項１〜４のいずれか１項
   に記載の化合物。 ９）高血圧症の治療剤としての請求項１〜４のいずれか
   １項に記載の化合物。 １０）認識機能不全の治療剤として用いられる請求項１
   〜４のいずれか１項に記載の化合物。 １１）請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含
   有する薬剤。 １２）式 I の化合物またはその生理学的に許容されう
   る塩及び生理学的に許容されうる賦形剤を、好適にはそ
   の他の添加物または補助剤と一緒に適当な投与形態にす
   ることからなる請求項１１に記載の薬剤の製造方法。