KR900003321B1 - 인식보조작용이 있는 화합물, 이를 함유하는 제제 및 인식 기능 장애를 치료하고 예방하는데 있어서 이의 용도 - Google Patents

인식보조작용이 있는 화합물, 이를 함유하는 제제 및 인식 기능 장애를 치료하고 예방하는데 있어서 이의 용도 Download PDF

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내용 없음.

Description

인식보조작용이 있는 화합물, 이를 함유하는 제제 및 인식 기능 장애를 치료하고 예방하는데 있어서 이의 용도
본 발명은 인식보조작용이 있는(인식 기능을 향상시킴) 앤지오텐신(angiotensin) 전환 효소 억제제(ACE 억제제) 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도, 및 상응하는 약제학적 제제를 제조하는데 있어서 이의 용도에 관한 것이다.
이러한 신규한 용도에 적합한 화합물의 예는 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Y1은-S-또는-CH2-이고, Y2는-NR9-또는-CH2-이며, m은 0 또는 1이고, n은 0, 1 또는 2이며, p는 0 또는 1이고, R은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로방향족 또는 헤테로방향족-(C1-C8)-지방족 라디칼 또는 라디칼 CRa또는 SRa를 나타내며, Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로방향족 라디칼을 나타내고, R1은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼 또는 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로방향족 또는 헤데로방향족-(C1-C8)-지방족 라디칼을 나타내거나, 상기 정의에 이미 포함되지 않은 경우, 필요에 따라 보호된, 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 측쇄를 나타내며, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼을 나타내며, R4는 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, R5는 (C1-C6)-알킬 (C3-C6)-사이클로알킬 또는
Figure kpo00003
을 나타내거나 R4및 R5는 이를 구성하는 원자와 함께 환 탄소수 3 내지 l5의 모노-, 비-또는 트리사이클릭 헤테로 사이클릭 환 시스템을 형성하고, R6은 수소, 아미노, (C1-C6)-알킬 (C6-C12)-아릴 또는 (C7-C13)-아르알킬을 나타내며, R7은 (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C13)-아르알킬, 바람직하게는-(CH2)4-C6H5을 나타내고, R8은 임의로 (C1-C6)-알카노일옥시에 의해 일치환된 (C1-C6)-알킬 ; 바람직하게는 2-메틸-1-프로피오닐 옥시프로필을 나타내며, R9는 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타낸다.
상기에서 언급한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 예로는 일반식(Ⅱ)의 화합물이 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로방향족 또는 헤테로방향즉-(C1-C8)-지방족 라디칼 또는 라디칼 ORa 또는 SRa를 나타내며, Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로방향족 라디칼을 나타내고, R1은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼 또는 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로방향족 또는 헤테로방향족-(C1-C8)-지방족 라디칼을 나타내거나, 상기 정의에 이미 포함되지 않은 경우, 필요에 따라 보호된, 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 측쇄를 나타내고, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼을 나타내며, R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소수 3 내지 15의 모노-, 비-또는 트리사이클릭 헤테로 사이클릭 환 시스팀을 형성한다.
임의로 치환된 지방족 라디칼은 지방족 아사이클릭 라디칼, 즉 개방된 직쇄 또는 측쇄의 탄소 쇄를 갖는 라디칼, 예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 상응하는 다중 불포화된 라디칼인 것으로 이해해야 한다. 이들은 바람직하게는 비치환되거나, 또는 예를 들면, 하기에서 카복실, 카바모일, 아미노알킬, 알카노일아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 아릴알콕시카보닐아미노알킬, 아릴알킬아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 알콕시카보닐알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐옥시알킬, 아로일옥시알킬 또는 아릴옥시카보닐옥시알킬에 대해 기술하는 바와 같이 일치환된다.
임의로 치환된 지환족 라디칼과 개방 탄소 쇄를 통해 연결된 상응하는 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼은 바람직하게는, 단일 결합 또는 비대칭적으로 분포된 이중결합을 가지며 또한 분지될 수 있고(즉, 개방-쇄 지방족 측쇄를 함유) 환 탄소원자 또는 측쇄 탄소원자를 통해 연결된 모노-내지 펜타사이클릭, 이소사이클릭, 비-방향족 라디칼이다. 바람직한 라디칼은 비치환된 라디칼이다. 이러한 형태의 라디칼의 성분이 여러개의 환인 경우, 이들은 융합되거나, 스피로-연결되거나 분리된다. 이러한 형태의 라디칼의 예는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알킬알킬, 비사이클로알킬, 트리사이클로알킬 및 모노-, 비-또는 올리고사이클릭 터펜(예 ; 멘틸, 이소멘틸, 보르나닐, 보르닐, 카라닐, 에피보르닐, 에피이소보르닐, 이소보르닐, 멘타닐, 네오멘틸, 네오이소멘틸, 피나닐 및 투자닐)으로부터 유도된 라디칼이며 이들은 바람직하게는 비치환된다(본 발명의 정의에 따르면, 지방족 측쇄는 치환체가 아니다).
임의로 치환된 방향족 라디칼은 바람직하게는, 하기에서 아릴에 대해 지적되는 바와 같이 임의로 일-, 이-또는 삼치환된 페닐, 비페닐일 또는 나프틸과 같은 아릴이다. 아릴로부터 유도된 라디칼, 예를 들면, 아르알킬, 아릴옥시, 아릴티오 또는 아로일, 바람직하게는 벤조일은 아릴에 대해서와 같이 치환될 수 있다.
임의로 치환된 헤테로방향족 라디칼은 바람직하게는, 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 12, 바람직하게는 l0 이하이며, 이들 환 원자중 1 또는 2개는 황 또는 산소원자를 나타내거나 이들 환 원자중 1 내지 4개는 질소원자를 나타내는 방향족 모노-또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼이며, 예를 들면, 티에닐, 벤조[6] 티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인 다졸릴, 이소인들릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리 디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 신놀리닐, 프테리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴로 이해된다. 이들 라디칼은 또한 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다. 헤테로방향족 라디칼 및 상응하는 헤테로방향족-지방족 라디칼은 하기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
임의로 치환된 아르지방족 라디칼은 특히 아릴알킬, 디아릴알킬, 인다닐 또는 플루오레닐과 같은 아르알킬(여기에서, 아릴은 상기에서 정의한 바와 같고 본 명세서에서 지적한 방식으로 치환될 수 있다)로 이해된다. R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소수가 3 내지 15이고, 바람직하게는 환에 황원자 2개 이하 및 질소원자 2개 이하, 특히 황원자1개 이하를 함유하는 모노-, 비-또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환시스템을 형성할 수 있다.
이러한 형태의 특히 적합한 환 시스템은 하기 그룹의 환 시스템이다.
피롤리딘(O) ; 티아졸리딘(R) ; 테트라하이드로이소퀴놀린(A); 데카하이드로이소퀴놀린(B) ; 옥타하이드로인돌(C), 인돌린(Q) ; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤(D), 2-아자스피로[4, 5]데칸 ; 2-아자스피로[4, 4]노난(F) ; 스피로[(비사이클로[2.2, 1]헵탄)-2, 3'-피롤리딘(G) 스피로[(비사이클로[2, 2, 2]옥탄)-2, 3'-피롤리딘](H) ; 2-아자트리사이클로[4. 3. 0. 16.9]데칸(Ⅰ) 데카하이드로 사이클로헵타[b]피롤(J) ; 옥타하이드로이소인들(K) ; 옥타하이드로사이클로펜타[C]피롤(L) ; 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌(M) ; 2-아자비사이클로[3, 1, 0]헥산(N); 1, 2, 3, 3a, 4, 6a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤(P)(여기에서 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다). 피롤리딘(O) 및 티아졸리딘(R)은, 예를 들면, (C6-C12)-아릴[예 ; 페닐, 2-하이드록시페닐 등], (C6-C12)-아릴머캅토[예 ; 페닐머캅토] 또는 (C3-C7)-사이클로알킬[예 ; 사이클로헥실에 의해 일치환될 수 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린(A)은, 예를 들면 아릴 잔기에, 2개 이하의 (C1-C6)-알콕시 라디칼, 바람직하게는 메톡시 라디칼을 함유할 수 있다. 상용하는 내용은 다른 환시스템에도 적용된다. 그러나, 비치환된 시스템이 바람직하다.
여러개의 키랄 원자를 갖는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물에 대해, 라세미체 또는 에난티오머로서의 모든 가능한 부분입체이성체 또는 여러가지 부분입체이성체의 혼합물이 적합하다.
적합한 헤테로사이클릭 환 시스템은 하기 일반식에 의해 나타내어진다.
Figure kpo00005
바람직한 실시양태는 a) n은 1 또는 2이고 ; b) R은 1 수소 ; 2 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일반식CaH(2a-b-11)의 지방족 아사이클릭 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 정수이다) ; 4. 임의로 분지된 일반식 CcH(2c-d-1)의 모노, 디-, 트리-, 테트라-또는 펜타사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고, d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸(C1-C4)-알킬아미노디-(C1-C4)-알킬아미노(C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이-또는 삼치환될 수 있는 아릴 ; 6. n이 2인 경우, (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 디-(Cv-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬(이들 각각은, 아릴 잔기가 하기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다) ; 7. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 8. 탄소수가 6 내지 12이고, 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 9. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자 중 9개 이하는 탄소원자를 나타내고, 환 원자 1 내지 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/거나 환 원자 1 내지 4개는 질소원자를 나타내며, 헤테로아릴 부분이 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 ; 10. 아미노-[C1-C8)-알킬 ; 11. (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C8)-알킬 ; 12. (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C8)-알킬 ; 13. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C8)-알킬 ; 14. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C8)-알킬 ; 15. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 16. (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 17. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 18. 구아니디노-(C1-C8)-알킬 ; 19. 이미다졸릴 ; 20. 인돌릴 ; 21. (C1-C4)-알킬티오 ; 22. n이 2인 경우 (C1-C4)-알킬티오-(C1-C8)-알킬 ; 23. 아릴 잔기가 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는(C6-C12)-아릴티오-(C1-C8)-알킬 ; 24. 아릴 잔기가 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치한될 수 있는(C6-C12)-아릴-(C1-C8)알킬티오 ; 25. n이 2인 경우, 카복시-(C1-C8)-알킬 ; 26.카복실 ; 27.카바모일 ; 28. n이 2인 경우, 카바모일-(Ct-C8)-알킬 ; 29. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C8)-알킬 ; 30. n이 2인 경우, 아릴 잔기가 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C8)-알킬 ; 또는 31. 아릴 잔기가 하기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시를 나타내며 ; C) R1은 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일반식 CaH(2a-b+1)의 지방족 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2내지 a의 짝수이다) ; 4. 임의로 분지된 일반식 CcH(2c-d-1)의 모노, 디-, 트리-, 테트라-또는 펜타사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고 d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 탄소수가 6 내지 12이며, 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 ; 6. (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C8)-알킬(이들은 둘다 아릴에 대해 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다) ; 7. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자 중 9개 이하는 탄소원자를 나타내고, 환 원자 1 또는 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/거나 환 원자 1 내지 4개는 질소원자를 나타내며, 헤테로아릴 부분이 아릴에 대해 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있고, 임의로 부분적으로 수소화된 모노-또는 비사이클릭의 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 ; 또는 8. 상기 c) 1 내지 8에 이미 포함되지 않은 경우, 일반식 R1-CH(NH2)-COOH의 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄를 나타내고 ; d) R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일반식 CaH(2a-b+1)의 지방족 아사이클릭 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 짝수이다) ; 4. 임의로 분지된 일반식 CcH(2c-d-1)의 모노, 디-, 트리-, 테트라-또는 펜타사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고, d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 6. (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C8)-알킬 ; 7. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C8)-알킬 ; 8. (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C8)-알킬 ; 9. (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C8)-알킬 ; 10. 탄소수 6 내지 12의 아릴 ; 또는11. (C7-C20)-아르알킬을 나타내며, 여기에서, d) 8, 9, 10 및 11에서 언급된 라디칼의 경우에, 아릴잔기는 하기 I. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있고 ; e) R4및 R5는 이를 구성하는 원자와 함께 환 탄소수 3 내지 15의 모노-, 비-또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 바람직하게는 일반식(Ⅱ)의 화합물의 용도를 포함한다.
특히 바람직한 실시양태는 n은 0 또는 1이고 ; R은 수소 ; 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 ; 탄소수가 6 내지 12이고 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틴렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이-또는 삼치환될 수 있는 아릴;탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 탄소수가 6 내지 12이고 아릴에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자 중 1 내지 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/거나, 환 원자 1 내지 4개는 질소원자를 나타내며, 아릴에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 ; 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬 ; 아릴 잔기가 상기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬 ; 아릴 잔기가 상기에서 기술된 바와 갈이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오 ; 카복시-(C1-C4)-알킬 ; 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카브닐-(C1-C4)-알킬 ; 아릴 잔기가 상기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬 ; 또는 아릴 잔기가 상기에서 기술한 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시를 나타내며 ; R1은 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 사이클로알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬 ; 탄소수가 6 내지 12이고 R에 대해 상기에서 기술된 바와같이 치환될 수 있으며 임의로 부분적으로 수소화된 아릴 ; (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬(이들은 둘다 아릴에 대해 상기에서 기술한 바와같이 치환될 수 있다); 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중의 1 내지 2개는 황 또는 산소원자를 나나내고/거나 환 원자 1 내지 4개는 질소원자를 나타내며, 아릴에 대해 상기에서 기술된 바와같이 치환될 수 있고 임의로 부분적으로 수소화된 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴 ; 또는 일반식 R1-CH(NH2)-COOH의 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄를 나타내고, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 수소 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬 또는 (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내며 ; R4및 R5는 상기에서 정의한 의미를 갖는 일반식(Ⅰ)의 화합물, 바람직하게는 일반식(Ⅱ)의 화합물, 특히 n은 1또는 2이고 ; R은 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬 ; 아미노-(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시에 의해 일-, 이-또는 삼치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴 ; 또는 3-인돌릴을 나타내고, 특히 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 3급-부톡시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, 벤조일옥시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 페닐, (C1-C2)-알킬, (C1-C2)-알콕시, 하이드록실, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 니트로 및/또는 메틸렌디옥시에 의해 일-또는 이치환될 수 있거나, 또는 메톡시인 경우에는 삼치환될 수 있는 페닐을 나타내며 ; R1은 수소, 아미노, (C1-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노에 의해 임의로 치한될 수 있는 (C1-C6)-알킬 ; (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬 ; (C6-C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴(이들 각각은(C1-C4)-알킬, (C1-C2)-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다) ; (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬(이들은 둘다 아릴라디칼이 상기에서 기술한 바와같이 치환될 수 있다) ; 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 1 내지 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/거나 환 원자 1 내지 4개는 질소원자를 나타내는 모노-또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼 ; 또는 임의로 보호된 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 측쇄를 나타내며, 특히 수소, (C1-C3)-알킬, (C2-C3)-알케닐, 리신의 임의로 보호된 측쇄, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸을 나타내고, R2및 R3은 동일하거나 상이한 라디칼이며, 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬을 나타내고, 특히 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질을 나타내며 ; R4및 R5가 상기에서 정의한 의미를 갖는 화합물의 용도를 포함한다.
R1이 보호된 천연적으로 존재하는 α-아미노산(예 : 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp 또는 His)의 측쇄를 나타내는 경우, 바람직한 보호그룹은 펩타이드 화학분야에서 통상적인 그룹이다[참조 Houben-Weyl, Vol XV/1 및 XV/2] Rl이 리신의 보호된 측쇄를 나타내는 경우에는, 공지의 아미노 보호그룹, 특히 Z, Boc 또는 (C1-C6)-알카노일이 바람직하다. 티로신에 대해 적합하고 바람직한 O-보호그룹은 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
본 발명에 따르는 하기 화합물을 사용하는 것이 가능하며 특히 유리하다 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-2-페닐프로필)-S-알라닐]-S-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-S-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-S-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실]-S-1, 2, 3, 4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3S)-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로실-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-(3, 4-디메틸페닐프로필)-S-알라닐-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-(4-플루오로페닐)-프로필]-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-(4-메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-(3, 4-디메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-(2S, 3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실-(2S, 3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-페닐프로필]-O-에틸-S-티로실]-(2S, 3aS, 7aR) -옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aR, 7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-(2S, 3aR, 7aS)-옥타이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aR, 7aR)-옥타하이드로인들-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-O-에틸-S-티로실]-(2S, 3aR, 7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S, 3aS, 7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-1-S-카브에톡시-3-페닐프로필]-0-에틸-S-티로실 ; (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-N-[1-S-카브에톡시-3, 4-디메틸페닐프로필-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[ N-(1-S-카브에톡시-3-(4-플루오로페닐)-프로필]-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-(4-메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-(3, 4-디메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐] ; (2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aS, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 ; 2-[N-1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-시스-엔도-2-아자비사이클로 [3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카복시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자이사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-부틸)-S-알라닐]-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-(3, 4-디메톡시페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐-시스-엔도-아자비사이클로-[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산, 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로실]-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-(4-플루오로페닐프로필)-S-알라닐]-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-(4-메톡시페닐프로필)-S-알라닐]-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 3. 0]옥탄-3-S-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-(2S, 3aR, 6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-리실]-(2S, 3aR, 6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실]-(2S, 3aR, 6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-2-(2S, 3aR, 6aS)-옥타하이드로사이클로펜다[b]피롤-2-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-2-아자스피로-[4, 5]-데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카복에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-2-티로실]-2-아자스피로-[4, 5]데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-2-티로실]-2-아자스피로-[4, 5]데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-2-아자스피로-[4, 5]-데칸-3-S-카복실산 ; 2-(N-[1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-2-아자스피로나-[4, 5]데칸-3-S-카복실산 ; 2-(N-[1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실]-2-아자스피로[4, 5]데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2-아자스피로[4, 4]노난-3-S-카복실산 ; 2-[ N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-2-아자스피로-[4, 4]노난-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-2-아자스피로[4, 4]노난-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸프로필)[-S-알라닐]-2-아자스피로][4, 4]노난-3-S-카복실산 ; 2-[N-1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸프로필]-S-리실-2-아자스피로[4, 4]노난-3-S-카복실산 ; 1'-[N-1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-아스피로[비-사이클로드[2, 2.1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필[-O-에틸-S-티로실]-스피로[비사이클로[2. 2. 1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5-S-카복실산 ; 1'-N-1-S-카브에톡시-3-페닐프로필-S-리실]-스피로비사이클로[2. 2. 1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필-S-알라닐]스피로-비사이클로[2. 2. 1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실]-스피로[비사이클로[2. 2. 1]헵탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 1-[N-[1-S-카브에톡시-3-페닐프로필-S-알라닐]-스피로-[비사이클로[2. 2. 2]-옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 1'-[N-1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-에틸티로실-스피로-[비사이클로[2. 2. 2]-옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-스피로[비사이클로[2. 2. 2]-옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-스피로-[비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-2-아자트리사이클로[4.3.0.16.9]데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실]-2-아자트리사이클로[4.3.0.16.9]데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-2-아자트리사이클로 [4. 3. 0. 16.9]데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-2-아자트리사이클로[4.3.0.16.9]데칸-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실]-2-아자트리사이클로[4.3.0.16.9]데칸-3-S-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실]-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산 : l-[N-(1-S-카브에톡시-3-사닐프로필)-S-리실-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-데카하이드로사이콜로헵타[b]피롤-2-S-카복실산 1-[ N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-트란스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-트란스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-시스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스-옥타하이드로사이클로헵타[c]피롤-1-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-시스-옥타하이드로사이클로펜다[c]피롤-1-S-카복실산 벤질 에스테르 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실]-시스-옥타하이드로사이클로헵타[c]피롤-1-S-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-2, 3', 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌-시스-엔도-2-S-카복실산 ; 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-리실]-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌-시스-엔도-2-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실]-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-리실]-2-아자비사이클로-[3.1.0]헥산-시스-엔도-3-S-카복실산) ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜딜프로필)-S-알라닐]-2-아자비사이클로[3. 1. 0]헥산-3-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스-엔도-2-아자비사이클로[3. 1.0]헥산-3-S-카복실산 ; 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-시스-엔도-2-아자비사이클로)[3. 1. 0](헥산-3-S-카복실산 ; 1'-[N-(l-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3. S. 5'. S)-스피로-비사이클로 [2. 2. 2]옥탄-2, 3-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(3'R, 5'S)-스피로-비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2,3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-[1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'S, 5'R)]-스피로-비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로-비사이클로[2, 2, 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'R)-스피로-비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'S)-스피로-비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 1'-[N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R, 5'S)-스피로-비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 1' -N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로-비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'S)-스피로-비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-[1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'R, 5'S)-스피로-비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'R)-스피로-비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐-(3'S, 5'S)-스피로-비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'S)-스피로-비사이클로[2. 2. 2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'- [N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로-비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 1'-[N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐-(3'S, 5'R)-스피로-비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 ; 및 1'-[N-(1-R-카브에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로-비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산.
이들 화합물은, 예를들면, 독일연방공화국 특허원 제P33334552호의 명세서에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있는데, 상기 특허원의 명세서에 기술된 3급-부틸 또는 벤질 유도체는 공지의 방법으로, 산 또는 알칼리가수분해반응에 의해 또는 귀금속으로 촉매화된 가수소분해 반응에 의해, 모노카복실산 유도체로 전환된다. 리신 유도체의 Nε-벤질옥시카보닐 보호그룹은 귀금속으로 촉매화된 가수소분해 반응에 의해 제거된다. 상기에 기재한 화합물들은 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기(모노-또는 디카복실산인 경우)를 사용하여 상응하는 염(예; 하이드로클로라이드, 말리에이트, 푸마레이트 등)으로 용이하게 전환시킬 수 있으며, 본 발명에 따르는 염으로서 사용될 수 있다
일반식(Ⅰ)의 화합물은 앤지오텐신 전환효소(ACE)의 억제제이거나 이러한 억제제를 제조하는데 있어서의 중간물질이며, 또한 이들은 각종 병인의 고혈압을 조절하는데에도 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ) 화합물의 일부 및 이의 제조방법은, 예를들면, 미합중국 특허 제4, 129, 571호, 미합중국 특허 제4,374,829호, 유럽 특허제A-79522호, 유럽 특허 제A-79022호, 유럽 특허 제A-49658호, 유럽 특허 제A-51301호, 미합중국 특허 제4,454,292호, 미합중국 특허 제4,374,847호, 유럽 특허 제A-72352호, 미합중국 특허 제4,350,704호, 유럽특허 제A-50800호, 유럽 특허 제A-46953호, 미합중국 특허 제4,344,949호, 유럽 특허 제A-84164호, 미합중국 특허 제4,470,972호, 유럽 특허 제A-65301호 및 유럽 특허 제A-52991호에 기술되어 있다. 일반식(Ⅰ)의 신규한 화합물은 유사한 방법으로 제조한다.
경구적으로 효능이 있는 ACE억제제(상기에서 이미 언급한 활성 화합물의 일부), 예를들면 라미프릴, 에날라프릴(f), 캡토프릴(a), 리시노프릴(g), 실라자프릴(o), RHC 3659, CGS 13945, CGS 13928C(1), CGS 14824A(h), CI-906(j), 조페노프릴(e), 포세노프릴(p), 알리세프릴, cI-925(K), 펜토프릴(g), cv 3317(m), 인돌라프릴(h), YS 980(b), 펜타이프릴(c), 피보프릴(d), 페린도프릴(i)등도 유익하다. 경구적으로 효능이 있는 ACE억제제는, 예를들면 문헌에 기술되어 있다[참조 : Brunner et al., J.Cardiovasc. Pharmacol. 7 Suppl. I[1985. 2-11].
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
유럽 특허원 제A-79022호에 기술되어 있고 하기 일반식(Ⅲ)으로 나타내어지는 ACE 억제제, 특히 R이 에틸인 일반식(Ⅲ)의 화합물 (라미프릴)이 바람직하다.
Figure kpo00009
상기식에서, R은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
또한 유럽 특허 제A-84164호에 기술되어 있고 하기일반식(IV)로 나타내어지는 ACE 억제제, 특히 R4가 에틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물도 바람직하다.
Figure kpo00010
상기식에서, R4는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이다.
또한, 바람직한 화합물은 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-엑소-또는 엔도-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-일카복실산 및 이성체 및 (S,S,S)-1-메틸-2-(1-카브에톡시-3-페닐프로필)-2H-운데카하이드로사이클로펜타[4.5]-피롤로[1,2-a]피라진-3, 8-디온이다
또한, 본 발명은 하기 일바식(Ⅱ)의 신규한 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00011
A. 상기식에서, Ⅰ. a) n은 1 또는 2이고 ; b) R은 1 수소 ; 2. 탄소수 1내지 18의 알킬 ; 3. 일반식 CaH(2a-b+1)의 지방족 아사이클릭라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 정수이다) : 4. 임의로 분지된 일반식 CcH(2C-d-1)의 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에시, c는 3내지 20의 정수이고, d는 0내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및 또는 설파모일에 의해 일-, 이-또는 삼치환될 수 있는 아릴 ; 6. n이 2인 경우, (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 디-(C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬 이들 각각은, 아릴 잔기가 상기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있다 ; 7. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 8. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 9. 각각 환 원자수가 5내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 9개 이하는 탄소원자를 나타내고, 환 원자 1 내지 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/거나 환 원자 1 내지 4개는 질소 원자를 나타내며, 헤테로 아릴 부분이 상기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 ; 10. 아미노-(C1-C8)-알킬 ; 11. (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C8)-알킬 ; 12. (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C8)-알킬 ; 13. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C8)-알킬 ; 14. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C8)-알킬 ; 15. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 16. (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 17. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 18. 구아니디노-(C1-C8)-알킬 ; 19. 아미다졸릴 ; 20. 인돌릴 ; 21. (C1-C4)-알킬티오, 22. n이 2인경우, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C8)-알킬 ; 23. 아릴 잔기가 상기 Ⅰ. b)5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오(C1-C8)-알킬 ; 24. 아릴 잔기가 상기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬티오 ; 25. n이 2인 경우, 카복시-(C1-C8)-알킬 ; 26 카복실 ; 27. 카바모일 ; 28. n이 2인 경우 카바모일-(C1-C8)-알킬 ; 29. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬 ; 30. n이 2인 경우, 아릴 잔기가 상기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C8)-알킬 ; 또는 31. 아릴 잔기가 상기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시를 나타내며 ; c) R1은 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일반식 CaH(2a-b+1)의 아시이클릭 비장족 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 짝수이다) ; 4. 임의의 분지된 일반식 CcH(2c-d-1)의 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고, d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 Ⅰ. b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 아릴 ; 6. (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C8)-알킬(이들은 둘다 아릴에 대해 상기Ⅰ. b)5에 기술된 바와같이 치환될 수 있다) ; 7. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 9개 이하는 탄소원자를 나타내고, 환 원자 1 또는 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/거나 환 원자 1 내지 4개는 질소원자를 나타내며, 헤테로아릴 부분이 아릴에 대해 상기 Ⅰ. b)5에 기술된 바와같이 치환될 수 있고, 임의로 부분적으로 수소화된 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 ; 또는 8. 상기 c) 1 내지 7에 이미 포함되지 않은 경우, 일반식 R1-CH(NH2)-COOH의 천연적으로 존재하는α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄를 나타내고 d) R2및 R3은 동일하거나 상이하며 1. 수소, 2. 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일반식 CaH(2a-b+1)의 지방족 아사이클릭 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 짝수이다) ; 4. 임의로 분지된 일반식 CcH(2c-d-1)의 모노-, 디-, 트리-, 테트라-또는 펜타사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고, d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 6. (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C8)-알킬 ; 7. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C8)-알킬 ; 8. (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C8)-알킬 ; 9. (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C8)-알킬 ; 10. 탄소수 6 내지 12의 아릴 ; 또는 11. (C7-C20)-아르알킬을 나타내며, 여기에서, 상기 d) 8, 9, 10 및 11에서 언급된 라디칼의 경우에 아릴 잔기는 상기 Ⅰ. b)5에 기술된 바와같이 치환될 수 있고, e) R4및 R5는이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소수 3 내지 15의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스뎀을 형성하고 ; Ⅱ. 단, 여기에서 a) n은 1 또는 2이고 ; b) R은 1 수소, 2 탄소수 1 내지 8의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 4. 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고 (C1-C4)-알킬 ; (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 아릴 ; 6. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 7. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 Ⅱ. b)5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 8. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 1 내지 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고/거나 환 원자중 1 내지 4개는 질소 원자를 나타내며, 상기 Ⅱ. b)5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 ; 9. 아미노-(C1-C4)-알킬 ; 10. (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬 ; 12. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 13. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 14. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 15. (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 16. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 17. 구아니디노-(C1-C4)-알킬 ; 18. 이미다졸릴 ; 19. 인돌릴 ; 20. (C1-C4)-알킬티오 ; 21. (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬 ; 22. 아릴잔기가 상기 11. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-CC4)-알킬 ; 23. 아릴잔기가 상기 11. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오 ; 24. 카복시-(C1-C4)-알킬 ; 25. 카복실 ; 26. 카바모일 ; 27. 카바모일-(C1-C4)-알킬 ; 28. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬 ; 29. 아릴 잔기가 상기 11. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬 ; 또는 30. 아릴잔기가 상기 11. b)5에 기술된 바와 같이 치환될수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시를 나타내며 ; c) R1은 1 수소, 2. 탄수소 1 내지 6의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 4. 탄소수 2 내지 6의 알키닐 ; 5. 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 ; 6. 탄소수 5 내지 9의 사이클로알케닐 ; 7. (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬 ; 8. (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬 ; 9. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 11. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 임의로 부분적으로 수소화된 아릴 ; 10. (C6-C12)-알릴 또는 (C5-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬(이들은 둘다 아릴 잔기가 상기 11. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다), 11. 각각 환 원자수 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 1 내지 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고/거나 환 원자중 1 내지 4개는 질소원자를 나타내며, 상기 11. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있고, 임의로 부분적으로 수소화된, 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴 ; 또는 12. 상기 정의에 포함되지 않는 경우, 일반식 R1-CH(NH2)-COOH의 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄를 나타내고, d) R2및 R3는 동일하거나 상이하며 1. 수소, 2. 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 5. (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 6. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬 ; 7. (C5-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 8 (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시(C1-C4)-알킬 ; 9. 탄소수 6 내지 12의 아릴 ; 10. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C3-C9)-사이클로알킬 또는 12. (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내며, e) R4및 R5는 상기 Ⅰ. e)에서 정의된 의미를 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 이의 염은 제외되며 ; 또는 B. 상기식에서 a) n은 또는 2이고, b) R은 1. 수소 ; 2 탄소수 1 내지 3의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고, (C1-C4)-알킬 ; (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 이미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/ 또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 아릴 ; 6. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 7. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 B. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 8. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 9개이하는 탄소 원자를 나타내고, 환 원자중 1 또는 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고/거나 이들 환 원자중의 1 내지 4개는 질소 원자를 나타내며, 상기 B. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 ; 9. 아미노-(C1-C4)-알킬 ; 10. (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C5-C13)-아로일아미노-(C1-C4)알킬 ; 12. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 13. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 14. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 15. (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 16. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 17. 구아니디노-(C1-C4)-알킬 ; 18. 이미다졸릴 ; 19. 인돌릴 ; 20. (C1-C4)-알킬디오 ; 21. n이 2인 경우, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬 ; 22. 아릴 잔기가 상기 B. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬 ; 23. 아릴 잔기가 상기 B. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴(C1-C4)-알킬티오 ; 24. n이 2인 경우, 카복시-(C1-C4)-알킬 ; 25. 카복실 ; 26. 카바모일 ; 27. n이 2인경우, 카바모일-(C1-C4)-알킬 ; 28. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬 ; 29. n이 2인 경우, 아릴 잔기가 상기 B. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬 ; 또는 30. 아릴 잔기가 상기 B. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C4)-아릴-(C1-C4)-알콕시를 나타내며 ; c) R1은 발린, 로이신, 노르발린, 노르로이신, 메티오닌, 오르니틴, 사이클로헥실알라닌, 2-티에닐알라닌, 3-티에닐알라닌, O-(C3-C5) -알킬티로신, 이소로이신, 이소발린 또는 C-페닐글리신의 측쇄를 나타내고 ; d) R2 및 R3은 동일하거나 상이하며 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 5. (C1-C4)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 6. (C1-C4)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬 ; 7. (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 8. (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬 ; 9. 탄소수 6 내지 12의 아릴 ; 10. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C3-C9)-사이클로알킬 ; 또는 12. (C2-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내며, e) R4및 R5는 상기 A : I : e)에서 정의된 의미를 갖거나, 또는 C. 상기식에서, a) n, R, R4및 R5는 상기 B에서 정의된 바와 같고, b) R1은 알라닐, 리신 또는 ε-아실리신의 측쇄를 나타내며, c) R2및 R3는 동일하거나 상이하며 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 사이클로부틸, 사이쿨로펜틸, 사이클로 헥실, 사이쿨로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로 헥세닐, 사이클로헵테닐, 페닐, α-또는 β-나프틸, 2-, 3- 또는 4-비페닐일, 펜에틸, 3-페니프로필, 벤즈하이드릴, α-메틸벤질, β-메틸렌벤질, 2-, 3- 또는 4-페닐벤질, 비벤질-α-일, 스티릴, 1-인다닐 또는 9-플루오레닐(여기에서, 페닐, 및 상기 라디칼중 하나의 부분 구조로서의 페닐은 경우에 따라 상기 A. 11. b) 5에 기술된 바와 같이 치환된다)을 나타내거나, 라이칼 R2 및 R3 중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 상기에서 정의한 바와 같거나, 또는 R2는 벤질을 나타내고, R3은 벤질, 수소, 또는 상기에서 정의된 라디칼중 하나를 나타낸다. 상기에서 R4 및 R5는 이를 구성하는 원자와 함께 바람직하게는 3 내지 15개의 환 탄소원자, 2개 이하, 바람직하게는 1개이하의 환 황 원자(들) 및 1개 이하, 바람직하게는 0개의 추가의 환 질소 원자를 함유하는 모노- ; 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 피롤리딘, 티아졸리딘, 테트랄하이드로이소 퀴놀린, 데카하디르로이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌, 인돌린, 옥타하이드로사이크로펜타[b]피롤, 2-아자스피로 [4,5]데칸, 2-아자스피로 [4.4]노난, 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2, 3'-피롤리딘], 스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2, 3'-피롤리딘, 2-아자트리사이클로[4.3.0.169]데칸, 데카하이드로사이클로타[b]피롤, 옥타하이드로 이소인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌, 1, 2, 3, 3a, 4, 5a-헥사하이드로 사이클로펜타[b]피롤 및 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 시스템을 형성한다
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 적합한 염은 이들 화합물의 산성 또는 염기성 성질에 따라 알칼리 금속염, 알칼리토 금속염, 생리학적으로 허용되는 아민과의 염, 또는 무기산 또는 유기산(예 ; HCl, HBr, H2SO4, 말레산, 푸마르산, 타르타르산 및 시트르산)과의 염이다
뇌에서 혈관의 모세관 구조는 신체의 다른 부위에서의 모세관 구조와는 다르다. 뇌의 모세혈관은 특히 함께 밀접하게 연결된(단단한 연결에 의해) 내피세포층으로 둘러싸여 있다. 또한, 뇌의 모세혈관은 다른 모세혈관 보다 저분자량 물질이 주위 조직내로 침투하거나 주위 조직으로부터 빠져나올 수 있는 매우 많은 수의 세공을 갖고 있다. 이러한 방법으로, 뇌의 모세혈관에 있어서의 지질 용해성은 신체의 나머지 부분에 대한 경우보다 혈액과 주위 조직 사이의 분배작용을 위해 훨씬 더 중요하다.
따라서, 일반식(Ⅱ)의 바람직한 화합물은 라디칼 R, R1, R2및 R3중 하나 이상이 친지방성 라디칼(예 ; 장쇄 지방족, 지환족-지방족, 아르지방족 또는 헤테로 아르지방족 라디칼), 충분히 큰 지환족 라디칼, 또는 적절하게 치환된 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 라디칼을 나타내거나, 또는 이러한 형태의 라디칼을 부분-구조로서 함유하는 화합물이다.
이러한 관점에서, 특히 적합한 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R은 1. (C9-C18)-알킬 ; 2. (C7-C18)-알케닐 ; 3. 탄소수가 4 내지 18이고 b가
Figure kpo00012
4인 상기 A. I. b)3에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 4 탄소수가 4 내지 20이고 d가
Figure kpo00013
2인 상기 A. I. b)4에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 5. 상기 A. I. b)5에 정의된 바와같은 라디칼 ; 6. 상기 A. I. b)9에 정의된 바와 같은 헤테로아릴알킬 ; 7. 아미노-(C5-C8)-알킬 ; 8. 아미노-(C5-C8)-알킬 ; 9. (C1-C4)-알카노일아미노-(C5-C8)-알킬 ; 10. (C5-C13)-아로일마이노-(C5-C8)-알킬 ; 11. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C5-C8)-알킬 ; 12. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C5-C8)-알킬 ; 13. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 14. (C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 15. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 16. 구아니디노-(C5-C8)-알킬 ; 17. n이 2인 경우, (C1-C4)-알킬티오-(C5-C8)-알킬 ; 18. 아릴잔기가 상기 A. I. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C5-C8)-알킬 ; 19. 아릴 잔기가 상기 A. I. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C5-C8)-알킬티오 ; 20. n이 2인 경우, 카복시-(C5-C8)-알킬 ; 21. n이 2인 경우, 카바모일-(C5-C8)-알킬 ; 22. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C4-C5)-알킬 ; 23. n이 2인 경우, 아릴 잔기가 상기 A. I. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-알릴옥시-(C5-C8)-알킬 또는 24 아릴 잔기가 상기 A. I. b)5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-알릴-(C5-C8)-알콕시를 나타내는 화합물이다
추가로 적합한 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R1은 1. (C7-C18)-알킬 ; 2. (C7-C18)-알케닐 ; 3. (C7-C18)-알키닐 ; 4. 탄소수가 4 내지 18이고 b가
Figure kpo00014
2이고 이중 결합만이 존재하는 상기 A. I. c)3에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 5. 탄소수 9 이하의 사이클로알킬 및 사이클로알케닐을 제외하고는, 상기 A. I. c)4에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 6. 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C5-C8)-알릴 ; 7. 임의로 치환된 C6-C13-아로일-(C3-C8)-알킬 ; 또는 8. 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬을 나타내는 화합물과 R1이 발린, 로이신, 노르발린, 노르로이신, 메티오닌, 오르니틴, 사이클로헥실알라닌, 2-티에닐 알라닌, 3-티에닐알라닌, 0-(C3-C5)-알킬티로신, 이소로이신, 이소발린 또는 C-페닐글리신의 측쇄를 나타내는 일반식(Ⅱ)의 화합물이다
다음에, R2및 R3가 동일하거나 상이하며, 바람직하게는 1. (C7-C18)-알킬 ; 2. (C7-C18)-알케닐 ; 3. 탄소수가 4 내지 18이고 b가 〉4인 상기 A. I. d)3에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 4. (C3-C9)-사이클로알킬 및 (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 제외하고는, 상기 A. I. d)4에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 5. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 6. (C1-C5)-알카노일옥시-(C5-C8)-알킬 ; 7. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C5-C8)-알킬 ; 8. (C5-C13)-아로일옥시-(C5-C8)-알킬 ; 9. (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C5-C8)-알킬 ; 또는 10. (C16-C20)-아르알킬(여기에서, 상기 d 8, 9 및 10에서 언급된 라디칼의 경우, 아릴 잔기는 상기 A. I. b)5에 기술되어 있는 바와 같이 치환될 수 있다)을 나타내거나 ; 또는 라디칼 R2 및 R3중의 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 상기에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물도 적합하다.
또한, 바람직한 일반식(Ⅱ)의 화합물은 R2 및 R3가 동일하거나 상이하며, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 멘틸, 페닐, α - 또는β-나프틸, 2-, 3- 또는 4-비페닐일, 펜에틸, 3-페닐프로필, 벤즈하이드릴, α-메틸벤질, α-메틸렌 벤질, 2-, 3- 또는 4-페닐벤질, 비벤질-α일, 스티릴, 1-인다닐 또는 9-플루오레닐(여기에서, 페닐, 및 상기 라디칼중 하나의 부분 구조로서의 페닐은 임의로 상기 A. I. b)5에 기술되어 있는 바와 같이 치환된다)을 나타내거나 ; 라디칼 R2및 R3중의 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 상기에서 정의한 바와 같거나 ; 또는 R2는 벤질을 나타내고, R3는 벤질, 수소, 또는 상기에서 정의한 라디칼중 하나를 나타내는 화합물이다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅱ)화합물의 단편들을 적합한 용매중에서 경우에 따라 염기 및/또는 커플링 보조제(Coupling aid)의 존재하에 함께 반응시키고 경우에 따라 중간체로서 형성된 불포화 화합물[예 ; 시프 염기(Schiff's base)]을 환원시키고 반응성 그룹을 보호하기 위해 일시적으로 도입된 보호 그룹을 제거하고 경우에 따라 유리 카복실 그룹을 하나 이상 갖는 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에스테르화시킨 다음 경우에 따라 생성된 화합물을 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
예를들면, 상기 방법으로 일반식(V)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킬수 있다.
Figure kpo00015
이들 화합물의 반응은, 예를들면, CH3CN과 같은 용매중 카보디이미드(예 ; 디사이클로헥실카보디이미드), 디페닐포스포릴 아지드, 알칸인산 무수물, 디알킬포르핀산무수물 또는 N, N-석신이미딜 카보네이트와 같은 커플링 보조제의 존재하에 유기용매(예 ; DMF, CH2Cl2또는 DMA) 중에서 공지의 펩타이드 커플링 방법과 유사하게 수행할 수 있다. 일반식(Ⅴ)의 화합물에서의 이미노그룹은 테트라에틸 디포스파이트를 사용하여 활성화시킬 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 화합물은 활성 에스테르(예 ; 1-히이드록시 벤조트리아졸과의 활성 에스테르), 혼합무수물(예 ; 클로로 포름산 에스테르와의 혼합 무수물), 아지드 또는 카보디 이미드 유도체로 전환시켜 활성화시킬 수 있다[참조 ; Schroder, Lubke, The Peptldes, volume 1, New York 1965., pages 76-136]. 반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.
마찬가지로 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성시킬 수도 있다.
Figure kpo00016
상기식에서, Y1은 아미노를 나타내고 Y2는 이탈그룹을 나타내거나, Y1은 이탈그룹을 나타내고 Y2는 아미노를 나타낸다.
적합한 이탈그룹의 예는 Cl, Br, I, 알킬설포닐옥시이다.
이러한 형태의 알킬화 반응은 편리하게는 염기(예 ; 알칼리 금속 수산화물 또는 유기아민)의 존재하에 물 또는 유기용매[예 ; 저급 지방족 알콜(예 ; 에탄올), 벤질알콜, 아세토니트릴, 니트로메탄 또는 글리콜에테르]중 -20℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한다.
또한, 일반식(Ⅸ)의 화합물을 일반식(X)의 화합물로 축합시킬 수도 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, Q1는 아미노+수소를 나타내고, Q2는 옥소를 나타내거나, Q1은 옥소를 나타내고, Q2는 아미노-수소를 나타낸다.
축합반응은 편리하게는 환원제(예 ; NaBH3CN)의 존재하에 물 또는 유기용매(예 ; 저급지방족 알콜)중-20℃ 내지 반응 혼합물의 이점에서 수행하는데, 이경우 일반식(Ⅰ)의 화합물이 직접 수득된다. 그러나, 중간물질로서 생성된 시프 염기 또는 엔아민을 경우에 따라 분리시킨후에, 예를들면, 전이금속 촉매의 존재하에 수소화시킴으로써 환원시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 형성시킬 수도 있다.
마지막으로, 일반식(IX)(Q1=H+NH2)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물과의 반응 또는 일반식(IX)(Q1=H+NH2)의 화합물과 일반식(XII) 및 (XIII)의 화합물과의 반응을 편리하게는 염기(예 ; 나트륨 알콜레이트)의 존재하에 유기용매(예 ; 저급 알콜)중-10℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 수행한 다음 중간체로서 생성된 시프 염기를 상기에서 기술된 바와같이 환원시키고 카보닐 그룹을 환원시킴으로써(예 ; 착수화물을 사용) 메틸렌 그룹으로 전환시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물(n=2)을 제조한다
R2OOC-CH = CH-COR (XI)
OCH-COOR2(XXI)
R-CO-CH3(X III)
상기에서 언급한 일반식(V) 내지 (XIII)에서, R 내지 R5및 n은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와같다
반응에 관련되지 않은 반응성 그룹을 보호시키기 위해 일시적으로 도입된 보호 그룹은 반응이 완결된 후에 자체에 공지된 방법으로 제거한다[참조 ; Schroder, Lubke 상기 참조. pages 1 내지 75 및 246 내지 270 ; Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", New York 1981].
또한, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 신규한 화합물은, 예를들면, 본 분야의 숙련가에게 친숙한 에스테르화 방법을 사용하여 제조할 수도 있다[참조 Buchler, Pearson, Survey of Organic Syntheses, vol. 1, New York 1970, pages 802 내지 825 ; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), volume E5, 1985, pages 656 내지 773].
a) 산 촉매(무기산 또는 산 이온 교환제)를 사용하는, 라디칼 R2및 R3중 하나 이상이 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 모노-또는 디카복실산과 적합한 알콜과의 반응.
b) 염기(예 ; 알칼리 금속 수산화물 또는 알콜레이트)의 존재하에 극성 양자성 또는 이극성 비양자성 용매중에서 라디칼 R2및 R3중 하나 이상이 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 모노-또는 디카복실산과 Z가 친핵치환될 수 있는 이탈 그룹(예 ; 할로겐, 토실레이트)을 나타내는 일반식 R2Z 또는 R3Z의 화합물과의 알킬화 반응.
c) 불활성 유기 용매(예 CH2Cl2) 중에서 R2및 R3중 하나 이상이 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 모노-또는 디카복실산과 디아조알켄과의 반응.
본 발명에 따르는 화합물의 인식 보조 작용은 체중 20 내지 25g의 마우스의 억제성(수동적) 회피 시험(단계적 모델)으로 시험한다. 제이. 코프(J. Kopp), 지. 보다네키(Z. Bodanecky) 및 엠. 이. 자르비크(M. E, Jar-vlk)에 의해 기술된 시험 방법의 변형 방법이 하기 문헌에 기술되어 있다[참조 ; J. Bures, O. Buresova 및 J. Huston, in "Techniques and Basic Experiments for the Study of Brain and Behavlor", Elsevler Scientific PubIishers, Amsterdam(1983)].
상기 문헌에 기술되어 있는 내용에 따르면, 시험물질이 전기적 경련성 쇼크에 의해 실험동물에 유발된 기억상실증 또는 스코폴라민에 의해 유발된 기억상실증을 해소시킬 수 있는 경우에 인식 보조 작용이 있다고 한다.
실험은 변형된 시험 방법으로 수행한다. 사용되는 비교 화합물은 공지의 인식보조제 2-옥소-1-피롤리디닐 아세트아미드(피라세탐)이다. 본 발명에 따르는 화합물이 비교 물질보다 훨씬 우수하다는 점은 억제성 회피시험에서 스코플라민로 유발된 기억상실증이 1.0 내지 30mg/kg의 경구 MED(최소 효과 용량)로 해소될 수 있다는 사실로 부터 입증된다. 비교 물질은 약 500 내지 1.000mg/kg의 경구 MED를 갖는다.
본 발명에 따르는 화합물의 대부분은 낮은 독성만을 갖는다.
이들의 약물학적 특성으로 인해, 본 발명에 따르는 화합물은 고혈압을 치료하는데 적합할 뿐 아니라 각종 병인으로 발생하는 인식 기능 장애[예 ; 알쯔하이머병(Alzheimer's disease) 또는 노인성 치매로 발생하는 인식 기능장애]를 치료하는데에도 적하다.
따라서, 본 발명은 고혈압 환자의 인식 기능장애를 치료하고 예방하는데 있어서 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다
또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약제, 이들의 제조방법 및 상기에서 언급한 질병을 치료하고 예방하는데 사용될 수 있는 약제를 제조하는데 있어서 본 발명에 따르는 화합물의 용도도 포함한다.
본 발명에 따르는 방법을 수행함에 있어서, 상기에서 기술된 엔지오텐신 전환효소 억제제는 원숭이, 개, 고양이, 래트, 인간 등과 같은 포유동물에게 사용할 수 있다
약제는 자체가 공지되어 있으며 본 분야의 숙련가에게 친숙한 방법으로 제조한다. 본 발명에 따르는 약물학적 활성 화합물(=활성 화합물)은 자체로서, 바람직하게는 적합한 약제학적 보조제와 혼합되어 활성 화합물의 함량이 약 95% 이하, 바람직하게는 10 내지 75%인 정제, 제피정, 캡슐, 좌제, 유제, 현탁제 또는 액제 형태의 약제로서 사용된다.
목적하는 약제 제형화에 적합한 보조제는 본 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 용매, 겔-형성제, 좌제기제, 정제화 보조제 및 다른 활성 화합물 비히클 이외에도, 예를들면, 산화방지제, 분산제, 유화제, 소포제, 은폐성 방향제, 방부제, 가용화제 또는 착색제도 사용할 수 있다.
활성화합물은, 예를들면, 경구, 직장내 또는 비경구(예 ; 정맥내 또는 피하)투여할 수 있는데, 경구투여가 바람직하다.
경구용 제형을 위해서는, 활성화합물을 이러한 목적에 적합한 첨가제(예 부형제, 가용화제 또는 불활성 희석제)와 혼합한 다음, 통상의 방법으로 적합한 형태(예 ; 정제, 제피정, 경질젤라틴캡슐, 수성, 알콜성 또는 오일성 현탁제 또는 수성, 알콜성 또는 오일성 액제)로 전환시킨다. 사용될 수 있는 불활성 비히클의 예는 아라비아 검, 마그네시아, 탄산마그네슘, 락토오즈, 글루코오즈 또는 전분, 특히 옥수수 전분이다. 이러한 제형은 건조 및 습윤 입제의 형태일 수도 있다. 적합한 오일성 부형제 또는 용매의 예는 해바라기유 또는 간유와 같은 식물성 또는 동물성 오일이다.
피하 또는 정맥내 투여하기 위해서, 활성화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염을 경우에 따라 이러한 목적에 통상적인 물질(예 ; 가용화제, 유화제 또는 다른 보조제)을 사용하여 액제, 현탁제 또는 유제로 전환시킨다. 적합한 용매의 예는 물, 생리학적 염 용액 또는 알콜(예 ; 에탄올, 프로판올, 글리세롤) 및 당 용액(예 ; 글루코오즈 또는 만니톨 용액]과 상기에서 언급한 각종 용매의 혼합물이다.
하기 실시예 1 내지 6에서는 본 발명에 따르는 방법에 의해 인식 기능 장애를 예방하고 치료하는데 사용되는 제형을 기술한다. 본 발명에 따르는 화합물은 실시예와 유사한 방법으로 적합한 사용형태로 전환시킬 수 있다.
[실시예 1]
인식 기능장애를 치료하고 예방하는데 있어서 경구용으로 본 발명에 따라 사용되는 약제의 제조방법
각각 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-1S, 3S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산을 10mg함유하는 정제1000개를 하기 보조제를 사용하여 제조한다.
2-[ N-[1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-
아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 10g
옥수수 전분 140g
젤 라 틴 7.5g
미정질 셀룰로오즈 7.5g
마그네슘 스테아레이트 2.5g
2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산과 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 함께 혼합한다. 혼합물을 건조시키고 분쇄하여 과립을 형성시킨다. 미정질 셀룰로오즈가 마그네슘 스테아레이트를 과립과 함께 혼합한다. 생성된 과립을 압착하여 각각 ACE억제제를 10mg함유하는 정제 1000개를 형성시킨다. 이들 정제는 인식기능 장애를 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사한 방법으로 각각 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-[3'S, 5'S)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘-5'-카복실산을 10mg함유하는 정제 1000개를 제조한다.
[실시예 3]
각각 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-[3'R, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산을 10mg함유하는 젤라틴 캡슐을 하기 혼합물로 충진시킨다 ;
1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R,5'R)-스피로
비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 10mg
마그네슘 스테아레이트 1mg
락토오즈 214mg
이들 캡슐은 인식 기능장애를 치료하고 예방하는데 사용될 수 있다.
[실시예 4]
주사 용액의 제조방법은 다음과 같다.
2-[ N-[1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S.5S)-2-아자
비사이클로[3.3.0]옥탄-2-카복실산 250mg
메틸파라벤 5g
프로필파라벤 1g
염화나트륨 25g
주사용수 1ℓ
2-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 방부제 및 염화나트륨을 주사용수 3ℓ에 용해시키고, 용액을 주사용수로 5ℓ로 만든다. 용액을 멸균 여과하고, 미리 멸균시킨 바이알(vial)에 무균적으로 분배한 다음, 멸균된 고무캡으로 밀폐시킨다. 각 바이알은 용액을 5ml 함유한다.
[실시예 5]
인식 기능장애를 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있는 정제는 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3S-카복실산 대신에 2-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 1-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산, 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로[1H]인돌-2S-엔도-카복실산, 1-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스-2, 3, 3a, 4, 5, 7a -헥사이드로[1H]인돌-2S-엔도-카복실산, 2-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-리실]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.30]옥탄-3-카복실산, 2-[N-(1-S-카복시에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, N-(1-S-카복시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-엑소-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-S-카복실산, (S, S, S)-1-메틸-2-(1-카브에톡시-3-페닐프로필)-2H-운데카하이드로사이클로펜타[4.5]피롤로[1,2-a]피라진-3,8-디온 또는 1'-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-엔도-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-S-일카복실산을 사용하는 것 이외에는, 실시예 1에서 기술된 방법으로 제조한다.
[실시예 6]
주사 용액은 2-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 대신에 2-[N-(1-S-카복시-3-페틸프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 1-[N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 하이드로 클로라이드, 1-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(2S, 3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산, 1-[N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-시스-2, 33a, 4, 5, 7a-헥사하이드로-1[1H]인돌-2-3-엔도-카복실산, 1-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로[1H]인돌-2-S-엔도-카복실산, 2-[N-(1-카복시-3-페닐프로필)-S-리실]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이 클로[3.3.0]-옥탄-3-카복실산, 2-N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 2-[N-(1-S-카복시-3-사이클로헥실프로필]-S-리실]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 1'-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-엔도-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘-5'-S-카복실산 또는 1'-[N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-엑소-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-S-카복실산을 사용하는 것 이외에는 실시예 4에 기술된 방법과 유사하게 제조한다.
하기 실시예 7 내지 95는 일반식( I ) 및 (Ⅱ)의 신규한 화합물의 본 발명에 따르는 제조방법을 설명하려는 것이며 이로써 본 발명이 제한되지는 않는다.
[실시예 7]
옥타데실 2-[N-(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필-S-알라닐]-시스, 엔도-2-아자비사이클로 [3.3.0]옥탄-3-S-카복실레이트
유럽 특허 제 A-79022호에 기술된 방법과 유사하게 제조된 옥타데실 시스, 엔도-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 23g을 디메틸포름아미드 200ml중의 HOBt 6.7g, N-(1S)-카브에톡시-3-페닐프로필-S-알라닌 13.8g의 디사이클로헥실카보디이미드 10.2g과 반응시킨다.
실온에서 3시간동안 교반한후, 침전된 디사이클로헥실 우레아를 흡인 여과하고, 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 1ℓ에 용해시키고 용액을 5% NaHCO3용액 500ml로 3회 진탕추출한다. 유기상을 농축시키고 실리카겔 1kg의 컬럼상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르(2 : 1)로 용출시켜 크로마토그라피 처리하고, 이러한 방법으로 표제 화합물과 부분입체이성체성(S, S, R)화합물을 분리시킨다.
[실시예 8]
1-[N-(1S)-도데실옥시카보닐-3-페닐프로필-S-알라닐]-2S, 3aR, 7aR -옥타하이드로인돌-2-카복실산
a) 벤질 1-[N-(1S)-도데실옥시카보닐-3-페닐프로필-S-알라닐]-2S, 3aR, 7aR-옥타하이드로인돌-2-카복실레이트
a) 벤질 S-알라닐-2S, 3aR, 7aR-옥타하이드로인돌-2-카복실레이트 10밀리몰(유럽 특허 제A-84164호에 기술된 방법으로 제조)을 무수 에탄올 30ml에 용해시킨다.
에탄올성 수산화칼륨을 사용하여 용액의 pH를 7.0으로 조정하고 분말상 분자체(4A) 1g을 가한 후 도데실 2-케토 4-페닐부티레이트 10밀리몰을 가한다. 무수 에탄올 10ml중의 나트륨 시아노보로하이드라이드 1g의 용액을 서서히 적가한다. 20 내지 25℃에서 20시간동안 반응시킨후 반응용액을 여과하고 용매를 증류하여 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 용해시킨다. 에틸 아세테이트상을 증발시킨후 잔류물을 실리카겔상에서 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1 : 4)으로 용출시켜 크로마토그라피 처리한다.
b) a)에서와 같이 수득된 화합물을 대기압하에 팔라듐/동물성 목탄(10%)의 존재하에 에탄올중 20 내지 25℃에서 수소화시킨다. 촉매를 제거한후 산성 반응이 일어날 때까지 0.5N 에탄올성 염산을 용액에 가한다.
용액을 진공중에서 농축시킨 다음 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분쇄시켜 결정화시킨다.
[실시예 9]
이소부틸 2-[N-[(2S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트.
2-[N-[(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 2.00g(4.80밀리몰)을 이소부탄올 100ml에 용해시키고, 농황산 0.1ml을 가한 다음, 혼합물을 환류하에 15시간 동안 비등시킨다. 냉각시킨후 용매를 회전 증발기에서 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 이 용액을 물로 1회, NaHCO3포화 수용액으로 1회 및 다시 물로 1회 세척한 다음 MgSO4으로 건조시키고 농축시킨 다음 불순물을 실리카겔 200g상에서 크로마토그라피(이동상 : 메틸렌 클로라이드 에틸 아세테이트=8 : 2)처리하여 제거한다.
수율 : 오일상 생성물의 이론치의 51%
[α]D 20= 28.2°(c = 1, 메탄올)
이 생성물을 에테르에 용해시키고 에테르성 포화 염산으로 pH를 2회 조정한 다음 용매를 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화시킨다.
하이드로클로라이드에 대한 데이타 ;
융점 123 내지 124℃
[α]D 20=+17.7°c=1, 메탄올)
[실시예 10]
벤즈하이드릴 2-[N-[(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트
2-[N-[(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 2.07g(4.97밀리몰)을 아세톤 50ml에 용해시키고 얼음중에서 냉각시키면서 아세톤 50ml중의 디페닐디아조메탄 1.16g(5.98밀리몰)의 용액을 적가한다. 다음, 용액을 실온에서 26시간 동안 교반하고 용매를 회전증발기에서 증발시키고 잔류물을 실리카겔 150g상에서 섬광크로마토그라피(이동상 : 톨루엔/에탄올=98: 2)처리하여 정제한다.
수율 : 오일상 생성물 2.55g(88%)
[α]D 20=-33.8°(c =1, 메탄올)
[실시예 11]
옥타데실 2-[N-[(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트
2-[N-[(1S)-에톡시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비 사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 2.08g(5.00밀리몰)을 무수 디메틸프름 아미드 25ml에 용해시키고 중탄산나트륨 1.00g(10.0밀리몰)을 가한 다음 혼합물을 40℃에서 90분동안 교반한다.
실온에서 냉각시킨 후 무수 디메틸포름아미드 20ml중의 1-브로모옥타데칸 4 .00g(12.0밀리몰)의 용액을 적가하고, 혼합물을 40℃에서 4시간동안 교반한다. 용매를 회전증발기내 약 1토르에서 제거하고, 잔류물을 물과 메틸렌클로라이드 사이에 분배시킨다. 유기상을 분리시키고 MgSO4로 건조시키고 농축시킨다. 생성물 3.05g (92%)을 실리카겔 200g상에서 컬럼 크로마토그라피(이동상 ; 톨루엔/에탄올=99 : 1) 처리한후 조 생성물 (5.40g)로부터 분리시킨다.
[α]D 20=-19.6°(c=1,메탄올)
[실시예 12]
벤질 2-[N-[(1S)-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-페닐프로필-L-알라닐]-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트
a) 벤즈하이드릴(2R)-하이드록시-4-페닐부티레이트
무수 아세톤 400ml중의 디페닐디아조메탄 10.1g(52.1밀리몰)의 용액을 무수 아세톤 200ml중의 (2R)-하이드록시-4-페닐부티르산 7.40g(41.1밀리몰)의 용액에 얼음중에 냉각시키면서 20분에 걸쳐서 적가하고 반응혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 석유 에테르 100ml로 분쇄시킨다. 결정성 생성물을 6.4g수득한다. 모액을 농축시키고 생성물 6.0g을 실리카겔 700g상에서 컬럼 크로마토그라피(이동상 : 톨루엔/에탄올=99 : 1)처리하여 추가로 분리시킨다.
총수율 : 12 4g(87%)
융점 88 내지 89℃
[α]D 20=-1.8°(c=5, 메탄올)
b) 벤질 2-[N-[(1S)-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-페닐프로필]-L-알라닐-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트
b1) 벤질 2-(N-3급-부톡시카보닐-L-알라닐)-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 1.80g(4.33밀리몰)을 트리플루오로아세트산 4.5ml에 용해시키고 반응 용액을 실온에서 90분동안 교반한다. 농축시킨 다음 톨루엔을 회전 증발기에서 3회 증발시켜 트리플루오로 아세트산 에스테르를 제거한다. 벤질 2-(L-알라닐)-(1S, 3S, 5S)-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 트리플루오로아세테이트 1.90g으로 이루어진 잔류물을 무수메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다(용액 A).
b2) 실시예 12a)로부터 제조된 벤즈하이드릴 (2R)-하이드록시-4-페닐부티레이트 1.63g(4.71밀리몰)을 무수 피리딘 0.4ml와 함께 무수 메틸렌 클로라이드 25ml에 용해시키고 -10°에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 1.41g(5.00밀리몰)을 20분내에 적가한다. 다음 냉각욕을 제거하고 실온에 도달한 후에 용매를 증발시킨다.
잔류물을 실리카겔 50g을 통해 메틸렌 클로라이드를 사용하여 여과하고 여액을 농축시킨다. 벤즈하이드릴 4-페닐-(2R)-트리플루오로 메틸설포닐 옥시부티레이트를 1.70g 수득한 다음 무수 메틸렌 클로라이드 10ml에 용해시킨다(용액 B).
b3) 트리에틸아민 1.0ml(7.40밀리몰)을 용액 A에 대한 다음 0℃에서 용액 B를 서서히 적가한다. 냉각 욕을 제거하고 반응 용액을 실온에서 19시간 동안 교반한 다음 물로 3회 세척하고 MgSO4으로 건조시키고 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔 80g상에서 크로마토그라피(이동상 ; 사이클로헥산/에틸아세테이트=8 : 2 및 7 : 3) 처리하여 정제한 다음 목적 생성물을 0.95g(30%) 수득한다.
융점 : 81 내지 85℃
[α]D 20=-55.2°(c=1, 메탄올)
선행 실시예에 기술되어 있는 방법들을 적당하게 조합하며, 하기의 추가 화합물을 제조한다(환 시스템의 표기는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물에 대한 것에 상응한다) :
Figure kpo00018
[표 1a]
Figure kpo00019
[표 1b]
Figure kpo00020
[표 1c]
Figure kpo00021
[표 1d]
Figure kpo00022
[표 1e]
Figure kpo00023
[표 1f]
Figure kpo00024
[표 1g]
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
[실시예 92]
4-[N-(1S)-카보에톡시-3-페닐프로필-S-벤질]-엑소스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3-피롤리딘)-5-카복실산
a) N-(1S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-로이신의 벤질 에스테르
에틸 2-(D)-트리플루오로메틸설포닐옥시-4-페닐 부티레이트 3.4g(10밀리몰)과 L-로이신 토실레이트의 벤질 에스테르 5.9g(15밀리몰)을 무수 CH2Cl250ml중에서 혼합하고 트리에틸아민 4.2ml를 가한후, 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 교반한다. 용액을 냉각시킨 후 생성들을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트=9 : 1) 처리하여 분리시킨다. 무색오일을 3.2g 수득한다.
1H NMR δ=0 95(d, CH3), 1.2(T, CH3), 1.8(m, CH2), 2.6(m, CH2), 3 3(m, CH), 4.1(q, CH2), 5.1(s, CH2), 7.3(s, CH) ppm.
b) N-(1-S-카브에톡시-3-페닐프로필)-S-로이신
상기 a)에서 수득된 벤질 에스테르 3.1g을 에탄올 200ml중의 pt/c10%) 500mg을 사용하여 가수소분해시킴으로써 분리한다. 용액을 여과하고 농축시켜 촉매를 제거한 후 융점이 120 내지 121℃인 카복실산의 무색결정을 2.3g 수득한다 ;
1H NMR δ=0.9(d, CH3), 1.25(t, CH3), 1.8 내지 2.1(m, CH2), 2.7(m, CH2), 3.3(q, CH), 4 25(q, CH2), 7.2(s, CH2) ppm.
c) 4-[N-(1S)-카보에톡시-3-페닐프로필-S-로이실]-엑소-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3-피롤리딘-5-카복실산
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-로이신 2g(6.2밀리몰)과 벤질 엑소스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3-피롤리딘)-5-카복실레이트 1.9g(3.9밀리몰)을 디메틸포름아미드 100ml중에서 트리에틸아민 4.3ml와 n-프로필포스폰산 6.5ml와 함께 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, NaHCO3수용액으로 2회 10% 수성 시트르산으로 1회, 포화 NaHCO3수용액으로 1회 및 포화 NaCl 수용액으로 1회 진탕시킨다. 유기상을 분리시킨 다음, 건조시키고 농축시킨다. 조생성물(수득량 2.8g)을 컬럼크로마토그라피(실리카 겔, 톨루엔/에틸 아세테이트=95 : 5) 처리하여 부분입체이성체 두가지로 분리시킨다. 각각의 벤질 에스테르에 대해 조 생성물을 1g 수득한다. 첫번째 부분 입체이성체 1g을 에탄올 40ml중의 pd/c를 사용하여 수소화시킨다. 융점이 131 내지 132℃인 결정성 카복실산을 780mg 수득한다.
회전[α]D=-2.8(c=1, 메탄올)
두번째 부분입체이성체 860mg을 에탄올 35ml중의 Pd/c를 사용하여 수소화시키고 용액을 여과하고 농축시켜 촉매를 제거한 후 생성물을 720mg 수득한다.
융점 : 이 물질은 65℃ 이상에서 소결된다.
회전[α]D=-22.2(C=1, 메탄올).
[실시예 93]
4-[N-(1S)-카복실-3-페닐프로필)-S-로이실]-엑소스피로(비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3-피롤리딘)-5-카복실산
실시예 92c)로부터 제조된 카복실산 102mg(0 : 2밀리몰)을 모든 물질이 용해될 때까지 4N KOH 수용액중에서 교반한다. 용액을 이온 교환제((R噫Amberlite R 120)에 적용하고 물중의 2% 피리딘 용액으로 용출시킨다. 수득량은 70mg이다.
회전[α]D 20=+3.9°(C=1, 메탄올)
하기 일반식(II)의 화합물들도 유사한 방법으로 제조한다(환 시스템의 표기는 일반식(I) 및 (II)의 화합물에 대한 것에 상응한다) :
[표 2a]
Figure kpo00028
[표 2b]
Figure kpo00029
[표 2c]
Figure kpo00030
[표 2d]
Figure kpo00031
[표 2e]
Figure kpo00032
[표 2f]
Figure kpo00033
[표 2g]
Figure kpo00034
[표 2h]
Figure kpo00035
[실시예 94]
1-[N-(1S)-카보에톡시부틸)-S-알라닐]옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤)-2-카복실산
a) 에틸 DL-2-트리플루오로메틸설포닐옥시펜타노에이트
에틸 2-하이드록시 발레레이트 5g(34밀리몰)과 무수 피리딘 2.85g(35.9밀리몰)을 보호 가스하에서 무수 CH2Cl2100ml에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로메탄설폰산 무수물 9.66g(34밀리몰)을 가한다. 혼합물을 실온으로 가온하고 6시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고 생성된 조 생성물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 석유 에테르/CH2Cl2=6.1)처리하여 정제한다 무색의 저점성 액체를 9.3g 수득한다.
IR ; 2880 내지 3000 1770, 1420, 1200 내지 1220 1550, 620cm-1
b) N-(1-S-카보에톡시부틸)-S-알라닌의 벤질 에스테르
상기 a)에서 수득된 트리플루오로메탄설폰산 에스테르 4.9g(17.6밀리몰)을 질소하에 무수 CH2Cl270ml중에서 트리에틸아민 5.4ml를 가하면서 1-알라닌 하이드로클로라이드의 벤질 에스테르 4.08g(19밀리몰)과 함께 용해시킨 다음, 용액을 실온에서 3시간 동인 교반한다. 농축시킨 다음 조 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 3회 세척하고 건조시키고 농축시킨다. 부분 입체이성체를 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트=5 ; 1)처리하여 분리시킨다. 각 이성체 500mg이 수득된다. 첫번째 분획에서 분리된 부분 입체이성체는 S,S배위를 갖는다.
1H NMR δ=0.9(t, CH3), 1.3(t, CH3), 1.35(d, CH3), 1.4(m, CH2), 1.6(m, CH2), 1.9(s, NH), 3.3(t, CH), 3.4(q, CH), 4.2(m, CH2), 5.15(q, CH2Ph), 7.4(s, CH방향족)ppm.
c) N-(1-S-카보에톡시부틸)-S-알라닌
벤질 에스테르(부분입체이성체 A) 600mg(1.95 밀리몰)을 에탄올 34ml중의 목탄상 팔라듐을 사용하여 수소화시킨다 다음, 촉매를 여과하고 용액을 진공중에서 농축시킨다. 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
융점 : 137℃
수득량 : 430mg
d) N-(1-S-카보에톡시부틸)-S-알라닌 430mg(1.98밀리몰)과 벤질 L(-)-옥타하이드로사이클로펜타[b] 피롤-2-카복실레이트 486mg(1.98밀리몰)을 질소하에 디메틸포름아미드 20ml에 용해시키고 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 1.5ml와 n-프로필 포스폰산 무수물 2ml를 가한다. 용액을 -10℃에서 1시간 동안 및 이어서 실온에서 밤새 교반한다.
이 용액을 에틸 아세테이트 200ml에 용해시키고 포화 NaHCO3수용액, 10% 수성 시트르산 및 포화 NaCl수용액으로 세척한다. 용액을 건조시키고 농축시킨 후 부분 입체이성체 혼합물을 컬럼 크로마토그라피(실리카 겔, 사이클로헥산/에틸 아세테이트=9.1)처리하여 분리시킨다. 수득량은 360mg이다. 양 부분이성체를 실시예 94c)에 기술되어 있는 방법으로 에탄올중의 Pd/c를 사용하여 수소화시키고 용액을 농축시킨 후 목적 생성물을 백색 고체로서 수득한다.
[실시예 95]
1-[N-(1S)-카복시부틸-S-알라닐]-(옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤)-2-카복실산
카복실산(실시예 94d) 60mg(0.17밀리몰)을 물질이 완전히 용해될 때까지 4N KOH 수용액 2ml중에서 교반한다. 용액을 강 산성 이온 교화제에 적용시킨 다음 물중의 2% 피리딘 용액으로 용출시킨다. 용액을 농축시킨 후의 수득량은 39mg이다.
실시예 94 및 95에서 제조된 화합물과 유사하게 하기 일반식[II)의 추가 화합물을 합성할 수 있다.
Figure kpo00036
상기식에서, n이 2인 경우, R1은 CH3이고, R2는 C2H5이며, R3는 H이고, R과 분자
Figure kpo00037
의 부분은 하기 표에서 상세하게 지적한 바와 같이 치환된다.
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041

Claims (20)

  1. 일반식(II)의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure kpo00042
    A. 상기식에서, I.a) n은 1 또는 2이고 ; b) R은 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일발식CaH(2a-b+1)의 지방족 아사이클릭 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 정수이다) ; 4. 임의로 분지된 일반식 CcH(2c-d-1)의 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타 사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고, d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 아릴 ; 6. n이 2인 경우, (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 디-(C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬(이들 각각은, 아릴 잔기가 상기 I.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있다) ; 7. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 8. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 9. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 9개 이하는 탄소원자를 나타내고, 환 원자 1 내지 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고/거나 환원자 1 내지 4개는 질소 원자를 나타내며, 헤테로아릴 부분이 상기 I.b)에 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 ; 10. 아미노-(C1-C8)-알킬 ; 11. (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C8)-알킬 ; 12. (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C8)-알킬 ; 13. (C1-C4)알콕시카보닐아미노-(C1-C8)-알킬 ; 14. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C8)-알킬 ; 15. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 16. (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 17. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 18. 구아니디노-(C1-C8)-알킬 ; 19. 이미다졸릴 ; 20. 인돌릴 ; 21. (C1-C8)-알킬티오 ; 22. n이 2인 경우, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C8)-알킬 ; 23. 아릴 잔기가 상기 I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는(C6-C12)-아릴티오-(C1-C8)-알킬 ; 24. 아릴 잔기가 상기 I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬티오 ; 25. n이 2인 경우, 카복시-(C1-C8)-알킬 ; 26. 카복실 ; 27. 카바모일 ; 28. n이 2인 경우, 카바모일-(C1-C8)-알킬 ; 29. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C8)-알킬 ; 30. n이 2인 경우, 아릴 잔기가 상기 I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C8)-알킬 ; 또는 31. 아릴 부분이 상기 I.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알콕시기를 나타내며 ; c) R1은 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일반식 CaH(2a-b+1)의 아사이클릭 지방족 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 짝수이다) ; 4. 임의로 분지된 일반식 CcH(2c-d-1)의 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타 사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고, d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴 ; 6. (C6-C12)-아릴-(C1-C8)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C8)-알킬(이들은 둘다 아릴에 대해 상기 I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다) ; 7. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중9개 이하는 탄소원자를 나타내고, 환 원자 1 또는 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고 거나 환 원자 1 내지 4개는 질소 원자를 나타내며, 헤테로아릴 부분이 아릴에 대해 상기 I.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있고, 모노- 또는 비사이클릭의 임의로 부분적으로 수소화된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬 ; 또는 8. 상기 c) 1 내지 7에 이미 포함되지 않는 경우, 일반식 R1-CH(NH2)-COOH의 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄를 나타내고 ; d) R2및 R3은 동일하거나 상이하며 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 18의 알킬 ; 3. 일반식 CaH(2a-b+1)의 지방족 아사이클릭 라디칼(여기에서, 이중결합은 이의 수가 1을 초과하는 경우, 누가적이 아니며, a는 2 내지 18의 정수이고, b는 2 내지 a의 짝수이다) ; 4. 임의로 분지된 일반식(CcH(2c-d-1)의 모노-, 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타사이클릭, 비-방향족 탄화수소 라디칼(여기에서, c는 3 내지 20의 정수이고, d는 0 내지 (c-2)의 짝수이다) ; 5. 디(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C8)-알킬 ; 6. (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C8)-알킬 ; 7. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C8)-알킬 ; 8. (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C8)-알킬 ; 9. (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C8)-알킬 ; 10. 탄소수 6 내지 12의 아릴 ; 또는 11. (C7-C20)-아르알킬을 나타내며, 여기에서, 상기 d) 8, 9, 10 및 11에서 언급된 라디칼의 경우에, 아릴 잔기는 상기 I.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있으며 ; e) R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소수 3 내지 15의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로 사이클릭 환 시스템을 형성하고 ; II. 단, 여기에서, a) n은 1 또는 2이고 ; b) R은 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 8의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 ; 5. 탄소수 6 내지 12이고 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 아릴 ; 6. 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 7. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 II.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 8. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 1 내지 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고/거나 환원자중 1 내지 4개는 질소 원자를 나타내며, 상기 II.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 ; 9. 아미노-(C1-C4)-알킬 ; 10. (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C7)-알킬 ; 12. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 13. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 14. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 15. (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 16. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 17. 구아니디노-(C1-C4)-알킬 ; 18. 이미다졸릴 ; 19. 인돌릴 ; 20. (C1-C4)-알킬티오 ; 21. (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬 ; 22. 아릴잔기가 상기 II.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬 ; 23. 아릴 잔기가 상기 II.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오 ; 24. 카복시-(C1-C4)-알킬 ; 25. 카복실 ; 26. 카바모일 ; 25. 카바모일-(C1-C4)-알킬 ; 28. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬 ; 29. 아릴잔기가 상기 II.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬 ; 또는 30. 아릴잔기가 상기 II.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는(C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시를 나타내며 ; c) R1은 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 탄소수 2 내지 6의 알키닐 ; 5. 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 ; 6. 탄소수 5내지 9의 사이클로알케닐 ; 7. (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬 ; 8. (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬 ; 9. 탄소수가 6 내지 12이고 상기 II.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는, 임의로 부분적으로 수소화된 아릴 ; 10. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬(이들은 둘다 아릴 잔기가 II.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다) ; 11. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 1 내지 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고/거나 환 원자중 1 내지 4개는 질소 원자를 나타내며, II,b)에 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭의 임의로 부분적으로 수소화된 헤테로아릴 ; 또는 12. 상기 정의에 포함되지 않는 경우, 일반식 R1-CH(NH2)-COOH의 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄를 나타내고 ; d) R2및 R3가 동일하거나 상이하며 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 5. (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 6. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬 ; 7. (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 8. (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬 ; 9. 탄소수 6 내지 12의 아릴 ; 10. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C3-C9)-사이클로알킬 ; 또는 12. (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내며 ; e) R4및 R5는 상기 I.e)에서 정의된 의미를 갖는 일반식(II)의 화합물 및 이의 염은 제외되며 ; 또는 B. 상기식에서, a) n은 1 또는 2이고 ; b) R은 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 8의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬 ; 5. 탄소수가 6 내지 12이고, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 아릴 ; 6 탄소수 1 내지 4의 알콕시 ; 7. 탄소수 6 내지 12이고 상기 B.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시 ; 8. 각각 환 원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 환 원자중 1내지 2개는 황 또는 산소 원자를 나타내고/거나 환 원자중 1 내지 4개의 질소 원자를 나타내며, 상기 Ⅱ. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시 ; 9. 아미노-(C1-C4)-알킬 ; 10, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬 ; 12. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 13. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 ; 14. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 15. (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 16. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 , 17. 구아니디노-(C1-C4)-알킬 ; 18. 이미다졸릴 ; 19. 인돌릴 ; 20. (C1-C4)-알킬티오 ; 21. (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬 ; 22. 아릴잔기가 상기 Ⅱ. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬 ; 23. 아릴 잔기가 상기 Ⅱ. b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오 ; 24. 카복시-(C1-C4)-알킬 ; 25. 카복실 ; 26. 카바모일 ; 27. n이 2인 경우, 카바모일-(C1-C4)-알킬 ; 28. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬 ; n이 2인 경우, 아릴 잔기가 상기 Ⅱ.b) 5에 기술된 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬 ; 또는 30. 아릴잔기가 상기 B.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-알릴-(C1-C4)-알콕시를 나타내며 ; c) R1은 알린, 로이신, 노르발린, 노르로이신, 메티오닌, 오르니틴, 사이클로헥실알라닌, 2-티에닐알라닌, 3-티에닐알라닌, O-(C3-C5)-알킬티로신. 이소로이신, 이소발린 또는 C-페닐글리신의 측쇄를 나타내고 ; d) R2및 R3은 동일하거나 상이하며 1. 수소 ; 2. 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 3. 탄소수 2 내지 6의 알케닐 ; 4. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬 ; 5. (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 6. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬 ; 7. (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬 ; 8. (C6-C12)-아릴옥시 카보닐옥시-(C1-C4)-알킬 ; 9. 탄소수 6 내지 12의 아릴 ; 10. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 ; 11. (C3-C9)-사이클로알킬 ; 또는 12. (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 나타내며 ; e) R4및 R5는 상기 A.I.e)에서 정의된 의미를 갖거나 ; 또는 C. 상기식에서, a) n, R, R4및 R5는 상기 B에서 정의된 바와같고 ; b) R1은 알라닌, 리신 또는 ε-아실리신의 측쇄를 나타내며 ; c) R2및 R3는 동일하거나 상이하며 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥신, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 페닐, α- 또는 β-나프틸, 2-, 3- 또는 4-비페닐일, 펜에틸, 3-페닐프로필, 벤즈하이드릴, α-메틸벤질, α-메틸렌벤질, 2-, 3- 또는 4-페닐벤질, 비벤질-α-일, 스티릴, 1-인다닐 또는 9-플루오레닐(여기에서, 페닐 및 상기 라디칼중 하나의 부분 구조로서의 페닐은, 경우에 따라 상기 A.II.b) 5에 기술된 바와 같이 치환된다)을 나타내거나, 라디칼 R2및 R3중 하나는 수소를 나타내고, 다른 하나는 상기에서 정의한 바와같거나, R2는 벤질을 나타내고, R3는 벤질, 수소, 또는 상기에서 정의한 라디칼중 하나를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소 원자 3 내지 15개, 환 황 원자 2개 이하 및 환 질소 원자 2개 이하를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 피롤리딘, 티아졸리딘, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌, 인돌린, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤, 2-아자스피로[4, 5]데칸, 2-아자스티로[4, 4]노난, 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2, 3'-피롤리딘], 스피로[(비사이클로[2.2.1]옥탄)-2, 3' -피롤리딘, 2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸, 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤, 옥타하이드로이소인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌, 1, 2, 3, 3a, 4, 5a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤 및 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 시스템을 형성하는 일반식(II)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제 1 또는 2 항에 있어서, R은 1. (C9-C18)-알킬 ; 2. (C7-C18)-알케닐 ; 3. 탄소수가 4 내지 18이고 b가
    Figure kpo00043
    4이며 상기 제 1 항의 A.I.b) 3에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 4. 탄소수가 4 내지 20이고 d가
    Figure kpo00044
    2이며 상기 제 1 항의 A.I.b) 4에서 정의된 바와같은 라디칼 ; 5. 상기 제 1 항의 A.I.b) 5에서 정의된 바와같은 라디칼 ; 6. 상기 제 1 항의 A.I.b) 9에서 정의된 바와같은 헤테로아릴알킬 ; 7. 아미노-(C5-C8)-알킬 ; 8. 아미노-(C5-C8)-알킬 ; 9. (C1-C4)-알카노일아미노-(C5-C8)-알킬 ; 10. (C7-C13)-아로일아미노-(C5-C8)-알킬 ; 11. (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C5-C8)-알킬 ; 12. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C5-C8)-알킬 ; 13. (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 14. (C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 15. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 16. 구아니디노-(C5-C8)-알킬 ; 17. n이 2인 경우, (C1-C4)-알킬티오-(C5-C8)-알킬 ; 18. 아릴잔기가 상기 제 1 항의 A.I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C5-C8)-알킬 ; 19. 아릴잔기가 상기 제 1 항의 A.I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C5-C8)-알킬티오 ; 20. n이 2인 경우, 카복시-(C5-C8)-알킬 ; 21. n이 2이 경우, 카바모일-(C5-C8)-알킬 ; 22. (C1-C4)-알콕시카보닐-(C5-C8)-알킬 ; 23. n이 2인 경우, 아릴잔기가 상기 제 1 항의 A.I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C5-C8)-알킬 ; 또는 24. 아릴잔기가 상기 제1 항의 A.I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C5-C8)-알콕시를 나타내는 일반식(II)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1은 1. (C7-C18)-알킬 ; 2. (C7-C18)-알케닐 ; 3. (C7-C18)-알키닐 ; 4. 탄소수가 4 내지 18이고 b가
    Figure kpo00045
    2이며 이중결합만 존재하는, 상기 제 1 항의 A.I.c) 3에서 정의된 바와같은 라디칼 ; 5. 탄소수 9 이하의 사이클로알킬 및 사이클로알케닐을 제외하고는, 상기 제 1 항의 A.I.c) 4에서 정의된 바와같은 라디칼 ; 6. 임의로 치환된 (C6-C12)-아릴-(C5-C8)-알킬 ; 7. 임의로 치환된 (C7-C13)-아로일-(C3-C8)-알킬 ; 또는 8. 임의로 치환된 헤테로아릴-(C1-C8)-알킬을 나타내는 일반식(II)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1은 발린, 로이신, 노르발, 노르로이신, 메티오닌, 오르니틴, 사이클로헥실알라닌, 2-티에닐알라닌, 3-티에닐알라닌, O-(C3-C5)-알킬 티로신, 이소로이신, 이소발린 또는 C-페닐글리신의 측쇄를 나타내는 일반식 (II)식의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제 1 항에 있어서, R2및 R3가 동일하거나 상이하며 1. (C7-C18)-알킬 ; 2. (C7-C18)-알케닐 ; 3. 탄수소가 4 내지 18이고 b가
    Figure kpo00046
    4이며 상기 제 1 항의 A.I.d) 3에서 정의된 바와같은 라디칼 ; 4. (C3-C8)-사이클로알킬 및 (C3-C8)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬을 제외하고는, 상기 제 1 항의 A.I.d) 4에서 정의된 바와 같은 라디칼 ; 5. 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C5-C8)-알킬 ; 6. (C1-C5)-알카노일옥시-(C5-C8)-알킬 ; 7. (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C5-C8)-알킬 ; 8. (C7-C13)-아로일옥시-(C5-C8)-알킬 ; 9. (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C5-C8)-알킬 ; 또는 10. (C16-C20)-아르알킬을 나타내거나 (여기에서, 상기 d) 8, 9 및 10에서 언급된 라디칼의 경우, 아릴잔기는 상기 제 1 항의 A.I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다) ; 또는 라디칼 R2및 R3중의 하나가 수소를 나타내고, 다른 하나가 상기에서 정의된 바와같은 일반식(II)의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R2및 R3은 동일하거나 상이하며, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 2급-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 펜틸, 페닐, α- 또는 β-나프틸, 2-, 3- 또는 4-비페닐일, 펜에틸, 3-페닐프로필, 벤즈하이드릴, α-페닐벤질, α-메틸렌벤질, 2-, 3- 또는 4-페닐벤질, 비벤질-α-일, 스티릴, 1-인데닐 또는 9-플루오레닐(여기에서, 폐닐, 및 상기 라디칼중 하나의 부분 구조로서의 페닐은 임의로 상기 제 1 항의 A.I.b) 5에 기술된 바와 같이 치환된다)을 나타내거나 ; 라디칼 R2및 R3중의 하나가 수소를 나타내고, 다른 하나가 상기에서 정의한 바와 같거나 ; 또는 R2는 벤질을 나타내고, R3은 벤질, 수소 또는 상기에서 정의한 라디칼중 하나를 나타내는 일반식(II)의 화합물 도는 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 인식보조제로서 사용하기 위한, 제 1 내지 제 7 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물.
  9. 제 1 내지 제 7 항중 어느 한 항에서 청구된 화합물 유효량과 생리학적으로 허용되는 비히클을 함유하는 약제학적 제제.
  10. 제 1 내지 제 7 항중 어느 한 항에서 청구된 활성 화합물을 비히클 및 경우에 따라, 추가의 첨가제 및/또는 보조제와 함께 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 특징으로 하여 제제를 제조하는 방법.
  11. 인식보조작용을 갖는 약제로서의 일반식(I)의 ACE억제제 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도
    X1-X2(I)
    상기 식에서,
    Figure kpo00047
    이며 ; Y1은 -S- 또는 -CH2-이고, Y2는-NR9-또는-CH2-이며 , m은 0 또는 1이고 ; n은 0, 1 또는 2이며 ; p는 0 또는 1이고 ; R은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 환 원자수 5내지 12의 임의로 치환된 헤테로 방향족 또는 헤테로 방향족 -(C1-C8)-지방족 라디칼 또는 라디칼ORa또는 SRa를 나타내며 ; Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로 방향족 라디칼을 나타내고 ; R1은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼 또는 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로 방향족 또는 헤테로 방향족 -(C1-C8)-지방족 라디칼을 나타내거나, 상기 정의에 이미 포함되지 않은 경우, 필요에 따라 보호된, 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 측쇄를 나타내고, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼을 나타내며 ; R4는 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타내고, R5는 (C1-C6)-알킬 ; (C3-C6)-사이클로알킬 또는
    Figure kpo00048
    을 나타내거나 R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소수 3 내지 15의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 환 시스템을 형성하고 ; R6는 수소, 아미노, (C1-C6)-알킬, (C6-C12)-아릴 또는 (C7-C13)-아르알킬을 나타내며 ; R7은 (C1-C6)-알킬 또는 (C7-C13)-아르알킬, 바람직하게는 -(CH2)4-C6H5을 나타내고, R8은 임의로 (C1-C6)-알카노일옥시에 의해 일치환된 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 2-메틸-1-프로피오닐옥시프로필을 나타내며, R9는 수소 또는 (C1-C6)-알킬을 나타낸다.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기 일반식(II)의 엔지오텐신-전환 효소 억제재의 용도.
    Figure kpo00049
    상기식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로방향족 또는 헤테로방향족 -(C1-C8)-지방족 라디칼 또는 라디칼 ORa또는 SRa를 나타내며 ; Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로 방향족 라디칼을 나타내고 ; R1은 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 20의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼, 환 원자수 5 내지 12의 임의로 치환된 헤테로 방향족 또는 헤테로 방향족 -(C1-C8)-지방족 라디칼 또는 상기 정의에 이미 포함되지 않은 경우, 필요에 따라 보호된, 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 측쇄를 나타내고, R2및 R3는 동일하거나 상이하며 수소, 탄소수 1 내지 21의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 20의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 32의 임의로 치환된 아르지방족 라디칼을 나타내며 ; R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소수 3 내지 15의 모노-, 비- 또는 트리 사이클릭헤테로사이클릭 환 시스템을 형성한다.
  13. 제 11 또는 제 12 항에 있어서, n, R, R1, R2, R3, R4및, R5가 상기 제 1 항의 A.I.a) 내지 e)에서 정의된 바와 같은 일반식(II)의 화합물의 용도.
  14. 제 11 항에 있어서, R4및 R5는 이들을 함유하는 원자와 함께 환 탄소 원자 3 내지 15개, 환 황 원자 2이하 및 환 질소 원자 2개 이하를 함유하는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 환 시스템, 바람직하게는 피롤리딘, 테트라하드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌, 인돌린, 옥타하이드로 사이클로펜타[b]피롤, 2-아자스피로[4, 5]데칸, 2-아자스피로[4, 4]노난, 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2, 3'-피롤리딘], 스피로[(비사이클로-[2.2.2]옥탄)-2, 3'-피롤리딘], 2-아자트리사이클로[4.3.0.16,9]데칸, 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤, 옥타하이드로이소인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌, 1, 2, 3, 3a, 4, 5a-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤 및 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 시스템을 형성하는 일반식(II)의 화합물의 용도.
  15. 제 11 항에 있어서, n, R, R1, R2, R3, R4및 R5가 상기 제 1 항의 A.II.a) 내지 e)에서 정의된 바와같은 일반식(II) 화합물의 용도.
  16. 제 11 항에 있어서, (S, S, S, S, S)-1-[N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐-옥타하이드로인돌-2-카복실산, 1-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S, 3aR, 7as)-옥타하이드로인돌-2-카복실산, (S, S, S, S, S)-2-[N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산, (S, S, S)-2[N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐]-테트라하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산, (S, S, S, S, S)-2-[N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐]-2-아자비사이클로-[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 2-N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-시스, 엔도-1H-2, 3, 3a, 4, 5, 7a-헥사하이드로인돌-2-S- 또는 -2-R-카복실산의 용도.
  17. 제 11 항에 있어서, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-엑소/엔도-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'S, 5'S)-스피로비사이클로-[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'S, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R, 5'S)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-[1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-R-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'S,5'S)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-R-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'S, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-N-(1-R-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R, 5'R-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]-옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'S)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'R, 5'S)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-R-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'S)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-R-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'S)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산, 1'-[N-(1-R-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'S, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산 또는 1'-[N-(1-R-카보에톡시-3-페닐프로필)-R-알라닐]-(3'R, 5'R)-스피로비사이클로[2.2.2]옥탄-2, 3'-피롤리딘-5'-카복실산의 용도.
  18. 제 11 항에 있어서, (S, S, S)-1-메틸-2-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-2H-운데카하이드로사이클로펜타[4, 5]피롤로[1, 2-a]피라진-3, 8-디온의 용도.
  19. 제 11 항에서 청구한 ACE억제제 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 유효량을 함유하는 약제학적 제제.
  20. 제 11 항에서 청구한 활성 화합물을 적합한 비히클, 보조제 및/또는 첨가제와 함께 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 특징으로 하여 제 19 항에서 청구한 약제학적 제제를 제조하는 방법.
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