KR0185969B1 - 심장 및 혈관의 비대 및 과형성을 치료하기 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

심장 및 혈관의 비대 및 과형성을 치료하기 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

심장의 혈관의 비대 및 과형성을 치료하기 위한 약제학적 조성물
본 발명은 안지오텐신 전환 효소를 억제하는 화합물을 포함하는, 심장 및 혈관의 비대 및/또는 과형성을 치료하기 위한 경구 또는 비경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
일반식(I)의 화합물이 이와 관련하여 특히 적합하다.
Figure kpo00001
상기식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 8의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지환식 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 아르지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 14의 지환식 라디칼 또는 일반식 ORa또는 SRa의 라디칼(여기에서, Ra은 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼 또는 임의로 치환된 환원자수 5 내지 12의 헤테르 방향족 라디칼이다)이고, R1은 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 4 내지 13의 지환식-지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족 라디칼, 임의로 치환된 환원자수 5 내지 12의 헤테로 방향족 라디칼 또는 필요한 경우에 천연 α-아미노산의 보호된 측쇄이며, R2및 R3은 동일하거나 상이하고, 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족 라디칼이며, R4및 R5은 이에 결합된 원자와 함께 탄소수 4 내지 15의 헤테로 사이클릭 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 환 시스템을 형성한다.
이러한 종류의 특히 적합한 환 시스템은 하기 그룹의 것이다. 테트라하이드로이소퀴놀린(A); 데카하이드로이소퀴놀린(B); 옥타하이드로인돌(C); 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤(D); 2-아자스피로[4.5]데칸(E); 2-아자스피로[4.4]노난(F); 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3'-피롤리딘](G); 스피로[(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3'-피롤리딘](H); 2-이자트리사이클로[4,3,0,16,9]데칸(I); 데카히이드로사이클로헵타[b]피롤(J); 옥타하이드로이소인돌(L); 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(M); 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌(N); 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산(K)이며, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다. 그러나, 비치환 시스템이 바람직하다.
여러개의 키랄 원자를 함유하는 화합물의 경우, 라세미체 또는 에난티오머로서 모든 가능한 부분 입체 이성체, 또는 각종 부분 입체 이성체의 혼합물이 적합하다.
적합한 사이클릭 아미노산 에스테르는 하기 일반식으로 나타낸다.
Figure kpo00002
바람직한 양태는 n이 1 또는 2이고; R이 수소; (C1-C8)-알킬; (C2-C6)-알케닐; (C3-C9)-사이클로알킬; (C1-C4)-알킬; (C1-C4)-알콕시; 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노; 디-(C1-C4)-알킬아미노; (C1-C4)-알킬노일아미노; 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및 /또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 될 수 있는 (C6-C12)-아릴; (C1-C4)-알콕시; 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시; 환원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 이때 환원자 중 1내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1내지 4개의 환원자는 질소이며, 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노-또는 바이사이클릭 헤테로아릴옥시; 아미노-(C1-C4)-알콕, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬; 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬; 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오; 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬; 또는 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시이며; R1이 수소; (C1-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐; (C2-C6)-알키닐; (C3-C9)-사이클로알킬; (C5-C9)-사이클로알킬; (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬; (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬; R에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있고 임의로 부분적으로 수소화된 (C6-C12)-아릴; 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일(C1또는 C2)-알킬; 환원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 이때 환원자 중 1내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1내지 4개의 환원자는 질소원자이며 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는, 임의로 부분적으로 수소화된 모노-또는 바이사이클릭 헤테로아릴; 또는 천연 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH의 임의로 보호된 축쇄이고, R2및 R3이 동일하거나 상이하며, 수소; (C1-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐; 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-사이크로알킬, 또는 (C3-C9)-사이크로알킬-(C1-C4)-알킬이고, R4및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 양태는 n이 1 또는 2이고; R이 (C1-C6)-알킬; (C2-C6)-알케닐; (C3-C9)-사이클로알킬; 아미노-(C1-C4)-알킬; (C2-C5)-아실아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐, 아미노-(C1-C4)-알킬이거나, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌옥시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 될 수 있는 (C6-C12)-아릴, 또는 3-인돌릴, 특히 메틸, 에틸, 사이클록헥실, 3급-부톡시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, 벤조일옥시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 또는 페닐, (C1-C2)-알킬, (C1또는 C2)-알콕시, 하이드록실, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디(C1-C4)-알킬아미노, 니트로 및/또는 메틸렌디옥시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 될 수 있거나, 메톡시의 경우에 삼치환될 수 있는 페닐이며; R1이 수소이거나, 아미노, (C1-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노에 의해 임의로 치환될 수 있는 (C1-C6)-알킬이거나, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴(이들은 각각 아릴 라디칼에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있다), 또는 환원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 이때 1 내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1 내지 4개의 환원자는 질소원자인 모노-또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼, 임의로 보호된 천연 α-아미노산의 측쇄, 특히, 수소, (C1-C3)-알킬, (C2또는 C3)-알케닐, 리신의 임의로 보호된 측쇄, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸이고; R2및 R3이 동일하거나 상이한 라디칼이며 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 특히, 수소(C1-C4)-알킬 또는 벤질이고; R4및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 포함한다.
n이 2이고 R이 페닐이며, R1이 메틸이고 R2및 R3가 동일하거나 상이한 (C1-C6)-알킬 라디칼 또는 (C7-C10)-아르알킬 라디칼(예: 벤질 또는 니트로벤질)이며 R4및 R5가 함께 일반식
Figure kpo00003
의 라디칼(여기에서 m은 0 또는 1이고 p는 0,1 또는 2이며 X는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고 X와 함께 형성된 6원한은 벤젠환일 수 있다)인 일반식(I)의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
아릴은 바람직하게 본원에서 임의로 치환된 페닐, 바이페닐릴 또는 나프틸을 의미한다. 상응하는 언급한 내용이 아릴로부터 유도된 라디칼(예: 아릴옥시 및 아릴티오)에 적용된다. 아로일은 특히 벤조일을 의미한다. 지방족 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
환원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고 1 내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1내지 4개의 환원자는 질소원자인 모노-또는 바이사클릭 헤테로사이클릭 라딜칼의 예에는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 신놀리닐, 프테리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴이 있다. 또한, 이러한 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 수소화될 수 있다.
천연 α-아미노산은, 예를 들어, 문헌에 기술되어 있다[참조:Houben-Weyl, Methoden der Organishem Chemie(Methods of Organishem Chemistry) Vol. XV/1 and XV/2].
R1이 보호된 천연 α-아미노산, 예를 들어, 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyb의 측쇄인 경우, 바람직한 보호 그룹은 펩타이드 화학에서 통상적인 그룹이다[참조: Houben-Weyl, vol, XV/1 and XV/2]. R1이 보호된 리신 측쇄인 경우, 공지된 아미노 보호 그룹, 특히 Z, Boc 또는 (C1-C6)-알카노일이 바람직하다. 티로신에 적합하고 바람직한 O-보호 그룹은 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸 또는 아틸이다.
하기 화합물을 본 발명에 따르는 방법에 특히 유리하게 사용될 수 있다.
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N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필-O-에틸-S-티로실-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-(4-플루오로페닐-프로필)-S-알라닐-시스-엔도-아자비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-(4-메톡시페닐-프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.3.0]-옥탄-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-(2S,3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-리실-(2S,3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-O-에틸-S-티로실-(2S,3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-2-(2S,3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-2-아자스피로[4,5]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-O-에틸-2-티로실-아자스피로[4,5]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-2-아자스피로[4,5]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-2-아자스피로[4,5]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-리실-2-아자스피로[4,5]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-2-아자스피로[4,4]노난-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-O-에틸-S-티로실-2-아자스피로[4,4]노난-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-2-아자스피로[4,4]노난-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-2-아자스피로[4,4]노난-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸-프로필)-S-알라닐-2-아자스피로[4,4]노난-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸-프로필)-S-리실-2-아자스피로[4,4]노난-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-O-에틸-S-티로실-스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-리실-스피로[비사이클로[2.2.1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-O-에틸-티로실-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-스피로[비사이클로[2.2.2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-2-아자트리사이클로[4,3,0,16,9]데칸-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-O-에틸-S-티로실-2-아자트리사이클로[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-2-아자트리사이클로[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-2-아자트리사이클로[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-리실-2-아자트리사이클로[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-O-에틸-S-티로실-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-라이실-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-리실-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-트랜스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-트랜스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-S-카복실산-벤질에스테르;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-리실-시스-옥타하이드로이사이클로펜타[c]피롤-1-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-시스-엔도-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-시스-엔도-2-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-리실-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실산;
N-(1-S-카복시-3-페닐-프로필)-S-리실-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실산;
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실산; 및
N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실산.
이러한 화합물은, 예를 들어, 독일연방공화국 특허원 제P 3,333,455.2호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있고, 특허원에 기술된 3급-부틸 또는 벤질 라디칼은 공지된 방법으로 산 또는 알칼리 가수분해 또는 귀금속-촉매화된 가수소분해에 의해 모노카복실산 유도체로 전환된다. 리신 유도체의 N-벤질옥시카보닐 보호 그룹은 귀금속-촉매화된 가수소분해에 의해 제거된다. 상기에서 기술된 화합물은 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기를 사용하여(모노-또는 디카복실산의 경우에)상응하는 염(예: 염산염, 말리에이트, 푸마레이트 등)으로 용이하게 전환시킬 수 있고 이는 본 발명에 따라 염으로 사용할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 안지오텐신 전환 효소(ACE)의 억제제 또는 이러한 종류의 억제제를 제조하기 위한 중간체이며 각종 병인의 고혈압을 억제하는데 사용할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은, 예를 들어 미합중국 특허 제4,129,571호, 미합중국 특허 제4,374,829호, EP-A-제79,522호, EP-A-제79,022호, EP-A-제49,658호, EP-A-제51,301호, 미합중국 특허 제4,454,292호, 미합중국 특허 제4,374,847호, EP-A-제72,352호, 미합중국 특허 제4,350,704호, EP-A-제50,800호, EP-A-제46,953호, 미합중국 특허 제4,344,949호, EP-A-제84,164호, 미합중국 특허 제4,470,972호, EP-A-제65,301호 및 EP-A-제52,991호에 기술되어 있다.
또한, 경구 투여하기에 유효한 ACE 억제제(예: 라미프릴. 에날라프릴, 캅토프릴, 리시노피릴, 페린도피릴, 실라자프릴, RHC 3659, CGS 13945. CGS 13928C, CGS 14824A, CI-906, SCH 31846, 조페노프릴, 포세노프릴, 알라세프릴 등)가 유리하다.
경구 투여하기에 유효한 ACE 억제제는 문헌에 기술되어 있다.
[참조: Brunner 등, J. Cardiovasc. Pharmacol. 7(Suppl. I) [1985] S2-S11].
바람직한 ACE 억제제는 EP-A-제79,022호에 기술된 일반식(III)의 화합물, 특히 R이 에틸인 일반식(III)의 화합물(라미프릴)이다.
Figure kpo00004
상기 식에서, R은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다.
또한, EP-A-제84,164호에 기술된 일반식(IV)의 ACE 억제제, 특히 R4가 에틸인 일반식(IV)의 화합물이 바람직하다.
Figure kpo00005
상기식에서, R4는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이다.
본 발명에 따르는 방법을 적용하기 위해서, 상기에서 기술된 안지오텐신 전환효소 억제제를 포유동물(예: 원숭이, 개, 고양이, 래트, 사람 등)에 투여할 수 있다. 본 발명에 따르는 용도에 적합한 화합물을 통상적인 방법으로 편의상 약제학적 생성물에 혼입한다. 이는 통상적인 투여 형태(예: 캅셀, 정제, 제피정제, 액제, 연고, 유제) 및 데포우 형태로 전환시킬 수 있다, 활성 화합물은 또한 필요한 경우, 마이크로캡슐에 봉입된 형태로 존재할 수 있다. 생성물은 허용되는 유기 또는 무기 첨가제(예:과립화 보조제, 접착제 및 결합제, 윤활제, 현탁제, 용매,, 항박테리아제, 습윤제 및 방부제)를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여 형태가 바람직하다. 일반식(I)의 화합물은 0.001 내지 20㎎/㎏, 특히 0.005 내지 1㎎/㎏의 용량으로 1일 1회 또는 3회 투여할 수 있다.
세포를 증식 및 팽창시키는 성장 인자는 고혈압의 결과로서 심장 비대의 진행에, 및 고혈압 및 아테롬성 동맥경화성 플라그 생성에서 관찰되는 바와 같이 혈관의 평활근의 비대 및 과형성에 결정적인 역할을 한다.
안지오텐신(II)가 이러한 종류의 성장 인자라는 사실이 문헌에 공지되어 있다. 안지오텐신 (II)를 사용하여 근세포를 치료함으로써 포스포리파제C[참조:J.Biol.Chem, 260,8901(1986)], 세포내 칼슘 이동을 촉진시키며[참조:Hypertension 7,447(1998)], Na+/H+교환을 활성화하고[참조:J.Biol.Chem, 262,5057(1987)], 단백질 합성을 활성화하여 c-fos 시원발암유전자 대한 mRNA를 유도시킨다[참조:J.Biol.Chem, 264,526 (1989)]. 또한, 안지오텐신(II)는 다른 성장 인자(예:PDGF 및 EGF)의 증식 작용을 증가시킨다[참조:Amer J. Physio (1987), F 299]. 이러한 언급된 안지오텐신(II)의 작용은 주로 부분적으로 합성된 펩타이드에 의해 유도된다.
따라서, 안지오텐신(II)의 형성을 부분적으로 방지할 수 있는 화합물을 혈관의 평활근 및 삼근층의 비대 및 과형성에 대해 작용한다. 이제 놀랍게도, 안지오텐신 전환효소 억제제가 혈압강하 작용을 나타내지 않는 용량에서조차 안지오텐신(II)의 영향 효과를 억제할 수 있다는 사실이 본 발명자들에 의해 밝혀졌다.
각각의 경우에 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-S-카복실산[구조식(II)]을 사용한 결과를 하기에서 예로 사용한다.
Figure kpo00006
[실험방법]
심장 비대는 의식있는 래트의 복부 대동맥을 압박시킴으로써 발생시킨다. 일단 심장 비대가 완전하게 발생하면, 동물 집단에 일반식(II)의 화합물 1㎎/㎏/1일(혈압강하 투여량)또는 10㎍/㎏/1일(비혈압강하 투여량)을 3주 동안 경구 투여한다. 물질을 투여하지 않고 가짜 처리한 동물의 대조그룹이 포함된다. 3주말경에 동물을 폐사시키고 심장의 중량, 좌심실 벽의 두께 및 심근 단백질 함량을 측정한다. 처리된 두 그룹에서 수득된 값은 상당히 감소되었으며 가짜 처리 대조그룹과는 구별되지 않는다.
하기 실시예는 심장 및 혈관의 비대 및 과형성의 치료에 투여되는 형태를 나타내는 것이다. 일반식(I)의 화합물은 실시예와 유사하게 투여하기에 적합한 형태로 전환시킬 수 있다.
[실시예 1]
심장 및 혈관의 비대 및 과형성의 치료에의 경구 투여를 위한 본 발명에 따라 사용되는 약제의 제조
각각 1-N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 10㎎을 함유하는 정제 1,000개를 하기 보조제를 사용하여 제조한다.
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 10g
옥수수 전분 140g
젤라틴 7.5g
미세결정성 셀룰로오즈 2.5g
마그네슘 스테아레이트 2.5g
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-S-카복실산과 옥수수 전분을 수성 젤라틴 용액과 혼합한다. 혼합물을 건조시키고 과립으로 분쇄시킨다. 미세결정성 셀룰로오즈와 마그네슘 스테아레이트를 과립과 혼합한다. 생성된 과립을 각각 ACE 억제제 10㎎을 함유하는 정제 1,000개로 압착시킨다. 이러한 정제는 심장 및 혈관의 비대 및 과형성의 치료에 사용할 수 있다.
[실시예 2]
각각 1㎎의 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-S-카복실산을 함유하는 정제 1,000개를 실시예 1에서 기술된 혼합물에 이러한 화합물 1g을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조한다.
[실시예 3]
각각 10㎎의 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-(2S,3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산염을 함유하는 정제 1,000개를 실시예 1과 유사하게 제조한다.
[실시예 4]
각각 1㎎의 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-(2S,3aR, 7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산염을 함유하는 정제 1,000개를 실시예 2와 유사하게 제조한다.
[실시예 5]
각각 10㎎의 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S, 2S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산염을 함유하는 젤라틴 캡슐을 하기 혼합물로 충진시킨다.
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S, 2S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 10㎎
마그네슘 스테아레이트 1㎎
락토오즈 214㎎
이러한 캡슐은 동맥경화 심장 및 혈관의 비대 및 과형성의 치료에 사용할 수 있다.
[실시예 6]
각각 1㎎의 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산염을 함유하는 젤라틴 캡슐을 활성화합물 10㎎을 사용하여 유사하게 제조한다.
[실시예 7]
심장 및 혈관의 비대 및 과형성을 치료하기 위한 주사액의 제조방법이 하기에 기술되어 있다.
N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 250㎎
메틸파라벤 5g
프로필파라벤 1g
염화나트륨 25g
주사용수 51
N-(1-S-카복시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 방부제 및 염화나트륨을 주사용수 3ℓ에 용해시키고 주사용수를 가하여 5ℓ로 한다. 용액을 멸균 여과하고 미리 멸균된 병에 무균 분배시키고 이를 멸균된 고무 캡으로 밀봉시킨다. 각 병은 용액 5㎖를 함유한다.
[실시예 8]
심장 및 혈관의 비대 및 과형성을 치료에 사용할 수 있는 정제는 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3S-카복실산대신에 N-(1-S-카복시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카복시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-S-(2S,3aR,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 또는 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-2,3,4a,4,5,7a-헥사하이드로[1H]인돌-2-S-엔도-카복실산 또는 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-2,3,4a,4,5,7a-헥사하이드로[1H]인돌-2S-엔도-카복실산 또는 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-리실-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-알라닐-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실-프로필)-S-리실-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산을 사용하는 이외에는 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조한다.
[실시예 9]
주사용액은 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S, 2S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 대신에 N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-1S,2S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카르에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-S-2S,3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-카복실산 염산염 또는 N-(1-S-카복시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-2S,3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-카복실산 또는 N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실)-프로필-S-알라닐-시스-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로[1H]인돌-2-S-엔도-카복실산 또는 N-(1-S-카복시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로[1H]인돌-2-S-엔도-카복실산 또는 N-(1-S-카복시-3-페닐-프로필)-S-리실-1S, 2S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카브에톡시-3-사이클로헥실)-S-알라닐-1S, 3S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카복시-3-사이클로헥실-프로필)-S-리실-1S, 3S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산을 사용하는 것을 제외하고 실시예 7에 기술된 방법와 유사하게 제조한다.

Claims (13)

  1. 다음 일반식(I)을 가지는 유효량의 안지오텐신 전환효소 억제제 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염과 이에 대해 약제학적으로 적합한 비히클 및 보조제를 포함하는, 심장과 혈관의 비대 및 과형성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
    Figure kpo00007
    n이 1 또는 2이고; R이 수소, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬노일아미노, 메틸렌옥시, 카복실, 시아노 및 /또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 될 수 있는 (C6-C12)-아릴, (C1-C4)-알콕시, 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시, 환원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 이때 환원자 중 1내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1내지 4개의 환원자는 질소이며, 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 모노-또는 바이사이클릭 헤테로아릴옥시, 아미노-(C1-C4)-알콕, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬, 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오, 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴 옥시-(C1-C4)-알킬, 또는 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시이며, R1이 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C9)-사이클로알킬, (C5-C9)-사이클로알킬, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, R에 대해 상기에서 기술된 바와 같이 치환될 수 있고 부분적으로 또는 전부 수소화된 (C6-C12)-아릴, 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일(C1또는 C2)-알킬, 환원자수가 5 내지 7 또는 8 내지 10이고, 이때 환원자 중 1내지 2개의 환원자는 황 또는 산소원자이고/이거나 1내지 4개의 환원자는 질소원자이며 상기 아릴에 대해 기술된 바와 같이 치환될 수 있는, 부분적으로 또는 전부 수소화된 모노-또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 천연 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH의 임의로 보호된 축쇄이고, R2및 R3이 동일하거나 상이하며, 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬, 또는 (C3-C9)-사이크로알킬-(C1-C4)-알킬이고, R4및 R5가 이들에 결합된 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤, 2-아자스피로[4.5]데칸, 2-아자스피로[4.4]노난, 스피로[(비사이클로[2.2.1]헵탄)-2,3'-피롤리딘], 스피로[(비사이클로[2.2.2]옥탄)-2,3'-피롤리딘], 2-이자트리사이클로[4,3,0,16,9]데칸, 데카히이드로사이클로헵타[b]피롤, 옥타하이드로이소인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌, 및 2-아자비사이클로[3.1.0]헥산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 치환되거나 치환되지 않은 시스템이다.
  2. 제1항에 있어서, [S,S,S,S,S]-N-(1-카브에톡시-3-페닐-프로필)-알라닐-옥타하이드로인돌-2-카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, N-[(1-S-카르에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐]-2S,3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, [S,S,S,S,S]-N-[(1-카브에톡시-3-페닐-프로필)-알라닐]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, [S,S,S]-N-[(1-카브에톡시-3-페닐-프로필)-알라닐]-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, (S,S,S,S,S)-N-(1-카브에톡시-3-페닐-프로필)-알라닐-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, N-(1-S-카브에톡시-3-페닐-프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-S-카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 에틸에스테르 대신, 상응하는 디카복실산을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여용의 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 심장의 비대 및 과형성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 혈관의 비대 및 과형성을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬이거나, 탄소수 6 내지 12의 아릴이며, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 지방족 라디칼이거나 필요한 경우에 천연 α-아미노산의 보호된 측쇄이고, R2및 R3은 같거나 다른, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴이거나 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬이며, R4및 R5은 이들에 결합된 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌 및 옥타하이드로시클로펜타피롤로 이루어진 그룹중에서 선택된 헤테르 사이클릭 바이사이클릭 환 시스템을 형성하는 약제학적 조성물.
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