PT94957B - Processo para preparacao de composicoes farmaceuticas para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares compreendendo um inibidor do enzima de conversao da angiotensina - Google Patents
Processo para preparacao de composicoes farmaceuticas para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares compreendendo um inibidor do enzima de conversao da angiotensina Download PDFInfo
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Description
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT, alemã, industrial e comercial, com se de em D-6230 Frankfurt am Main 80, Re pública Federal Alemã, (inventores: Dr. Wolfgang Linz, Prof. Dr. Bernnard Scholkens,Dr.Gabriele Wiener,Dr. Hans jorg Urbach Dr. Rainer Henning e Dr. Volker Teetz, residentes na Alemanha Ocidental), para: PROCESSO PARA
PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DA HIPERTROFIA E HIPERPLASIA CARDIAIS E VASCULARES
COMPREENDENDO UM INIBIDOR DE ENZIMA
DE CONVERSÃO DA ANG1OTENSINA».
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para tratamento da hipertrofia e/ou hiperplasia cardiais e vasculares através da aplicação perorai ou perentérica de compostos que inibem o enzima de conversão da angiotensina.
Para tal podem considerar-se em especial compostos da fórmula geral I
Λ A A
R3OOC- CH - N - C - CH - NH - CH - (CH9)n-R (I) l4 l5 I li I 2
R4 R° O Rx COORZ
na qual η = 1 ou 2
R = hidrogénio, um radical alifático com 1-8 átomos de carbono, eventualmemte substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, alicíclico eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical ar-alifático com 7-14 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico-alifãtico com 7-14 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical 0Ra ou SRa no qual
Ra representa um radical alifático com 1-4 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, ou um radical hetero-aromático com 5-12 átomos no anel, eventualmente substituído,
R1 representa hidrogénio, um radical alifático com 1-6 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico-alifático com 4-13 átomos de car bono, eventualmente substituído.
um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical ar-alifático com 7-16 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical hetero-aromático com 5-12 átomos no anel, eventualmente substituído, ou a cadeia lateral, se necessário protegido de umoC-aminoácido natural,
R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, e representam hidrogénio, um radical alifático com 1-6 átomos de carbono, eventualmente substituído,
um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical ar-alifático com 7-16 átomos de carbono, eventualmente substituído, e
R4 e R5 representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, um sistema anelar heterocíclico, mono, bi ou tricíclico, com 4 a 15 ãtomos de carbono.
Como sistemas anelares deste tipo podem considerar-se em especial os que integram o seguinte grupo:
Tetrahidro-isoquinolina (A);
decahidro-isoquinolina (B);
octahidro-indol (C);
octahidro-ciclopenta[b]pirrol (D);
2-azaspiro [4,5]decano (E);
2-azaspiro [4,4]nonano (F);
espiro[(biciclo[2.2.ljheptano)-2,3'-pirrolidina] (G); espiro[(biciclo[2.2.1]octano-2,3'-pirrolidina] (M); 2-azatriciclo[4,3,0,l6'9]decano (I);
decahidro-ciclohepta[b]pirrol (J);
octahidro-isoindol (L);
octahidro-ciclopenta[c]-pirrol (M) ;
2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-indol (N);
2-azabiciclo[3.1.0]hexano (K);
que podem todos ser eventualmente substituídos. Dá-se no en tanto preferência aos sistemas não substituídos.
Nos compostos que possuem diversos átomos quirãlicos consideram-se todos os diastereómeros possíveis, sob a forma de racematos ou enantiómeros, ou misturas dos diferentes diastereómeros.
Os ésteres cíclicos do ácido fórmico que podem ser considerados apresentam as seguintes fórmulas estruturais:
ιίίίϊ,ϊ',ι >(.
COOR'
OOR'
COOR'
G '
Η
Uma das formas preferidas de realização da presente invenção consiste na utilização de compostos da fórmula geral I nas quais η = 1 ou 2,
R representar hidrogénio, um grupo alquilo com 1-8 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2-6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquilo com 3-9 átomos de carbono, um grupo arilo com 6-12 átomos de carbono,que pode ser mono, di ou trissubstituído com alquilo com C-^—C4, alcoxi com C^-C^,hidroxi, halogénio, nitro, amino, amino-metilo,alquil-amino com C1~C4,dialquil-amino tendo os radicais alquilo C-^-C^, alcanoil-amino com C1~C4,metilenodióxi,carboxi,ciano e/ou sulfamoilo, alcoxi com 1-4 átomos de carbono, ariloxi com 6-12 átomos de carbono, que pode ser substituído conforme acima descrito para arilo, heteroaril-óxi mono ou bicíclico com 5-7 ou 8-10 átomos no anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel são átomos de azoto, que pode ser substituído conforme acima descrito para arilo, amino-alquilo com C1-C4, alcanoiloamino-alquilo, tendo os radicais alcanoílo e alquilo C1~C4, alcõxi-carbonilamino-alquilo, tendo os radicais alcoxi e alquilo C^-C4, aril-alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical arilo Οθ-C12t e os radicais alcoxi e alquilo C4-C4, aril-alquilamino-alquilo,tendo o radical arilo Cg-C12, e os radicais alquilo C-L~C4, alquilamino-alquilo, tendo os radicais alquilo C-^-C^, dialquilamino-alquilo,tendo os radicais alquilo C1-C4, guanidino-alquilo,tendo os radicais alquilo C1~C4, imidazolilo, indolilo, alquiltio, com C1~C4,
sauiua^, .LÇEtaSfCTBRSiMK»
alquiltio-alquilo tendo os radicais alquilo C1~C4, ariltio-alquilo tendo o radical arilo Cg-C12 θ ° radical alquilo C4-C4, que pode ser substituído no radical arilo conforme acima descrito para arilo, aril-alquiltio tendo o radical arilo Cg-C12 ® ° radical alquilo C1~C4, que pode ser substituído no radical arilo conforme acima descrito para arilo, carbóxi-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^, carbóxi, carbamoilo, carbamoil-alquilo tendo o radical alquilo C-j_-C4, alcoxicarbonil-alquilo tendo os radicais alcoxi e alquilo c1-c4, ariloxi-alquilo tendo o radical alquilo Cg-C^ e o radical alquilo C^-C^que pode ser substituído no ra dical arilo conforme acima descrito por arilo, ou aril-alcóxi tendo o radical arilo Cg-C12 e o radical alcoxi C^-C^, que pode ser substituído no radical arilo conforme acima descrito para arilo, . .
R representa hidrogénio, alquilo com C-j^-Cg, alcenilo com C2-C6, alcinilo com C2~Cg, cicloalquilo com C3~Cg, cicloalcenilo com C5-Cg, cicloalquil-alquilo tendo o radical cilo-alquilo C3-Cg e o radical alquilo C^-C^, cicloalcenil-alquilo tendo o radical cilo-alcenilo C5—Cg e o radical alquilo C1-C4, arilo com Cg-C^2 eventualmente hidrogenado em parte, e que pode ser substituído conforme acima descrito para R, aril-alquilo tendo o radical arilo cg”ci2 e ° raóical alquilo C-^-C^ ou aroil-alquilo tendo o radical aroilo C7-C13 e o radical alquilo ou C2, podendo ambos ser substituídos conforme acima descrito para arilo, hetero-arilo mono ou bicíclico, eventualmente hidrogenado em parte, com 5-7 ou 8-10 ãtomos no anel, dos
quais 1 a 2 ãtomos do anel são enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel são átomos de azoto, que pode ser substituído conforme acima descrito para arilo ou a cadeia lateral, eventualmente protegida, de um et-amino-ácido natural
-R1-CH(NH2)-C00H,
O ... ,
R2 e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio alquilo com C^-Cg alcenilo com C2~Cg, dialquilamino-alquilo,tendo os radicais alquilo C1~C4, alcanoilóxi-alquilo tendo o radical alcanoilo C-^-Cg e o radical alquilo alcóxi-carboniloxi-alquilo, tendo o radical alcóxi cl“c6 e ° ra^ical alquilo arilóxi-alquilo tendo o radical aroilo C7-C13 e o radical alquilo C1-C4, ariloxicarbonilóxi-alquilo, tendo o radical arilo Cg-C12 e o radical alquilo C1~C4, arilo com Cg-C12, aril-alquilo, tendo o radical Cg-C12 e o radical alqui lo CC4 , cicloaiquilo com C3-Cg ou cicloalquil-alquilo, tendo o radical cicloaiquilo C3~ -Cg e o radical alquilo C^-C^, e
R4 e R5 têm as significações anteriores.
Dã-se especial preferência à forma de realização da presente invenção, caracterizado por se utilizarem compostos da fórmula geral I na qual η = 1 ou 2,
R = alquilo com C-^-Cg,alcenilo com C2~Cg,ciclo-alquilo com C3-Cg,amino-alquilo com Ci-C4, acilamino-alquilo tendo o radical acilo C2-C5 e o radical alquilo C1~C4, aroil amino-alquilo tendo o radical aroilo C7~C13 e o radical alquilo C^-C^, alcoxi-carbonilamino-alquilo tendo o radical alcóxi e o radical alquilo respectivamente Ci“C4, aril-alcoxicarbonilaminoalquilo tendo o radical arilo Cg-C12, o radical alcoxicarbonilamino 02-04 e o
radical alquilo C^-C^, arilo com Cg-C12, que pode ser mono, bi ou trisubstituido com alquilo com C^-C^, alcóxi com C1-C4, hidroxi, halogénio, nitro, amino, alquilamino com C^-C4,dialquilamino tendo os radicais alquilo C-]_-C4, e/ou metileno-dióxi, ou 3-indolilo, em especial metilo, etilo, ciclo-hexilo, tert.-butoxicarbonilamino-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^, ben zoiloxicarbonilamino-alquilo tendo o radical alquilo Ci~C4, ou fenilo, que pode ser mono, ou dissubstituído com fenilo, alquilo com C1~C2, alcoxi com C^~c2' ^idró xi,fluor, cloro, bromo, amino, alquil-amino com C^-C4, dialquil-amino tendo os radicais alquilo C1-C4, nitro, e/ou metilenodióxi, ou trissubstituido no caso de o substituinte ser metoxi,
R representa hidrogénio ou alquilo com C^-Cg, que pode eventualmente ser substituído com amino, acilamino com clc6 ou henzoil-amino, alcenilo com C2-C6, ciclo-alquilo com C3~C9, ciclo-alquilo com C3-Cg, ciclo-alceni lo com C5-Cg,cicloalquil-alquilo tendo o radical ciclo -alquilo com C3-C7 e o radical alquilo Cj-C^,arilo com C6~Ci2 ou arilo parcialmente hidrogenado que podem res pectivamente ser substituídos com alquilo com C1~C4, alcoxi com ou C2, ou halogénio, aril-alquilo tendo o radical arilo Cg“C12 e o radical alquilo C^-C^, ou aroil-alquilo tendo o radical aroilo C7~C13 e o radical alquilo C-^-C^, podendo ambos ser substituídos no radical arilo conforme acima definido, um radical hete rocíclico mono ou bicíclico com respectivamente 5 a 7 ou 8 a 10 átomos nos aneis, dos quais 1 ou 2 átomos do anel são átomos de enxofre ou de oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel são átomos de azoto, ou a cadeia lateral, eventualmente protegida,de um,jt-aminoácido natural, mas em especial hidrogénio, alquilo C1~C3, alcenilco com C2 ou C3, a cadeia lateral, eventualmente protegida, da lisina, benzilo, 4-metóxi-benzilo, 4-etóxi-benzilo, fenetilo, 4-amino-butilo ou benzoil-metilo;
ο o . . ,
R e R podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com C^-Cg, alcenilo com C2~Cg, ou yfi'1 aril-alquilo tendo o radical arilo Cg-C12 e ° radical alquilo C^-C^mas em especial hidrogénio,alquilo com Ci~C4 ou benzilo; e
R4 e R5 têm as definições anteriores.
Dá-se especial preferência à utilização de compostos da fórmula geral I, na qual n = 2,
R = fenilo,
R1 = metilo,
R2 e R3 representam radicais alquilo com C-j^-Cg ou aralquilo com Cy-C^g iguais ou diferentes,tais como benzilo ou nitro-benzilo, e
R4 e r5 representam em conjunto um radical com a fórmula geral
-Wm na qual m = 0 ou 1, p = 0, 1 ou 2 e x = -ch2-, -ch2-ch2 ou -CH=CH-, podendo um anel de 6 átomos formados com X representar também um anel benzénico.
Por arilo compreende-se aqui bem co mo abaixo, de preferência um grupo fenilo,eventualmente subs tituido, bifenililo ou naftilo. O mesmo se aplica aos radicais derivados de arilo, tais como arilóxi e ariltio. Por aroilo compreende-se em especial benzoilo. Os radicais alifáticos podem ser de cadeia linear ou ramificada.
lPor um radical heterocíclico monocíclico ou biocíclico com, respectivamente, 5 a 7 e 8 a 10
átomos no anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel podem ser áto mos de enxofre ou de oxigénio e/ou dos quais 1 a 4 átomos do anel podem ser átomos de azoto, compreendem-se em especial os grupos tienilo benzp[b]tienilo, furilo, piranilo, benzofu rilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidi nilo, piridazinilo, indazolilo, isoindolilo, indolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolilo, cinolinilo, pteridinilo, oxazolilo, isoxazolilo,tiazolilo ou isotiazolilo. Estes radicais podem também ser parcial ou totalmente hidrogenados.
ot-Aminoácidos naturais são descritos, por exemplo, in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. XV/1 e XV/2.
-1 , No caso de R representar a cadeia lateral protegida de umot-aminoácido natural , como por exem pio Ser,Thr,Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys,Hyl, Cys, Orn,Cit, Tyr, Trp, His ou Hyp protegidas, dá-se preferência como grupos de protecção aos grupos usuais na quimiea dos peptideos (ver Houben-Weyl, Vol. XV/1 e XV/2) . No caso de R1 representar a cadeia lateral de lisina protegida, dá-se preferência aos grupos de protecção de amino conhecidos, mas em espe ciai aos grupos Z, Boc ou alcanoilo com C-^-Cg. Como grupos de protecção de 0 para tirosina consideram-se de preferência grupos alquilo com C^-Cg, e em especial os grupos metilo ou etilo.
É especialmente vantajosa a utilização dos seguintes compostos de acordo com o método a que se refere a presente invenção:
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-S-1,2,3,4-te trahidroisoquinolina-3-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-S-1,2,3.4- tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil) -S-lisil-S-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-S-l^
2.3.4- tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico
Ácido Ν-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-3S-decahidroisoquinolina-3-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-(2S,3aSj_ 7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-metil-S-tirosil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-(2Sj_ 3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-[l-S-carbetóxi-3-(3,4-dimetilfenil)-propil]-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-[l-S-carbetóxi-3-(4-fluorfenil)-propil]-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-[l-S-carbetóxi-3-(4-metoxifenil)-propil]-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-[l-S-carbetóxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil]-S-alanil- (2S, 3aS ,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclopentilpropil)-S-alanil-(2S,3a,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S, 3aR,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,-7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-etil-(2S,-3aR,-7aSX -octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-(2S,3aRj_
7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-(2Sj_ 3aS,7aR)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-0-alanil-(2S,3aS,7aRf -octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aR)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil) -O-etil-S-tirosil -(2S,-3aR,7aR)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil- (2S, 3aS, 7aR)_ -octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3,4-dimetilfenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-analil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbóxi-3-ciclohexil-propil) -S-analil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(1-S-carbetóxi-butil)-S-analil-cis-endo-2-azabiciclo [3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-(3,4-dimetoxifenil)-propil)-S-analil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclopentil-propil)-S-analil-cis-en do-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirosil-cis -endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirosil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-(4-fluorfenil-propil)-S-alanil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-(4-metoxifenil-propil)-S-alanil-cis -endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-(2S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexilpropil)-S-lisil-(2S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-(2Sj_ 3aR,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2-(2S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[b]pirrol-2-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2-azaspiro-[4,5]decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-0-etil-2-tirosil-azas piro[4,5]decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-2-azaspiro-[4,5]decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexilpropil)-S-alanil-2-azaspi ro-[4,5]decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexilpropil)-S-lisil-2-azaspiro-[4,5]decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2-azaspiro-[4,4]nonano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-2-azaspiro[4,4]nonano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-2-azaspiro [4,4]nonano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-2-azas piro[4,4]nonano-3-S-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclopentil-propil)-S-alanil-2-azas piro[4,4]nonano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclopentil-propil)-S-lisil-2-azaspiro[4,4]nonano-3-S-carboxílico
Ácido Ν-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-espiro [biciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-espi ro[biciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-espiro[biciclo [2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-espiro[biciclo[2.2.l]heptano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-espiro[biciclo[2.2.1]heptano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxllico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-espiro[biciclo [2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-tirosil-espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-espiro[biciclo [2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-espiro [biciclo [2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-5'-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2-azatriciclo[4,3,0,l6'9]-decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetõxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-2-azatriciclo[4,3,0,l6'9]-decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-2-azatriciclo[4,3,0,l6'9]-decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-2-azatriciclo[4,3,0,6'9]-decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-2-azatriciclo[4,3,0,l6'9]-decano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetõxi-3-fenil-propil)-S-alanil-decahidrociclohepta[b]pirrol-2-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirosil-deca hidrociclohepta[b]pirrol-2-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-decahidrociclohepta[b]pirrol-2-S-carboxilico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-decahidrociclohepta[b]pirrol-2-S-carboxllico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-decahidrociclohepta[b]pirrol-2-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-trans-octahi droisoindol-l-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-octahidroisoindol-l-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-trans-octahidroisoindol-l-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-cis-octahidroisoindol-l-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-octahidrociclopenta[c]pirrol-l-S-carboxílico
N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil) -S-alanil-cis-octahidro ciclopenta[c]pirrol-l-S-carboxilato de benzilo
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-cis-octa hidrociclopenta[c]pirrol-l-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2,3,3a,4,5,7a,hexahidroindol-cis-endo-2-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-2,3,3a,4,5,7a,hexahidroindol-cis-endo-2-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-2azabiciclo[3.1.0]hexano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-2-azabiciclo [3.1.0]hexano-cis-endo-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclopentilpropil)-S-alanil-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-endo-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-S-carboxílico
Ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-cis-endo-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-S-carboxílico.
Estes compostos podem ser preparados, por exemplo, pelo processo descrito na Patente alemã P 33 33 455.2, transformando os radicais tert.- butilo ou benzilo descritos nesta invenção,nos derivados de ácido monocar boxílico por processo conhecido, através de hidrólise ácida ou alcalina ou de hidrogenólise catalizada por metais nobres. 0 grupo de protecção N-benziloxicarbonilo dos derivados da lisina é eliminado por meio de hidrogenólise cataliza da por metais nobres. Os compostos acima referidos podem ser facilmente transformados com ácidos ou bases fisiologicamente toleráveis (no caso dos ácidos mono ou dicarboxílicos),de modo a obter os respectivos sais (por exemplo, cloridratos, maleinatos, fumaratos, etc.), sendo utilizados sob a forma de sais no âmbito da presente invenção.
Os compostos da fórmula I são inibi dores do enzima conversor da angiotensina (ACE),ou compostos intermédios na preparação de tais substâncias inibidoras, e podem também ser utilizados para combater a hipertensão de diferentes etiologias. Os compostos da fórmula geral I são conhecidos, por exemplo, através da Patente americana 4 129 571, Patente americana 4 374 829, EP-A-79522, EP-A-79022, EP-A-49658, EP-A-51301, Patente americana 4 454 292, Patente americana 4 374 847, EP-A-72352, Patente americana 4 350 704 EP-A-50800, EP-A-46953, Patente americana 4 344 949, EP-A84164, Patente americana 4 470 972, EP-A-65301, EP-A-52991.
Vantajosos são também os inibidores ACE de aplicação oral,como por exemplo ramiprilo, enalaprilo captoprilo, lisinopriolo, perindoprilo, cilazaprilo,RHC 3659 CGS 13945, CGS 13928C, CGS 14824A, CI-906, SCH 31846, zofeno prilo, fosenoprilo, alaceprilo e outros. Inibidores ACE de aplicação oral são descritos por exemplo in Brunner et. al., J. Cardiovasc. Pharmacol, 7 (Supl,I) (1985) S2-S11.
Dá-se preferência aos inibidores ACE com a fórmula geral III jã conhecidos a partir de EP-A79022 .
itsawflUMiu
na qual
R representa hidrogénio, metilo, etilo ou benzilo, em especial os compostos da fórmula geral III na qual R = etilo (ramiprilo).
Para além, dá-se preferência aos inibidores ACE da fórmula geral IV conhecidos a partir da EP
na qual
R4 representa hidrogénio, alquilo com C1~C4 ou benzilo, em especial os compostos da fórmula geral IV na qual R 4 = etilo.
Na aplicação do método a que se refere a presente invenção, os inibidores do enzima conversor da angiotensina acima descritos podem ser utilizados em mamí feros, tais como no macaco, cão, gato, ratazana, ser humano etc. De preferência, os compostos adequados para a aplicação a que se refere a presente invenção são incorporados pelos processos usuais em preparações farmacêuticas. Estas' po dem revestir as formas galénicas usuais, tais como cápsulas, comprimidos, drageias, soluções, pomadas, emulsões e também as formas depot. 0 ingrediente activo pode também apresentar-se eventualmente sob a forma microcapsulada. As composições farmacêuticas podem conter adjuvantes orgânicos ou inorgânicos toleráveis, por exemplo agentes auxiliares da gra
nulação aglutinantes, lubrificantes, agentes que facilitem a suspensão, solventes,compostos antibacterianas, agentes emul sionantes e conservantes. Dá-se preferência às formas de ad ministração oral ou parenteral. Os compostos da fórmula geral I podem ser administrados em dosagens de 0,001 mg/kg, a 20 mg/kg, em especial 0,005 mg a 1 mg/kg, uma a três vezes ao dia.
No desenvolvimento da hipertrofia cardial como consequência de uma hipertonia, bem como na hi pertnofia e hiperfasia da musculatura vascular lisa, tal co mo podem ser observadas em caso de hipertonia, bem como quando do desenvolvimento das placas ateroscleróticas, os factores de crescimento que conduzem a uma proliferação e ao entumescimento das células desempenham um papel decisivo.
Com base na literatura sabe-se que a angiotensina II representa um destes factores de crescimen to. O tratamento de células musculares com angiotensina II conduz a uma estimulação da fosfolipase C (J. Biol. Chem. 269, 8901 (1986)), à mobilização de cálcio intracelular (Hypertensio 7, 447 (1988)),à activação das permutas Na+/M+ (J. Biol. Chem. 262, 5057 (1987)), bem como à activação da sintese de proteínas e â indução da messenger-RNA para o c-fos-protooncógeno (J. Biol. Chem. 264, 526 (1989)). Para além disso, a angiotensina potência o efeito proliferativo de outros factores de crescimento, tais como o PDGF e EGF (Aner. J. Physiol. (1987), F 229). Estes efeitos descritos da angiotensina II são provocados principalmente pelo peptídeo sintetizado localmente. Os compostos que são suseeptíveis de impedir localmente a formação de angiotensina II, deveriam portanto possuir um efeito sobre a hipertrofia e hiperplasia da musculatura vascular lisa, bem como do músculo cardíaco. Surpreentemente, descobriu-se agora que os inibidores do enzima conversor da angiotensina são capazes de eliminar os efeitos tróficos da angiotensina II acima descritos, em doses que não revelam ainda qualquer efeito anti-hipertensor.
Como exemplo utilizar-se-ão em seguida respectivamente os resultados obtidos com ácido N-(l18
-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-endo-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico (fórmula geral II)
CH - NH - CH - CH.
co2c2h5
Descrição do Ensaio
Em ratazanas despertas provocou-se uma hipertrofia cardíaca através de estreitamento da aorta abdominal. Depois de aquela estar totalmente desenvolvida, os grupos de animais receberam durante 3 semanas 1 mg/kg/dia (dose anti-hipertensora) e 10 /xg/kg/dia (dose não anti-hiper tensora) do composto da fórmula geral II, por via oral. Foram realizados também ensaios com grupos de controle sem administração do composto, bem como animais com simulação de intervenção cirúrgica. No final da 3^ semana os animais foram sacrificados e determinaram-se o peso cardíaco, a espessura da parede no ventrículo esquerdo, e o teor proteico no miocárdio. Em ambos os grupos tratados, os valores determina dos encontravam-se significativamente diminuídos,não sendo pos síveis de distinguir dos valores dos animais de controle com sinmlação de intervenção cirúrgica.
Os exemplos que se seguem indicam as formas de aplicação para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares de acordo com o método a que se refere a presente invenção. Em analogia com os exemplos, os compostos da fórmula geral I podem ser incorporados nas respectivas formas de aplicação.
Exemplo 1
Preparação da composição a que se refere a presente invenção, para administração oral no tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares.
1000 comprimidos, contendo cada um 10 mg de ácido N-(l-S-carhetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS^, 3S,5S-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico, são prepara dos com os seguintes adjuvantes:
ácido N(l-S-carbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-S-carboxílico 10 g
Amido de milho 140 g
Gelatina 7,5 g
Celulose microcristalina 2,5 g
Estearato de magnésio 2,5 g
Misturar o ácido N-(1-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo[3.3.0]octano -3-S-carboxílico e o amido de milho com uma solução aquosa de gelatina. Secar a mistura e triturar de forma a obter um granulado. Misturar a celulose microcristalina e o estearato de magnésio com o granulado. Comprimir o granulado assim obtido de modo a obter 1000 comprimidos, contendo cada comprimido 10 mg do inibidor de ACE.
Estes comprimidos podem ser utiliza dos para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares.
Exemplo 2
Em analogia com o exemplo 1 são pre parados 1000 comprimidos, contendo cada um 1 mg de ácido N-(l -S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS, 3S,5S-2-azabiciclo [3.3.0]octano-3-s-carboxilico, utilizando-se na toma acima descrita 1 g deste composto.
Exemplo 3
Em analogia com o exemplo 1 são pre parados 1000 comprimidos, contendo cada um 10 mg de cloridra to de ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aR,7aS)-octahidroindol-2-carboxílico.
Em analogia com o exemplo 2 são pre
Exemplo 4 parados 1000 comprimidos, contendo cada um l mg de cloridrato de ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S ,3aR, 7aS)-octahidroindol-2-carboxílico.
Exemplo 5
Encher cápsulas de gelatina, conten do cada uma 10 mg de ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo[3.3.0]-octano-3-carboxilico, com a seguinte mistura:
ácido N(l-S-carbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-carboxílico 10 mg
Estearato de magnésio 1 mg
Lactose 214 mg
Estas cápsulas podem ser utilizadas para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares.
Exemplo 6
Em analogia, e utilizando 10 mg de ingrediente activo, preparar cápsulas de gelatina contendo cada uma 1 mg de ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-Salanil-lS,3S,-5S-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-carboxílico.
Exemplo 7
A preparação de uma solução injec· tãvel para tratamento da hipertrofia e hipertrofia cardiais e vasculares faz-se da seguinte forma: ácido N-(l-S-carbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo[3.3.0]octano-3-carboxílico Met ilparabeno Propilparabeno Cloreto de sódio Água para injecção
250 mg g
Dissolver o ãcido N-(1-S-carbetóxi3—fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo[3.3.0]-octano-3-carboxílico, os conservantes e o cloreto de sódio em 3 li tros de ãgua para injecção e completar a 5 ml com ãgua para injecção. Filtrar a solução para a esterilizar, e vazála em condições assépticas em frascos anteriormente esterili zados, que se fecham com rolhas de borracha esterilizadas. Cada frasco contém 5 ml de solução.
Exemplo 8
Em analogia com o exemplo 1, preparar comprimidos para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares,mas utilizando em lugar de ãcido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico, ácido N-(l-S-carbóxi-3-fenilpropil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza biciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico ou ácido N-(l-S-carbóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2S,3aR,7aS-octahidroindol-2-carboxílico ou ácido N-(l-S-carbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-2,3,3a, 4,5,7a-hexahidro[1H]indol-2-S-endo-carboxílico ou ácido N-(l-S-carbóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-2,3,4a, 4,5,7a-hexahidro[1H]indol-2S-endo-carboxílico ou ãcido N-(l-S-carbóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-lS,3S,5S-2-aza biciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico ou ãcido N-(l-S-carbetõxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico ou ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-lisil-lS,3S,5S-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico.
Exemplo 9
Em analogia com o exemplo 4 pre parar uma solução injectável, mas utilizando em lugar de ãcido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico,
ãcido Ν-(l-S-carbóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza biciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxilico ou cloridrato do ácido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2S,3aR,7aS-octahidroindol-2-carboxilico ou ãcido N-(l-S-carbóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2S,3aR,7aS,-octahidroindol-2-carboxílico ou ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil-propil)-S-alanil-cis-2,3, 3a,4,5,7a-hexahidro[lH]indol-2S-endo-carboxílico ou ãcido N-(l-S-carbóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-2,3,3a, 4,5,7a-hexahidro[ÍH]indol-2-S-endo-carboxílico ou ácido N-(l-S-carbóxi-3-fenil-propil)-S-lisil-lS,3S,5S-2-aza biciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico ou ácido N-(l-S-carbetóxi-3-ciclohexil)-S-alanil-lS,3S,5S-2azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxilico ou ácido N-(l-S-carbóxi-3-ciclohexil-propil) -S-lisil-lS,3S,5S-2-azabiciclo-[3.3.0]-octano-3-carboxílico.
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de compo sições farmacêuticas para tratamento da hipertrofia e hiperplasia cardiais e vasculares em mamíferos, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um inibidor enzima de conversão angiotensina ou um dos seus sais fisiologicamen te toleráveis numa proporção tal que proporcione a administração de 0,001 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal, por dia, com combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.- 2§ Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado por se utilizarem inibidores da enzima da conversão da angiotensina com a fórmula geral I * * *R3OOC- CH - N - C - CH - NH - CH - (CH9) -R (I) l4 l5 II L I 2R4 R° 0 Rx C00Z na qualN = 1 ou 2R = hidrogénio, um radical alifático com 1-8 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical ar-alifático com 7-14 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico-alifãtico com 7-14 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical 0Ra ou SRa no qual Ra representa um radical alifático com 1-4 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, ou um radical hetero-aromático com 5-12 átomos no anel, eventualmente substituído,R1 representa hidrogénio, um radical alifático com 1-6 á-tomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical alicíclico-alifático com 4-13 átomos de car bono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical ar-alifático com 7-16 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical hetero-aromático com 5-12 átomos no anel, eventualmente substituído, ou a cadeia lateral, se necessário protegido de umDC-aminoácido natural,R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes, e representam hidrogénio, um radical alifático com 1-6 átomos de carbono, eventu almente substituído, um radical alicíclico com 3-9 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical aromático com 6-12 átomos de carbono, eventualmente substituído, um radical ar-alifático com 7-16 átomos de carbono, eventualmente substituído, eR4 e R5 representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, um sistema anelar heterociclico, mono, bi ou tricíclico, com 4 a 15 átomos de carbono._ 3a _Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2, caracterizado por se utilizarem compostos da fórmula geral I, na qual R4 e R5 representam em conjunto com os átomos aos quais estão ligados um sistema eventualmente substituído, de entre a série tetrahidro-isoquinolina, deca25 hidro-isoquinolina, octahidroindol, octahidro-ciclopenta[b]pirrol, 2-azaspiro[4.5]decano, 2-azaspiro[4.4]nonano, spirof.(biciclo-[2.2.2]octano)-2,3'-pirrolidina], 2-azabiciclo[4,3j_Q0,1 ' ]decano, decahidrociclohepta-[b]pirrol, octahidro octa hidrociclopenta[c]pirrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-indol e 2-azabiciclo[3.1.0]hexano.- 4a _Processo de acordo com as reivindicações 1 e 3, caracterizado por se utilizarem compostos da fórmula geral I na qual η = 1 ou 2,R representar hidrogénio, um grupo alquilo com 1-8 átomos de carbono, um grupo alcenilo com 2-6 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquilo com 3-9 átomos de carbono, um grupo arilo com 6-12 átomos de carbono,que pode ser mono, di ou trissubstituldo com alquilo com C4-C4, alcoxi com C1-C4,hidroxi, halogénio, nitro, amino, amino-metilo, alquil-amino com C^-C4,dialquil-amino tendo os radicais alquilo C1~C4,alcanoil-amino com Ci“c4,metilenodióxi,carboxi,ciano e/ou sulfamoilo, alcoxi com 1-4 átomos de carbono, arilóxi com 6-12 átomos de carbono, que pode ser substituído conforme acima descrito para arilo, heteroaril-óxi mono ou bicíclico com 5-7 ou 8-10 ãtomos no anel, dos quais 1 a 2 ãtomos do anel são ãtomos de enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel são ãtomos de azoto, que pode ser substituído conforme acima descrito para arilo, amino-alquilo com C1-C4, alcanoilamino-alquilo, tendo os radicais alcanoílo e alquilo C-]_-C4, aroilamino-alquilo, tendo o radical aroilo Cy-C^^ e ° radical alquilo C^-C^, alcóxi-carbonilamino-alquilo, tendo os radicais alcoxi e alquilo C-^-C^, aril-alcoxicarbonilamino-alquilo, tendo o radical ari26 lo Cg-C12< e os radicais alcoxi alquilo C^-C^, aril-alquilamino-alquilo,tendo o radical arilo Cg-C12, e os radicais alquilo C1~C4, alquilamino-alquilo, tendo os radicais alquilo C^-C4, dialquilamino-alquilo,tendo os radicais alquilo C1-C4, guanidino-alquilo,tendo o radical alquilo imidazolilo, indolilo, alquiltio, com C1~C4, alquiltio-alquilo tendo os radicais alquilo C1-C4, ariltio-alquilo tendo o radical arilo Cg-C12 e o radical alquilo que pode ser substituído no radi cal arilo conforme acima descrito para arilo, aril-alquiltio tendo o radical arilo Cg-C12 e o radical alquilo C^-C^, que pode ser substituído no radi cal arilo conforme acima descrito para arilo, carbóxi-alquilo tendo o radical alquilo carbóxi, carbamoilo, carbamoil-alquilo tendo o radical alquilo C^-C^, alcoxicarbonil-alquilo tendo os radicais alcoxi e alquilo c1-c4, ariloxi-alquilo tendo o radical alquilo Cg~C12 e o radical alquilo C1~C4,que pode ser substituído no ra dical arilo conforme acima descrito para arilo, ou aril-alcóxi tendo o radical arilo Cg-C12 e o radical alcoxi C1-C4, que pode ser substituído no radical arilo conforme acima descrito para arilo,R representa hidrogénio, alquilo com C^-Cg, alcenilo com C2-Cg, alcinilo com C2~Cg, cicloalquilo com C3~Cg, cicloalcenilo com C5-Cg, cicloalquil-alquilo tendo o radical ciclo-alquilo C3-Cg e o radical alquilo C^-C^, cicloalcenil-alquilo tendo o radical ciclo-alcenilo C5_C9 θ ° r&dical alquilo C1~C4, arilo com Cg-C12 eventualmente hidrogenado em parte, e que pode ser substituído conforme acima descrito para R, aril-alquilo tendo o radical arilo Cg-C12 e o radical alquilo C^-C^ ou aroil-alquilo tendo o radical aroi lo C7-C13 e o radical alquilo C.^ ou 12, podendo ambos ser substituídos conforme acima descrito para arilo, hetero-arilo mono ou bicíclico, eventualmente hidrogenado em parte, com 5-7 ou 8-10 átomos no anel, dos quais 1 a 2 átomos do anel são enxofre ou oxigénio e/ou 1 a 4 átomos do anel são átomos de azoto, que pode ser substituído conforme acima descrito para arilo ou a cadeia lateral, eventualmente protegida, de um amino-ácido natural-R1-CH(NH2)-C00H,R2 e R3 podem ser iguais ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo com C-^-Cg alcenilo com C2-Cg, dialguilamino-alquilo,tendo os radicais alquilo C1-C4, alcanoilóxi-alquilo tendo o radical alcanoilo e o radical alquilo alcóxi-carboniloxi-alquilo, tendo o radical alcoxi Cl-C6 e ° raóical alquilo arilóxi-alquilo tendo o radical aroilo C7~C13 e o radical alquilo ariloxicarbonilóxi-alquilo, tendo o radical arilo Cg-C12 e o radical alquilo C-j_-C4, arilo com Cg-C12, aril-alquilo, tendo o radical alquilo Cg-C12 e o radical alquilo C-j_-C4, cicloalquilo com C3-Cg, ou cicloalquil-alquilo, tendo o radical cicloalquilo C3~ -Cg e o radical alquilo e e R5 têm as definições anteriores._ 5â _Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar como ingrediente aetivo ãcido [S,S,S,S,S]-N-(l-carbetóxi-3-fenil-propil-alanil-octahidroindol-2-carboxílico.- 6ã Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar como ingrediente aetivo ácido N-[1-(S)-carbetóxi-3-fenilpropil)-(S)-alanil]-2S,3aR,7aS-octahidroindol-2-carboxílico.- 7§ Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar como ingrediente aetivo ácido [S,S,S,S,S]-N-l[-carbetóxi-3-fenil-propil)-alanil]-decahidroisoquinolina-3-carboxílico.- 8ã Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar como ingrediente aetivo ácido [S,S,S]-N-[l-carbetóxi-3-fenil-propil)-alanil]-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico.- ga _Processo de acordo com uma das reivindicações l a 4, caracterizado por se utilizar como ingrediente aetivo ãcido (S,S,S,S,S)-N-(l-carbetóxi-3-fenil-propil)-alanil-2-azabicíclico[3.3.0]octano-3-carboxílico.- ioa Processo de acordo com uma das reivindicações l a 4, caracterizado por se utilizar como ingrediente aetivo ãcido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-endo-2-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-S-carboxílico.- lia Processo de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se utilizar como ingrediente aetivo ãcido N-(l-S-carbetóxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cis-endo-2,3,3a,4,5,7a-hexahidroindol-2-S-carboxílico.- 12 a Processo de acordo com uma das reivindicações 5 a 11, caracterizado por se utilizarem como in29 r« 1 fi » gredientes activos em lugar dos estéres etílicos, os respectivos ácidos dicarboxílicos.
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