JPH0383957A - 心臓および血管の肥大および肥厚の治療剤 - Google Patents
心臓および血管の肥大および肥厚の治療剤Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
の経口または非経口的投与による心臓および血管の肥大
および/または肥厚の治療方法に関する。
肪族基、場合により置換された炭素原子数3〜9の脂環
式基、場合により置換された炭素原子数6〜12の芳香
族基、場合により置換された炭素原子数7〜14のアリ
ール脂肪族(araliphatic)基、場合により
置換された炭素原子数7〜14の脂環式−脂肪族基、ま
たは、OR”もしくはSR”基であり、Raは場合によ
り置換された炭素原子数1〜4の脂肪族基、場合により
置換された炭素原子数6〜12の芳香族基、または場合
により置換された環原子数5〜12のへテロ芳香族基で
あり、 R1は水素、場合により置換された炭素原子数1〜6の
脂肪族基、場合により置換された炭素原子数3〜9の脂
環式基、場合により置換された炭素原子数4〜13の脂
環式−脂肪族基、場合により置換された炭素原子数6〜
12の芳香族基、場合により置換された炭素原子数7〜
16のアリール脂肪族基、場合により置換された環原子
数5〜12のへテロ芳香族基、または、必要な場合に保
護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖であり、 R2およびR3は同一または異なり、水素、場合により
置換された炭素原子数1〜6の脂肪族基、場合により置
換された炭素原子3〜9の脂環式基、場合により置換さ
れた炭素原子数6〜12の芳香族基、場合により置換さ
れた炭素原子数7〜16のアリール脂肪族基であり、そ
して R4およびR5はこれらを支持する原子と共に、炭炭素
原子数4〜15のへテロ環状単環式、二環式または三環
式環系を形成する) の化合物である。
る。すなわちテトラヒトロインキノリン(A)、デカヒ
ドロイソキノリン(B)、オクタヒドロインドール(C
)、オクタヒドロシクロペンタ[b)ピロール(D)、
2−アザスピロ(4,5)デカン(E)、2−アザスピ
ロ(4,4)ノナン(F)、スピロ〔(ビシクロ(2,
2,1)へブタン) −2,3’−ピロリジン〕(G)
、スピロ〔(ビシクロ(2,2,2)オクタン)−2,
3’−ピロリジン〕(H)、2−アザトリシクロ(4,
3,0,1’・9〕デカン(1)、デカヒドロシクロへ
ブタ(b)ピロール(J)、オクタヒドロインインドー
ル(L)、オクタヒドロシクロペンタ(c)ピロール(
M)、2,3.3a、4,5.7a−へキサヒドロイン
ドール(N)、2−アザビシクロ(3,1,0)ヘキサ
ン(K)で、これらの全ては場合により置換されうる。
物または、鏡像体のような全ての可能なジアステレオ異
性体、また様々なジアステレオ異性体の混合物が適して
いる。
。ここで式中、 nは1または2であり、 Rは水素、炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数2
〜6のアルケニル、炭素原子数3〜9のシクロアルキル
、炭素原子6〜12で、(Ct〜C4)−アルキル、(
C+〜C4)−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、
ニトロ、アミノ、アミノメチル、(08〜G4)−アル
キルアミノ、ジ(c+−C4)−アルキルアミノ、(C
,〜C,)−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、
カルボキシル、シアノおよび/またはスルファモイル、
によりモノ、ジまたはトリ置換されうるアリール、炭素
原子数1〜4のアルコキシ、アリールに関して上記のよ
うに置換されうる炭素原子数6〜12のアリールオキシ
、環原子数5〜7または8〜lOを有し、その1〜2の
環原子は硫黄または酸素原子でありモして/または1〜
4の環原子は窒素であって、アリールに関し上記したよ
うに置換され得る単環または二環式へテロアリールオキ
シ、 アミノ−(c+−C4)−アルキル、(c+−C,)−
アルカノイルアミノ−(CI−C4)−アルキル、(C
7〜C1,)−アロイルアミノ−(C,−C4)−アル
キル、(C8〜C4)−アルコキシカルボニルアミノ−
(C+〜C4)−アルキル、(CS−C1,)−アリー
ル−(01〜C4)−アルコキシカルボニルアミノ−(
C+〜C4)−アルキル、 (CS−C1り一アリールー(C+〜C4)−アルキル
アミノ−(Ct〜C4)−アルキル、(C+〜C1)−
アルキルアミノ−(C+〜C4)−アルキル、ジー(C
,〜C4)−アルキルアミノ−(C1〜C,)−アルキ
ル、グアニジノ−(C+〜C4)−アルキル、イミダゾ
イル、インドリル、(c+’=ct)−アルキルチオ、 (C+〜Ca)−アルキルチオ−(C+〜C4)−アル
キル、 アリール部分がアリールに関し上記しI;ように置換さ
れ得る(CS−C1,)−アリールチオ−(01〜G4
)−アルキル、 アリール部分がアリールに関し上記したように置換され
得る(C7〜Cl5)−アリール−(C+〜C4)−ア
ルキルチオ、 カルボキシ−(CI−C4)−アルキル、カルボキシル
、カルバモイル、カルバモイル−(C1〜C,)−アル
キル、(C+〜C4)−アルコキシカルボニル−(CI
−C,)−アルキル、アリール部分がアリールに関し上
記したように置換され得る(ci〜C1□)−アリール
オキシ−(CI−Ca)−アルキル、またはアリール部
分がアリールに関し上記したように置換され得る(Ca
〜C+ z)−アリール−(C+〜C,)−アルコキシ
であり、 R1は水素、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数
2〜6のアルケニル、炭素原子数2〜6のアルキニル、
炭素原子数3〜9のシクロアルキル、炭素原子数5〜9
のシクロアルケニル、(CS−C9)−シクロアルキル
−(C+〜C4)−アルキル、(C,〜C9)−シクロ
アルケニル−(CI−C4)−アルキル、炭素原子数6
〜12を有しRについて上記したように置換されうる、
場合により部分的に水素化されたアリール、(Ca〜C
,□)−アリール−(C+〜C4)−アルキルまI;は
(cy〜C1,)−アロイル−(CIまたはC2)−ア
ルキル(これらの両者は上記のアリールのように置換さ
れうる)、環原子5〜7または8〜10を有し、そのl
〜2の環原子は、硫黄または酸素原子でありそして/ま
たは1〜4の環原子は窒素原子であって、上記のアリー
ルのように置換され得る単環または二環式の場合により
部分的に水素化されたヘテロアリール、または天然に存
在するσ−アミノ酸R’−CH(NHt)−COOHの
、場合により保護された側鎖であり、 R2およびR3は、同一または異なり、水素、炭素原子
t1〜6のアルキル、炭素原子数2〜6のアルケニル、
ジー(C+〜C,)−アルキルアミノ−(CI−C4)
−アルキル、(C+〜C5)−アルカノイルオキシ−(
C+〜C4)−アルキル、(C+〜cm)−アルコキシ
カルボニルオキシ−(C+〜C4)−アルキル、(C7
〜Cl5)−アロイルオキシ−(C+〜C4)−アルキ
ル、(cm〜C,□)−アリールオキシカルボニルオキ
シ−(C+〜C4)−アルキル、炭素原子数6〜12の
アリール、(C2〜C+ z)−アリール−(c I−
C4)−アルキル、(Cユ〜C1)−シクロアルキルま
たは(C3〜C5)−シクロアルキル−CC,−C4)
−アルキルであり、そして R6およびR5は、上述した意味を持つ。
を含む。ここで式中、 nは1または2であり、 Rは(c+−ci)−アルキル、(CZ〜C5)−アル
ケニル、(C3〜C9)−シクロアルキル、アミノ−(
C+〜C,)−アルキル、(cg〜C5)−アシルアミ
ノ−(CI−C4)−アルキル、(cy〜C+ 3)−
アロイルアミノ−(C1−C4)−アルキル、(、c
r〜C4)−アルコキシカルボニルアミノ−(01〜C
4)−アルキル、(C,〜CIり一アリールー(C+〜
C4)−アルコキシカルボニルアミノ−(01〜C4)
−アルキル、(C1〜C1□)アリールであって(C+
〜C4)−アルキル、(C+〜C4)−アルコキシ、ヒ
ドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、(C+〜C,
)−アルキルアミノ、ジー(C+〜C4)−アルキルア
ミノおよび/または、メチレンジオキシでモノ、ジまた
はトリ置換されうるちの、または3−インドリル、殊に
メチル、エチル、シクロヘキシル、Lerk−ブトキシ
カルボニルアミノ−(CI= 04 )−アルキル、ベ
ンゾイルオキシカルボニルアミノ−(CI−c、)アル
キルまたはフェニルであって、このフェニルはフェニル
、(C,〜C1)−アルキル、(CIまたはC1)−ア
ルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、アミノ
、(01〜C4)−アルキルアミノ、ジー(C+〜C4
)−アルキルアミノ、ニトロおよび/またはメチレンジ
オキシによりモノまたはジ置換されうるものであるか、
またはメトキシの場合トリ置換されうるものであり、 R1は水素または場合によってはアミノ、(C1〜ci
)−アシルアミノまたはベンゾイルアミノで置換されう
る(C,〜C5)−アルキル、または(CZ〜ci)−
アルケニル、(C3〜C5)−シクロアルキル、(C,
〜C9)−シクロアルケニル、(CZ〜C7)−シクロ
アルキル−(C,〜C,)−アルキル、(C1〜C+
z)−アリールまたは部分的に水素化されたアリールで
、これらの各々は(C+〜C4)−アルキル、(CIま
たはC3)−アルコキシまたはハロゲンで置換すること
ができ、または(C,〜C1,)−アリール−(C,〜
C4)−アルキルまたは(C7〜C+ 3)−アロイル
−(01〜C1□)−アルキルで、これらの両者は上記
のアリール基で定義したように置換可能であり、または
環原子数5〜7または8〜IOで、1〜2環原子は硫黄
または酸素原子でありモして/または1〜4環原子は窒
素原子である単環または二環式へテロ環式基、または天
然に存在する、場合により保護されたα−アミノ酸の側
鎖であるが殊に水素、(C,〜C3)−アルキル、(C
2またはC5)−アルケニル、場合によって保護された
リジン側鎖、ベンジル、4−メトキシベンジル、4−エ
トキシベンジル、7エネチル、4−アミノブチルまたは
ベンゾイルメチルであり、 R1およびR3は同一または異なる基であって水素、(
C+〜C5)−アルキル、(C2〜C5)−アルケニル
まには(ci〜Cl2)−アリール−(c+〜C4)−
アルキルであるが、殊に水素、(01〜CI)−アルキ
ルまたはベンジルであり、 R4およびR5は上述の意味を有する。
ェニル R1はメチル、R2およびR3は同一または異
なる(C+〜C5)−アルキルまたは(CF〜C1゜)
−アラルキル例えばベンジルまたはニトロベンジル、R
4およびR5は一緒になって次式 (上式中mはOまたはlでありpは0,1または2であ
りXは−CHz−1−CHz−CHz−または一〇H−
CH−であるが、それはまたXによりベンゼン環である
ように形成された6員環でありうる)の基である、式I
の化合物の使用である。
場合により置換されたフェニル、ビフェニル、またはす
7チルを意味する。対応してこのことはアリールオキシ
およびアリールチオのようなアリールから誘導された基
に適用される。アロイルは特にベンゾイルを意味する。
が硫黄または酸素原子でありそして/またはそのl〜4
環原子が窒素原子である単環または二環式へテロ環式基
を意味する実例は、チエニル、ベンゾ(b)チエニル、
7リル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、イミダゾリル、イソインドリル、インドリル、プ
リニル、キノリジニル、インキノリニル、フタラジニル
、ナフチリジニル、キノキザリニル、キナゾリル、シン
ノリニル、プテリジニル、オキサシリル、インオキサシ
リル、チアゾリルおよびインチアゾリルである。これら
の基もまた部分的にまたは完全に水素化されうる。
Weyl、 Methoden der Organi
schenChemie(有機化学の方法) Vol、
X V/ lおよびXV/2に記述されている。
YSs Hy 1% C75%0rnSC4t、 Ty
r、 Trp、 HisまたはI(ypのような保護さ
れた天然に存在するσ−アミノ酸の側鎖であるとすると
、好ましい保護基は、ペプチド化学(Houben−W
eyl、 Vol、 X V / lおよびXV/2参
照)における慣用の基である。R1が保護されたリジン
側鎖である場合、既知のアミノ保護基、特にZ、Boc
または(C+ = Ca )−アルカノイルが好ましい
。チロシンの適切で好ましい〇−保護基は(c+””c
s)−アルキル、特にメチルまたはエチルである。
うる。
)−3−アラニル−S −1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−3−カルボン酸N−(1−5−カルベ
トキシ−3−シクロへキシル−プロピル)−5−アラニ
ル−5−1,23,4−テトラヒドロイソキノリン−3
−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−S−リジル−5−1,2,3,4−テトラヒトロイ
ンキノリン−3−カルボン酸N−(1−S−カルベトキ
シ−3−フェニル−プロピル)−〇−エチルー3−チロ
シルー3−1.2.3.4−テトラヒトロインキノリン
−3−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニルーグロピル
)−3−アラニル−35−デカヒトロインキノリン−3
−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−3−アラニル−(2S、3aS、7aS) −オク
タヒドロインドール−2−カルボン酸N−(1−3−カ
ルベトキシ−3−シクロヘキシル−プロピル)−3−ア
ラニル−(2S、3aS。
)−5−リジル−(2S、3aS、7aS)−才クタヒ
ド口インドール−2−カルボン酸N−(1−5−カルベ
トキシ−3−シクロへキシル−プロピル)−3−リジル
−(2S、3aS、7aS)−オクタヒドロインドール
ー2−カルボン酸N−(1−3−カルベトキシ−3−シ
クロへキシルーグロピル)−S−リジル−(2S、3a
S、7aS)−オクタヒドロー2−カルボン醇 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−〇−メチルー5−チロシルー(2S。
カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル)−プロビ
ル)−〇−エチルー5−チロシルー(2S、3aS、7
aS)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−(3,4−ジメチル
フェニルーグロピル)−5−アラニル(2S 、 3a
S 、 7aS)−オクタヒドロインドール−2−カル
ボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−(4−フルオロフェ
ニル)−プロピルツー5−アラニル−(2S、3aS、
7aS)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−(4−メトキシフェ
ニル)−プロピルツー3−アラニル−(2S、3aS、
7aS)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−(3,4−ジメトキ
シフェニル)−プロピルツー5−アラニル−(2S 、
3aS 、 7aS)−オクタヒドロインドール−2
−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロペンチルプロ
ピル)−S−アラニル−(2S’、 3aS 、 7a
S)−才クタヒド口インドール−2−カルボン酸N−(
1−5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル)−5
−アラニル−(2S、3aS、7aS) −オクタヒド
ロインドール−2−カルボン酸N−(1−5−カルベト
キシ−3−シクロへキシル−プロピル)−S−アラニル
−(2S、3aS。
1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル)−5
−リジル−(2S、3aR,7aS)オクタヒドロイン
ドール−2−カルボン酸N−(1−3−カルベトキシ−
3−シクロヘキシル−プロピル)−S−リジル−(2S
、3aR。
)−〇−エチルー5−チロシルー(2S 、 3aS
、 7aR)−オクタヒドロインドール−2−カルボン
酸 N−(1−3−力・ルベトキシー3−フェニループロピ
ル)−S−アラニル−(2S 、 3aR、7aR)
−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸N−(1−
5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル)−S−リ
ジル−(2S 、 3aR、7aR)オクタヒドロイン
ドール−2−カルボン酸N−(1−5−カルベトキシ−
3−シクロへキシルーグロビル)−S−アラニル−(2
S、3aR。
ロピル)−〇−エチルー8−チロシルー(2S、3aR
,7aR)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−7エニルーグロビル
)−S−アラニル−(2S 、 3aS 、 7aR)
−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸N−(1
−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル)−0−
エチル−5−チロシル−(2S。
ポン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3,4−ジメチルフェニ
ル−プロピル)−S−アラニル−(2S、3aS。
ニル)−フロビル〕−5−アラニル−(2S、3aS、
7aS)−才クタヒドロインドール−2−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−(4−メトキシフェ
ニル)−プロピルツー5−アラニル−(2S、3aS、
7aS)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−(3,4−ジメトキ
シフェニル)−プロピルツー8−アラニル−(2S 、
3aS 、 7aS)−オクタヒドロインドール=2
−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−シクロペンチルプロ
ピル)−5−アラニル−(2S 、 3aS 、 7a
S)−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸N−(
1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル)−3
−アラニル−シス−エンド−2−アザビシクロ(3,3
,0)オクタン−3−5−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−5−リジル−シス−エンド−2−アザビシクロ(3
,3,0)オクタン−3−3−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロへキシル−プ
ロピル)−5−アラニル−シス−エンド−2−アザビシ
クロ(3,3,0)オクタン−3−5−カルボン酸 N−(1−3−カルボキシ−3−シクロへキシルーグロ
ビル)−5−アラニル−シス−エンド−2−アザビシク
ロ(3,3,0)オクタン−2−5−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−ブチル)−S−アラニル
−シス−エンド−2−アザビシクロ(3,3,0)オク
タン−3−5−カルボン酸N−(1−S−カルベトキシ
−3−(3,4−ジメトキシフェニルグロビル)−5−
アラニル−シス−エンド−2−アザビシクロ(3,3,
0)オクタン−3−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロペンチル−プ
ロピル)−5−アラニル−シス−エンド−アザビシクロ
(3,3,0)オクタン−3−S−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−〇−メチルー5−チロシルーシスーエンド−2−ア
ザビシクロ(3,3,0)−オクタン−3−s−カルボ
ン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−〇−エチルー3−チロシルーシスーエンド−2−ア
ザビシクロ(3,3,O)オクタン−3−S−カルボン
酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−(4−フルオロフェ
ニルーグロビル)−8−アラニル−シス−エンド−アザ
ビシクロ(3,3,0)オクタン−3−5−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−(4−メトキシフェ
ニル−プロピル)−3−アラニル−シス−エンド−2−
アザビシクロ(3,3,0)オクタン−3−S−カルボ
ン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−S−リジル−(2S 、 3aR、6aS)−オク
タヒドロペンタ(b)ピロール−2−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロヘキシルプロ
ピル)−リジル−(2S 、 3aR、6aS)オクタ
ヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−j−フェニル−プロピル
)−0−エチル−5−チロシル−(2S。
ロール−2−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−S−アラニル−2−(2S、3aR,6aS)オク
タヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール−2−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−5−アラニル−2−アザスピロ−(4,5)デカン
−3−S−カルボン酸N−(1−5−カルベトキシ−3
−フェニル−プロピル)−〇−エチルー2−チロシルー
アザスピロ−(4,5)デカン−3−5−カルボン酸N
−(1−5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル)
−5−リジル−2−アザスピロ−(4,5)デカン−3
−S−カルボン酸N−(1−S−カルベトキシ−3−シ
クロヘキシルプロピル)−8−アラニル−2−アザスピ
ロ−(4,5)デカン−3−3−カルボン酸N−(1−
S−カルベトキシ−3−シクロヘキシルプロピル)−S
−リジル−2−アザスピロ−(4,5)デカン−3−3
−カルボン酸N−(1−3−カルベトキシ−3−フェニ
ル−プロピル)−3−アラニル−2−アザスピロ(4,
4)ノナン−3−3−カルボン酸N−(1−5−カルベ
トキシ−3−フェニル−プロピル)−〇−エチルー8−
チロシルー2−アザスピロ(4,4)ノナン−3−5−
カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−7ヱニループロピル
)−5−リジル−2−アザスピロ−(4,4)ノナン−
8−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロヘキシル−プ
ロピル)−S−アラニル−2−アザスピロ(4,4)ノ
ナン−3−5−カルボン酸N−(1−S−カルベトキシ
−3−シクロペンチル−プロピル)−5−アラニル−2
−アザスピロ(4,4)ノナン−3−5−カルボン酸N
−(1−S−カルベトキシ−3−シクロペンチル−プロ
ピル)−5−リジル−2−アザスピロ(4,4)ノナン
−3−S−カルボン酸N−(1−3−カルベトキシ−3
−フェニル−プロピル)−5−アラニル−スピロ〔ビシ
クロ(2,2,1)へブタン−2,3′−ピロリジン〕
−5′−5−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−〇−エチルー5−チロシルースピロ〔ビシクロ(2
,2,1)へブタン−2,3′−ピロリジン)−5’−
3−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル−7’ロビ
ル)−5−リジル−スピロ〔ビシクロ(2,2,1)へ
ブタン−2,3′−ピロリジン〕−5′S−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−シクロヘキシル−プ
ロピル)−5−アラニル−スピロ−〔ビシクロ(2,2
,1)へブタン−2,3′−ピロリジン)−5’−5−
カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−シクロへキシルーグ
ロビル)−5−リジル−スピロ−〔ビシクロ(2,2,
1)ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−5’−5−カ
ルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−7エニループロビル
)−8−アラニル−スピロ−〔ビシクロ(2,2,23
オクタン−2,3′−ピロリジン〕−5′−3−カルボ
ン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニルーグロビル
)−〇−エチルーチロシルースピロー〔ビシクロ(2,
2,2)オクタン−2,3′−ピロリジン)−5’−5
−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニルーグロピル
)−5−リジル−スピロ−〔ビシクロ(2,2,2)オ
クタン−2,3′−ピロリジン〕−5′−5−カルボン
酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−シクロへキシルーグ
ロピル)−5−アラニル−スピロ−〔ビシクロ(2,2
,2)オクタン−2,3′−ピロリジン)−5’−S−
カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−7エニループロビル
)−3−アラニル−2−アザトリシクロ(4,3,O,
l’−’)デカン−3−カルボン酸N−(1−S−カル
ベトキシ−3−7エニルーグロビル)−〇−エチルー5
−チロシルー2−アザトリシクロ(4,3,0,1’・
”〕〕デカンー3−5−カルボン 酸−(1−S−カルベトキシ−3−7エニループロビル
)−5−リジル−2−アザトリシクロ(4,3,0,1
@・9〕デカン−3−5−カルボン酸N−(1−3−カ
ルベトキシ−3−シクロヘキシル−プロピル)−5−ア
ラニル−2−アザトリシクロ(4,3,0,1@・9〕
デカン−3−S−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−シクロへキシルーグ
ロピル)−S−リジル−2−アザトリシフt:l (4
,3,O,l@=’)デカ’7−3−S−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニルーグロビル
)−S−アラニル−デカヒドロシクロへブタ(b)ピロ
ール−2−5−カルボン酸N−(1−S−カルベトキシ
−3−フェニル−プロピル)−〇−エチルー5−チロシ
ルーデカヒドロシクロへブタ(b)ピロール−2−5−
カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−3−リジル−デカヒドロシクロへブタ(b)ピロー
ル−2−3−カルボン酸N−(1−3−カルベトキシ−
3−シクロヘキシル−プロピル)−3−アラニル−デカ
ヒドロシクロへブタ(b)ピロール−2−3−カルボン
酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロヘキシル−プ
ロピル)−5−リジル−デカヒドロシクロへブタ(b)
ピロール−2−5−カルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−5−アラニル−トランス−オクタヒドロイソインド
ール−1−S−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−7エニループロビル
)−5−アラニル−シス−オクタヒドロイソインドール
−1−9−カルボン酸N−(1−S−カルベトキシ−3
−シクロへキシル−プロピル)−5−アラニル−トラン
ス−オクタヒドロインインドール−1’−3−カルボン
酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロへキシルーグ
ロビル)−5−アラニル−シス−オクタヒドロイソイン
ドール−1−3−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニルーグロビル
)−5−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペンタC
C)ピロール−1−3−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロへキシルーグ
ロビル)−5−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペ
ンタ〔C〕ピロール−1−S−カルボン酸−ベンシルエ
ステル N−(1−3−カルベトキシ−3−シクロヘキシルーグ
ロビル)−8−リジル−シス−オクタヒドロシクロペン
タCC)ピロール−1−S−カルボン酸 N−(1−5−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−S−アラニル−2,3,3a、4.5.7a −ヘ
キサヒドロインドール−シス−エンド−2−5−カルボ
ン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−S−リジル−2,3,3a、4.5.7a−ヘキサ
ヒドロインドール−シス−エンド−2−8−カルボン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロへキシル−プ
ロピル)−S−リジル−2−アザビシクロ(3,1,O
)ヘキサン−3−S−カルボン酸N−(1−S−カルボ
キシ−3−7エニルーブロビル)−3−リジル−2−ア
ザビシクロ(3,1,O)ヘキサン−シス−エンド−3
−S−力ルボン酸 N−(1−3−カルベトキシ−3−シクロペンチルクロ
ビル)−S−アラニル−2−アザビシクロ(3,1,0
)ヘキサン−3−カルボン酸N−(1−S−カルベトキ
シ−3−フェニル−クロビル)−S−アラニル−シス−
エンド−2−アザビシクロ(3,1,0)ヘキサン−3
−S−カルポン酸 N−(1−S−カルベトキシ−3−シクロヘキシル−プ
ロピル>−S−アラニル−シス−エンド−2−アザビシ
クロ(3,1,0)ヘキサン−3−5−カルボン酸 これらの化合物は、例えばドイツ特許臼IIP3.33
3,455.2中に記述されている方法により調製され
うる。その中に記述されているterL−ブチルまたは
ベンジル基は、酸性またはアルカリ性の加水分解により
、または貴金属を触媒とする加水素分解による既知の方
法でモノカルボン酸誘導体に転換される。リジン誘導体
のN“−ベンジルオキシカルボニル保護基は貴金属を触
媒とする加水素分解により除去される。上に列挙した化
合物は生理的に許容された酸または塩基(モノまたはジ
カルボン酸の場合)で対応する塩(例えば、塩酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩など)に転換され、本発明に従
って塩として使用される。
阻害剤またはこのタイプの阻害剤の調製のための中間体
であり、また様々な病因の高血圧の抑制にも使用できる
。式1の化合物は、例えば、米国特許路4.129.5
71号、米国特許路4.374,829号、ヨーロッパ
公開特許路79.522号、ヨーロッパ公開特許路79
.022号、ヨーロッパ公開特許路49,658号、ヨ
ーロッパ公開特許路51.301号、米国特許路4,4
54.292号、米国特許路4.374.847号、ヨ
ーロッパ公開特許路72,352号、米国特許路4.3
50,704号、ヨーロッパ公開特許路50,800号
、ヨーロッパ公開特許路46.953号、米国特許路4
,344.949号、ヨーロッパ公開特許路84.16
4号、米国特許路4,470.972号、ヨーロッパ公
開特許路65.301号およびヨーロッパ公開特許路5
2,991号に開示されている。
、リジンプリル、ペリンドプリル、シラザプリル、RH
C3659、CGS 13945、CGS 13928
c1CGS 14824A、 Cl−906、SCH3
1846、ジフェノグリル、ホセノブリル、アラセプリ
ルおよびその他のような、経口的に効果的なACE阻害
剤もまた有利である。軽口の効果的な阻害剤は、例えば
BrunnerらがJ、 Cardiovasc。
1985) 52−5llに開示されている。
22号に開示されている式■ (上式中、 Rは水素、メチル、エチルまたはベンジルである)のも
の、特にRがエチル(ラミプリル)である式■の化合物
が好ましい。
である)のACE阻害剤、特にR4がエチルである式■
の化合物である。
転換阻害剤をサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどのよ
うな哺乳類に投与することが可能である。本発明による
使用に対して適切な化合物は、便宜上薬剤製品への通例
の方法で混合される。それらは、カプセル、錠剤、外被
錠剤、溶液、軟膏、乳剤のような通例の投与形およびデ
ポ剤形に変換されうる。この活性化合物はまた、適切で
ある場合には、マイクロカプセルの形で存在させうる。
、造粒助剤、粘着剤および接合剤、潤滑剤、懸濁剤、溶
剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含有することができ
る。経口および非経口投与の形が好ましい。
g、特に0.005m5/kg〜l 1119/に9の
投与量で1日に1〜3回投与可能である。
およびアテローム性動脈硬化斑点の発展中に観察される
ように高血圧の結果として心臓肥大の進展に、そして血
管の平滑筋の肥大および肥厚に重大な寄与をする。
あることが知られている。アンギオテンシン■による筋
肉細胞の処理はホスホリパーゼCの刺激(J、Biol
、Chem、260.8901(1986))、細胞間
のカルシウムの移動(Hypertenston、 7
゜447(1988))、Na”/H+交換の活性化(
J、 Biol。
パク質合成および。−ホスプロトンフーゲン(c−fo
sprot−ooncogena)に対するメツセンジ
ャーRNAの誘導の活性化(J、Biol、Chem、
264(1989))を引き起こす。さらに、アンギオ
テンシン■はPDGFおよびEGFのような別の成長因
子の増殖作用を可能にする(Amer、J、Physi
ol(1987)、F 299)。これらのアンギオテ
ンシン■の記述された作用は主に局部的に合成されたペ
プチドにより引き出される。それゆえアンギオテンシン
■の形成の部分的予防能力がある化合物は、血管の平滑
筋および心筋の肥大および肥厚に対する作用を持つべき
である。本発明者らは今や驚くべきことにアンギオテン
シン転換酵素阻害剤は、まだ抗高血圧作用を示さない投
与量でも、アンギオテンシン■の記述された栄養効果を
なくすことを見い出した。
ル−プロピル)−3−アラニル−シス−エンド−2−ア
ザビシクロC3,3,0)オクタン−3−S−カルボン
酸(式■)による結果は、以下の実施例として提出する
。
じさせた。−旦これが完全に確立された動物の集団に式
■の化合物を1mg/に9/d(抗高血圧投与量)また
は10μg/ kg/ d (非抗高血圧投与量)で、
3週間経口投薬した。その物質は投与されずに模擬操作
を経験させた動物の対照集団を試験に含めた。3週間後
動物を殺して、心臓の重量、左心室壁の厚さ、および心
筋のタンパク質含有量を測定した。2種の九理された集
団において得られた値は明らかに減少しており、模擬操
作を経験した対照と見分けがつかなかった。
厚の治療用に投与される形態を次の実施例に示す。式1
の化合物は実施例に類似した投与のための適切な形に変
換可能である。
経口投与するために使用される試薬の調製 10mgのl−N−(1−3−カルベトキシ−3−フェ
ニル−プロピル)−S−アラニル−1s、3S。
−カルボン酸を各々、含む1000個の錠剤を次の助剤
と共に調製した。
)−S−アラニル−IS、35.5S−2−アザビシク
ロ(3,3,0)オクタン−3−カルボン酸とコーンス
ターチをゼラチン水溶液と混合した。この混合物を乾燥
し、粉砕して粒状物とした。微結晶セルロースおよびス
テアリン酸マグネシウムをこの粒状物と混合した。得ら
れた粒状物を打錠して各々IO+9のACE阻害剤を含
有する1000個の錠剤にした。これらの錠剤は心臓お
よび血管の肥大および肥厚の治療に使用可能であった。
ェニル−プロピル)−S−アラニル−Is、3S。
カルボン酸を含有する1000個の錠剤を実施例1に記
述した混合物中にこの化合物の1gを使用して実施例1
と同様にして調製した。
ェニル−プロピル)−5−アラニル−(2S。
ボン酸塩酸塩を含有する1000個の錠剤を実施例1と
同様にして調製した。
ニル−プロピル)−5−アラニル−(2S。
ボン酸塩酸塩を含有する1000個の錠剤を実施例2と
同様にして調製した。
ベトキシ−3−フェニル−プロピルS−アラニル−IS
,3S,5S− 2−アザビシクロ(3.3.0)オク
タン−3−カルボン酸を含有する次の混合物で満たした
。
マグネシウム e ラクトース 14mg これらのカプセルは、粥腫心臓( atherocar
diac)および血管の肥大および肥厚の治療に使用可
能であった。
ニル−プロピル)−S−アラニル−is,3S。
カルボン酸を含有するゼラチンカプセルを101119
の活性化合物を使用して同様に調製した。
製を以下に述べる。
−5−アラニル−IS、3S、5S−2−アザビシクロ
(3,3,0)オクタン−3−カルボン酸、防腐剤およ
び塩化ナトリウムを3gの注射用水に溶解し、注射用水
で5Qに希釈した。この溶液を無菌濾過し、殺菌済みの
びん中に無菌的に小分けし、殺菌したゴム栓で密封した
。各々のびんは5iffの溶液を含んでいた。
錠剤をN−(1−5−カルベトキシ−3−7エニルーグ
ロビル)−5−アラニル−IS、3S、5S−2−アザ
ビシクロ[:3.3.O)オクタン−35−カルボン酸
の代わりに、 N−(1−S−カルボキシ−3−フェニル−プロピル)
−S−アラニル−IS、3S、5S−2−アザビシクロ
(3,3,0)オクタン−3−カルボン酸または N−(1−5−カルボキシ−3−7エニループロビル)
−S−アラニル−2S、3aR,7aS−オクタヒトa
インドール−2−カルボン酸またはN−(1−S−カル
ベトキシ−3−フェニルプロピル)−5−アラニル−シ
ス−2,3,3a、4,5゜7a−へキサヒドロ〔1H
〕 インドール−2−S−エンド−カルボン酸または N−(1−5−カルボキシ−3−フェニル−プロピル)
−S−アラニル−シス−2,3,4,4a。
ンド−カルボン酸または N−(1−5−カルボキシ−3−フェニループl:Tピ
ル)−3−!Jジルー 15.3S、5S−2−7ザビ
シクロ(3,3,0)オクタン−3−カルボン酸または N−(1−3−カルベトキシ−3−シクロヘキシル−プ
ロピル)−5−アラ= ルー 1s、3S、5S−2−
アザビシクロ[3,3,0)オクタン−3−カルボン酸
または N−(1−3−カルボキシ−3−シクロヘキシル−プロ
ピル)−S−リジル−IS、3S、5S−2−アザビシ
クロ(3,3,0)オクタン−3−カルボン酸を使用し
たことを除いて実施例1に記述したようにして調製した
。
ニル−プロピル)−5−アラニル−1S、3S、5S−
2−アザビシクロ(3,3,0)オクタン−3−カルボ
ン酸の代わりに、 N−(1−3−カルボキシ−3−フェニル−プロピル)
−S−アラニル−IS、3S、5S−2−アザビシクロ
(3,3,0)オクタン−3−カルボン酸または N−(1−3−カルベトキシ−3−フェニル−プロピル
)−5−アラニル−25,3aR,7aS−才クタヒド
ロインドール−2−カルボン酸塩酸塩または N−(1−S−カルボキシ−3−フェニルーグロビル)
−S−アラニル−2S 、 3aR、7aS−オクタヒ
ドロインドール−2−カルボン酸またはN−(1−S−
カルベトキシ−3−シクロヘキシル−プロピル)−5−
アラニル−シス−2゜3 、3a 、 4 、5 、7
a−ヘキサヒドロ(IH)インドール−2−5−エンド
−カルボン酸または N−(1−S−カルボキシ−3−フェニル−プロピル)
−S−アラニル−シス−2,3,3a、4゜5.7a−
ヘキサヒドロ(IH)インドール−2−S−エンド−カ
ルボン酸または N−(1−カルボキシ−3−7エニループロビル)−S
−リジル−IS、3S、5S−2−アザビシクロ(3,
3,0)オクタン−3−カルボン酸まt;は N−(1−5−カルベトキシ−3−シクロヘキシル)−
8−アラニル−IS、3S、5S−2−アザビシクロC
3,3,0)オクタン−3−カルボン酸まIこは N−(1−5−カルボキシ−3−シクロヘキシルーグロ
ビル)−S−リジル−IS、3S、5S−2−アザビシ
クロ(3,3,0)オクタン−3−カルボン酸を使用し
たことを除いて実施例7に記述した手順と同様にして調
製した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)有効量のアンギオテンシン転換酵素阻害剤またはそ
の生理学的に許容される塩の投与による哺乳動物の心臓
および血管の肥大および肥厚の治療方法。 2)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (上式中、 nは1または2であり、 Rは水素、場合により置換された炭素原子数1〜8の脂
肪族基、場合により置換された 炭素原子数3〜9の脂環式基、場合により 置換された炭素原子数6〜12の芳香族基、場合により
置換された炭素原子数7〜14のアリール脂肪族基、場
合により置換された 炭素原子数7〜14の脂環式脂肪族基、または、OR^
aもしくはSR^a基であり、 R^aは場合により置換された炭素原子数1〜4の脂肪
族基、場合により置換された炭素原 子数6〜12の芳香族基、または場合により置換された
環原子数5〜12のヘテロ芳香族基であり、 R^1は水素、場合により置換された炭素原子数1〜6
の脂肪族基、場合により置換された 炭素原子数3〜9の脂環式基、場合により 置換された炭素原子数4〜13の脂環式−脂肪族基、場
合により置換された炭素原子数 6〜12の芳香族基、場合により置換された炭素原子数
7〜16のアリール脂肪族基、場合により置換された環
原子数5〜12のヘテロ芳香族基、または、必要な場合
に保護さ れた天然に存在するα−アミノ酸の側鎖で あり、 R^2およびR^3は同一または異なり、水素、場合に
より置換された炭素原子数1〜6の脂肪 族基、場合により置換された炭素原子数3 〜9の脂環式基、場合により置換された炭 素原子数6〜12の芳香族基、場合により置換された炭
素原子数7〜16のアリール脂肪族基であり、そして R^4およびR^5はこれらを支持する原子と共に、炭
素原子数4〜15のヘテロ環状単環式、二環式または三
環式環系を形成する) のアンギオテンシン転換酵素阻害剤の投与による哺乳動
物の心臓および血管の肥大および肥厚の治療方法。 3)R^4およびR^5が、これらを支持する原子と共
に場合により置換された、テトラヒドロイソキノリン、
デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロインドール、オ
クタヒドロシクロペンタ〔b〕ピロール、2−アザスピ
ロ〔4,5〕デカン、2−アザスピロ〔4,4〕ノナン
、スピロ〔(ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン)−2,
3′−ピロリジン〕、スピロ〔(ビシクロ〔2.2.2
〕オクタン)−2,3′−ピロリジン〕、2−アザトリ
シクロ〔4,3,0,1^6^,^9〕デカン、デカヒ
ドロシクロヘプタ〔b〕ピロール、オクタヒドロイソイ
ンドール、オクタヒドロシクロペンタ〔c〕ピロール、
2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール
および2−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサンからな
る群の1員である式 I の化合物を投与する請求項1ま
たは2記載の方法。 4)式 I (式中、 nは1または2であり、 Rは水素、炭素原子数1〜8のアルキル、炭素原子数2
〜6のアルケニル、炭素原子数 3〜9のシクロアルキル、炭素原子6〜12を有し、(
C_1〜C_4)−アルキル、(C_1〜C_4)−ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ トロ、アミノ、アミノメチル、(C_1〜C_4)−ア
ルキルアミノ、ジ(C_1〜C_4)−アルキルアミノ
、(C_1〜C_4)−アルカノイルアミノ、メチレン
ジオキシ、カルボキシル、シアノお よび/またはスルファモイル、炭素原子数 1〜4のアルコキシによりモノ、ジまたは トリ置換されうるアリール、炭素原子6〜 12を有し、アリールに関して上記のように置換されう
るアリールオキシ、環原子5〜 7または8〜10を有し、その1〜2の環原子は硫黄ま
たは酸素原子でありそして/ま たは1〜4の環原子は窒素であって、アリ ールに関し上記したように置換されうる単 環または二環式ヘテロアリールオキシ、ア ミノ−(C_1〜C_4)−アルキル、(C_1〜C_
4)−アルカノイルアミノ−(C_1〜C_4)−アル
キル、(C_7〜C_1_3)−アロイルアミノ−(C
_1−C_4)−アルキル、(C_1〜C_4)−アル
コキシカルボニルアミノ−(C_1〜C_4)−アルキ
ル、(C_6〜C_1_2)−アリール−(C_1−C
_4)−アルコキシカルボニルアミノ−(C_1〜C_
4)−アルキル、(C_6〜C_1_2)−アリール−
(C_1〜C_4)−アルキルアミノ−(C_1〜C_
4)−アルキル、(C_1〜C_4)−アルキルアミノ
−(C_1〜C_4)−アルキル、ジ−(C_1〜C_
4)−アルキルアミノ−(C_1〜C_4)−アルキル
、グアニジノ−(C_1〜C_4)−アルキル、イミダ
ゾール、インドリル、(C_1〜C_4)−アルキルチ
オ、(C_1〜C_4)−アルキルチオ−(C_1〜C
_4)−アルキル、 アリール部分がアリールに関し上記した ように置換され得る(C_6〜C_1_2)−アリール
チオ−(C_1〜C_4)−アルキル、 アリール部分がアリールに関し上記した ように置換され得る(C_6〜C_1_2)−アリール
−(C_1〜C_4)−アルキルチオ、カルボキシ−(
C_1〜C_4)−アルキル、カルボキシル、カルバモ
イル−(C_1〜C_4)−アルキル、(C_1〜C_
4)−アルコキシカルボニル−(C_1〜C_4)−ア
ルキル、 アリール部分がアリールに関し上記した ように置換され得る(C_6〜C_1_2)−アリール
オキシ−(C_1〜C_4)−アルキル、またはアリー
ル部分がアリールに関し上記した ように置換され得る(C_6〜C_1_2)−アリール
−(C_1〜C_4)−アルコキシであり、R^1は水
素、炭素原子数1〜6のアルキル、炭素原子数2〜6の
アルケニル、炭素原子数 2〜6のアルキニル、炭素原子数3〜9の シクロアルキル、炭素原子数5〜9のシク ロアルケニル、(C_3〜C_9)−シクロアルキル−
(C_1〜C_4)−アルキル、(C_5〜C_9)−
シクロアルケニル−(C_1〜C_4)−アルキル、炭
素原子6〜12を有しアリールに関し上記したように置
換されうる、場合により部分的に水 素化されたアリール、(C_6〜C_1_2)−アリー
ル−(C_1〜C_4)−アルキルまたは(C_7〜C
_1_3)−アロイル−(C_1またはC_2)−アル
キル(両者は上記のアリールのように置換されうる ものとする)、環原子5〜7または8〜10を有し、そ
の1〜2の環原子は、硫黄また は酸素原子でありそして/または1〜4の 環原子は窒素原子であって、上記のアリー ルのように置換されうる単環または二環式 の場合により部分的に水素化されたヘテロ アリール、または天然に存在するα−アミ ノ酸R^1−CH(NH_2)−COOHの、場合によ
り保護された側鎖であり、 R^2およびR^3は、同一または異なり、水素、炭素
原子数1〜6のアルキル、炭素原子数2 〜6のアルケニル、ジ−(C_1〜C_4)−アルキル
アミノ−(C_1〜C_4)−アルキル、(C_1〜C
_5)−アルカノイロキシ−(C_1〜C_4)−アル
キル、(C_1〜C_6)−アルコキシカルボニルオキ
シ−(C_1〜C_4)−アルキル、(C_7〜C_1
_3)−アロイルオキシ−(C_1〜C_4)−アルキ
ル、(C_6〜C_1_2)−アリールオキシカルボニ
ルオキシ−(C_1〜C_4)−アルキル、炭素原子6
〜12のアリール、(C_6〜C_1_2)−アリール
−(C_1〜C_4)−アルキル、(C_3〜C_9)
−シクロアルキルまたは(C_3〜C_9)−シクロア
ルキル−(C_1〜C_4)−アルキルであり、そして R^4およびR^5は、上述した意味を持つ)の化合物
を投与する請求項1〜3のいずれかに記載の方法。 5)〔S,S,S,S,S〕−N−(1−カルベトキシ
−3−フェニル−プロピル)−アラニル−オクタヒドロ
インドール−2−カルボン酸を投与する請求項1〜4の
いずれかに記載の方法。 6)N−〔1−(S)−カルベトキシ−3−フェニル−
プロピル−(S)−アラニル〕−2S,3aR,7aS
−オクタヒドロインドール−2−カルボン酸を投与する
請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 7)〔S,S,S,S,S〕−N−〔(1−カルベトキ
シ−3−フェニル−プロピル)−アラニル〕−デカヒド
ロイソキノリン−3−カルボン酸を投与する請求項1〜
4のいずれかに記載の方法。 8)〔S,S,S〕−N−〔(1−カルベトキシ−3−
フェニル−プロピル)−アラニル〕−テトラヒドロイソ
キノリン−3−カルボン酸を投与する請求項1〜4のい
ずれかに記載の方法。 9)〔S,S,S,S,S〕−N−(1−カルベトキシ
−3−フェニル−プロピル)−アラニル−2−アザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−3−カルボン酸を投与す
る請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 10)N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル−プ
ロピル)−S−アラニル−シス−エンド−2−アザビシ
クロ〔3.1.0〕ヘキサン−3−5−カルボン酸を投
与する請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 11)N−(1−S−カルベトキシ−3−フェニル−プ
ロピル)−S−アラニル−シス−エンド−2,3,3a
,4,5,7a−ヘキサヒドロインド−ル−2−5−カ
ルボン酸を投与する請求項1〜4のいずれかに記載の方
法。 12)エチルエステルの代わりに、対応するジカルボン
酸を投与する請求項5〜11のいずれかに記載の方法。 13)アンギオテンシン転換酵素阻害剤を経口的にまた
は非経口的に投与する請求項1または2記載の方法。 14)アンギオテンシン転換酵素阻害剤が投与に適切な
形態とするために薬学的に適したビヒクルおよび助剤と
配合される請求項1または2記載の方法。 15)心臓および血管の肥大および肥厚の治療用薬剤と
しての投薬用の請求項1〜12のいずれかに記載の式
I の化合物、およびその生理学的に許容される塩。 16)心臓および血管の肥大および肥厚の治療のための
投薬用の請求項1〜12のいずれかに記載の式 I の化
合物、またはその生理学的に許容される塩からなる薬剤
。 17)心臓および血管の肥大および肥厚の治療のための
請求項1〜13のいずれかに記載の式 I の化合物また
は請求項16記載の薬剤の使用。 18)心臓の肥大および肥厚の治療のための請求項1〜
14のいずれかに記載の方法。 19)血管の肥大および肥厚の治療のための請求項1〜
14のいずれかに記載の方法。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0682947A1 (en) | 1994-05-19 | 1995-11-22 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG68529A1 (en) * | 1995-05-25 | 1999-11-16 | Univ Singapore | The use of des-aspartate-angiotensin i (agr-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu) as an anti-cardiac hypertrophic agent |
SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
HUP0203326A3 (en) * | 1999-08-30 | 2003-04-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
CN101098679A (zh) * | 2004-11-05 | 2008-01-02 | 国王医药研究与发展有限公司 | 稳定的雷米普利组合物及其制备方法 |
US8980924B2 (en) | 2010-11-24 | 2015-03-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
WO2013166037A1 (en) | 2012-05-01 | 2013-11-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid antagonists for treatment of eye disorders |
WO2014151959A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use |
EP2968303B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-07-04 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use |
WO2014151936A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use |
EP2968304B1 (en) | 2013-03-14 | 2018-10-10 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
SG11201608943VA (en) | 2014-04-30 | 2016-11-29 | Univ Columbia | Substituted 4-phenylpiperidines, their preparaiton and use |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
US4602002A (en) * | 1983-02-07 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents |
US4548941A (en) * | 1984-07-30 | 1985-10-22 | Merck & Co., Inc. | 1,5-Methano-1H-4-benzazonine dicarboxylates, process for preparing and use as calcium blockers |
US4587253A (en) * | 1984-07-30 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics |
US4599341A (en) * | 1984-10-01 | 1986-07-08 | Merck & Co., Inc. | Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers |
US4656188A (en) * | 1985-10-09 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Ace inhibitors in macular degeneration |
DE3705220A1 (de) * | 1987-02-19 | 1988-09-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom |
ZA896851B (en) * | 1988-09-14 | 1990-06-27 | Hoffmann La Roche | Use of ace-inhibitors |
-
1989
- 1989-08-11 DE DE3926606A patent/DE3926606A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-08 EP EP90115230A patent/EP0417473B1/de not_active Expired - Lifetime
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Cited By (1)
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