HU205008B - Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia Download PDF

Info

Publication number
HU205008B
HU205008B HU904966A HU496690A HU205008B HU 205008 B HU205008 B HU 205008B HU 904966 A HU904966 A HU 904966A HU 496690 A HU496690 A HU 496690A HU 205008 B HU205008 B HU 205008B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carboxylic acid
phenylpropyl
alanyl
ethoxycarbonyl
carboxy
Prior art date
Application number
HU904966A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT54504A (en
HU904966D0 (en
Inventor
Wolfgang Linz
Bernward Schoelkens
Wolfgang Scholz
Gabriele Wiemer
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Volker Teetz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6386970&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU205008(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU904966D0 publication Critical patent/HU904966D0/hu
Publication of HUT54504A publication Critical patent/HUT54504A/hu
Publication of HU205008B publication Critical patent/HU205008B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
  • Crucibles And Fluidized-Bed Furnaces (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Element Separation (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

génatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és
R4ésR5 a közbezárt nitrogénatommal és -CHcsoporttal, valamint a -CH-csoporthoz kapcsolódó -COOR3 molekularésszel együtt (D), (C), (L), (M), (J), (K), (A) vagy (B) általános képletű csoportot képezvagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák.
A találmány tárgya eljárás kardiális és vaszkuláris hipertrófia és hiperplázia kezelésére alkalmas, perorálisan vagy parenterálisan adagolható új gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként angiotenzint átalakító enzimet gátló hatású vegyületet tartalmaznak.
A fenti célra közelebbről egy (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk, a fenti képletben.
* S-konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot jelent, n értéke 1 vagy 2,
R jelentése fenilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
R1 jelentése metil- vagy ω-amino-butil-csoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és
R4ésR5 a közbezárt nitrogénatommal és -CHcsoporttal, valamint a -CH-csoporthoz kapcsolódó -COOR3 molekularésszel együtt (D), (C), (L), (M), (J), (K), (A) vagy (B) általános képletű csoportot képez.
A fenti gyűrűrendszerek az alábbi vegyületekből származhatnak:
tetrahidroizokinolin (A), dekahidroizokinolin (B), oktahidroindol (C), oktahidrociklopenta [b] pírról (D), dekahidrociklohepta[b]pirrol (J), oktahidroizoindol (L), oktahidrociklopenta[e]pirrol (M) vagy 2-aza-biciklo [3.1.0] hexán (K).
A több királís atomot tartalmazó vegyületek lehetséges diasztereomerjei racemátok vagy enantiomerek, vagy a különböző diasztereomerek elegyei formájában fordulhatnak elő.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben hatóanyagként különösen előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket használunk, amelyek képletében
n értéke 2,
R jelentése fenilcsoport,
R1 jelentése metílcsoport,
R2 és R3 jelentése azonosan vagy eltérően 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és
R4ésR5 jelentése a fent megadott.
Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítményekben hatóanyagként előnyösen az alábbi vegyületek használhatók:
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alaniIS-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karboniI)-3-fenil-propiIJ-S-Iizil-Sl,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karboniI)-3-fenil-propil]-S-alanil3S-dekahidro-izokinolin-3-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-lizil(2S,3aS,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karboniI)-3-fenil-propil]-S-alanil(2S,3aR,7aS)-oktahidroíndol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil]-Salanil-(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-Iizil(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karboniI)-3-fenil-propil]-S-alanil(2S,3aR,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-lizil(2S,3aR,7aS)-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil(2S,3aS,7aR)-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanilcisz-endo-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-lizilcisz-endo-2-aza-biciklo[3.3,0]oktán-3-S-karbonsav,
N-[l -S-(etoxi-karbon il )-bu til]-S-alanil-ciszendo-2-aza-bicikIo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-lizil(2S,3aR,6aS)-oktahÍdrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-aIanil(2S,3aR,6aS)-oktahidrociklopenta[b]pirrol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alaniltransz-okta-hidroizoindol-l-S-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanilcísz-okta-hidroizoindol-l-S-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-feniI-propil]-S-alanilcisz-okta-hidrociklopenta[c]piirol-l-S-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanilcisz-okta-hidrociklopenta[c]pirrol-l-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil-2-aza-biciklo[3.1,0]-hexán-cisz-endo-3-S-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-aIanilcisz-endo-2-aza-biciklo[3.1.0]hexán-3-S-karbonsav.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon, azaz a jelen találmány elsőbbségi napja előtt publikált eljárásokkal állíthatjuk elő.
A fenti vegyületeket például a DE-OS 33 33 455.2 számon publikált német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő, amelyben az ott ismertetett terc-butil- vagy benzilcsoportot ismert módon savas vagy lúgos hidrolízissel
HU 205 008 Β vagy nemesfém-katalizálta hidrogenolízissel monokarbonsav-származékká alakítjuk. A lizinszármazék Νεbenzil-oxi-karbonil-védőcsoportját nemesfém katalizálta hidrogenolízissel távolítjuk el. A fenti módon átalakított vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal (mono- vagy dikarbonsavak esetében) egyszerűen megfelelő sóvá (például hidrogén-kloriddá, maleináttá, fumaráttá stb.) alakíthatjuk, és a sókat a találmány szerinti eljárásban hatóanyagként használhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek az angiotenzint átalakító enzim (ACE) gátlóanyagai, illetve az ilyen gátlóanyagok előállításának köztitermékei, és különféle fajok esetén magas vérnyomás csökkentésére is használhatók. Az (I) általános képletű vegyületek például a 4129571, 4374829, 4454292, 4374847, 4350704, 4344949,4470972 számú amerikai egyesült államokbeli, és az A-79 522, A-79 022, A-49 658, A-51301, A-72352, A-50800, A-46953, A-84164, A-65 301 és A-52991 számú európai szabadalmi leírásokból ismertek.
Előnyösek az orálisan hatékony ACE-inhibitorok is, mint például a ramipril, enalapril, kaptopril, lizinopril, perindopril, cilazapril, RHC 3 659, CGS 13 945, CGS 13 928C, CGS 14824A, CI-906, SCH 3 1 846, zofenopril, fozenopril, alacepril stb. Az orálisan hatékony ACE-inhibitorokat például Brunner és munkatársai (J. Cardiovasc. Pharmacol. 7 [Suppl. I], 2-11 [1985]) ismertetik.
Előnyösek az A-79 022 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (III) általános képletű ACE-inhibitorok - a képletben R jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport -, és különösen az R helyén etilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület (ramipril).
Előnyösek továbbá az A-84164 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett (IV) általános képletű ACE-inhibitorok is - a képletben
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport -, és különösen az R4 helyén etilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyület.
A találmány szerinti eljárással előállított, hatóanyagként angiotenzint átalakító enzimet gátló vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények emlősök - például majom, kutya, macska, patkány, és ember - kezelésére használhatók. A fenti hatóanyagokat a gyógyszerkészítésben szokásos módon alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. A készítmények formája például kapszula, tabletta, drazsé, oldat, kenőcs, emulzió, vagy depo-készítmény lehet. A készítmények gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen segédanyagokat például granulálószert, ragasztó- és kötőanyagot, szuszpendálószert, oldószert, antibakteriális hatású szert, nedvesítőszert és konzerválószert - is tartalmazhatnak. Előnyösek az orális és parenterális alkalmazási formák. Az (I) általonos képletű vegyületek dózisa 0,001 mg/kg-20 mg/kg, előnyösen 0,005 mg/kg1 mg/kg lehet, amelyet naponta 1-3 alkalommal adhatunk a betegnek.
A magas vérnyomás következményeként fellépő kardiális hipertrófia kifejlődésében, valamint a véredények sima izomzatának hipertrófiájánál és hiperpláziájánál, amelyek hipertónia és atheroszklerotikus plakkok képződésénél figyelhetők meg, döntő szerepet játszanak a növekedési faktorok, amelyek a sejtek proliferációjához és növekedéséhez vezetnek.
Az irodalomból ismeretes, hogy az angiotenzin II egyike ezeknek a növekedési faktoroknak. Az izomsejtek angiotenzin II-vel végzett kezelése foszfolipáz C stimulánsához (J. Bioi. Chem. 260,8901, [1986]), az intracelluláris kalcium mobilizálásához (Hypertension 7, 447 [1988]), a Na+/M+- kicserélődés aktiválásához (J. Bioi. Chem. 262,5057 [1987]), valamint a proteinszintézis aktiválásához és a c-fosz-protoonkogénekhez a mRNS indukálásához (J. Bioi. Chem. 264, 526 [1989]) vezet. Ezenkívül az angiotenzin II potencírozza az egyéb növekedési faktorok, így PDGF és EGF proliferatív hatását (Aner. J. Physiol. [1987], F 299). Az angiotenzin II fenti hatásait főként a helyileg szintetizált peptidek idézik elő. Azok a vegyületek, amelyek képesek az angiotenzin II képződését helyileg gátolni, a véredények sima izomzata és a szívizomzat hipertrófíájára és hiperpláziájára is hatást fejtenek ki. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az angiotenzint átalakító enzimet gátló vegyületek már olyan dózisban is képesek megszüntetni az angiotenzin II fent említett trófikus hatásait, amelyben még semmiféle antihipertenzív hatást nem mutatnak.
Példaként az N-[l-S-.(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-cÍsz-endo-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-Skarbonsavval ([H] képletű vegyület) kapott eredményeket ismertetjük.
Biológiai hatás vizsgálata
Éber patkányokban a hasi aorta elszorításával szívhipertrófiát idézünk elő. Ennek kialakulása után az állatok egyes csoportjait 3 héten keresztül 1 mg/kg/nap (antihipertenzív) dózisban, illetve 10 pg/kg/nap (nem antihipertenzív) dózisban kezeljük a (II) képletű vegyülettel, orális adagolást alkalmazva. Kontrollként a fenti vegyülettel nem kezelt és látszat-operáit állatokat használunk. A 3 hetes kezelés után az állatokat leöljük, mérjük a szív tömegét, a balkamra falvastagságát és a miokardiális porotein-tartalmat. Mindkét kezelt csoportnál jelentősen csökkennek a megemelkedett értékek, és azok nem különböznek a látszat-operáit állatok esetén mért értékektől.
Hasonló eredményeket kapunk a [5.5.5.5.5] -N-[l-(etoxi-karbönil)-3-fenil-propil]alanil-oktahidroindol-2-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alaniI2S,3aR,7aS-oktahidroindol-2-karbonsav, [5.5.5.5.5] -N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-alanil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav, [5.5.5] -N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propiI]-alaniltetrahidroizokinolin-3-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanilcísz-endo-2-aza-bíciklo[3.1.0]hexán-3-S-karbonsav,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-lizil1S, 3S ,5S -2-aza-b ic iklo [3.3.0]oktán-3-karbonsav,
HU 205 008 Β
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanilcisz-okta-hidrociklopenta[c]pirrol-l-S-karbonsav-benzil-észter,
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-butil]-S-alanil-cisz-endo-2aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsav,
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil-lS,3S,5S-2aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav,
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-oktahidrociklopenta[c]pirrol-l-S-karbonsav-benzil-észter,
N-(l-S-karboxi-butiI)-S-alaniI-cisz-endo-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-S-karbonsav, [5.5.5.5.5] -N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanil-okta-hidroindol-2-karbonsav,
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2S,3aR,7aSoktahidroindol-2-karbonsav, [5.5.5.5.5] -N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-aIanil-dekahidroizokinolin-3-karbonsav, [5.5.5] -N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanil-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav, [5.5.5.5.5] -N-(l-karboxi-2-fenil-propil)-alanil-2aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav,
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-endo-2aza-biciklo[3.3.0]hexán-3-S-karbonsav alkalmazása esetén is.
A kardiális és vaszkuláris hipertrőfia és hiperplázia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítását az alábbiakban szemléltetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket az alábbi példákban ismertetett módon alakíthatjuk a megfelelő gyógyászati készítményekké.
1. példa
Kardiális és vaszkuláris hipertrőfia és hiperplázia kezelésére orálisan adagolható gyógyászati készítmények eló'álíítása
1000 db, egyenként 10 mg N-[l-S-(etoxi-karbonil)3-fenil-propil]-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza-biciklo[3.3.0] oktán-3-karbonsavat tartalmazó tablettát állítunk elő az alábbi komponensekből:
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav 10 g kukoricakeményítő 140 g zselatin 7,5 g mikrokristályos cellulóz 2,5 g magnézium-sztearát 2,5 g
Az N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanillS,3S,5S-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat és a kukoricakeményítőt vizes zselatinoldattal összekeverjük. A keveréket szárítjuk és granulátummá őröljük. A granulátumot összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal. A kapott granulátumból 1000 db tablettát préselünk, minden tabletta 10 mg ACE-gátlőt tartalmaz.
Az így kapott tabletták kardiális és vaszkuláris hipertrófia és hiperplázia kezelésére alkalmazhatók.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 10 g helyett 1 g N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza-biciklo[3. 3.0]oktán-3-karbonsavat használunk. Ily módon 1000 db, egyenként 1 mg fenti hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.
3. példa
1000 db, tablettánként 10 mg N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-aIanil-2S,3aR,7aS-oktahidroindol-2-karbonsav-hidrogén-kloridot tartalmazó tablettát állítunk elő, az 1. példában ismertetett módon.
4. példa
1000 db, tablettánként 1 mg N-[I-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-2S,3aR,7aS-oktahidroind ol-2-karbonsav-hídrogén-kloridot tartalmazó tablettát állítunk elő, a 2. példában ismertetett módon.
5. példa
Zselatin-kapszulákat a következő keverékkel töltünk meg:
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-lS,3S,5S-2-azabiciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav 10 mg magnézium-sztearát 1 mg laktóz 214 mg
A10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kardiális és vaszkuláris hipertrőfia és hiperplázia kezelésére használhatjuk.
ő. példa
Az 5. példában ismertetett módon zselatin kapszulákat állítunk elő, melyek mindegyike 1 mg N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza -biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat tartalmaz.
7. példa
Kardiális és vaszkuláris hipertrőfia és hiperplázia kezelésére alkamas injekciós készítmények előállítása
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsav 250 mg metil-paraben 5 g propil-paraben 1 g nátrium-klorid 25 g víz injekciőkészítésre 51
Az (l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat, a konzerválószereket és a nátrium-kloridot 3 1 injekciókészítésre alkalmas vízben oldjuk, és injekciókészítésre alkalmas vízzel 5 1-re töltjük. Az oldatot sterilre szűrjük és aszeptikus körülmények között előzetesen sterilezett üvegekbe töltjük, majd az üvegeket sterilezett gumidugókkal lezárjuk. Minden egyes üveg 5 ml oldatot tartalmaz.
8. példa
A kardiális és vaszkuláris hipertrőfia és hiperplázia kezelésére alkalmas tablettákat az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy N-[l-S4
HU 205 008 Β (etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-lS,3S,5S-2aza-biciklo[3.3 0]oktán-3S-karbonsav helyett
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanillS,3S,5S-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat, vagy
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil2S,3aR,7aS-oktahidroindol-2-S-karbonsavat,vagy
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil-lS,3S,5S,2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat használunk.
9. példa
Injekciós oldatot állítunk elő a 7. példában ismertetett módon, azzal az eltéréssel, hogy N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-lS,3S,5S-2-aza-biciklo [3.3.0]oktán-3-karbonsav helyett
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-lS,3S,5S-2aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat, vagy
N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-S-alanil-2S, 3aR,7aS-oktahidroindol-2-karbonsav-hidrogén-klorid ot, vagy
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-2S,3aR,7aS-oktahidroindol-2-karbonsavat, vagy
N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-lizil-lS,3S,5S2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat használunk.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben * S-konfigurációjú aszimmetrikus szénatomot jelent, n értéke 1 vagy 2,
    R jelentése fenilcsoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport,
    R1 jelentése metil- vagy ω-amino-butil-csoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogén atom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport és
    R4 és R5 a közbezárt nitrogénatommal és -CH-csoporttal, valamint a -CH-csoporthoz kapcsolódó -COOR3 molekularésszel együtt (D), (C), (L), (M), (J), (K), (A) vagy (B) általános képletű csoportot képez - vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és emlősök kardiális és vaszkuláris hipertrófiájának és hiperpláziájának kezelésére alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk. ·
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [S,S,S,S,S]-N-[l-(etoxi-karbonil)3-fenil-propil]-alanil-oktahidroindol-2-karbonsavat használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-S-alanil-2S,3aR,7aS-oktahidroindol-2-karbonsavat használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [S,S,S,S,S]-N-[l-(etoxi-karbonil)3-fenil-propil]-alanil-dekahidroizokinolin-3-karbonsavat használunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [S,S,S]-N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-alanil-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [S,S,S,S,S]-N-[l-(etoxi-karbonil)2- fenil-propil]-alanil-2-aza-biciklo[3.3.0]oktán-3karbonsavat használunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hagyóanyagként N-[l-S-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-S-alanil-cisz-endo-2-aza-biciklo[3.1.0]hexán3- S-karbonsavat használunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként [S,S,S,S,S]-N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alaniloktahidroindol-2-karbonsavat,
    N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil2S,3aR,7aS-oktahidroindol-2-karbonsavat, [5.5.5.5.5] -N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanildekahidroizokinolin-3-karbonsavat, [5.5.5] -N-(l-karboxi-3-fenil-propil)-alanil-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavat, [5.5.5.5.5] -N-(l-karboxi-2-fenil-propil)-alanil-2-a za-bicíklo[3.3.0]oktán-3-karbonsavat, vagy
    N-(l-S-karboxi-3-fenil-propil)-S-alanil-cisz-endo2-aza-biciklo[3.1.0]hexán-3-S-karbonsavat használunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot orálisan vagy parenterálisan ádagolható gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
    HU 205 008 Β Int. CL5: A 61 K 37/64
    X
    R300C-CH- N-C—CH—NH —CH—(CH-,) -R i, 'r 11 >, i ,
    R4 R5 0 R* C00R2
HU904966A 1989-08-11 1990-08-10 Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia HU205008B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3926606A DE3926606A1 (de) 1989-08-11 1989-08-11 Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904966D0 HU904966D0 (en) 1991-01-28
HUT54504A HUT54504A (en) 1991-03-28
HU205008B true HU205008B (en) 1992-03-30

Family

ID=6386970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904966A HU205008B (en) 1989-08-11 1990-08-10 Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5231083A (hu)
EP (1) EP0417473B1 (hu)
JP (1) JP3452199B2 (hu)
KR (1) KR0185969B1 (hu)
AT (1) ATE94409T1 (hu)
AU (1) AU631914B2 (hu)
CA (1) CA2023089C (hu)
CS (1) CS277644B6 (hu)
DD (1) DD297063A5 (hu)
DE (2) DE3926606A1 (hu)
DK (1) DK0417473T3 (hu)
ES (1) ES2059931T3 (hu)
FI (1) FI903936A0 (hu)
HU (1) HU205008B (hu)
IE (1) IE64604B1 (hu)
IL (1) IL95327A (hu)
NO (1) NO306979B1 (hu)
NZ (1) NZ234836A (hu)
PH (1) PH30831A (hu)
PL (1) PL286442A1 (hu)
PT (1) PT94957B (hu)
ZA (1) ZA906327B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0682947T3 (da) 1994-05-19 1998-05-04 Mitsubishi Chem Corp Medikament til terapeutisk og profylaktisk behandling af sygdomme forårsaget af glatmuskelcelle-hyperplasi
SG68529A1 (en) * 1995-05-25 1999-11-16 Univ Singapore The use of des-aspartate-angiotensin i (agr-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu) as an anti-cardiac hypertrophic agent
SE9903028D0 (sv) * 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
CA2382549C (en) * 1999-08-30 2005-03-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
CA2586547A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
WO2012071369A2 (en) 2010-11-24 2012-05-31 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York A non-retinoid rbp4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9333202B2 (en) 2012-05-01 2016-05-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease
US9944644B2 (en) 2013-03-14 2018-04-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydropyrrolopyrroles their preparation and use
US9637450B2 (en) 2013-03-14 2017-05-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use
US9938291B2 (en) 2013-03-14 2018-04-10 The Trustess Of Columbia University In The City Of New York N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use
DK2968304T3 (en) 2013-03-14 2019-01-28 Univ Columbia 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE.
DK3137168T3 (da) 2014-04-30 2022-03-21 Univ Columbia Substituerede 4-phenylpiperidiner, deres fremstilling og anvendelse

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4311705A (en) * 1980-10-06 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines
US4337201A (en) * 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
US4381297A (en) * 1981-05-04 1983-04-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds
US4602002A (en) * 1983-02-07 1986-07-22 Merck & Co., Inc. N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents
US4587253A (en) * 1984-07-30 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics
US4548941A (en) * 1984-07-30 1985-10-22 Merck & Co., Inc. 1,5-Methano-1H-4-benzazonine dicarboxylates, process for preparing and use as calcium blockers
US4599341A (en) * 1984-10-01 1986-07-08 Merck & Co., Inc. Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration
DE3705220A1 (de) * 1987-02-19 1988-09-01 Boehringer Ingelheim Kg Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom
ZA896851B (en) * 1988-09-14 1990-06-27 Hoffmann La Roche Use of ace-inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AU6092090A (en) 1991-02-14
HUT54504A (en) 1991-03-28
ZA906327B (en) 1991-05-29
HU904966D0 (en) 1991-01-28
DK0417473T3 (da) 1993-12-13
IE64604B1 (en) 1995-08-23
ES2059931T3 (es) 1994-11-16
NO903532L (no) 1991-02-12
CA2023089C (en) 2003-01-14
DE3926606A1 (de) 1991-02-14
JPH0383957A (ja) 1991-04-09
EP0417473A1 (de) 1991-03-20
PT94957B (pt) 1997-05-28
JP3452199B2 (ja) 2003-09-29
CS277644B6 (en) 1993-03-17
KR0185969B1 (ko) 1999-05-01
US5231083A (en) 1993-07-27
PH30831A (en) 1997-10-17
CS395890A3 (en) 1992-08-12
NZ234836A (en) 1997-05-26
DD297063A5 (de) 1992-01-02
CA2023089A1 (en) 1991-02-12
NO903532D0 (no) 1990-08-10
PT94957A (pt) 1991-05-22
PL286442A1 (en) 1992-03-09
NO306979B1 (no) 2000-01-24
KR910004189A (ko) 1991-03-28
IL95327A (en) 1995-10-31
IL95327A0 (en) 1991-06-30
IE902910A1 (en) 1991-02-27
DE59002721D1 (de) 1993-10-21
FI903936A0 (fi) 1990-08-09
EP0417473B1 (de) 1993-09-15
AU631914B2 (en) 1992-12-10
ATE94409T1 (de) 1993-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3003995B2 (ja) 高血圧治療用医薬組成物
US6291527B1 (en) Pharmaceutical preparations containing hydrosoluble ketoprofen salts and their application
JPH08283153A (ja) Ａｎｆによる血圧降下を増強する医薬組成物
HU205008B (en) Process for producing pharmaceutical compositions suitable for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia
KR930008094B1 (ko) 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법
EP0426066A2 (en) Ace inhibitors for use for preventing onset of type II diabetes
EP0243645B1 (de) Verbindungen mit nootroper Wirkung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung bei der Behandlung und Prophylaxe cognitiver Dysfunktionen
US5231084A (en) Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
JPS60231696A (ja) 心機能不全症治療剤
JP2608355B2 (ja) カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤
US4389415A (en) Method of treating hypertension
US5049553A (en) Method for preventing or treating symptoms resulting from closed head injuries employing an ace inhibitor
DE69614417T2 (de) Merkaptoalkanoyldipeptide Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusmmensetzungen
KR940010032B1 (ko) 고혈압 치료용 약제학적 조성물의 제조방법
JPH01128997A (ja) アミノ酸エステル及びその製造方法
JPH02501655A (ja) Ａｃｅ阻害剤の血圧降下作用の増強
KR900003321B1 (ko) 인식보조작용이 있는 화합물, 이를 함유하는 제제 및 인식 기능 장애를 치료하고 예방하는데 있어서 이의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE