JP3452199B2

JP3452199B2 - 心臓および血管の肥大および肥厚の治療剤

Info

Publication number: JP3452199B2
Application number: JP21056490A
Authority: JP
Inventors: ヴオルフガング・リンツ; ベルンヴアルト・シエルケンス; ヴオルフガング・シヨルツ; ガブリエーレ・ヴイーマー; ハンスイエルク・ウルバツハ; ライナー・ヘニング; フオルカー・テーツ
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 2003-09-29
Anticipated expiration: 2018-09-29
Also published as: DD297063A5; JPH0383957A; PL286442A1; NO903532D0; CA2023089C; IL95327A0; AU631914B2; IE64604B1; ZA906327B; HUT54504A; PT94957B; PH30831A; HU205008B; EP0417473A1; DE59002721D1; HU904966D0; AU6092090A; CS277644B6; KR910004189A; FI903936A0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、アンギオテンシン転換酵素を阻害する化合
物の経口または非経口的投与による心臓および血管の肥
大および／または肥厚の治療方法に関する。

上記した本発明に関連して殊に好適なものは次の式Ｉ（上式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、場合により置換された炭素原子数１〜８の脂
肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂環
式基、場合により置換された炭素原子数６〜12の芳香族
基、場合により置換された炭素原子数７〜14のアリール
脂肪族（araliphatic）基、場合により置換された炭素
原子数７〜14の脂環式−脂肪族基、または、OR^aもしく
はSR^a基であり、 R^aは場合により置換された炭素原子数１〜４の脂肪族
基、場合により置換された炭素原子数６〜12の芳香族
基、または場合により置換された環原子数５〜12のヘテ
ロ芳香族基であり、 R¹は水素、場合により置換された炭素原子数１〜６の脂
肪族基、場合により置換された炭素原子数３〜９の脂環
式基、場合により置換された炭素原子数４〜13の脂環式
−脂肪族基、場合により置換された炭素原子数６〜12の
芳香族基、場合により置換された炭素原子数７〜16のア
リール脂肪族基、場合により置換された環原子数５〜12
のヘテロ芳香族基、または、必要な場合に保護された天
然に存在するα−アミノ酸の側鎖であり、 R²およびR³は同一または異なり、水素、場合により置換
された炭素原子数１〜６の脂肪族基、場合により置換さ
れた炭素原子３〜９の脂環式基、場合により置換された
炭素原子数６〜12の芳香族基、場合により置換された炭
素原子数７〜16のアリール脂肪族基であり、そして R⁴およびR⁵はこれらを支持する原子と共に、炭炭素原子
数４〜15のヘテロ環状単環式、二環式または三環式環系
を形成する）の化合物である。

このタイプの特に好適な環系は、次の群からのもので
ある。すなわちテトラヒドロイソキノリン（Ａ）、デカ
ヒドロイソキノリン（Ｂ）、オクタヒドロインドール
（Ｃ）、オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
（Ｄ）、２−アザスピロ〔4.5〕デカン（Ｅ）、２−ア
ザスピロ〔4.4〕ノナン（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン）−2,3′−ピロリジン〕（Ｇ）、ス
ピロ〔（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3′−ピロリ
ジン〕（Ｈ）、２−アザトリシクロ〔4,3,0,1^6,9〕デカ
ン（Ｉ）、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール
（Ｊ）、オクタヒドロイソインドール（Ｌ）、オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール（Ｍ）、2,3,3a,4,5,7
a−ヘキサヒドロインドール（Ｎ）、２−アザビシクロ
〔3.1.0〕ヘキサン（Ｋ）で、これらの全ては場合によ
り置換されうる。しかしながら、非置換のものが好まし
い。

いくつかのキラル原子を含む化合物の場合、ラセミ化
合物または、鏡像体のような全ての可能なジアステレオ
異性体、また様々なジアステレオ異性体の混合物が適し
ている。

適切な環状アミノ酸エステルは次の構造式をもつ。

好ましい実施態様は式Ｉの化合物を使用することを含
む。ここで式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数２
〜６のアルケニル、炭素原子数３〜９のシクロアルキ
ル、炭素原子６〜12で、（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁〜
C₄）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、アミノメチル、（C₁〜C₄）−アルキルアミノ、
ジ（C₁〜C₄）−アルキルアミノ、（C₁〜C₄）−アルカノ
イルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、シアノ
および／またはスルファモイル、によりモノ、ジまたは
トリ置換されうるアリール、炭素原子数１〜４のアルコ
キシ、アリールに関して上記のように置換されうる炭素
原子数６〜12のアリールオキシ、環原子数５〜７または
８〜10を有し、その１〜２の環原子は硫黄または酸素原
子でありそして／または１〜４の環原子は窒素であっ
て、アリールに関し上記したように置換され得る単環ま
たは二環式ヘテロアリールオキシ、アミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁〜C₄）−アルカ
ノイルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₇〜C₁₃）−
アロイルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁〜C₄）−
アルコキシカルボニルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、
（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−アルコキシカル
ボニルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−アルキルアミ
ノ−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁〜C₄）−アルキルアミ
ノ−（C₁〜C₄）−アルキル、ジ−（C₁〜C₄）−アルキル
アミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、グアニジノ−（C₁〜
C₄）−アルキル、イミダゾイル、インドリル、（C₁〜
C₄）−アルキルチオ、（C₁〜C₄）−アルキルチオ−（C₁〜C₄）−アルキル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換さ
れ得る（C₆〜C₁₂）−アリールチオ−（C₁〜C₄）−アル
キル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換さ
れ得る（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−アルキル
チオ、カルボキシ−（C₁〜C₄）−アルキル、カルボキシル、
カルバモイル、カルバモイル−（C₁〜C₄）−アルキル、
（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニル−（C₁〜C₄）−アル
キル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換さ
れ得る（C₆〜C₁₂）−アリールオキシ−（C₁〜C₄）−ア
ルキル、またはアリール部分がアリールに関し上記したように置換さ
れ得る（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−アルコキ
シであり、 R¹は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２
〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭
素原子数３〜９のシクロアルキル、炭素原子数５〜９の
シクロアルケニル、（C₃〜C₉）−シクロアルキル−（C₁
〜C₄）−アルキル、（C₅〜C₉）−シクロアルケニル−
（C₁〜C₄）−アルキル、炭素原子数６〜12を有しＲにつ
いて上記したように置換されうる、場合により部分的に
水素化されたアリール、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁
〜C₄）−アルキルまたは（C₇〜C₁₃）−アロイル−（C₁
またはC₂）−アルキル（これらの両者は上記のアリール
のように置換されうる）、環原子５〜７または８〜10を
有し、その１〜２の環原子は、硫黄または酸素原子であ
りそして／または１〜４の環原子は窒素原子であって、
上記のアリールのように置換され得る単環または二環式
の場合により部分的に水素化されたヘテロアリール、ま
たは天然に存在するα−アミノ酸R¹−CH（NH₂）−COOH
の、場合により保護された側鎖であり、 R²およびR³は、同一または異なり、水素、炭素原子数１
〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、ジ−
（C₁〜C₄）−アルキルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、
（C₁〜C₅）−アルカノイルオキシ−（C₁〜C₄）−アルキ
ル、（C₁〜C₆）−アルコキシカルボニルオキシ−（C₁〜
C₄）−アルキル、（C₇〜C₁₃）−アロイルオキシ−（C₁
〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールオキシカル
ボニルオキシ−（C₁〜C₄）−アルキル、炭素原子数６〜
12のアリール、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−
アルキル、（C₃〜C₉）−シクロアルキルまたは（C₃〜
C₉）−シクロアルキル−（C₁〜C₄）−アルキルであり、そして R⁴およびR⁵は、上述した意味を持つ。

特に好ましい実施態様は、式Ｉの化合物を使用するこ
とを含む。ここで式中、ｎは１または２であり、Ｒは（C₁〜C₆）−アルキル、（C₂〜C₆）−アルケニル、
（C₃〜C₉）−シクロアルキル、アミノ−（C₁〜C₄）−ア
ルキル、（C₂〜C₅）−アシルアミノ−（C₁〜C₄）−アル
キル、（C₇〜C₁₃）−アロイルアミノ−（C₁〜C₄）−ア
ルキル、（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルアミノ−
（C₁〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁
〜C₄）−アルコキシカルボニルアミノ−（C₁〜C₄）−ア
ルキル、（C₆〜C₁₂）アリールであって（C₁〜C₄）−ア
ルキル、（C₁〜C₄）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、（C₁〜C₄）−アルキルアミノ、
ジ−（C₁〜C₄）−アルキルアミノおよび／または、メチ
レンジオキシでモノ、ジまたはトリ置換されうるもの、
または３−インドリル、殊にメチル、エチル、シクロヘ
キシル、tert−ブトキシカルボニルアミノ−（C₁〜C₄）
−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−（C₁
〜C₄）アルキルまたはフェニルであって、このフェニル
はフェニル、（C₁〜C₂）−アルキル、（C₁またはC₂）−
アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、アミ
ノ、（C₁〜C₄）−アルキルアミノ、ジ−（C₁〜C₄）−ア
ルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジオキシ
によりモノまたはジ置換されうるものであるか、または
メトキシの場合トリ置換されうるものであり、 R¹は水素または場合によってはアミノ、（C₁〜C₆）−ア
シルアミノまたはベンゾイルアミノで置換されうる（C₁
〜C₆）−アルキル、または（C₂〜C₆）−アルケニル、
（C₃〜C₉）−シクロアルキル、（C₅〜C₉）−シクロアル
ケニル、（C₃〜C₇）−シクロアルキル−（C₁〜C₄）−ア
ルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールまたは部分的に水素化
されたアリールで、これらの各々は（C₁〜C₄）−アルキ
ル、（C₁またはC₂）−アルコキシまたはハロゲンで置換
することができ、または（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁
〜C₄）−アルキルまたは（C₇〜C₁₃）−アロイル−（C₁
〜C₁₂）−アルキルで、これらの両者は上記のアリール
基で定義したように置換可能であり、または環原子数５
〜７または８〜10で、１〜２環原子は硫黄または酸素原
子でありそして／または１〜４環原子は窒素原子である
単環または二環式ヘテロ環式基、または天然に存在す
る、場合により保護されたα−アミノ酸の側鎖であるが
殊に水素、（C₁〜C₃）−アルキル、（C₂またはC₃）−ア
ルケニル、場合によって保護されたリジン側鎖、ベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、フ
ェネチル、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチルで
あり、 R²およびR³は同一または異なる基であって水素、（C₁〜
C₆）−アルキル、（C₂〜C₆）−アルケニルまたは（C₆〜
C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−アルキルであるが、殊
に水素、（C₁〜C₄）−アルキルまたはベンジルであり、 R⁴およびR⁵は上述の意味を有する。

特に好ましくは式Ｉの化合物において、ｎは２、Ｒは
フェニル、R¹はメチル、R²およびR³は同一または異なる
（C₁〜C₆）−アルキルまたは（C₇〜C₁₀）−アラルキル
例えばベンジルまたはニトロベンジル、R⁴およびR⁵は一
緒になって次式（上式中ｍは０または１でありｐは０、１または２であ
りＸは−CH₂−、−CH₂−CH₂−または−CH＝CH−である
が、それはまたＸによりベンゼン環であるように形成さ
れた６員環でありうる）の基である、式Ｉの化合物の使
用である。

ここでおよび以下の記載においてアリールは好ましく
は場合により置換されたフェニル、ビフェニル、または
ナフチルを意味する。対応してこのことはアリールオキ
シおよびアリールチオのようなアリールから誘導された
基に適用される。アロイルは特にベンゾイルを意味す
る。脂肪族は、直鎖または側鎖であり得る。

環原子数が５〜７または８〜10で、その１〜２環原子
が硫黄または酸素原子でありそして／またはその１〜４
環原子が窒素原子である単環または二環式ヘテロ環式基
を意味する実例は、チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、
フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、インダゾリル、イソインドリル、インドリル、プ
リニル、キノリジニル、イソキノリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、キノキザリニル、キナゾリル、シ
ンノリニル、プテリジニル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルである。これ
らの基もまた部分的にまたは完全に水素化されうる。

天然に存在するα−アミノ酸は、例えばHouben−Wey
l,Methoden der Organischen Chemie（有機化学の方
法）Vol.XV/1およびXV/2に記述されている。

もし、R¹が、例えば保護されたSer、Thr、Asp、Asn、
Glu、Gln、Arg、Lys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、
HisまたはHypのような保護された天然に存在するα−ア
ミノ酸の側鎖であるとすると、好ましい保護基は、ペプ
チド化学（Houben−Weyl,Vol.XV/1およびXV/2参照）に
おける慣用の基である。R¹が保護されたリジン側鎖であ
る場合、既知のアミノ保護基、特にＺ、Bocまたは（C₁
〜C₆）−アルカノイルが好ましい。チロシンの適切で好
ましいＯ−保護基は（C₁〜C₆）−アルキル、特にメチル
またはエチルである。

本発明による方法において次の化合物が特に有利に用
いうる。

Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−Ｓ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−Ｓ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸Ｎ−（１−カルベトキシ−３−フェニル−プロピル）
−３−アラニル−3S−デカヒドロイソキノリン−３−カ
ルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒド
ロ−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル）−プロ
ピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7aS）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（3,4−ジメチル
フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル（2S,3aS,7aS）−
オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−〔１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）
−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−〔１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）
−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−〔１−Ｓ−カルベトキシ−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7
aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒ
ドロインドール−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−（2S,3aR,7aS）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7aR）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aR）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−（2S,3aR,7aR）−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aR）−オクタヒ
ドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aR,7a
R）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aR）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aS,7aS）−オ
クタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−3,4−ジメチルフェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−〔１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）
−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−〔１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）
−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−〔１−Ｓ−カルベトキシ−３−（3,4−ジメトキ
シフェニル）−プロピル〕−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7
aS）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aS,7aS）−オクタヒド
ロインドール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−シス−エンド−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−ブチル）−Ｓ−アラニ
ル−シス−エンド−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（3,4−ジメトキ
シフェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−
２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−アザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−メチル−Ｓ−チロシル−シス−エンド−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕−オクタン−３−Ｓ−カルボン
酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−シス−エンド−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２
−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン
酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−（2S,3aR,6aS）−オクタヒドロペン
タ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−リジル−（2S,3aR,6aS）−オクタヒドロシク
ロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−（2S,3aR,6aS）−オ
クタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン
酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−２−（2S,3aR,6aS）オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ−〔4,5〕デカン
−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−２−チロシル−アザスピロ−〔4,
5〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−２−アザスピロ−〔4,5〕デカン−
３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ−〔4,5〕デ
カン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｓ−リジル−２−アザスピロ−〔4,5〕デカ
ン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ−〔4,4〕ノナン
−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−２−アザスピロ〔4,
4〕ノナン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−２−アザスピロ−〔4,4〕ノナン−
Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ〔4,4〕ノ
ナン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ〔4,4〕ノ
ナン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチル−
プロピル）−Ｓ−リジル−２−アザスピロ〔4,4〕ノナ
ン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−スピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプ
タン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−スピロ〔ビシクロ
〔2.2.1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−
カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−スピロ〔ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタ
ン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−スピロ−〔ビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボ
ン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−スピロ−〔ビシクロ〔2.2.
1〕ヘプタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボ
ン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−スピロ−〔ビシクロ〔2.2.2〕オ
クタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−チロシル−スピロ−〔ビシクロ〔2.
2.2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カル
ボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−スピロ−〔ビシクロ〔2.2.2〕オク
タン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−スピロ−〔ビシクロ〔2.2.
2〕オクタン−2,3′−ピロリジン〕−５′−Ｓ−カルボ
ン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−２−アザトリシクロ〔4,3,0,
1^6,9〕デカン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−２−アザトリシクロ
〔4,3,0,1^6,9〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−２−アザトリシクロ〔4,3,0,1^6,9〕
デカン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザトリシクロ〔4,3,
0,1^6,9〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−２−アザトリシクロ〔4,3,0,
1^6,9〕デカン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピ
ロール−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｏ−エチル−Ｓ−チロシル−デカヒドロシクロヘ
プタ〔ｂ〕ピロール−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロ
ール−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−デカヒドロシクロヘプタ
〔ｂ〕ピロール−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−トランス−オクタヒドロイソイン
ドール−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロイソインドー
ル−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−トランス−オクタヒドロイ
ソインドール−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロイソイ
ンドール−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペンタ
〔ｃ〕ピロール−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔ｃ〕ピロール−１−Ｓ−カルボン酸−ベンジル
エステルＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−シス−オクタヒドロシクロペ
ンタ〔ｃ〕ピロール−１−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロイ
ンドール−シス−エンド−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロイン
ドール−シス−エンド−２−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−リジル−２−アザビシクロ〔3.1.0〕
ヘキサン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサ
ン−シス−エンド−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロペンチルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−２−アザビシクロ〔3.1.0〕
ヘキサン−３−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ
〔3.1.0〕ヘキサン−３−Ｓ−カルボン酸Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキサン−３−Ｓ−カルボン酸これらの化合物は、例えばドイツ特許出願P3,333,45
5.2中に記述されている方法により調製されうる。その
中に記述されているtert−ブチルまたはベンジル基は、
酸性またはアルカリ性の加水分解により、または貴金属
を触媒とする加水素分解による既知の方法でモノカルボ
ン酸誘導体に転換される。リジン誘導体のＮ^ε−ベンジ
ルオキシカルボニル保護基は貴金属を触媒とする加水素
分解により除去される。上に列挙した化合物は生理的に
許容された酸または塩基（モノまたはジカルボン酸の場
合）で対応する塩（例えば、塩酸塩、マレイン酸塩、フ
マル酸塩など）に転換されて、本発明に従って塩として
使用される。

式Ｉの化合物はアンギオテンシン転換酵素（ACE）の
阻害剤またはこのタイプの阻害剤の調製のための中間体
であり、また様々な病因の高血圧の抑制にも使用でき
る。式Ｉの化合物は、例えば、米国特許第4,129,571
号、米国特許第4,374,829号、ヨーロッパ公開特許第79,
522号、ヨーロッパ公開特許第79,022号、ヨーロッパ公
開特許第49,658号、ヨーロッパ公開特許第51,301号、米
国特許第4,454,292号、米国特許第4,374,847号、ヨーロ
ッパ公開特許第72,352号、米国特許第4,350,704号、ヨ
ーロッパ公開特許第50,800号、ヨーロッパ公開特許第4
6,953号、米国特許第4,344,949号、ヨーロッパ公開特許
第84,164号、米国特許第4,470,972号、ヨーロッパ公開
特許第65,301号およびヨーロッパ公開特許第52,991号に
開示されている。

また例えば、ラミプリル、エナラプリル、カプトプリ
ル、リジノプリル、ペリンドプリル、シラザプリル、RH
C 3659、CGS 13945、CGS 13928C、CGS 14824A、CI−90
6、SCH 31846、ゾフェノプリル、ホセノプリル、アラセ
プリルおよびその他のような、経口的に効果的なACE阻
害剤もまた有利である。経口の効果的な阻害剤は、例え
ばBrunnerらがJ.Cardiovasc.Pharmacol.７（Suppl.I）
〔1985〕S2−S11に開示されている。

好ましいACE阻害剤はヨーロッパ公開特許第79,022号
に開示されている式III （上式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジルである）の
もの、特にＲがエチル（ラミプリル）である式IIIの化
合物が好ましい。

追加的に好ましいのは、ヨーロッパ公開特許第84,164
号に開示された式IV （上式中、 R⁴は水素、（C₁〜C₄）−アルキルまたはベンジルであ
る）のACE阻害剤、特にR⁴がエチルである式IVの化合物
である。

本発明による方法を応用して、上記のアンギオテンシ
ン転換阻害剤をサル、イヌ、ネコ、ラット、ヒトなどの
ような哺乳類に投与することが可能である。本発明によ
る使用に対して適切な化合物は、便宜上薬剤製品への通
例の方法で混合される。それらは、カプセル、錠剤、外
被錠剤、溶液、軟膏、乳剤のような通例の投与形および
デポ剤形に変換されうる。この活性化合物はまた、適切
である場合には、マイクロカプセルの形で存在させう
る。この生成物は許容される有機または無機添加剤、例
えば、造粒助剤、粘着剤および接合剤、潤滑剤、懸濁
剤、溶剤、抗菌剤、湿潤剤および防腐剤を含有すること
ができる。経口および非経口投与の形が好ましい。式Ｉ
の化合物は、0.001mg/kg〜20mg/kg、特に0.005mg/kg〜1
mg/kgの投与量で１日に１〜３回投与可能である。

細胞の増殖および膨化を引き起こす成長因子は、高血
圧およびアテローム性動脈硬化斑点の発展中に観察され
るように高血圧の結果として心臓肥大の進展に、そして
血管の平滑筋の肥大および肥厚に重大な寄与をする。

文献からアンギオテンシンIIはこのタイプの成長因子
であることが知られている。アンギオテンシンIIによる
筋肉細胞の処理はホスホリパーゼＣの刺激（J.Biol.Che
m.260,8901（1986））、細胞間のカルシウムの移動（Hy
pertension,7,447（1988））、Na⁺/H⁺交換の活性化（J.
Biol.Chem.262,5057（1987））およびタンパク質合成お
よびｃ−ホスプロトンコーゲン（ｃ−fosprot−ooncoge
ne）に対するメッセンジャーRNAの誘導の活性化（J.Bio
l.Chem.264（1989））を引き起こす、さらに、アンギオ
テンシンIIはPDGFおよびEGFのような別の成長因子の増
殖作用を可能にする（Amer.J.Physiol（1987）、F 29
9）。これらのアンギオテンシンIIの記述された作用は
主に局部的に合成されたペプチドにより引き出される。
それゆえアンギオテンシンIIの形成の部分的予防能力が
ある化合物は、血管の平滑筋および心筋の肥大および肥
厚に対する作用を持つべきである。本発明者らは今や驚
くべきことにアンギオテンシン転換酵素阻害剤は、まだ
抗高血圧作用を示さない投与量でも、アンギオテンシン
IIの記述された栄養効果をなくすことを見い出した。

各々の場合のＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−Ｓ−カルボン酸
（式II）による結果は、以下の実施例として提出する。

実験の記述心臓肥大を、腹部大動脈の収縮により故意にラットに
生じさせた。一旦これが完全に確立された動物の集団に
式IIの化合物を1mg/kg/d（抗高血圧投与量）または10μ
g/kg/d（非抗高血圧投与量）で、３週間経口投薬した。
その物質は投与されずに模擬操作を経験させた動物の対
照集団を試験に含めた。３週間後動物を殺して、心臓の
重量、左心室壁の厚さ、および心筋のタンパク質含有量
を測定した。２種の処理された集団において得られた値
は明らかに減少しており、模擬操作を経験した対照と見
分けがつかなかった。

本発明による方法により心臓および血管の肥大および
肥厚の治療用に投与される形態を次の実施例に示す。式
Ｉの化合物は実施例に類似した投与のための適切な形に
変換可能である。

実施例１本発明により心臓および血管の肥大および肥厚の治療に
経口投与するために使用される試薬の調製 10mgの１−Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビ
シクロ−〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸を各々含
む1000個の錠剤を次の助剤と共に調製した。

Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S,2S,5S−２−アザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−カルボン酸 10 ｇコーンスターチ 140 ｇゼラチン 7.5g 微結晶セルロース 2.5g ステアリン酸マグネシウム 2.5g Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−カルボン酸とコーンスターチをゼ
ラチン水溶液と混合した。この混合物を乾燥し、粉砕し
て粒状物とした。微結晶セルロースおよびステアリン酸
マグネシウムをこの粒状物と混合した。得られた粒状物
を打錠して各々10mgのACE阻害剤を含有する1000個の錠
剤にした。これらの錠剤は心臓および血管の肥大および
肥厚の治療に使用可能であった。

実施例２各々1mgのＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸を含有する1
000個の錠剤を実施例１に記述した混合物中にこの化合
物の1gを使用して実施例１と同様にして調製した。

実施例３各々10mgのＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aS）−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸塩酸塩を含有する
1000個の錠剤を実施例１と同様にして調製した。

実施例４各々1mgのＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−（2S,3aR,7aS）−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸塩酸塩を含有する
1000個の錠剤を実施例２と同様にして調製した。

実施例５ゼラチンカプセルを各々10mgのＮ−（１−Ｓ−カルベ
トキシ−３−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−1
S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カ
ルボン酸を含有する次の混合物で満たした。

Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−カルボン酸 10mg ステアリン酸マグネシウム 1mg ラクトース 214mg これらのカプセルは、粥腫心臓（atherocar−diac）
および血管の肥大および肥厚の治療に使用可能であっ
た。

実施例６各々1mgのＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸を含有する
ゼラチンカプセルを10mgの活性化合物を使用して同様に
調製した。

実施例７心臓および血管の肥大および肥厚の治療用の注射液の
調製を以下に述べる。

Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）
−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−カルボン酸 250mg メチルパラベン 5g プロピルパラゼン 1g 塩化ナトリウム 25g 注射用水５Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−カルボン酸、防腐剤および塩化ナ
トリウムを３の注射用水に溶解し、注射用水で５に
希釈した。この溶液を無菌過し、殺菌済みのびん中に
無菌的に小分けし、殺菌したゴム栓で密封した。各々の
びんは5mの溶液を含んでいた。

実施例８心臓および血管の肥大および肥厚の治療用に使用でき
る錠剤をＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−3S−カルボン酸の代わりに、Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−２−Ｓ−エンド−カルボン酸ま
たはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−2,3,4,4a,5,7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−2S−エンド−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−リジル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−Ｓ−リジル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸を使用したことを
除いて実施例１に記述したようにして調製した。

実施例９注射用溶液を、Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フ
ェニル−プロピル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−ア
ザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸の代わ
りに、Ｎ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.
3.0〕オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸塩酸塩またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−2S,3aR,7aS−オクタヒドロインド
ール−２−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル−
プロピル）−Ｓ−アラニル−シス−2,3,3a,4,5,7a−ヘ
キサヒドロ〔1H〕インドール−２−Ｓ−エンド−カルボ
ン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒ
ドロ〔1H〕インドール−２−Ｓ−エンド−カルボン酸ま
たはＮ−（１−カルボキシ−３−フェニル−プロピル）−
Ｓ−リジル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−シクロヘキシル）
−Ｓ−アラニル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボキシ−３−シクロヘキシル−プ
ロピル）−Ｓ−リジル−1S,3S,5S−２−アザビシクロ
〔3.3.0〕オクタン−３−カルボン酸を使用したことを
除いて実施例７に記述した手順と同様にして調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ベルンヴアルト・シエルケンスドイツ連邦共和国デー‐6233 ケルクハイム／タウヌス．ヘルダーリーンシユトラーセ62 (72)発明者ヴオルフガング・シヨルツドイツ連邦共和国デー‐6236 エシユボルン．ウンターオルトシユトラーセ30 (72)発明者ガブリエーレ・ヴイーマードイツ連邦共和国デー‐6242 クロンベルク／タウヌス．エルンスト‐モーリツ‐アルント‐シユトラーセ21 (72)発明者ハンスイエルク・ウルバツハドイツ連邦共和国デー‐6242 クロンベルク／タウヌス．レラヴアンドウシユトラーセ41 (72)発明者ライナー・ヘニングドイツ連邦共和国デー‐6234 ハツテルスハイム．ロルスバヘルシユトラーセ４ゲー (72)発明者フオルカー・テーツドイツ連邦共和国デー‐6238 ホフハイム・アム・タウヌス．アンデアタン20 (56)参考文献特開平２−121922（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 37/64 C07K 5/06 C07K 123:00 A61P 9/10

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】抗高血圧投与量以下の有効量のアンギオテ
ンシン転換酵素阻害剤またはその生理学的に許容される
塩を含有する心臓および血管の肥大および肥厚の治療剤
であって、前記アンギオテンシン転換酵素阻害剤は式Ｉ（上式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、炭素原子数１〜８のアルキル、炭素原子数２
〜６のアルケニル、炭素原子数３〜９のシクロアルキ
ル、炭素原子６〜12を有し、（C₁〜C₄）−アルキル、
（C₁〜C₄）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、アミノ、アミノメチル、（C₁〜C₄）−アルキルア
ミノ、ジ（C₁〜C₄）−アルキルアミノ、（C₁〜C₄）−ア
ルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、
シアノおよび／またはスルファモイル、炭素原子数１〜
４のアルコキシによりモノ、ジまたはトリ置換されうる
アリール、炭素原子６〜12を有し、アリールに関して上
記のように置換されうるアリールオキシ、環原子５〜７
または８〜10を有し、その１〜２の環原子は硫黄または
酸素原子でありそして／または１〜４の環原子は窒素で
あって、アリールに関し上記したように置換されうる単
環または二環式ヘテロアリールオキシ、アミノ−（C₁〜
C₄）−アルキル、（C₁〜C₄）−アルカノイルアミノ−
（C₁〜C₄）−アルキル、（C₇〜C₁₃）−アロイルアミノ
−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁〜C₄）−アルコキシカル
ボニルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−
アリール−（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニルアミノ−
（C₁〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁
〜C₄）−アルキルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、（C₁
〜C₄）−アルキルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、ジ−
（C₁〜C₄）−アルキルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、
グアニジノ−（C₁〜C₄）−アルキル、イミダゾイル、イ
ンドリル、（C₁〜C₄）−アルキルチオ、（C₁〜C₄）−ア
ルキルチオ−（C₁〜C₄）−アルキル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換され
得る（C₆〜C₁₂）−アリールチオ−（C₁〜C₄）−アルキ
ル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換され
得る（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−アルキルチ
オ、カルボキシ−（C₁〜C₄）−アルキル、カルボキシ
ル、カルバモイル、カルバモイル−（C₁〜C₄）−アルキ
ル、（C₁〜C₄）−アルコキシカルボニル−（C₁〜C₄）−
アルキル、アリール部分がアリールに関し上記したように置換され
得る（C₆〜C₁₂）−アリールオキシ−（C₁〜C₄）−アル
キル、またはアリール部分がアリールに関し上記したように置換され
得る（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−アルコキシ
であり、 R¹は水素、炭素原子数１〜６のアルキル、炭素原子数２
〜６のアルケニル、炭素原子数２〜６のアルキニル、炭
素原子数３〜９のシクロアルキル、炭素原子数５〜９の
シクロアルケニル、（C₃〜C₉）−シクロアルキル−（C₁
〜C₄）−アルキル、（C₅〜C₉）−シクロアルケニル−
（C₁〜C₄）−アルキル、炭素原子６〜12を有しアリール
に関し上記したように置換されうる、場合により部分的
に水素化されたアリール、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C
₁〜C₄）−アルキルまたは（C₇〜C₁₃）−アロイル−（C₁
またはC₂）−アルキル（両者は上記のアリールのように
置換されうるものとする）、環原子５〜７または８〜10
を有し、その１〜２の環原子は、硫黄または酸素原子で
ありそして／または１〜４の環原子は窒素原子であっ
て、上記のアリールのように置換されうる単環または二
環式の場合により部分的に水素化されたヘテロアリー
ル、または天然に存在するα−アミノ酸R¹−CH（NH₂）
−COOHの、場合により保護された側鎖であり、 R²およびR³は、同一または異なり、水素、炭素原子数１
〜６のアルキル、炭素原子数２〜６のアルケニル、ジ−
（C₁〜C₄）−アルキルアミノ−（C₁〜C₄）−アルキル、
（C₁〜C₅）−アルカノイロキシ−（C₁〜C₄）−アルキ
ル、（C₁〜C₆）−アルコキシカルボニルオキシ−（C₁〜
C₄）−アルキル、（C₇〜C₁₃）−アロイルオキシ−（C₁
〜C₄）−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリールオキシカル
ボニルオキシ−（C₁〜C₄）−アルキル、炭素原子６〜12
のアリール、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₄）−ア
ルキル、（C₃〜C₉）−シクロアルキルまたは（C₃〜C₉）
−シクロアルキル−（C₁〜C₄）−アルキルであり、そし
て R⁴およびR⁵は、これらを支持する原子と共に場合により
置換された、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイ
ソキノリン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロシ
クロペンタ〔ｂ〕ピロール、２−アザスピロ〔4,5〕デ
カン、２−アザスピロ〔4,4〕ノナン、スピロ〔（ビシ
クロ〔2.2.1〕ヘプタン）−2,3′−ピロリジン〕、スピ
ロ〔（ビシクロ〔2.2.2〕オクタン）−2,3′−ピロリジ
ン〕、２−アザトリシクロ〔4,3,0,1^6,9〕デカン、デカ
ヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール、オクタヒドロイソ
インドール、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロー
ル、2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドールおよび２
−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサンからなる群の１員で
ある）の化合物またはその生理学的に許容される塩であ
る治療剤。
【請求項２】アンギオテンシン転換酵素阻害剤として〔S,S,S,S,S〕−Ｎ−（１−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−アラニル−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸またはその生理学的に許容される塩；Ｎ−〔１−（Ｓ）−カルベトキシ−３−フェニル−プロ
ピル−（Ｓ）−アラニル〕−2S,3aR,7aS−オクタヒドロ
インドール−２−カルボン酸またはその生理学的に許容
される塩；〔S,S,S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カルベトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）−アラニル〕−デカヒドロイソキノリ
ン−３−カルボン酸またはその生理学的に許容される
塩；〔S,S,S〕−Ｎ−〔（１−カルベトキシ−３−フェニル
−プロピル）−アラニル〕−テトラヒドロイソキノリン
−３−カルボン酸またはその生理学的に許容される塩；〔S,S,S,S,S〕−Ｎ−（１−カルベトキシ−３−フェニ
ル−プロピル）−アラニル−２−アザビシクロ〔3.3.
0〕オクタン−３−カルボン酸またはその生理学的に許
容される塩；Ｎ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ
〔3.1.0〕ヘキサン−３−Ｓ−カルボン酸またはその生
理学的に許容される塩；またはＮ−（１−Ｓ−カルベトキシ−３−フェニル−プロピ
ル）−Ｓ−アラニル−シス−エンド−2,3,3a,4,5,7a−
ヘキサヒドロインドール−２−Ｓ−カルボン酸またはそ
の生理学的に許容される塩を含有する請求項１に記載の治療剤。