NO306979B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi Download PDFInfo
- Publication number
- NO306979B1 NO306979B1 NO903532A NO903532A NO306979B1 NO 306979 B1 NO306979 B1 NO 306979B1 NO 903532 A NO903532 A NO 903532A NO 903532 A NO903532 A NO 903532A NO 306979 B1 NO306979 B1 NO 306979B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- carboxylic acid
- carbethoxy
- atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 title claims description 11
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline Chemical compound C1NCCC2CCCCC21 NENLYAQPNATJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 4
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,7,8,8a-decahydrocyclohepta[b]pyrrole Chemical compound C1CCCCC2NCCC21 SBUWIPJHZAJVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CC=CC2NCCC21 MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 2-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CNC2CC21 WSSDGZWSPMAECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21CNCC2 NINJAJLCZUYDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FLLUHHKAVNMUKU-OFQXOLIOSA-N (3s,4as)-2-[(2s)-2-[(1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl)amino]propanoyl]-3,4,4a,5-tetrahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CC=CC=C2C1)C(O)=O)C(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 FLLUHHKAVNMUKU-OFQXOLIOSA-N 0.000 claims 1
- LALGNVUJKVMZMO-OCVXTVMPSA-N (3s,4as,8as)-2-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahydro-1h-isoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LALGNVUJKVMZMO-OCVXTVMPSA-N 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 6
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-MQBSTWLZSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-MQBSTWLZSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCC(C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108700025906 fos Genes Proteins 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002668 lysine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N n-hydroxy-2(r)-[[(4-methoxyphenyl)sulfonyl](3-picolyl)amino]-3-methylbutanamide hydrochloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N([C@H](C(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CN=C1 BSIZUMJRKYHEBR-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preliminary Treatment Of Fibers (AREA)
- Crucibles And Fluidized-Bed Furnaces (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Element Separation (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulær hypertrofi og/eller hyperplasi og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at den
angiotensin-konverterende-enzymhemmeren med formel (I)
der
n = 1 eller 2,
R = hydrogen,
Cl_8-alkyl,
C2_6-alkenyl,
C3_g-cykloalkyl,
c6-12- ar>yl,
som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^_4)-alkyl, (C1-4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro,
amino, aminometyl, ( C^_^)-alkylamino, di-(C^_4)-alkyl-amino, (C^_4)-alkanoylamino , metylendioksy, karboksy,
cyano og/eller sulfamoyl,
Ci_4~alkoksy,
c6-i2-aryloksy
som kan bli substituert som beskrevet ovenfor for aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk heteroaryloksy med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer kan være svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer kan være nitrogen som kan være substituert som beskrevet over for aryl,
amino-(Ci_4)-alkyl,
(<c>l-4)-alkanoylamino-(Ci_4)-alkyl,
(^7-13)-aroylamino-(C^_4)-alkyl,
(cl-4)-alkoksykarbonylamino-(C^_4)-alkyl,
(<c>6-12)-ary1-(<c>i-4)-alkoksykarbonylamino-(C1_4)-alkyl, (<c>6-12)-aryl-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl, (C1_4)-alkylamino-(C1_4 )-alkyl,
di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl,
guanidino-(C^_4)-alkyl,
imidazolyl, indolyl,
(<C>i_4)-alkyltio,
(C1_4)-alkyltio-(C1_4)-alkyl,
(C6-l2)-aryltio-(cl-4)-alkyl,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, (C6_12)-aryl-( C1_^)-alkyltio,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl,
karboksy-(C^_4)-alkyl,
karboksy, karbamoyl,
karbamoyl-(Ci_4)-alkyl,
(<c>l-4)-alkoksykarbonyl-(Ci_4)-alkyl,
(c6-12)-aryloksy-(C1_4)-alkyl,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, eller (C^.^g)-aryl-(C1_4)-alkoksy,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl,
R<*>betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
alkinyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
cykloalkenyl med 5-9 C-atomer,
(<C>3_9)-cykloalkyl-(C1_4)<->alkyl,
(C5_g)-cykloalkenyl-(C1_4)-alkyl,
eventuelt delhydratisert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert som beskrevet ovenfor for R, (<c>6-12)"ary1-(<c>l-4)-alkyl eller (C7_13)-aroyl-(C1eller Cgj-alkyl, som begge kan være substituert som den foranstående aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk, eventuelt delhydratisert heteroaryl med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, som kan være substituert som den foranstående aryl, eller betyr
eventuelt beskyttede sidekjeder av en naturlig forekommende a-aminosyre R<1->CH(NH2)-COOH,
R^ og R^ er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer, di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl,
(<c>l-5)-alkanoyloksy-(C1_4)-alkyl,
(cl-6)-alkoksykarbonyloksy-(C^_4)-alkyl, (c7-13)-ar°yloksy-(cl-4)<->alkyl,
(<c>6-12)-aryloksykarbonyloksy-(C1_4)-alkyl,
aryl med 6-12 C-atomer,
(c6-12)-ary1-(cl-4)-alkyl,
(C3_g )-cykloalkyl eller
(<C>3_g)-cykloalkyl-(C1_4)<->alkyl,
og der
R<4>og R<5>sammen med de bærende atomene står for et eventuelt substituert system fra rekken tetrahydroisokinolin, dekahydroisokinolin, oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]-pyrrol, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyklo[2,2,l]hep-tan)-2,3-pyrrolidin], spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin], 2-azatricyklo[4,3,0,1 6 ' 9 ]dekan, dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol, oktahydroisoindol, oktahydrocyklo-penta[c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol og 2-azabicyklo[3,1,0]heksan som aktiv bestanddel,
blandes med konvensjonelle bærere som gelatin eller vann og efter tilsetning av eventuelle hjelpe- og tilsetnings-stoffer forarbeides ved galeniske metoder som tørking og oppmaling henholdsvis filtrering til ønskede faste eller flytende administreringsformer.
Som ringsystemer kommer særlig en fra den følgende gruppe i betraktning: tetrahydroisokinolin (A); dekahydroisokinolin (B); oktahydroindol (C); oktahydrocyklopenta[b]pyrrol (D); tetrahydroisokinolin (A); dekahydroisokinolin (B); oktahydroindol (C); oktahydrocyklopenta[b]pyrrol (D); 2-azaspiro[4,5]dekan (E); 2-azaspiro[4,4]nonan (F); spiro[(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3'-pyrrolidin] (G); spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3<*->pyrrolidin] (H); 2-azatricyklo[4,3,0,l<6>,<9>]dekan ( I) ; dekahydrocyklohepta[b]pyrrol (J); oktahydroisoindol (L); oktahydrocyklopenta[c]pyrrol (M);
2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol (N);
2-azabicyklo[3,1,0]heksan (K);
som alle eventuelt kan være substituert. Usubstituerte systemer er imidlertid foretrukket.
Ved forbindelsene, som har flere kirale atomer, kommer alle mulige diastereomere som racemat eller enantiomere, eller blandinger av forskjellige diastereomere i betraktning.
De cykliske aminosyreesterene som kommer i betraktning oppviser følgende strukturformler.
Med aryl menes her og i det følgende fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl, bifenylyl eller naftyl. Tilsvarende gjelder for arylavledede rester som aryloksy, aryltio. Med aroyl forstår man særlig benzoyl. Alifatiske rester kan være rettkjedet eller forgrenet.
Med en mono-, henholdsvis bicyklisk heterocyklisk-rest menes 5 til 7, henholdsvis 8 til 10 ringatomer, der 1 til 2 ringatomer forestiller svovel eller oksygenatomer og/eller der 1 til 4 ringatomer er nitrogen, og eksempler på disse er tienyl, benzo[b]tienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridy1, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, pyrinyl, kinolizinyl, isokinolinyl, ftalazinyl, naftyridinyl, kinoksalinyl, kinazolyl, kinolinyl, pteridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl eller isotiazolyl. Denne resten kan også delvis eller fullstendig være hydratisert.
Naturlig forekommende a-aminosyrer er for eksempel beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV/l og XV/2.
Dersom R<*>står for en sidekjede av en beskyttet naturlig forekommende a-aminosyre, som for eksempel mettet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, er det som beskyttelsesgrupper foretrukket vanlige gruppen innenfor peptidkjemien (sml. Houben-Weyl, Bd XV/l og XV/2). I det tilfellet at R<1>betyr den beskyttede lysin-sidekjeden, blir de kjente aminobeskyttelsesgruppene, men særlig Z, Boe eller (C^-C^, )-alkanoyl foretrukket. Som 0-beskyttelsesgrupper for tyrosin er fortrinnsvis (C^-C^,)-alkyl, særlig metyl eller etyl aktuelle.
Særlig fordelaktig kan følgende forbindelser anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-S-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-f enylpropyl)-S-alanyl-3S-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre, N- (1 - S-kar be tok sy-3-f enylpropyl )-S-alanyl - ( 2S , 3aS , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1 - S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-ly syl - ( 2S , 3aS , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1 -S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1 -S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-O-metyl-S-tyrosyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe toksy-3- f enylpropyl)-O-etyl-S-tyrosyl -(2S ,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(3, 4-d ime tyl f enylpropyl )-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-[l-S-karbetoksy-3-(4-fluorfenyl)-propyl]-S-alanyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-[l-S-karbetoksy-3-(4 - me t ok sy f enyl ) -propyl] - S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N- [1-S-karbe toksy-3 - (3 ,4-d ime tok sy f enyl)-propyl] -S-alanyl -
(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS) - oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- ( 1-S-karbe toksy-3-f enylpropyl )-S-ly syl - ( 2S , 3aR , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( 1 -S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-0-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aS,-7aR)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe tok sy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-( 2S , 3aS , 7aR )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N - (1-S-karbe toksy-3-f enylpropyl )-S-lysyl-( 2S , 3aR , 7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-O-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-( 2S , 3aS , 7aR )-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-0-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-( 1-S-karbetoksy-3,4-dimetylfenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre, N-[l-S-karbetoksy-3-(4-fluorfenyl)-propyl]-S-alanyl-(2S,3aS ,-7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-[l-S-karbetoksy-3-(4 -me tok sy f enyl )-propyl] -S-alanyl -
(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-[l-S-karbetoksy-3-(3,4 - di me tok sy f enyl)-propyl] -S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre,
N - (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl) - S-lysyl-cis-endo-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe tok sy-3- cykloheksylpropyl)-S-alanyl-c i s-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (1 -S-karbe tok sy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-els-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksybutyl)-S-alanyl-cls-endo-2-azabicyklo-[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(3,4-dlmetoksyfenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (1-S-kar be tok sy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-c i s-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-metyl-S-tyrosyl-cis-endo-2-azablcyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(4-fluorfenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-(4-metoksyfenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-ly syl - ( 2S , 3aR ,6aS )-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre, N-(1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-lysyl-(2S,3a,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrol-2-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-f enylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-(2S,3aR,-6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-(2S,3aR,6aS)-oktahydrocyklopenta[b]pyrrol-2-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-2-azaspiro[4 ,5]-dekan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-0-etyl-2-tyrosylazaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-2-azaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N -(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-2-azaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl )-S-lysyl-2-azaspiro-[4,5]dekan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-alanyl-2-azasplro[4,4]-nonan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-2-azaspiro[4,4]-nonan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl )-S-alanyl-2-azasplro-[4,4]nonan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl )-S-alanyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl )-S-lysyl-2-azaspiro-[4,4]nonan-3-S-karbok8ylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-spiro[bicyklo-[2,2,1]-heptan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoky-3-fenylpropyl)-O-etyl-S-tyrosyl-spiro-[blcyklo[2,2,1]-heptan-2,3 *-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-lysyl-spiro[bicyklo-[2,2,1]-heptan-2,3'-pyrrolldln]-5 *-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-cykloheksyl propyl)-S-alanyl-spir o-[blcyklo[2,2,1]-heptan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-spiro[blcyklo-[2,2,1]-heptan-2,3 *-pyrrolldln]-5 *-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-splro[blcyklo-[2,2,2]-oktan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-0-etyl-tyrosyl-spiro-[blcyklo[2,2,2]-oktan-2,3'-pyrrolldln]-5 *-S-karboksylsyre, N-( 1 -S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-lysyl-splro[blcyklo-[2,2,2]-oktan-2,3 *-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N - ( 1 - S-karbe toksy-3-cykloheksyl propyl)-S-alanyl-spir o-[blcyklo[2,2,2]-oktan-2,3'-pyrrolldln]-5'-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2-azatrlcyklo-[4,3,0,1<6>,<9>]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-0-etyl-S-tyrosyl-2-azatricyklo[4,3,0,l<6>'<9>]dekan-3-S-karboksylsyre, N-( l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-lysyl-2-azatrlcyklo-[4,3,0,l<6>'<9>]dekan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-2-azatricyklo[4,3,0,l<6>•<9>]dekan-3-S-karboksylsyre,
N-( l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-2-azatricyklo-6 9
[4,3,0,1' ]dekan-3-S-karboksylsyre,
N - (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-dekahydrocyklo-hepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-0-etyl-S-tyrosyl-dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N- (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-dekahydrocyklo-hepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N - (1 - S-karbe toksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-dekahydr o-cyklohepta[b]pyrrol-2-S-karboksylsyre,
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-trans-oktahydroisoindol-1-S-karboksylsyre,
N - (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-els-oktahydroisoindol-l-S-karboksylsyre,
N - (1 - S-karbe toksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl - trans-oktahydroisoindol-1-S-karboksylsyre,
N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-cls-oktahydroisoindol-1-S-karboksylsyre,
N - (1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-oktahydro-cyklopenta[c]pyrrol-1-S-karboksylsyre,
N-(1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-cis-okta-hydrocyklopenta[c]pyrrol-l-S-karboksylsyrebenzylester, N- (1-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-cis-okta-hydrocyklopenta[c]pyrrol-1-S-karboksylsyre, N- (1 -S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol-cis-endo-2-S-karboksylsyre, N- (1 - S-karbe toksy-3-f enylpropyl )-S-lysyl-2 , 3 , 3a , 4 , 5 , 7a-heksahydroindol-cis-endo-2-S-karboksylsyre, N- (1 - S-karbe toksy-3-cykloheksyl propyl )-S-lysyl-2-azabi-cyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre, N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-2-azabicyklo[3,1,0]-heksan-cis-endo-3-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbetoksy-3-cyklopentylpropyl)-S-alanyl-2-azabi-cyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre, N- (1-S-karbe toksy-3-f enylpropyl)-S-alanyl-els-endo-2-azab i-cyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre, N- (l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl )-S-alanyl-cis-endo-2-azablcyklo[3,1,0]heksan-3-S-karboksylsyre.
Disse forbindelsene lar seg for eksempel fremstille som angitt i DE P 33 33 455.2, der tert-butyl- eller benzylrester i den beskrevne søknaden blir overført på kjent måte ved syre eller alkalisk hydrolyse eller ved edelmetall-katalysert hydrogenolyse i monokarboksylsyrederivatet. N<c->benzyloksy-karbonylbeskyttelsesgruppen til lysinderivater blir fjernet ved edelmetallkatalysert hydrogenolyse. Den ovenfor oppførte forbindelsen lar seg lett overføre med fysiologisk godtagbare syrer eller baser (i tilfellet mono- eller dikarboksylsyre) til tilsvarende salter (for eksempel hydroklorid, maleinat, fumarat, og andre) og finner anvendelse ifølge oppfinnelsen som salter.
Forbindelser med formel I er hemmestoffer til angiotensin-konverterende enzymer (ACE), henholdsvis mellomprodukter ved fremstillingen av slike hemmestoffer og kan også bli anvendt til bekjempelse av høyt blodtrykk. Forbindelsene med formel I er for eksempel kjent fra US 4.129.571, US 4.374.829, EP-A-79522, EP-A-79022, EP-A-49658, EP-A-51301, US 4.454.292, US 4.374.847, EP-A-72352, US 4.350.704, EP-A-50800, EP-A-46953, US 4.344.949, EP-A-84164, US 4.470.972, EP-A- 65301 og EP-A-52991.
Oralt virksomme ACE-hemmere er også fordelaktige for eksempel ramipril, enalapril, kaptopril, lisinopril, perindopril, eilazapril, RHC 3659, CGS 13945, CGS 13928C, CGS 14824A, CI-906, SCH 31846, zofenopril, fosenopril, alacepril og andre. Oralt virksomme ACE-hemmere er for eksempel beskrevet i Brunner et al., "J. Cardiovasc. Pharmacol." 7 (Suppl. I)
[1985] S2-S11.
Foretrukket er de fra EP-A-79022 kjente ACE-hemmere med formel III:
der
R betyr hydrogen, metyl, etyl eller benzyl,
særlig i forbindelse med formel III der R = etyl (ramipril).
Videre foretrukket er de fra EP-A-84164 kjente ACE-hemmere med formel IV
der
R<4>betyr hydrogen, (C1-C4)-alkyl eller benzyl, særlig i forbindelse med formel IV, der R<4>= etyl.
Til utøvelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan de ovenfor beskrevne angiotensin-konverterende-enzym-hemmerene anvendes på pattedyr som aper, hunder, katter, rotter, mennesker og annet. De egnede forbindelsene for anvendelse ifølge oppfinnelsen blir hensiktsmessig opparbeidet på vanlig måte i farmasøytiske preparater. De kan bringes til vanlige administreringsformer som kapsler, tabletter, dragéer, løsninger, salver, emulsjoner og også i depotform. Virke-stoffet kan eventuelt også foreligge i mikroforkapslet form. Preparatene kan inneholde godtagbare, organiske, henholdsvis uorganiske følgestoffer som granuleringsstoffer, klebe- og bindemidler, glidemidler, suspenderingsmidler, oppløsnings-midler, antibakterielle midler, fuktemidler og konserverings-midler. Orale og parenterale anvendelsesformer er foretrukket. Forbindelsene med formel I kan administreres i doser fra 0,001 mg/kg - 20 mg/kg, særlig 0,005 mg/kg - 1 mg/kg en til tre ganger daglig.
I utvikling av kardial hypertrofi som framtrer som en følge av en hypertoni, så vel som ved hypernofer og hyperfasi i glatt blodmuskulatur, som ved hypertoni og som kan observeres ved dannelse av aterosklerotiske plaque, spiller vekstfaktorer en avgjørende rolle, da de fører til en prolifera-sjon og en utsvelling av cellene.
Fra litteraturen er det kjent at angiotensin II fremstiller en slik vekstfaktor. Behandling av muskelceller med angiotensin II fører til stimulering av fosfolipose C ("J. Biol. Chem." 260, 8901 (1986)), til mobilisering av intracellulært kalsium ("Hypertensjon" 7, 447 (1988)), til aktivering av Na<+>/M<+->utbytting ("J. Biol. Chem." 262, 5057 (1987), så vel som aktivering av proteinsyntese og induksjon av mRNA til c-fos-protooncogen ("J. Biol. Chem." 264, 526 (1989)). Videre potensierer angiotensin II den proliferative virkningen av andre vekstfaktorer som PDGF og EGF ("Aner. J. Physiol."
(1987), F 299). Disse beskrevne virkningene til angiotensin II blir hovedsakelig forutgått av lokalsyntetisert peptid. Forbindelsene som lokalt kan forhindre dannelse av angiotensin II, vil derfor oppvise en virkning på hypertrofi og hyperplasi til glatt blodmuskulatur, så vel som hjertemuskel. Det er nå overraskende funnet at hemmere av angiotensin-konverterende-enzym allerede ved doser som ennå ikke viste noen anti-hypertensiv virkning, er i stand til å oppheve den beskrevne trofiske effekten til angiotensin II.
Som eksempler blir det i det følgende for å få resultater hele tiden benyttet N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S- alanyl-cis-endo-2-azabicyklo [3 , 3 , 0] oktan-3-S-karboksylsyre (formel II).
Forsøksbeskrivelse
Med våkne rotter ble det frembrakt en hjertehypertrofi ved Innsnevring av den abdominale aorta. Efter at dette var fullt etablert, fikk grupper av dyr i tre uker 1 mg/kg/d (anti-hypertensiv dose), henholdsvis 10 jjg/kg/d (ikke antihyper-tensiv dose) av forbindelsen med formel II ved peroral administrasjon. Kontrollgrupper uten substansadministrasjon og blindopererte dyr ble tatt med. På slutten av den tredje uken ble dyrene avlivet og hjertevekten og veggtykkelsen i den venstre ventrikkelen og det myokardiale proteininnholdet ble bestemt. I begge de behandlede gruppene var de oppnådde verdien betydelig senket og kunne ikke skilles fra de blindopererte kontrollene.
De følgende eksemplene angir anvendelsesformen ved behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasi. Forbindelsen med formel I kan bli brakt på analog måte som eksemplene i tilsvarende anvendelsesformer.
Eksempel 1
Fremstilling av det anvendte midlet ifølge oppfinnelsen til oral anvendelse i behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertropi og hyperplasi.
1000 Tabletter, som hver inneholder 10 mg l-N-(l-S-karbe-toksy-3- f enylpropyl )-S-alanyl-IS, 3S, 5S-2-azabi cyklo [3 ,3 ,0] -
oktan-3-karboksylsyre, ble fremstilt med de følgende hjelpemidlene:
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre og maisstivelse blandes med en vandig gelatinoppløsning. Blandingen tørkes og oppmales til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blandes med granulatet. Det dannede granulatet presses til 1000 tabletter, der hver tablett inneholder 10 mg med ACE-hemmeren.
Disse tablettene kan anvendes til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasi.
Eksempel 2
Analogt til eksempel 1 fremstilles 1000 tabletter, der hver inneholder 1 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-1S,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, ved at man her anvender 1 g av det beskrevne forsøket i eksempel 1.
Eksempel 3
Analogt til eksempel 1 fremstilles 1000 tabletter, som hver inneholder 10 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyrehydrokiorid.
Eksempel 4
Analogt til eksempel 2 fremstilles 1000 tabletter, som hver inneholder 1 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aR7aS )-oktahydroindol-2-karboksylsyrehydroklorid.
Eksempel 5
Gelatinkapsler som hver inneholder 10 mg N-(l-S-karbetoksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-IS , 3S , 5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, fylles med følgende blanding:
Disse kapslene kan anvendes til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasmi.
Eksempel 6
På analog måte fremstilles, under anvendelse av 10 mg virkestoff, gelatinkapsler, som hver inneholder 1 mg N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabicyklo-[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.
Eksempel 7
Fremstilling av en injeksjonsløsning til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasmi beskrives i det følgende:
N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-IS,3S , 5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, konserveringsstoffet og natriumklorid blir oppløses i 3 1 vann til injeksjon og fylles til 5 1 med vann til injeksjon. Løsningen filtreres sterilt og fylles aseptisk i forhåndssteriliserte flasker som lukkes med steriliserte gummikapper. Hver flaske inneholder 5 ml løsning.
Eksempel 8
Tabletter som kan anvendes til behandling av kardial, så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasmi fremstilles som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at det i stedet for N-(1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl )-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre anvendes
N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl )-S-alanyl-IS , 3S , 5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller
N- ( 1-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre, eller
N-(1-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro[lH]indol-2-S-endo-karboksylsyre, eller N-( l-S-karboksy-3-f enyl propyl )-S-alanyl-cis-2,3,4a,4,5,7a-heksahydro[lH]indol-2S-endo-karboksylsyre, eller N-(l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo-[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N-( 1-S-karbe toksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-IS , 3S , 5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N-(l-S-karboksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.
Eksempel 9
En injeksjonsoppløsning fremstilles analogt forskriftene i eksempel 4, med det unntak at det i stedet for N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alany1-IS,3S,5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre anvendes
N-( l-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-IS,3S,5S-2-azabi-cyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller
N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre, eller
N- (1-S-karboksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre, eller
N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksylpropyl)-S-alanyl-cis-2,3,3a,-4,5,7a-heksahydro[lH]indol-2-S-endo-karboksylsyre, eller
N-( 1-S-karboksy-3-f enylpropyl )-S-alanyl-cis-2 ,3,3a,4 ,5 ,7a-heksahydro[lH]indol-2-S-endo-karboksylsyre, eller N - (1 - S-kar bok sy- 3 -f enylpropyl )-S-lysyl-lS,3S,5S-2-aza-bicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N-(l-S-karbetoksy-3-cykloheksyl ) - S-alany1-1S,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre, eller N- (l-S-karboksy-3-cykloheksylpropyl)-S-lysyl-lS,3S,5S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.
Claims (11)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulær hypertrofi og hyperplasi,karakterisert vedat den angiotensin-konverterende-enzymhemmeren med formel (I)
der
n = 1 eller 2,
R = hydrogen,
Cl_8-alkyl,
C2_fc-alkenyl,
<C>3_q-cykloalkyl,
c6-12"aryl,
som kan være mono-, di- eller tr isubstituert med (C^_4)-alkyl, (C^_4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino.aminometyl, (C^_4)-alkylamino, di-(C^_4)-alkylamino, (cl-4)-alkanoylamino, metylendioksy, karboksy, cyano og/eller sulfamoyl,
C^_4-alkoksy,
c6-i2-aryloksy
som kan bli substituert som beskrevet ovenfor for aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk heteroaryloksy med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer kan være svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer kan være nitrogen som kan være substituert som beskrevet over for aryl,
amino-(C^_4 )-alkyl,
(<c>l-4)-alkanoylamino-(C1_4)-alkyl, (C7_i3 )-aroylamino-(CjL_4 )-alkyl, (cl-4)-alkoksykarbonylamino-(C^_4)-alkyl, (c6-12 )-aryl"(cl-4 )-alkoksykarbonylamino-(Ci_4)-alkyl,
(<c>6-12)-aryl-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl, (<c>l-4)-alkylamino-(C^_4)-alkyl, di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl,
guanidino-(Cj_4)-alkyl,
imidazolyl, indolyl,
(C!_4 )-alkyltio,
(Ci_4 )-alkyltio-(C1_4)-alkyl, (c6-i2)-arylti°-(ci-4)-<a>lky1.
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, (C6_12 J-aryl-fC^)-alkyltio,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl,
karboksy-(Ci_4)-alkyl,
karboksy, karbamoyl,
karbamoyl-(Ci_4)-alkyl, (C^_4)-alkoksykarbonyl-(C^_4)-alkyl, (c6-12)_aryloksy_(cl-4)-alkyl,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, eller (C(,_^2 )_aryl-(C^_4 )-alkoksy,
som i aryldelen kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl,<1>betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer,
alkinyl med 2-6 C-atomer,
cykloalkyl med 3-9 C-atomer,
cykloalkenyl med 5-9 C-atomer, (<C>3_9)-cykloalkyl-(C1_4)-alkyl, (<C>5_g)-cykloalkenyl-(C-j^)-alkyl,
eventuelt delhydratisert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert som beskrevet ovenfor for R, (<C>6_12)-aryl-(C1_4)-alkyl eller (C7_13<J->aroyl-fCi eller C2)-alkyl, som begge kan være substituert som den foranstående aryl, mono-, henholdsvis bicyklisk, eventuelt delhydratisert heteroaryl med 5-7, henholdsvis 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ring
atomer betyr svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, som kan være substituert som den foranstående aryl, eller betyr eventuelt beskyttede sidekjeder av en naturlig forekommende a-aminosyre R^-CHCNHg)-COOH,
R<2>og R<3>er like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl med 1-6 C-atomer,
alkenyl med 2-6 C-atomer, di-(<C>1_4)-alkylamino-(C1_4)-alkyl,
(<c>l-5)-alkanoyloksy-(C1_4)-alkyl, (C-L_6 )-alkoksykarbonyloksy-(C^_4 )-alkyl, (<c>7-13)-aroyloksy-(cl-4)~alkyl,
(<c>6-12)-aryloksykarbonyloksy-(C!_4)-alkyl,
aryl med 6-12 C-atomer,
(<c>6-i2)-ary1-(ci-4)-alky1»
(C3_g)-cykloalkyl eller (<C>3_9)-cykloalkyl-(C1_4)<->alkyl,
og der
R<4>og R<5>sammen med de bærende atomene står for et eventuelt
substituert system fra rekken tetrahydroisokinolin, dekahydroisokinolin, oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]-pyrrol, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyklo[2,2,l]hep-tan)-2,3-pyrrolidin], spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3-pyrrolidin], 2-azatricyklo[4,3,0,1 6 ' 9]dekan, dekahydro-cyklohepta[b]pyrrol, oktahydroisoindol, oktahydrocyklo-penta[c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol og 2-azabicyklo[3,1,0]heksan som aktiv bestanddel,
blandes med konvensjonelle bærere som gelatin eller vann og efter tilsetning av eventuelle hjelpe- og tilsetnings-stoffer forarbeides ved galeniske metoder som tørking og oppmaling henholdsvis filtrering til ønskede faste eller flytende administreringsformer.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er [S,S,S,S,S]-N-(l-karbetoksy-3-fenylpropyl-alanyl-oktahydroindol-2-karboksylsyre.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er N-[l-(S)-karbetoksy-3-fenylpro-pyl(S)-alanyl]-2S,3aR,7aS-oktahydroindol-2-karboksylsyre.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er [S,S,S,S,S]-N-[(l-karbetoksy-3-fenyl-propyl)-alanyl]-dekahydroisokinolin-3-karboksylsyre.
5 .
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er [S,S,S]-N-[(l-karbetoksy-3-fenylpropyl)-alanyl]-tetrahydroisokinolin-3-karboksylsyre.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er (S,S,S,S,S)-N-(l-karbetoksy-3-fenylpropyl)-alanyl-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyre.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-c i s-endo-2-azab i cyklo [3 ,1, 0]heksan-3-S-karboksylsyre.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forbindelsen er N-(l-S-karbetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2 , 3 , 3a ,4 ,5 ,7a-heksahydroindol-2-S-karboksylsyre.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 2 til 8,karakterisert vedat man isteden for etylester anvender den tilsvarende dikarboksylsyren.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den angiotensin-konverterende-enzymhemmeren benyttes oralt eller parenteralt.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den angiotensin-konverterende-enzymhemmeren for den tilsvarende anvendelsesformen blir kombinert med farmasøytisk egnet bærestoffer, henholdsvis hjelpestoffer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3926606A DE3926606A1 (de) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO903532D0 NO903532D0 (no) | 1990-08-10 |
| NO903532L NO903532L (no) | 1991-02-12 |
| NO306979B1 true NO306979B1 (no) | 2000-01-24 |
Family
ID=6386970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO903532A NO306979B1 (no) | 1989-08-11 | 1990-08-10 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5231083A (no) |
| EP (1) | EP0417473B1 (no) |
| JP (1) | JP3452199B2 (no) |
| KR (1) | KR0185969B1 (no) |
| AT (1) | ATE94409T1 (no) |
| AU (1) | AU631914B2 (no) |
| CA (1) | CA2023089C (no) |
| CS (1) | CS277644B6 (no) |
| DD (1) | DD297063A5 (no) |
| DE (2) | DE3926606A1 (no) |
| DK (1) | DK0417473T3 (no) |
| ES (1) | ES2059931T3 (no) |
| FI (1) | FI903936A0 (no) |
| HU (1) | HU205008B (no) |
| IE (1) | IE64604B1 (no) |
| IL (1) | IL95327A (no) |
| NO (1) | NO306979B1 (no) |
| NZ (1) | NZ234836A (no) |
| PH (1) | PH30831A (no) |
| PL (1) | PL286442A1 (no) |
| PT (1) | PT94957B (no) |
| ZA (1) | ZA906327B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0682947B1 (en) | 1994-05-19 | 1997-09-10 | Mitsubishi Chemical Corporation | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia |
| SG68529A1 (en) * | 1995-05-25 | 1999-11-16 | Univ Singapore | The use of des-aspartate-angiotensin i (agr-val-tyr-ile-his-pro-phe-his-leu) as an anti-cardiac hypertrophic agent |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| EE05670B1 (et) * | 1999-08-30 | 2013-08-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Ramipriil kardiovaskulaarsete haigusjuhtude rahoidmiseks |
| US6395767B2 (en) * | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| JP2008519062A (ja) * | 2004-11-05 | 2008-06-05 | キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド | 個々に被覆された安定化ラミプリル粒子、組成物及び方法 |
| US8980924B2 (en) | 2010-11-24 | 2015-03-17 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid RBP4 antagonist for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
| US9333202B2 (en) | 2012-05-01 | 2016-05-10 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Non-retinoid antagonists for treatment of age-related macular degeneration and stargardt disease |
| US9938291B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-04-10 | The Trustess Of Columbia University In The City Of New York | N-alkyl-2-phenoxyethanamines, their preparation and use |
| US9637450B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-02 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydrocyclopentapyrroles, their preparation and use |
| EP3495357B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-05-05 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | 4-phenylpiperidines, their preparation and use |
| WO2014151936A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Octahydropyrrolopyrroles, their preparation and use |
| KR102429220B1 (ko) | 2014-04-30 | 2022-08-04 | 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 치환 4-페닐피페리딘, 그 제조 및 사용 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4311705A (en) * | 1980-10-06 | 1982-01-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkanoyl and hydroxycarbamoylalkanoyl derivatives of substituted prolines |
| US4337201A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphinylalkanoyl substituted prolines |
| US4381297A (en) * | 1981-05-04 | 1983-04-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted carbonyl phosphinyl-alkanoyl compounds |
| US4602002A (en) * | 1983-02-07 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents |
| US4548941A (en) * | 1984-07-30 | 1985-10-22 | Merck & Co., Inc. | 1,5-Methano-1H-4-benzazonine dicarboxylates, process for preparing and use as calcium blockers |
| US4587253A (en) * | 1984-07-30 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics |
| US4599341A (en) * | 1984-10-01 | 1986-07-08 | Merck & Co., Inc. | Substituted and bridged pyridines useful as calcium channel blockers |
| US4656188A (en) * | 1985-10-09 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Ace inhibitors in macular degeneration |
| DE3705220A1 (de) * | 1987-02-19 | 1988-09-01 | Boehringer Ingelheim Kg | Mittel zur behandlung von coronarerkrankungen oder organischem hirnsyndrom |
| ZA896851B (en) * | 1988-09-14 | 1990-06-27 | Hoffmann La Roche | Use of ace-inhibitors |
-
1989
- 1989-08-11 DE DE3926606A patent/DE3926606A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-08-08 DK DK90115230.6T patent/DK0417473T3/da active
- 1990-08-08 EP EP90115230A patent/EP0417473B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 AT AT90115230T patent/ATE94409T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-08-08 ES ES90115230T patent/ES2059931T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-08 DE DE90115230T patent/DE59002721D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 PH PH41000A patent/PH30831A/en unknown
- 1990-08-09 US US07/564,618 patent/US5231083A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-09 PT PT94957A patent/PT94957B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-08-09 IL IL9532790A patent/IL95327A/en unknown
- 1990-08-09 NZ NZ234836A patent/NZ234836A/en unknown
- 1990-08-09 DD DD90343366A patent/DD297063A5/de unknown
- 1990-08-09 FI FI903936A patent/FI903936A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-08-10 PL PL28644290A patent/PL286442A1/xx unknown
- 1990-08-10 HU HU904966A patent/HU205008B/hu unknown
- 1990-08-10 AU AU60920/90A patent/AU631914B2/en not_active Expired
- 1990-08-10 KR KR1019900012267A patent/KR0185969B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 JP JP21056490A patent/JP3452199B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 NO NO903532A patent/NO306979B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 ZA ZA906327A patent/ZA906327B/xx unknown
- 1990-08-10 IE IE291090A patent/IE64604B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-08-10 CA CA002023089A patent/CA2023089C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-10 CS CS903958A patent/CS277644B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5231083A (en) | 1993-07-27 |
| JP3452199B2 (ja) | 2003-09-29 |
| AU6092090A (en) | 1991-02-14 |
| DE3926606A1 (de) | 1991-02-14 |
| CA2023089A1 (en) | 1991-02-12 |
| NO903532L (no) | 1991-02-12 |
| IL95327A0 (en) | 1991-06-30 |
| DK0417473T3 (da) | 1993-12-13 |
| EP0417473A1 (de) | 1991-03-20 |
| ZA906327B (en) | 1991-05-29 |
| KR0185969B1 (ko) | 1999-05-01 |
| CS395890A3 (en) | 1992-08-12 |
| NZ234836A (en) | 1997-05-26 |
| FI903936A0 (fi) | 1990-08-09 |
| PL286442A1 (en) | 1992-03-09 |
| ATE94409T1 (de) | 1993-10-15 |
| IL95327A (en) | 1995-10-31 |
| PT94957B (pt) | 1997-05-28 |
| DE59002721D1 (de) | 1993-10-21 |
| PT94957A (pt) | 1991-05-22 |
| KR910004189A (ko) | 1991-03-28 |
| IE902910A1 (en) | 1991-02-27 |
| JPH0383957A (ja) | 1991-04-09 |
| CA2023089C (en) | 2003-01-14 |
| HUT54504A (en) | 1991-03-28 |
| AU631914B2 (en) | 1992-12-10 |
| NO903532D0 (no) | 1990-08-10 |
| CS277644B6 (en) | 1993-03-17 |
| EP0417473B1 (de) | 1993-09-15 |
| ES2059931T3 (es) | 1994-11-16 |
| PH30831A (en) | 1997-10-17 |
| HU205008B (en) | 1992-03-30 |
| DD297063A5 (de) | 1992-01-02 |
| HU904966D0 (en) | 1991-01-28 |
| IE64604B1 (en) | 1995-08-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5256687A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
| KR930008094B1 (ko) | 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 | |
| NO306979B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasoeytisk preparat for behandling av kardial så vel som vaskulaer hypertrofi og hyperplasi | |
| US5403856A (en) | Method of treating cardiac insufficiency using angiotensin-converting enzyme inhibitors | |
| DK172221B1 (da) | Anvendelse af ACE-inhibitorer eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning | |
| US5231080A (en) | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease | |
| US5684016A (en) | Method of treating cardiac insufficiency | |
| US5231084A (en) | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons | |
| JPH04308533A (ja) | カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤 | |
| JPH01246222A (ja) | 向精神作用を有する化合物およびそれらを含有する薬剤 | |
| NO863583L (no) | Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk | |
| DE3410732A1 (de) | Methode zur behandlung des glaukoms | |
| JPH01128997A (ja) | アミノ酸エステル及びその製造方法 | |
| KR900003321B1 (ko) | 인식보조작용이 있는 화합물, 이를 함유하는 제제 및 인식 기능 장애를 치료하고 예방하는데 있어서 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |