JPH04308533A

JPH04308533A - カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤

Info

Publication number: JPH04308533A
Application number: JP3310608A
Authority: JP
Inventors: Reinhard Becker; ラインハルト・ベツカー; Rainer Henning; ライナー・ヘニング; Volker Teetz; フオルカー・テーツ; Hansjoerg Urbach; ハンスイエルク・ウルバツハ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1990-11-27
Filing date: 1991-11-26
Publication date: 1992-10-30
Anticipated expiration: 2012-05-07
Also published as: US5236933A; DE59109099D1; ZA919318B; ATE176592T1; ATE127346T1; KR100225997B1; CY2109B1; TW197945B; CA2055948C; IE914111A1; KR920009392A; HU913674D0; EP0488059B1; GR3030022T3; AU655784B2; GR3017588T3; DK0649654T3; HU219447B; NO311070B1; CN1072601A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアンギオテンシン変換酵
素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）およびカルシウムアンタゴニ
ストの併用投与によるタンパク質尿症の予防および治療
に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＡＣＥ阻害剤は、アンギオテンシンＩが
昇圧活性アンギオテンシンＩＩに変換するのを防止する
化合物である。該化合物は例えば下記の特許出願明細書
または特許明細書：ＵＳ特許Ｎｏ．４，３５０，６３３
、ＵＳ特許Ｎｏ．４，３４４，９４９、ＵＳ特許Ｎｏ．
４，２９４，８３２、ＵＳ特許Ｎｏ．４，３５０，７０
４、ＥＰ−Ａ　３１，７４１、ＥＰ−Ａ　５１，０２０
，ＥＰ−Ａ　４９，６５８、ＥＰ−Ａ　２９，４８８、
ＥＰ−Ａ　４６，９５３、ＥＰ−Ａ　５２，８７０、Ｕ
Ｓ−Ｐ　４，１２９，５７１、ＵＳ特許Ｎｏ．４，１５
４，９６０、ＵＳ特許Ｎｏ．４，３７４，８２９、ＥＰ
−Ａ７９５２２、ＥＰ−Ａ　７９０２２、ＥＰ−Ａ　５
１３０１、ＵＳ特許Ｎｏ．４，４５４，２９２、ＵＳ特
許Ｎｏ．４，３７４，８４７、ＥＰ−Ａ　７２３５２、
ＥＰ−Ａ　８４１６４、ＵＳ特許Ｎｏ．４，４７０，９
７２、ＥＰ−Ａ−６５３０１およびＥＰ−Ａ−５２９９
１に記載されている。それらの降圧作用は十分に論じら
れている。カルシウムアンタゴニストは細胞特に平滑筋
細胞中へのカルシウムイオンの流入に影響を及ぼす化合
物である。このような化合物並びにそれらの降圧作用は
多数の出版物および特許出願明細書中に記述されている
。

【０００３】ＡＣＥ阻害剤とカルシウムアンタゴニスト
との組合わせ並びに高血圧の治療におけるそれらの使用
は例えばＥＰ−Ａ−１８０，７８５号およびＥＰ−Ａ−
２６５，６８５号に知られている。

【０００４】タンパク質尿症は特に腎組織の疾患（腎炎
、ネフローゼ、萎縮腎）中および心不全による充血腎中
に生起し、アルブミン類の外にグロブリン類およびその
他の血中タンパク質も尿中に通過する。最高度のタンパ
ク質尿はネフローゼおよび類デンプン症中に見出される
。糖尿病の場合の一定のタンパク質尿は糸球体硬化症（
キンメルスチール・ウィルソン症候群）の発病をもたら
す。

【０００５】

【発明の構成】今や意外なことに、本発明によればＡＣ
Ｅ阻害剤とカルシウムアンタゴニストの組合わせは、糖
尿病および腎重量損失（ドナー腎）中に典型的に起こり
うるような、しかしまた糸球体の過灌流の結果として生
ずる糸球体硬化症の二次現象としてのタンパク質尿症の
予防および治療に適しているということが見出された。経口的に活性なＡＣＥ阻害剤が有利であり、その例とし
てはラミプリル、エナラプリル、カプトプリル、アラセ
プリル、ベナゼプリル、セラナプリル、シラザプリル、
デラプリル、フォシノプリル、イミダズプリル、リベン
ザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプ
リル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、ゾ
フェノプリル、トランドラプリル、ＢＰＬ　３６３７８
、ＣＳ　６２２、ＦＰＬ　６３５４７、Ｓ　９６５０等
がある。経口的に活性なＡＣＥ阻害剤は例えば“Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆ　Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｅ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”（Ｅｄｓ．　Ｄ
．　Ｇａｎｔｅｎ，Ｐ．Ｊ．　Ｍｕｔｒｏｗ）Ｓｐｒｉ
ｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ，　Ｂｅｒｌｉｎ　１９９０，
　ｐｐ．　３７７〜４８０中に記載されている。

【０００６】適当なＡＣＥ阻害剤は特に下記の式Ｉで表
される化合物またはその生理学的に許容しうる塩である
。

【０００７】

【化３】〔式中ｎは１または２であり、

【０００８】Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する場
合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有
する場合により置換された脂環式基、６〜１２個の炭素
原子を有する場合により置換された芳香族基、７〜１４
個の炭素原子を有する場合により置換された芳香脂肪族
基、７〜１４個の炭素原子を有する場合により置換され
た脂環式脂肪族基、基ＯＲａまたはＳＲａ（ここでＲａ
は１〜４個の炭素原子を有する場合により置換された脂
肪族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換
された芳香族基または５〜１２個の環原子を有する場合
により置換されたヘテロ芳香族基である）であり、

【０
００９】Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有する場合
により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有す
る場合により置換された脂環式基、４〜１３個の炭素原
子を有する場合により置換された脂環式脂肪族基、６〜
１２個の炭素原子を有する場合により置換された芳香族
基、７〜１６個の炭素原子を有する場合により置換され
た芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子を有する場合によ
り置換されたヘテロ芳香族基または天然産α−アミノ酸
の、必要により保護されている側鎖であり；

【００１０
】Ｒ２およびＲ３は同一または相異なっていて、水素、
１〜６個の炭素原子を有する場合により置換された脂肪
族基、３〜９個の炭素原子を有する場合により置換され
た脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有する場合により
置換された芳香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場
合により置換された芳香脂肪族基でありそして

【００１１】Ｒ４およびＲ５はそれらを担持している原
子と一緒になって３〜１５個の炭素原子を有する複素環
の単環、二環または三環式環系を形成し、該タイプの適
当な環系は特に下記の系：

【００１２】テトラヒドロイソキノリン（Ａ）；デカヒ
ドロイソキノリン（Ｂ）；オクタヒドロインドール（Ｃ
）；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｄ）；
２−アザスピロ〔４．５〕デカン（Ｅ）；２−アザスピ
ロ〔４．４〕ノナン（Ｆ）；スピロ〔（ビシクロ〔２．
２．１〕ヘプタン）−２，３−ピロリジン〕（Ｇ）；ス
ピロ〔（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３−
ピロリジン〕（Ｊ）；２−アザトリシクロ〔４，３，０
，１６．９〕デカン（Ｉ）；デカヒドロシクロヘプタ〔
ｂ〕ピロール（Ｊ）；オクタヒドロイソインドール（Ｋ
）；オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール（Ｌ）；
２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール
（Ｍ）；２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン（Ｎ
）；ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｏ）；
ピロリジン（Ｐ）；チアゾリジン（Ｑ）（これらは全て
場合により置換されうる）から選択される〕。しかし、
より好ましいのは下記の構造式を有する非置換系である
。

【００１３】

【化４】いくつかのキラル原子を有するこれらの化合物において
全ての可能なジアステレオマーまたは種々のジアステレ
オマーの混合物がラセミ混合物またはエナンチオマーと
して可能である。星印＊で示した炭素原子のＳ−配置が
より好ましい。

【００１４】好ましいＡＣＥ阻害剤は式Ｉにおいてｎが
１または２であり、

【００１５】Ｒが水素、１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜
９個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１２個の
炭素原子を有するアリール（これは（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノエチルまたは（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルアミノによってモノ−、ジ−または
トリ置換されうる）、１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ、６〜１２個の炭素原子を有するアリールオキシ
（これは前記アリールについて記載したように置換され
うる）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環原子
を有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄また
は酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子が窒
素である単環または二環式ヘテロアリールオキシ（これ
は前記アリールについて記載したように置換されうる）
、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルカノイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−カルボニルアミ
ノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−ア
リール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリ
ール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、グアニジノ−（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾリル、インドリル、
　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルチオ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１
２）−アリールチオ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（これ
らは該アリール部分において前記アリールに記載のよう
に置換されうる）、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルチオ（これはアリール部分におい
て前記アリールに記載のように置換されうる）、カルボ
キシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、カル
バモイル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ
４）−　アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールオキシ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（これはアリール部分にお
いて前記アリールに記載のように置換されうる）または
　（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
コキシ（これはアリール部分において前記アリールに記
載のように置換されうる）であり、

【００１６】Ｒ１が水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２
〜６個の炭素原子を有するアルキニル、３〜９個の炭素
原子を有するシクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有
するシクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキ
ル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シク
ロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、６〜１２個
の炭素原子を有する場合により一部分水素化されたアリ
ール（これはＲで前述したように置換されうる）、（Ｃ
６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルも
しくは（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル−（Ｃ１またはＣ２
）−アルキル（これらは両方とも前記アリールのように
置換されうる）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個
の環原子を有し、そのうちの１個または２個の環原子が
硫黄または酸素原子でありそして／または１〜４個の環
原子が窒素原子である単環または二環式の、場合により
部分的に水素化されたヘテロアリール（これは前記アリ
ールのように置換されうる）であるかまたは天然産α−
アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの場合により
保護された側鎖であり、

【００１７】Ｒ２およびＲ３が同一または相異なってい
て、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
１〜Ｃ５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルオキ
シ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ１３）−ア
リールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ
１２）−アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル、６〜１２個の炭素原子を有するアリー
ル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキルまたは（Ｃ３
〜Ｃ９）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
でありそしてＲ４およびＲ５が前述の意味を有する化合
物である。

【００１８】極めて特に好ましい化合物は式Ｉにおいて
ｎが１または２であり、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シク
ロアルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
２〜Ｃ５）−アシルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
、（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルア
ミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−
アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミ
ノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−ア
リール（これは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルアミノおよび／またはメチレンジオ
キシによってモノ−、ジ−またはトリ置換されうる）ま
たは３−インドリルであるが、特にメチル、エチル、シ
クロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニ
ルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニル（
これはフェニル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１ま
たはＣ２）−アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素
、臭素、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロおよび／ま
たはメチレンジオキシによってモノ−またはジ置換され
うるかまたはメトキシの場合にはトリ置換されうる）で
あり、

【００１９】Ｒ１が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキ
ル（これは場合によりアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシル
アミノまたはベンゾイルアミノによって置換されうる）
、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シク
ロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルケニル、（Ｃ
３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールもしくは部分的に水素
化されたアリール（これは各場合において（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシまたは
ハロゲンによって置換されうる）、（Ｃ６〜Ｃ１２）−
アリール（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ７〜Ｃ
１３）−アロイル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル（これら
は両者とも前記で定義されるようにアリール基で置換さ
れうる）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環原
子を有し、そのうちの１個または２個の環原子は硫黄ま
たは酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子は
窒素原子である単環または二環複素環式基または天然産
の、場合により保護されたα−アミノ酸の側鎖であるが
、特に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３
）−アルケニル、リジンの、場合により保護された側鎖
、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベン
ジル、フェネチル、４−アミノブチルまたはベンゾイル
メチルであり、

【００２０】Ｒ２およびＲ３が同一また
は相異なっていて、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）−
アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基であるが、特に
水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはベンジルであり
そしてＲ４およびＲ５が前述の意味を有する化合物であ
る。

【００２１】Ｒ４およびＲ５は一緒になって下記の式

【
化５】（式中ｍは０または１であり、ｐは０、１または２であ
りそしてＸは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−
ＣＨ＝ＣＨ−である）で表される基であるのが好ましい
。ここでＸで形成される６員環はベンゼン環であることも
可能である。

【００２２】以下のように本明細書中に記載の「アリー
ル」は、場合により置換されたフェニル、ビフェニリル
またはナフチルを意味するものと好ましくは解される。同様なことはアリールから誘導される基例えばアリール
オキシおよびアリールチオにも適用される。アロイルは
特にベンゾイルを意味するものと解される。脂肪族基は
直鎖または分枝鎖状であることができる。

【００２３】５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環
原子を有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄
または酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子
が窒素原子である単環または二環の複素環式基は例えば
チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、
ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル
、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジニ
ル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、
キノキザリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジ
ニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまた
はイソチアゾリルを意味するものと解される。これらの
基はまた部分的または完全に水素化されうる。天然産α
−アミノ酸は例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，　Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅ
ｍｉｅ，　（Ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ），　Ｖｏｌ．　ＸＶ／１およびＸＶ
／２に記載されている。

【００２４】Ｒ１が保護された天然産α−アミノ酸例え
ば保護されたＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ
、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｙｌ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、
Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＨｉｓまたはＨｙｐの側鎖である場合
、好ましい保護基はペプチド化学に慣用の基である（Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，　Ｖｏｌ．　ＸＶ／１およびＸ
Ｖ／２参照）。Ｒ１が保護されたリジン側鎖である場合
、知られたアミノ保護基は特にＺ、Ｂｏｃまたは（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル以外に特にメチルまたはエチルが適
している。

【００２５】特に好ましい化合物は２−〔Ｎ−（１−Ｓ
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−
アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ
〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸（ラミプリル
）、１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（２Ｓ，３ａＲ，
７ａＳ）−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カル
ボン酸（トランドラプリル）、２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エ
トキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラ
ニル〕−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−
３−Ｓ−カルボン酸（キナプリル）、１−〔Ｎ−（１−
Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ
−アラニル〕−Ｓ−プロリン（エナラプリル）、１−〔
Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｓ−リシル〕−Ｓ−プロリン（リシノプリル）
、１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−ｎ−ブチ
ル）−Ｓ−アラニル〕−（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オ
クタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボン酸（ペリ
ンドプリル）および対応するジカルボン酸である。経口
活性ＡＣＥ阻害剤例えばラミプリル、エナラプリル、カ
プトプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、セラナプリ
ル、シラザプリル、デラプリル、フォシノプリル、イミ
ダズプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシ
プリル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル
、スピラプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、
ＢＰＬ３６３７８、ＣＳ　６２２、ＦＰＬ　６３５４７
、Ｓ　９６５０等も有利である。

【００２６】〔式Ｉの化合物の製造方法〕本発明による
式Ｉの化合物は例えば式ＶＲ３ＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ４）−ＮＨＲ５　　　　（Ｖ）の
化合物を式ＶＩ　　ＨＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ１）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＲ２
）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ　　　　（ＶＩ）の化合物と反応
させることによって製造されうる。

【００２７】これらの化合物の反応は例えば知られたペ
プチド結合手法と類似の手法で、有機溶媒例えばＤＭＦ
、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＡ中で結合補助剤例えばカルボジ
イミド類（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）、
ジフェニルホスホリルアジド、無水アルカンホスホン酸
、無水ジアルキルホスフィン酸または例えばＣＨ３ＣＮ
のような溶媒中のＮ，Ｎ−スクシンイミジルカーボネー
トの存在下において遂行されうる。式Ｖの化合物中のア
ミノ基はテトラエチルジホスファイトを用いて活性化さ
れうる。式ＶＩの化合物は活性エステル（例えば１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを用いて）、混合無水物（
例えばクロロギ酸エステルを用いて）、アジド類または
カルボジイミド誘導体に変換されて活性化されうる（Ｓ
ｃｈｒｏｅｄｅｒ，　Ｌｕｅｂｋｅ，　Ｔｈｅ　Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ，　Ｖｏｌｕｍｅ　１，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ
　　１９６５，　ｐａｇｅｓ　７６〜１３６参照）。該
反応は−２０℃から反応混合物の沸点までの温度におい
て実施するのが好ましい。

【００２８】同様に、式ＶＩＩ　　Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｃ
Ｈ（Ｒ１）−Ｙ１　　　　（ＶＩＩ）の化合物を式ＶＩ
ＩＩＹ２−ＣＨ（ＣＯＯＲ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ　　　　
　　（ＶＩＩＩ）（式中Ｙ１はアミノであってＹ２が離
脱基であるかまたはＹ１は離脱基であってＹ１がアミノ
であるかのいずれかである）の化合物と反応させて式Ｉ
の化合物を得ることができる。適当な離脱基は例えばＣ
ｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキルスルホニルオキシまたはアリー
ルスルホニルオキシである。

【００２９】上記型のアルキル化は水中または有機溶媒
例えば低級脂肪族アルコール（例えばエタノール）、ベ
ンジルアルコール、アセトニトリル、ニトロメタンまた
はグリコールエーテル中で塩基例えばアルカリ金属水酸
化物または有機アミンの存在下において−２０℃から反
応混合物の沸点までの間にある温度で有利に遂行される
。

【００３０】さらに式ＩＸ　　Ｒ３ＯＯＣ−ＣＨ（Ｒ４）−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−Ｃ
（Ｒ１）＝Ｑ１　　　　（ＩＸ）の化合物を式ＸＱ２＝Ｃ（ＣＯＯＲ２）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ　　　　　
　（Ｘ）（式中Ｑ１はアミノ＋水素であってＱ２がオキ
ソであるかまたはＱ１はオキソであってＱ２がアミノ＋
水素であるかのいずれかである）の化合物と縮合させる
ことができる。

【００３１】上記の縮合は水中または有機溶媒例えば低
級脂肪族アルコール中で還元剤例えばＮａＢＨ３ＣＮの
存在下において−２０℃から反応混合物の沸点までの間
にある温度で有利に遂行されて式Ｉの化合物が直接得ら
れる。しかし、中間体として生成されるシッフ塩基また
はエナミンを、あらかじめ単離した後に例えば遷移金属
触媒の存在下での水素化によって場合により還元しても
式ＩＩの化合物が得られる。

【００３２】最後にまた、式ＩＸ（Ｑ１＝Ｈ＋ＮＨ２）
の化合物と式ＸＩＲ２ＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ　　　　　　（ＸＩ）
の化合物との反応または式ＩＸの化合物と式ＸＩＩおよ
び式ＸＩＩＩＯＣＨ−ＣＯＯＲ２　　　　　　（ＸＩＩ）Ｒ−ＣＯ−
ＣＨ３　　　　　　　　（ＸＩＩＩ）の化合物との反応
を有機溶媒例えば低級アルコール中で好都合には塩基例
えばナトリウムアルコレートの存在下において−１０℃
から反応混合物の沸点までの間にある温度で実施すると
式ＩＩ（ｎ＝２）の化合物が得られる。前述のように中間体として生成されるシッフ塩基は還元
され、カルボニル基は還元により（例えば錯水素化物で
）メチレンに変換される。

【００３３】前記式Ｖ〜ＶＩＩＩにおいてＲ〜Ｒ５およ
びｎは式Ｉのように定義される。反応には包含されない
反応基の保護のために一時的に導入される保護基は、反
応がそれ自体知られた手法で完了した後に除去される（
Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，　Ｌｕｅｂｋｅ，　Ｉｏｃ　ｃｉ
ｔ．，　ｐａｇｅｓ　１〜７５および２４７〜２７０；
　Ｇｒｅｅｎｅ，　“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕ
ｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　　１９８１参照）。

【００３４】適当なカルシウムアンタゴニストは式ＩＩ

【化６】（式中Ｒ６はメチル、エチルまたはイソプロピルであり
そしてＲ７はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
または１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである
）で表される化合物およびそれらの生理学的に許容しう
る塩である。

【００３５】その他の適当なカルシウムアンタゴニスト
は５−〔（３，４−ジメトキシフェニルエチル）メチル
アミノ〕−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
イソプロピルバレロニトリル（ベラパミル）、

【化７】

【００３６】（２Ｓ−シス）−３−（アセトキシ）−５
−〔（２−ジメチルアミノ）エチル〕−２，３−ジヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベン
ゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン（ジルチアゼム）、

【
化８】

【００３７】およびジメチル１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−３，５−ピ
リジンジカルボキシレート（ニフェジピン）、

【化９】である。

【００３８】上記３種のカルシウムアンタゴニストの外
に、４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメ
チル−３−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン（フェロジピン）および
４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル
−３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−
５−イソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリ
ジン並びに酸とのそれらの生理学的に許容しうる塩が特
に好ましい。

【００３９】極めて特に重要な組合わせは下記のとおり
である。

【００４０】ラミプリル＋フェロジピンまたはラミプリ
ル＋４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメ
チル−３−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）−５−イソプロポキシカルボニル−１，４−ジヒドロ
ピリジンまたはトランドラプリル＋フェロジピンまたは
トランドラプリル＋４−（２，３−ジクロロフェニル）
−２，６−ジメチル−３−（１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−５−イソプロポキシカルボニル−１
，４−ジヒドロピリジンまたは

【００４１】トランドラプリル＋ベラパミルまたはキナ
プリル＋フェロジピンまたはキナプリル＋４−（２，３
−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−３−（１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−イソプロ
ポキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン、並びに
これら各場合においてこれらが塩を形成するならば、そ
れら個々の成分の生理学的に許容しうる塩。

【００４２】前記組合わせの使用の外に、本発明はまた
タンパク質尿症におけるＡＣＥ阻害剤とカルシウムアン
タゴニストの同時、個別または定時使用にも関する。

【００４３】〔製剤の調製〕製剤は例えば粉末としての
個々の成分を十分に混合することによるかまたは個々の
成分を適当な溶媒例えば低級アルコール中に溶解し次に
溶媒を除去することによるかのいずれかによって調製さ
れうる。

【００４４】本発明による組合わせおよび製剤中におけ
る活性化合物の割合は、ＡＣＥ阻害剤１〜１５重量部：
カルシウムアンタゴニスト１５〜１重量部であるのが好
ましい。本発明による組合わせおよび製剤はこれらの活
性化合物を全部で好ましくは０．５〜９９．５重量％、
特に好ましくは４〜９６重量％含有する。

【００４５】哺乳動物好ましくはヒトの場合に本発明に
従って使用するには、前記式のＡＣＥ阻害剤の用量は例
えば０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日でそしてカルシウ
ムアンタゴニストの用量は０．０５〜２００ｍｇ／ｋｇ
／日で変化する。

【００４６】本発明の製剤または生成物は経口または非
経口的に投与されうる。経口投与の方が好ましい。

【００４７】本発明の薬理学的に使用可能な組合わせお
よびそれらの塩は、有効量の活性物質を賦形剤と一緒に
含有しそして経口および非経口投与に適している製剤の
製造用に使用されうる。活性化合物を希釈剤例えばラク
トース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソル
ビトール、セルロースおよび／またはグリセリン並びに
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれ
らの塩例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステア
リン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコー
ルと一緒に含有する錠剤またはゼラチンカプセル剤を使
用するのが好ましい。錠剤はまた結合剤例えばマグネシ
ウムアルミニウムシリケート、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン
および必要により、着色剤、香味剤および甘味剤を含有
する。

【００４８】注射用溶液は滅菌可能な等張性水溶液また
は懸濁液であるのが好ましい。

【００４９】前記化合物の適当な塩は該化合物の酸性ま
たは塩基性の性質により、アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩もしくは生理学的に許容しうるアミンとの塩ま
たは無機酸または有機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２Ｓ
Ｏ４、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびクエン酸と
の塩である。

【００５０】〔薬理試験〕残留腎を有するラットにおけ
る進行性タンパク質尿症の予防１．手法大人の雄スプラク−ダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙ）ラットの右腎臓の２／３をまず結紮糸によって
梗塞し、１週間後に対側腎を取り除いた。動物はその後
直ちに８週間にわたって飼料とともに薬物を摂取した。飼料消費の示すところによれば、グループＩＩ（ｎ：１
７）は５８ｍｇ／ｋｇのフェロジピン（ＦＥ）で処置さ
れ、グループＩＩＩ（ｎ：１０）は１．６ｍｇ／ｋｇの
ラミプリン（ＲＡ）で処置されそしてグループＩＶ（ｎ
：１１）は４１ｍｇ／ｋｇのＦＥおよび１．４ｍｇ／ｋ
ｇのＲＡで処置された。対照グループＩは通常の飼料を
摂取した。各手術の前並びに１、３、５および７週間後
にそれぞれ尿を２４時間かけて集めた。ペントバルビタ
ールによる末端麻酔下で頸動脈の血圧を測定した後にそ
れぞれ調査前日および調査終了時に、軽いペントバルビ
タール麻酔下で後眼窩叢から血液試料を採取した。

【００５１】２．結果動脈血圧の平均は対照グループＩでは１６０±７ｍｍＨ
ｇ、ＦＥの下では１２２±３ｍｍＨｇ、ＲＡの下では１
１７±７ｍｍＨｇそしてＦＥおよびＲＡの下では１０８
±４ｍｍＨｇであった。手術前には２０ｍｇ／２４時間
より少なかったタンパク質尿は対照グループでは連続的
に増加して第７週目には１０５±２８ｍｇ／２４時間に
達した。タンパク質尿の増加はＦＥの下では２週間遅れ
たが、しかし最終的には１１４±２８ｍｇ／２４時間の
類似値に達した。ＲＡの下でのタンパク質の排出は４８
±１５ｍｇ／２４時間で、明らかにより少なかった。そ
れはまたＲＡ＋ＦＥの下ではたった３１±４ｍｇ／２４
時間にまで減少された。血漿クレアチニンレベルは全グ
ループにおいて手術後２倍になり、平均４２〜７３モル
／リットルであったが、しかしその後薬物によってそれ
以上影響されることはなかった。血漿ＣＥ活性は、ＦＥ
単独では全く効果がなかったけれども、ＦＥの有無にか
かわらずＲＡの下では平均８０％までに減少した。

【００５２】３．論考ラットを用いた試験の結果からは、カルシウムアンタゴ
ニストおよびＡＣＥ阻害剤が全身性血圧については同一
作用を有するにもかかわらず、ネフロン損失による腎機
能の障害に及ぼすそれらの作用では異なることが確認さ
れる。

【００５３】さらに前記調査によれば、カルシウムアン
タゴニストによる全身性血圧の抑制は実際にタンパク質
尿症の開始を遅延させるが、しかし最終的にはむしろ腎
機能の損失を促進させるということが分かった。この望
ましくない事実はＡＣＥ阻害剤の同時投与によって阻止
されうる。

【００５４】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、本
発明はそれらに限定されるものではない。

【００５５】実施例１ラミプリルおよびフェロジピンからの経口組合わせ製剤
の製造ラミプリル２ｍｇおよびフェロジピン６ｍｇを含有する
錠剤１０００個は下記のようにして調製される。

【００５６】ラミプリル　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２ｇフェロジピン　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　６ｇトウモロコシデンプン　　　　
　　　１４０ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　７．５ｇ微結晶性セルロース　　　
　　　　　　　　　　２．５ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　２．５ｇ２種の活性化合物をゼラチン
水溶液と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を得
る。これらの顆粒を微結晶性セルロースおよびステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。このようにして調製した
顆粒を圧縮して、各錠剤がラミプリル２ｍｇおよびフェ
ロジピン６ｍｇを含有する錠剤を１０００個得る。

【００５７】実施例２トランドラプリルおよびベラパミルからの経口組合わせ
製剤の製造トランドラプリル３ｍｇおよびベラパミル５０ｍｇを含
有する錠剤１０００個は下記のようにして調製される。

【００５８】トランドラプリル　　　　　　　　　　　
　　　　３ｇベラパミル　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５０ｇトウモロコシデンプン　　　　　　　
１３０ｇゼラチン　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　８．０ｇ微結晶性セルロース　　　　　　
　　　　　　　２．０ｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　２．０ｇ２種の活性化合物をゼラチン水溶液
と混合する。混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。こ
れらの顆粒を微結晶性セルロースおよびステアリン酸マ
グネシウムと混合する。このようにして調製した顆粒を
圧縮して、各錠剤がトランドラプリル３ｍｇおよびベラ
パミル５０ｍｇを含有する錠剤を１０００個得る。

【００５９】実施例３キナプリルおよびフェロジピンからの経口組合わせ製剤
の製造キナプリル２．５ｍｇおよびフェロジピン６ｍｇを含有
する錠剤１０００個は下記のようにして調製される。

【００６０】キナプリル　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　２．５ｇフェロジピン　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　５ｇトウモロコシデンプン　　
　　　　　１５０ｇ微結晶性セルロース　　　　　　　
　　　　　　２．５ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　２．５ｇ２種の活性化合物をゼラチン水溶液と
混合する。混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。これ
らの顆粒を微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。このようにして調製した顆粒を圧
縮して、各錠剤がキナプリル２．５ｍｇおよびフェロジ
ピン５ｍｇを含有する錠剤を１０００個得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】ｍｇ／μモル表示のタンパク質排出およびクレ
アチニン排出の割合Ｐ／Ｃを示す図。

【図２】２４時間中の全タンパク質排出ＰＴ（ｍｇ）を
示す図。

【図３】試験期間に対してプロットされた２４時間中の
タンパク質排出百分率％Ｐを示す図。

【図４】血圧ＢＰ（ｍｍＨｇ）を示す図。

【符号の説明】

Ａ：フェロジピン　５８ｍｇ／ｋｇ投与後Ｂ：ラミプリ
ル　１．６ｍｇ／ｋｇ投与後Ｃ：ラミプリル　１．４ｍ
ｇ／ｋｇ＋フェロジピン　４１ｍｇ／ｋｇとの組合せ投
与後Ｄ：対照

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　タンパク質尿症の予防および治療にお
ける、カルシウムアンタゴニストと共に組合わせて用い
るＡＣＥ阻害剤の使用。
【請求項２】　　ＡＣＥ阻害剤が下記の式Ｉ【化１】〔式中ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜８個の炭
素原子を有する場合により置換された脂肪族基、３〜９
個の炭素原子を有する場合により置換された脂環式基、
６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換された芳
香族基、７〜１４個の炭素原子を有する場合により置換
された芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素原子を有する場
合により置換された脂環式脂肪族基、基ＯＲａまたはＳ
Ｒａ（ここでＲａは１〜４個の炭素原子を有する場合に
より置換された脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有す
る場合により置換された芳香族基または５〜１２個の環
原子を有する場合により置換されたヘテロ芳香族基であ
る）であり、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子を有する
場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を
有する場合により置換された脂環式基、４〜１３個の炭
素原子を有する場合により置換された脂環式脂肪族基、
６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換された芳
香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合により置換
された芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子を有する場合
により置換されたヘテロ芳香族基または天然産α−アミ
ノ酸の、必要により保護されている側鎖であり；Ｒ２お
よびＲ３は同一または相異なっていて、水素、１〜６個
の炭素原子を有する場合により置換された脂肪族基、３
〜９個の炭素原子を有する場合により置換された脂環式
基、６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換され
た芳香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合により
置換された芳香脂肪族基でありそしてＲ４およびＲ５は
それらを担持している原子と一緒になって３〜１５個の
炭素原子を有する複素環式の単環、二環または三環の環
系を形成する〕を有するかまたはその生理学的に許容し
うる塩である請求項１記載の使用。
【請求項３】　　式ＩのＡＣＥ阻害剤においてＲ４およ
びＲ５がそれらを担持している原子と一緒になって、テ
トラヒドロイソキノリン；デカヒドロイソキノリン；オ
クタヒドロインドール；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ
〕ピロール；２−アザスピロ〔４．５〕デカン；２−ア
ザスピロ〔４．４〕ノナン；スピロ〔（ビシクロ〔２．
２〕ヘプタン）−２，３′−ピロリジン〕；スピロ〔（
ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３′−ピロリ
ジン〕；２−アザトリシクロ〔４，３，０，１６．９〕
デカン；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール；オク
タヒドロイソインドール；オクタヒドロシクロペンタ〔
ｃ〕ピロール；２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒ
ドロインドール；２−アザビシクロ〔３．１．０〕ヘキ
サン；ヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール；ピロ
リジンおよびチアゾリジン（これらは全て場合により置
換されうる）からなる系より選択される環系を形成する
請求項１また２に記載の使用。
【請求項４】　　式ＩのＡＣＥ阻害剤においてｎが１ま
たは２であり、Ｒが水素、１〜８個の炭素原子を有する
アルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３
〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１２個
の炭素原子を有するアリール（これは（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル
、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノメチル、（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ、メチ
レンジオキシ、シアノおよび／またはスルファモイルに
よってモノ−、ジ−またはトリ置換されうる）、１〜４
個の炭素原子を有するアルコキシ、６〜１２個の炭素原
子を有するアリールオキシ（これは前記アリールについ
て記載したように置換されうる）、５〜７個の炭素原子
および８〜１０個の環原子を有し、そのうちの１個また
は２個の環原子が硫黄または酸素原子でありそして／ま
たは１〜４個の環原子が窒素である単環または二環式ヘ
テロアリールオキシ（これは前記アリールについて記載
したように置換されうる）、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイルア
ミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルコキシ−カルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
キルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、　（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ジ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、グアニジノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、イ
ミダゾリル、インドリル、　（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
チオ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリールチオ−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキル（これらは該アリール部分において
前記アリールに記載のように置換されうる）、　（Ｃ６
〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルチオ
（これはアリール部分において前記アリールに記載のよ
うに置換されうる）、カルボキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、カルボキシル、カルバモイル、カルバモイル−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキ
シ−カルボニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−　アルキル、（Ｃ６
〜Ｃ１２）−アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル（これはアリール部分において前記アリールに記載の
ように置換されうる）または　（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリ
ール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ（これはアリール部
分において前記アリールに記載のように置換されうる）
であり、Ｒ１が水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６
個の炭素原子を有するアルキニル、３〜９個の炭素原子
を有するシクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有する
シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキル−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロア
ルケニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、６〜１２個の炭
素原子を有する場合により一部分水素化されたアリール
（これはＲで前述したように置換されうる）、（Ｃ６〜
Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルもしく
は（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル−（Ｃ１またはＣ２）−
アルキル（これらは両方とも前記アリールのように置換
されうる）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環
原子を有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄
または酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子
が窒素原子である単環または二環式の、場合により部分
的に水素化されたヘテロアリール（これは前記アリール
のように置換されうる）であるかまたは天然産α−アミ
ノ酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの場合により保護
された側鎖であり、Ｒ２およびＲ３が同一または相異な
っていて、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニ
ルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７〜Ｃ１３
）−アリールオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
６〜Ｃ１２）−アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル、６〜１２個の炭素原子を有する
アリール、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキルまたは
（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルでありそしてＲ４およびＲ５が請求項１または２
に記載の意味を有する請求項１〜３のいずれか１項に記
載の使用。
【請求項５】　　式ＩのＡＣＥ阻害剤においてｎが１ま
たは２であり、Ｒが（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２
〜Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキ
ル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５
）−アシルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７
〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール（
これは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキルアミノおよび／またはメチレンジオキシによ
ってモノ−、ジ−またはトリ置換されうる）または３−
インドリルであるが、特にメチル、エチル、シクロヘキ
シル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ
−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたはフェニル（これはフ
ェニル、（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２
）−アルコキシ、ヒドロキシル、フッ素、塩素、臭素、
アミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチ
レンジオキシによってモノ−またはジ置換されうるかま
たはメトキシの場合にはトリ置換されうる）であり、Ｒ
１が水素または（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（これは場合
によりアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシルアミノまたはベ
ンゾイルアミノによって置換されうる）、（Ｃ２〜Ｃ６
）−アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ９）−シクロアルキル、（
Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シ
クロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃ
１２）−アリールもしくは部分的に水素化されたアリー
ル（これは各場合において（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
（Ｃ１またはＣ２）−アルコキシまたはハロゲンによっ
て置換されうる）、（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ
１〜Ｃ４）−アルキルもしくは（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロ
イル−（Ｃ１〜Ｃ２）−アルキル（これらは両者とも前
記で定義されるようにアリール基で置換されうる）、５
〜７個の炭素原子および８〜１０個の環原子を有し、そ
のうちの１個または２個の環原子は硫黄または酸素原子
でありそして／または１〜４個の環原子は窒素原子であ
る単環または二環複素環式基または天然産の、場合によ
り保護されたα−アミノ酸の側鎖であるが、特に水素、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３）−アルケニ
ル、リジンの、場合により保護された側鎖、ベンジル、
４−メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、フェネ
チル、４−アミノブチルまたはベンゾイルメチルであり
、Ｒ２およびＲ３が同一または相異なっていて、水素、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニ
ルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルキル基であるが、特に水素、（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキルまたはベンジルでありそしてＲ４およびＲ５が請
求項１記載の意味を有する請求項１〜４のいずれか１項
に記載の使用。
【請求項６】　　２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１
Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オ
クタン−３−カルボン酸またはその生理学的に許容しう
る塩を投与する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使
用。
【請求項７】　　１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（２
Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドー
ル−２−カルボン酸またはその生理学的に許容しうる塩
を投与する請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】　　２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−Ｓ−カルボン
酸またはその生理学的に許容しうる塩を投与する請求項
１〜５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】　　式ＩＩ【化２】（式中Ｒ６はメチル、エチルまたはイソプロピルであり
そしてＲ７はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
または１，２，４−オキサジアゾール−３−イルである
）で表されるカルシウムアンタゴニストまたはその生理
学的に許容しうる塩を投与する請求項１〜８のいずれか
１項に記載の使用。
【請求項１０】　　ベラパミル、ジルチアゼムおよびニ
フェジピンからなる系より選択されるカルシウムアンタ
ゴニストを投与する請求項１〜８のいずれか１項に記載
の使用。
【請求項１１】　　ラミプリル＋フェロジピンまたはラ
ミプリル＋４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６
−ジメチル−３−（１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−５−イソプロポキシカルボニル−１，４−ジ
ヒドロピリジンまたはトランドラプリル＋フェロジピン
またはトランドラプリル＋４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−２，６−ジメチル−３−（１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）−５−イソプロポキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジンまたはトランドラプリル
＋ベラパミルまたはキナプリル＋フェロジピンまたはキ
ナプリル＋４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６
−ジメチル−３−（１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）−５−イソプロポキシカルボニル−１，４−ジ
ヒドロピリジンまたはこれら各場合においてこれらが塩
を形成するならば、それら個々の成分の生理学的に許容
しうる塩を使用する請求項１〜８のいずれか１項に記載
の使用。
【請求項１２】　　トランドラプリルおよびベラパミル
を含有する製剤。
【請求項１３】　　ＡＣＥ阻害剤がエナラプリル、カプ
トプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、セラナプリル
、シラザプリル、デラプリル、フォシノプリル、イミダ
ズプリル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプ
リル、モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、
スピラプリル、ゾフェノプリル、ＢＰＬ３６３７８、Ｃ
　５６２２、ＦＰＬ　６３５４７およびＳ　９６５０か
らなる系より選択される化合物である請求項１〜８のい
ずれか１項に記載の使用。