NO311070B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil Download PDF

Info

Publication number
NO311070B1
NO311070B1 NO19914637A NO914637A NO311070B1 NO 311070 B1 NO311070 B1 NO 311070B1 NO 19914637 A NO19914637 A NO 19914637A NO 914637 A NO914637 A NO 914637A NO 311070 B1 NO311070 B1 NO 311070B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
atoms
alkyl
trandolapril
compounds
aryl
Prior art date
Application number
NO19914637A
Other languages
English (en)
Other versions
NO914637L (no
NO914637D0 (no
Inventor
Reinhard Becker
Rainer Henning
Volker Teetz
Hansjoerg Urbach
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6419005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO311070(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of NO914637D0 publication Critical patent/NO914637D0/no
Publication of NO914637L publication Critical patent/NO914637L/no
Publication of NO311070B1 publication Critical patent/NO311070B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av et far-masøytisk preparat inneholdende en angiotensin-omdannende enzymhemmer (ACE-hemmer) og en kalsiumantagonist.
ACE-hemmere er forbindelser som forhindrer omdanning av angiotensin I til pressorisk, virksomt angiotensin II. Slike forbindelser er eksempelvis beskrevet i følgende patent-søknader eller patenter: US-PS 4.350.633, US-PS 4.344.949, US-PS 4.294.832, US-PS 4.350.704, EP-A 31.741, EP-A 51.020, EP-A 49.658, EP-A 29.488, EP-A 46.953, EP-A 52.870, US-P 4.129.571, US-PS 4.154.960, US-PS 4.374.829, EP-A 79522, EP-A 79022, EP-A 51301, US-PS 4.454.292, US-PS 4.374.847, EP-A-72352, EP-A-84164, US-PS 4.470.972, EP-A-65301 OG EP-A-52991. Deres blodtrykksenkende virkning er godt dokumentert.
Kalsiumantagonister er slike forbindelser som innvirker på innstrømningen av kalsiumioner i celler, spesielt glatte muskelceller. Slike forbindelser samt deres blodtrykksenkende virkning er beskrevet i mange publikasjoner og patentsøkna-der .
Kombinasjonen av ACE-hemmere og kalsiumantagonister og deres anvendelse for behandling av høyt blodtrykk, er eksempelvis kjent fra EP-A-180.785 og EP-A-265.685.
Proteinuri opptrer spesielt ved sykdommer i nyrevevet (nefritt, nefrose, skrumpnyre) og ved obstruksjonsnyre gjennom hjertesuffiens; foruten albuminer, virker også globuliner og andre blodeggehvitestoffer i urinen. Høyeste grad av proteinuri oppstår ved nefrose og amyloidose. Konstant proteinuri ved Diabetes mellitus oppstår ved utvikling av en glomerulosklerose (Kimmelstiel-Wilsons syndrom).
Det er nå overraskende blitt funnet at en kombinasjon av ACE-hemmer og kalsiumantagonist er egnet for forebygging og terapi av proteinuri, og disse opptrer vanligvis ved Diabetes mellitus og nyremassereduksjon (forbrukernyre), men også på grunn av glomerulosklerose som skyldes hyperperfusjon av Glomeruli. Fordelaktig er orale, virksomme ACE-inhibitorer, som f.eks. ramipril, enalapril, captopril, alacepril, benazepril, ceranapril, cilazapril, delapril, fosinopril, imldapril , libenzapril, lisinopril, moeksipril, moveltipril, perindopril, quinapril, spirapril, zofenopril, trandolapril, BPL 36378, CS 622, FPL 63547, S 9650 og andre. Oralt virksomme ACE-inhibitorer er for eksempel beskrevet i "Pharmaco-logy of Antihypertensive Therapeutics" (Eds. D. Ganten, P.J. Mutrow) Springer forlag, Berlin 1990, S. 377-480.
Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil, kjennetegnet ved at man blander disse komponentene med: a) en vandig gelatinoppløsning; b) blandingen blir deretter tørket og malt til et granulat; c) mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blir blandet med granulatet; og
d) granulatet blir deretter presset til tabletter.
Som ACE-hemmere kommer spesielt følgende forbindelser med
formel I eller deres fysiologiske, tålbare salter i betraktning :
hvori
n = 1 eller 2,
R = hydrogen,
en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-8 C-atomer,
en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-14 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 7-14 C-atomer,
en rest 0Ra eller SR<a>, hvori
Ra betyr en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-4 C-atomer,
for en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer eller en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer.
R<*> betyr hydrogen, ;en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer, ;en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert alicyklisk-alifatisk rest med 4-13 C-atomer, ;en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer, en eventuelt substituert heteroaromatisk rest med 5-12 ringatomer eller den om nødvendig beskyttede sidekjeden av en naturlig forekommende a-aminosyre, ;R<2> og R<3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, ;en eventuelt substituert alifatisk rest med 1-6 C-atomer, ;en eventuelt substituert alicyklisk rest med 3-9 C-atomer, en eventuelt substituert aromatisk rest med 6-12 C-atomer, en eventuelt substituert aralifatisk rest med 7-16 C-atomer og ;R<4> og R<5> danner sammen med atomene som bærer disse et heterocyklisk, mono-, bi- eller tricyklisk ringsystem med 3 til 15 C-atomer, der som slike ringsystemer spesielt slike fra følgende rekke kommer i betraktning: Tetrahydroisochinolin (A); dekahydroisochinolin (B); oktahydroindol (C); oktahydrocyklopenta[b]pyrrol (D); 2-azaspiro[4.5]dekan (E); 2-azaspiro[4.4]nonan (F); spiro(bi-cyklo[2.2.l]heptan)-2,3-pyrrolidin] (G); spiro[(bicyklo- ;[2.2.2]oktan)-2,3-pyrrolidin] (J); 2-azatricyklo[4.3.0.I<6>.<9>]-dekan (I); dekahydrocyklohepta[b]pyrrol (J); oktahydroisoin-dol (K); oktahydrocyklopenta[c]pyrrol (L); 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindol (M); 2-azabicyklo[3.1.0]heksan (N); heksa-hydrocyklopenta[b]pyrrol (0); pyrrolidin (P): tlazolidin (Q); som eventuelt kan være substituerte. Foretrukket er derimot de usubstituerte systemene som oppviser følgende struktur-formler : ;I forbindelser som har flere chirale atomer, kommer alle mulige diastereomerer som racemater eller enantiomerer, eller blandinger av forskjellige diastereomerer i betraktning. Foretrukket er S-konfigurasjonen med C-atomer merket med stjerne. ;Foretrukket er ACE-hemmer med formel I, der ;n = 1 eller 2 ;R betyr hydrogen, ;alkyl med 1-8 C-atomer, ;alkenyl med 2-6 C-atomer, ;cykloalkyl med 3-9 C-atomer, ;aryl med 6-12 C-atomer, ;som kan være mono-, di- eller trisubstituert med { C^- C^)-alkyl, (C1-C4)-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, aminoetyl, (C1-C4)-<a>lkylamino, ;alkoksy med 1-4 C-atomer, ;aryloksy med 6-12 C-atomer, ;som kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, mono- hhv. bicyklisk heteroaryloksy med 5-7 C-atomer hhv. 8-10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer utgjør svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer betyr nitrogen, ;som kan være substituert som beskrevet ovenfor for aryl, amino-(C^-C4)-alkyl , ;(cl~c4)-alkanoylamino-(C1-C4)alkyl, ;(C7-<C>13)-aroylamino-(C1-<C>4)-alkyl, ;(<c>l~c4)-alkoksy-karbonylamino-(C^-C4)-alkyl, ;(c6_c12 )-aryl-(C]_-C4 )-alkoksykarbonamino-(C1-C4 )-alkyl, (C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl, di-(<C>1-C4)-alkylamino-(C1-<C>4)-alkyl, ;guanidino-(C^-C4)-alkyl, ;imidazol, indolyl, ;(C-L-C4 )-alkyltio, ;(C]_-C4 )-alkyltio-( )-alkyl, ;(C6-<C>12)-aryltio-(C1-C4)-alkyl, ;som i aryldelen kan være substituert som ovenfor beskrevet for aryl, ;(C6-C12)-ary1-(cl-c4 )-alkyltio, ;som i aryldelen kan være substituert som ovenfor beskrevet for aryl, ;karboksy-(C^-C4)-alkyl, ;karboksy, karbamoyl, ;karabamoyl-(C^-C4)-alkyl, ;(cl_c4)-alkoksy-karbon-(C^-C4)-alkyl, ;(<C6-C>12)-aryloksy-(C1-C4)-alkyl, ;som i aryldelen kan være substituert som.ovenfor beskrevet for aryl eller ;(C6-C12)-aryl-(C1-C4 )-alkoksy, ;som i aryldelen kan være substituert som ovenfor beskrevet for aryl, ;Ri betyr hydrogen, ;alkyl med 1-6 C-atomer, ;alkenyl med 2-6 C-atomer, ;alkinyl med 2-6 C-atomer, ;cykloalkyl med 3-9 C-atomer, ;cykloalkenyl med 5-9 C-atomer, ;(C3~Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl, ;(C5-Cg)-cykloalkenyl-(C1-C4)-alkyl, ;eventuelt delhydrert aryl med 6-12 C-atomer, som kan være substituert som beskrevet ovenfor for R, ;(c6~c12 )-aryl-(C1-C4)-alkyl eller (C7-C13)-aroyl-(C1 eller C2)alkyl, ;som begge kan være substituert som ovennevnte aryl, ;mono- hhv. bicyklisk, eventuelt delhydrert heteroaryl med 5-7 C-atomer, hhv. 8-10 ringatomer, der 1 til 2 ringatomer utgjør svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer nitrogenatomer, som kan være substituert som ovennevnte aryl eller som eventuelt betyr beskyttet sidekjede av en naturlig forekommende a-aminosyre ;R1-CH(NH2 )-C00H, ;R<2> og R<3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen, ;alkyl med 1-6 C-atomer, ;alkenyl med 2-6 C-atomer, di-(C1-C4)-alkylamino-(C1-C4)-alkyl , ;(cl"c5)-alkanoyloksy-(C1-C4)-alkyl, ;(cl"c6)-alkoksy-karbonoksy-(C^-C4)-alkyl, ;(C7-<C>13)-aryloksy-(C1-<C>4)-alkyl, ;(<c>6"c12)-aryloksykarbonyloksy-(C^-C4)-alkyl, ;aryl med 6-12 C-atomer, ;(c6-ci2)-ary1-(ci-c4)-alky1• ;(<C>3-Cg)-cykloalkyl eller ;(C3-Cg)-cykloalkyl-(C1-C4)-alkyl og ;R<4> og R<5> har ovennevnte betydning, ;spesielt forétrukket er forbindelser med formel I, der n = 1 eller 2, ;R(C1-C6 )-alkyl, (C2-C6)-alkenyl, (C3-Cg )-cykloalkyl, amino-(C1-C4)-alkyl, (C2-C5 )-acylamino-(C1-C4)-alkyl, (C7-C13)<->aroylamino-(C^-C4)-alkyl, (C^-C4)-alkoksykarbonylamino-(C^-C4)-alkyl, (c6"c12)-aryl-(C^-C4)-alkoksykarbonylamino-(C^-C4)-alkyl, (C^-C^2)-aryl som kan være mono-, di- eller trisubstituert med (C^-C4)-alkyl, (C^-C4 )-alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, amino, (C^-C4 )-alkylamino, di-(C-L-C4)-alkylamino og/eller metylendioksy,eller 3-indolyl, spesielt metyl, etyl, cykloheksyl, tert. butoksykarbonylamino-(C^-C4)-alkyl, benzoyloksykarbonylamino-(Ci-C4)-alkyl eller fenyl, som kan være mono- eller disubstituert med fenyl, (Cj_-C2)-alkyl, ( Ci~ eller C2)-alkoksy, hydroksy, fluor, klor, brom, amino, (C^-C4)-alkylamino, di-(C^-C4)alkylamino , nitro og/eller metylendioksy, eller i tilfelle av metoksy, være trisubstituert, ;R<1> betyr hydrogen eller (C-^-C^ )-alkyl , som eventuelt kan være substituert med amino, (C^-Cg)-acylamino eller benzoylamino (C2-C6 )-alkenyl, (C3-Cg )-cykloalkyl, (C5~Cg)-cykloalkenyl, (C3-C7 )-cykloalkyl-(C1-C4 )-alkyl, (C6-C12 )-aryl delhydrert aryl, som kan være substituert med (C^-C4 )alkyl, (C^ eller C2)-alkoksy eller halogen (C^,-C^2 )-aryl-(C^ til C4)-alkyl eller (C7-C^3 )-aroyl-(C^-C2)-alkyl, som begge kan være substituert i arylresten som nevnt ovenfor, en mono- hhv. bicyklisk heterocyklenrest med 5 til 7 C-atomer, hhv. 8 til 10 ringatomer, der 1 til 2 ringatomer er svovel- eller oksygenatomer og/eller 1 til 4 ringatomer er nitrogenatomer, eller en sidekjede betyr en naturlig forekommende eventuelt beskyttet -aminosyre, spesielt derimot hydrogen, (C^-C4)-alkyl, (C2 eller C3)-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekjeden av lysin, benzyl, 4-metoksybenzyl, 4-etoksybenzyl, fenetyl, 4-amionobutyl eller benzoylmetyl, ;R<2> og R<3> betyr like eller forskjellige rester av hydrogen, (<C>1-C6)-alkyl, (C2-C6)-alkenyl eller (C6-C12)-aryl-(C1-C4 )-alkyl, spesielt derimot hydrogen, (C^-C4 )-alkyl eller benzyl og ;R<4> og R<5> har ovennevnte betydning. ;R<4> og r<5> står fortrinnsvis sammen for resten med formelen ;;der m = 0 eller 1, p = 0, 1 eller 2 og X = -CH2 , -CH2-CH2-eller -CH=CH-, der en med X dannet 6-ring også kan være en benzolring. ;Under aryl forstås her som nedenfor fortrinnsvis eventuelt substituert fenyl, bifenyl eller naftyl. Tilsvarende gjelder for av aryl-avledete rester som aryloksy, aryltio. Under aroyl forståes spesielt benzoyl. Alifatiske rester kan være lineære eller forgrenede. ;Under en mono- hhv. bicyklisk heterocykelrest med 5 til 7 C-atomer hhv. 8 til 10 ringatomer, hvorav 1 til 2 ringatomer betyr svovel eller oksygenatomer og/eller hvorav 1 av 4 ringatomer betyr nitrogenatomer, forstås eksempelvis tienyl, benzo[b]tienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridy1, pyrimidinyl, pyridacinyl, indazolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, chinolicinyl, isochinolinyl, ftalacinyl, naftyridinyl, chinoksalinyl, chinazolyl, kinnolinyl, pteridinyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl eller isotiazolyl. Disse restene kan også være delvis eller fullstendig hydrerte. Naturlig forekommende ot-aminosyrer er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. XV/l og XV/2. ;Dersom R^ betyr en sidekjede av en beskyttet, naturlig forekommende a-aminosyre, som f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, er beskyttelsesgrupper som er foretrukket med beskyttelsesgrupper som utgjør grupper som er vanlig innenfor peptidkjemien (jfr. Houben-Weyl, Bd. XV/l og XV/2). I det tilfelle der R<1> betyr beskyttet lysin-sidekjede, gjelder de kjente amino-beskyttelsesgruppene, spesielt derimot Z, Boe eller (C-^-C^, )-alkyl, spesielt metyl eller etyl. ;Spesielt foretrukket er forbindelsene 2-[N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(IS,3S,5S)-2-azabicyklo-[3.3.0]oktan-3-karbonylsyre (ramipril), l-[N-(1-S-etoksykarbonyl-3-f enylpropyl )-S-alanyl] - ( 2S , 3aR , 7aS )-oktahydro[lH] - indol-2-karbonylsyre (trandolapril), 2-(N-l-etoksykarbok-sylsyre-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-S-karboksylsyre (quinapril), l-[N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-S-prolin (enalaprils ), 1-[N-(1-S-etoksykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysyl]-S-prolin (Lisinopril), l-[N-(etoksykarbonyl-n-butyl]-S-alanyl]-(2S,3aS,7aS)- ' oktahydro[lH]indol-2-karboksylsyre (perindopril ) samt de tilsvarende dikarboksylsyrene. Fordelaktige er oralt virksomme ACE-inhibitorer, som f.eks. ramipril, enalapril, kaptopril, alacepril, benazepril, ceranapril, eilazapril, delapril, fosfinapril, imdapril, libenzapril, lisinopril, moeksipril, moveltipril, perindopril, quinapril, spirapril, zofenopril, trandolapril, BPL 36378, CS 622, FPL 63547, S 9650 og andre. ;Forbindelsene med formel I kan eksempelvis bli fremstilt idet man omsetter forbindelser med formel V med forbindelser med formel VI. ;Omsetningen av disse forbindelsene kan eksempelvis foregå analogt med kjente peptidkoplingsfremgangsmåter i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, CHgClg, DMA i nærvær av koblings-hjelpemidler, som karbodiimider (f.eks. dicykloheksylkarbo-diimid), difenylfosfarylazid, alkanfosfonsyreanhydrider, dialkylfosfinsyreanhydrider eller N,N-suksinimidylkarbonyl i et oppløsningsmiddel som CH3CN. Aminogrupper i forbindelser med formel V kan bli aktivert med tetraetyldifosfitt. Forbindelser med formel VI kan bli overført til aktivester (f.eks. med 1-hydroksybenzotriazol), blandede anhydrider (f.eks. med klormaursyreestere), azider eller karbodiimid-derivater og dermed bli aktivert (jfr. Schroder , Ltlbke, The Peptides, Band 1, New York 1965, side 76-136). Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis mellom -20°C og kokepunktet til reaksj onsblandingen. ;Likeledes er det mulig å omsette forbindelser med formel VII med forbindelser med formel VIII under dannelse av forbindelser med formel I. ;der enten Y<1> betyr amino og Y<2> betyr en avspaltbar gruppe eller Y<1> betyr en avspaltbar gruppe og Y<2> betyr amino. Egnede avspaltbare grupper er f.eks. Cl, Br, I, alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy. ;Alkyleringer av denne typen foregår fortrinnsvis i vann eller et organisk oppløsningsmiddel som en lavere alifatisk alkohol (som etanol), benzylalkohol, acetonitril, nitrometan eller glykoleter ved en temperatur mellom -20°C og kokepunktet til reaksjonsblandingen i nærvær av en base som et alkalimetall-hydroksid eller et organisk amin. ;Videre kan forbindelser med formel IX bli kondensert med forbindelser med formel X. ;hvor enten Q<1> betyr amino + hydrogen eller Q<2> betyr okso eller Q-<*-> betyr okso og Q<2> betyr amino + hydrogen.
Kondensasjonen blir fortrinnsvis gjennomført i vann eller et organisk oppløsningsmiddel, som en lavere alifatisk alkohol, ved en temperatur mellom -20°C og kokepunktet til reaksjonsblandingen i nærvær av et reduksjonsmiddel, som NaBB^CN, idet forbindelser med formel I kan direkte oppnås. Man kan derimot også redusere som mellomprodukter oppstående Schiff'ske baser eller enaminer eventuelt etter på forhånd isolering under dannelse av forbindelser med formel II, eksempelvis gjennom hydrering i nærvær av en overgangsmetallkatalysator.
Til slutt fører også omsetningen av forbindelser med formel IX (Q<1> = H + NH2) med forbindelser med formel XI eller gjennom omsetning med forbindelser med formlene XII og XIII hensiktsmessig i nærvær av en base som natriumalkoholat i et organisk oppløsningsmiddel, som en lavere alkohol, ved en temperatur mellom -10°C og kokepunktet til reaksjonsblandingen til forbindelser med formel II (n = 2),
idet intermediært oppståtte Schiff'ske baser som beskrevet ovenfor reduseres, og en karbonylgruppe blir reduktivt (eksempelvis med et komplekst hydrid) overført til metylen.
I de ovennevnte formlene V - XIII er R - R<5> og n definert som i formel I. Temporært for beskyttelse av ikke i reaksjonen deltagende reaktive grupper innførte be.skyttelsesgrupper, blir etter avsluttet reaksjon avspaltet på kjent måte (jfr. Schroder, Liibke, loe eit., side 1-75 og 246-270; Greene, "Protective Groups in Organis Synthesis", New York 1981).
Som kalsiumantagonister kommer forbindelsene med formel II
i betraktning, der R<6> betyr metyl, etyl eller isopropyl og R<7 >betyr metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller 1,2,4-oksadiazol-3-yl, samt fysiologiske, tålbare salter derav.
Ytterligere egnede kalsiumantagonister er 5-[(3,4-dimetoksy-f enyletyl ) -metylamino] - 2- ( 3 , 4-dimetoksyf enyl)-2-isopropyl-valeronitril (verapamil),
(2S-cis)-3-( acetoksy )-5-[2-dimetylamino )-etyl] -2 ,3-dihydrok-sy-2-(4-metoksyfenyl)-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on (diltiazem), og 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridindikar-boksylsyre-dimetylester (nifedipin).
Sammen med de tre sistnevnte kalsiumantagonistene er 4-(2,3-diklorf enyl )-2, 6-dimetyl-3-metoksykarbonyl-5-etoksykarbonyl-l, 4-dihydropyr idin (felodipin) og 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(l,2,4-oksadiazol-3-yl)-5-isopropoksykarbonyl-1,4-dihydropyridin samt fysiologiske, tålbare salter med syrer spesielt foretrukne.
Av helt spesiell interesse er følgende kombinasjoner:
ramipril + felodipin eller
ramipril + 4(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(1,2,4-oksadia-zol-5-yl )-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller trandolapril + felodipin eller
trandolapril + 4-(2,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(l,2,4-oksa-diazol-3-yl )-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin eller trandolapril + verapamil eller
quinapril + felodipin eller
quinapril + 4-(2 ,3-diklorfenyl)-2,6-dimetyl-3-(1,2,4-oksadia-zol-5-yl)-5-isopropoksykarbonyl-l,4-dihydropyridin,
samt fysiologiske, tålbare salter av de nevnte enkeltkomponentene, samt dannede salter.
Ved siden av anvendelse av nevnte kombinasjoner, kan også den adskilte eller tidsmessig graderte anvendelsen av ACE-hemmere og kalsiumantagonister anvendes ved behandling av proteinuri.
De farmasøytiske tilberedningene kan eksempelvis bli fremstilt idet man enten intensivt blander enkeltkomponentene som pulver, eller idet man oppløser enkeltkomponentene i et egnet oppløsningsmiddel som eksempelvis en lavere alkohol og tilslutt fjerner oppløsningsmidlet.
Forholdet til virkestoffet i kombinasjonene ifølge oppfinnelsen og tilberedninger utgjør fortrinnsvis 1-15 vektdeler ACE-vekthemmer til 15-1 vektdeler kalsiumantagonist. Kombinasjonene ifølge oppfinnelsen og tilberedningene inneholder totalt fortrinnsvis 0,5-99,5 vekt-#, spesielt 4-96 vekt-# av disse virkestoffene.
Ved anvendelse på pattedyr, fortrinnsvis mennesker, beveger eksempelvis dosene av ACE-hemmerne med ovennenvte formel i området 0,05 til 100 mg/kg/dag og kalsiumantagonistene i området 0,05 til 200 mg/kg/dag.
Tilberedningene i henhold til resultatene kan bli admini-strert parenteralt eller oralt. Foretrukket er den orale applikasjonsformen.
De farmakologisk anvendbare kombinasjonene og saltene derav, kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av aktiv substans sammen med bærerstof f er, og som egner seg for enterale og parenterale administreringer. Fortrinnsvis anvendes tabletter eller gelatinkapsler som inneholder virkestoffene sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glyserin og glidemid-del som kieseljord, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Tablettene inneholder eventuelt bindemiddel som magnesiumalu-miniumsilikat, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, om nødvendig, farvestoffer, smaksstoffer og søtningsmid-ler .
Injiserbare oppløsninger er fortrinnsvis isotone, vandige oppløsninger eller suspensjoner som kan være steriliserte.
Som salter av ovennevnte forbindelser gjelder, alt etter den sure eller basiske egenskapen til disse forbindelsene, alkali- eller jordalkalisalter eller salter med fysiologiske, tålbare aminer eller salter med uroganiske eller organiske syrer, som f.eks. HC1 , HBr, H2SO4, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre.
Forhindring av en progressiv proteinuri i rotter med restnyre.
1. Fremgangsmåte
Mannlige utvokste Sprague-Dawley-rotter ble først injisert 2/3 av den høyre nyren gjennom ligatur, og etter en uke ble den kontralaterale nyren fjernet. Dyrene mottok umiddelbart deretter i løpet av 8 uker medikasjonen i foret. Fra forfor-bruket fremgikk det at gruppe II (n:17) ble behandlet med 58 mg/kg felodipin (FE), gruppe III (n:10) med 1,6 mg/kg ramipril (RA) og gruppe IV (n:ll) med 41 mg/kg FE og 1,4 mg/kg RA. Kontrollgruppe I mottok normalfor. Urinen ble samlet i løpet av 24 timer før operasjonene og etter 1,3, 5 og 7 uker. Blodprøvene ble tatt fra den retroorbitale plexus under lett pentobarbitalnarkose dagen før og ved slutten av studiet etter blodtrykksmålingen i A. Karotis i den siste pentobarbitalnarkosen.
2. Resultater
Det midlere arterielle blodtrykket utgjorde 160 ± 7 mm hg i kontrollgruppe I, 122 ± 3 mm hg under FE, 117 ± 7 mm hg under RA og 108 ± 4 mm hg under FE og RA. Proteinurien, som utgjorde mindre enn 20 mg/24 t før operasjonen, ble forhøyet i kontrollgruppen kontinuerlig til 105 ± 28 mg/24 t i 7. uke. Økningen av proteinuri ble forsinket under FE i 2 uker, men oppnådde derimot til slutt med 114 ± 28 mg/24 t lignende verdier. Med 48 ± 15 mg/24 t var proteinadskillelsen under RA tydelig mindre. Den var redusert til bare 31 ± 4 mg/24 t under RA plus FE. Plasmakreatininspeilet fordoblet seg etter operasjonen i alle gruppene fra middels 42 til 73 mol/l, men ble deretter ikke ytterligere påvirket av medikasjonen. Plasma-CE-aktiviteten ble redusert under RA med og uten FE gjennomsnittlig med 80$ mens FE alene ikke hadde noen innvirkning.
I figur 1 og 2 er T forsøksvarigheten i uker; og verdiene til venstre uten tall er før operasjonen. De i figur 1-4 med A betegnede verdiene blir målt etter tilførsel av 58 mg/kg felodipin, hver med B etter tilførsel av 1,6 mg/kg ramipril, hver med C etter tilførsel av en kombinasjon av 1,4 mg ramipril og 41 mg felodipin. D utgjør kontrollen. Figur 1 viser forholdet mellom protein-utskillelsen og kreatinin-utskillelsen P/C i mg/pmol. Figur 2 viser protein-totalutskillelsen P-p (mg) i løpet av 24 timer.
I figur 3 er den prosentvise protein-utskillelsen % P i løpet av 24 timer angitt mot forsøksvarigheten T.
Figur 4 viser blodtrykket BP (mm hg), der o er det midlere blodtrykket, A er det systoliske blodtrykket og v er det diastoliske blodtrykket.
3. Diskus. 1 on
Resultatene fra forsøkene med rotter viser at kalsiumantagonister og ACE-hemmer, til tross for lik virkning på det systemiske blodtrykket, divergerer i deres funksjon når det gjelder forringelsen av nyrefunksjonen som skyldes nefron-tap.
Undersøkelsen viste videre at en kontroll av det systemiske blodtrykket med en kalsiumantagonist reduserte starten på proteinuri, men bevirket videre en økning av nyrefunksjons-reduksjonen. Denne ugunstige utviklingen kunne ved samtidig tilsetning av en ACE-hemmer økes.
Følgende eksempler forklarer foreliggende oppfinnelse:
EKSEMPEL 1
Fremstilling av et oralt kombinas. ionspreparat av ramipril og felodipin
1000 tabletter som inneholder 2 mg ramipril og 6 mg felodipin, blir fremstilt som følger:
ramipril 2 g
felodipin 6 g
maisstivelse 140 g
gelatin 7,5 g
mikrokystallinsk cellulose 2,5 g
magnesiumstearat 2,5 g
De begge virkestoffene blir blandet med en vandig gelatin-oppløsning. Blandingen blir tørket og malt til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blir blandet med granulatet. Granulatet fremstilt på denne måten blir presset til 1000 tabletter, der hver tablett inneholder 2 mg ramipril og 6 mg felodipin.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av et oralt kombinas. i onspreparat bestående av trandolapril og verapamil
1000 tabletter, som hver inneholder 3 mg trandolapril og 50 mg verapamil, fremstilles som følger:
trandolapril 3 g
verapamil 50 g
maisstivelse 130 g
gelatin 8,0 g
mikrokrystallinsk cellulose 2,0 g
magnesiumstearat 2,0 g
Begge virkestoffene blir blandet med en vandig gelatinopp-løsning. Blandingen blir tørket og malt til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blir blandet med granulatet. Granulatet fremstilt på denne måten blir presset til 1000 tabletter der hver tablett inneholder 3 mg trandolapril og 50 mg verapamil.
EKSEMPEL 3
Fremstilling av et oralt kombinas. 1 onspreparat av quinapril og felodipin
1000 tabletter som inneholder 2,5 mg quinapril og 6 mg felodipin, blir fremstilt som følger:
quinapril 2,5 g
felodipin 5 g
maisstivelse 150 g
mikrokrystallinsk cellulose 2,5 g
magnesiumstearat 2,5 g
Begge virkestoffene blir blandet med en vandig gelatin-oppløsning. Blandingen blir tørket og malt til et granulat. Mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blir blandet med granulatet. Granulatet fremstilt på denne måten blir presset til 1000 tabletter, der hver inneholder 2,5 mg quinapril og 5 mg felodipin.

Claims (1)

1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil, karakterisert ved at man blander disse komponentene med: a) en vandig gelatinoppløsning; b) blandingen blir deretter tørket og malt til et granulat; c) mikrokrystallinsk cellulose og magnesiumstearat blir blandet med granulatet; og d) granulatet blir deretter presset til tabletter.
NO19914637A 1990-11-27 1991-11-26 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil NO311070B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4037691 1990-11-27

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO914637D0 NO914637D0 (no) 1991-11-26
NO914637L NO914637L (no) 1992-05-29
NO311070B1 true NO311070B1 (no) 2001-10-08

Family

ID=6419005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19914637A NO311070B1 (no) 1990-11-27 1991-11-26 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5236933A (no)
EP (2) EP0649654B1 (no)
JP (1) JP2608355B2 (no)
KR (1) KR100225997B1 (no)
CN (1) CN1060679C (no)
AT (2) ATE127346T1 (no)
AU (1) AU655784B2 (no)
CA (1) CA2055948C (no)
CY (2) CY2109B1 (no)
CZ (2) CZ286168B6 (no)
DE (2) DE59109099D1 (no)
DK (2) DK0649654T3 (no)
ES (2) ES2129563T3 (no)
GR (2) GR3017588T3 (no)
HK (2) HK1006148A1 (no)
HU (1) HU219447B (no)
IE (1) IE68600B1 (no)
NO (1) NO311070B1 (no)
SK (1) SK279626B6 (no)
TW (1) TW197945B (no)
YU (1) YU48978B (no)
ZA (1) ZA919318B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW197945B (no) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires
PL197164B1 (pl) * 1997-10-17 2008-03-31 Ark Therapeutics Ltd Zastosowanie inhibitorów układu renina-angiotensyna
US20030040509A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-27 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE
US20050032784A1 (en) * 2003-04-01 2005-02-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Combination drug therapy for treating hypertension
GB0318094D0 (en) * 2003-08-01 2003-09-03 Pfizer Ltd Novel combination
US20050112123A1 (en) * 2003-10-06 2005-05-26 Vaughan Michael R. Methods of treating proteinuria
JP2008519063A (ja) * 2004-11-05 2008-06-05 キング・ファーマシューティカルズ・リサーチ・アンド・デベロプメント・インコーポレイティッド 安定化ラミプリル組成物及びその製造方法
WO2021078359A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of cubilin for the treatment of chronic kidney diseases

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
DE3044236A1 (de) * 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4350633A (en) * 1980-07-01 1982-09-21 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
FR2492381A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Science Union & Cie Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
EP0065301A1 (en) * 1981-05-18 1982-11-24 Merck & Co. Inc. Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
US4454292A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
GB2103614B (en) * 1981-08-11 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-ones
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0079522B1 (en) * 1981-11-09 1986-05-07 Merck & Co. Inc. N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3437917A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
US5093129A (en) * 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
TW197945B (no) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
DE4109134A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril

Also Published As

Publication number Publication date
EP0488059A3 (en) 1992-11-25
US5236933A (en) 1993-08-17
EP0649654A1 (de) 1995-04-26
CS358791A3 (en) 1992-06-17
YU180491A (sh) 1995-12-04
EP0488059B1 (de) 1995-09-06
HU219447B (hu) 2001-04-28
HK1006148A1 (en) 1999-02-12
GR3030022T3 (en) 1999-07-30
SK279626B6 (sk) 1999-01-11
CN1072601A (zh) 1993-06-02
DK0649654T3 (da) 1999-09-20
JP2608355B2 (ja) 1997-05-07
HU913674D0 (en) 1992-02-28
YU48978B (sh) 2003-02-28
CA2055948A1 (en) 1992-05-28
ES2129563T3 (es) 1999-06-16
ATE127346T1 (de) 1995-09-15
HK1011927A1 (en) 1999-07-23
ATE176592T1 (de) 1999-02-15
CZ286168B6 (cs) 2000-02-16
AU8811791A (en) 1992-05-28
GR3017588T3 (en) 1995-12-31
TW197945B (no) 1993-01-11
DE59109099D1 (de) 1999-03-25
IE914111A1 (en) 1992-06-03
AU655784B2 (en) 1995-01-12
KR920009392A (ko) 1992-06-25
NO914637L (no) 1992-05-29
IE68600B1 (en) 1996-06-26
CN1060679C (zh) 2001-01-17
JPH04308533A (ja) 1992-10-30
US5366994A (en) 1994-11-22
NO914637D0 (no) 1991-11-26
CA2055948C (en) 2002-11-12
EP0488059A2 (de) 1992-06-03
DE59106422D1 (de) 1995-10-12
CZ286187B6 (cs) 2000-02-16
EP0649654B1 (de) 1999-02-10
CY2191B1 (en) 2002-11-08
HUT62468A (en) 1993-05-28
DK0488059T3 (da) 1996-01-02
KR100225997B1 (ko) 1999-10-15
ES2079545T3 (es) 1996-01-16
CY2109B1 (en) 2002-04-26
ZA919318B (en) 1992-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5500434A (en) Combination of angiotensin-converting enzyme inhibitors with calcium antagonists as well as their use in drugs
US5256687A (en) Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure
NO311070B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk preparat inneholdende trandolapril og verapamil
KR930008094B1 (ko) 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법
US5231083A (en) Method for the treatment of cardiac and of vascular hypertrophy and hyperplasia
DK172221B1 (da) Anvendelse af ACE-inhibitorer eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning
US5231080A (en) Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease
US4975453A (en) Combination of angiotensin converting enzyme inhibitors with potassium channel modulators and use thereof in pharmaceuticals
US5231084A (en) Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
JPH01128997A (ja) アミノ酸エステル及びその製造方法
NO863583L (no) Farmasoeytisk tilberedning til behandling av hoeyt blodtrykk

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired