CZ286168B6 - Použití kombinace inhibitoru angiotensintvorného enzymu a antagonista vápníku pro aplikaci při proteinurii - Google Patents
Použití kombinace inhibitoru angiotensintvorného enzymu a antagonista vápníku pro aplikaci při proteinurii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286168B6 CZ286168B6 CS19913587A CS358791A CZ286168B6 CZ 286168 B6 CZ286168 B6 CZ 286168B6 CS 19913587 A CS19913587 A CS 19913587A CS 358791 A CS358791 A CS 358791A CZ 286168 B6 CZ286168 B6 CZ 286168B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- group
- alkyl
- aryl
- atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
- A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití inhibitoru angiotensintvorného enzymu v kombinaci s antagonistem vápníku pro získání léčiva, určeného pro prevenci a terapii při proteinurii, přičemž inhibitor angiotensintvorného enzymu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n je číslo 1 nebo 2, a substituenty R, R.sup.1.n., R.sup.2.n., R.sup.3.n., R.sup.4.n., R.sup.5.n. mají specifický význam.ŕ
Description
Vynález se týká použití kombinace inhibitoru angiotensintvorného enzymu (AngiotensinConverting-Enzyme-Inhibitor = ACE-inhibitor) a antagonisty vápníku pro získání léčiv pro prevenci a terapii při proteinurii (vylučování bílkovin močí).
Dosavadní stav techniky
Inhibitory angiotensintvorného enzymu (ACE-inhibitory) jsou sloučeniny, které potlačují přeměnu Angiontensinu I na presoricky účinný angiotensin Π. Takovéto sloučeniny jsou například popsány v následujících patentových spisech nebo zveřejněných přihláškách vynálezu:
US pat. č. 4 350 633, US pat. č. 4 344 949, US pat. č. 4 294 832, US pat. č. 4 350 704, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870, US pat. č. 4 129 571, US pat. č. 4 154 960, US pat. č. 4 374 829, EP-A 79 522, EP-A 79 022, EPA 51 301, US pat. č. 4 454 292, US pat. č. 4 374 847, EP-A 72 352, EP-A 84 164, US pat. č. 4 470 972, EP-A 65 301 a EP-A 52 991. Jejich účinky, snižující krevní tlak, jsou dobře dokumentovány.
Antagonisty vápníku jsou takové sloučeniny, které ovlivňují přívod iontů vápníku do buněk, obzvláště do buněk hladkého svalstva. Takovéto sloučeniny, jakož i jejich účinky snižující tlak krve jsou doložené ve velkém počtu publikací a patentů.
Kombinace ACE-inhibitorů a antagonistů vápníku a jejich použití při vysokém krevním tlaku jsou například známo z EP-A 180 785 a EP-A 265 685.
Vylučování bílkovin močí nastává obzvláště při onemocnění ledvinových tkání (nefritis, nefrosa, smrštění ledvin) a při naplnění ledvin způsobeném nedostatečnou funkcí srdce. Kromě albuminů se do moči dostávají také globuliny a bílé krvinky. Nejvyšší stupně proteinurie se vyskytují při nefrose a amyloidose. Konstantní proteinurie při diabetes melitus poukazuje na vznik interkapilámí sklerosy (glomerulosklerosa, Kimelstiel-Wilsonův syndrom).
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že kombinace inhibitoru angiotensintvorného enzymu (ACEinhibitoru) a antagonisty vápníku, je vhodná pro prevenci a terapii proteinurie, která se typicky může poskytovat při diabetes melitus a ztrátě hmotnosti ledvin (ledviny od dárce), ale také jako následek glomerulosklerosy (interkapilámí sklerosy) v důsledku hyperfuse glomerulí. Výhodné jsou orálně účinné ACE-inhibitory, jako je například rampiril, enalapril, captopril, alacepril, benazepril, ceranapril, cilazapril, delapril, fosinopril, imidapril, libenzapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, perindopril, quinapril, spirapril, zofenopril, trandolapril, BPL 36 378, CS 622, FPL 63547, S 9650 a jiné. Orálně účinné ACE-inhibitory jsou například popsány v „Pharmacology of Antihypertensive Therapeutics“ (Eds. D. Ganten, P. J. Mutrow) Springer Verlag Berlin 1990, str. 377 až 480.
Předmětem předloženého vynálezu tedy je použití inhibitoru angiotensintvorného enzymu v kombinaci s antagonistem vápníku pro získání léčiva, určeného pro prevenci a terapii při proteinurii, přičemž
-1 CZ 286168 B6 inhibitor angiotensintvomého enzymu je sloučenina obecného vzorce I + + +
R3OOC - CH -N-C -CH-NH-CH-(CH2)n-R (I),
I I II I I
R4 R5 O R1 COOR2 ve kterém značí n číslo 1 nebo 2,
R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být monosubstituovaná nebo disubstituovaná nebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methylendioxyskupinou, kyanoskupinou a/nebo sulfamoylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, monocyklickou heteroaryloxyskupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy nebo bicyklickou heteroaryloxyskupinu s 8 až 10 atomy kruhu, z nichž jeden až dva atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo jeden až čtyři atomy kruhu představují dusíkový atom, přičemž tato heteroaryloxyskupina může být substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoylu i alkylu, aroylaminoalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy varoylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, arylalkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, arylalkylaminoalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, arylthioalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy vaiylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, arylalkylthioskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu asi až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny,
R* značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 9
-2CZ 286168 B6 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkenylalkylovou skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě částečně hydrogenovanou arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná stejně, jako je uvedeno u substituentu R, aiylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aroylalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy varoylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž obě tyto skupiny mohou být v arylových částech substituované jako výše uváděné arylové skupiny, monocyklickou, popřípadě částečně hydrogenovanou, heteroarylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, nebo bicyklickou, popřípadě částečně hydrogenovanou, heteroarylovou skupinu s 8 až 10 atomy kruhu, z nichž jeden až dva atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo jeden až čtyři atomy kruhu představují dusíkový atom, přičemž tato heteroaryloxyskupina může být substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, nebo popřípadě chráněný postranní řetězec přírodně se vyskytující α-aminokyseliny R1CH(NH2>-COOH,
R2 a R3 které jsou stejné nebo různé, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkanoylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aryloxyalkylovou skupinu se 7 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aryloxykarbonyloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy v cykloalkylu asi až 4 uhlíkovými atomy v alkylu a
R4 a R5 tvoří společně s atomy, na které jsou navázány, kruhový systém, vybraný ze skupiny zahrnující tetrahydroisochinolin, dekahydroisochinolin, oktahydroindol, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol, 2-azaspiro[4,5]dekan, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3'-pyrrolidin], spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3'-pynOlidin], 2-azabicyklo[4,3,0,l8,9]dekan, dekahydrocyklohepta[b]pyrrol, oktahydroisoindol, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol, 2-azabicyklo[3,l,0]hexan, hexahydrocyklopenta[b]pyrrol, pyrrolidin a thiazolidin, přičemž všechny tyto sloučeniny mohou být substituované, a její fyziologicky přijatelné soli.
U sloučenin, které mají chirální atomy, přicházejí v úvahu všechny možné diastereoisomeiy, racemáty nebo enantiomery nebo různé směsi různých diastereoisomerů. Výhodná je Skonfigurace uhlíkových atomů, označených v obecném vzorci I křížkem.
Výhodně je inhibitorem angiotensintvomého enzymu sloučenina obecného vzorce I, ve kterém n značí číslo 1 nebo 2,
R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylaminoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy v acylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aroylaminoalkylovou skupinu se 7
-3CZ 286168 B6 až 13 uhlíkovými atomy varoylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, arylalkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu a v alkylu, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být substituovaná jednou, dvakrát nebo třikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech a/nebo methylendioxyskupinou, nebo 3-indolylskupinu, obzvláště methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, terc.-butoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, benzoyloxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo fenylovou skupinu, která může být monosubstituovaná nebo disubstituovaná fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a/nebo methylendioxyskupinou, nebo v případě methoxyskupiny může být i trisubstituovaná,
R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituována aminoskupinou, acylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo benzoylaminoskupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu nebo částečně hydrogenovanou alkylovou skupinu, které mohou být substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aroylalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy v aroylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž oba poslední substituenty mohou být v arylové části substituovány jak je uvedeno výše, dále monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě s 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhu představuje atom síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu představuje dusíkový atom, nebo značí postranní řetězec přírodně se vyskytující, popřípadě chráněné α-aminokyseliny, obzvláště ale vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě chráněný postranní řetězec lysinu, benzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-ethoxybenzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, 4-aminobutylovou skupinu nebo benzoylmethylovou skupinu,
R2 a R3 značí stejné nebo různé zbytky ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště však vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu a
R4 a R5 mají výše uvedený význam.
Substituenty R4 a R5 mohou výhodně značit zbytek vzorce
-4CZ 286168 B6
ve kterém značí m nulu nebo jedničku p nulu, jedničku nebo dvojku a
X skupinu -CHr-, skupinu -CH2-CH2- nebo skupinu -CH=CH, přičemž šestičlenný kruh, tvořený pomocí skupiny X může být benzenový kruh.
Pod pojmem arylová skupina se zde i v následujícím rozumí především popřípadě substituovaná fenylová skupina, bifenylová skupina nebo naftylová skupina. Toto odpovídajícím způsobem platí pro zbytky odvozené od aiylové skupiny, jako je aryloxyskupina, arylthioskupina. Pod pojmem aroylová skupina se obzvláště rozumí benzoylová skupina. Alifatické zbytky mohou být přímé nebo rozvětvené.
Pod pojmem monocyklické, popřípadě bicyklické heterocyklické zbytky se rozumí zbytky s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě 8 až 10 atomy kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhu představují atom síry nebo atom kyslíku a/nebo z nichž 1 až 4 atomy kruhu představují dusíkový atom, se rozumí například thienylová skupina, benzo/b/thienylová skupina, furylová skupina, pyranylová skupina, benzofurylová skupina, pyrrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indazolylová skupina, isoindolylová skupina, indolylová skupina, purinylová skupina, chinolizinylová skupina, isochinylová skupina, ftalazinylová skupina, nafthyridinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, cinnolinylová skupina, pteridinylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazylová skupina, thiazolylová skupina nebo isothiazolylová skupina. Uvedené zbytky mohou být také částečně nebo úplně hydrogenovány. Přírodně se vyskytující alfaaminokyseliny jsou například popsány v publikaci Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, díl XV/1 a XV/2.
Pokud R1 značí postranní řetězec chráněné přírodně se vyskytující alfa-aminokyseliny, jako je například chráněný Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Arg, Lys, Hyl, Cys, Om, Cit, Tyr, Trp, His nebo Hyp, jsou jako ochranné skupiny výhodné skupiny, běžné v chemii peptidů /viz Houben-Weyl, díl XV/1 a ΎΝΙ2Ι. V případě, že R1 značí chráněný postranní řetězec lysinu, přicházejí v úvahu známé ochranné skupiny aminoskupin, obzvláště však Z, Boc nebo alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atomy, především methylová nebo ethylová skupina.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny kyselina 2-[N(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(l-S,3S,5S)-2-azabicyklo(3.3.0)oktan-3-karboxylová (rampiril), kyselina l-[N-(-l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)-oktahydro[ 1H] indol-2-karboxy lová (trandolapril), kyselina 2-[N-( l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alany 1J-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin3-S-karboxylová (quinapril),
-[N-( 1 -S-ethoxykarbonyI-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-S-prolin (enalapril),
1-[N-(1-S—ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lysyl]-S-prolin (lisinopril),
-5CZ 286168 B6 kyselina l-[N-(l-S-ethoxykarbonyl-n-butyl)-S-alanyl]-(2S,3aS,7aS)-oktahydro[lH]indol-2karboxylová (perindopril), jakož i odpovídající dikarboxylové kyseliny. Výhodné jsou orálně účinné ACE-inhibitory, jako je například rampiril, enalapril, captopril, alacepril, benzazepril, ceranapril, cilazapril, delapril, fosinapril, imdapril, libenzapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, perindopril, quinapril, FPL 63547, S 9650 a další.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou například vyrobit tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VI
R3OOC - CH(R4) - NHR5 (V)
HOOC - CH(R’) -NH- CH-(COOR2) - (CH2)n - R
Reakce těchto sloučenin se může například provádět analogicky jako u známých kopulačních postupů v chemii peptidů v organickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, dichlormethan nebo DMA za přítomnosti kopulačního činidla, jako jsou karbodiimidy (například dicyklohexylkarbodiimid), difenylfosfarylazid, anhydridy kyseliny alkanfosfonové, anhydridy kyseliny dialkylfosfonové nebo Ν,Ν-sukcinimidylkarbonáty, v rozpouštědle, jako je CH3CN. Aminoskupiny ve sloučeninách obecného vzorce V mohou být aktivovány tetraethyldifosfitem. Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou převést na aktivní ester (například s 1-hydroxybenzotriazolem), směsné anhydridy (například s estery kyseliny chlormravenčí), azidy nebo deriváty karbodiimidu, a tím se aktivovat (viz například Schroder, Lubke, The Peptides, díl 1, New York 1965, str. 76 až 136). Reakce se výhodně provádí při teplotě v rozmezí -20 °C a teplotou varu reakční směsi.
Rovněž tak se mohou nechat reagovat sloučeniny obecného vzorce VII se sloučeninami obecného vzorce VIII za tvorby sloučenin obecného vzorce I,
R3OOC - CH(R4) - N(R5) - CO -CH(R’) (VII)
Y2 - CH(COOR2) - (CH2)n - R (vm), přičemž buď Y1 značí aminoskupinu a Y2 odštěpitelnou skupinu, nebo Y1 značí odštěpitelnou skupinu a Y2 aminoskupinu. Vhodné odštěpitelné skupiny jsou například chlor, brom, jod, alkylsulfonyloxyskupina nebo arylsulfonyloxyskupina.
Alkylace tohoto druhu se provádí účelně ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, jako jsou například alifatické alkoholy (jako ethylalkohol), benzylalkohol acetonitril, nitromethan nebo glykolether při teplotě v rozmezí -20 °C až teplota varu reakční směsi za přítomnosti báze, jako je například hydroxid alkalického kovu nebo organický amin.
Dále se může kondensovat sloučenina obecného vzorce IX se sloučeninou obecného vzorce X
R3OOC - CH(R4) - N(R5) - CO - C(R') (K)
přičemž Q1 značí buď aminoskupinu + vodíkový atom a Q2 oxoskupinu, nebo Q1 značí oxoskupinu a Q2 aminoskupinu + vodíkový atom.
Kondensace se výhodně provádí ve vodě nebo v organickém rozpouštědle, jako je například nižší alifatický alkohol, při teplotě v rozmezí 20 °C až teplota varu reakční směsi za přítomnosti redukčního činidla, jako je například NaBH3CN, přičemž se přímo získá sloučenina obecného vzorce I. Mohou se ale také redukovat jako meziprodukty vznikající Schiffovy báze nebo enaminy, popřípadě po předchozí isolaci, za tvorby sloučenin obecného vzorce II, například hydrogenací za přítomnosti katalysátoru na basi přechodového kovu.
Konečně vede také reakce sloučenin obecného vzorce IX (Q1 = H + NH2) se sloučeninami obecného vzorce XI nebo jejich reakce se sloučeninami obecného vzorce XII a XIII účelně za přítomnosti báze, jako je například alkoholát sodný, v organickém rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, při teplotě v rozmezí 10 °C až teplota varu reakční směsi, ke sloučeninám obecného vzorce Π (n = 2)
R2OOC-CH = CH-COR (XI)
OCH-COOR2 (ΧΠ)
R-CO-CH3 (XIII), přičemž intermediámě vznikající Schiffovy báze se výše popsaným způsobem redukují a karbonylová skupina se reduktivně převede (například pomocí komplexního hydridu) na methylen.
Ve výše uvedených obecných vzorcích V až ΧΠΙ mají symboly R až R5 a n významy definované u obecného vzorce I. Ochranné skupiny, zavedené dočasně k ochraně reaktivních skupin, nezúčastňujících se na reakci, se po ukončení reakce o sobě známým způsobem odštěpí (viz Schroder, Lůbke, loc cit. str. 1 až 75 a 246 až 270; Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, New York 1981).
Jako antagonisty vápníku přichází v úvahu sloučeniny obecného vzorce Π
(II).
ve kterém značí R6 methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu a
R7 methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo 1,2,4oxadiazol-3-ylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli.
Další vhodné antagonisty vápníku jsou 5-[(3,4-dimethoxyfenylethyl)-methylamino]-2-(3,4dimethoxyfenyl)-2-isopropylvaleronitriI (verapamil)
(2S-cis)-3-(acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-l,5benzothiazepin-4(5H)-on
I °
CH2CH2N(CH3)2 a dimethylester kyseliny l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5-pyridindikarboxylové (nifedipin)
Vedle tří posledně jmenovaných antagonistů vápníku jsou obzvláště výhodné
4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-3-methoxykarbonyl-5-ethoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin (felodipin) a 4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-3-( 1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-isopropylkarbonyl-1,4-dihydropyridin, jakož i jejich fyziologicky neškodné soli s kyselinami.
Zcela obzvláště zajímavé jsou následující kombinace:
rampiril + felodipin, rampiril + 4-(2,3-dichlorfenyl)-2,5-dimethyl-3-(l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-isopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin,
-8CZ 286168 B6 trandolapril + felodipin, trandolapril + 4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-<limethyl-3-( 1,2,4—oxadiazol-3-yl)-5-isopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin, trandolapril + verapamil, quinapril + felodipin nebo quinapril + 4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-3-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-isopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridin, jakož i fyziologiky neškodné soli uvedených jednotlivých komponent, pokud tyto soli tvoří.
Vedle použití uvedených kombinací se týká předložený vynález také současného, odděleného nebo časově odstupňovaného použití ACE-inhibitorů a antagonistů vápníku při aplikaci při proteinurii.
Farmaceutické přípravky se mohou například vyrobit tak, že se buď jednotlivé komponenty ve formě prášků intensivně smísí, nebo že se jednotlivé komponenty rozpustí ve vhodném rozpouštědle, jako je například nižší alkohol, načež se potom rozpouštědlo odstraní.
Poměr účinných látek v kombinaci podle předloženého vynálezu činí výhodně 1 až 15 hmotnostních dílů ACE-inhibitoru ku 15 až 1 hmotnostnímu dílu antagonisty vápníku. Kombinace a přípravky podle vynálezu obsahují celkem výhodně 0,5 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště 4 až 96 % hmotnostních této účinné látky.
Při použití podle předloženého vynálezu u savců, především u lidí, se pohybuje například dávka ACE-inhibitoru výše uvedeného obecného vzorce v rozmezí 0,05 až lOOmg/kg/den a antagonisty vápníku v rozmezí 0,05 až 200 mg/kg/den.
Přípravky, popřípadě výrobky podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat parenterálně nebo orálně, výhodné jsou však orální aplikační formy.
Farmakologicky použitelné kombinace podle předloženého vynálezu a jejich soli se mohou použít k výrobě farmaceutických preparátů, které obsahují účinné množství aktivní látky společně s nosičem, a které jsou vhodné pro enterální a parenterální aplikaci. Především se používají tablety nebo želatinové kapsle, které obsahují účinné látky společně se zřeďovacími prostředky, jako je například laktosa, dextrosa, třtinový cukr, manitol, sorbitol, celulóza a/nebo glycerin, a s mazivy, jako je například křemelina, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo propylenglykol. Tablety obsahují rovněž pojivá, jako je například salicilát hořečnatý, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a/nebo polyvinylpyrrolidon, a pokud je to třeba také barviva, chuťové látky a sladidla.
Jako injekční roztoky přicházejí v úvahu především isotonické vodné roztoky nebo suspenze, které mohou být sterilizované.
Jako soli výše uvedených sloučenin přicházejí v úvahu, vždy podle kyselé nebo basické povahy těchto sloučenin, soli s alkylickými kovy nebo kovy alkalických zemin nebo soli s fyziologicky neškodnými aminy, nebo soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná nebo kyselina citrónová.
-9CZ 286168 B6
Příklady provedení vynálezu
Prevence progresivní proteinurie u krys se zbytkem ledvin
1. Metoda
U vzrostlých samčích krys Sprague-Dawley se nejprve 2/3 pravé ledviny ligaturou infarsuje a v odstupu jednoho týdne se kontralaterální ledvina odstraní. Zvířata dostává bezprostředně potom po 8 týdnů preparát se žrádlem. Ze spotřeby žrádla vyplývá, že skupina II /n: 17/ dostala 58 mg/kg felodipinu /FE/, skupina III /n:10/ 1,6 mg/kg ramiprilu /RA/a skupina IV /n:ll/ 41 mg/kg felodipinu a 1,4 mg/kg ramiprilu. Kontrolní skupina I dostala normální žrádlo. Moč byla sbírána vždy 24 hodin před operací a potom po 1, 3, 5 a 7 týdnech. Vzorky krve byly odebírány z retroorbitální pleteně za lehké pentobarbitalové narkosy vždy den před ukončením studie po měření tlaku krve v a. karotis a konečně pentobarbitalové narkose.
2. Výsledky
Střední krevní tlak činí 160 ± 7 mm Hg v kontrolní skupině I, 122 ± 3 mm Hg při aplikaci Fe, 117 ± 7 mm Hg při aplikaci RA a 108 ± 4 mm Hg při aplikaci FE a RA. Proteinurie, která je menší než 20 mh/24 hodin před operací, se u kontrolní skupiny kontinuálně zvyšuje až na 105 ± 28 mg/24 h v sedmém týdnu. Zvyšování proteinurie se zpomaluje při aplikaci FE o dva týdny, dosahuje ale konečně s hodnotou 114 ± 28 mg/24 h podobných výsledků. S hodnotou 48 ± 15 mg/24 h bylo vylučování bílkovin za aplikace RA podstatně nižší. Toto vylučování bílkovin bylo ještě zredukováno na pouze 31 ± 4 mg/24 h za aplikace RA + FE. Hladina kreatininu v plasmě se zdvojnásobí po operaci u všech skupin z průměrně 42 na 73 mol/1, nebyla však po aplikaci preparátů dále ovlivňována. CE-aktivita plasmy byla za aplikace RA s a bez aplikace FE v průměru snížena o 80 %, zatímco FE samotný neměl žádný vliv.
V obr. 1 a 2 jsou pod symbolem T uvedeny pokusné doby v týdnech; levé hodnoty bez uvedení čísla jsou hodnoty před operací. Hodnoty, označené na obr. 1 až 4 jako A, jsou měřeny po dávce 58 mg/kg felodipinu, hodnoty označené jako B jsou měřeny po dávce 1,6 mg/kg ramiprilu a hodnoty označené jako C jsou měřeny po dávce kombinace 1,4 mg/kg ramiprilu a 41 mg/kg felodipinu. Hodnoty D představují kontrolu.
Na obr. 1 je znázorněn poměr vylučování bílkovin a vylučování kreatininu P/C v mg/pmol.
Na obr. 2 je znázorněno celkové vylučování bílkovin Ργ (mg) během 24 hodin.
Na obr. 3 je znázorněno procentuální vylučování bílkovin (% P) během 24 hodin proti době trvání pokusu.
Na obr. 4 je znázorněn krevní tlak (BP - mm Hg), přičemž · značí střední krevní tlak, *· značí systolický krevní tlak a značí diastolický krevní tlak.
3. Diskuse
Výsledky pokusů na krysách dokládají, že antagonisty vápníku a ACE-inhibitory přes stejný účinek na systemický krevní tlak se rozcházejí ve svém účinku na zhoršení funkce ledvin, způsobeném ztrátou nefronů.
-10CZ 286168 B6
Zkoušky dále ukázaly, že při kontrole systemického krevního tlaku s antagonistem vápníku je sice odložen počátek proteinurie, konečně ale je spíše způsobeno urychlení ztráty funkčnosti ledvin. Tento nežádoucí proces se může potlačit součastným podáváním ACE-inhibitoru.
Následující příklady provedení slouží k bližšímu objasnění předloženého vynálezu, bez toho, že by na ně byl vynález omezen.
Příklad 1
Výroba orálního kombinačního preparátu z ramiprilu a felodipinu
1000 tablet, obsahujících 2 mg ramiprilu a 6 mg felodipinu, se vyrobí následujícím způsobem:
| ramipril felodipin kukuřičný škrob želatina mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý | 2g 6g 140 g 7.5 g 2.5 g 2,5 g |
Obě účinné látky se smísí ve vodném roztoku želatiny. Získaná směs se usuší a rozemele se na granulát. S uvedeným granulátem se smísí mikrokrystalická celulóza a stearát hořečnatý. Takto vyrobený granulát se zpracuje na 1000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 2 mg ramiprilu a 6 mg felodipinu.
Příklad 2
Výroba orálního kombinačního preparátu z trandolaprilu a verapamilu
1000 tablet, obsahujících 3 mg trandolaprilu a 50 mg verapamilu, se vyrobí následujícím způsobem:
| trandolapril verapamil kukuřičný škrob želatina mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý | 3 g 50 g 130 g 8g 2g 2g |
Obě účinné látky se smísí s vodným roztokem želatiny. Směs se usuší a rozemele se na granulát, načež se získaný granulát smísí se stearátem hořečnatým a mikrokrystalickou celulosou. Z uvedeného granulátu se vylisuje 1000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 3 mg trandolaprilu a 50 mg verapamilu.
Příklad 3
Výroba orálního kombinačního preparátu z quinaprilu a felodipinu
1000 tablet, obsahujících 2,5 mg quinaprilu a 6 mg felodipinu, se vyrobí následujícím způsobem:
-11 CZ 286168 B6
| quinapril felodipin kukuřičný škrob želatina mikrokrystalická celulóza stearát hořečnatý | 2,5 g 5g 150 g 7.5 g 2.5 g 2,5 g |
Obě účinné látky se smísí s vodným roztokem želatiny. Získaná směs se usuší a rozemele se na granulát, načež se smísí s mikrokrystalickou celulosou a stearátem hořečnatým. Z takto vyrobeného granulátu se vylisuje 1000 tablet, přičemž každá tableta obsahuje 2,5 mg quinaprilu a 5 mg felodipinu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití inhibitoru angiotensintvomého enzymu v kombinaci s antagonistem vápníku pro získání léčiva, určeného pro prevenci a terapii při proteinurii, přičemž inhibitor angiotensintvomého enzymu je sloučenina obecného vzorce I + ++R3OOC - CH-N - C - CH -NH-CH- (CH2)n- R(I ),I I II IIR4 R5 O R1COOR ve kterém značí n číslo 1 nebo 2,R vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být monosubstituovaná nebo disubstituovaná nebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, aminomethylovou skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy v každém alkylu, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, methylendioxyskupinou, kyanoskupinou a/nebo sulfamoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, která může být substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, monocyklickou nebo bicyklickou heteroaryloxyskupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy nebo bicyklickou heteroaryloxyskupinu s 8 až 10 atomy kruhu, z nichž jeden až dva atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo jeden až čtyři atomy kruhu představují dusíkový atom, přičemž tato heteroaryloxyskupina může být substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkanoylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkanoylu i alkylu, aroylaminoalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy varoylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, arylalkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, arylalkylaminoalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, alkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech,-12CZ 286168 B6 dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, guanidinoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, imidazolylovou skupinu, indolylovou skupinu, alkylthioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkylthioalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech, arylthioalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, arylalkylthioskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, karboxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu, aryloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, nebo arylalkoxyskupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu, která může být v arylové části substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny,R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, alkinylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkenylalkylovou skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atomy v cykloalkenylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, popřípadě částečně hydrogenovanou arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být substituována stejně, jako je uvedeno u substituentu R, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aroylalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy varoylu a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylu, přičemž obě tyto skupiny mohou být v arylových částech substituované jako výše uváděné arylové skupiny, monocyklickou, popřípadě částečně hydrogenovanou, heteroarylovou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy nebo bicyklickou, popřípadě částečně hydrogenovanou, heteroarylovou skupinu s 8 až 10 atomy kruhu, z nichž jeden až dva atomy kruhu představují atomy síry nebo kyslíku a/nebo jeden až čtyři atomy kruhu představují dusíkový atom, přičemž tato heteroaryloxyskupina může být substituována stejně, jako je uvedeno výše u arylové skupiny, nebo popřípadě chráněný postranní řetězec přírodně se vyskytující α-aminokyseliny RI-CH(NH2)—COOH,R2 a R3 které jsou stejné nebo různé, značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy, dialkylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy ve všech alkylech, alkanoyloxyalkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy v alkanoylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonyloxyalkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy v alkoxylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aryloxyalkylovou skupinu se 7 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aryloxykarbonyloxyalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy nebo cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu aR4 a R5 tvoří společně s atomy, na které jsou navázány, kruhový systém, vybraný ze skupiny zahrnující tetrahydroisochinolin, dekahydroisochinolin, oktyhydroíndol, oktahydrocyklopenta[b]pyrrol, 2-azaspiro[4,5]dekan, 2-azaspiro[4,4]nonan, spiro[(bicyklo[2,2,l]heptan)-2,3-pyrrolidin], spiro[(bicyklo[2,2,2]oktan)-2,3'-pyrrolidin], 2-azabicyklo-13CZ 286168 B6 [4,3,0,l8’9] děkan, dekahydrocyklohepta[c]pyrrol, oktahydroisoindol, oktahydrocyklopenta[c]pyrrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol, 2-azabicyklo[3,l,0]hexan, hexahydrocyklopenta[b]pyrrol, pyrrolidin a thiazolidin, přičemž všechny tyto sloučeniny mohou být substituované, a její fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Použití podle nároku 1, při kterém v inhibitoru angiotensintvomého enzymu obecného vzorce I n značí číslo 1 nebo 2,R značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 8 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, acylaminoalkylovou skupinu se 2 až 5 uhlíkovými atomy v acylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, aroylaminoalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy varoylové části a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i alkylu, arylakoxykarbonylaminoalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkoxylu i v alkylu, arylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy, která může být substituovaný jednou, dvakrát nebo třikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy v obou alkylech a/nebo methylendioxyskupinou nebo 3-indolylskupinu, obzvláště methylovou skupinu, ethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, terc.-butoxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, benzoyloxykarbonylaminoalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, nebo fenylovou skupinu, která může být monosubstituovaná nebo disubstituovaná fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, dialkylaminoskupinou se vždy 1 až 4 uhlíkovými atomy, nitroskupinou a/nebo methylendioxyskupinou, nebo v případě methoxyskupiny může být i trisubstituovaná,R1 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, která může být popřípadě substituovaná aminoskupinou, acylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atomy nebo benzoylaminoskupinou, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, cykloalkylovou skupinu se 3 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atomy, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 7 uhlíkovými atomy v cykloalkylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, arylovou skupinu nebo částečně hydrogenovanou alkylovou skupinu, které mohou být substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atomy, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atomy nebo atomem halogenu, arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu nebo aroylalkylovou skupinu se 7 až 13 uhlíkovými atomy varoylové části a s 1 až 2 uhlíkovými atomy v alkylové části, přičemž oba poslední substituenty mohou být v arylové části substituovány jak je uvedeno výše, dále monocyklickou nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atomy, popřípadě s 8 až 10 atomy v kruhu, z nichž 1 až 2 atomy kruhu představuje atomy síry nebo kyslíku a/nebo 1 až 4 atomy kruhu představuje dusíkový atom, nebo značí postranní řetězec přírodně se vyskytující, popřípadě chráněné a- aminokyseliny, obzvláště ale vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě chráněný postranní řetězec lysinu, benzylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu,- 14CZ 286168 B64-ethoxybenzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, 4-aminobutylovou skupinu nebo benzoylmethylovou skupinu,R2aR3 značí stejné nebo různé zbytky ze skupiny zahrnující vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, alkenylovou skupinu se 2 až 6 uhlíkovými atomy nebo arylalkylovou skupinu se 6 až 12 uhlíkovými atomy v arylu a s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, obzvláště však vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu aR4 a R5 mají výše uvedený význam.
- 3. Použití podle nároků 1 a 2, při kterém inhibitorem angiotensintvomého enzymu je kyselina2- [N-( l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-( 1 S,3 S,5 S)-2-azabicyklo[3.3 .OJoktan-3- karboxylová a její fyziologicky neškodné soli.
- 4. Použití podle nároků 1 a 2, při kterém inhibitorem angiotensintvomého enzymu je kyselina1- [N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)-oktahydro[ 1 H]indol-2karboxylová a její fyziologicky neškodné soli.
- 5. Použití podle nároků 1 a 2, při kterém inhibitorem angiotensintvomého enzymu je kyselina2- [N-(l-S-ethoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-Skarboxylová a její fyziologicky neškodné soli.
- 6. Použití podle nároků 1 až 5, při kterém antagonist vápníku je sloučenina obecného vzorce II ve kterém značíR6 methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu aR7 methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu nebo l,2,4-oxadiazol-3ylovou skupinu a její fyziologicky neškodné soli.
- 7. Použití podle nároků 1 a 2, při kterém antagonist vápníku je vybraný ze skupiny zahrnující verapamil, dilthiazem a nifedipin.
- 8. Použití podle nároků 1 až 5, kombinace rampiril + felodipin nebo rampiril + 4-(2,3dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-3-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-S-isopropoxykarbonyl-l ,4-dihydropyri-15 CZ 286168 B6 din nebo trandolapril + felodipin nebo trandolapril + 4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-3(l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin nebo trandolapril + verapamil nebo quinapril + felodipin nebo quinapril + 4-(2,3-dichlorfenyl)-2,6-dimethyl-3-( 1,2,4oxadiazol-5-yl)-5-isopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin nebo fyziologicky neškodných solí 5 uvedených jednotlivých komponent, pokud soli tvoří.
- 9. Použití podle nároků 1 až 5, při kterém inhibitorem angiotensintvomého enzymu je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující enlapril, captopril, alacepril, benazepril, ceranapril, cilazapril, delapril, fosinopril, imidapril, libenzapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, io perindopril, spirapril, zofenopril, BPL 36378, C S622, FPL 63547 a S 9650.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4037691 | 1990-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS358791A3 CS358791A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ286168B6 true CZ286168B6 (cs) | 2000-02-16 |
Family
ID=6419005
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19913587A CZ286168B6 (cs) | 1990-11-27 | 1991-11-26 | Použití kombinace inhibitoru angiotensintvorného enzymu a antagonista vápníku pro aplikaci při proteinurii |
| CZ19972830A CZ286187B6 (cs) | 1990-11-27 | 1997-09-08 | Farmaceutický prostředek |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19972830A CZ286187B6 (cs) | 1990-11-27 | 1997-09-08 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5236933A (cs) |
| EP (2) | EP0488059B1 (cs) |
| JP (1) | JP2608355B2 (cs) |
| KR (1) | KR100225997B1 (cs) |
| CN (1) | CN1060679C (cs) |
| AT (2) | ATE127346T1 (cs) |
| AU (1) | AU655784B2 (cs) |
| CA (1) | CA2055948C (cs) |
| CY (2) | CY2109B1 (cs) |
| CZ (2) | CZ286168B6 (cs) |
| DE (2) | DE59106422D1 (cs) |
| DK (2) | DK0488059T3 (cs) |
| ES (2) | ES2129563T3 (cs) |
| GR (2) | GR3017588T3 (cs) |
| HK (1) | HK1006148A1 (cs) |
| HU (1) | HU219447B (cs) |
| IE (1) | IE68600B1 (cs) |
| NO (1) | NO311070B1 (cs) |
| SK (1) | SK279626B6 (cs) |
| TW (1) | TW197945B (cs) |
| YU (1) | YU48978B (cs) |
| ZA (1) | ZA919318B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW197945B (cs) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| FR2733911B1 (fr) * | 1995-05-09 | 1998-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires |
| EP1776954A3 (en) * | 1997-10-17 | 2009-11-11 | Ark Therapeutics Limited | The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of stroke |
| AU2002355419A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
| US20050032784A1 (en) * | 2003-04-01 | 2005-02-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Combination drug therapy for treating hypertension |
| GB0318094D0 (en) * | 2003-08-01 | 2003-09-03 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| US20050112123A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-26 | Vaughan Michael R. | Methods of treating proteinuria |
| CA2586760A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | Edward S. Wilson | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
| WO2021078359A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of inhibitors of cubilin for the treatment of chronic kidney diseases |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| DE2937779A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3044236A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| US4350633A (en) * | 1980-07-01 | 1982-09-21 | American Home Products Corporation | N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
| DE3177311D1 (de) * | 1980-08-30 | 1994-06-09 | Hoechst Ag | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung. |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| FR2492381A1 (fr) * | 1980-10-21 | 1982-04-23 | Science Union & Cie | Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4462943A (en) * | 1980-11-24 | 1984-07-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines |
| EP0065301A1 (en) * | 1981-05-18 | 1982-11-24 | Merck & Co. Inc. | Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same |
| US4454292A (en) * | 1981-07-20 | 1984-06-12 | American Home Products Corporation | N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives |
| CY1403A (en) * | 1981-08-11 | 1987-12-18 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3271043D1 (en) * | 1981-11-09 | 1986-06-12 | Merck & Co Inc | N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| US5093129A (en) * | 1989-01-30 | 1992-03-03 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor |
| TW197945B (cs) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| DE4109134A1 (de) * | 1991-03-20 | 1992-09-24 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril |
-
1991
- 1991-08-17 TW TW080106524A patent/TW197945B/zh active
- 1991-11-18 YU YU180491A patent/YU48978B/sh unknown
- 1991-11-21 DE DE59106422T patent/DE59106422D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 DE DE59109099T patent/DE59109099D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 AT AT91119892T patent/ATE127346T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 ES ES94117179T patent/ES2129563T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 EP EP91119892A patent/EP0488059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 AT AT94117179T patent/ATE176592T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-21 DK DK91119892.7T patent/DK0488059T3/da active
- 1991-11-21 DK DK94117179T patent/DK0649654T3/da active
- 1991-11-21 EP EP94117179A patent/EP0649654B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-21 ES ES91119892T patent/ES2079545T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-26 US US07/798,501 patent/US5236933A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-26 ZA ZA919318A patent/ZA919318B/xx unknown
- 1991-11-26 IE IE411191A patent/IE68600B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-26 HU HU674/91A patent/HU219447B/hu unknown
- 1991-11-26 CZ CS19913587A patent/CZ286168B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-26 JP JP3310608A patent/JP2608355B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-26 NO NO19914637A patent/NO311070B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-11-26 CA CA002055948A patent/CA2055948C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-26 CN CN91111099A patent/CN1060679C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-26 SK SK3587-91A patent/SK279626B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-11-26 AU AU88117/91A patent/AU655784B2/en not_active Expired
- 1991-11-27 KR KR1019910021370A patent/KR100225997B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-05-06 US US08/057,516 patent/US5366994A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-29 GR GR950402701T patent/GR3017588T3/el unknown
-
1997
- 1997-09-08 CZ CZ19972830A patent/CZ286187B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-12 HK HK98105249A patent/HK1006148A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-04 CY CY9800023A patent/CY2109B1/xx unknown
-
1999
- 1999-04-21 GR GR990401103T patent/GR3030022T3/el unknown
-
2000
- 2000-06-16 CY CY0000027A patent/CY2191B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5098910A (en) | Combination of angiotensin-converting enzyme inhibitors with calcium antagonists as well as their use in drugs | |
| US5256687A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure | |
| CZ286168B6 (cs) | Použití kombinace inhibitoru angiotensintvorného enzymu a antagonista vápníku pro aplikaci při proteinurii | |
| US5231083A (en) | Method for the treatment of cardiac and of vascular hypertrophy and hyperplasia | |
| DK172221B1 (da) | Anvendelse af ACE-inhibitorer eller deres fysiologisk acceptable salte til fremstilling af lægemidler med nootrop virkning | |
| US5231080A (en) | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease | |
| EP0820302A1 (en) | Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan | |
| HK1006148B (en) | Use of a combination of an ace inhibitor with a calcium antagonist in the treatment of proteinuria | |
| US5684016A (en) | Method of treating cardiac insufficiency | |
| JPH0219326A (ja) | アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカリウムチャンネルモジユレーターとの組み合わせ物 | |
| JPH01128997A (ja) | アミノ酸エステル及びその製造方法 | |
| JPH089549B2 (ja) | 高血圧治療用医薬組成物 | |
| KR960005145B1 (ko) | 고혈압 및 울혈성 심부전증 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20111126 |