JPH0219326A - アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカリウムチャンネルモジユレーターとの組み合わせ物 - Google Patents
アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカリウムチャンネルモジユレーターとの組み合わせ物Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻
害剤）とカリウムチャンネルモジュレータ−との組み合
わせ物および薬剤特に降圧薬剤におけるその使用に関す
るものである。
害剤）とカリウムチャンネルモジュレータ−との組み合
わせ物および薬剤特に降圧薬剤におけるその使用に関す
るものである。
ＡＣＥ阻害剤は、昇圧−活性アンジオテンシン■へのア
ンジオテンシン■の変換を阻止する化合物である。この
ような化合物は、例えば次の特許出願また特許に記載さ
れている。ｕｓ−ｐｓ４．３５０，６３３、ＵＳ−ＰＳ
４．３４４，９４９．ＵＳ−ＰＳ ４．２９４，８３
２、ＵＳ−ＰＳ ４．３５０，７０４、ＥＰ−Ａ ５０
，８００、ＥＰ−Ａ ３１．７４１、ＥＰ−Ａ ５１．
０２０、ＥＰ−Ａ−４９，６５８、ＥＰ−Ａ ４９．６
０５、ＥＰ−Ａ ２９．４８８、ＥＰ’Ａ ４６．
９５３、 ＥＰ−Ａ ５２．８７０、ＥＰ−Ａ７２．
０２２、ＥＰ−Ａ ８４，１６４、ＥＰ−Ａ ８９．６
３７、ＥＰ−Ａ９０．３４１． ＥＰ−Ａ ９０．３６
２、ＥＰ−Ａ １０５．１０２、ＥＰ−Ａ１０９．０２
０、ＥＰ−Ａ １１１，８７３、ＥＰ−Ａ １１３，８
８０゜これらの化合物の降圧作用は、よく証明されてい
る。カリウムチャンネルモジュレータ−は、細胞特に平
滑筋細胞からのカリウムイオンの流出に影響を及ぼして
そしてそれによって膜過分極を招く化合物である。この
ような化合物およびこれらの化合物の降圧作用は、特許
出願および文献例えばＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、 ２
９巻（１９８６年）２１９４〜２２０１頁および欧州特
許比１！［ＥＰ−Ａ ７６．０７５、ＥＰ−Ａ １０
７．４２３、ＥＰ−Ａ Ｉ２０．４２７およびＥＰ−Ａ
１２０，４２８に記載されている。
ンジオテンシン■の変換を阻止する化合物である。この
ような化合物は、例えば次の特許出願また特許に記載さ
れている。ｕｓ−ｐｓ４．３５０，６３３、ＵＳ−ＰＳ
４．３４４，９４９．ＵＳ−ＰＳ ４．２９４，８３
２、ＵＳ−ＰＳ ４．３５０，７０４、ＥＰ−Ａ ５０
，８００、ＥＰ−Ａ ３１．７４１、ＥＰ−Ａ ５１．
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０５、ＥＰ−Ａ ２９．４８８、ＥＰ’Ａ ４６．
９５３、 ＥＰ−Ａ ５２．８７０、ＥＰ−Ａ７２．
０２２、ＥＰ−Ａ ８４，１６４、ＥＰ−Ａ ８９．６
３７、ＥＰ−Ａ９０．３４１． ＥＰ−Ａ ９０．３６
２、ＥＰ−Ａ １０５．１０２、ＥＰ−Ａ１０９．０２
０、ＥＰ−Ａ １１１，８７３、ＥＰ−Ａ １１３，８
８０゜これらの化合物の降圧作用は、よく証明されてい
る。カリウムチャンネルモジュレータ−は、細胞特に平
滑筋細胞からのカリウムイオンの流出に影響を及ぼして
そしてそれによって膜過分極を招く化合物である。この
ような化合物およびこれらの化合物の降圧作用は、特許
出願および文献例えばＪ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｗ、 ２
９巻（１９８６年）２１９４〜２２０１頁および欧州特
許比１！［ＥＰ−Ａ ７６．０７５、ＥＰ−Ａ １０
７．４２３、ＥＰ−Ａ Ｉ２０．４２７およびＥＰ−Ａ
１２０，４２８に記載されている。
これら両者の群の物質は、種々な血圧調節系に介在する
。驚くべきことには、組み合わせて投与した場合、組み
合わせ物の一方の成分の作用は他の成分によって増大さ
れる。組み合わせて投与した場合、これは、個々の投与
に比較して、組み合わせ物のそれぞれの投与量を低下さ
せる。この方法において、２つの類の物質に対して知ら
れている副作用の発生を低下または避けることができる
。これらの類の活性化合物の代表的化合物の組み合わせ
物は、これまで示されていない。
。驚くべきことには、組み合わせて投与した場合、組み
合わせ物の一方の成分の作用は他の成分によって増大さ
れる。組み合わせて投与した場合、これは、個々の投与
に比較して、組み合わせ物のそれぞれの投与量を低下さ
せる。この方法において、２つの類の物質に対して知ら
れている副作用の発生を低下または避けることができる
。これらの類の活性化合物の代表的化合物の組み合わせ
物は、これまで示されていない。
適当なＡＣＥ阻害剤は、式１の次の化合物またはその生
理学的に許容し得る塩である。
理学的に許容し得る塩である。
上記式中、
ｎは、ｌまたは２であり、
Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子を有する場合によって
は置換されていてもよい脂肪族基、３〜９個の炭素原子
を有する場合によっては置換されていてもよい脂環式基
、６〜１２個の炭素原子を有する場合によっては置換さ
れていてもよい芳香族基、７〜１４個の炭素原子を有す
る場合によっては置換されていてもよい芳香脂肪族基、
７〜１４個の炭素原子を有する場合によっては置換され
ていてもよい脂環式−脂肪族基、基ＯＲ”まｆニー ハ
ＳＲ”を示し、 Ｒａは、１〜４個の炭素原子を有する場合によっては置
換されていてもよい脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を
有する場合によっては置換されていてもよい芳香族基ま
ｔ；は５〜１２個の環原子を有する場合によっては置換
されていてもよいヘテロ芳香族基を示し、 Ｒ′は、水素、１〜６個の炭素原子を有する場合によっ
ては置換されていてもよい脂肪族基、３〜９個の炭素原
子を有する場合によっては置換されていてもよい脂環式
基、４〜１３個の炭素原子を有する場合によっては置換
されていてもよい脂環式−脂肪族基、６〜１２個の炭素
原子を有する場合によっては置換されていてもよい芳香
族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合によっては置
換されていてもよい芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子
を有する場合によっては置換されていてもよいヘテロ芳
香族基または天然に存在するａ−アミノ酸の、必要の場
合には保護された、側鎖を示し、 Ｒ２およびＲ３は、同一または異なりそして水素、１〜
６個の炭素原子を有する場合によっては置換されていて
もよい脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有する場合によ
っては置換されていてもよい脂環式基、６〜１２個の炭
素原子を有する場合によっては置換されていてもよい芳
香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合によっては
置換されていてもよい芳香脂肪族基を示し、そして Ｒ４およびＲ８は、これらを結合している原子と一緒に
なって５〜１５個の炭素原子を有する複素環式二または
三環式環系を形成する。
は置換されていてもよい脂肪族基、３〜９個の炭素原子
を有する場合によっては置換されていてもよい脂環式基
、６〜１２個の炭素原子を有する場合によっては置換さ
れていてもよい芳香族基、７〜１４個の炭素原子を有す
る場合によっては置換されていてもよい芳香脂肪族基、
７〜１４個の炭素原子を有する場合によっては置換され
ていてもよい脂環式−脂肪族基、基ＯＲ”まｆニー ハ
ＳＲ”を示し、 Ｒａは、１〜４個の炭素原子を有する場合によっては置
換されていてもよい脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を
有する場合によっては置換されていてもよい芳香族基ま
ｔ；は５〜１２個の環原子を有する場合によっては置換
されていてもよいヘテロ芳香族基を示し、 Ｒ′は、水素、１〜６個の炭素原子を有する場合によっ
ては置換されていてもよい脂肪族基、３〜９個の炭素原
子を有する場合によっては置換されていてもよい脂環式
基、４〜１３個の炭素原子を有する場合によっては置換
されていてもよい脂環式−脂肪族基、６〜１２個の炭素
原子を有する場合によっては置換されていてもよい芳香
族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合によっては置
換されていてもよい芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子
を有する場合によっては置換されていてもよいヘテロ芳
香族基または天然に存在するａ−アミノ酸の、必要の場
合には保護された、側鎖を示し、 Ｒ２およびＲ３は、同一または異なりそして水素、１〜
６個の炭素原子を有する場合によっては置換されていて
もよい脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有する場合によ
っては置換されていてもよい脂環式基、６〜１２個の炭
素原子を有する場合によっては置換されていてもよい芳
香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合によっては
置換されていてもよい芳香脂肪族基を示し、そして Ｒ４およびＲ８は、これらを結合している原子と一緒に
なって５〜１５個の炭素原子を有する複素環式二または
三環式環系を形成する。
この型の適当な環系は、特に、次の群からのものである
。
。
テトラヒドロイソキノリン（Ａ）、デカヒドロイソキノ
リン（Ｂ）、オクタヒドロインドール（Ｃ）、オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ビロール（Ｄ）、２−アザスピ
ロ（４，５）デカン（Ｅ）、２−アザスピロ（４，４）
ノナン（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ（２，２，１）へブ
タン”）−２，３’−ピロリジン〕（Ｇ）、スピロ〔（
ビシクロ（２，２，２）オクタン）−２，３’−ピロリ
ジン〕（Ｈ）、２−アザトリシクロ（４，３，０，１’
″〕デカン（１）、デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕
ビロール（Ｊ）、オクタヒドロインインドール（Ｋ）、
オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール（Ｌ）、２，
３．３ａ、４゜５．７ａ−ヘキサヒドロインドール（Ｍ
）、２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン（Ｎ）お
よびヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（０）。
リン（Ｂ）、オクタヒドロインドール（Ｃ）、オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ビロール（Ｄ）、２−アザスピ
ロ（４，５）デカン（Ｅ）、２−アザスピロ（４，４）
ノナン（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ（２，２，１）へブ
タン”）−２，３’−ピロリジン〕（Ｇ）、スピロ〔（
ビシクロ（２，２，２）オクタン）−２，３’−ピロリ
ジン〕（Ｈ）、２−アザトリシクロ（４，３，０，１’
″〕デカン（１）、デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕
ビロール（Ｊ）、オクタヒドロインインドール（Ｋ）、
オクタヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール（Ｌ）、２，
３．３ａ、４゜５．７ａ−ヘキサヒドロインドール（Ｍ
）、２−アザビシクロ（３，１，０）ヘキサン（Ｎ）お
よびヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（０）。
これらは、すべて、場合によっては置換されていてもよ
い。
い。
しかしながら、置換されていない系が好適である。
多数のキラル原子を有する化合物においては、好適なラ
セミ体まＩ；は対掌体は、すべて可能なジアステレオマ
ーまたは異なるジアステレオマーの混合、物である。
セミ体まＩ；は対掌体は、すべて可能なジアステレオマ
ーまたは異なるジアステレオマーの混合、物である。
適当である環式アミノ酸エステルは、次の構特に好適な
ＡＣＥ阻害剤は、置換分が次の意義を有する式Ｉの化合
物である。
ＡＣＥ阻害剤は、置換分が次の意義を有する式Ｉの化合
物である。
ｎは、ｌまたは２であり、
Ｒは、水素、
１〜８個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル、３〜９個の炭素原子を有する
シクロアルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノ
メチル、（Ｃ３〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ，−Ｃ，）−アルカノ
イルアミノ、メチレンジオキシ、シアノおよび（または
）スルファモイルによってモノ置換、ジ置換またはトリ
置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子を有するア
リール、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アリールに対
して前述したように置換されていてもよい６〜１２個の
炭素原子を有するアリールオキシ、 アリールに対して、前述したように置換されていてもよ
い１または２個の環原子が、硫黄または酸素原子であり
そして（または）１〜４個の環原子が窒素である５〜７
または８〜１０個の環原子を有するーまたは二環式ヘテ
ロアリールオキシ、 アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 （ｃｙ〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−
アルキル、 （Ｃ８〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキル、 （ＣＳ−Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルコ
キシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ６）−アルキル、（
Ｃａ−Ｃ１□）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（ＣＩ””ＣＧ）−
アルキル、 ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾリル
、インドリル、 （０１〜Ｃ４）−アルキルチオ、 （Ｃ，〜Ｃａ）−アルキルチオ−ＣＣ＋〜Ｃ４）−アル
キル、 アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（ＣＳ−Ｃ８２）−アリールチオ−（Ｃ
＋〜Ｃ４）−アルキル、 アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（Ｃａ〜Ｃ＋ ｘ）−アリール−（ＣＩ
−Ｃ４）−アルキルチオ、 カルボキシル＝（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、カルボキシ
ル、カルバモイル、 カルバモイル−（０１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ
，）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキ
ル、 アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（ＣＳ−Ｃ１，）−アリールオキシ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、またはアリールに対して前述
したようにアリール部分が置換されていてもよい（Ｃ，
〜Ｃ＋ り一アリールー（Ｃ，〜Ｃ４）−アルコキシを
示し、Ｒ′は、水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有する
アルキニル、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、 ５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （ｃｉ〜Ｃ５）−シクロアルキル−（Ｃ＋〜Ｃ４）−ア
ルキル、 （ＣＳ−Ｃ５）−シクロアルケニル−（ｃｉ〜Ｃ４）−
アルキル、 Ｒに対して前述したように置換されていてもよい６〜１
２個の炭素原子を有する場合によって部分的に水素化さ
れたアリール、 前述しｔ；アリールのように置換されていてもよい（Ｃ
ａ−Ｃ１，）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルま
たは（Ｃ７〜Ｃ３，）−アロイル−（ＣＩまたはＣＺ）
−アルキル、 前述したアリールのように置換されていてもよいｌまた
は２個の環原子が硫黄または酸素原子でありそして（ま
たは）１〜４個の環原子が窒素原子である５〜７または
８〜ｌＯ個の環原子を有する場合によっては部分的に水
素化されたーまたは二環式へテロアリールまたは 天然に存在するａ−アミノＲＲ’−ＣＨ（ＮＪ）−ＣＯ
ＯＨの場合によっては保護された側鎖を示し、Ｒ２およ
びＲ３は、同一または異なりそして水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキ
ルアミノ−（ｃａ−Ｃ，）−アルキル、 （Ｃ＋〜ｃｇ）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 （ｃａ”ｃａ）−アルコキシカルボニルオキシ−（ＣＩ
”Ｃ４）−アルキル、 （ｃｙ〜Ｃ＋ ３）−アロイルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 （Ｃ６〜Ｃ，□）−アリールオキシカルボニルオキシ−
６〜１２個の炭素原子を有するアリール、（ｃｉ〜Ｃ１
，）−アリール−（ｃｉ〜Ｃ．）−アルキル、 （ＣＳ〜ＣＳ）−シクロアルキルまたは（Ｃ３〜ＣＯ）
−シクロアルキル−（ｃｉ〜Ｃｔ）−アルキルを示し、
そして Ｒ４およびＲＳは、前述した意義を有す。
原子を有するアルケニル、３〜９個の炭素原子を有する
シクロアルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキ
シ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノ
メチル、（Ｃ３〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ，−Ｃ，）−アルカノ
イルアミノ、メチレンジオキシ、シアノおよび（または
）スルファモイルによってモノ置換、ジ置換またはトリ
置換されていてもよい６〜１２個の炭素原子を有するア
リール、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、アリールに対
して前述したように置換されていてもよい６〜１２個の
炭素原子を有するアリールオキシ、 アリールに対して、前述したように置換されていてもよ
い１または２個の環原子が、硫黄または酸素原子であり
そして（または）１〜４個の環原子が窒素である５〜７
または８〜１０個の環原子を有するーまたは二環式ヘテ
ロアリールオキシ、 アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ＋〜Ｃ４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 （ｃｙ〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−
アルキル、 （Ｃ８〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルキル、 （ＣＳ−Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃａ）−アルコ
キシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ６）−アルキル、（
Ｃａ−Ｃ１□）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル
アミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、 （Ｃ，〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（ＣＩ””ＣＧ）−
アルキル、 ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 グアニジノ−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾリル
、インドリル、 （０１〜Ｃ４）−アルキルチオ、 （Ｃ，〜Ｃａ）−アルキルチオ−ＣＣ＋〜Ｃ４）−アル
キル、 アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（ＣＳ−Ｃ８２）−アリールチオ−（Ｃ
＋〜Ｃ４）−アルキル、 アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（Ｃａ〜Ｃ＋ ｘ）−アリール−（ＣＩ
−Ｃ４）−アルキルチオ、 カルボキシル＝（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、カルボキシ
ル、カルバモイル、 カルバモイル−（０１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ
，）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルキ
ル、 アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（ＣＳ−Ｃ１，）−アリールオキシ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、またはアリールに対して前述
したようにアリール部分が置換されていてもよい（Ｃ，
〜Ｃ＋ り一アリールー（Ｃ，〜Ｃ４）−アルコキシを
示し、Ｒ′は、水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を有する
アルキニル、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、 ５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （ｃｉ〜Ｃ５）−シクロアルキル−（Ｃ＋〜Ｃ４）−ア
ルキル、 （ＣＳ−Ｃ５）−シクロアルケニル−（ｃｉ〜Ｃ４）−
アルキル、 Ｒに対して前述したように置換されていてもよい６〜１
２個の炭素原子を有する場合によって部分的に水素化さ
れたアリール、 前述しｔ；アリールのように置換されていてもよい（Ｃ
ａ−Ｃ１，）−アリール−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルま
たは（Ｃ７〜Ｃ３，）−アロイル−（ＣＩまたはＣＺ）
−アルキル、 前述したアリールのように置換されていてもよいｌまた
は２個の環原子が硫黄または酸素原子でありそして（ま
たは）１〜４個の環原子が窒素原子である５〜７または
８〜ｌＯ個の環原子を有する場合によっては部分的に水
素化されたーまたは二環式へテロアリールまたは 天然に存在するａ−アミノＲＲ’−ＣＨ（ＮＪ）−ＣＯ
ＯＨの場合によっては保護された側鎖を示し、Ｒ２およ
びＲ３は、同一または異なりそして水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素
原子を有するアルケニル、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキ
ルアミノ−（ｃａ−Ｃ，）−アルキル、 （Ｃ＋〜ｃｇ）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 （ｃａ”ｃａ）−アルコキシカルボニルオキシ−（ＣＩ
”Ｃ４）−アルキル、 （ｃｙ〜Ｃ＋ ３）−アロイルオキシ−（Ｃ＋〜Ｃ４）
−アルキル、 （Ｃ６〜Ｃ，□）−アリールオキシカルボニルオキシ−
６〜１２個の炭素原子を有するアリール、（ｃｉ〜Ｃ１
，）−アリール−（ｃｉ〜Ｃ．）−アルキル、 （ＣＳ〜ＣＳ）−シクロアルキルまたは（Ｃ３〜ＣＯ）
−シクロアルキル−（ｃｉ〜Ｃｔ）−アルキルを示し、
そして Ｒ４およびＲＳは、前述した意義を有す。
式Ｉの特に好適な化合物は、置換基が次の意義を有する
化合物である。
化合物である。
ｎは１または２であり、
Ｒは（ＣＩ”Ｃｓ）−アルキル、（Ｃ，〜ＣＳ）−アル
ケニル、（ＣＳ〜Ｃ．）−シクロアルキル、アミノ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＺ〜ＣＳ）−アシルアミ
ノ−（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ１３）−ア
ロイルアミノ−（ｃａ ””ｃａ）−アルキル、（Ｃ＋
〜Ｃ．）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４
）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ１□）−アリール−（ｃａ−
Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ１□）−アリール（これは（Ｃ
＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ，−Ｃ４
）−アルキルアミノ、ジー（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキルア
ミノおよび（または）メチレンジオキシによってモノ置
換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい）、または
３−インドリルを示し、特にメチル、エチル、シクロヘ
キシル、第３級ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ．〜Ｃ
４）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−
（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルまたは未置換のもしくは置換
されたフェニル（これは）工二ル、（ｃａ”ｃｔ）−ア
ルキル、（ＣＩまたはＣ２）−アルコキシ、ヒドロキシ
ル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ．−Ｃ．）−アル
キルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ニ
トロおよび（または）メチレンジオキシによってモノ置
換またはジ置換またはメトキシの場合においてはトリ置
換されていてもよい）を示し、 Ｒ１は、水素または場合によってはアミノ、（Ｃ＋〜Ｃ
Ｓ）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノによって置
換されていてもよい（０１〜ｃｍ）−アルキル、（ＣＺ
〜ｃｉ）−アルケニル、（Ｃ３〜ＣＳ）−シクロアルキ
ル、（ＣＳ〜Ｃ，）−シクロアルケニル、（Ｃ３〜ＣＦ
）−シクロアルキル−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、それ
ぞれの場合において（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ
またはＣｍ）−アルコキシまたはハロゲンによって置換
されていてもよい（ＣＳ−Ｃｌり一アリールまたは部分
的に水素化されたアリール、それぞれの場合において前
述しＩ；ようにアリール基において置換されていてもよ
い（ｃｍ〜Ｃ＋ ２）−アリール−（ｃｔ”ｃｔ）−ア
ルキルまたは（Ｃア〜ＣＩり一アロイルー（Ｃ＋〜ＣＺ
）−アルキル、ｌまたは２個の環原子が硫黄まｔ；は酸
素原子でありそして（または）１〜４個の環原子が窒素
原子である５〜７または８〜１０個の環原子を有するか
または天然に存在する場合によっては保護されたα−ア
ミノ酸の側鎖を有する−または二環式複素環式基を示し
、特に、水素、（ＣＩ−ＣＳ）−アルキル、（Ｃ，また
はＣＳ）−アルケニル、リジンの場合によっては保護さ
れた側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エト
キシベンジル、７エネチル、４−アミノブチルまたはベ
ンゾイルメチルを示し、 Ｒ２およびＲ３が、同一または異なりそして水素、（Ｃ
，〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ８〜Ｃ，）−アルケニルま
たは（Ｃ６〜Ｃ＋ ｚ）−アリール−（ＣＩ−Ｃ４）−
アルキル特に水素、（Ｃ，−０４）−アルキルまたはベ
ンジルを示しそして Ｒ′およびＲ６は、前述した意義を有す。
ケニル、（ＣＳ〜Ｃ．）−シクロアルキル、アミノ−（
Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＺ〜ＣＳ）−アシルアミ
ノ−（Ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃｔ〜Ｃ１３）−ア
ロイルアミノ−（ｃａ ””ｃａ）−アルキル、（Ｃ＋
〜Ｃ．）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４
）−アルキル、（ＣＳ−Ｃ１□）−アリール−（ｃａ−
Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ，〜Ｃ１□）−アリール（これは（Ｃ
＋〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ，−Ｃ４
）−アルキルアミノ、ジー（Ｃｔ〜Ｃ４）−アルキルア
ミノおよび（または）メチレンジオキシによってモノ置
換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい）、または
３−インドリルを示し、特にメチル、エチル、シクロヘ
キシル、第３級ブトキシカルボニルアミノ−（Ｃ．〜Ｃ
４）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−
（ＣＩ”Ｃ４）−アルキルまたは未置換のもしくは置換
されたフェニル（これは）工二ル、（ｃａ”ｃｔ）−ア
ルキル、（ＣＩまたはＣ２）−アルコキシ、ヒドロキシ
ル、弗素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ．−Ｃ．）−アル
キルアミノ、ジー（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ニ
トロおよび（または）メチレンジオキシによってモノ置
換またはジ置換またはメトキシの場合においてはトリ置
換されていてもよい）を示し、 Ｒ１は、水素または場合によってはアミノ、（Ｃ＋〜Ｃ
Ｓ）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノによって置
換されていてもよい（０１〜ｃｍ）−アルキル、（ＣＺ
〜ｃｉ）−アルケニル、（Ｃ３〜ＣＳ）−シクロアルキ
ル、（ＣＳ〜Ｃ，）−シクロアルケニル、（Ｃ３〜ＣＦ
）−シクロアルキル−（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、それ
ぞれの場合において（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ
またはＣｍ）−アルコキシまたはハロゲンによって置換
されていてもよい（ＣＳ−Ｃｌり一アリールまたは部分
的に水素化されたアリール、それぞれの場合において前
述しＩ；ようにアリール基において置換されていてもよ
い（ｃｍ〜Ｃ＋ ２）−アリール−（ｃｔ”ｃｔ）−ア
ルキルまたは（Ｃア〜ＣＩり一アロイルー（Ｃ＋〜ＣＺ
）−アルキル、ｌまたは２個の環原子が硫黄まｔ；は酸
素原子でありそして（または）１〜４個の環原子が窒素
原子である５〜７または８〜１０個の環原子を有するか
または天然に存在する場合によっては保護されたα−ア
ミノ酸の側鎖を有する−または二環式複素環式基を示し
、特に、水素、（ＣＩ−ＣＳ）−アルキル、（Ｃ，また
はＣＳ）−アルケニル、リジンの場合によっては保護さ
れた側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エト
キシベンジル、７エネチル、４−アミノブチルまたはベ
ンゾイルメチルを示し、 Ｒ２およびＲ３が、同一または異なりそして水素、（Ｃ
，〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ８〜Ｃ，）−アルケニルま
たは（Ｃ６〜Ｃ＋ ｚ）−アリール−（ＣＩ−Ｃ４）−
アルキル特に水素、（Ｃ，−０４）−アルキルまたはベ
ンジルを示しそして Ｒ′およびＲ６は、前述した意義を有す。
アリールは、以下好適には場合によっては置換されてい
てもよいフェニル、ビフェニルマタはナフチルを意味す
るものと理解されるべきである。同じことは、アリール
オキシまたはアリールチオのようなアリールから誘導さ
れた基に適用される。アロイルは、特にベンゾイルを意
味するものとして理解されるべきである。脂肪族基は、
直鎖状または有枝鎖状である。
てもよいフェニル、ビフェニルマタはナフチルを意味す
るものと理解されるべきである。同じことは、アリール
オキシまたはアリールチオのようなアリールから誘導さ
れた基に適用される。アロイルは、特にベンゾイルを意
味するものとして理解されるべきである。脂肪族基は、
直鎖状または有枝鎖状である。
ｌまたは２個の環原子が硫黄または酸素原子でありそし
て（または）１〜４個の環原子が窒素原子である５〜７
または８〜ｌＯ個の環原子を有するーまたは二環式の複
素環式基は、例えば、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル
、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、インダゾリル、イソインドリル、インドリル、
プリニル、キノリジニル、インキノリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、シ
ンノリニル、ブテリジニル、オキサシリル、インキサゾ
リル、チアゾリルまたはインチアゾリルを意味するもの
と理解されるべきである。これらの基は、また、部分的
にまたは完全に水素化されていてもよい。
て（または）１〜４個の環原子が窒素原子である５〜７
または８〜ｌＯ個の環原子を有するーまたは二環式の複
素環式基は、例えば、チエニル、ベンゾ（ｂ）チエニル
、フリル、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダ
ジニル、インダゾリル、イソインドリル、インドリル、
プリニル、キノリジニル、インキノリニル、フタラジニ
ル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリル、シ
ンノリニル、ブテリジニル、オキサシリル、インキサゾ
リル、チアゾリルまたはインチアゾリルを意味するもの
と理解されるべきである。これらの基は、また、部分的
にまたは完全に水素化されていてもよい。
天然に存在するα−アミノ酸は、例えば、Ｈｏｕｂｅｎ
−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｓ−ｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｖｏｌ、 Ｘ
Ｖ／ｌおよびＸＶ／２に記載されている。
−ＷｅｙｌのＭｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉ
ｓｃｈｅｎ Ｃｈｓ−ｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） Ｖｏｌ、 Ｘ
Ｖ／ｌおよびＸＶ／２に記載されている。
Ｒ′が例えば保護されたＳｅｒ、 Ｔｈｒ、 ＡＳＩ）
ＳＡｓｎ。
ＳＡｓｎ。
ＧｌｕｌＧｉｎ、 Ａｒｇｓ Ｌｙｓｓ Ｈｙｌｘ Ｃ
ｙｓ、 Ｏｒｎ、 Ｃｉｔ、Ｔｙｒ。
ｙｓ、 Ｏｒｎ、 Ｃｉｔ、Ｔｙｒ。
Ｔｒｐ、Ｈｉｓまｆ：はＨｙｐのような保護された天然
に存在するα−アミノ酸の側鎖を示す場合は、保護基と
してペプチド化学において普通使用されている基が好適
である（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｖｏｌ、 Ｘ Ｖ／
１８よびＸｖ／２を参照されたい〕。Ｒ１カ保護された
リジン側鎖を示す場合は、既知のアミノ保護基特にＺ、
Ｂｏｃ’または（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルカノイルが好適で
ある。チロシンに対する可能な〇−保護基は好適には（
Ｃ，〜Ｃ０）−アルキル特にメチルまたはエチルである
。
に存在するα−アミノ酸の側鎖を示す場合は、保護基と
してペプチド化学において普通使用されている基が好適
である（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ Ｖｏｌ、 Ｘ Ｖ／
１８よびＸｖ／２を参照されたい〕。Ｒ１カ保護された
リジン側鎖を示す場合は、既知のアミノ保護基特にＺ、
Ｂｏｃ’または（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルカノイルが好適で
ある。チロシンに対する可能な〇−保護基は好適には（
Ｃ，〜Ｃ０）−アルキル特にメチルまたはエチルである
。
特に好適な化合物は、２− （Ｎ−（１−３−エトキシ
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−７ラニル）
−（ｌＳ、３Ｓ、５Ｓ）−２−アザビシクロ（３，３
，０）オクタン−３−カルボン酸（ラミプリル）、１−
（Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−３−アラニル〕（２５、３ａＲ、７ａＳ）−
オクタヒドロ（ＩＨ）インドール−２−カルボンｒａ（
トランドラプリル）および２− （Ｎ−（１−３−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−アラニ
ル）−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−５
−Ｓ＝カルボン酸（キナプリル）である。
カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｓ−７ラニル）
−（ｌＳ、３Ｓ、５Ｓ）−２−アザビシクロ（３，３
，０）オクタン−３−カルボン酸（ラミプリル）、１−
（Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプ
ロピル）−３−アラニル〕（２５、３ａＲ、７ａＳ）−
オクタヒドロ（ＩＨ）インドール−２−カルボンｒａ（
トランドラプリル）および２− （Ｎ−（１−３−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル）−３−アラニ
ル）−１，２゜３．４−テトラヒドロイソキノリン−５
−Ｓ＝カルボン酸（キナプリル）である。
式■のＡＣＥ阻害剤の製造は、前述した特許出願または
特許に記載されている。
特許に記載されている。
適当なカリウムチャンネルモジュレータ−は式■
の化合物である。
上記式中、
Ｒ６は、ＣＮ、 Ｎｏｔ、５ｏｎ−（ＣＩ” Ｃ５）−
アルキルまＩ；はＳＱ、−Ａｒ （式中、ｎは１または
２であり、Ａｒは置換されていないかまたは（ｃ＋”’
ｃｚ）−アルキル、（０１〜Ｃ１）−アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、 Ｎｏｔ、Ｇｏ−（
ＣＩ”Ｃｚ）−アルキルまＩ；は５Ｏｐ−（ＣＩ−Ｃ８
）−アルキルからなる群からの１〜３個の同一または異
なる基によって置換されている芳香族またはへテロ芳香
族基を示しそしてｐは１または２を示す〕を示し、Ｒ７
は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ＋〜ＣＺ）−アルコキシ
、（Ｃ＋〜Ｃ１）−アルキル、ノ１０ゲンまたはＮＲｌ
ｏＲＩＩＣ式中、ＲＩＯおよびＲ１１は、同一または異
なりそして水素、（ｃ＋ ”ｃｚ）−アルキルまｔ；は
（Ｃ＋〜Ｃ２）−アルキルカルボニルを示す〕を示し、
そしてまたＲ１およびＲ７の前述した意義は交換するこ
とができ、 Ｒ８およびＲ９は、同一まＩ；は異なりそして１〜４個
の炭素原子を有するアルキルを示し、Ｘは置換されてい
ないかまたは少なくとも１個そしてせいぜい２ｍ−１個
の（Ｃ＋〜ＣＺ）−アルキルによって置換されておりモ
してＯ，ＮＲ”または５（Ｒ１１はＨｌまｌ；は（ｃ＋
’＝ｃ＊）−アルキルを示す〕の意義を有する異種原子
Ｙによって中断されていてもよい（ＣＨｚ）ｍ鎖〔式中
ｍは２．３または４を示す〕を示しそしてＣ１およびＣ
４の配置は常に反対側にある。
アルキルまＩ；はＳＱ、−Ａｒ （式中、ｎは１または
２であり、Ａｒは置換されていないかまたは（ｃ＋”’
ｃｚ）−アルキル、（０１〜Ｃ１）−アルコキシ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、 Ｎｏｔ、Ｇｏ−（
ＣＩ”Ｃｚ）−アルキルまＩ；は５Ｏｐ−（ＣＩ−Ｃ８
）−アルキルからなる群からの１〜３個の同一または異
なる基によって置換されている芳香族またはへテロ芳香
族基を示しそしてｐは１または２を示す〕を示し、Ｒ７
は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ＋〜ＣＺ）−アルコキシ
、（Ｃ＋〜Ｃ１）−アルキル、ノ１０ゲンまたはＮＲｌ
ｏＲＩＩＣ式中、ＲＩＯおよびＲ１１は、同一または異
なりそして水素、（ｃ＋ ”ｃｚ）−アルキルまｔ；は
（Ｃ＋〜Ｃ２）−アルキルカルボニルを示す〕を示し、
そしてまたＲ１およびＲ７の前述した意義は交換するこ
とができ、 Ｒ８およびＲ９は、同一まＩ；は異なりそして１〜４個
の炭素原子を有するアルキルを示し、Ｘは置換されてい
ないかまたは少なくとも１個そしてせいぜい２ｍ−１個
の（Ｃ＋〜ＣＺ）−アルキルによって置換されておりモ
してＯ，ＮＲ”または５（Ｒ１１はＨｌまｌ；は（ｃ＋
’＝ｃ＊）−アルキルを示す〕の意義を有する異種原子
Ｙによって中断されていてもよい（ＣＨｚ）ｍ鎖〔式中
ｍは２．３または４を示す〕を示しそしてＣ１およびＣ
４の配置は常に反対側にある。
芳香族基Ａｒは、好適には、フェニル、ナフチルまたは
ビフェニリルを意味するものとして理解されるべきであ
りそして５または６員のへテロ芳香族基Ａｒは好適には
５または６員の０、Ｎおよび（または）Ｓ複素環式環特
にフリル、チエニル、インチアゾリル、オキサシリル、
インキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ルまたはチアジニルである。
ビフェニリルを意味するものとして理解されるべきであ
りそして５または６員のへテロ芳香族基Ａｒは好適には
５または６員の０、Ｎおよび（または）Ｓ複素環式環特
にフリル、チエニル、インチアゾリル、オキサシリル、
インキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリ
ル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ルまたはチアジニルである。
ハロゲンはＦ、 ＣＩ２． Ｂｒまたは■を意味するも
のとして理解されるべきでありそして好適にはＦおよび
ＣＱである。
のとして理解されるべきでありそして好適にはＦおよび
ＣＱである。
式■の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン系
（以下クロマン系としても称される）の炭素原子３およ
び４は、非対称的に置換されている。
（以下クロマン系としても称される）の炭素原子３およ
び４は、非対称的に置換されている。
本発明は、これらの中心において反対の配置を有する化
合物のみに関するものである。これは、Ｃ−４上の置換
基としてのラクタム環およびＣ−３上のＯＨ基が常に相
互にトランスに配向していることを意味する。Ｘの前述
した定義は、更にラクタム環が、少なくとも１個そして
せいぜいｍ（ｍは最初に述べた意義を有す）１個のキラ
ル炭素原子を含有していることを意味する。
合物のみに関するものである。これは、Ｃ−４上の置換
基としてのラクタム環およびＣ−３上のＯＨ基が常に相
互にトランスに配向していることを意味する。Ｘの前述
した定義は、更にラクタム環が、少なくとも１個そして
せいぜいｍ（ｍは最初に述べた意義を有す）１個のキラ
ル炭素原子を含有していることを意味する。
従って、本発明は、Ｒ−およびＳ−配置の両方をもつ中
心を有する化合物に関するものである。
心を有する化合物に関するものである。
同じことは、Ｒ＠、ＲＦ、Ｒ＠およびＲ書が不斉の中心
を含有しまたはそれ自体が置換基として不斉の中心を生
ずる場合に適用される。次に、化合物は、光学的異性体
として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまた
はこれらの混合物として存在することができる。
を含有しまたはそれ自体が置換基として不斉の中心を生
ずる場合に適用される。次に、化合物は、光学的異性体
として、ジアステレオマーとして、ラセミ体としてまた
はこれらの混合物として存在することができる。
好適な化合物は、Ｒ″、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が前述し
た意義を有しモしてＸが置換されていなければまたは（
Ｃ＋〜ＣＺ）−アルキル基によって置換されておりそし
て０、ＳまたはＮＲ１２（式中Ｒ１２は水素または（Ｃ
２〜Ｃ４）−アルキルの意義を有す）を示す異種原子Ｙ
によって中断されていてもよい（ｃＨｘ）ｍ鎖（式中、
ｍは２．３または４である）を示す式■の化合物である
。
た意義を有しモしてＸが置換されていなければまたは（
Ｃ＋〜ＣＺ）−アルキル基によって置換されておりそし
て０、ＳまたはＮＲ１２（式中Ｒ１２は水素または（Ｃ
２〜Ｃ４）−アルキルの意義を有す）を示す異種原子Ｙ
によって中断されていてもよい（ｃＨｘ）ｍ鎖（式中、
ｍは２．３または４である）を示す式■の化合物である
。
式■の更に好適な化合物は、Ｒ′〜Ｒ１が前述した意義
を有しモしてＸが置換されていないかまたは（ｃ、−Ｃ
り一アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）ｍ鎖
（式中ｍは３または４である）を示す化合物である。
を有しモしてＸが置換されていないかまたは（ｃ、−Ｃ
り一アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）ｍ鎖
（式中ｍは３または４である）を示す化合物である。
非常に特に好適な化合物は、Ｒ１−Ｒ１が前述した意義
を有しモしてＸがラクタム環の窒素原子に隣接する炭素
原子上において（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル基によって置
換されている（ＣＨ２）Ｉ１１鎖（式中、ｍは３または
４を示す）を示す式■の化合物である。
を有しモしてＸがラクタム環の窒素原子に隣接する炭素
原子上において（Ｃ＋〜Ｃｔ）−アルキル基によって置
換されている（ＣＨ２）Ｉ１１鎖（式中、ｍは３または
４を示す）を示す式■の化合物である。
特に好適な化合物は、Ｒ６−Ｒ１が、前述した意義を有
しモしてＸが置換されていないかまたはラクタム環の窒
素原子に隣接する炭素原子上において特にこの炭素原子
の配置がクロマン系の４−炭素原子の配置と同じである
ような方法で（Ｃ＋〜ＣＺ）−アルキル基によって置換
されている（ＣＨり＋ｍ鎖（式中、ｍは３または４であ
る）を示す化合物である。
しモしてＸが置換されていないかまたはラクタム環の窒
素原子に隣接する炭素原子上において特にこの炭素原子
の配置がクロマン系の４−炭素原子の配置と同じである
ような方法で（Ｃ＋〜ＣＺ）−アルキル基によって置換
されている（ＣＨり＋ｍ鎖（式中、ｍは３または４であ
る）を示す化合物である。
非常に特に好適な化合物は、また、Ｒ６が、ＣＮまたは
Ｓｏ、−〇〇、を示し、Ｒ７が、水素を示し、Ｒ８およ
びＲ９が同一または異なりそして１〜２個の炭素原子を
有するアルキルを示し、そしてＸが置換されていないか
またはラクタム環の窒素原子に隣接する炭素原子上にお
いて特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４＝炭素原
子の配置と同じであるような方法で（ＣＩ−Ｃり一アル
キル基によって置換されている（ＣＨｚ）ａ鎖（式中ｍ
は３または４である）を示す式■の化合物である。
Ｓｏ、−〇〇、を示し、Ｒ７が、水素を示し、Ｒ８およ
びＲ９が同一または異なりそして１〜２個の炭素原子を
有するアルキルを示し、そしてＸが置換されていないか
またはラクタム環の窒素原子に隣接する炭素原子上にお
いて特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４＝炭素原
子の配置と同じであるような方法で（ＣＩ−Ｃり一アル
キル基によって置換されている（ＣＨｚ）ａ鎖（式中ｍ
は３または４である）を示す式■の化合物である。
同様に好適な化合物は、Ｒ１がＳＱ、−Ａｒ （式中Ａ
ｒは置換されていないかまたは前述したような１〜３個
の置換基によって置換されているフェニルの意義を有す
）を示し、Ｒ７が水素またはＯＣＲ。
ｒは置換されていないかまたは前述したような１〜３個
の置換基によって置換されているフェニルの意義を有す
）を示し、Ｒ７が水素またはＯＣＲ。
を示し、ＲａまたはＲ′が同一または異なりそして（Ｃ
＋〜Ｃｔ）−アルキルを示しモしてＸが置換されていな
いかまたはラクタム環の窒素原子に隣接する炭素原子上
において特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４−炭
素原子の配置と同じであるような方法で（Ｃ＋〜Ｃ１）
−アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）ｍ鎖（
式中ｍは３または４である）を示す式■の化合物である
。
＋〜Ｃｔ）−アルキルを示しモしてＸが置換されていな
いかまたはラクタム環の窒素原子に隣接する炭素原子上
において特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４−炭
素原子の配置と同じであるような方法で（Ｃ＋〜Ｃ１）
−アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）ｍ鎖（
式中ｍは３または４である）を示す式■の化合物である
。
好適な化合物は、また、Ｒ６−Ｒ９が前述した意義を有
しモしてＸが置換されていないかまたはラクタム環の窒
素原子に隣接する炭素原子上において特にこの炭素原子
の配置がクロマン系の４−炭素原子の配置に対して反対
となるような方法で（ｃ＋””’ｃｘ）−アルキル基に
よって置換されている（ｃＨｗ）ｍ鎖（式中、ｍは３ま
たは４である）を示す化合物である。
しモしてＸが置換されていないかまたはラクタム環の窒
素原子に隣接する炭素原子上において特にこの炭素原子
の配置がクロマン系の４−炭素原子の配置に対して反対
となるような方法で（ｃ＋””’ｃｘ）−アルキル基に
よって置換されている（ｃＨｗ）ｍ鎖（式中、ｍは３ま
たは４である）を示す化合物である。
非常に特に好適な化合物■は、また、Ｒ藝がＣＮまたは
Ｓｏ、−ＣＨ，を示し、Ｒ７が水素を示し、Ｒ−および
Ｒ”が同一または異なりそしてｌまたは２個の炭素原子
を有するアルキルを示しそしてＸが置換されていないか
またはラクタム環の窒素原子に隣接する炭素原子上にお
いて特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４−炭素原
子の配置に対して反対となるような方法で（ｃ＋””ｃ
＊）−アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）ｍ
鎖（式中ｍは３または４である）を示す化合物である。
Ｓｏ、−ＣＨ，を示し、Ｒ７が水素を示し、Ｒ−および
Ｒ”が同一または異なりそしてｌまたは２個の炭素原子
を有するアルキルを示しそしてＸが置換されていないか
またはラクタム環の窒素原子に隣接する炭素原子上にお
いて特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４−炭素原
子の配置に対して反対となるような方法で（ｃ＋””ｃ
＊）−アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）ｍ
鎖（式中ｍは３または４である）を示す化合物である。
同様に好適な化合物は、Ｒ６がＳＱ、−Ａｒ （式中Ａ
ｒは置換されていないかまたは前述したような１〜３個
の置換基によって置換されているフェニルの意義を有す
）を示し、Ｒ７が水素またはＯＣＨ。
ｒは置換されていないかまたは前述したような１〜３個
の置換基によって置換されているフェニルの意義を有す
）を示し、Ｒ７が水素またはＯＣＨ。
を示し、ＲａおよびＲ９が同一または異なりそして（Ｃ
＋〜ＣＺ）−アルキルを示しそしてＸが置換されていな
いかまたはラクタム環の窒素原子に隣接した炭素原子上
において特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４−炭
素原子の配置に対して反対となるような方法で（Ｃ＋〜
Ｃｔ）−アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）
ｍ鎖（式中ｍは３または４である）を示す式■の化合物
である。
＋〜ＣＺ）−アルキルを示しそしてＸが置換されていな
いかまたはラクタム環の窒素原子に隣接した炭素原子上
において特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４−炭
素原子の配置に対して反対となるような方法で（Ｃ＋〜
Ｃｔ）−アルキル基によって置換されている（ＣＨｚ）
ｍ鎖（式中ｍは３または４である）を示す式■の化合物
である。
次の組み合わせ物は、非常に特に有意なものである。
ラミプリル＋（±）−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オー
ル（クロマカリム）、 ラミプリル＋６−ジアツー３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン
、 ラミプリル＋２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
フェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）とラン
、 トランドラプリル＋クロマカリム、 トランドラプリル＋６−ジアツー３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ビラン、 トランドラプリル＋２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−６−フェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ビラン、 キナプリル＋クロマカリム、 キナプリル＋６−ジアツー３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン
、 キナプリル＋２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
フェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン
、 ラミプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−ジアツー３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール
、 トランドラプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−シアツー３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−
オール、 キナプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−ジアツー３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール
、 ラミプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−フェニルスルホニル
ー （２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ビラン−３−オール、 トランドラプリル＋（３Ｓ．４Ｒ） − ６ − フェ
ニルスルホニル−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ（ｂ）ビラン−３−オール、 キナプリル＋（３Ｓ．４Ｒ）− ６−フェニルスルホニ
ル−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラ
ン−３−オール、 および、それぞれの場合において、これらの塩が形成さ
れることができるならば、上述した個々の成分の生理学
的に許容し得る塩。
２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ−１−
ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オー
ル（クロマカリム）、 ラミプリル＋６−ジアツー３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン
、 ラミプリル＋２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
フェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）とラン
、 トランドラプリル＋クロマカリム、 トランドラプリル＋６−ジアツー３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ビラン、 トランドラプリル＋２．２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−６−フェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）
ビラン、 キナプリル＋クロマカリム、 キナプリル＋６−ジアツー３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−（３−メチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン
、 キナプリル＋２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
フェニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン
、 ラミプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−ジアツー３．４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール
、 トランドラプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−シアツー３．
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−
オール、 キナプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−ジアツー３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラン−３−オール
、 ラミプリル＋（３Ｓ、４Ｒ）−６−フェニルスルホニル
ー （２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ
）ビラン−３−オール、 トランドラプリル＋（３Ｓ．４Ｒ） − ６ − フェ
ニルスルホニル−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル
−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベン
ゾ（ｂ）ビラン−３−オール、 キナプリル＋（３Ｓ．４Ｒ）− ６−フェニルスルホニ
ル−３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−４−（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ（ｂ）ビラ
ン−３−オール、 および、それぞれの場合において、これらの塩が形成さ
れることができるならば、上述した個々の成分の生理学
的に許容し得る塩。
カリウムチャンネルモジュレータ−は、Ｊ。
Ｍａｄ． Ｃｈｅｍ． ２９巻（１９８６年） ２１９
４−２２０１頁、ＥＲ−Ａ７６、０７５、ＥＲ−Ａ １
０７，４２３、ＥＲ−Ａ １２０，４２７およびＥＲＡ
１２０．４２８に記載された方法によって製造するこ
とができる。
４−２２０１頁、ＥＲ−Ａ７６、０７５、ＥＲ−Ａ １
０７，４２３、ＥＲ−Ａ １２０，４２７およびＥＲＡ
１２０．４２８に記載された方法によって製造するこ
とができる。
本発明は、また、高血圧の治療における同時的な、分離
したまたは継続投与用の組み合わせ製剤として （ａ）式１のＡＣＥ阻害剤またはその生理学的に許容し
得る塩および （ｂ）式■のカリウムチャンネルモジュレータ−まＩ；
はその生理学的に許容し得る塩 を含有する非常に一般的な薬剤に関するものである。
したまたは継続投与用の組み合わせ製剤として （ａ）式１のＡＣＥ阻害剤またはその生理学的に許容し
得る塩および （ｂ）式■のカリウムチャンネルモジュレータ−まＩ；
はその生理学的に許容し得る塩 を含有する非常に一般的な薬剤に関するものである。
第１表は、Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｈｕｎｇ
３４（ ｎ ）巻１４１９頁（１９８４年）に記載さ
れた方法と同様な方法によって意識のある自然高血圧ラ
ットに対して測定した動脈血圧を示す。
３４（ ｎ ）巻１４１９頁（１９８４年）に記載さ
れた方法と同様な方法によって意識のある自然高血圧ラ
ットに対して測定した動脈血圧を示す。
第１表：経口投与後の意識のある自然高血圧ラットの平
均動脈血圧 第１群：プラセーポ 第２群：クロマ力リム０．１ｕ／ｋｇ 第３群：クロマ力リム０．３ｍ９／ｂｇ第４群：クロマ
カリム１．Ｏｍｙ／ｋｇ第５群：クロマカリム０．１ｍ
ｇ１ｋｇ＋ラミプリル１．０ｍｙ／に９第６群：クロマ
カリム０−３１１１９／ ｋｇ＋ラミプリル１．０ｒｎ
９／ｋｙ平均動脈血圧〔＋ｎｍＨｇ） ±ＳＥＭ（ｎ＝ ６ ） １６４±８ １５８±４ １５８±４ １６１±８ １６３±８ １６４±８ １６１±８ １６３±８ １６０土８ １３６±８ １６７±１０ １６２±９ １６５±８ １５１−Ｉ：１１ １４１ ｆ １２ １３９±１３ １３８±１３ １４２±１５ １５３±８ １３９±１６ １３４±１６ １１１±１２ ８９±９ ８９±８ ８４±７ ８８±７ ８６士δ １６２±６ １５２±９ １２４±１０ １０７±７ ８４±５ ８４±４ ７９±４ ７８±３ ８２±３ １６６±６ １５８±６ １５１±５ １３７±４ １１６±６ １０３±６ ９６±７ ９４±９ ９４±８ １５４±３ １５５±７ １４３±８ １２０＝１−１３ ９１±４ ８６±３ ８２±３ ７９±３ ８３±３ １６１±８ １５９±７ １５９土７ １５８±９ １５８±９ １６２±８ １５６±９ １６１±６ １５７±６ １５３±６ １４８±７ １５３±４ １５５±５ １５２±５ １３９±１４ １３９＊Ｉ４ １４１±１３ １４２±１１ １４３±１１ １４３±１１ １４４±１３ １４２±１１ １３９士１２ １３８±１２ １４０±１２ １４］±１２ １３８±１２ １４１±１２ ８７±５ ９０±４ ９２±４ ９２±４ ９８±５ ９９±４ １０８±７ １１１±８ １１３±７ １１０±６ １０９±６ １１１±５ １１３±６ １２０±８ ８２±３ ８２±４ ８２±４ ８４±３ ８５±３ ８７±４ ８７±４ ９０±４ ９２±５ ９５±４ ９８±５ １００±５ １０３±７ １０１±３ １０６±５ １０６±５ １０９±５ １１３±４ １１８±３ １１９±３ １２４±４ １２３±４ １１４±６ ｉｌｌ±５ ｉｌｌ±３ １１０±３ １１２±４ １０９±５ ８６±２ ８８±２ ８７＝１：３ ９１±４ ９３±４ ９５±５ ８ｉ５ ９６±３ ９２±３ ９１±３ ９１±３ ９５±２ ９９±３ 組み合わせ物は、粉末としての個々の成分をはげしく混
合することによってまたは個々の成分を例えば低級アル
コールのような適当な溶剤に溶解しそして次に溶剤を除
去することＩこよって製造することができる。
均動脈血圧 第１群：プラセーポ 第２群：クロマ力リム０．１ｕ／ｋｇ 第３群：クロマ力リム０．３ｍ９／ｂｇ第４群：クロマ
カリム１．Ｏｍｙ／ｋｇ第５群：クロマカリム０．１ｍ
ｇ１ｋｇ＋ラミプリル１．０ｍｙ／に９第６群：クロマ
カリム０−３１１１９／ ｋｇ＋ラミプリル１．０ｒｎ
９／ｋｙ平均動脈血圧〔＋ｎｍＨｇ） ±ＳＥＭ（ｎ＝ ６ ） １６４±８ １５８±４ １５８±４ １６１±８ １６３±８ １６４±８ １６１±８ １６３±８ １６０土８ １３６±８ １６７±１０ １６２±９ １６５±８ １５１−Ｉ：１１ １４１ ｆ １２ １３９±１３ １３８±１３ １４２±１５ １５３±８ １３９±１６ １３４±１６ １１１±１２ ８９±９ ８９±８ ８４±７ ８８±７ ８６士δ １６２±６ １５２±９ １２４±１０ １０７±７ ８４±５ ８４±４ ７９±４ ７８±３ ８２±３ １６６±６ １５８±６ １５１±５ １３７±４ １１６±６ １０３±６ ９６±７ ９４±９ ９４±８ １５４±３ １５５±７ １４３±８ １２０＝１−１３ ９１±４ ８６±３ ８２±３ ７９±３ ８３±３ １６１±８ １５９±７ １５９土７ １５８±９ １５８±９ １６２±８ １５６±９ １６１±６ １５７±６ １５３±６ １４８±７ １５３±４ １５５±５ １５２±５ １３９±１４ １３９＊Ｉ４ １４１±１３ １４２±１１ １４３±１１ １４３±１１ １４４±１３ １４２±１１ １３９士１２ １３８±１２ １４０±１２ １４］±１２ １３８±１２ １４１±１２ ８７±５ ９０±４ ９２±４ ９２±４ ９８±５ ９９±４ １０８±７ １１１±８ １１３±７ １１０±６ １０９±６ １１１±５ １１３±６ １２０±８ ８２±３ ８２±４ ８２±４ ８４±３ ８５±３ ８７±４ ８７±４ ９０±４ ９２±５ ９５±４ ９８±５ １００±５ １０３±７ １０１±３ １０６±５ １０６±５ １０９±５ １１３±４ １１８±３ １１９±３ １２４±４ １２３±４ １１４±６ ｉｌｌ±５ ｉｌｌ±３ １１０±３ １１２±４ １０９±５ ８６±２ ８８±２ ８７＝１：３ ９１±４ ９３±４ ９５±５ ８ｉ５ ９６±３ ９２±３ ９１±３ ９１±３ ９５±２ ９９±３ 組み合わせ物は、粉末としての個々の成分をはげしく混
合することによってまたは個々の成分を例えば低級アル
コールのような適当な溶剤に溶解しそして次に溶剤を除
去することＩこよって製造することができる。
前述しｔ；ように、本発明の組み合わせ物は、薬剤特に
高血圧、心不全および冠動脈性心疾患の治療に使用する
ことができる。
高血圧、心不全および冠動脈性心疾患の治療に使用する
ことができる。
本発明による組み合わせ物は、適当な薬学的製剤として
経口的または非経口的に使用することができる。経口的
投与に際しては、活性化合物を賦形剤、安定剤、または
不活性希釈剤のような通常の添加剤と混合しそして通常
の方法によって錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル
、水性、アルコール性または油性懸濁液、または、水性
、アルコール性または油性溶液のような投与に適した形
態にする。例えば、アラビアゴム、炭酸マグネシウム、
燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉特に
とうもろこし澱粉を不活性担体として使用することがで
きる。この点に関して、製剤は、乾燥または湿潤顆粒と
して得ることができる。適当な油性賦形剤または溶剤は
、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油およ
び動物油である。
経口的または非経口的に使用することができる。経口的
投与に際しては、活性化合物を賦形剤、安定剤、または
不活性希釈剤のような通常の添加剤と混合しそして通常
の方法によって錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル
、水性、アルコール性または油性懸濁液、または、水性
、アルコール性または油性溶液のような投与に適した形
態にする。例えば、アラビアゴム、炭酸マグネシウム、
燐酸カリウム、ラクトース、グルコースまたは澱粉特に
とうもろこし澱粉を不活性担体として使用することがで
きる。この点に関して、製剤は、乾燥または湿潤顆粒と
して得ることができる。適当な油性賦形剤または溶剤は
、例えばヒマワリ油またはタラ肝油のような植物油およ
び動物油である。
皮下的または静脈内的投与に際しては、活性化合物また
はその生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば可溶
化剤、乳化剤または他の補助剤のような通常の物質と一
緒に溶液、懸濁液または乳濁液にする。活性組み合わせ
物および相当する生理学的に許容し得る塩に対する使用
可能な溶剤は、例えば、水、生理学的食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセロールそしてまたグルコースまたはマンニトール溶
液のような糖溶液またはこれらの異なる溶剤の混合物で
ある。
はその生理学的に許容し得る塩を、もし必要ならば可溶
化剤、乳化剤または他の補助剤のような通常の物質と一
緒に溶液、懸濁液または乳濁液にする。活性組み合わせ
物および相当する生理学的に許容し得る塩に対する使用
可能な溶剤は、例えば、水、生理学的食塩溶液またはア
ルコール例えばエタノール、プロパンジオールまたはグ
リセロールそしてまたグルコースまたはマンニトール溶
液のような糖溶液またはこれらの異なる溶剤の混合物で
ある。
式Ｉおよび■の化合物の使用可能な塩は、これらの化合
物の性質が酸性であるか塩基性であるかによるがアルカ
リまたはアルカリ土類金属塩または生理学的に許容し得
るアミンとの塩または例えばＨＣＱ、 ＨＢｒ、 Ｈｇ
ＳＯ４、マレイン酸、フマール酸、酒石酸またはクエン
酸のような無機または有機酸との塩である。
物の性質が酸性であるか塩基性であるかによるがアルカ
リまたはアルカリ土類金属塩または生理学的に許容し得
るアミンとの塩または例えばＨＣＱ、 ＨＢｒ、 Ｈｇ
ＳＯ４、マレイン酸、フマール酸、酒石酸またはクエン
酸のような無機または有機酸との塩である。
以下の実施例は、本発明を説明するものである。しかし
ながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
ながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
ない。
ラミプルおよびクロマカリムからの経口用組み合わせ製
剤の製造 ラミプリル２謂９およびクロマカリム０ 、３１１１ｇ
を含有する１ 、 ０００錠の錠剤を次のようにして製
造する。
剤の製造 ラミプリル２謂９およびクロマカリム０ 、３１１１ｇ
を含有する１ 、 ０００錠の錠剤を次のようにして製
造する。
ラミプリル ２ｇ
クロマカリム ０．３ｇとうもろこし
澱粉 １４０９ゼラチン
７．５ｇ微小結晶性セルローズ ２．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｇ２つの活性化
合物を水性ゼラチン溶液と混合する。この混合物を乾燥
、粉砕して顆粒を形成させる。微小結晶性セルローズお
よびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合する。この
方法で製造した顆粒を、圧搾してそれぞれの錠剤がラミ
プリル２ｍ９およびクロマカリム０．３ｍｇを含有する
ｌ 、０００錠の錠剤を得る。
澱粉 １４０９ゼラチン
７．５ｇ微小結晶性セルローズ ２．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．５ｇ２つの活性化
合物を水性ゼラチン溶液と混合する。この混合物を乾燥
、粉砕して顆粒を形成させる。微小結晶性セルローズお
よびステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合する。この
方法で製造した顆粒を、圧搾してそれぞれの錠剤がラミ
プリル２ｍ９およびクロマカリム０．３ｍｇを含有する
ｌ 、０００錠の錠剤を得る。
特許出願人 ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名
２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）（ａ）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中、 ｎは、１または２であり、 Ｒは、水素、１〜８個の炭素原子を有する場合によって
は置換されていてもよい脂肪族基、３〜９個の炭素原子
を有する場合によっては置換されていてもよい脂環式基
、６〜１２個の炭素原子を有する場合によっては置換さ
れていてもよい芳香族基、７〜１４個の炭素原子を有す
る場合によっては置換されていてもよい芳香脂肪族基、
７〜１４個の炭素原子を有する場合によっては置換され
ていてもよい脂環式−脂肪族基、基ＯＲ＾ａまたはＳＲ
＾ａを示し、Ｒ＾ａは、１〜４個の炭素原子を有する場
合によっては置換されていてもよい脂肪族基、６〜１２
個の炭素原子を有する場合によっては置換されていても
よい芳香族基または５〜１２個の環原子を有する場合に
よっては置換されていてもよいヘテロ芳香族基を示し、 Ｒ＾１は、水素、１〜６個の炭素原子を有する場合によ
っては置換されていてもよい脂肪族基、３〜９個の炭素
原子を有する場合によっては置換されていてもよい脂環
式基、４〜１３個の炭素原子を有する場合によっては置
換されていてもよい脂環式−脂肪族基、６〜１２個の炭
素原子を有する場合によっては置換されていてもよい芳
香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合によっては
置換されていてもよい芳香脂肪族基、５〜１２個の環原
子を有する場合によつては置換されていてもよいヘテロ
芳香族基または天然に存在するα−アミノ酸の、必要の
場合には保護された、側鎖を示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３は、同一または異なりそして水素、
１〜６個の炭素原子を有する場合によっては置換されて
いてもよい脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有する場合
によっては置換されていてもよい脂環式基、６〜１２個
の炭素原子を有する場合によっては置換されていてもよ
い芳香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合によっ
ては置換されていてもよい芳香脂肪族基を示し、そして Ｒ＾４およびＲ＾５は、これらを結合している原子と一
緒になって５〜１５個の炭素原子を有する複素環式二ま
たは三環式環系を形成する〕のＡＣＥ阻害剤またはその
生理学的に許容し得る塩および （ｂ）カリウムチャンネルモジュレーターまたはその生
理学的に許容し得る塩を含有する薬学的製剤。 ２）式 I のＡＣＥ阻害剤において、Ｒ＾４およびＲ＾
５がそれらを結合している原子と一緒になってテトラヒ
ドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒ
ドロインドール、オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ
ール、２−アザスピロ〔４．５〕デカン、２−アザスピ
ロ〔４．４〕ノナン、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．１
〕ヘプタン）−２，３′−ピロリジン〕、スピロ〔（ビ
シクロ〔２．２．２〕オクタン）−２，３′−ピロリジ
ン〕、２−アザトリシクロ〔４．３．０．１＾６＾．＾
９〕デカン、デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピロール、
オクタヒドロイソインドール、オクタヒドロシクロペン
タ〔ｃ〕ピロール、２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキ
サヒドロインドール、２−アザビシクロ〔３．１．０〕
ヘキサンおよびヘキサヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロー
ル（これらはすべて場合によっては置換されていてもよ
い）からなる群からの環系を形成する請求項１記載の製
剤。 ３）式 I のＡＣＥ阻害剤において、 ｎが、１または２であり、 Ｒが、水素、 １〜８個の炭素原子を有するアルキル、 ２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 ３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミノ
、アミノメチル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿１
〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、
シアノおよび（または）スルファモイルによってモノ置
換、ジ置換またはトリ置換されていてもよい６〜１２個
の炭素原子を有するアリール、 １〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、 アリールに対して前述したように置換されていてもよい
６〜１２個の炭素原子を有するアリールオキシ、 アリールに対して、前述したように置換されていてもよ
い１または２個の環原子が、硫黄または酸素原子であり
そして（または）１〜４個の環原子が窒素である５〜７
または８〜１０個の環原子を有する一または二環式ヘテ
ロアリールオキシ、 アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキル、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、 グアニジノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、イミダゾ
リル、インドリル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
）−アルキル、 アリールに対して前述したようにアリール 部分が置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−
アリールチオ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、アリー
ルに対して前述したようにアリール 部分が置換されていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−
アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルチオ、カルボ
キシル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、カルボキシル
、カルバモイル、 カルバモイル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキル、 アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキ
シ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、または アリールに対して前述したようにアリール部分が置換さ
れていてもよい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシを示し、 Ｒ＾１が、水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、 ２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 ２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、 ３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、 ５〜９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、 （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿９）−シクロアルケニル−（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルキル、 Ｒに対して前述したように置換されていてもよい６〜１
２個の炭素原子を有する場合によって部分的に水素化さ
れたアリール、 前述したアリールのように置換されていてもよい（Ｃ＿
６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
ルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（Ｃ
＿１またはＣ＿２）−アルキル、 前述したアリールのように置換されていてもよい１また
は２個の環原子が硫黄または酸素原子でありそして（ま
たは）１〜４個の環原子が窒素原子である５〜７または
８〜１０個の環原子を有する場合によっては部分的に水
素化された一または二環式ヘテロアリールまたは 天然に存在するα−アミノ酸Ｒ＾１−ＣＨ（ＮＨ＿２）
−ＣＯＯＨの場合によっては保護された側鎖を示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３が、同一または異なりそして水素、 １〜６個の炭素原子を有するアルキル、 ２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、 ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルコキシカルボニルオキシ−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキル、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールオキシカルボニルオ
キシ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、 ６〜１２個の炭素原子を有するアリール、 （Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルキル、 （Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキルまたは（Ｃ＿３〜
Ｃ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キルを示し、そして Ｒ＾４およびＲ＾５が請求項１または２に示した意義を
有する請求項１または２記載の製剤。 ４）式 I のＡＣＥ阻害剤において ｎが１または２であり、 Ｒが、（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿
６）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキ
ル、アミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿２
〜Ｃ＿５）−アシルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
キル、（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
コキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
ル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルキル、（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール｛
これは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿
４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、ア
ミノ、 （Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ＿１〜
Ｃ＿４）−アルキルアミノおよび（または）メチレンジ
オキシによってモノ置換、ジ置換またはトリ置換されて
いてもよい｝、または３−インドリルを示し、特にメチ
ル、エチル、シクロヘキシル、第３級ブトキシカルボニ
ルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンゾイル
オキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
ルまたは未置換のもしくは置換されたフェニル｛これは
フェニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１ま
たはＣ＿２）−アルコキシ、ヒドロキシル、弗素、塩素
、臭素、アミノ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ
、ジ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルアミノ、ニトロお
よび（または）メチレンジオキシによってモノ置換また
はジ置換またはメトキシの場合においてはトリ置換され
ていてもよい｝を示し、 Ｒ＾１が、水素または場合によってはアミノ、（Ｃ＿１
−Ｃ＿６）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノによ
って置換されていてもよい（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキ
ル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿
９）−シクロアルキル、（Ｃ＿５〜Ｃ＿９）−シクロア
ルケニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿７）−シクロアルキル−（Ｃ
＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、それぞれの場合において（
Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１またはＣ＿２）
−アルコキシまたはハロゲンによって置換されていても
よい（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリールまたは部分的に
水素化されたアリール、それぞれの場合において前述し
たようにアリール基において置換されていてもよい（Ｃ
＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−
アルキルまたは（Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿３）−アロイル−（
Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、１または２個の環原子が
硫黄または酸素原子でありそして（または）１〜４個の
環原子が窒素原子である５〜７または８〜１０個の環原
子を有するかまたは天然に存在する場合によっては保護
されたα−アミノ酸の側鎖を有する一または二環式複素
環式基を示し特に、水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）−アルキ
ル、（Ｃ＿２またはＣ＿３）−アルケニル、リジンの場
合によっては保護された側鎖、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−ア
ミノブチルまたはベンゾイルメチルを示し、 Ｒ＾２およびＲ＾３が、同一または異なりそして水素、
（Ｃ＿１〜Ｃ＿６）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−
アルケニルまたは（Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿２）−アリール−
（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル特に水素、（Ｃ＿１〜Ｃ
＿４）−アルキルまたはベンジルを示しそして Ｒ＾４およびＲ＾５が請求項１または２に示した意義を
有する請求項１〜３の何れかの項記載の製剤。 ５）２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（１Ｓ，３Ｓ，５
Ｓ）−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−
カルボン酸またはその生理学的に許容し得る塩を含有す
る請求項１〜４の何れかの項記載の製剤。 ６）１−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−（２Ｓ，３ａＲ，
７ａＳ）−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カル
ボン酸またはその生理学的に許容し得る塩を含有する請
求項１〜４の何れかの項記載の製剤。 ７）２−〔Ｎ−（１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｓ−アラニル〕−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−Ｓ−カルボン酸または
その生理学的に許容し得る塩を含有する請求項１〜４の
何れかの項記載の製剤。 ８）式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ｛上記式中、 Ｒ＾６は、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＳＯ＿ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
６）−アルキルまたはＳＯ＿ｎ−Ａｒ〔式中、ｎは１ま
たは２であり、Ａｒは置換されていないかまたは（Ｃ＿
１〜Ｃ＿２）−アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルコ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、ＣＮ、ＮＯ＿２
、ＣＯ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルまたはＳＯ＿ｐ
−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキルからなる群からの１〜
３個の同一または異なる基によって置換されている芳香
族またはヘテロ芳香族基を示しそしてｐは１または２を
示す〕を示し、 Ｒ＾７は、水素、ヒドロキシル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−
アルコキシ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル、ハロゲン
またはＮＲ＾１＾０Ｒ＾１＾１〔式中、Ｒ＾１＾０およ
びＲ＾１＾１は、同一または異なりそして水素、（Ｃ＿
１〜Ｃ＿２）−アルキルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−ア
ルキルカルボニルを示す〕を示し、そしてまたＲ＾６お
よびＲ＾７の前述した意義は交換することができ、 Ｒ＾８およびＲ＾９は、同一または異なりそして１〜４
個の炭素原子を有するアルキルを示し、Ｘは置換されて
いないかまたは少なくとも １個そしてせいぜい２ｍ−１個の（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−
アルキルによって置換されておりそしてＯ、ＮＲ＾１＾
２またはＳ〔Ｒ＾１＾２はＨ、または（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
）−アルキルを示す〕の意義を有する異種原子Ｙによっ
て中断されていてもよい（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖〔式中ｍは
２、３または４を示す〕を示しそしてＣ＿３およびＣ＿
４の配置は常に反対にある｝のカリウムチヤンネルモジ
ユレーターまたはその生理学的に許容し得る塩を含有す
る請求項１〜７の何れかの項記載の製剤。 ９）Ｘが置換されていないかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）
−アルキル基によって置換されておりそしてＯ、Ｓまた
はＮＲ＾１＾２（式中Ｒ＾１＾２は水素または（Ｃ＿２
〜Ｃ＿４）−アルキルの意義を有す）を示す異種原子Ｙ
によって中断されていてもよい（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（式
中、ｍは２、３または４である）を示す式IIのカリウム
チャンネルモジュレーターまたはその生理学的に許容し
得る塩を含有する請求項１〜８の何れかの項記載の製剤
。 １０）Ｘが置換されていないかまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿２
）−アルキル基によって置換されている（ＣＨ＿２）＿
ｍ鎖（式中、ｍは３または４を示す）を示す式IIのカリ
ウムチャンネルモジュレーターまたはその生理学的に許
容し得る塩を含有する請求項１〜８の何れかの項記載の
製剤。 １１）Ｘが、ラクタム環の窒素原子に隣接した炭素原子
上において（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル基によって置
換されている（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（式中、ｍは３または
４を示す）を示す式IIのカリウムチヤンネルモジユレー
ターまたはその生理学的に許容し得る塩を含有する請求
項１〜８の何れかの項記載の製剤。 １２）Ｘが、置換されていないかまたはラクタム環の窒
素原子に隣接した炭素原子上において特に、この炭素原
子の配置がクロマン系の４−炭素原子の配置と同じであ
るような方法で（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル基によっ
て置換されている（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（式中ｍは３また
は４である）を示す式IIのカリウムチャンネルモジュレ
ーターまたはその生理学的に許容し得る塩を含有する請
求項１〜８の何れかの項記載の製剤。 １３）Ｒ＾６がＳＯ＿２−Ａｒ（式中、Ａｒは置換され
ていないかまたは請求項８に記載したような１〜３個の
置換基によって置換されているフェニルの意義を有す）
を示し、Ｒ＾７が水素またはＯＣＨ＿３を示し、Ｒ＾８
およびＲ＾９が同一または異なりそして（Ｃ＿１〜Ｃ＿
２）−アルキルを示し、そして、Ｘが、置換されていな
いかまたはラクタム環の窒素原子に隣接した炭素原子上
において特にこの炭素原子の配置がクロマン系の４−炭
素原子の配置と同じであるような方法で（Ｃ１〜Ｃ＿２
）−アルキル基によって置換されている（ＣＨ＿２）＿
ｍ（式中、ｍは３または４である）を示す式IIのカリウ
ムチャンネルモジュレーターまたはその生理学的に許容
し得る塩を含有する請求項１〜８の何れかの項記載の製
剤。 １４）Ｒ＾６がＣＮまたはＳＯ＿２−ＣＨ＿３を示し、
Ｒ＾７が水素を示し、Ｒ＾８およびＲ＾９が同一または
異なりそして１または２個の炭素原子を有するアルキル
を示し、そしてＸが、置換されていないかまたはラクタ
ム環の窒素原子に隣接した炭素原子上において特にこの
炭素原子の配置がクロマン系の４−炭素原子の配置と反
対となるような方法で（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキル基
によって置換されている（ＣＨ＿２）＿ｍ鎖（式中、ｍ
は３または４である）を示す式IIのカリウムチャンネル
モジュレーターまたはその生理学的に許容し得る塩を含
有する請求項１〜１３の何れかの項記載の製剤。 １５）ラミプリル＋（±）−６−シアノ−３，４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−トランス−４−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３
−オール（クロマカリム）、または ラミプリル＋６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−（５−メチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
、または ラミプリル＋２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
フエニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
、または トランドラプリル＋クロマカリム、または トランドラプリル＋６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチル−４−（５−メチル−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン、または トランドラプリル＋２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ
−６−フエニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン、またはキナプリル＋クロマカリム、または キナプリル＋６−シアノ−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−（５−メチル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
、または キナプリル＋２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−６−
フエニルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
、または ラミプリル＋（３Ｓ，４Ｒ）−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
、または トランドラプリル＋（３Ｓ，４Ｒ）−６−シアノ−３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−
１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−
オール、または キナプリル＋（３Ｓ，４Ｒ）−６−シアノ−３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピ
ロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン−３−オール
、または ラミプリル＋（３Ｓ，４Ｒ）−６−フエニルスルホニル
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール、または トランドラプリル＋（３Ｓ，４Ｒ）−６−フエニルスル
ホニル−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（
２−オキソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
ピラン−３−オール、または キナプリル＋（３Ｓ，４Ｒ）−６−フエニルスルホニル
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−４−（２−オ
キソ−１−ピロリジニル）−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕ピラン
−３−オール および、それぞれの場合において、もしこれらの塩が形
成されることができる場合は、上述した個々の成分の生
理学的に許容し得る塩を含有する請求項１〜４の何れか
の項記載の製剤。 １６）生理学的に許容し得る担体および適当である場合
は更に補助剤および添加剤とともに（ａ）ＡＣＥ阻害剤
またはその生理学的に許容し得る塩および（ｂ）カリウ
ムチャンネルモジュレーターまたはその生理学的に許容
し得る塩を投与に適した形態にすることからなる請求項
１〜１５の何れかの項記載の製剤の製法。 １７）高血圧、心不全および（または）冠動脈性心疾患
の治療における請求項１〜１５の何れかの項記載の製剤
の使用。 １８）高血圧の治療における同時的な、分離したまたは
継続した投与に対する組み合わせ製剤として（ａ）式
I のＡＣＥ阻害剤またはその生理学的に許容し得る塩お
よび（ｂ）式IIのカリウムチャンネルモジュレーターま
たはその生理学的に許容し得る塩を含有する薬剤。
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