SK279626B6 - Liečivo na aplikáciu pri proteinúrii - Google Patents

Liečivo na aplikáciu pri proteinúrii Download PDF

Info

Publication number
SK279626B6
SK279626B6 SK3587-91A SK358791A SK279626B6 SK 279626 B6 SK279626 B6 SK 279626B6 SK 358791 A SK358791 A SK 358791A SK 279626 B6 SK279626 B6 SK 279626B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
alkyl
aryl
atoms
Prior art date
Application number
SK3587-91A
Other languages
English (en)
Inventor
Reinhard Becker
Rainer Henning
Volker Teetz
Hansj�Rg Urbach
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6419005&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK279626(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of SK279626B6 publication Critical patent/SK279626B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia inhibítora angiotenzínotvorného enzýmu (Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor = - ACE-inhibítor) v kombinácii s antagonistom vápnika na získanie liečiva na prevenciu a terapiu pri proteinúrii (vylučovanie bielkovín močom).
Doterajší stav techniky
Inhibítory angiotenzíntvomého enzýmu (ACE-inhibítory) sú zlúčeniny, ktoré potláčajú premenu angiotenzínu I na presoricky účinný angiotenzín II. Takéto zlúčeniny sú napríklad opísané v nasledujúcich patentových spisoch alebo zverejnených prihláškach vynálezov:
US patent č. 4 350 633, US patent č. 4 344 949, US patent č. 4 294 832, US patent 4 350 704, EP-A 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 29 488, EP-A 46 953, EP-A 52 870, US patent č. 4 129 571, US patent č. 4 154 960, US patent č. 4 374 829, EP-A 79 522, EP-A 79 022, EP-A 51 301, US patent č. 4 454 292, US patent č. 4 374 847, EP-A 72 352, EP-A 84 164, US patent č. 4 470 972, EP-A 65 301 a EP-A 52 991. Ich účinky znižujúce krvný tlak sú dobre dokumentované.
Antagonisty vápnika sú také zlúčeniny, ktoré ovplyvňujú prívod iónov vápnika do buniek, najmä do buniek hladkého svalstva. Takéto zlúčeniny, ako aj ich účinky, znižujúce tlak krvi, sú doložené vo veľkom počte publikácií a patentov.
Kombinácie ACE-inhibítorov a antagonistov vápnika a ich použitie pri vysokom krvnom tlaku sú napríklad známe z EP-A 180 785 a EP-A 265 685.
Vylučovanie bielkovín močom nastáva najmä pri ochorení obličkových tkanív (nefritis, nefróza, zmrštenie obličiek) a pri naplnení obličiek spôsobenom nedostatočnou funkciou srdca. Okrem albumínov sa do moču dostávajú tiež globulíny a biele krvinky. Najvyššie stupne proteinúrie sa vyskytujú pri nefróze a amyloidóze. Konštantná proteinúria pri diabetes melitus poukazuje na vznik interkapilárncj sklerózy (glomeruloskleróza, Kimmelstiel - Wilsonov syndróm).
Podstata vynálezu
V súčasnosti sa zistilo, že kombinácia inhibítora angiotenzín tvomého enzýmu (ACE-inhibítora) a antagonistu vápnika je vhodná na prevenciu a terapiu proteinúrie, ktorá sa typicky' môže vyskytovať pri diabetes melitus a strate hmotnosti obličiek (obličky od darcu), ale tiež ako následok glomerulosklerózy (interkapilámej sklerózy) v dôsledku hyperfúzie glomerúl. Výhodné sú orálne účinné ACE-inhibítory, ako je napríklad Rampiril, Enalapril, Captopril, Alacepril, Benazepril, Ceranapril, Cilazapril, Delapril, Fosinopril, Imidapril, Libenzapril, Lisinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Spirapril, Zofenopril, Trandolapril, BPL 36378, CS 622, FPL 63547, S 9650 a iné. Orálne účinné ACE-inhibítory sú napríklad opísané v „Pharmacology of Antihypertensive Therapeutics,, (Eds. D. Ganten, P. J. Mutrow), Springer Verlag, Berlín 1990, str. 377 až 480.
Ako ACE-inhibítory prichádzajú do úvahy nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľné soli:
r3ooc -ch-n-c-ch-nh-ch- (CK2)n - R (I) . I. !« II I, I 2
R4 R5 O R1 C00R2 v ktorom znamená n číslo 1 alebo 2, R vodíkový atóm, prípadne substituovaný alifatický zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný alicyklický zvyšok s 3 až 9 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aralifatický zvyšok so 7 až 14 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný alicyklicko - alifatický zvyšok so 7 až 14 uhlíkovými atómami alebo skupinu ORa alebo SRa, pričom
Ra znamená prípadne substituovaný alifatický zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, pripadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovaný heteroaromatický zvyšok s 5 až 12 atómami kruhu,
R1 vodíkový atóm, prípadne substituovaný alifatický zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovaný alicyklický zvyšok s 3 až 9 uhlíkovými atómami, pripadne substituovaný alicyklicko - alifatický zvyšok so 4 až 13 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aralifatický zvyšok so 7 až 16 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný heteroaromatický zvyšok s 5 až 12 atómami kruhu alebo prípadne chránený bočný reťazec prírodné sa vyskytujúcej alfa-aminokyseliny,
R2 a R3, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, prípadne substituovaný alifatický zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný alicyklický zvyšok s 3 až 9 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aralifatický zvyšok so 7 až 16 uhlíkovými atómami a
R4 a R3 spoločne s nosnými atómami heterocyklický, monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém s 3 až 15 uhlíkovými atómami, pričom ako kruhové systémy prichádzajú obzvlášť do úvahy nasledovné: tetrahydroizochinolín (A), hexahydroizochinolín (B), oktahydroindol (C), oktahydrocyklopenta(b)pyrol (D), 2-azaspiro(4,5)-dekán (E), 2-azaspiro(4,4)nonán (F), spiro(bicyklo(2,2)heptán)-2,3-pyrolidin (G), spiro(bicyklo(2,2,2)oktán)-2,3-pyrolidín (H), 2-azatricyklo(4.3.0.16,9)dekán (I), dekahydrocyklohepta(b)pyrol (J), oktahydroizoindol (K), oktahydrocyklopenta(c)-pyrol (L), 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol (M), 2-azabicyklo(3,l,0)hexán (N), hexahydrocyklopenta(b)pyrol (O), pyrolidín (P), tiazolidín (Q), ktoré všetky môžu byť prípadne substituované. Výhodné sú však nesubstituované systémy, ktoré majú nasledujúce štruktúry:
coos3
/r/ coob3
/5/
Pri zlúčeninách, ktoré majú chirálne atómy, prichádzajú do úvahy všetky možné diastereoizoméry, ako racemáty alebo enantioméry, alebo rôzne zmesi rôznych diastereoizomérov. Výhodná je S-konfígurácia uhlíkových atómov, označených vo všeobecnom vzorci (I) krížikom.
Výhodné sú inhibitory AEC všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená n číslo 1 alebo 2,
R vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť monosubstituovaná, di substituovaná alebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, aminoetylovou skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ďalej alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, aryloxyskupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť rovnako substituovaná ako je uvedené, monocyklickú alebo bicyklickú heteroaryloxyskupinu s 5 až 7 atómami, prípadne 8 až 10 atómami kruhu, pričom 1 až 2 atómy kruhu znamenajú atómy síry alebo kyslíka a/alebo 1 až 4 atómy kruhu znamenajú atóm dusíka, pričom arylová skupina môže byť substituovaná ako je uvedené, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkanoylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoylovej i alkylovej časti, aroylaminoalkylovú skupinu so 7 až 13 uhlíkovými atómami v aroylovej časti a 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej
SK 279626 Β6 časti, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami tak valkoxylovej časti, ako alkylovej časti, arylalkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a 1 až 4 uhlíkovými atómami tak v alkoxylovej časti, ako alkylovej časti, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkylových častiach, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami vo všetkých alkylových častiach, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu v oboch alkylových častiach, aryltioalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom arylová časť môže byť substituovaná ako je uvedené, arylalkyltioskupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom arylová časť môže byť substituovaná ako je uvedené, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, karboxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami tak v alkoxylovej, ako v alkylovej časti, aryloxyalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom arylová časť môže byť substituovaná ako je uvedené, arylalkoxylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom arylová časť môže byť substituovaná ako je uvedené,
R1 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, cykloalkcnylalkylovú skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atómami v cykloalkenylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne čiastočne hydrolyzovanú, ktorá môže byť substituovaná, ako je uvedené pri substituente R, arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom arylová časť môže byť substituovaná ako je uvedené, aroylalkylovú skupinu so 7 až 13 uhlíkovými atómami v aroylovej časti asi alebo 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom arylová časť môže byť substituovaná ako je uvedené, monocyklickú, prípadne bicyklickú, prípadne čiastočne hydrogenovanú heteroarylovú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne s 3 až 10 atómami kruhu, z ktorých 1 až 2 atómy kruhu predstavujú atómy síry alebo kyslíka a/alebo 1 až 4 atómy kruhu predstavujú atómy dusíka, pričom môže byť substituovaná rovnako, ako je uvedené pre arylovú skupinu alebo prípadne chránený bočný reťazec prírodné sa vyskytujúcej alfaaminokyseliny R'-CH(NH2)-COOH,
R2 a R3 ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylamínovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami vo všetkých alkylových častiach, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami v alkanoylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami tak v alkoxyskupine, ako v alkylovej skupine, aryloxyalkylovú skupinu so 7 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, aryloxykarbonyloxyalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v ary lovej časti a s až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti a R4 a R5 majú uvedený význam.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom znamená: n číslo 1 alebo 2,
R alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami v acylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami alkylovej časti, aroylaminoalkylovú skupinu so 7 až 13 uhlíkovými atómami v aroylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxykarbonylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, arylalkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxykarbonylovej a v alkylovej časti, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxylovou skupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami a/alebo metyléndioxyskupinou alebo 3-indolylovú skupinu, najmä metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, terc.-butoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, benzoyloxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť monosubstituovaná alebo disubstituovaná fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, hydroxylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a/alebo metyléndioxyskupinou alebo v prípade metyléndioxyskupiny môže byť i trisubstituovaná,
R1 vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou, acylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo benzoylaminoskupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 7 uhlíkovými atómami v cykloalkylovej časti a s 1 až 4 uhlikovými atómami v alkylovej časti, arylovú alebo čiastočne hydrogenovanú arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami alebo atómom halogénu, arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti alebo aroylalkylovú skupinu so 7 až 13 uhlíkovými atómami v aroylovej časti a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom oba uvedené arylové zvyšky môžu byť substituované ako je uvedené, monocyklický alebo bi cyklický heterocyklický zvyšok s 5 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne s 8 až 10 atómami kruhu, z ktoiých 1 až 2 atómy kruhu znamenajú atóm síry alebo kyslíka a/alebo 1 až 4 atómy kruhu znamenajú dusíkové atómy alebo bočný reťazec prírodné sa vyskytujúcej, prípadne chránenej aminokyseliny, obzvlášť však vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 alebo 3 uhlíkovými atómami, prípadne chránený bočný reťazec lyzínu, benzylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4-etoxybenzylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, 4-aminobutylovú skupinu alebo benzoylmetylovú skupinu,
R2 a R3 rovnaké alebo rôzne zvyšky zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovu skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, najmä ale vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a R4 a R5 majú uvedený význam.
R4 a R5 znamenajú výhodne spoločný zvyšok vzorca
v ktorom znamenajú mO alebo 1, p 0,1 alebo 2 a
X skupinu -CH2-, skupinu -CH2-CH2 alebo skupinu -CH-CH-, pričom šesťčlenný kruh, tvorený pomocou skupinu X môže byť benzénový kruh.
Pod pojmom arylová skupina sa tu i v nasledujúcom chápe predovšetkým prípadne substituovaná fenylová skupina, bifenylová skupina alebo naftylová skupina. Toto zodpovedajúcim spôsobom platí pre zvyšky odvodené od arylovej skupiny, ako je aryloxyskupina, aryltioskupina. Pod pojmom aroylová skupina sa obzvlášť chápe benzoylová skupina. Alifatické zvyšky môžu byť priame alebo rozvetvené.
Pod pojmom monocyklické, prípadne bicyklické heterocyklické zvyšky sa chápu zvyšky s 5 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne 8 až 10 atómami kruhu, z ktorých 1 až 2 atómy kruhu znamenajú atóm síry alebo atóm kyslíka a/alebo z ktorých 1 až 4 atómy kruhu znamenajú dusíkový atóm, sa chápe napríklad tienylovú skupina, benzo(b)-tienylová skupina, furylová skupina, pyranylová skupina, benzofurylová skupina, pyrolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, pyridazinylová skupina, indazolylová skupina, izoindolylová skupina, indolylová skupina, purinylová skupina, chinolizinylová skupina, izochinylová skupina, ftalazinylová skupina, naftyridinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolylová skupina, cinolinylová skupina, pteridinylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazylová skupina, tiazolylová skupina alebo izotiazolylová skupina. Uvedené zvyšky môžu byť tiež čiastočne alebo úplne hydrogenované. Prírodné sa vyskytujúce alfa-aminokyseliny sú napríklad opísané v publikácii Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel XV/1 a XV/2.
Pokiaľ R1 znamená bočný reťazec chránenej prírodné sa vyskytujúcej alfa-aminokyseliny, ako je napríklad chránený Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Arg, Lys, Hyl, Cys, Om, Cit, Tyr, Trp, His alebo Hyp, sú ako ochranné skupiny výhodné skupiny bežné v chémii peptidov (pozri Houben - Weyl, diel XV/1 a XV/2). V prípade, že R1 znamená chránený bočný reťazec lyzínu, prichádzajú do úvahy známe ochranné skupiny aminoskupín, obzvlášť však Z, Boe alebo alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, predovšetkým metylová alebo etylová skupina.
Obzvlášť výhodné sú zlúčeniny: kyselina 2-[N-( 1 -S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl-S-alanyl]-(1 S,3 S,5 S)-2-azabicyklo [3.3.0]oktán-3-karboxylová (Rampiril), kyselina l-[N-(l-S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(2S,SaR,7aS) oktahydro( 1 H)indol-2-karboxylová (Trandolapril), kyselina 2-[N-(l-S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3 -S-karboxylová (Quinapril), 1 -[N-( 1 -S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-S-prolín (Enalapril),
-[N-( 1 -S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-lyzyl]-S-prolín (Lisinopril), kyselina 1 -[N-( 1 -S-etoxykarbonyl-n-butyl)-S-alanyl]-(2S,3aS,7aS)-oktahydro (1 H)indol-2-karboxylová (Perindopril), ako i zodpovedajúce dikarboxylové kyseliny. Výhodné sú orálne účinné ACE-inhibitory, ako je napríklad Rampiril, Enalapril, Captopril, Alacepril, Benzazepril, Ceranapril, Cilazapril, Delapril, Fosinapril, Imdapril, Libenzapril, Lizinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, FPL 63547, S 9650 a ďalšie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VI)
R3OOC-CH(R4)-NHR5 (V),
HOOC-CH(Rl)-NH-CH(COOR2)-(CH2)n-R (VI).
Reakcia týchto zlúčenín sa môže napríklad vykonávať analogicky ako pri známych kopulačných postupoch v chémii peptidov v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad dimetylformamid, dichlórmetán alebo DMA za prítomnosti kopulačného činidla, ako sú karbodiimidy (napríklad dicyklohexylkarbodiimid), difenylfosfarylazid, anhydridy kyseliny alkánfosfónovej, anhydridy kyseliny dialkylfosfónovej alebo Ν,Ν-sukcínimidylkarbonáty, v rozpúšťadle, ako je CH3CN. Aminoskupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca (V) môžu byť aktivované tetraetyldifosfitom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu previesť na aktívny ester (napríklad s 1-hydroxybenzotriazolom), zmesové anhydridy (napríklad s estermi kyseliny chlórmravčej), azidy alebo deriváty karbodiimidu a tým sa aktivovať (pozri napríklad Schrôder, Lubke, The Peptides, diel 1, New York 1965, str. 76 až 136). Reakcia sa výhodne vykonáva pri teplote v rozmedzí -20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi.
Rovnako tak sa môžu nechať reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (VIII) za tvorby zlúčenín všeobecného vzorca (I):
R3OOC - CH(R4) - N(R5) - CO - CH(R’) - Y1 (VII) Y2-CH(COOR2)-(CH2)n-R (VIII), pričom buď Y1 znamená aminoskupinu a Y2 odštiepiteľnú skupinu alebo Y1 znamená odštiepiteľnú skupinu a Y2 aminoskupinu. Vhodné odštiepiteľné skupiny sú napríklad chlór, bróm, jód, alkylsulfonyloxyskupina alebo arylsulfonyloxyskupina.
Alkylácia tohto druhu sa vykonáva účelne vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, ako sú napríklad alifatické alkoholy (ako etylalkohol), benzylalkohol, acetonitril, nitrometán alebo glykoléter pri teplote v rozmedzí -20 °C až teplota varu reakčnej zmesi za prítomnosti bázy, ako je napríklad hydroxid alkalického kovu alebo organický amín.
Ďalej sa môže kondenzovať zlúčenina všeobecného vzorca (IX) so zlúčeninou všeobecného vzorca (X)
R3OOC - CH(R4) - N(R5) - CO - C(R’) - Q1 (IX) Q2 = C(COOR2) - (CH2)n - R (X), pričom Q1 znamená buď aminoskupinu + vodíkový atóm a Q2 oxoskupinu alebo Q1 znamená oxoskupinu a Q2 aminoskupinu + vodíkový atóm.
Kondenzácia sa výhodne vykonáva vo vode alebo v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad nižší alifatický alkohol, pri teplote v rozmedzí 20 °C až teplota varu reakčnej zmesi za prítomnosti redukčného činidla, ako je napríklad KaBHjCN, pričom sa priamo získa zlúčenina všeobecného vzorca (I). Môžu sa ale tiež redukovať ako medziprodukty vznikajúce Schiffové bázy alebo enamíny, prípadne po predchádzajúcej izolácii, za tvorby zlúčenín všeobecného vzorca (II), napríklad hydrogenáciou za prítomnosti katalyzátora na báze prechodného kovu.
Konečne vedie tiež reakcia zlúčenín všeobecného vzorca (IX) (Q1 = H + NHj) so zlúčeninami všeobecného vzorca (XI) alebo ich reakcia so zlúčeninami všeobecného vzorca (XII) a (XIII) účelne za prítomnosti bázy, ako je napríklad alkoholát sodný, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad nižší alkohol, pri teplote v rozmedzí 10 °C až teplota varu reakčnej zmesi, k zlúčeninám všeobecného vzorca (II) (n = 2)
R2OOC-CH = CH-COR (XI)
OCH-COOR2 (XII)
R-CO-CHj (XIII), pričom intermediáme vznikajúce Schiffové bázy sa opísaným spôsobom redukujú a karbonylová skupina sa reduktívne prevedie (napríklad pomocou komplexného hydridu) na metylén.
V uvedených všeobecných vzorcoch (V) až (XIII) majú symboly R až R5 a n významy definované pri všeobecnom vzorci (I). Ochranné skupiny, zavedené temporáme na ochranu reaktívnych skupín, nezúčastňujúcich sa na reakcii, sa po skončení reakcie známym spôsobom odštiepia (pozri Schrôder, Liibke, loc cit., str. 1 až 75 a 246 až 270, Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis,,), New York 1981).
Ako antagonisty vápnika prichádzajú do úvahy zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom znamená
R6 metylovú skupinu, etylovú skupinu alebo izopropylovú skupinu a
R7 metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu alebo l,2,4-oxadiazol-3-ylovú skupinu, ako i ich fyziologicky neškodné soli.
Ďalšie vhodné antagonisty vápnika sú 5-[(3,4-dimetoxyfenyletyl)-metylamino]-2-(3’,4-dimetoxyfenyl)-2-izopropylvaleronitril (Verapamil)
(2S-cis)-3-(acetoxy)-5-[2-(dimetylamino)etyl]-2,3-dihydroxy-3-(4-metoxyfenyl)-1,5-benzotiazepín-4(5H)-ón
a dimetylester kyseliny 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(2-nitrofenyl)-3,5- pyridin-dikarboxylovej (Nifedipin)
Okrem troch menovaných antagonistov vápnika sú obzvlášť výhodné 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-3-metoxykarbonyl-5-etoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin (Felodipin) a 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-3-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5 -izopropylkarbonyl-1,4-dihydropyridin, ako i ich fyziologicky neškodné soli s kyselinami.
Celkom obzvlášť zaujímavé sú nasledujúce kombinácie: Rampiril + Felodipin,
Rampiril + 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,5-dimetyl-3-(l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín, Trandolapril + Felodipin,
Trandolapril + 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-3-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín, Trandolapril + Verapamil,
Quinapril + Felodipin alebo
Quinapril + 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-3-(l,2,4-oxadiazol-5 -yl)-5-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín, ako i fyziologicky neškodné soli uvedených jednotlivých komponentov, pokiaľ tieto soli tvoria.
Okrem použitia uvedených kombinácií sa týka predložený vynález tiež súčasného, oddeleného alebo časovo odstupňovaného použitia ACE-inhibítorov a antagonistov vápnika pri aplikácii pri proteinúrii.
Farmaceutické prípravky sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa buď jednotlivé komponenty vo forme práškov intenzívne zmiešaj, alebo sa jednotlivé komponenty rozpustia vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad nižší alkohol, načo sa potom rozpúšťadlo odstráni.
Pomer účinných látok v kombinácii podľa predloženého vynálezu je výhodne 1 až 15 hmotnostných dielov ACE-inhibítora k 15 až 1 hmotnostnému dielu antagonistu vápnika. Kombinácie prípravkov podľa vynálezu obsahujú celkom výhodne 0,5 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť 4 až 96 % hmotnostných tejto účinnej látky.
Pri použití podľa predloženého vynálezu u cicavcov, predovšetkým u ľudí, sa pohybuje napríklad dávka ACE-inhibítora uvedeného všeobecného vzorca v rozmedzí 0,05 až 100 mg/kg/deň a antagonista vápnika v rozmedzí 0,05 až 200 mg/kg/deň.
Prípravky, prípadne výrobky podľa predloženého vynálezu, sa môžu aplikovať parenterálne alebo orálne, výhodné sú však orálne aplikačné formy.
Farmakologicky použiteľné kombinácie podľa predloženého vynálezu a ich soli sa môžu použiť na výrobu farmaceutických preparátov, ktoré obsahujú účinné množstvo aktívnej látky spoločne s nosičom a ktoré sú vhodné na enterálnu a parenterálnu aplikáciu. Predovšetkým sa používajú tabletky alebo želatínové kapsuly, ktoré obsahujú účinné látky spoločne so zrieďovacími prostriedkami, ako je napríklad laktóza, dextróza, trstinový cukor, manitol, sorbitol, celulóza a/alebo glycerín a s mazivami ako je napríklad kremelina, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako je stearát horečnatý alebo stearát vápenatý a/alebo propylénglykol. Tabletky obsahujú rovnako spojivá, ako je napríklad salicylát horečnatý, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón a pokiaľ je to potrebné, tiež farbivá, chuťové látky a sladidlá.
Ako injekčné roztoky prichádzajú do úvahy predovšetkým izotonické vodné roztoky alebo suspenzie, ktoré môžu byť sterilizované.
Ako soli uvedených zlúčenín prichádzajú do úvahy, vždy podľa kyslej alebo bázickej povahy týchto zlúčenín, soli s alkalickými kovmi alebo kovmi alkalických zemín, alebo soli s fyziologicky neškodnými amínmi, alebo soli s anorganickými, alebo organickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina vínna alebo kyselina citrónová.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 a 2 sú pod symbolom T uvedené pokusné časy v týždňoch; ľavé hodnoty bez uvedenia čísla sú hodnoty pred operáciou. Hodnoty, označené na obr. 1 až 4 ako A, sú merané po dávke 58 mg/kg Felodipinu, hodnoty označované ako B sú merané po dávke 1,6 mg/kg Ramiprilu a hodnoty' označované ako C sú merané po dávke kombinácie 1,4 mg/kg Ramiprilu a 41 mg/kg Felodipinu. Hodnoty D predstavujú kontrolu.
Na obr. 1 je znázornený pomer vylučovania bielkovín a vylučovania kreatinínu P/C v mg/pmól.
Na obr. 2 je znázornené celkové vylučovanie bielkovín PT (mg) v priebehu 24 hodín.
Na obr. 3 je znázornené percentuálne vylučovanie bielkovín (% P) v priebehu 24 hodín počas trvania pokusu.
Na obr. 4 je znázornený krvný tlak (BP - mm Hg), pričom • znamená stredný krvný tlak,
Δ znamená systolický krvný tlak a V znamená diastolický krvný tlak.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Prevencia progresívnej proteinúrie pri krysách so zvyškom obličiek
1. Metóda
Pri narastených samčích krysách Sprague - Dawley sa najprv 2/3 pravej obličky ligatúrou infarzuje a v odstupe jedného týždňa sa kontralaterálna oblička odstráni. Zvieratá dostávali bezprostredne potom 8 týždňov preparát s krmivom. Zo spotreby krmiva vyplýva, že skupina II (n : 17) dostala 58 mg/kg Felodipinu (FE), skupina III (n : 10) 1,6 mg/kg Ramiprilu (RA) a skupina IV (n : 11)41 mg/kg Felodipinu a 1,4 mg/kg Ramiprilu. Kontrolná skupina I dostala normálne krmivo. Moč bol zbieraný vždy 24 hodín pred operáciou a potom po 1, 3, 5 a 7 týždňoch. Vzorky krvi boli odoberané z retroorbitálnej spleti za ľahkej pentobarbitalovej narkózy vždy deň pred skončením štúdie po meraní tlaku krvi vkrčnici v konečnej pentobarbitalovej narkóze.
2. Výsledky
Stredný krvný tlak je 160 + 7 mm Hg v kontrolnej skupine I, 122 ± 3 m Hg pri aplikácii FE, 117 ± 7 mm Hg pri aplikácii RA a 108 ± 4 mm Hg pri aplikácii FE a RA. Proteinúria, ktorá je menšia ako 20 mh/24 hodín pred operáciou, sa pri kontrolnej skupine kontinuálne zvyšuje až na 105 ± 28 mg/24 h. v siedmom týždni. Zvyšovanie proteinúrie sa spomaľuje pri aplikácii FE o dva týždne, dosahuje ale konečne s hodnotou 114 ± 28 mg/24 h podobné výsledky. S hodnotou 48 ± 15 mg/24 h bolo vylučovanie bielkovín za aplikácie RA podstatne nižšie. Toto vylučovanie bielkovín bolo ešte zredukované na iba 31 +4 mg/24 h za aplikácie RA + FE. Hladina kreatinínu v plazme sa zdvojnásobí po operácii pri všetkých skupinách z priemerne 42 na 73 mól/1, nebola však po aplikácii preparátov ďalej ovplyvňovaná. CE - aktivita plazmy bola za aplikácie RA a bez aplikácie FE v priemere znížená o 80 %, zatiaľ čo FE samotný nemal žiaden vplyv.
3. Diskusia
Výsledky pokusov na krysách dokazujú, že antagonisty vápnika a ACE-inhibitory napriek rovnakému účinku na systemický krvný tlak sa rozchádzajú vo svojom účinku na zhoršenie funkcie obličiek, spôsobené stratou nefrónov. Skúšky ďalej ukázali, že pri kontrole systemického krvného tlaku s antagonistom vápnika je síce odložený počiatok proteinúrie, nakoniec sa ale urýchli strata funkčnosti obličiek. Tento nežiaduci proces sa môže potlačiť súčasným podávaním ACE-inhibítora.
Nasledujúce príklady vyhotovenia slúžia na bližšie objasnenie predloženého vynálezu bez toho, aby bol na ne vynález obmedzený.
Príklad 1
Výroba orálneho kombinačného preparátu z Ramiprilu a Felodipinu
1000 tabletiek, obsahujúcich 2 mg Ramiprilu a 6 mg Felodipinu, sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
Ramipril 2g
Felodipin 6g kukuričný škrob 140g želatína7,5 g mikrokryštalická celulóza2,5g stearát horečnatý 2,5 g
Obidve účinné látky sa zmiešajú vo vodnom roztoku želatíny. Získaná zmes sa usuší a rozomelie sa na granulát. S uvedeným granulátom sa zmieša mikrokryštalická celulóza a stearát horečnatý. Takto vyrobený granulát sa spracuje na 1000 tabletiek, pričom každá tabletka obsahuje 2 mg Ramiprilu a 6 mg Fenodipinu.
Príklad 2
Výroba orálneho kombinačného preparátu z Trandolaprilu a Verapamilu
1000 tabletiek, obsahujúcich 3 mg Trandolaprilu a 50 mg Verapamilu, sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
Trandolapril 3g
Verapamil 50g kukuričný škrob 130g želatína 8g mikrokryštalická celulóza 2g stearát horečnatý 2g
Obidve účinné látky sa zmiešajú s vodným roztokom želatíny. Zmes sa usuší a rozomelie sa na granulát, načo sa získaný granulát zmieša so stearátom horečnatým a mikrokryštalickou celulózou. Z uvedeného granulátu sa vylisuje 1000 tabletiek, pričom každá tabletka obsahuje 3 mg Trandolaprilu a 50 mg Verapamilu.
Príklad 3
Výroba orálneho kombinačného preparátu z Quinaprilu a Felodipinu
1000 tabletiek, obsahujúcich 2,5 mg Quinaprilu a 6 mg
Felodipinu, sa vyrobí nasledujúcim spôsobom:
Quinapril 2,5g
Felodipin 5 g
kukuričný škrob 150 g
želatína 7,5 g
mikrokryštalická celulóza 2,5 g
stearát horečnatý 2,5g
Obe účinné látky sa zmiešajú s vodným roztokom želatíny. Získaná zmes sa usuší a rozomelie sa na granulát, potom sa zmieša s mikrokryštalickou celulózou a stearátom horečnatým. Z takto vyrobeného granulátu sa vylisuje 1000 tabletiek, pričom každá tabletka obsahuje 2,5 mg Quinaprilu a 5 mg Felodipinu.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použitie inhibítora angiotenzíntvomého enzýmu v kombinácii s antagonistom vápnika na získanie lieku, určeného na prevenciu a terapiu pri proteinúrii, pričom inhibítor
    angiotenzíntvomého vzorca (I) enzýmu je zlúčenina všeobecného + + + r3ooc - ch - n - c - CH - NH - CH - (CH2)n - R (I). l4 l5 » R4 R5 O h 1 2 R1 COOR2 v ktorom znamená n číslo 1 alebo 2, R vodíkový atóm,
    prípadne substituovaný alifatický zvyšok so 6 až 8 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný alicyklický zvyšok s 3 až 9 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aralifatický zvyšok so 7 až 14 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný alicyklicko - alifatický zvyšok so 7 až 14 uhlíkovými atómami alebo zvyšok ORa alebo SRa, pričom
    Ra znamená prípadne substituovaný alifatický zvyšok s 1 až 4 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovaný heteroaromatický zvyšok s 5 až 12 atómami kruhu,
    R1 vodíkový atóm, prípadne substituovaný alifatický zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, pripadne substituovaný alicyklický zvyšok s 3 až 9 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný alicyklicko - alifatický zvyšok so 4 až 13 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami, pripadne substituovaný aralifatický zvyšok so 7 až 16 uhlíkovými atómami, pripadne substituovaný heteroaromatický zvyšok s 5 až 12 atómami kruhu alebo v prípade potreby chránený bočný reťazec prírodné sa vyskytujúcej alfa-aminokyseliny,
    R2 a R3, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vodíkový atóm, prípadne substituovaný alifatický zvyšok s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný alicyklický zvyšok s 3 až 9 uhlíkovými atómami, prípadne substituovaný aromatický zvyšok so 6 až 12 uhlíkovými atómami alebo prípadne substituovaný aralifatický zvyšok so 7 až 16 uhlíkovými atómami a
    R4 a R5 spoločne s atómami, na ktoré sú naviazané, tvoria heterocyklický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický kruhový systém s 3 až 15 uhlíkovými atómami, ako i jeho fyziologicky neškodné soli.
  2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že v inhibítore angiotenzíntvomého enzýmu všeobecného vzorca (I) tvoria substituenty R4 a R5 spoločne s atómami, na ktoré sú naviazaní, kruhový systém, vybraný zo skupiny zahrnujúcej tetrahydroizochinolín, dekahydroizochinolín, oktahydroindol, oktahydrocyklopenta(b)pyrol, 2-azaspiro(4,5)-dekán, 2-azaspiro(4,4)nonán, spiro(bicyklo(2.2.1)heptán)-2,3-pyrolidín, spiro(bicyklo(2,2,2)oktán)-2,3-pyrolidín, 2-azatricyklo(4.3.0.16-9)dekán, dekahydrocyklohepta(b)pyrol, oktahydroizoindol, oktahydrocyklopenta(c)-pyrol, 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol, 2-azabicyklo(3,l,0) hexán, hexahydrocyklopenta(b)pyrol, pyrolidín a tiazolidín, pričom všetky tieto zlúčeniny môžu byť prípadne substituované.
  3. 3. Použitie podľa nároku la 2, vyznačujúce sa tým, že v inhibítore angiotenzíntvomého enzýmu všeobecného vzorca (I) znamená n číslo 1 alebo 2,
    R vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť monosubstituovaná alebo disubstituovaná, alebo trisubstituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, aminometylovou skupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami v každom alkyle, alkanoylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, mctyléndioxyskupi8
    SK 279626 Β6 nou, kyanoskupinou a/alebo sulfamoylovou skupinou, alkoxyskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná rovnako ako je uvedené pri arylovej skúpe, monocyklickú, pripadne bicyklickú heteroaryloxyskupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne s 8 až 10 atómami kruhu, z ktorých jeden až dva atómy kruhu predstavujú atómy síry alebo kyslíka a/alebo jeden až štyri atómy kruhu predstavujú dusíkový atóm, pričom táto heteroaryloxyskupina môže byť substituovaná rovnako ako je uvedené vyššie pri arylovej skupine, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkanoylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkanoyle i alkyle, aroylaminoalkylovú skupinu so 7 až 13 uhlíkovými atómami v aroylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle, arylalkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu so 6 až. 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle, arylalkylaminoalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, alkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami vo všetkých alkylových častiach, guanidinoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, imidazolylovú skupinu, indolylovú skupinu, alkyltioskupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkyltioalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch, aryltioalkylovu skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná rovnako, ako je uvedené pri arylovej skupine, arylalkyltioskupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná rovnako, ako je uvedené pri arylovej skupine, karboxyalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyskupinu, karbamoylovú skupinu, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle i alkoxyle, aryloxyalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle asi až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná rovnako, ako je uvedené pri arylovej skupine, alebo arylalkoxylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v arylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle, ktorá môže byť v arylovej časti substituovaná rovnako, ako je uvedené pri arylovej skupine,
    R1 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, alkinylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkenylalkylovú skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atómami v cykloalkenyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, prípadne čiastočne hydrogenovanú arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná rovnako, ako je uvedené pri substituente R, arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s
    1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo aroylalkylovú skupinu so 7 až 13 uhlíkovými atómami v aroyle a s 1 až
    2 uhlíkovými atómami v alkyle, pričom obe tieto skupiny môžu byť v arylových častiach substituované ako uvádzané arylové skupiny, monocyklickú alebo bicyklickú, prípadne čiastočne hydrogenovanú heteroarylovú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami, prípadne s 8 až 10 atómami kruhu, z ktorých 1 až 2 atómy kruhu predstavujú atómy síry alebo kyslíka a/alebo 1 až 4 atómy kruhu predstavujú dusíkový atóm, pričom táto heteroaryloxyskupina môže byť substituovaná rovnako, ako je uvedené pri arylovej skupine alebo prípadne chránený bočný reťazec prírodné sa vyskytujúcej α-aminokyseliny R'-CH(NH2)-COOH,
    R2 a R3 ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, dialkylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami vo všetkých alkyloch, alkanoyloxyalkylovú skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atómami v alkanoyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonyloxyalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkoxyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, aiyloxyalkylovú skupinu so 7 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, aryloxykarbonyloxyalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami alebo cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
  4. 4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že v inhibítore angiotenzíntvomého enzýmu všeobecného vzorca (I) znamená n číslo 1 alebo 2,
    R alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, aminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, acylaminoalkylovú skupinu s 2 až 5 uhlíkovými atómami v acyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, aroylaminoalkylovú skupinu so 7 až. 13 uhlíkovými atómami v aroylovej časti a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, alkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i alkyle, arylalkoxykarbonylaminoalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkoxyle i v alkyle, arylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť substituovaná raz, dvakrát alebo trikrát alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami v oboch alkyloch a/alebo metyléndioxyskupinou alebo 3-indolylskupinu, najmä metylovú skupinu, etylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, terc.-butoxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, benzoyloxykarbonylaminoalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť monosubstituovaná alebo disubstituovaná fenylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 2 uhlíkovými atómami, hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, aminoskupinou, alkylaminoskupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, dialkylaminoskupinou so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, nitroskupinou a/alebo metyléndioxyskupinou alebo v prípade metoxyskupiny môže byť i trisubstituovaná, R1 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, ktorá môže byť prípadne substituovaná aminoskupinou, acylaminoskupinou s 1 až 8 uhlíkovými atómami alebo benzoylaminoskupinou, alkenylovú skupinu s 2 až 3 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkenylovú skupinu s 5 až 9 uhlíkovými atómami, cykloalkylalkylovú skupinu s 3 až
    7 uhlíkovými atómami v cykloalkyle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, arylovú skupinu alebo čiastočne hydrogenovanú alkylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami alebo atómom halogénu, arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo aroylalkylovú skupinu so 7 až 13 uhlíkovými atómami v aroylovej časti a s 1 až 2 uhlíkovými atómami v alkylovej časti, pričom oba posledné substituenty môžu byť v arylovej časti substituované ako je uvedené, ďalej monocyklickú alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu s 5 až 7 uhlíkovými atómami, pripadne s 8 až 10 atómami kruhu, z ktorých 1 až 2 atómy kruhu predstavuje atóm síry alebo kyslíka a/alebo 1 až 4 atómy kruhu predstavujú dusíkový atóm alebo znamená bočný reťazec prírodné sa vyskytujúcej, pripadne chránenej α-aminokyseliny, obzvlášť ale vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 alebo 3 uhlíkovými atómami, prípadne chránený bočný reťazec lyzínu, benzylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4-etoxybenzylovú skupinu, fenetylovú skupinu, 4-aminobutylovú skupinu alebo benzoylmetylovú skupinu,
    R2 a R3 znamenajú rovnaké alebo rôzne zvyšky zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami alebo arylalkylovú skupinu so 6 až 12 uhlíkovými atómami v aryle a s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť však vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a R4 a R5 majú v nároku 1 uvedený význam.
  5. 5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že inhibítorom angiotenzíntvomého enzýmu je kyselina 2-[N-(l-S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(lS,3S,5S)-2-azabicyklo[3.3.0]oktán-3-karboxylová a jej fyziologicky neškodné soli.
  6. 6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že inhibítorom angiotenzíntvomého enzýmu je kyselina l-[N-(l-S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-(2S,3aR,7aS)-oktahydro[lH]indol-2-karboxylová a jej fyziologicky neškodné soli.
  7. 7. Použitie podľa nárokov laž4, vyznačujúce sa tým, že inhibítorom angiotenzíntvomého enzýmu je kyselina 2-[N-(l-S-etoxykarbonyl-3-fenylpropyl)-S-alanyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-3-S-karboxylová a jej fyziologicky neškodné soli.
  8. 8. Použitie podľa nárokov laž7, vyznačujúce sa tým, že antagonista vápnika je zlúčenina všeobecného vzorca (II) vybraný zo skupiny zahrnujúcej verapamil, diltiazem a nifedipin.
  9. 10. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že liek obsahuje kombináciu rampiril + felodipin alebo rampiril + 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-3-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-S-izopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín alebo trandolapril + felodipin alebo trandolapril + 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-3-(l,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-izopropoxykarbonyl-l,4-dihydropyridín alebo trandolapril + verapamil alebo quinapril + + felodipin, alebo quinapril + 4-(2,3-dichlórfenyl)-2,6-dimetyl-3-( 1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-izopropoxykarbonyl-1,4-dihydropyridín alebo fyziologicky neškodné soli uvedených jednotlivých komponentov, pokiaľ soli tvoria.
  10. 11. Použitie podľa nároku 10, vyznačujúce sa tým, že liek obsahuje kombináciu trandolapril + + verapamil.
  11. 12. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúce sa tým, že inhibítorom angiotenzintvomého enzýmu je zlúčenina, vybraná zo skupiny zahrnujúcej enlapril, captopril, alacepril, benazepril, ceranapril, cilazapril, delapril, fosinopril, imidapril, libenzapril, lisinopril, moexipril, moveltipril, perindopril, spirapril, zofenopril, BPL 36378, C S622, FPL 63547 a S 9650.
SK3587-91A 1990-11-27 1991-11-26 Liečivo na aplikáciu pri proteinúrii SK279626B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4037691 1990-11-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK279626B6 true SK279626B6 (sk) 1999-01-11

Family

ID=6419005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK3587-91A SK279626B6 (sk) 1990-11-27 1991-11-26 Liečivo na aplikáciu pri proteinúrii

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5236933A (sk)
EP (2) EP0488059B1 (sk)
JP (1) JP2608355B2 (sk)
KR (1) KR100225997B1 (sk)
CN (1) CN1060679C (sk)
AT (2) ATE176592T1 (sk)
AU (1) AU655784B2 (sk)
CA (1) CA2055948C (sk)
CY (2) CY2109B1 (sk)
CZ (2) CZ286168B6 (sk)
DE (2) DE59109099D1 (sk)
DK (2) DK0649654T3 (sk)
ES (2) ES2079545T3 (sk)
GR (2) GR3017588T3 (sk)
HK (2) HK1006148A1 (sk)
HU (1) HU219447B (sk)
IE (1) IE68600B1 (sk)
NO (1) NO311070B1 (sk)
SK (1) SK279626B6 (sk)
TW (1) TW197945B (sk)
YU (1) YU48978B (sk)
ZA (1) ZA919318B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW197945B (sk) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
TW483763B (en) * 1994-09-02 2002-04-21 Astra Ab Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound
FR2733911B1 (fr) * 1995-05-09 1998-05-29 Takeda Chemical Industries Ltd Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires
JP5187991B2 (ja) * 1997-10-17 2013-04-24 アーク・セラピューティックス・リミテッド レニン−アンジオテンシン系の阻害剤の使用
WO2003013434A2 (en) * 2001-08-06 2003-02-20 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace
US20050032784A1 (en) * 2003-04-01 2005-02-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Combination drug therapy for treating hypertension
GB0318094D0 (en) * 2003-08-01 2003-09-03 Pfizer Ltd Novel combination
US20050112123A1 (en) * 2003-10-06 2005-05-26 Vaughan Michael R. Methods of treating proteinuria
EP1817007A2 (en) * 2004-11-05 2007-08-15 King Pharmaceuticals Research and Development Inc. Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods
WO2021078359A1 (en) 2019-10-21 2021-04-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of cubilin for the treatment of chronic kidney diseases

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4113715A (en) * 1977-01-17 1978-09-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid derivatives
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
DE2937779A1 (de) * 1979-09-19 1981-04-09 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3044236A1 (de) * 1980-11-25 1982-06-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4350633A (en) * 1980-07-01 1982-09-21 American Home Products Corporation N-(2-Substituted-1-oxoalkyl)-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
FR2492381A1 (fr) * 1980-10-21 1982-04-23 Science Union & Cie Nouveaux acides aza bicyclo alcane carboxyliques substitues leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4470972A (en) * 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
US4374847A (en) * 1980-10-27 1983-02-22 Ciba-Geigy Corporation 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4462943A (en) * 1980-11-24 1984-07-31 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyalkyl amino acid derivatives of various substituted prolines
EP0065301A1 (en) * 1981-05-18 1982-11-24 Merck & Co. Inc. Isoquinoline carboxylic acid derivates, process for preparing and pharmaceutical composition containing the same
US4454292A (en) * 1981-07-20 1984-06-12 American Home Products Corporation N-[2-Substituted-1-oxoalkyl]-2,3-dihydro-1H-indole-2-carboxylic acid derivatives
CY1403A (en) * 1981-08-11 1987-12-18 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-ones
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0079522B1 (en) * 1981-11-09 1986-05-07 Merck & Co. Inc. N-carboxymethyl(amidino)lysyl-proline antihypertensive agents
CA1341296C (en) * 1981-12-29 2001-09-25 Hansjorg Urbach 2-azabicycloalkane-3-carboxylic acid derivatives, processes for their preparation, agents containing these compounds and their use
DE3437917A1 (de) * 1984-10-17 1986-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE3633496A1 (de) * 1986-10-02 1988-04-14 Hoechst Ag Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln
US5093129A (en) * 1989-01-30 1992-03-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating addiction to a drug of abuse employing an ace inhibitor
TW197945B (sk) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
DE4109134A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril

Also Published As

Publication number Publication date
US5236933A (en) 1993-08-17
DE59109099D1 (de) 1999-03-25
ZA919318B (en) 1992-08-26
ATE176592T1 (de) 1999-02-15
ATE127346T1 (de) 1995-09-15
KR100225997B1 (ko) 1999-10-15
CY2109B1 (en) 2002-04-26
TW197945B (sk) 1993-01-11
CA2055948C (en) 2002-11-12
IE914111A1 (en) 1992-06-03
KR920009392A (ko) 1992-06-25
HU913674D0 (en) 1992-02-28
EP0488059B1 (de) 1995-09-06
GR3030022T3 (en) 1999-07-30
AU655784B2 (en) 1995-01-12
GR3017588T3 (en) 1995-12-31
DK0649654T3 (da) 1999-09-20
HU219447B (hu) 2001-04-28
NO311070B1 (no) 2001-10-08
CN1072601A (zh) 1993-06-02
CY2191B1 (en) 2002-11-08
ES2129563T3 (es) 1999-06-16
HK1011927A1 (en) 1999-07-23
CZ286187B6 (cs) 2000-02-16
JPH04308533A (ja) 1992-10-30
EP0649654A1 (de) 1995-04-26
YU48978B (sh) 2003-02-28
NO914637D0 (no) 1991-11-26
CA2055948A1 (en) 1992-05-28
DE59106422D1 (de) 1995-10-12
IE68600B1 (en) 1996-06-26
HUT62468A (en) 1993-05-28
CN1060679C (zh) 2001-01-17
JP2608355B2 (ja) 1997-05-07
EP0488059A3 (en) 1992-11-25
NO914637L (no) 1992-05-29
EP0649654B1 (de) 1999-02-10
DK0488059T3 (da) 1996-01-02
US5366994A (en) 1994-11-22
ES2079545T3 (es) 1996-01-16
YU180491A (sh) 1995-12-04
HK1006148A1 (en) 1999-02-12
EP0488059A2 (de) 1992-06-03
CZ286168B6 (cs) 2000-02-16
CS358791A3 (en) 1992-06-17
AU8811791A (en) 1992-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5098910A (en) Combination of angiotensin-converting enzyme inhibitors with calcium antagonists as well as their use in drugs
RU2334513C2 (ru) Фармацевтические композиции, включающие валсартан и ингибиторы нейтральной эндопептидазы (nep)
US8404744B2 (en) Methods of treatment and pharmaceutical composition
US5256687A (en) Pharmaceutical composition for the treatment of high blood pressure
SK279626B6 (sk) Liečivo na aplikáciu pri proteinúrii
EP0391462A1 (en) Synergistic compositions containing ketanserin
WO1996031234A1 (en) Combination compositions containing benazepril or benazeprilat and valsartan
CS277644B6 (en) Pharmaceutical preparation for treating cardial and vascular hypertrophy and hyperplasia
JPH0219326A (ja) アンジオテンシン変換酵素阻害剤とカリウムチャンネルモジユレーターとの組み合わせ物
AU2006202999A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising valsartan and NEP inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20111126