JP2608355B2 - カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤 - Google Patents
カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアンギオテンシン変換酵
素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）およびカルシウムアンタゴニ
ストの併用投与によるタンパク質尿症の予防および治療
に関する。
素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）およびカルシウムアンタゴニ
ストの併用投与によるタンパク質尿症の予防および治療
に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＡＣＥ阻害剤は、アンギオテンシンＩが
昇圧活性アンギオテンシンIIに変換するのを防止する化
合物である。該化合物は例えば下記の特許出願明細書ま
たは特許明細書：ＵＳ特許Ｎｏ．４,３５０,６３３、Ｕ
Ｓ特許Ｎｏ．４,３４４,９４９、ＵＳ特許Ｎｏ．４,２
９４,８３２、ＵＳ特許Ｎｏ．４,３５０,７０４、ＥＰ
−Ａ ３１,７４１、ＥＰ−Ａ ５１,０２０，ＥＰ−Ａ
４９,６５８、ＥＰ−Ａ ２９,４８８、ＥＰ−Ａ ４６,
９５３、ＥＰ−Ａ ５２,８７０、ＵＳ−Ｐ ４,１２９,
５７１、ＵＳ特許Ｎｏ．４,１５４,９６０、ＵＳ特許Ｎ
ｏ．４,３７４,８２９、ＥＰ−Ａ７９５２２、ＥＰ−Ａ
７９０２２、ＥＰ−Ａ ５１３０１、ＵＳ特許Ｎｏ．
４,４５４,２９２、ＵＳ特許Ｎｏ．４,３７４,８４７、
ＥＰ−Ａ ７２３５２、ＥＰ−Ａ ８４１６４、ＵＳ特許
Ｎｏ．４,４７０,９７２、ＥＰ−Ａ−６５３０１および
ＥＰ−Ａ−５２９９１に記載されている。それらの降圧
作用は十分に論じられている。カルシウムアンタゴニス
トは細胞特に平滑筋細胞中へのカルシウムイオンの流入
に影響を及ぼす化合物である。このような化合物並びに
それらの降圧作用は多数の出版物および特許出願明細書
中に記述されている。
昇圧活性アンギオテンシンIIに変換するのを防止する化
合物である。該化合物は例えば下記の特許出願明細書ま
たは特許明細書：ＵＳ特許Ｎｏ．４,３５０,６３３、Ｕ
Ｓ特許Ｎｏ．４,３４４,９４９、ＵＳ特許Ｎｏ．４,２
９４,８３２、ＵＳ特許Ｎｏ．４,３５０,７０４、ＥＰ
−Ａ ３１,７４１、ＥＰ−Ａ ５１,０２０，ＥＰ−Ａ
４９,６５８、ＥＰ−Ａ ２９,４８８、ＥＰ−Ａ ４６,
９５３、ＥＰ−Ａ ５２,８７０、ＵＳ−Ｐ ４,１２９,
５７１、ＵＳ特許Ｎｏ．４,１５４,９６０、ＵＳ特許Ｎ
ｏ．４,３７４,８２９、ＥＰ−Ａ７９５２２、ＥＰ−Ａ
７９０２２、ＥＰ−Ａ ５１３０１、ＵＳ特許Ｎｏ．
４,４５４,２９２、ＵＳ特許Ｎｏ．４,３７４,８４７、
ＥＰ−Ａ ７２３５２、ＥＰ−Ａ ８４１６４、ＵＳ特許
Ｎｏ．４,４７０,９７２、ＥＰ−Ａ−６５３０１および
ＥＰ−Ａ−５２９９１に記載されている。それらの降圧
作用は十分に論じられている。カルシウムアンタゴニス
トは細胞特に平滑筋細胞中へのカルシウムイオンの流入
に影響を及ぼす化合物である。このような化合物並びに
それらの降圧作用は多数の出版物および特許出願明細書
中に記述されている。
【０００３】ＡＣＥ阻害剤とカルシウムアンタゴニスト
との組合わせ並びに高血圧の治療におけるそれらの使用
は例えばＥＰ−Ａ−１８０,７８５号およびＥＰ−Ａ−
２６５,６８５号に知られている。
との組合わせ並びに高血圧の治療におけるそれらの使用
は例えばＥＰ−Ａ−１８０,７８５号およびＥＰ−Ａ−
２６５,６８５号に知られている。
【０００４】タンパク質尿症は特に腎組織の疾患（腎
炎、ネフローゼ、萎縮腎）中および心不全による充血腎
中に生起し、アルブミン類の外にグロブリン類およびそ
の他の血中タンパク質も尿中に通過する。最高度のタン
パク質尿はネフローゼおよび類デンプン症中に見出され
る。糖尿病の場合の一定のタンパク質尿は糸球体硬化症
（キンメルスチール・ウィルソン症候群）の発病をもた
らす。
炎、ネフローゼ、萎縮腎）中および心不全による充血腎
中に生起し、アルブミン類の外にグロブリン類およびそ
の他の血中タンパク質も尿中に通過する。最高度のタン
パク質尿はネフローゼおよび類デンプン症中に見出され
る。糖尿病の場合の一定のタンパク質尿は糸球体硬化症
（キンメルスチール・ウィルソン症候群）の発病をもた
らす。
【０００５】
【発明の構成】今や意外なことに、本発明によればＡＣ
Ｅ阻害剤とカルシウムアンタゴニストの組合わせは、糖
尿病および腎重量損失（ドナー腎）中に典型的に起こり
うるような、しかしまた糸球体の過灌流の結果として生
ずる糸球体硬化症の二次現象としてのタンパク質尿症の
予防および治療に適しているということが見出された。
経口的に活性なＡＣＥ阻害剤が有利であり、その例とし
てはラミプリル、エナラプリル、カプトプリル、アラセ
プリル、ベナゼプリル、セラナプリル、シラザプリル、
デラプリル、フォシノプリル、イミダズプリル、リベン
ザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプ
リル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、ゾ
フェノプリル、トランドラプリル、ＢＰＬ ３６３７
８、ＣＳ ６２２、ＦＰＬ ６３５４７、Ｓ ９６５０等
がある。経口的に活性なＡＣＥ阻害剤は例えば“Pharma
cology of Antihypertensive Therapeutics”（Eds. D.
Ganten,P.J. Mutrow）Springer Verlag, Berlin 1990,
pp. ３７７〜４８０中に記載されている。
Ｅ阻害剤とカルシウムアンタゴニストの組合わせは、糖
尿病および腎重量損失（ドナー腎）中に典型的に起こり
うるような、しかしまた糸球体の過灌流の結果として生
ずる糸球体硬化症の二次現象としてのタンパク質尿症の
予防および治療に適しているということが見出された。
経口的に活性なＡＣＥ阻害剤が有利であり、その例とし
てはラミプリル、エナラプリル、カプトプリル、アラセ
プリル、ベナゼプリル、セラナプリル、シラザプリル、
デラプリル、フォシノプリル、イミダズプリル、リベン
ザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルチプ
リル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラプリル、ゾ
フェノプリル、トランドラプリル、ＢＰＬ ３６３７
８、ＣＳ ６２２、ＦＰＬ ６３５４７、Ｓ ９６５０等
がある。経口的に活性なＡＣＥ阻害剤は例えば“Pharma
cology of Antihypertensive Therapeutics”（Eds. D.
Ganten,P.J. Mutrow）Springer Verlag, Berlin 1990,
pp. ３７７〜４８０中に記載されている。
【０００６】適当なＡＣＥ阻害剤は特に下記の式Ｉで表
される化合物またはその生理学的に許容しうる塩であ
る。
される化合物またはその生理学的に許容しうる塩であ
る。
【０００７】
【化３】 〔式中ｎは１または２であり、
【０００８】Ｒは水素、１〜８個の炭素原子を有する場
合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有
する場合により置換された脂環式基、６〜１２個の炭素
原子を有する場合により置換された芳香族基、７〜１４
個の炭素原子を有する場合により置換された芳香脂肪族
基、７〜１４個の炭素原子を有する場合により置換され
た脂環式脂肪族基、基ＯＲaまたはＳＲa（ここでＲaは
１〜４個の炭素原子を有する場合により置換された脂肪
族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換さ
れた芳香族基または５〜１２個の環原子を有する場合に
より置換されたヘテロ芳香族基である）であり、
合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有
する場合により置換された脂環式基、６〜１２個の炭素
原子を有する場合により置換された芳香族基、７〜１４
個の炭素原子を有する場合により置換された芳香脂肪族
基、７〜１４個の炭素原子を有する場合により置換され
た脂環式脂肪族基、基ＯＲaまたはＳＲa（ここでＲaは
１〜４個の炭素原子を有する場合により置換された脂肪
族基、６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換さ
れた芳香族基または５〜１２個の環原子を有する場合に
より置換されたヘテロ芳香族基である）であり、
【０００９】Ｒ1は水素、１〜６個の炭素原子を有する
場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を
有する場合により置換された脂環式基、４〜１３個の炭
素原子を有する場合により置換された脂環式脂肪族基、
６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換された芳
香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合により置換
された芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子を有する場合
により置換されたヘテロ芳香族基または天然産α−アミ
ノ酸の、必要により保護されている側鎖であり；
場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を
有する場合により置換された脂環式基、４〜１３個の炭
素原子を有する場合により置換された脂環式脂肪族基、
６〜１２個の炭素原子を有する場合により置換された芳
香族基、７〜１６個の炭素原子を有する場合により置換
された芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子を有する場合
により置換されたヘテロ芳香族基または天然産α−アミ
ノ酸の、必要により保護されている側鎖であり；
【００１０】Ｒ2およびＲ3は同一または相異なってい
て、水素、１〜６個の炭素原子を有する場合により置換
された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有する場合によ
り置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有する
場合により置換された芳香族基、７〜１６個の炭素原子
を有する場合により置換された芳香脂肪族基でありそし
て
て、水素、１〜６個の炭素原子を有する場合により置換
された脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有する場合によ
り置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有する
場合により置換された芳香族基、７〜１６個の炭素原子
を有する場合により置換された芳香脂肪族基でありそし
て
【００１１】Ｒ4およびＲ5はそれらを担持している原子
と一緒になって３〜１５個の炭素原子を有する複素環の
単環、二環または三環式環系を形成し、該タイプの適当
な環系は特に下記の系：
と一緒になって３〜１５個の炭素原子を有する複素環の
単環、二環または三環式環系を形成し、該タイプの適当
な環系は特に下記の系：
【００１２】テトラヒドロイソキノリン（Ａ）；デカヒ
ドロイソキノリン（Ｂ）；オクタヒドロインドール
（Ｃ）；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
（Ｄ）；２−アザスピロ〔４.５〕デカン（Ｅ）；２−
アザスピロ〔４.４〕ノナン（Ｆ）；スピロ〔(ビシクロ
〔２.２.１〕ヘプタン)−２,３−ピロリジン〕（Ｇ）；
スピロ〔(ビシクロ〔２.２.２〕オクタン)−２,３−ピ
ロリジン〕（Ｊ）；２−アザトリシクロ〔４,３,０,１
6.9〕デカン（Ｉ）；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピ
ロール（Ｊ）；オクタヒドロイソインドール（Ｋ）；オ
クタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール（Ｌ）；２,３,
３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール（Ｍ）；２
−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン（Ｎ）；ヘキサヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｏ）；ピロリジン
（Ｐ）；チアゾリジン（Ｑ）(これらは全て場合により
置換されうる)から選択される〕。しかし、より好まし
いのは下記の構造式を有する非置換系である。
ドロイソキノリン（Ｂ）；オクタヒドロインドール
（Ｃ）；オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール
（Ｄ）；２−アザスピロ〔４.５〕デカン（Ｅ）；２−
アザスピロ〔４.４〕ノナン（Ｆ）；スピロ〔(ビシクロ
〔２.２.１〕ヘプタン)−２,３−ピロリジン〕（Ｇ）；
スピロ〔(ビシクロ〔２.２.２〕オクタン)−２,３−ピ
ロリジン〕（Ｊ）；２−アザトリシクロ〔４,３,０,１
6.9〕デカン（Ｉ）；デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ピ
ロール（Ｊ）；オクタヒドロイソインドール（Ｋ）；オ
クタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール（Ｌ）；２,３,
３ａ,４,５,７ａ−ヘキサヒドロインドール（Ｍ）；２
−アザビシクロ〔３.１.０〕ヘキサン（Ｎ）；ヘキサヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｏ）；ピロリジン
（Ｐ）；チアゾリジン（Ｑ）(これらは全て場合により
置換されうる)から選択される〕。しかし、より好まし
いのは下記の構造式を有する非置換系である。
【００１３】
【化４】 いくつかのキラル原子を有するこれらの化合物において
全ての可能なジアステレオマーまたは種々のジアステレ
オマーの混合物がラセミ混合物またはエナンチオマーと
して可能である。星印＊で示した炭素原子のＳ−配置が
より好ましい。
全ての可能なジアステレオマーまたは種々のジアステレ
オマーの混合物がラセミ混合物またはエナンチオマーと
して可能である。星印＊で示した炭素原子のＳ−配置が
より好ましい。
【００１４】好ましいＡＣＥ阻害剤は式Ｉにおいてｎが
１または２であり、
１または２であり、
【００１５】Ｒが水素、１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜
９個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１２個の
炭素原子を有するアリール（これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、アミノエチルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノによってモノ−、ジ−またはト
リ置換されうる）、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、６〜１２個の炭素原子を有するアリールオキシ
（これは前記アリールについて記載したように置換され
うる）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環原子
を有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄また
は酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子が窒
素である単環または二環式ヘテロアリールオキシ（これ
は前記アリールについて記載したように置換されう
る）、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルカノイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
7〜Ｃ13）−アロイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−カルボニルアミノ−
（Ｃ1〜Ｃ 4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、イ
ミダゾリル、インドリル、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチ
オ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールチオ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル（これらは該アリール部分において前記アリー
ルに記載のように置換されうる）、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ（これはアリール
部分において前記アリールに記載のように置換されう
る）、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、カルボキ
シル、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ
1〜Ｃ4）− アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（これはアリール部分におい
て前記アリールに記載のように置換されうる）または
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
（これはアリール部分において前記アリールに記載のよ
うに置換されうる）であり、
ルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、３〜
９個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜１２個の
炭素原子を有するアリール（これは（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、アミノエチルまたは（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノによってモノ−、ジ−またはト
リ置換されうる）、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、６〜１２個の炭素原子を有するアリールオキシ
（これは前記アリールについて記載したように置換され
うる）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環原子
を有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄また
は酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子が窒
素である単環または二環式ヘテロアリールオキシ（これ
は前記アリールについて記載したように置換されう
る）、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルカノイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
7〜Ｃ13）−アロイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−カルボニルアミノ−
（Ｃ1〜Ｃ 4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、グアニジノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、イ
ミダゾリル、インドリル、 （Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチ
オ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アル
キル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールチオ−（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル（これらは該アリール部分において前記アリー
ルに記載のように置換されうる）、（Ｃ6〜Ｃ12）−ア
リール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルチオ（これはアリール
部分において前記アリールに記載のように置換されう
る）、カルボキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、カルボキ
シル、カルバモイル、カルバモイル−（Ｃ1〜Ｃ4）−ア
ルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ
1〜Ｃ4）− アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリールオキシ
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル（これはアリール部分におい
て前記アリールに記載のように置換されうる）または
（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ
（これはアリール部分において前記アリールに記載のよ
うに置換されうる）であり、
【００１６】Ｒ1が水素、１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２
〜６個の炭素原子を有するアルキニル、３〜９個の炭素
原子を有するシクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有
するシクロアルケニル、（Ｃ 3〜Ｃ9）−シクロアルキル
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアル
ケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、６〜１２個の炭素原
子を有する場合により一部分水素化されたアリール（こ
れはＲで前述したように置換されうる）、（Ｃ 6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルもしくは
（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル−（Ｃ1またはＣ2）−アルキ
ル（これらは両方とも前記アリールのように置換されう
る）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環原子を
有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄または
酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子が窒素
原子である単環または二環式の、場合により部分的に水
素化されたヘテロアリール（これは前記アリールのよう
に置換されうる）であるかまたは天然産α−アミノ酸Ｒ
1−ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯＯＨの場合により保護された側鎖
であり、
アルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２
〜６個の炭素原子を有するアルキニル、３〜９個の炭素
原子を有するシクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有
するシクロアルケニル、（Ｃ 3〜Ｃ9）−シクロアルキル
−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアル
ケニル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、６〜１２個の炭素原
子を有する場合により一部分水素化されたアリール（こ
れはＲで前述したように置換されうる）、（Ｃ 6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルもしくは
（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル−（Ｃ1またはＣ2）−アルキ
ル（これらは両方とも前記アリールのように置換されう
る）、５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環原子を
有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄または
酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子が窒素
原子である単環または二環式の、場合により部分的に水
素化されたヘテロアリール（これは前記アリールのよう
に置換されうる）であるかまたは天然産α−アミノ酸Ｒ
1−ＣＨ(ＮＨ2)−ＣＯＯＨの場合により保護された側鎖
であり、
【００１７】Ｒ2およびＲ3が同一または相異なってい
て、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−カルボニルオキシ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アリールオ
キシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、６〜１２個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルでありそしてＲ4およ
びＲ5が前述の意味を有する化合物である。
て、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜
６個の炭素原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ1〜
Ｃ5）−アルカノイルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルコキシ−カルボニルオキシ−
（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ13）−アリールオ
キシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリ
ールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、６〜１２個の炭素原子を有するアリール、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ3〜
Ｃ9）−シクロアルキルまたは（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロア
ルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルでありそしてＲ4およ
びＲ5が前述の意味を有する化合物である。
【００１８】極めて特に好ましい化合物は式Ｉにおいて
ｎが１または２であり、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアル
キル、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ5）
−アシルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ
13）−アロイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（これは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよび／また
はメチレンジオキシによってモノ−、ジ−またはトリ置
換されうる）または３−インドリルであるが、特にメチ
ル、エチル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンゾイルオ
キシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
フェニル（これはフェニル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、
（Ｃ1またはＣ2）−アルコキシ、ヒドロキシル、フッ
素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ニトロおよび
／またはメチレンジオキシによってモノ−またはジ置換
されうるかまたはメトキシの場合にはトリ置換されう
る）であり、
ｎが１または２であり、Ｒが（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアル
キル、アミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ5）
−アシルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ7〜Ｃ
13）−アロイルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ
1〜Ｃ4）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキ
ル、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（これは（Ｃ1〜Ｃ4）−
アルキル、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルコキシ、ヒドロキシル、
ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルア
ミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノおよび／また
はメチレンジオキシによってモノ−、ジ−またはトリ置
換されうる）または３−インドリルであるが、特にメチ
ル、エチル、シクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、ベンゾイルオ
キシカルボニルアミノ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルまたは
フェニル（これはフェニル、（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、
（Ｃ1またはＣ2）−アルコキシ、ヒドロキシル、フッ
素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミ
ノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキルアミノ、ニトロおよび
／またはメチレンジオキシによってモノ−またはジ置換
されうるかまたはメトキシの場合にはトリ置換されう
る）であり、
【００１９】Ｒ1が水素または（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル
（これは場合によりアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミ
ノまたはベンゾイルアミノによって置換されうる）、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアル
キル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7）
−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールもしくは部分的に水素化されたアリー
ル（これは各場合において（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1またはＣ2）−アルコキシまたはハロゲンによって
置換されうる）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル−
（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル（これらは両者とも前記で定義
されるようにアリール基で置換されうる）、５〜７個の
炭素原子および８〜１０個の環原子を有し、そのうちの
１個または２個の環原子は硫黄または酸素原子でありそ
して／または１〜４個の環原子は窒素原子である単環ま
たは二環複素環式基または天然産の、場合により保護さ
れたα−アミノ酸の側鎖であるが、特に水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルケニル、リジン
の、場合により保護された側鎖、ベンジル、４−メトキ
シベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−
アミノブチルまたはベンゾイルメチルであり、
（これは場合によりアミノ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アシルアミ
ノまたはベンゾイルアミノによって置換されうる）、
（Ｃ2〜Ｃ6）−アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ9）−シクロアル
キル、（Ｃ5〜Ｃ9）−シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7）
−シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、（Ｃ6〜
Ｃ12）−アリールもしくは部分的に水素化されたアリー
ル（これは各場合において（Ｃ1〜Ｃ4）−アルキル、
（Ｃ1またはＣ2）−アルコキシまたはハロゲンによって
置換されうる）、（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキルもしくは（Ｃ7〜Ｃ13）−アロイル−
（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル（これらは両者とも前記で定義
されるようにアリール基で置換されうる）、５〜７個の
炭素原子および８〜１０個の環原子を有し、そのうちの
１個または２個の環原子は硫黄または酸素原子でありそ
して／または１〜４個の環原子は窒素原子である単環ま
たは二環複素環式基または天然産の、場合により保護さ
れたα−アミノ酸の側鎖であるが、特に水素、（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ3）−アルケニル、リジン
の、場合により保護された側鎖、ベンジル、４−メトキ
シベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−
アミノブチルまたはベンゾイルメチルであり、
【００２０】Ｒ2およびＲ3が同一または相異なってい
て、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−ア
ルケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル基であるが、特に水素、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはベンジルでありそしてＲ4およびＲ5が
前述の意味を有する化合物である。
て、水素、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、（Ｃ2〜Ｃ6）−ア
ルケニルまたは（Ｃ6〜Ｃ12）−アリール−（Ｃ1〜
Ｃ4）−アルキル基であるが、特に水素、（Ｃ1〜Ｃ4）
−アルキルまたはベンジルでありそしてＲ4およびＲ5が
前述の意味を有する化合物である。
【００２１】Ｒ4およびＲ5は一緒になって下記の式
【化５】 （式中ｍは０または１であり、ｐは０、１または２であ
りそしてＸは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である）で表される基であるのが好ましい。
ここでＸで形成される６員環はベンゼン環であることも
可能である。
りそしてＸは−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−または−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−である）で表される基であるのが好ましい。
ここでＸで形成される６員環はベンゼン環であることも
可能である。
【００２２】以下のように本明細書中に記載の「アリー
ル」は、場合により置換されたフェニル、ビフェニリル
またはナフチルを意味するものと好ましくは解される。
同様なことはアリールから誘導される基例えばアリール
オキシおよびアリールチオにも適用される。アロイルは
特にベンゾイルを意味するものと解される。脂肪族基は
直鎖または分枝鎖状であることができる。
ル」は、場合により置換されたフェニル、ビフェニリル
またはナフチルを意味するものと好ましくは解される。
同様なことはアリールから誘導される基例えばアリール
オキシおよびアリールチオにも適用される。アロイルは
特にベンゾイルを意味するものと解される。脂肪族基は
直鎖または分枝鎖状であることができる。
【００２３】５〜７個の炭素原子および８〜１０個の環
原子を有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄
または酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子
が窒素原子である単環または二環の複素環式基は例えば
チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、
ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリ
ル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジ
ニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキザリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテ
リジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
またはイソチアゾリルを意味するものと解される。これ
らの基はまた部分的または完全に水素化されうる。天然
産α−アミノ酸は例えばHouben-Weyl, Methoden der Or
ganischen Chemie, (Method of Organic Chemistry), V
ol. XV／１およびXV／２に記載されている。
原子を有し、そのうちの１個または２個の環原子が硫黄
または酸素原子でありそして／または１〜４個の環原子
が窒素原子である単環または二環の複素環式基は例えば
チエニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、
ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリ
ル、イソインドリル、インドリル、プリニル、キノリジ
ニル、イソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、キノキザリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテ
リジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル
またはイソチアゾリルを意味するものと解される。これ
らの基はまた部分的または完全に水素化されうる。天然
産α−アミノ酸は例えばHouben-Weyl, Methoden der Or
ganischen Chemie, (Method of Organic Chemistry), V
ol. XV／１およびXV／２に記載されている。
【００２４】Ｒ1が保護された天然産α−アミノ酸例え
ば保護されたＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌ
ｕ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｙｌ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、Ｃｉ
ｔ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＨｉｓまたはＨｙｐの側鎖である
場合、好ましい保護基はペプチド化学に慣用の基である
（Houben-Weyl, Vol. XV／１およびXV／２参照）。Ｒ1
が保護されたリジン側鎖である場合、知られたアミノ保
護基は特にＺ、Ｂｏｃまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル以
外に特にメチルまたはエチルが適している。
ば保護されたＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌ
ｕ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｙｌ、Ｃｙｓ、Ｏｒｎ、Ｃｉ
ｔ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＨｉｓまたはＨｙｐの側鎖である
場合、好ましい保護基はペプチド化学に慣用の基である
（Houben-Weyl, Vol. XV／１およびXV／２参照）。Ｒ1
が保護されたリジン側鎖である場合、知られたアミノ保
護基は特にＺ、Ｂｏｃまたは（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル以
外に特にメチルまたはエチルが適している。
【００２５】特に好ましい化合物は２−〔Ｎ−(１−Ｓ
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｓ−
アラニル〕−(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕オクタン−３−カルボン酸（ラミプリ
ル）、１−〔Ｎ−(１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル)−Ｓ−アラニル〕−(２Ｓ,３ａＲ,７
ａＳ)−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボ
ン酸（トランドラプリル）、２−〔Ｎ−(１−Ｓ−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｓ−アラニ
ル〕−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
Ｓ−カルボン酸（キナプリル）、１−〔Ｎ−(１−Ｓ−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｓ−ア
ラニル〕−Ｓ−プロリン（エナラプリル）、１−〔Ｎ−
(１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)
−Ｓ−リシル〕−Ｓ−プロリン（リシノプリル）、１−
〔Ｎ−(１−Ｓ−エトキシカルボニル−ｎ−ブチル)−Ｓ
−アラニル〕−(２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ
〔１Ｈ〕インドール−２−カルボン酸（ペリンドプリ
ル）および対応するジカルボン酸である。経口活性ＡＣ
Ｅ阻害剤例えばラミプリル、エナラプリル、カプトプリ
ル、アラセプリル、ベナゼプリル、セラナプリル、シラ
ザプリル、デラプリル、フォシノプリル、イミダズプリ
ル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、
モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラ
プリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ＢＰＬ３
６３７８、ＣＳ ６２２、ＦＰＬ ６３５４７、Ｓ ９６
５０等も有利である。
−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｓ−
アラニル〕−(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−アザビシクロ
〔３.３.０〕オクタン−３−カルボン酸（ラミプリ
ル）、１−〔Ｎ−(１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル)−Ｓ−アラニル〕−(２Ｓ,３ａＲ,７
ａＳ)−オクタヒドロ〔１Ｈ〕インドール−２−カルボ
ン酸（トランドラプリル）、２−〔Ｎ−(１−Ｓ−エト
キシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｓ−アラニ
ル〕−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−３−
Ｓ−カルボン酸（キナプリル）、１−〔Ｎ−(１−Ｓ−
エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)−Ｓ−ア
ラニル〕−Ｓ−プロリン（エナラプリル）、１−〔Ｎ−
(１−Ｓ−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル)
−Ｓ−リシル〕−Ｓ−プロリン（リシノプリル）、１−
〔Ｎ−(１−Ｓ−エトキシカルボニル−ｎ−ブチル)−Ｓ
−アラニル〕−(２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ
〔１Ｈ〕インドール−２−カルボン酸（ペリンドプリ
ル）および対応するジカルボン酸である。経口活性ＡＣ
Ｅ阻害剤例えばラミプリル、エナラプリル、カプトプリ
ル、アラセプリル、ベナゼプリル、セラナプリル、シラ
ザプリル、デラプリル、フォシノプリル、イミダズプリ
ル、リベンザプリル、リシノプリル、モエキシプリル、
モベルチプリル、ペリンドプリル、キナプリル、スピラ
プリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル、ＢＰＬ３
６３７８、ＣＳ ６２２、ＦＰＬ ６３５４７、Ｓ ９６
５０等も有利である。
【００２６】〔式Ｉの化合物の製造方法〕本発明による
式Ｉの化合物は例えば式Ｖ Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ(Ｒ4)−ＮＨＲ5 （Ｖ） の化合物を式VI ＨＯＯＣ−ＣＨ(Ｒ1)−ＮＨ−ＣＨ(ＣＯＯＲ2)−(ＣＨ2)n−Ｒ （VI） の化合物と反応させることによって製造されうる。
式Ｉの化合物は例えば式Ｖ Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ(Ｒ4)−ＮＨＲ5 （Ｖ） の化合物を式VI ＨＯＯＣ−ＣＨ(Ｒ1)−ＮＨ−ＣＨ(ＣＯＯＲ2)−(ＣＨ2)n−Ｒ （VI） の化合物と反応させることによって製造されうる。
【００２７】これらの化合物の反応は例えば知られたペ
プチド結合手法と類似の手法で、有機溶媒例えばＤＭ
Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＡ中で結合補助剤例えばカルボジ
イミド類（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）、
ジフェニルホスホリルアジド、無水アルカンホスホン
酸、無水ジアルキルホスフィン酸または例えばＣＨ3Ｃ
Ｎのような溶媒中のＮ,Ｎ−スクシンイミジルカーボネ
ートの存在下において遂行されうる。式Ｖの化合物中の
アミノ基はテトラエチルジホスファイトを用いて活性化
されうる。式VIの化合物は活性エステル（例えば１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを用いて）、混合無水物
（例えばクロロギ酸エステルを用いて）、アジド類また
はカルボジイミド誘導体に変換されて活性化されうる
（Schroeder, Luebke, The Peptides, Volume 1, New Y
ork １９６５, pages ７６〜１３６参照）。該反応は
−２０℃から反応混合物の沸点までの温度において実施
するのが好ましい。
プチド結合手法と類似の手法で、有機溶媒例えばＤＭ
Ｆ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＡ中で結合補助剤例えばカルボジ
イミド類（例えばジシクロヘキシルカルボジイミド）、
ジフェニルホスホリルアジド、無水アルカンホスホン
酸、無水ジアルキルホスフィン酸または例えばＣＨ3Ｃ
Ｎのような溶媒中のＮ,Ｎ−スクシンイミジルカーボネ
ートの存在下において遂行されうる。式Ｖの化合物中の
アミノ基はテトラエチルジホスファイトを用いて活性化
されうる。式VIの化合物は活性エステル（例えば１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールを用いて）、混合無水物
（例えばクロロギ酸エステルを用いて）、アジド類また
はカルボジイミド誘導体に変換されて活性化されうる
（Schroeder, Luebke, The Peptides, Volume 1, New Y
ork １９６５, pages ７６〜１３６参照）。該反応は
−２０℃から反応混合物の沸点までの温度において実施
するのが好ましい。
【００２８】同様に、式VII Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ(Ｒ4)−Ｎ(Ｒ5)−ＣＯ−ＣＨ(Ｒ1)−Ｙ1 （VII） の化合物を式VIII Ｙ2−ＣＨ(ＣＯＯＲ2)−(ＣＨ2)n−Ｒ （VIII） （式中Ｙ1はアミノであってＹ2が離脱基であるかまたは
Ｙ1は離脱基であってＹ1がアミノであるかのいずれかで
ある）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることが
できる。適当な離脱基は例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキ
ルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシで
ある。
Ｙ1は離脱基であってＹ1がアミノであるかのいずれかで
ある）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得ることが
できる。適当な離脱基は例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキ
ルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシで
ある。
【００２９】上記型のアルキル化は水中または有機溶媒
例えば低級脂肪族アルコール（例えばエタノール）、ベ
ンジルアルコール、アセトニトリル、ニトロメタンまた
はグリコールエーテル中で塩基例えばアルカリ金属水酸
化物または有機アミンの存在下において−２０℃から反
応混合物の沸点までの間にある温度で有利に遂行され
る。
例えば低級脂肪族アルコール（例えばエタノール）、ベ
ンジルアルコール、アセトニトリル、ニトロメタンまた
はグリコールエーテル中で塩基例えばアルカリ金属水酸
化物または有機アミンの存在下において−２０℃から反
応混合物の沸点までの間にある温度で有利に遂行され
る。
【００３０】さらに式IX Ｒ3ＯＯＣ−ＣＨ(Ｒ4)−Ｎ(Ｒ5)−ＣＯ−Ｃ(Ｒ1)＝Ｑ1 （IX） の化合物を式Ｘ Ｑ2＝Ｃ(ＣＯＯＲ2)−(ＣＨ2)n−Ｒ （Ｘ） （式中Ｑ1はアミノ＋水素であってＱ2がオキソであるか
またはＱ1はオキソであってＱ2がアミノ＋水素であるか
のいずれかである）の化合物と縮合させることができ
る。
またはＱ1はオキソであってＱ2がアミノ＋水素であるか
のいずれかである）の化合物と縮合させることができ
る。
【００３１】上記の縮合は水中または有機溶媒例えば低
級脂肪族アルコール中で還元剤例えばＮａＢＨ3ＣＮの
存在下において−２０℃から反応混合物の沸点までの間
にある温度で有利に遂行されて式Ｉの化合物が直接得ら
れる。しかし、中間体として生成されるシッフ塩基また
はエナミンを、あらかじめ単離した後に例えば遷移金属
触媒の存在下での水素化によって場合により還元しても
式IIの化合物が得られる。
級脂肪族アルコール中で還元剤例えばＮａＢＨ3ＣＮの
存在下において−２０℃から反応混合物の沸点までの間
にある温度で有利に遂行されて式Ｉの化合物が直接得ら
れる。しかし、中間体として生成されるシッフ塩基また
はエナミンを、あらかじめ単離した後に例えば遷移金属
触媒の存在下での水素化によって場合により還元しても
式IIの化合物が得られる。
【００３２】最後にまた、式IX（Ｑ1＝Ｈ＋ＮＨ2）の化
合物と式XI Ｒ2ＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ （XI） の化合物との反応または式IXの化合物と式XIIおよび式X
III ＯＣＨ−ＣＯＯＲ2 （XII） Ｒ−ＣＯ−ＣＨ3 （XIII） の化合物との反応を有機溶媒例えば低級アルコール中で
好都合には塩基例えばナトリウムアルコレートの存在下
において−１０℃から反応混合物の沸点までの間にある
温度で実施すると式II（ｎ＝２）の化合物が得られる。
前述のように中間体として生成されるシッフ塩基は還元
され、カルボニル基は還元により（例えば錯水素化物
で）メチレンに変換される。
合物と式XI Ｒ2ＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ （XI） の化合物との反応または式IXの化合物と式XIIおよび式X
III ＯＣＨ−ＣＯＯＲ2 （XII） Ｒ−ＣＯ−ＣＨ3 （XIII） の化合物との反応を有機溶媒例えば低級アルコール中で
好都合には塩基例えばナトリウムアルコレートの存在下
において−１０℃から反応混合物の沸点までの間にある
温度で実施すると式II（ｎ＝２）の化合物が得られる。
前述のように中間体として生成されるシッフ塩基は還元
され、カルボニル基は還元により（例えば錯水素化物
で）メチレンに変換される。
【００３３】前記式Ｖ〜VIIIにおいてＲ〜Ｒ5およびｎ
は式Ｉのように定義される。反応には包含されない反応
基の保護のために一時的に導入される保護基は、反応が
それ自体知られた手法で完了した後に除去される（Schr
oeder, Luebke, Ioc cit., pages １〜７５および２４
７〜２７０; Greene, “Protective Groups in Organic
Synthesis",New York １９８１参照）。
は式Ｉのように定義される。反応には包含されない反応
基の保護のために一時的に導入される保護基は、反応が
それ自体知られた手法で完了した後に除去される（Schr
oeder, Luebke, Ioc cit., pages １〜７５および２４
７〜２７０; Greene, “Protective Groups in Organic
Synthesis",New York １９８１参照）。
【００３４】適当なカルシウムアンタゴニストは式II
【化６】 （式中Ｒ6はメチル、エチルまたはイソプロピルであり
そしてＲ7はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
または１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである）
で表される化合物およびそれらの生理学的に許容しうる
塩である。
そしてＲ7はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
または１,２,４−オキサジアゾール−３−イルである）
で表される化合物およびそれらの生理学的に許容しうる
塩である。
【００３５】その他の適当なカルシウムアンタゴニスト
は５−〔(３,４−ジメトキシフェニルエチル)メチルア
ミノ〕−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−イソ
プロピルバレロニトリル（ベラパミル）、
は５−〔(３,４−ジメトキシフェニルエチル)メチルア
ミノ〕−２−(３,４−ジメトキシフェニル)−２−イソ
プロピルバレロニトリル（ベラパミル）、
【化７】
【００３６】(２Ｓ−シス)−３−（アセトキシ）−５−
〔(２−ジメチルアミノ)エチル〕−２,３−ジヒドロキ
シ−２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチア
ゼピン−４(５Ｈ)−オン(ジルチアゼム)、
〔(２−ジメチルアミノ)エチル〕−２,３−ジヒドロキ
シ−２−(４−メトキシフェニル)−１,５−ベンゾチア
ゼピン−４(５Ｈ)−オン(ジルチアゼム)、
【化８】
【００３７】およびジメチル１,４−ジヒドロ−２,６−
ジメチル−４−(２−ニトロフェニル)−３,５−ピリジ
ンジカルボキシレート(ニフェジピン)、
ジメチル−４−(２−ニトロフェニル)−３,５−ピリジ
ンジカルボキシレート(ニフェジピン)、
【化９】 である。
【００３８】上記３種のカルシウムアンタゴニストの外
に、４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル
−３−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−
１,４−ジヒドロピリジン（フェロジピン）および４−
(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−３−
(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−５−イソプ
ロポキシカルボニル−１,４−ジヒドロピリジン並びに
酸とのそれらの生理学的に許容しうる塩が特に好まし
い。
に、４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル
−３−メトキシカルボニル−５−エトキシカルボニル−
１,４−ジヒドロピリジン（フェロジピン）および４−
(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−３−
(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)−５−イソプ
ロポキシカルボニル−１,４−ジヒドロピリジン並びに
酸とのそれらの生理学的に許容しうる塩が特に好まし
い。
【００３９】極めて特に重要な組合わせは下記のとおり
である。
である。
【００４０】ラミプリル＋フェロジピンまたはラミプリ
ル＋４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル
−３−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−５−
イソプロポキシカルボニル−１,４−ジヒドロピリジン
またはトランドラプリル＋フェロジピンまたはトランド
ラプリル＋４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジ
メチル−３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)
−５−イソプロポキシカルボニル−１,４−ジヒドロピ
リジンまたは
ル＋４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル
−３−(１,２,４−オキサジアゾール−５−イル)−５−
イソプロポキシカルボニル−１,４−ジヒドロピリジン
またはトランドラプリル＋フェロジピンまたはトランド
ラプリル＋４−(２,３−ジクロロフェニル)−２,６−ジ
メチル−３−(１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)
−５−イソプロポキシカルボニル−１,４−ジヒドロピ
リジンまたは
【００４１】トランドラプリル＋ベラパミルまたはキナ
プリル＋フェロジピンまたはキナプリル＋４−(２,３−
ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−３−(１,２,４
−オキサジアゾール−５−イル)−５−イソプロポキシ
カルボニル−１,４−ジヒドロピリジン、並びにこれら
各場合においてこれらが塩を形成するならば、それら個
々の成分の生理学的に許容しうる塩。
プリル＋フェロジピンまたはキナプリル＋４−(２,３−
ジクロロフェニル)−２,６−ジメチル−３−(１,２,４
−オキサジアゾール−５−イル)−５−イソプロポキシ
カルボニル−１,４−ジヒドロピリジン、並びにこれら
各場合においてこれらが塩を形成するならば、それら個
々の成分の生理学的に許容しうる塩。
【００４２】前記組合わせの使用の外に、本発明はまた
タンパク質尿症におけるＡＣＥ阻害剤とカルシウムアン
タゴニストの同時、個別または定時使用にも関する。
タンパク質尿症におけるＡＣＥ阻害剤とカルシウムアン
タゴニストの同時、個別または定時使用にも関する。
【００４３】〔製剤の調製〕製剤は例えば粉末としての
個々の成分を十分に混合することによるかまたは個々の
成分を適当な溶媒例えば低級アルコール中に溶解し次に
溶媒を除去することによるかのいずれかによって調製さ
れうる。
個々の成分を十分に混合することによるかまたは個々の
成分を適当な溶媒例えば低級アルコール中に溶解し次に
溶媒を除去することによるかのいずれかによって調製さ
れうる。
【００４４】本発明による組合わせおよび製剤中におけ
る活性化合物の割合は、ＡＣＥ阻害剤１〜１５重量部：
カルシウムアンタゴニスト１５〜１重量部であるのが好
ましい。本発明による組合わせおよび製剤はこれらの活
性化合物を全部で好ましくは０.５〜９９.５重量％、特
に好ましくは４〜９６重量％含有する。
る活性化合物の割合は、ＡＣＥ阻害剤１〜１５重量部：
カルシウムアンタゴニスト１５〜１重量部であるのが好
ましい。本発明による組合わせおよび製剤はこれらの活
性化合物を全部で好ましくは０.５〜９９.５重量％、特
に好ましくは４〜９６重量％含有する。
【００４５】哺乳動物好ましくはヒトの場合に本発明に
従って使用するには、前記式のＡＣＥ阻害剤の用量は例
えば０.０５〜１００mg／kg／日でそしてカルシウムア
ンタゴニストの用量は０.０５〜２００mg／kg／日で変
化する。
従って使用するには、前記式のＡＣＥ阻害剤の用量は例
えば０.０５〜１００mg／kg／日でそしてカルシウムア
ンタゴニストの用量は０.０５〜２００mg／kg／日で変
化する。
【００４６】本発明の製剤または生成物は経口または非
経口的に投与されうる。経口投与の方が好ましい。
経口的に投与されうる。経口投与の方が好ましい。
【００４７】本発明の薬理学的に使用可能な組合わせお
よびそれらの塩は、有効量の活性物質を賦形剤と一緒に
含有しそして経口および非経口投与に適している製剤の
製造用に使用されうる。活性化合物を希釈剤例えばラク
トース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソル
ビトール、セルロースおよび／またはグリセリン並びに
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれ
らの塩例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステア
リン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコー
ルと一緒に含有する錠剤またはゼラチンカプセル剤を使
用するのが好ましい。錠剤はまた結合剤例えばマグネシ
ウムアルミニウムシリケート、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン
および必要により、着色剤、香味剤および甘味剤を含有
する。
よびそれらの塩は、有効量の活性物質を賦形剤と一緒に
含有しそして経口および非経口投与に適している製剤の
製造用に使用されうる。活性化合物を希釈剤例えばラク
トース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソル
ビトール、セルロースおよび／またはグリセリン並びに
潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれ
らの塩例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステア
リン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコー
ルと一緒に含有する錠剤またはゼラチンカプセル剤を使
用するのが好ましい。錠剤はまた結合剤例えばマグネシ
ウムアルミニウムシリケート、デンプン、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン
および必要により、着色剤、香味剤および甘味剤を含有
する。
【００４８】注射用溶液は滅菌可能な等張性水溶液また
は懸濁液であるのが好ましい。
は懸濁液であるのが好ましい。
【００４９】前記化合物の適当な塩は該化合物の酸性ま
たは塩基性の性質により、アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩もしくは生理学的に許容しうるアミンとの塩ま
たは無機酸または有機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2Ｓ
Ｏ4、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびクエン酸と
の塩である。
たは塩基性の性質により、アルカリ金属塩、アルカリ土
類金属塩もしくは生理学的に許容しうるアミンとの塩ま
たは無機酸または有機酸例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ2Ｓ
Ｏ4、マレイン酸、フマル酸、酒石酸およびクエン酸と
の塩である。
【００５０】〔薬理試験〕残留腎を有するラットにおけ
る進行性タンパク質尿症の予防 １．手法 大人の雄スプラク−ダウレイ（Spraque-Dawley）ラット
の右腎臓の２/３をまず結紮糸によって梗塞し、１週間
後に対側腎を取り除いた。動物はその後直ちに８週間に
わたって飼料とともに薬物を摂取した。飼料消費の示す
ところによれば、グループII（ｎ：１７）は５８mg／kg
のフェロジピン（ＦＥ）で処置され、グループIII
（ｎ：１０）は１.６mg／kgのラミプリン（ＲＡ）で処
置されそしてグループIV（ｎ：１１）は４１mg／kgのＦ
Ｅおよび１.４mg／kgのＲＡで処置された。対照グルー
プＩは通常の飼料を摂取した。各手術の前並びに１、
３、５および７週間後にそれぞれ尿を２４時間かけて集
めた。ペントバルビタールによる末端麻酔下で頸動脈の
血圧を測定した後にそれぞれ調査前日および調査終了時
に、軽いペントバルビタール麻酔下で後眼窩叢から血液
試料を採取した。
る進行性タンパク質尿症の予防 １．手法 大人の雄スプラク−ダウレイ（Spraque-Dawley）ラット
の右腎臓の２/３をまず結紮糸によって梗塞し、１週間
後に対側腎を取り除いた。動物はその後直ちに８週間に
わたって飼料とともに薬物を摂取した。飼料消費の示す
ところによれば、グループII（ｎ：１７）は５８mg／kg
のフェロジピン（ＦＥ）で処置され、グループIII
（ｎ：１０）は１.６mg／kgのラミプリン（ＲＡ）で処
置されそしてグループIV（ｎ：１１）は４１mg／kgのＦ
Ｅおよび１.４mg／kgのＲＡで処置された。対照グルー
プＩは通常の飼料を摂取した。各手術の前並びに１、
３、５および７週間後にそれぞれ尿を２４時間かけて集
めた。ペントバルビタールによる末端麻酔下で頸動脈の
血圧を測定した後にそれぞれ調査前日および調査終了時
に、軽いペントバルビタール麻酔下で後眼窩叢から血液
試料を採取した。
【００５１】２．結果 動脈血圧の平均は対照グループＩでは１６０±７mmHg、
ＦＥの下では１２２±３mmHg、ＲＡの下では１１７±７
mmHgそしてＦＥおよびＲＡの下では１０８±４mmHgであ
った。手術前には２０mg／２４時間より少なかったタン
パク質尿は対照グループでは連続的に増加して第７週目
には１０５±２８mg／２４時間に達した。タンパク質尿
の増加はＦＥの下では２週間遅れたが、しかし最終的に
は１１４±２８mg／２４時間の類似値に達した。ＲＡの
下でのタンパク質の排出は４８±１５mg／２４時間で、
明らかにより少なかった。それはまたＲＡ＋ＦＥの下で
はたった３１±４mg／２４時間にまで減少された。血漿
クレアチニンレベルは全グループにおいて手術後２倍に
なり、平均４２〜７３モル／リットルであったが、しか
しその後薬物によってそれ以上影響されることはなかっ
た。血漿ＣＥ活性は、ＦＥ単独では全く効果がなかった
けれども、ＦＥの有無にかかわらずＲＡの下では平均８
０％までに減少した。
ＦＥの下では１２２±３mmHg、ＲＡの下では１１７±７
mmHgそしてＦＥおよびＲＡの下では１０８±４mmHgであ
った。手術前には２０mg／２４時間より少なかったタン
パク質尿は対照グループでは連続的に増加して第７週目
には１０５±２８mg／２４時間に達した。タンパク質尿
の増加はＦＥの下では２週間遅れたが、しかし最終的に
は１１４±２８mg／２４時間の類似値に達した。ＲＡの
下でのタンパク質の排出は４８±１５mg／２４時間で、
明らかにより少なかった。それはまたＲＡ＋ＦＥの下で
はたった３１±４mg／２４時間にまで減少された。血漿
クレアチニンレベルは全グループにおいて手術後２倍に
なり、平均４２〜７３モル／リットルであったが、しか
しその後薬物によってそれ以上影響されることはなかっ
た。血漿ＣＥ活性は、ＦＥ単独では全く効果がなかった
けれども、ＦＥの有無にかかわらずＲＡの下では平均８
０％までに減少した。
【００５２】３．論考 ラットを用いた試験の結果からは、カルシウムアンタゴ
ニストおよびＡＣＥ阻害剤が全身性血圧については同一
作用を有するにもかかわらず、ネフロン損失による腎機
能の障害に及ぼすそれらの作用では異なることが確認さ
れる。
ニストおよびＡＣＥ阻害剤が全身性血圧については同一
作用を有するにもかかわらず、ネフロン損失による腎機
能の障害に及ぼすそれらの作用では異なることが確認さ
れる。
【００５３】さらに前記調査によれば、カルシウムアン
タゴニストによる全身性血圧の抑制は実際にタンパク質
尿症の開始を遅延させるが、しかし最終的にはむしろ腎
機能の損失を促進させるということが分かった。この望
ましくない事実はＡＣＥ阻害剤の同時投与によって阻止
されうる。
タゴニストによる全身性血圧の抑制は実際にタンパク質
尿症の開始を遅延させるが、しかし最終的にはむしろ腎
機能の損失を促進させるということが分かった。この望
ましくない事実はＡＣＥ阻害剤の同時投与によって阻止
されうる。
【００５４】
【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、本
発明はそれらに限定されるものではない。
発明はそれらに限定されるものではない。
【００５５】実施例１ ラミプリルおよびフェロジピンからの経口組合わせ製剤
の製造 ラミプリル２mgおよびフェロジピン６mgを含有する錠剤
１０００個は下記のようにして調製される。
の製造 ラミプリル２mgおよびフェロジピン６mgを含有する錠剤
１０００個は下記のようにして調製される。
【００５６】ラミプリル ２ｇ フェロジピン ６ｇ トウモロコシデンプン １４０ｇ ゼラチン ７.５ｇ 微結晶性セルロース ２.５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２.５ｇ ２種の活性化合物をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。これらの顆粒を微結晶
性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。このようにして調製した顆粒を圧縮して、各錠剤が
ラミプリル２mgおよびフェロジピン６mgを含有する錠剤
を１０００個得る。
を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。これらの顆粒を微結晶
性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。このようにして調製した顆粒を圧縮して、各錠剤が
ラミプリル２mgおよびフェロジピン６mgを含有する錠剤
を１０００個得る。
【００５７】実施例２ トランドラプリルおよびベラパミルからの経口組合わせ
製剤の製造 トランドラプリル３mgおよびベラパミル５０mgを含有す
る錠剤１０００個は下記のようにして調製される。
製剤の製造 トランドラプリル３mgおよびベラパミル５０mgを含有す
る錠剤１０００個は下記のようにして調製される。
【００５８】トランドラプリル ３ｇ ベラパミル ５０ｇ トウモロコシデンプン １３０ｇ ゼラチン ８.０ｇ 微結晶性セルロース ２.０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２.０ｇ ２種の活性化合物をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。これらの顆粒を微結晶
性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。このようにして調製した顆粒を圧縮して、各錠剤が
トランドラプリル３mgおよびベラパミル５０mgを含有す
る錠剤を１０００個得る。
を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。これらの顆粒を微結晶
性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。このようにして調製した顆粒を圧縮して、各錠剤が
トランドラプリル３mgおよびベラパミル５０mgを含有す
る錠剤を１０００個得る。
【００５９】実施例３ キナプリルおよびフェロジピンからの経口組合わせ製剤
の製造 キナプリル２.５mgおよびフェロジピン６mgを含有する
錠剤１０００個は下記のようにして調製される。
の製造 キナプリル２.５mgおよびフェロジピン６mgを含有する
錠剤１０００個は下記のようにして調製される。
【００６０】キナプリル ２.５ｇ フェロジピン ５ｇ トウモロコシデンプン １５０ｇ 微結晶性セルロース ２.５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２.５ｇ ２種の活性化合物をゼラチン水溶液と混合する。混合物
を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。これらの顆粒を微結晶
性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。このようにして調製した顆粒を圧縮して、各錠剤が
キナプリル２.５mgおよびフェロジピン５mgを含有する
錠剤を１０００個得る。
を乾燥し、粉砕して顆粒を得る。これらの顆粒を微結晶
性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムと混合す
る。このようにして調製した顆粒を圧縮して、各錠剤が
キナプリル２.５mgおよびフェロジピン５mgを含有する
錠剤を１０００個得る。
【図１】mg／μモル表示のタンパク質排出およびクレア
チニン排出の割合Ｐ／Ｃを示す図。
チニン排出の割合Ｐ／Ｃを示す図。
【図２】２４時間中の全タンパク質排出ＰT（mg）を示
す図。
す図。
【図３】試験期間に対してプロットされた２４時間中の
タンパク質排出百分率％Ｐを示す図。
タンパク質排出百分率％Ｐを示す図。
【図４】血圧ＢＰ（mmHg）を示す図。
Ａ：フェロジピン ５８mg／kg投与後 Ｂ：ラミプリル １.６mg／kg投与後 Ｃ：ラミプリル １.４mg／kg＋フェロジピン ４１mg／k
gとの組合せ投与後 Ｄ：対照
gとの組合せ投与後 Ｄ：対照
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＵ 31/47 31/47 31/55 31/55 (72)発明者 ハンスイエルク・ウルバツハ ドイツ連邦共和国デー−6242クロンベル ク／タウヌス．レ−ラヴアンドウシユト ラーセ41
Claims (3)
- 【請求項１】 ラミプリルまたはトランドラプリルから
なるアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）
とフェロジピンまたはベラパミルからなるカルシウムア
ンタゴニストとの組合せからなるタンパク質尿症治療
剤。 - 【請求項２】 ラミプリルとフェロジピンとの組合せか
らなる請求項１記載のタンパク質尿症治療剤。 - 【請求項３】 トランドラプリルとベラパミルとの組合
せからなる請求項１記載のタンパク質尿症治療剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE40376915 | 1990-11-27 | ||
| DE4037691 | 1990-11-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04308533A JPH04308533A (ja) | 1992-10-30 |
| JP2608355B2 true JP2608355B2 (ja) | 1997-05-07 |
Family
ID=6419005
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3310608A Expired - Lifetime JP2608355B2 (ja) | 1990-11-27 | 1991-11-26 | カルシウムアンタゴニストおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤の組合せからなるタンパク質尿症治療剤 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5236933A (ja) |
| EP (2) | EP0488059B1 (ja) |
| JP (1) | JP2608355B2 (ja) |
| KR (1) | KR100225997B1 (ja) |
| CN (1) | CN1060679C (ja) |
| AT (2) | ATE176592T1 (ja) |
| AU (1) | AU655784B2 (ja) |
| CA (1) | CA2055948C (ja) |
| CY (2) | CY2109B1 (ja) |
| CZ (2) | CZ286168B6 (ja) |
| DE (2) | DE59106422D1 (ja) |
| DK (2) | DK0649654T3 (ja) |
| ES (2) | ES2079545T3 (ja) |
| GR (2) | GR3017588T3 (ja) |
| HK (2) | HK1006148A1 (ja) |
| HU (1) | HU219447B (ja) |
| IE (1) | IE68600B1 (ja) |
| NO (1) | NO311070B1 (ja) |
| SK (1) | SK279626B6 (ja) |
| TW (1) | TW197945B (ja) |
| YU (1) | YU48978B (ja) |
| ZA (1) | ZA919318B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW197945B (ja) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| FR2733911B1 (fr) * | 1995-05-09 | 1998-05-29 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composition pharmaceutique pour maladies renales ou cardio-vasculaires |
| WO1999020260A2 (en) * | 1997-10-17 | 1999-04-29 | Eurogene Limited | The use of inhibitors of the renin-angiotensin system for the treatment of hypoxia or impaired metabolic function |
| AU2002355419A1 (en) * | 2001-08-06 | 2003-02-24 | Genomed, Llc | Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ace |
| US20050032784A1 (en) * | 2003-04-01 | 2005-02-10 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Combination drug therapy for treating hypertension |
| GB0318094D0 (en) * | 2003-08-01 | 2003-09-03 | Pfizer Ltd | Novel combination |
| US20050112123A1 (en) * | 2003-10-06 | 2005-05-26 | Vaughan Michael R. | Methods of treating proteinuria |
| CA2586547A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
| WO2021078359A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of inhibitors of cubilin for the treatment of chronic kidney diseases |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4113715A (en) * | 1977-01-17 | 1978-09-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid derivatives |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| DE3044236A1 (de) * | 1980-11-25 | 1982-06-16 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2937779A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-04-09 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung |
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