KR930008094B1 - 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 - Google Patents

안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법
본 발명은 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 말초혈관 질병이 치료에 유용한, 하기 일반식(Ⅰ)의 안기오텐신 전환효소 억제제의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 8의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지환족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6내지 12의 방향족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 14의 아르지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 14의 지환족-지방족 라디칼, 또는 ORa또는 SRa라디칼(여기서, Ra는 임의로 치환된 탄소수 1내지 4의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6내지 12의 방향족 라디칼 또는 임의로 치환된 환원자수 5 내지 12의 헤테로방향족 라디칼이다)이며, R1은 수소, 임의로 치환된 탄소수 1내지 6의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지환족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 4내지 13의 지환족-지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족 라디칼, 임의로 치환된 환원자수 5 내지 12의 헤테로방향족 라디칼, 또는 필요시 보호된 측쇄 천연 발생 α-아미노산이고, R2및 R3는 동일하거나 상이하며 수소, 임의로 치환된 탄소수 1내지 6의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지환족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 또는 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족 라디칼이며, R4및 R5는 이를 갖는 원자와 함께, 탄소수 4 내지 5의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭환 시스템을 형성한다.
이러한 형태의 특히 적절한 환 시스템은 다음과 같다 : 테트라하이드로이소퀴놀린(A) ; 데카하이드로 이소퀴놀린(B) ; 옥타하이드로인돌(C) ; 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤(D) ; 2-아자스피로[4,5]데칸(E) ; 2-아자스피로[4,4]노난(F) ; 스피로[(비사이클로[2,2,1]헵탄)-2,3'-피롤리딘](G) ; 스피로[(비사이클로[2,2,2]옥탄)-2,3'-피롤리딘](H) ; 2-아자트리 사이클로[4,3,0,16,9]데칸(Ⅰ) ; 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤(J) ; 옥타하이드로이소인돌(K) ; 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤(L) ; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌(M) ; 2-아자비사이클로[3,1,0]헥산(N) ; 이는 모두 임의로 치환될 수 있다. 그러나, 비치환된 시스템이 바람직하다.
여러가지 키랄 원자를 갖는 화합물의 경우, 라세미체 또는 에난티오머 또는 여러가지 부분입체 이성체의 혼합물로서 모든 가능한 부분입체이성체가 적절하다.
적절한 사이클릭 아미노산 에스테르는 하기의 구조식을 갖는다 :
Figure kpo00002
본 발명의 바람직한 태양은 n이 1 또는 2이고, R이 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 6 내지 12개의 탄소원자를 가지며(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로,아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-알킬노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환 될 수 있는 아릴, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 6 내지 12개의 탄소원자를 가지며 아릴에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시, 각각 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자(이중 1 또는 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/내거나 1 내지 4개는 질소를 나타낸다)를 가지며 아릴에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있는 모노-또는 비사이클릭헤테로 아릴옥시, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬-아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알밀, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴부분이 치환될 수 있는(C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬, 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴 부분이 치환될 수 있는(C6-C12)-아릴(C1-C4)-알킬티오, 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴 부분이 치환될 수 있는(C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, 또는 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴 부분이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시이며, R1이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 사이클로알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 6 내지 12개의 탄소원자를 가지며 R에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있고 임의로 부분적으로 수소화된 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1또는 C2)-알킬(이들은 모두 아릴에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있다), 각각 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자(이중 1 또는 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/내거나 1 내지 4개는 질소원자를 나타낸다)를 가지며 전술한 아릴과 같이 치환될 수 있는, 임의로 부분적으로 수소화된 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 임의로 보호된 측쇄 천연 발생 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH이고, R2및 R3가 동일하거나 상이하며 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2내지 6의 알케닐, 디―(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬 또는 (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬이며, R4및 R5가 상기에서 정의한 바와같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 특히 바람직한 태양은 n이 1 또는 2이고, R이 (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴, 또는 3-인돌릴, 특히 메틸, 에틸, 사이클로헥실, 3급-부톡시카보닐아미노-(C1-C4)알킬, 벤조일옥시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, 또는 페닐, (C1-C2)-알킬, (C1또는C2)-알콕시, 하이드록실, 불소, 염소, 브롬, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, 니트로 및/또는 메틸렌디옥시에 의해 일-, 이 치환되거나 또는 메톡시 경우 삼치환될 수 있는 페닐이며, R1이 수소, 임의로 아미노, (C1-C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노에 의해 치환될 수 있는(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬, (C5-C9)-사이클로알케닐, (C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴 또는 부분적으로 수소화된 아릴[이들 각각은 (C1-C4)-알킬, (C1또는C2)-알콕시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있다], (C6-C12)-아릴-(C1-내지 C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1-C2)-알킬(이 둘은 전술한 바와 같이 아릴 라디칼이 치환될 수 있다), 각각 5 내지 7개 또는 8내지 10개의 환원자(이중 1 또는 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/나타내거나 1 내지 4개는 질소원자를 나타낸다)를 갖는 모노-또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼, 또는 임의로 보호된 측쇄 천연 발생 α-아미노산, 특히 수소, (C1-C3)-알킬, (C2또는 C3)-알케닐, 임의로 보호된 측쇄 또는 라이신, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 페네틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸이며, R2및 R3가 동일하거나 상이하며 수소, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)알킬, 특히 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이며, R4및 R5가 상기에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 것으로 이루어진다.
n이 2이고, R이 페닐이며, R1이 메틸이고, R2및 R3가 동일하거나 상이하며(C1-C6)-알킬 라디칼 또는 (C7-C10)-아르알킬 라디칼(예 : 벤질 또는 니트로벤질)이고 R4및 R5가 함께 하기 일반식의 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
Figure kpo00003
상기 식에서, m은 0 또는 1이고, P는 0,1 또는 2이며, X는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이며, 또한 X로 형성된 6-환은 벤젠환일 수 있다.
본 명세서에서, 아릴은 치환된 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸이라고 이해하는 것이 바람직하다. 이는 아릴로부터 유도된 라디칼, 예를 들면 아릴옥시 및 아릴티오의 경우에도 적용된다. 아로일은 특히 벤조일이라고 이해하는 것이 바람직하다. 지방족 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
각각 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자(이중 1 또는 2개는 산소 또는 황원자를 나타내고/내거나 1내지 4개는 질소원자를 나타낸다)를 갖는 모노-또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 라디칼은 예를 들면, 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프타라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸릴, 신노리닐, 프테리디닐, 옥사졸릴, 이스옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이다. 또한, 이러한 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 수소화 될 수 있다.
천연 발생 α-아미노산은 예를들면 하기 문헌에 기재되어 있다[참조 : Houben-Weyl, methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Vols, XV/1 and XV/2].
R1이 보호된 측쇄 천연 발생 α-아미노산, 예를들면 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyp를 나타낼 경우, 바람직한 보호그룹은 펩타이드 화학분야(참조 : Houben-Weyl, Vols. XV/1 and XV/2)에서 통상적인 그룹이다. R1이 보호된 측쇄 라이신을 나타낼 경우, 공지의 아미노 보호그룹, 특히 Z, Boc 또는 (C1-C6)-알카노일이 바람직하다. 타이로신에 대한 O-보호그룹으로서는 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이 적절하고 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 ACE 억제제는 이의 분획 화합물을 함께 필요시 염기 및/또는 커플링 보조제의 존재하에 적절한 용매중에서 반응시키고, 필요시 중간체로서 생성된 불포화 화합물(예 : 시프염기)을 환원시키고, 반응성 그룹을 보호하기 위하여 일시적으로 도입된 보호그룹을 제거하고 필요시 생성된 화합물을 이의 생리적으로 허용되는 염으로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
상기의 방법으로 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시킬 수 있다.
Figure kpo00004
예를들면, 이러한 화합물의 반응은 CH3CN 중에서 커플링 보조제, 예를들면 카보디이미드(예 : 사이클로헥실카보디이미드), 디페닐포스포릴 아지드, 알칸포스포르산 무수물, 디알킬포스핀산 무수물 또는 N,N-숙신이미딜 카보네이트의 존재하에 공지의 펩타이드 커플링 공정과 유사한 방법으로 수행할 수 있다. 일반식(Ⅴ) 화합물중의 아미노 그룹은 테트라에틸 디포스파이트로 활성화될 수 있다. 일반식(Ⅵ)의 화합물은 활성에스테르(예 : 1-하이드록시벤조트리아졸), 혼합무수물(예를들면 클로로포름산 에스테르와 함께), 아지드 또는 카보디이미드 유도체로 전환될 수 있으며 따라서 활성화될 수 있다(참조 :
Figure kpo00005
,
Figure kpo00006
, The Peptides, Vol, 1, New York, 1965, Page 76-136).
또한, 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00007
상기식에서, Y1은 아미노이고 Y2는 이탈 그룹이거나, 또는 Y1은 이탈 그룹이고 Y2는 아미노이다.
적절한 이탈 그룹의 예는 Cl, Br, I, 알킬설포닐옥시 또는 아릴설포닐옥시이다.
이러한 알킬화반응은 염기의 존재하에 물 또는 유기용매중에서 수행하는 것이 유리하다.
또한, 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅹ)의 화합물과 축합될 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, Q1은 아미노+수소이고, Q2은 옥소이거나, 또는 Q1은 옥소이고, Q2는 아미노+수소이다.
이러한 축합반응은 환원제(예 : NaBH3CN)의 존재하에 물 또는 유기용매(예 : 저급 알코올) 중에서 수행하는 것이 유리하며, 이러한 축합반응으로 일반식(Ⅰ)의 화합물이 직접 수득된다. 그러나, 또한 중간체로서 생성된 시프 염기 또는 엔아민을 필요시 전술한 분리단계후에 예를들면 전이 금속 촉매의 존재하에 수소화 시킴으로써 환원시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 생성시킬 수도 있다.
끝으로, 일반식(Ⅸ)의 화합물(Q1=H+NH2)을 일반식XI의 화합물과 반응시키거나 또는 일반식XII의 화합물을 일반식XIII의 화합물과 반응시키고 중간체로서 제조된 시프염기를 환원시킨후 카보닐 그룹을 환원시켜 메틸렌으로 전환시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물(n=2)을 생성시킨다.
Figure kpo00009
상기 일반식(Ⅴ) 내지 (XIII)에서, R 내지 R5및 n은 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다. 반응에 포함되지 않는, 반응성 그룹을 보호하기 위하여 일시적으로 도입된 보호그룹을 반응을 종결한 후에 본 분야에 공지된 방법으로 제거한다(참조 :
Figure kpo00010
,
Figure kpo00011
, loc. cit., pages 1-75 and 246-270).
본 발명의 방법에 하기 화합물을 사용하는 것이 가능하며 특히 바람직하다 :
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-S-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-3S-데카하이드로-이소퀴놀린-3-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로실-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-(3,4-디메틸페닐프로필))-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-[1-S-카보에톡시-3-(4-플루오로페닐)-프로필]-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-[1-S-카보에톡시-3-(4-메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-[1-S-카보에톡시-3-(3,4-디메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aR,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-(2S,3aR,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-(2S,3aR,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-(2S,3aR,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-(2S,3aS,7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aR,7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-(2S,3aR,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-(2S,3aR,7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-O-에틸-S-티로실-(2S,3aR,7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aR)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3,4-디메틸페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-[1-S-카보에톡시-3-(4-플루오로페닐)-프로필]-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-[1-S-카보에톡시-3-(4-메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-[1-S-카보에톡시-3-(4-디메톡시페닐)-프로필]-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐-(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카복시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시부틸)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-(3,4-디메톡시페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐-시스-엔도-아자비사이클로-[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-메틸-S-티로실-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-(4-플루오로페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-(4-메톡시페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-(2S,3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-라이실-(2S,3a,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-(2S,3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2-(2S,3aR,6aS)-옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤-2-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2-아자스피로-[4,5]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-2-티로실-아자스피로-[4,5]-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-2-아자스피로-[4,5]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-2-아자스피로-[4,5]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-2-아자스피로-[4,5]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2-아자스피로-[4,4]노난-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-2-아자스피로-[4,4]노난-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-2-아자스피로-[4,4]노난-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-2-아자스피로-[4,4]노난-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-알라닐-2-아자스피로-[4,4]노난-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로펜틸프로필)-S-라이실-2-아자스피로-[4,4]노난-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-스피로-[비사이클로[2,2,1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-스피로-[비사이클로[2,2,1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-스피로-[비사이클로[2,2,1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-스피로-[비사이클로[2,2,1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-스피로-[비사이클로[2,2,1]헵탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-스피로-[비사이클로[2,2,2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-티로실-스피로-[비사이클로[2,2,2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-스피로-[비사이클로[2,2,2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-스피로-[비사이클로[2,2,2]옥탄-2,3'-피롤리딘]-5'-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2-아자트리사이클로-[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-2-아자트리사이클로-[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-2-아자트리사이클로-[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-2-아자트리사이클로-[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-2-아자트리사이클로-[4,3,0,16,9]데칸-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-데카하이드로-사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-O-에틸-S-티로실-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-데카하이드로-사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-데카하이드로사이클로헵타[b]피롤-2-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-트란스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-트란스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로이소인돌-1-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-시스-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-S-카복실산 벤질 에스테로,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-시스-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-1-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-시스-엔도-2-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-라이실-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-시스-엔도-2-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이실-2-아자비사이클로[3,1,0]헥산-3-S-카복실산,
N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-라이실-2-아자비사이클로[3,1,0]헥산-시스-엔도-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-2-아자비사이클로[3,1,0]헥산-3-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,1,0]헥산-3-S-카복실산,
N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,1,0]헥산-3-S-카복실산.
이러한 화합물은 예를들면, 독일연방공화국 특허원 제P3,333,455.2호에 기재된 방법으로 제조할 수 있는데, 이 방법에서, 상기 독일 특허원에 기재된 3급-부틸 또는 벤질 에스테르는 귀금속에 의해 촉매화되는 가수소분해 또는 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 공지의 방법으로 모노카복실산 유도체로 전환된다. 라이신 유도체의 Nε-벤질옥시카보닐 보호그룹은 귀금속에 의해 촉매화되는 가수소분해에 의해 제거된다. 상술한 화합물은 생리적으로 허용되는 산 또는 염기를 사용하여 (모노-또는 디카복실산의 경우) 상응하는염(예 : 하이드로클로라이드, 말레에이트, 푸마레이트 등)으로 쉽게 전환될 수 있으며 본 발명에 따른 염으로서 사용할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 안기오텐신 전환효소(ACE)의 억제제이거나 이러한 억제를 제조하는데 있어서 중간체이며, 또한 여러가지 병인학의 고혈압을 억제하는 데에 사용할 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 예를들면, 미합중국 특허 제4,129,571호, 미합중국 특허 제4,374,829호, 유럽특허 제A-79,522호, 유럽 특허 제A-79,022호, 유럽 특허 제A-49,658호, 유럽특허 제A-51,301호, 미합중국 특허 제4,454,292호, 미합중국 특허 제4,374,847호, 유럽특허 제A-72,352호, 미합중국 특허 제4,350,704호, 유럽 특허 제A-50,800호, 유럽 특허 제A-46,953호, 미합중국 특허 제4,344,949호, 유럽 특허 제A-84,164호, 미합중국 특허 제4,470,972호, 유럽특허 제A-65,301호 및 유럽특허 제A-52,991호에 기재되어 있다.
또한, 경구적으로 유효한 ACE억제제, 예를들면 라미프릴(ramipril), 에날라프릴(enalapril), 캡토프릴(Captopril), 리시노프릴(lisinopril), 페린도프릴(perindopril), 시라자프릴(cilazapril), RHC 3659, CGS 13945, CGS 13928C, CGC 14824A, CI-906, SCH 31846, 조페노프릴(zofenopril), 포세노프릴(fosenopril), 아라세프릴(alacepril)등이 유리하다. 경구적으로 유효한 ACE억제제는 예들들면 하기 문헌에 기재되어 있다(참조 : Brunner et al., J. Cardiovasc, Pharmacol. I (suppl. I)(1985)s2-s11]
바람직한 ACE억제제는 유럽특허 제A-79022호에 기재되어 있는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물, 특히 R이 에틸인 일반식(Ⅲ)의 화합물(라미프릴)이다.
Figure kpo00012
상기식에서, R은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이다. 다른 바람직한 ACE억제제는 유럽특허 제A-84,164호에 기재되어 있는 일반식(Ⅳ)의 화합물, 특히 R4가 에틸인 일반식(Ⅳ)의 화합물이다.
Figure kpo00013
상기식에서, R4는 수소, (C1-C4)-알킬 또는 벤질이다.
본 발명의 방법을 수행시, 상기 특허에 기재된 안기오텐신 전환효소 억제제는 원숭이, 개, 고양이, 쥐, 인간 등의 포유동물에 투여할 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 적절한 화합물은 통상적인 방법으로 약학적 생성물에 혼입시키는 것이 유리하다. 본 발명의 화합물은 통상적인 투여형, 예를들면 캅셀제, 정제, 피복정제, 액제, 연고 및 유제, 및 축적질(depot)형태로 전환될 수 있다. 또한, 본 발명의 활성 화합물은 필요시 미세캡슐 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 생성물은 추가로, 하용되는 유기 또는 무기물질, 예를 들면 과립 보조제, 접착제 및 결합제, 윤활제, 현탁제, 용매, 항박테리아제, 습윤제 및 보존제를 함유할 수 있다.
경구 및 비경구 투여형태가 바람직하다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하루에 1 내지 3번 1회 용량당 0.1 내지 50mg투여할 수 있다.
또한 본 발명에 따라서 ACE억제제를 프로스타글란딘 대사에 영향을 주는 물질과 함께 사용할 수 있다. 이러한 물질의 예는 적절한 프로스타사이클린 동족체, 트롬복산 신시테이즈(thromboxane synthetase) 억제제 및 트롬복산 길항질이다.
또한, 본 발명은 a) ACE억제제 또는 이의 생리적으로 허용되는 염 및 b) 프로스타글란딘 대사에 영향을 주는 물질 및 이의 생리적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 조성물, 및 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및/또는 말초혈관 질병을 치료하는 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 일반적으로 아테롬성 동맥 경화증, 혈전등 및/또는 말초 혈관 질병을 치료하기 위하여 동시에, 분리하여 또는 연속적으로 투여하기 위한 조합 생성물로서 상기 a) 및 b)에서 언급한 물질을 함유하는 생성물에 관한 것이다.
증가된 혈소판 응집은 아테롬성 동맥경화증의 발전에 특히 중요한 역할을 한다. 속발증의 예는 혈전증 및 말초혈관 질병이고; 이러한 질병은 고혈압에 관련된 증가된 이병률 및 사망률의 주요한 원인이다. 혈소판은 안기오텐신-Ⅰ-처리시스템을 함유하며, 혈소판의 막은 안기오텐신 Ⅱ에 대해 친화력이 높은 결합부위를 갖는다.
안기오텐신 전환효소(ACE)가 압도적으로 내피세포의 구경 세포질 막에 위치한다는 사실은 국부 안기오텐신 Ⅱ 제조와 관련된 혈소판/내피 상호 작용을 나타내며; ACE억제제는 이를 방해할 수 있다. 또한, ACE를 억제하면 칼리딘의 분해를 방해함으로써 칼라딘의 작용에 상승작용을 한다. 칼리딘은 내피세포로부터 프로스타사이클린을 방출시키는 강력한 자극제라고 알려져 있으며 ; 칼리딘은 혈소판 응집에 대한 강력한 억제제이다. 혈소판응집 및 따라서 아테롬성 동맥 경화증, 혈전증 및 말초혈관 질병 및 증가된 혈소판 응집에 관련된 다른 질병에 대한 일반식(Ⅰ)화합물의 활성은 여러가지 시험모델로부터 추론할 수 있다.
하기 실시예의 각각에서 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실산(일반식Ⅱ)을 사용한다.
Figure kpo00014
[A. 시험관내 시험결과]
혈소판이 풍부한 토끼 혈장을 본(Barn) [Arzneimittel-Forsch, 31, 2012(1981)] 방법으로 수득한다. 이 혈장을 함유하는 세포사이의 광선통과의 증가로 혈소판 응집을 측정한다. 제 고장의 혈소판이 적은 혈장으로 희석함으로써 혈소판 수를 450,000/m㎥으로 조절한다. 일반식(Ⅱ)의 화합물 농도가 0.1 내지 10㎍/㎖ 혈장이며, 0.24mmol/ℓ의 아라키돈산, 5mmol/ℓ의 ADP 또는 4㎍/㎖의 콜라겐에 의해 유발된 응집에 대해 영향이 없다. 대조적으로, 4㎍/㎖의 PGI2에 의해 유발되고 아라키돈산에 의해 일어나는 응집의 억제는 상기와 같은 용량의 일반식(Ⅱ)의 화합물에 의해 100%로 증가된다.
[B. 생체내 시험결과]
1. 급성연구
의식이 있는 토끼에 단일 경구 용량으로 1.0 내지 10.0㎎/kg의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 투여한다. 1시간후, 동물을 치사시키고 혈소판이 풍부한 혈장을 수득한다. 상기 A)에 기재된 바와 같이 혈소판 응집을 측정한다.
상기에 기재된 3가지 자극제, 특히 아라키돈산에 반응하여 응집이 감소된다는 것이 밝혀졌다. 또한, PGI2영향의 상승작용이 관찰되었다.
2. 만성연구
의식이 있는 토끼에 1㎎/㎏/일의 일반식(Ⅱ)의 화합물을 14일간 투여한 후 상기 1)에 기재된 바와 같이 수행한다. 모든 동물에서 아라키돈산과 ADP에 의해 혈소판 응집의 억제가 증가된다는 것이 밝혀졌다.
하기 실시예는 본 발명의 방법에 의하여 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 말초 혈관 질병을 치료하기 위한 투여용 제형을 나타낸다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 실시예와 유사하게 투여하기 위한 상응하는 제형으로 전환될 수 있다.
[실시예 1]
아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 말초혈관 질병의 치료에 경구투여하기 위한 본 발명에 사용되는 약제의 제조
각각 10mg의 1-N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S,3S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산을 함유하는 1000정제는 하기의 보조제와 함께 제조한다.
Figure kpo00015
N-(1-S-카보에특시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S, 3S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산과 옥수수 전분을 젤라틴 수용액과 혼합한다.
혼합물을 건조시키고 과립으로 분쇄한다. 미결정 셀룰로즈와 마그네슘 스테아레이트를 과립과 혼합한다. 생성되는 과립을 압축하여 1000정제를 생성시키며, 각 정제는 10mg의 ACE 억제제를 함유한다. 이 정제는 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및/또는 말초 혈관질병을 치료하는데 사용할 수 있다.
[실시예 2]
각각 10mg의 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-(2S,3aR,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카복실산 하이드로클로라이드를 함유하는 1000정제는 실시예 1과 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 3]
각각 10mg의 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S, 3S, 5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산을 함유하는 젤라틴 갑셀은 하기의 혼합물로 충진된다 :
Figure kpo00016
이 캅셀제는 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및/또는 말초 혈관 질병의 치료제로서 사용할 수 있다.
[실시예 4]
아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및/또는 말초혈관 질병의 치료를 위한 주사용액은 다음과 같이 제조한다 :
Figure kpo00017
N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, 보존제 및 염화나트륨을 3ℓ의 주사용 물에 용해시키고 용액을 주사용 물로 5ℓ로 만든다. 이 용액을 멸균 여과하고, 미리 멸균된 용기에 무균 분산시키고 용기를 멸균된 고무 마개로 막는다. 각 용기는 5ml의 용액을 함유한다.
[실시예 5]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 대신에 하기 화합물을 사용하는 이외에 실시예 1과 같은 방법으로 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및/또는 말초 혈관 질병 치료용으로 사용할 수 있는 정제를 제조한다 ; N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2S,3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-카복실산, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2,3,3a,4,5,7a-헥산하이드로[1H]인돌-2-S-엔도-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2,3,3a,4,5,7a-헥산하이드로[1H]인돌-2S-엔도-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-라이실-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카복시-3-사이클로헥실프로필)-S-라이닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산.
[실시예 6]
N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 대신에 하기 화합물을 사용하는 외에는 실시예 4에 기재된 방법으로 주사용액을 제조한다 ; N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, N-(1-S-카복에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2S,3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-카복실산 하이드로 클로라이드, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-2S,3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-카복실산, N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실프로필)-S-알라닐-시스-2,3,3a,4,5,7-헥사하이드로[1H]인돌-2-S-엔도-카복실산, N-(1-S-카복시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로[1H]인돌-2-S-엔도-카복실산 또는 N-(1-카복시-3-페닐프로필)-S-라이실-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산, N-(1-S-카보에톡시-3-사이클로헥실)-S-알라닐-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산 또는 N-(1-S-카복시-3-사이클로헥실프로)-S-라이실-1S,3S,5S-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산.

Claims (5)

  1. 일반식(Ⅰ)화합물의 분획 화합물을 필요시 염기 및/또는 커플링 보조제의 존재하에 적절한 용매중에서 반응시키고, 필요시 중간체로서 생성된 불포화 화합물(예 : 시프염기)을 환원시키고, 반응성 그룹을 보호하기 위하여 일시적으로 도입된 보호그룹을 제거하고, 필요시 생성된 화합물을 이의 생리적으로 허용되는 염으로 전환시키고 이어서 이를 투여에 적절한 형태로 전환시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 아테롬성동맥경화증, 혈전증, 및 말초혈관 질병의 치료용으로 투여하기 위한 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 생리적으로 허용되는 염을 함유하는 약학적 제제의 제조방법.
    Figure kpo00018
    상기식에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 8의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지환족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 14의 아르지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 14의 지환족-지방족 라디칼, 또는 ORa또는 SRa라디칼(여기서, Ra는 임의로 치환된 탄소수 1 내지 4의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼 또는 임의로 치환된 환원자수 5 내지 12의 헤테로 방향족 라디칼이다)이며, R1은 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지환족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 4 내지 13의 지환족-지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족 라디칼, 임의로 치환된 환원자수 5 내지 12의 헤테로 방향족 라디칼, 또는 필요시 보호된 측쇄 천연발생 α-아미노산이고, R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 임의로 치환된 탄소수 1 내지 6의 지방족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 3 내지 9의 지환족 라디칼, 임의로 치환된 탄소수 6 내지 12의 방향족 라디칼, 또는 임의로 치환된 탄소수 7 내지 16의 아르지방족라디칼이며, R4및 R5는 이를 갖는 원자와 함께, 탄소수 4 내지 15의 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 헤테로 사이클릭환 시스템을 형성한다.
  2. 제 1 항에 있어서, R4및 R5가 이를 갖는 원자와 함께 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로 이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[b]피롤, 2-아자스피로[4,5]데칸, 2-아자스피로[4,4]노난, 스피로[(비사이클로[2,2,1]헵탄-2,3'-피롤리딘], 스피로[(비사이클로[2,2,2]옥탄)-2,3'-피롤리딘], 2-아자트리사이클로[4,3,0,169]데칸, 데카하이드로사이클로헵타[b]피롤, 옥타 하이드로이소인돌, 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤, 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌 및 2-아자비사이클로[3,1,0]헥산으로 이루어진 그룹으로부터 임의로 치환된 시스템을 나타내는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, n이 1 또는 2이고, R이 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 6 내지 12개의 탄소원자를 가지며(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노,(C1-C4)-알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일에 의해 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있는 아릴, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 6 내지 12개의 탄소원자를 가지며 아릴에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있는 아릴옥시, 각각 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자(이중 1 또는 2개는 황 또는 산소원자를 나타내고/내거나 1 내지 4개는 질소를 나타낸다)를 가지며 아릴에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있는 모노-또는 비사이클릭 헤테로아릴옥시, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시 카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬-아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴 부분이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬, 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴부분이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오, 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴 부분이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, 또는 아릴에 대해 전술한 바와 같이 아릴 부분이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시이며, R1이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 사이클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 사이크로알케닐, (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C7-C9)-사이클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 6 내지 12개의 탄소원자를 가지며 R에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있고 임의로 부분적으로 수소화된 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는(C7-13)-아로일-(C1또는 C2)-알킬(이들은 모두 아릴에 대해 전술한 바와 같이 치환될 수 있다), 각각 5 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환원자(이중 1 또는 2개의 황 또는 산소원자를 나타내고/내거나 1 내지 4개는 질소원자를 나타낸다)를 가지며 전술한 아릴과 같이 치환될 수 있는, 임의로 부분적으로 수소화된 모노- 또는 비사이클릭 헤테로아릴, 또는 임의로 보호된, 측쇄 천연 발생 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH이고, R2및 R3가 동일하거나 상이하며 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬 (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-사이클로알킬 또는 (C3-C9)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬이며, R4및 R5가 제 1항에 정의한 바와 같은 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 [S,S,S,S,S]-N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐-옥타하이드로인돌-2-카복실산, [N-1-(S)-카보에톡시-3-페닐프로필-(S)-알라닐]-2S,3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-카복실산,[S,S,S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐]-데카하이드로 이소퀴놀린-3-카복실산, [S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐]-테트라하이드로 이소퀴놀린-3-카복실산, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실산 또는 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스-엔도-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-S-카복실산인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 (S,S,S,S,S)-N-(1-카보에톡시-3-페닐프로필)-알라닐-2-아자비사이클로[3.3.0]옥탄-3-카복실산인 방법.
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