JPS6287524A - アテロ−ム性動脈硬化症、血栓症および末梢血管疾患を治療する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンソオテンシン転化酵素？阻害する化合物の
経口−または非旺腸の投与によるアテローム性動脈硬化
症、血栓症および／または末梢血管疾患の治療の方法に
関する。この目的の次めには、式■ Ｒ４１’１５０　ＲＩ　　　Ｃ００Ｆ１２〔式中、ｎは
１または２であり、Ｂは水素、１〜８の炭素原子を有す
る場合により置換された脂肪族基、６〜９の炭素原子１
有する場合により置換された脂環式基、６〜１２の炭素
原子全盲する場合によりｔ換された芳香族基、７〜１４
の炭素原子全盲する場合により置換された芳香脂肪族基
、７〜１４の炭素原子を有する場合により置換された脂
環−脂肪族基、基ＯＥａまたは５Ｒａ（ただしＢａは１
〜４の炭素原子を有する場合によ＃）［換された脂肪族
基、６〜１２の炭素原子を有する場合により置換された
芳香族基、または５〜１２の３ｊｌ原子を有する場合に
よりｆ換されたヘテロ芳香族基を表わし）、ｎｌは水素
、１〜６の炭素原子を有する場合により置換でれた脂肪
族基、６〜９の炭素原子を有する場合によジ置換された
脂環族基、４〜１６の炭素原子全盲する場合により置換
された脂環−脂肪族基、６〜１２の炭素原子を有する場
合にＬ９酋換された芳香族基、７〜１６の炭素原子を有
する場合により［換された芳香脂肪族基、５〜１２の環
原子を有する場合により置換されたヘテロ芳香族基、ま
たは天然のアミノ酸の必要に応じて保護された側鎖上表
わし　Ｂ２および１）３は同じかまたは異なっていて水
素、１〜６の炭素原子を有する場合に↓υ置換された脂
肪族基、６〜９の炭素原子を有する場合により置換され
た脂環式基、６〜１２の炭素原子ケ有する場合により置
換された芳香族基、７〜１６の炭素原子全盲する場合に
より置換された芳香脂肪族基奮衣わし、そしてＲ４およ
びＲ５はそれらと結合した原子といっし二になって４〜
１５の炭素原子を有する単環、２環または６墳のへテロ
環系を形成する〕の化合物がとりわけ適当である。

この＝つな環系としては次にあげる群：テトラヒドロイ
ソキノリンｔＡｌ、デカヒドロイソキノリン（Ｂ）、オ
クタヒドロインドール（Ｃ）、オクタヒドロシクロペン
タＬｂ〕ビロールｔＤｌ、２−アゾスピロ（４，５Ｊ　
７”カン（樅、２−アゾスピロ［４，４Ｊノナン（Ｆｌ
、スピロ〔（ビシクロ（：２．２．１３へブタン）−１
４’＋３′−ピロリジンＪＩＱＩ、スピロしくビシクロ
〔２．２．２Ｊオクタン）−２，６′−ピロリジン〕（
均、２−アゾトリシクロ（４，３，０，１”’）デカ／
（幻、デカヒドロシクロへゲタξｂ〕ピロール（Ｊ）、
オクタヒドロイソインドール（Ｋ）、オクタヒドロシク
ロペンタしＣ］ビロール（ＬＪ％　　２＋３．５ａ＋４
，５．７ａ　−ヘキサ上１０インドール（國お工び２−
アゾビシクロｃｓ、ｉ　、ｏ〕ヘキサン（Ｎｌ　（友だ
しこれらはすべて場合にＬジ置換されていることができ
るものである）＝９選択されるものがとりわけ適当で６
６゜しかじながら未置換の系が事ましい。

いくつかのキラル原子を有する化合物の場合にはラセミ
体またはエナンチオマーとしての全ての可能なジアステ
レオマーまたは種々のノアステレオマ−の混合物が好適
したものである。

適当な環状アミノ酸エステルは次の構造式で表わされる
。

Ｊ　　　　　　　　　　　　　　Ｋ　　　　　　　　　
　　　　Ｌｌつの好ましい実施態様は、Ｄが１または２
であり、Ｂが水素、１〜８の炭素原子ケ有するアルキル
、２〜６の炭素原子エリするアルケニル、３〜９の炭素
原子エリするシクロアルキルであるか、（ＣＩ−Ｃ４）
−アルキル、（Ｃ１−Ｃａン−アルコキシ、とドロキシ
、ハロゲン、ニトロ、アミノ、゛アミノメチル、（ＣＩ
−Ｃ４）−アルキルアミン、ジー（Ｃ１−Ｃ４）−アル
キルアミノ、（ａｌ−Ｃ４）−アルカノイルアミノ、メ
チレンツオキシ、カルルンキシ、シアノおよび／または
スルファモイルでモノ、ノまたはトリ置換されているこ
とのできる６〜１２の炭素原子エリなるアリールである
か、１〜４の炭素原子を有するアルコキシ、上記アリー
ルの場合と同様に置換されていることのできる６〜１２
の炭素原子を有するアＩＪ　＋ルオキシで６６か、１〜
２のｆｆ１ｍ子がイオウ原子または酸素原子お工び／ま
たは１〜４の環原子が窒素であるような５〜７１之は８
〜１ｏの環原子を有する単環１７′ｃは二環式へゾロア
リールオキシであって上記アリールの場合と同様置換さ
れていることができるものでめるか、アミノ−（ＣＩ−
Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃａ　）−アルカノイルア
ミノ−（Ｃｔ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ７−Ｃ＋３）−
アロイルアミノ−（ＣＩ−０４）−アルキル、（Ｃ１−
Ｃａ　）−アルコキシーカルゲニルアミジ−（Ｃｔ−Ｃ
４）−アルキル、（Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ１２
）−アリール−（Ｃ１−Ｃａ　）−アルコキシカルダニ
ルアミノ−（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキル、（Ｃ４）−ア
ルキルアミノ−（Ｃ１２）−アリール−（ＣＩ−０４）
−アルキルアミノ−（Ｃ１−０４）−アルキル、（０１
−０４）−フルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキ
ル、ジ−（ＣＩ−０４）　−アルキルアミノ−（Ｃｔ−
Ｃ４）−アルキル、グアニジノ−（Ｃ１−Ｃａ　）−ア
ルキル、イミダゾリル、インドリル、（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキルチオ、（ＣＩ　−Ｃ４）−アルキルチオ−（Ｃ
Ｉ−０４）−アルキル、アリール部分が上記アリールで
記載したのと同様＆Ｃｔｉｔ換されていることのできる
（Ｃ１３−Ｃｌ２）−アリールチオ−（Ｃｔ−Ｃ４）−
アルキル、アリール部分が上記アリールで記載したのと
同様に置換されていることのできる（Ｃ１３−Ｃｌ２）
−アリール−（Ｃｔ−Ｃ４）−アルキルチオ、カルゲキ
シー（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、カルボキシ、カルバモ
イル、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ
Ｉ　−０４）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ１−Ｃａ
　）−アルキル、了り一層部分が上記子り−ルで記載し
たのと同様に直換されていることのできる（　Ｃ４）−
アルキルアミノ−（Ｃｔ　２）−アリールオキシ−（Ｃ
１−Ｃ４）−アルキル、了り一層部分が上記アリールで
記載したのと同様に置換されていることのできる（Ｃ４
）−アルキルアミノ−（Ｃ１２）−アリール−（Ｃ１−
Ｃ４）−アルコキシであって、Ｂ１は水素、１〜６の炭
素原子含有するアルキル、２〜６の炭素原子？有するア
ルケニル、２〜６の炭素原子ゲ有するアルキニル、３〜
９の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜９の炭素原
子を有するシクロアルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）−シクロ
アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃｓ−Ｃ９）
−シクロアルケニル−（Ｃｔ　−Ｃ４）−アルキル、上
記Ｂに対して記載され九のと同様に置換されていること
のできる６〜１２の炭素原子を有する場合により部分的
に水素化されたアリール、両方とも前記アリールと同様
に置換されていることのできる〔（’４）−アルキルア
ミノ−（Ｃｌ２）　−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）−アル
キルまｔは（Ｃ７−ＣｌｇＪ−アロイル（Ｃ１’ｊｔは
Ｃ２）アルキルであるか、１〜２の環原子がイオウ原子
または酸素原子および／または１〜４の環原子が窒素原
子上表わす↓うな５〜７ま九は８〜１０の環原子を有す
る単環または２環の場合により部分的に水素化されたヘ
テロアリールただし前記アリールと同様に置換されてい
ることができるものであるか、または天然のアミノ酸Ｒ
’　−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの場合により保護され
友側鎖であシ、Ｂ２お工びＢ６は同じかまたは異なって
いて水素、１〜乙の炭素原子ｔＶするアルキル、２〜６
の炭素原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−
アルキルアミノ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル、（Ｃｔ−
Ｃｓ）−アルカノイルオキシ−（ＣＩ−Ｃ４）−アルキ
ル、（ＣＩ−０６）−アルコキシ−カルボニルオキシ−
（Ｃｔ−Ｃ４）　−フルキル、（Ｃ７−０１３）−アロ
イルオキシ−（Ｃｔ−Ｃ４）　−アルキル％　　（Ｃ６
−０１２）−アリールオキシカルベニルオキシ−ＣＣ＋
−０４）−アルキル、６〜１２の炭素原子を有するアリ
ール、（Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃ＋２）−アリー
ル−（Ｃｔ−Ｃ４）−アルキルキルまたは（Ｃｓ−０９
）−シクロアルギル−（Ｃｌ−（コ４）−アルキルであ
り、そしてＲ４および１３５は上記した意味を有する式
ｌの化合物？使用すること全特徴としている。

とりわけ好ましい実施態傍は、ｎが１または２であり、
Ｂが（Ｃ１−Ｃ．ｓ）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）ーア
ルケニル、（Ｃｓ−Ｃ９）−シクロアルキル、アミノ−
（Ｃ　＋　−Ｃａ　）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ５）−ア
シルアミノ−（Ｃ１−０４　）−アルキル、（Ｃ７−Ｃ
＋３）−アロイルアミノ−（Ｃ＋−０４）−アルキル、
（Ｃ１−０４）　−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ
ｌ−ｃ４）−アルキル、（Ｃ６−０１２）−アリール−
（Ｃ＋−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃｌ
　−ｃａ　）−アルキル、（Ｃ４）−アルキルアミノ−
（Ｃ＋２）−アリールただしこれは（ＣＩ−０４）−ア
ルキル、（Ｃ＋−０４）−アルコキシ、水ｍ基、−ロゲ
ン、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃａ　）−アルキルアミ
ノ、ジ−（Ｃ＋　−Ｃａ　）−アルキルアミノお工び／
またはメチレンジオキシでモノ、ノま友はトリ置換され
ていることができるもの、または６−インドリルであり
、殊にメチル、エチル、シクロヘキシル、ｔ−ブトキシ
カルゲニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ペンゾ
イルオキシカルゲニルアミノ−（ＣＩ　−Ｃａ　）−ア
ルキルであるか、またはフェニル、（ＣＩ−０２）−ア
ルキル、（Ｃ１また：・工Ｃ２）−アルコキシ、水酸基
、フッ素、塩素、臭素、アミノ、（Ｃ＋−Ｃ４）−アル
キルアミノ、ジ−　（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、
ニトロお工び／またはメチレンジオキシでモノま几はジ
置換されているか、またはメトキシの場合はトリ置換さ
れていることのできるフェニル４４わすものであり　Ｂ
１は水Ｘまたは（Ｃ＋−Ｃｓ）−アルキル皮だしこれは
アミン、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノまたはベンゾイ
ルアミノで置換されていることができるもの、（Ｃ２−
Ｃ６）〜アルケニル、（Ｃ３−０９）−シクロアルキル
、（Ｃｓ−Ｃ９）−シクロアルケニル、（Ｃ５−０７）
−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ４
）−アルキルアミノ−（Ｃ＋２）−アリールまたは部分
的水素化されたアリールただしこれら２つは各々（Ｃ１
−０４）−アルキル、（０１またはＣ２）−アルコキシ
またはハロゲンにより置換されていることができるもの
、（Ｃ４）−アルキルアミノ−（Ｃａ２）−アリール−
（Ｃ＋からＣ４）−アルキルま几は（Ｃ７−Ｃ１３）−
アロイル−（ＣＩ−０２）−アルキルただしこれら２つ
はアリール基に対する上記定義と同じく置換されている
ことができるもの、１〜２の環原子がイオウ原子または
酸素原子そして／または１〜４の環原子がｇ素原子であ
る５〜７ま友は８〜１０の環原子全■する単環または２
壌のへテロ環基、または天然に得られる場合により保護
されたα−アミノ酸の側鎖でめるが、殊に水素、（ＣＩ
−０５）−アルキル、（Ｃ２またはＣ５）−アルケニル
、リノンの場合にエリ保護された側鎖、ベンノル、４−
メトキシベンジル、４−エトキシベンジル、フェネチル
、４−アミノ−ブチルまたはベンゾイルメチル全表わし
、Ｒ２お工びＢ５は同じかまたは異なる基であり水素、
（ＣＩ−０６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニ
ルまたは（Ｃ６−ｃ＋ｚ）−アリール−（Ｃ＋−Ｃ４）
−アルキルであるが殊に水素、（Ｃ１−Ｃ４，）−アル
キルまたはペンノルを表わし、そしてＢ４およびＢ５は
上記し九意味を有する式Ｉの化合物全使用すること全特
徴としている。

ｎが２であり、Ｂがフェニルであり、Ｂ１がメチルであ
り、′Ｂ２およびＲ３が同じかま之は異なっていて（Ｃ
Ｉ−０６）−アルキル基または（Ｃ７−０１０）−アラ
ルキル基たとえばペンシルまたはニトロベンジルであり
、そしてＢ４およびＢ５はいっしょになって１つの基と
なり式 ％式％ 〔式中ｍ　＝　０または１、ｐ＝＝Ｑ、１ま之は２、そ
してＸは−ＣＨ２−ｌ−ＣＨ２−ＣＢ２−または−〇Ｈ
＝ＣＨ−を表わし、Ｘとともに形成された６−壌はべ／
ゼン環であることもできるＪで表わされろような式■の
化合物全使用するのがとりわけ好ましい。

アリールとしては、ここでおよびこれ以降においては、
好ましくは場合により１置換きれたフェニル、ビフェニ
リルまたはナフチルであると理解されたい。アリールオ
キシ、アリールチオのようなアリールから誘導された基
に対しても相当する表現が適用される。アロイルとして
はとりわけベンゾイルが挙げられる。脂肪族基は直鎖で
おるかまたは分枝鎖であることができる。

率〜２環原子がイオウ原子または酸素原子セして／ま友
は１〜４環原子が窒素原子である５〜７または８〜１０
＠原子よりなる単環または２Ｉｊ１のへテロ環基として
は例えばチェニル、ベン７’　ｃｂ〕チェニル、フリル
、ピラニル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、ビリノル、ビリミノニル、ビリグツニル、
ベンゾフリル、インインドリル、インドリル、グリニル
、キノリノニル、インキノリニル、フタルアノニル、ナ
フチリノニル、キノキサリニル、キナグリル、シンノリ
ニル、ブチリノニル、オキサシリル、イソキサゾリル、
チアゾリルまたはイソチアグリルが挙げられる。これら
の基は部分的かまたは全体が水素化されていることがで
きる。

天然に得られるα−アミノ酸は例えばＨｏｕ　ｂ　ｅ　
ｎ−Ｗｅｙｌのｒ　Ｍｅｔｈｏｄｓｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｓ　Ｊ　ＶＱＩ。

ＸＶ／１　およびＸＶ／２に記ｅ−８れている。

Ｂ１が、保護された天然のα−アミノ酸例えば保護され
たＳｅｒ　、　Ｔｈｒ　、　Ａｓｐ　、　Ａｓｎ　、　
Ｇｌｕ　。

Ｇｉｎ、　Ａｒｇ、　　Ｌｙｓ、　Ｔ（ｙｌ、Ｃｙｓ、
　　Ｏｒｎ、　　Ｃｉｔ。

Ｔｙｒ　、　Ｔｒｐ　５Ｈ１ｓま几はＨｙｐである場合
には、保護基としてペプチド化学で通常用いられる基が
好適で６　；ｂ　（Ｈｏｕｂｅｎ−ＷｅｙＩのＶＯＩ−
ＸＶ／１およびＸ　Ｖ２参照）。Ｂ１が保護されたりノ
ン側鎖である場合には知られたアミノ保護基、しかしと
りわけＺｌＢＯｃ−！、たは（ＣＩ−Ｃ６）−アルカノ
イルが好ましい。チロシンの〇−保護基としてはＮ　（
Ｃｊ−０６）−アルキルが好ましく、とりわけメチルま
たはエチルが挙けられる。

式ｌのＡＣＥ−阻害剤はそれの一部を適当な溶媒中で適
切には塩基および／ま友はカップリング補助剤の存在下
お互いに反応させ、適切にはシック塩基のような中間体
として生成した飽和しない化合物全還元し、反応性の基
の保護のために一時的に導入された保護基を除去し、そ
して適切には得られた化合物をその生理学的に計容性の
ある塩に転換することにより製造され心。

上記した方法においては、式■の化合物を式■の化合物
と反応させることが可ｔｔ’ｆｓである。

（Ｖ）　　　　　　　　　　（Ｖｌ） これらの化合物の反応は例えば知られたベプテＰカップ
リング方法と同じようにして、カルボ・ソイミド（例え
ばノンクロへキシルカルボッイミド）、ノフェニルホス
ホアリールアノド、アルカンリン酸無水物、ジアルキル
ホスフィン酸無水物またはＣＨ３ＣＮ中Ｎ、Ｎ−スクシ
ニルイミ・ゾルカーボネートの工うなカップリング補助
剤の存在下で行なわれ７）。式■の化合物のアミン基は
テトラエテルノホスファイトで活性化することができる
。式■の化合物は活性エステル（例えば１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールとともに）、混合無水物（例えばク
ロルｖ＆醗エステルとともに）、アジドまたはカルボソ
イミド誘導体に転換することができそして七ｔＬＫＬり
活性化される〔５ｃｈｒｉ；ｄｅｒ、Ｌｉ１ｂｋｅのｒ
　Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｘｄｅ　ＪＢａｎｄ　１．　Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ、　７６〜１３６（１９６５）　　参照〕。

また式１の化合物？！−ｊし成すゐにあたっては、式■
の化合物もまた式■の化合物と反応させられる。

（■）　　　　　　　　　悶ン （式中、ＹｌがアミノでＹ２が失なわれる基であるか、
−またはＹｌが失なわれ：６基でＹ２がアミノであるか
のいずれかである）好ましい失なわれる基ハ例えばＣ１
ＸＴ３ｒ、　Ｉ、アルキルスルフォニルオキシまたはア
リールスルフォニルオキシである。

これらのタイプのアルギル化は有利には水または有機溶
媒中で塩基の存在下で行なわれる。

さらには式■の化合物は式Ｘの化合物と縮合される。

（■）　　　　　　　　　（、Ｘ） （式中　ｑ＋はアミノ＋水素お工びＣ２はオキソを表わ
すか、またはＱｌはオキシお工びＣ２はアミノ＋水素ケ
表わすかのいずれかである）縮合は有利には水または低
級アルコールのような有機溶媒中で、ＮａＢＨｓＣＮの
ような還元剤の存在下で行なわれて、これにより、式■
の化合物が直接に得られ小。しかしながら、中間体とし
て生成したシッフ塩基またはエナミンｒ、適切にはあら
かじめ単離した後に式Ｉの化合物ケ生成させつつ例えば
遷移金属触媒の存在下の水素化により還元することもで
きる。

最後に、式■（ｆコｌ＝Ｈ→ＮＨ２）の化合物の式Ｘの
化合物との反応または弐刈おＬびｘｕ＋の化合物とのそ
の反工６も式１（ｎ＝２）の化合物を生成し、このとき
は中間体として生成したシック塩基が還元されそしてカ
ルゲニル基が還元的にメチレンへ転換される。

Ｆ１２００Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃｏ−Ｒ （′Ａ） ＯＣＲ−ＣＯＯＲ２Ｒ−Ｃｏ−ＣＨｓ （ＸＩＩ）　　　　　　　　　　　　（Ｘｌｌｌ）上記
した式ｖ〜■中でＲ−、＝Ｂ５お工びｎは式Ｉにお・い
てと同じく定義される。反応に関与しない反応性の基の
保護の友めに一時的に導入され九保護基は反応終了後知
られた方法で除去され４　（５ｅｈｒｉ：１ｄｅｒ、　
Ｌｆｆｉｂｋｅ上記引用文中１〜７５お工び２４６〜２
７０頁）。

とシわけ有利には下記の化合物が本発明の方法に従って
使用されることができる。

Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル−８−１，２，３，４−テトラヒＰロ
インキノリンー３−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−６−シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−アラニ
ル−８−１，２，３，４−テトラヒＰロイツキノリ／−
５−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｓ−リジル−８−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸、Ｎ−（
１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル）−〇
−エチルー８−チロシルー８−１．２，３．４−テトラ
ヒＰロイソキノリンー３−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−８−アラニル−３Ｓ−デカヒドローインキノリンー
３−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−８−アラニル−（２８，３ａＳ、７ａＳ）　−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−８−
アラニル−（２８、３ａＳ、　７ａ、８）−オクタヒビ
ロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−６−７エールグロビル）−Ｓ−リジル−（２
８、３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−
シクロヘキシルプロピル）−Ｓ−リジル−（２８，３ａ
Ｓ、７ａＳ）−オクタヒｒロインｒ−ルー２−カルボン
酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロへキシ
ルプロピル）−Ｓ−リジル（２ｓ　、　３ａＳ　、　７
ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸。

Ｎ−（ｊ−８−カルボエトキシ−３−フェニルゾロビル
）−〇−メチルー８−チロシルー（２ｓ）３ａＳ１７ａ
Ｓ）−オクタヒビロインドール−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルゾロビル
）−０−エチル−８−チロシル−（２Ｓ　＋　３ｅＬ＊
　１７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン
酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（３，４−ジメチ
ルフェニルプロビル）−８−７ラニルー（２Ｂ　、　３
ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸、 Ｎ　−ＣＩ　−Ｂ−カルボエトキシ−６−（４−フルオ
ロフェニル）−ｆロビル）−８−７：９ニル（２Ｓ。

３ａ８．７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボ／酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−フロビル）　−Ｓ　−７ラニル−（２８，３
ａＳ、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−フロビル］−８−７ラニルー（２３！
　３ａＳ　ｒ　７ａＳ　）−オクタヒドロインドール−
２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロペンチルゾ
ロビル）−８−アラ＝　ルー　（２ｓ　、　３ａＳ　、
　７ａ８）−オクタヒｒロインＰ−ルー２−カルボン酸
、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルゾロビ
ル）＋　Ｓ−アラニル−（２Ｓ、３ａＲ，７ａＳ）　−
オクタヒドロインドール−２−カルボ／酸、Ｎ−（１−
８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）−
３−アラニル（２８、３ａＲｒ　７ａ”　）　−オクタ
ヒドロインドール−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−３−フェニルプロピル）−３−リゾルー　（
２３，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シ
クロへキシルプロピル）−ｓ−リジル−（２Ｓ　、　３
ａＲ，７ａ、Ｓ）　−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニ
ルプロピル）−ｏ−エチル−８−チロシル−（２Ｓ。

３ａＳ、　７ａＲ）−オクタヒビロインドール−２−カ
ルボン酸、 Ｎ−（１〜Ｓ−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−ｓ−アラニル−（２８，３ａＲ，７ａＲ）　−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−リジル
−（２Ｓ、５ａＲ，７ａ３）−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６
−シクロへキシルゾロビル）−Ｓ−アラニル−（２３、
３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒｒロインＰ−ルー２−カル
ボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−〇−エチルー８−チロシルー（２８
，３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒＰロイ７　ｐ　−ルー２
−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル−（２３，３ａＳ、７ａＲ）　−オク
タヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−６−フェニルプロピル）−ｏ−エチル
−８−チロシル−（２Ｓ。

３ａＳ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−
カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３，４−ジメチルフェ
ニルプロピル）−Ｓ−アラニル−（２８、３ａＳ。

７ａ、Ｓ　）−オクタヒＰロインｒ−ルー２−カルボン
酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−フルオロフ
ェニル）−フロビルヨー８−アラニル−（２Ｓ　＋　３
　ａ　Ｓ　＊　７　ａ　Ｓ　）−オクタヒドロインドー
ル・−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−フロビル］−８−７ラニルー（２８゜３ａＳ
、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸
、 Ｎ−［１−８−カルボエトキシ−３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−フロビル］−８−７ラニルー　（２８
，ろａｓ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２
−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−シクロペンチルプ
ロピル）−Ｓ−アラニル−（２８、３ａＳ　、　７ａＳ
）−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−（
１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−シスーエンｙ−２−アザビシクロ［３，３
，０］オクタニ／　−３−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニルゾロぎル
）　−Ｓ　−ＩＪツルーシス−エンド−２−アザビシク
ロ（ｓ、ｓ、ｏ〕オクタン−３−８−カルボ／酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロへキシルプ
ロピル）−８−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ［３，３，０］オクタン−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−６−シクロヘキシルプロピ
ル”）−Ｓ−７ラニルーシスーエンｒ−２−アゾビシク
ロ〔３゜３．０〕オクタン−５−３−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシブチル）−Ｓ−アラニル
−シス−エンド−２−アザビンクロー［３，３，Ｏ）オ
クタン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−３−カルボエ
トキシ−３−（３，４−ジメトキシフェニルプロピル）
−８−７ラニルーシスーエンｒ−２−アザビシクロ〔ろ
、３．Ｏ）オクタン−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロペンチルプ
ロピル）−８−アラニル−シス−エンド−アゾビシクロ
−［３，３．０〕オクタン−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−メチルー８−チロシルーシスーエンド−２−ア
ザビシクロ〔ろ、３．Ｏ］オクタン−３−８−カルボン
酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−〇−エチルー８−チロシルーシスーエンド−２−ア
ゾビシクロ〔３，３゜０〕オクタン−３−８−カルボン
酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３・〜（４−フルオロ
フェニルプロピル）−６−アラニル−シス−エンド−ア
ザビンクロ［３，３，０１オクタン−３−８−カルボン
酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−（４−メトキシフ
ェニルプロピル）−８−アラニル−シス−エンド−２−
アザビシクロ〔３，ろ。０〕オクタン−３−８−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−フェニルゾロビル
）−Ｓ−リジル−（２Ｓ　、　３ａＲ，６ａ８）−オク
タヒドロシクロインク［ｂ）ピロール−２−カルボン酸
、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロピル）−リジル−（２Ｓ％＋ａ、６ａＳ）−オクタヒ
Ｐロシクロベ／り［ｂｌビロール−２−カルボン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−〇−エチルー８−チロシルー（２Ｓ。

５ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタＣ１））
ビロール−２−カルボン酸、 Ｎ−（ＩＳ−カルボエトキシ−ろ−フェニルプロビル）
−８−アラニル−２−（２Ｓ　＊　Ｆｌ　ａ　Ｒ＋　６
ａ　Ｓ　）−オクタヒドロシクロインク［ｂ］ピＧ＝−
ルー２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルゾロビル
）−８−アラニル−２−アザスピロ−［４，５］デカ／
−ろ−Ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキク
−６−フェニルゾロビル）−〇−エチルー２−チロシル
ーアザスピロ−［４，５）デカン−５−Ｓ−カルボン酸
、Ｎ−（１−８−カルボエトキン−１５−フェニルプロ
ぎル）−Ｓ−リジル−２−アゾスピロ［４，５’３デカ
ｙ−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−シクロへキシルプ
ロピル）−８−アラニル−２−アザスピロ（４，５）デ
カン−３３−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキ
シ−３−シクロヘキシルゾロビル）−８−リジル−２−
アザスピロ（４，５）デカン−３−８−カルボン酸、Ｎ
−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−２−アザスピロ（４，４）ノナン−３
−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−３−１フルボエトキシ−３−フェニルゾロビ
ル）−〇−エチルー８−ｆロシルー２−アゾスピロ［４
，４Ｅノナン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カ
ルボエトキシ−３−フェニルプロヒル）＝３−　ＩＪジ
ル−２−アザスピロ［４，４］ノナン−３−８−カルボ
ン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−７クロへキシルプ
ロピル）−８−７ラニルー２−アザスピロ〔４，４〕ノ
ナン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−３−カルボエト
キシ−６−シクロペンチルプロピル）−８−アラニル−
２−アザスピロ［４，４］ノナン−３−８−カルボン酸
、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロペンチル
プロピル）−８−リジル−２−アゾスピロＣ４，４〕ノ
ナ／−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエト
キシ−３−フェニルプロピル）−３−７ラニルーヌピロ
ー〔ビシクロ［２，２，１１へブタン−２，３′−ピロ
リノン）　−ｓ’−ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−〇−エチルー８−をロシルースピロ〔ビシクロ［２
，２，１１−＼ブタン−２，３′−ピロリ・シン〕−５
’−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−フェニルゾロビル
）　−Ｓ　−ＩＪジル−スピロ−〔ビシクロ［２，２，
１）ヘプタン−２，６′−ピロリ・シンク−５’−Ｓ−
カルボン酸、 Ｎ　−（ｔ−８−カルポエトキ７−６−シクロへキシル
プロピル）−８−アラニル−スピロ〔ビシクロ〔２．２
．１１ヘゾタン２，３′−ピロリジンツー５′−８−カ
ルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルゾ
ロビル）−８−リジル−スピロ−〔ビシクロ［：２．２
．１］へブタン−２，６′−ピロリジンツー５′−８−
カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキ・／−６−フェニルプロピ
ル）−８−アラニル−スピロ−〔ビシクロ［２，２，２
）オクタン−２，３′−ピロリジン）−５′−８−カル
ボ／酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−〇−エチルーチロンルースビロ〔ビシクロ〔２．２
．２）オクタン−２，３′−ピロリノン〕＝５７−８−
カルボン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−ろ−フェニルプロピル
）−Ｓ−リ・ゾル−スピロ〔ビンクロ［２，２，２：）
オクタン−２，６′−ピロリシン：ｌ−５’−８−カル
ボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロへキシルプ
ロピル）−８−アラニル−スピロ〔ビシクロ［２，２，
２３オクタン−２，３′−ピロリノン〕−５′−８−カ
ルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル
）−８−アラニル−２−アゾトリシクロ（４，３，０，
１６１９：］］デカ／−３−Ｓ−カルボ／酸Ｎ−（１−
８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−〇−エ
チルー８−チロシルー２−アザトリシクＩ：ｌ　［４，
３，０，１６１９］デカ／−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−８−リジル−２−アザトリシクロ（４，３，ｏ、１
６１９）デカン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−３−
カルボエトキシ−３−シクロへキシルプロピル）−８−
アラニル−２−アゾトリシクロ〔ａ、３．ｏ、１６！９
　Ｅデカ７−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロへキシルプ
ロピル）−８−リジル−２−アザトリシクロ［４，３，
０，１６＋？］デカン−５−８−カルボ／酸、Ｎ−（１
−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル）−３−
７ラニルーデカヒｒロアクロへブタ〔ｂ〕ビロール−２
−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５
−フェニルプロピル）−〇−エチルー８−チロシルーデ
カヒドロシクロへブタ（ｂ）　ビロール−２−８−カル
ボン酸、 Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−６−フェニルプロヒル
）　−ｓ　−ＩＪジル−デカヒドロシクロへブタ〔ｂ〕
ビロール−２−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−５−シクロへキシルプロピル）−８−アジニ
ル−デカヒドロシクロヘプタ〔ｂ〕ヒロール−２−８−
カルボン酸、ｈｒ−（ｉ−ｓ−カルボエトキシ−３−シ
クロへキシルプロピル）−８−リゾルーデカヒドロシク
ロへシタＣｂ）ピロール−２−３−カルボン酸、Ｎ−（
１−８−カルボエトキン−３−フェニルプロピル）−８
−アラニル−トランス−オクタヒドロイソインドール−
１−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−
ろ−フェニルプロピル）−８−アラニルーシスーオクタ
ヒ１７０イソインドール−１−Ｇ−カルボン酸、Ｎ−（
１−８−カルボエトキシ−６−シクロへキシルプロピル
）−８−アラニル−トランス−オクタヒドロインインド
ール−１”−Ｓ−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロへキシルプ
ロピル）−８−アラニル−シス−オクタヒドロイソイン
ドール−１−Ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニルーシス
ーオクタヒＰロシクロベンタ〔Ｃ〕ビロール−１−８−
カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロへキシルゾ
ロビル）−８−アラニル−シス−オクタヒドロシクロペ
ンタＥＣ）ビロール−１−８−カルボン酸ベンジルエス
テル、 Ｎ　−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキシル
２ｏビル）−８−シ′クルーシスーオクタヒドロシクロ
ペンタＣＣ）ビロール−１−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルゾロビル
）−Ｓ−アラニル−２，３，３ａ、４，５．７ａ−ヘキ
サヒＰロインドールーシスーエンｒ−２−ｓ−カルボ／
酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−リソルー２．３，３ａ、４，５，７ａ−ヘキサ
ヒｒロインＰ−ルーシスーエンＦ−２−３−カルボン酸
、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロへキシルプ
ロピル）−８−リジル−２−アザビシクロ［３，１，０
］ヘキサン−３−８−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カル
ボキシ−６−フェニルゾロビル）−Ｓ−リソルー２−ア
ザビシクロ［３，１，０１ヘキサン−シスーエンｒ−ｓ
−ｓ−カルボン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６
−シクロインチルプロビル）−８−アラニル−２−アゾ
ビンクロ［３，１．０〕ヘキサン−６−カルボン酸、Ｎ
（１−３−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−
８−アラニル−シス−エンド−２−アザビシクロ［３，
１，０］ヘキサン−３−８−カルボン酸、 Ｎ−（１−６−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロピル）−８−アラニル−シス−エンド−２−アザビシ
クロ［３，１，０１１ヘキサン−３−３−カルボン酸。

これらの化合物は例えば西独特許出願３３３３４５５２
号において記載されている方法に従って調製されること
ができ、これにおいては、特許中に記載されたｔ−ブチ
ルまたはベンジルエステルが知られた方法で酸またはア
ルカリ加水分解によるかまたは貴金属触媒水素化分解に
よるかしてモノカルボン酸誘導体に転換される。リジン
誘導体のＮ６−ペン・ゾルオキシカルボニル保護基ハ貴
金属触媒水素化分解により除去される。上記列挙した化
合物はたやすく生理学的に耐性ある酸または塩基（モノ
またはジカルボン酸の場合）とともに相当する塩（例え
ば塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等）に転換されそ
れから本発明の用途における塩となる。

式Ｉの化合物はアンジオデンシン転化酵素（ＡＣＥ）の
抑制物質およびこのような抑制物質の製造における中間
生成物であり、そして種々の種類の高血圧を治療するた
めに用いることができる。弐■の化合物は例えば米国特
許４１２９５７１号、米国特許４３７４８２９号、欧州
特許出願７９５２２号、欧州特許出願７９０２２号、欧
州特許出願４９６５８号、欧州特許出願５１３０１号、
米国特許４４５４２９２号、米国特許４３７４８４７号
、欧州特許出願７２３５２号、米国特許４３５０７０４
号、欧州特許出願５０８００号、欧州特許出願４６９５
３号、米国特許４３４４９４９号、欧州特許出願８４１
６４号、米国特許４４７０９７２号、欧州特許出願６５
３０１号および欧州特許出願５２９９１号から知ること
ができる。

経口作用のＡＣＥ−抑制物質例えばラミプリル、エナラ
プリル、カプトプリル、す・ラミプリル、ベリンドプリ
ル、シラザプリル、ＲＨＣ３６５９、Ｃ（）Ｓ　１３９
４５、Ｃ’ＧＳ　１３９２８　Ｃ、Ｃ’ＧＳ　１４８２
４　Ａ、Ｃｌ−９０６、ＳＣＨ３１８４６、ゾフェノプ
リル、フオセノプリル、アラセプリル、その他のものが
有利である。経口作用のＡＣＥ−抑制物質は例えばＢｒ
ｕｎｎｅｒらのｒ　Ｊ　、　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ、　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　７　（５ｕｐｐ１．　！　
）２〜１１（１９８５）中に記載されている。

欧州特許出願７９０２２号より知られる弐■豆 （式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはペンシルであ
る）のＡＣＥ−抑制剤、とりわけＲがエチル基であるよ
うな弐■の化合物（ラミプリル）が好ましい。

さらに、欧州特許出願８４１６４号より知られる式■ （式中Ｒ４は水素、（Ｃ４−Ｃ，）−アルキルまたはベ
ンジルである）のＡＣＥ−抑制剤、とりわけＲ４がエチ
ルである式■の化合物が好ましい。

本発明の方法を実施するにあっては、上記したアンジオ
テンシン転化酵素抑制剤はサル、イヌ、ネコ、ラット、
ヒト等の唾乳類に投与することができる。本発明の使用
のために適当である化合物は通常の方法で有利に薬学的
製剤へ配合される。それらは、カプセル、錠剤、コート
された錠剤、溶液、軟肯、乳濁液のような通常の投与形
態およびデＩット型（Ｄｅｐｏｔ　−ｆｏｒｍ）にする
ことができる。活性化合物は適切にはマイクロカプセル
の形態の中に存在することもできる。製品は耐性ある有
機または無機の物質、例えば、顆粒化物質、凝集剤およ
び結合剤、潤滑剤、懸濁剤、溶媒、抗細菌剤、湿潤剤お
よび保存料を付加的に含有することができる。経口およ
び非経腸の投与形態が好ましい。式Ｉの化合物は一回投
薬あたり０．１〜５０■の投与量で１日に１〜３回投与
される。

ＡＣＥ−抑制剤は本発明ではプロスタグランジン−代謝
促進物質と組み合わせて投与することもできる。このよ
うな物質は例えば安定なプロスタサイクリン類似物、ト
ロンボキザン合成酵素阻害物質およびトロンボキサン拮
抗物質である。

本発明は以上において、４）　ＡＣＥ−抑制剤またはそ
の生理学的に耐性ある塩およびｂ）プロスタグラン・ノ
ン代謝促進物質またはその生理学的に耐性ある塩を含む
薬学的組成物およびアテローム性動脈硬化症、血栓症お
よび／または末梢血管疾患を治療するためのそれらの投
与に関している。

本発明はさらに、アテローム性動脈硬化症、血栓症およ
び末梢血管疾患の治療のための同時の、分けた、または
連続した投与のための組み合わせ製剤としての４）およ
びｂ）において上記した物質を含有した製品にも極めて
一般的に関する。

アテローム性動脈硬化症の進行において、より高い血小
板の凝集がとりわけ電装な役割を演じる。続発症として
は例えば血栓症および末梢血管疾患である。これらの疾
患は高血圧に関連したより高い罹病率および死亡率の主
な原因である。血小板はア／ジオテンシン−１−制御系
を有しており、その膜上にアンジオテンシン■に対する
高親和性結合部位を担持している。内皮細胞のルミナー
ル原形質膜上のアンジオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の
過剰な偏在は偏ったアンジオテンノン■生成による血小
板−内皮−相互作用と密接に関係してくるが；　ＡＣＥ
−抑制剤がここで障害となり得る。さらにＡＣＥの抑制
はその分解を妨げることによりグラディキニンの作用を
高める。グラディキニンについてはそれが内皮細胞から
のゾロスタサイクリン放出の強い刺激物質であることが
知られており、またグラディキニンは血小板凝集の効力
ある抑制物質でもある。

式Ｉの化合物の活性は血小板凝集に対して、そしてさら
にはアテローム性動脈硬化症、血栓症および末梢血管疾
患ならびに血小板の高められた凝集が起こるような他の
疾患に対して種々の試験例から観察することができる。

実施例としては以下のその各々において、Ｎ−（１−８
−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−８−ア
ラニル−シスーエンＹ−２−アゾビシクロ（：３．３．
Ｏ］オクタン−３−３−カルボン酸（式■）による結果
が与えられる。

見 Ａ、　　ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの結果 富血小板性のウサギ原形質ｔ　ＢｏｒｎのｒＡｒｚｎｅ
ｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓｃｈ　Ｊ、３１．２０１２（
１９８１）に記載の方法と同様にして得た。血小板凝集
はこれらの原形質の入ったセルを通過する光の量の上昇
として測定した。血小板の数は自己由来の貧血小板性の
原形質で希釈して４５００００／ｗ’に調整された。

式■の化合物は０１〜１０μｙ／πｌ原形質の濃度では
、０、２４　ｎｏ　ｒｎｏｌ／ｌアラキｈ％　ン酸、５
　ｍ　ｒｎｏｌＶｌ！　ＡＤＰまたは４μｌ／ｍｌコラ
ーｒンにより誘発された凝集においては全く効果を有さ
なかった。それに対して４μ、９．／／ＰＧ１２により
もたらされたアラキドン酸で誘発された凝集の抑制は、
式■の化合物により、」：記投与量範囲において１００
チまで上昇した。

Ｂ、　　ｉｎ　ｖｉｖｏでの結果 １、　急性試験 コンジャスラビットに式■の化合物１．０から１０、０
　Ｍ？Ａ’ｉの単位経口投与量を与えた。１時間後、動
物を殺し、それから富血小板性の原形質を得た。血小板
Ｒ集はＡ）で記載されているのと同様にして測定した。

凝集は３つのそこに記された促進物質に対して、とりわ
けアラキドン酸に対して減少していた。ＰＧ工工法活性
高活性化も同様にして観察された。

２、　慢性試験 コンジャスラビットに式■の化合物１ｗＡｔ１／ｄを１
４日間にわたり与え、それから１）の記載と同様にして
さらに実験した。全ての動物において、アラキドン酸お
よびＡＤＰにより誘発された血小板凝集の良好な抑制が
みとめられた。

以下の実施例は本発明の方法によるアテローム性動脈硬
化症、血栓症および末梢血管疾患の治療の丸めの投与形
態を示す。式Ｉの化合物は実施例と同様にして相当する
投与形態に転換される。

実施例１ アテローム性動脈硬化症、血栓症および末梢血管疾患の
治療における経口投与のための本発明で用いられる薬剤
の製造 それぞれ１−Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニル−プロピル）　−Ｓ−７ラニルー１８，３Ｓ、５Ｂ
−２〜アザビシクロ［：３．３．０］−オクタン−６−
カルボン酸１０ｎ９を含ｔｔル１０００錠を、下記する
助剤とともに製造した。

ボン酸 コーンスターチ　　　　　　　　　　１４０Ｉゼラチン
　　　　　　　　　　　　　　　７．５．！ｉ’微結晶
セルロース　　　　　　　　　２．５！Ｉステアリン酸
マグネシウム　　　　　　２．５１１Ｎ−（１−８−カ
ルボエトキシ−５−フェニル−プロピル）−Ｓ−アラニ
ル−１３，３８，５８−２−アザビシクロ（３，３．０
〕オクタン−３−カルボン酸およびコーンスターチを水
性ゼラチン溶液と混合した。混合物を乾燥しそれから砕
いて顆粒にした。微結晶セルロースおよびステアリン酸
マグネシウムを顆粒と混合した。このようにしてできた
顆粒を圧縮して１０００錠の錠剤とし、これにより６錠
につきＡＣＥ−抑制剤１０■を含むものとした。

これらの錠剤はアテローム性動脈硬化症、血栓症および
／または末梢血管疾患の治療のために用いられた。

実施例２ 実施例１と同様にして、それぞれＮ−（１−８−カルボ
エトキシ−３−フェニル−プロピル）−８−アラニル−
（２８、３ａＲ，７ａＳ　）−オクタヒドロインドール
−２−カルボン酸−ヒドロクロリド１０■を含む１００
０錠の錠剤を製造した。

実施例３ それぞれＮ−（１−３−カルボエトキシ＝ろ−フェニル
ープロピル）−Ｓ−アラニル−Ｉ　Ｓ　、　３Ｓ　、　
５８−２−アザビシクロ（３，３，０］オクタン−３−
カルボン酸１０ダを含むゼラチンカプセルは下記の混合
物で充填された。

ボン酸 ステアリン酸マグネシウム　　　　　　１ｍｇ乳　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２１４　
■これらのカプセルはアテローム性動脈硬化症、血栓症
および／または末梢血管疾患の治療のために用いられた
。

実施例４ アテローム性動脈硬化症、血栓症および／または末梢血
管疾患の治療のための注射溶液の製造は下記のようにし
て行なわれた。

［３，３，０〕オクタン−６−カルボン酸メチルノぐラ
ペン　　　　　　　　　　　５ｑプロピル／ぜラベン　
　　　　　　　　　１．９塩化ナトリウム　　　　　　
　　　　２５　ｇ注射用水　　　　　　　　　　　　　
　５ＩＮ−（１−８−カルボキシ−３−フェニル−プロ
ピル）−３−アラニル−１８，３３，５８−２−アザビ
シクロ［３，３，０］オクタン−５−カルボン酸、保存
料および塩化ナトリウムを注射用水５７！に溶解し、そ
して注射用水で５１とした。溶液をろ過滅菌してそれか
ら滅菌フラスコに無歯充填し、それを滅菌されたゴムキ
ャップで封じた。

それぞれのフラスコは溶液５　ｙｎｌを含んでいた。

実施例５ アテローム性動脈硬化症、血栓症および／−または末梢
血管疾患の治療のために用いることのできる錠剤を実施
例１の記載に従って製造Ｉ〜だが、ただし、Ｎ−（１−
８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロぎル）−８−
アラニル〜１　！Ｅ　、３　Ｓ、５Ｓ−２−アザビシク
ロｒ３．３．０）オクタン−３８−カルボン酸のかわり
に Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−１Ｓ、３Ｓ、５Ｓ　−２−アゾビシクロ
［３，＋、０）オクタン−３−カルボン酸、Ｎ−（１−
３−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニ
ル−２８，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロイン１２−ル
ー２−カルボン酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニル−シス−２、３、３ａ　、　４　、５
　、７ａ−へキサヒドロ〔１Ｈ〕イ／ｒ−ルー２−８−
エンＰ−カルボン酸、 Ｎ−（１−３−カルボギシー乙−フェニルプロビル）−
８−アラニル−シス−２，３，３ａ、４，５，７ａ−ヘ
キサヒドロ〔Ｈ）インドール−２８−エンｒ−カルボン
酸、 Ｎ　−（１−Ｓ　−カルホキシーロー”フェニルプロピ
ル）−８−リ：′Ａ−Ｉ　Ｓ　！　３８　＋　−１１８
２−アザビシクロ〔ろ、３．０］オクタン−５−カルボ
ン酸、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−ろ−シス［Ｊヘ
キシルプτ７ビル）〜Ｓ−アラニルー１也ろＳｌ　５８
　２−アザビシクロ〔３，３，０１オクタン・′−３〜
・カルボン酸、または Ｎ−（１−８−カルボキシ−５−フクロヘギ゛／ルプ【
］［！ル）−３−リノルー１１）　１３ＬＪ　Ｈ５＊−
２−アザビシクロ［１’３．３．Ｏ］オクタン＝６−カ
ルボン酸を用いた。

実施例６ 注射溶液を実施例４の記載と同様にして製造したが、た
だし、Ｎ−（１−３−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル−１ｓ、３ｓ、５ｓ−２−ア
ザビシクロ〔３゜６．０〕オクタン−３−カルボン酸の
かわりに、 Ｎ−（１−ｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
３−アラニル−ＩＳｊＳ、５Ｓ−２−アザビシクロ［３
，３，０］オクタン−６−カルボン酸、Ｎ−（１〜８−
カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニ
ル−２８，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒトロイ／ｒ−ルー
２−カルボン酸ヒｒロクロ　リ　　ト°　、 Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
Ｓ−アラニル−２Ｓ　１ろａＲ，７ａＳ−オクタヒＰロ
イン？−ルー２−カルボ／酸、 Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロへキシルゾ
ロビル）−Ｓ−アラニル−シス−２，３，３ａ。

４．５，７ａ−ヘキサヒ）’ｕ〔Ｈ）インｒ−ルー２−
８−エンド−カルボン酸、 Ｎ−（Ｉ　　Ｓ−カルボキシ−３−フェニルプロピル）
−Ｓ−アラニル−シス−２＋３＋３ａ、４，５，７ａ−
ヘキサヒドロ〔１Ｈ〕インＰ−ルー２　＋　Ｂ−エンＰ
−カルボン酸、 Ｎ−（１−カルボキシ・−３−フエ、＝ルプロビル）−
８−リ・ゾル−ＩＳ、　３Ｇ、　５Ｓ−２−アザビシク
ロ［３，３，Ｏ）オクタン−３−カルボン酸、Ｎ−（１
−３−カルボエトキシ−３−シクロヘキシル）−８−ア
ラニル−ｉｓ、３Ｇ、５Ｓ　−２−アゾビシクロ［５，
５，０１オクタン−６−カルボン酸、または Ｎ　−（１−Ｓ−カルボキシ−５−シクロヘキシルプロ
ピル）−８−リ・クルーＩｓ、　３３．５Ｓ−２−アザ
ビシクロ［３，３，０］オクタン−６−カルボン酸を用
いた。

特；ｔ□Ｆ　）Ｅ　積大　　ヘキスト・アクチェンゲセ
ルシャフト代理人　卯浬士　高本千晶−゛□； 、　パ 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アンジオテンシン転化酵素阻害剤またはその生理学
   的に許容性のある塩の投与による哺乳類のアテローム性
   動脈硬化症、血栓症および／または末梢血管疾患を治療
   する方法。 ２）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜８の炭
   素原子を有する場合により置換された脂肪族基、３〜９
   の炭素原子を有する場合により置換された脂環式基、６
   〜１２の炭素７〜１４の炭素原子を有する場合により置
   換された芳香脂肪族基、７〜１４の炭素原子よりなる場
   合により置換された脂環−脂肪族基、または基ＯＲ＾ａ
   もしくはＳＲ＾ａ（ただしＲ＾ａは１〜４の炭素原子を
   有する場合により置換された脂肪族基、６〜１２の炭素
   原子を有する場合により置換された芳香族基、または５
   〜１２の環原子を有する場合により置換されたヘテロ芳
   香族基を表わし）、Ｒ＾１は水素、１〜６炭素原子を有
   する場合により置換された脂肪族基、５〜９の炭素原子
   を有する場合により置換された脂環式基、４〜１５の炭
   素原子を有する場合により置換された脂環−脂肪族基、
   ６〜１２の炭素原子を有する場合により置換された芳香
   族基、７〜１６の炭素原子を有する場合により置換され
   た芳香脂肪族基、５〜１２の環原子を有する場合により
   置換されたヘテロ芳香族基、または天然のアミノ酸の必
   要に応じて保護された側鎖を表わし、Ｒ＾２およびＲ＾
   ３は同じかまたは異なつていて水素、１〜６の炭素原子
   を有する場合により置換された脂肪族基、３〜９の炭素
   原子を有する場合により置換された脂環式基、６〜１２
   の炭素原子を有する場合により置換された芳香族基、７
   〜１６の炭素原子を有する場合により置換された芳香脂
   肪族基を表わし、そしてＲ＾４およびＲ＾５はそれらと
   結合した原子といつしよになつて４〜１５の炭素原子を
   有する単環、２環または３環のヘテロ環系を形成する〕
   のアンジオテンシン転化酵素阻害剤およびそれらの生理
   学的に許容性のある塩を投与することによる哺乳類のア
   テローム性動脈硬化症、血栓症および／または末梢血管
   疾患を治療する方法。 ３）Ｒ＾４およびＲ＾５がそれと結合した原子といつし
   よになつて、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイ
   ソキノリン、オクタヒドロインドール、オクタヒドロシ
   クロペンタ〔ｂ〕ピロール、２−アザスピロ〔４．５〕
   デカン、２−アザスピロ〔４．４〕ノナン、スピロ〔（
   ビシクロ〔２．２．１〕ヘプタン）−２，３′−ピロリ
   ジン〕、スピロ〔（ビシクロ〔２．２．２〕オクタン）
   −２，３′−ピロリジン〕、２−アザトリシクロ〔４．
   ３．０．１＾６＾．＾９〕デカン、デカヒドロシクロヘ
   プタ〔ｂ〕ピロール、オクタヒドロイソインドール、オ
   クタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール、２，３，３ａ
   ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドールおよび２−ア
   ザビシクロ〔３．１．０〕ヘキサンよりなる群より選択
   される場合により置換された系である式 I の化合物を
   投与することを特徴とする特許請求の範囲第１または２
   項に記載の方法。 ４）ｎが１または２であり、Ｒは水素、１〜８の炭素原
   子を有するアルキル、２〜６の炭素原子を有するアルケ
   ニル、３〜９の炭素原子を有するシクロアルキルである
   か、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミ
   ノ、アミノメチル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミ
   ノ、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）−アルカノイルアミノ、メチレンジオキシ
   、カルボキシ、シアノおよび／またはスルファモイルで
   モノ、ジまたはトリ置換されていることのできる６〜１
   ２の炭素原子を有するアリールであるか１〜４の炭素原
   子を有するアルコキシ、上記アリールの場合と同様に置
   換されていることのできる６〜１２の炭素原子を有する
   アリールオキシ、１〜２の環原子がイオウ原子または酸
   素原子および／または１〜４の環原子が窒素であるよう
   な５〜７または８〜１０環原子よりなる単環または二環
   式ヘテロアリールオキシであつて上記アリールの場合と
   同様に置換されていることのできるものか、アミノ−（
   Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルカノイルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（
   Ｃ＿７−Ｃ＿１＿３）−アロイルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルコキシ−
   カルボニルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（
   Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   −アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルアミノ−（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−
   アルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、グア
   ニジノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、イミダゾリル
   、インドリル、 （Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキルチオ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキルチオ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、ア
   リール部分が上記アリールで記載したのと同様に置換さ
   れていることのできる（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリー
   ルチオ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、アリール部分
   が上記アリールで記載したのと同様に置換されているこ
   とのできる（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿
   １−Ｃ＿４）−アルキルチオ、カルボキシ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）−アルキル、カルボキシ、カルバモイル、カル
   バモイル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）−アルコキシ−カルボニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル、アリール部分が上記アリールで記載した
   のと同様に置換されていることのできる （Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリールオキシ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４）−アルキルであるかまたはアリール部分が上記
   アリールで記載したのと同様に置換されていることので
   きる（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４）−アルコキシであり、Ｒ＿１は水素、１〜６の炭
   素原子を有するアルキル、２〜６の炭素原子を有するア
   ルケニル、２〜６の炭素原子を有するアルキニル、３〜
   ９の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜９の炭素原
   子を有するシクロアルケニル、（Ｃ＿３−Ｃ＿９）−シ
   クロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   ５−Ｃ＿９）−シクロアルケニル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）
   −アルキル、上記Ｒに対して記載されたのと同様に置換
   されていることのできる６〜１２の炭素原子を有する場
   合により部分的に水素化されたアリール、両方とも前記
   のアリールと同様に置換されていることのできる（Ｃ＿
   ６−Ｃ＿１＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルキルまたは（Ｃ＿７−Ｃ＿１＿３）−アロイル（Ｃ＿
   １またはＣ＿２）アルキルであるか、１〜２の環原子が
   イオウ原子または酸素原子でありおよび／または１〜４
   の環原子が窒素原子を表わすようなそれぞれ５〜７また
   は８〜１０の環原子よりなる単環または２環の場合によ
   り部分的に水素化されたヘテロアリール（ただし前記ア
   リールと同様に置換されていることができるものとする
   ）であるか、または天然のα−アミノ酸Ｒ＾１−ＣＨ（
   ＮＨ＿２）−ＣＯＯＨの場合により保護された側鎖であ
   り、Ｒ＾２およびＲ＾３は同じかまたは異なつていて水
   素、１〜６の炭素原子を有するアルキル、２〜６の炭素
   原子を有するアルケニル、ジ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−ア
   ルキルアミノ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   １−Ｃ＿５）−アルカノイルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）−アルコキシ−カル
   ボニルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（Ｃ＿
   ７−Ｃ＿１＿３）−アロイルオキシ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   ）−アルキル、（Ｃ＿６−Ｃ＿１＿２）−アリールオキ
   シカルボニルオキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、６
   〜１２の炭素原子を有するアリール、（Ｃ＿６−Ｃ＿１
   ＿２）−アリール−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキル、（
   Ｃ＿３−Ｃ＿９）−シクロアルキルまたは（Ｃ＿３−Ｃ
   ＿９）−シクロアルキル−（Ｃ＿１−Ｃ＿４）−アルキ
   ルであり、そしてＲ＾４およびＲ＾５は上記した意味を
   有する式 I の化合物を投与することを特徴とする特許
   請求の範囲第１から３項のいずれか１項に記載の方法。 ５）〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−（１−カルボエトキ
   シ−３−フェニル−プロピル）−アラニル−オクタヒド
   ロインドール−２−カルボン酸、Ｎ−〔１−（Ｓ）−カ
   ルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−（Ｓ）−ア
   ラニル〕−２Ｓ、３ａＲ、７ａＳ−オクタヒドロインド
   ール−２−カルボン酸、〔Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−
   〔（１−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル）−
   アラニル〕−デカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
   、〔Ｓ，Ｓ，Ｓ〕−Ｎ−〔（１−カルボエトキシ−３−
   フェニル−プロピル）−アラニル〕−テトラヒドロイソ
   キノリン−３−カルボン酸、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエト
   キシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−
   エンド−２−アザピシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−３
   −Ｓ−カルボン酸またはＮ−（１−Ｓ−カルボエトキシ
   −３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニル−シス−エン
   ド−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロインド
   ール−２−５−カルボン酸を投与することを特徴とする
   特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項に記載の方法
   。 ６）（Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（１−カルボエトキ
   シ−３−フェニルプロピル）−アラニル−２−アザビシ
   クロ〔３．６．０〕オクタン−３−カルボン酸を投与す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１〜４項のいずれ
   か１項に記載の方法。 ７）エチルエステルのかわりに相当するジカルボン酸を
   投与することを特徴とする特許請求の範囲第５または６
   項に記載の方法。 ８）アテローム性動脈硬化症、血栓症および／または末
   梢血管疾患の治療のための薬品として投与するための特
   許請求の範囲第１〜７項に記載の式 I の化合物ならび
   にその生理学的に耐性のある塩。 ９）アテローム性動脈硬化症、血栓症および／または末
   梢血管疾患の治療のために投与される特許請求の範囲第
   １から７項のいずれか１項に記載の式 I の化合物また
   はその生理学的に許容性のある塩を含有する薬学的製剤
   。 １０）アテローム性動脈硬化症、血栓症および／または
   末梢血管疾患の治療のための特許請求の範囲第１〜７項
   のいずれか１項に記載の式 I の化合物または特許請求
   の範囲第９項に記載の製剤の使用。