JPS58103364A - シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 を有すゐシス、エンドアザビシクロ（３，３，０３オタ
タンカルボン酸の誘導体ならびにその主通学的に許容し
うる壊に関する。ζこで上式中、橋頭（ｂｒｉｄｇｅ−
ｈｅａｄ）　Ｏ原子１および５のところ［６る水素原子
は相互にシス配置でありそしてＯＪ１子５にあるカルボ
キシ基は二櫃系に対して円側に配向しておシ、そして上
式中、Ｒ１絋水累、アリルちビニル箇た紘場會によ〕保
膿された天然に存在する何−丁イノ酸Ｒ１−０Ｈ（ｌｉ
Ｈ２）−０００１１Ｏｉｌｌ鎖であり５Ｒ２Ｂ水素％（
０１−０４）　−７ｋ　ｄｔ　ル、（０２−０４）−丁
ルケニルまたは了り−ル−（ｏ　１−ｏ　４　）−アル
キルであｐ％Ｙ／ｆｉ水素を九はヒドロキシであって２
が水素であるかま九ｄＹと２が一緒になって酸素であり
そしてＩは（ｏ　１−ｏ　６　）−アルキル。

（ｏ２−ｏ４）−丁ルケニル、（０５間９）−シクｑア
ルキル、（０４〜０１２）−アリール〔これは（ｏｌ−
ｏ４）　−アルキル、（ｏｌ−ｏ４）−アルコキシ、ヒ
ドロキシ−ハロゲン、ニトロ、アイソ、（０１−０４）
−アルキルアイノ、ジー（０１−０４）−アルキルアイ
ノまたはメチレンジオヤシによってモノ、ジまたはトリ
置換されていてもよい〕好ましく拡フェニル、また社イ
ンドールー５−イルを意味すゐｅＲｌがメチルまたはリ
ジンの場合によｐアシル化されたまたはテ謬ジノの０−
アルキル化された側鎖で６９、Ｒ２が水嵩、メチル、エ
チルオたはインジルであり、Ｘがフェニルであるかｔ＋
紘弗累および／ｌたは１累でモノ置換を九はジ置換され
たフェニルであり、Ｙが水素１１次はヒドロキシであっ
て２が水嵩であるかまたはＹとｚ＃ｉ−緒になって酸素
を意味する式１の化合物が好ましい。

Ｒ１が例えば保−された８＠ｒ　、　Ｔｈｒ％ムｓｐ−
ム−ｎ−Ｇｊｕ　％　Ｇｔｎ　％ムｒｇ　％Ｌｙｓ　、
　１１ｙ４　ｓ　Ｏｙｇ　、Ｏｒｎ　、　Ｏｌｔ　５Ｔ
ｙｒ　、　Ｔｒｐ　ｓ　Ｈｌｓ　ｔたはＨｙｐのような
保−された天然に存在するａ−アイノ駿の備鎖を表わす
場合、保−基としては堅プテド化学に慣用の基がＥｌ　
１ｋ　シ％Ａ（ｒＨｏｕｔｓ＠ｎ−Ｗ＊ｙｌＪｉ！　Ｘ
Ｖ／　１巻おｊび第ＸＶ／２巻参照）、Ｒ１が保−され
たリジンＩＩ＃を意味する場合状、既知のアイノ保験基
特Ｋ（０１間６）−丁ルカッイルが好ましい・チロシン
の大めの好適７１ｏ−保一基はメチルまた線エチルであ
る・ 塩としては特に塙酸塩、マレイン酸塩、酒石酸１遣たは
アルカリ塩、Ｏａ塩、Ｍｇ塩およびＫｎ堪があげらｎる
・ 鎖の星印（叫で標識された炭素原子および二環系の炭素
原子３における偏光中心はＲならびに８配置を有しうる
。しかしながら、これも中心がＳ配置で存在する化合物
が好ましい・しかしながら−Ｎ）１−０１１１１１−０
０−が０７．を表わす場合抹この中心がＲ配置であるの
が好ましい・それに対して−ＭＨ−ＯＨ（Ｒ１）−Ｃｏ
−が０７８を意味する場合ＫＦｉ、この中心のＲ配置が
好ましい。

本発明はさらに成層 （式中Ｒ２は水嵩以外の前記した意味を有する）のイし
合物を式１１１ａまたは履ｂ 〔式中Ｗはカルボキシをエステル化する基例えば（ｃ１
〜０６）−アルキルまたは（０７〜ａ６）−丁うルキル
好ましくは第３ブチルまた嬬ベンジルを意味する〕の化
合物とはプテド化学の既知アイド形成法によシ反応させ
そして次に水素添加によるかまた拡酸処理および／また
は塩基処塩によシＸ型の化合物管遊龜させることを特徴
とすゐ、式１の化合物の製法【も関する。

Ｘがフェニルであり、Ｙが水素であり、２が水素であｐ
そしてＲ２がメチルま九はエチルである成層の化合物鉱
知られており（例えばヨーロッパ特許纂００３７２４５
１号明細書）そして撫々の径路で入手しうる。ベンジル
エステル（１２−ベンジル）は同様にしてＮｉｌされう
る。

さらＫ、式ＩＶ　ａ　Ｃ式中ｘ祉場合によシ前記のよう
に置換されたアリールを表わす）のアセトフェノンをグ
リオキシル酸エステルおよびα−アイノ酸エステルと・
マンニッヒ反応させると式璽（式中ＹおよびｚＨ−緒に
なって酸素を意味する）（式■）の化合物を生ずること
も知られている− １ 烏 触的Ｋかまたｔｉｔ酸分酸分解方解しうるＪ［ｉを意味
する場酋紘、好ましくはベンジルまたは第３ブチルであ
り、Ｘは場合によシ前記のように置換さ扛た丁リールで
４−ｂ％Ｒ１およびＲ２は前記定義のとおシである。し
かしながらベンジルエステルｔｖｔｌ−ベンジル）であ
る場合はＲ２ｔｉベンジルであることはできない。この
化合物をｐａを用いて氷菓添加分解すると式■（式中Ｙ
および２は水素である）の化合物が生ずる。この曾成法
が好ましい。

式■（式中ＹおよびｚＦｉ−緒になって酸素を意味する
）の化合物鉱量じく相当するケ）−７クリル酸エステル
Ｋａｌ−アラニンエステルを用いてイカエル付加させる
ことｋより高収量で敞エステル分解させるとマンニッヒ
反応の場合と同じ生成物を生ずる− 好ましい８．８−配置を有するシアメチレオマーはＬ−
アラニンエステルを用いた場合に優勢な量で生じそして
式ｌのエステルを結晶化畜せるかまた社シリカゲルでり
ｐマドグラフ分−す為ことにより取得されうる・ さらに５成層ａおよび厘すを有するシス、エンド−２−
アザビシクロ（５，５，ＯＪオクタン−３−カルボン酸
エステルが式■ １ 〔式中１１　Ｆｉ２〜１０個のＩＲｊｌｃ原子を有する
ジアルキルアイノであるかまたは式■ （ここでｍおよびＯは１〜５の整数上表わし、（ｍ＋ｏ
）≦５であ、プそしてムは（ＮＨ２、ＮＨ，Ｏまたは８
を意味する）を有する基を表わす〕を有するシクロはン
タノンのエナミンを式鴇（式中ｘ２は求核性基好ましく
は基本または臭累であり、Ｙｌは１〜５個の炭素１子を
有するアルカノイル−７〜９個の炭Ｘ原子を有するアロ
イルまたはその他のペプチド化学に慣用の酸分解しうる
保譲基を表わし、そしてＲ２は１〜５個の炭素原子を有
するアルキルまたは７〜９儂の炭Ｘ原子を有するアラル
キルを表わす）を有する翼−アシル化された軸物ハロゲ
ンーａ−アイノーカルボン酸エステルとかまたは弐■ （式中Ｙ１およびＨＵＢ前記した意味を有する）を有す
るアｉリル酸エステルと反応させて式Ｘ（式中Ｒ２およ
びｙｌ　ｉｊ前記した意味を有する）を有する化合物と
なし、これを強酸を用いてアジルアイドおよびエステル
を分解させて環化させて式Ｍａまたは′１１１１１ を有する化合物となし、これを遷移金属触媒の存在下に
接触水素添加するかまた社低級アルコール中ボランーア
イン豪合物または複合硼水素化物を用いて還元すること
によｐ式厘亀壕九はＩＩｂ（式中ｖＦｉ、水累を水素す
＞ｖｒ＊すゐ化合物に変換しそして場合によジエステル
化して弐ＩａまたはＩｂ（式中Ｗｔｔ１〜６傭の炭Ｘ鳳
子を有するアルキルｉ喪嫁７〜８個の炭素原子を有−す
るアラルキルを表わす）を有する化合物となすことによ
り入手しうろことも見出された。

式１１ｍおよびｆｆＩｂの二環式アずノ＊ｈシス、エン
ド配置を有しており、すなわち−００２Ｗ基がシクロペ
ンタ７環の方に向いている。他の本発明中において提示
されるすべての２−アザビシタロ（５１！ｉ、ｏ）オク
タン−５−カルボン１１２＃導１体もシス、エンド配置
で存在する。

好ましいエナｉンは例えばピロリジノシクロベンテンお
よびモルホリノシクロペンテンである０式Ｘの゛アルキ
ル化生成物の環化は好ましく紘塩酸水浴液を用いて遂行
される一式厘（Ｗ−Ｈ）の化合物はアイノ酸に慣用の方
法〔例えばＩｋ＋ｕ１ｍ−Ｗｅｙ１氏編ＩＭ＠ｔｈｏｄ
ｅｎ　ａｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ＊ｎ　Ｏｈ＠ｍ１ｓ
Ｊ第■巻（１９５２年）参照〕によシ例えば塩化チオニ
ル／インジルアルコールまたはイソブチレン／Ｉ！酸を
用いてエステル化されうる。これは相轟する後処理によ
シ遊−塩Ｍまたは塩の形態をした成層Ｏ化合物を生ずる
。

式ＩＯ新規な化合物は長期持続性の強％Ａ血圧降下作用
を有する。これらはアンギオテンシン変換酵累の強力な
抑制剤（ＡＯＩ！抑制剤）であｐそして樵々の起原によ
る高血圧の治療ＫＲ用さｎうる。その他の血圧降下、血
管拡張または利尿作用性化合物とそれらを組合せること
も可能である。これら作用種類の代表物は例えばｌｒｈ
ａｒｄｔ−Ｒｕｓｏｈｉｇ両氏により［Ａｒｇｎｓｉｍ
ｉｔｔｓｌＪ第２版（１９７２年）Ｋ記載されている０
ｇ！用は静脈、皮下′を九鉱蔽口によル遂行されうる―
経口投与における投県量Ｆ１１回１〜１００啼である。

こｒＬ箇で有毒な性質は観察されていないから重症の場
合には増量さｎうる・この量を滅ら丁ことも可能でとと
く利尿剤が同時に投与される場合にと多わけ適切である
。

本発明による化合物は相当する楽学的製剤の形で経口ま
たは非経口的に投与されうる一経口使用形態にはｔ活性
化合物をそれに慣用０ｔｆＳ加物質例えば担体、安定剤
または不活性希釈剤と混合しそして常法によ〕適当な投
薬形態、例えば錠剤、糖衣錠、棒状カプセル、水性、ア
ルコール性あるいは油性溶液ま友は水性、アルコール性
あるいは油性懸濁液となす、不活性担体としては例えば
アラビアゴム、炭酸マグネシウム、燐酸カリウム、乳糖
、グルコースまた扛殿勅特にとうもろこし殿粉が使用さ
れうる。その際真裏は乾式顆粒または湿式順粒として遂
行されうる。油性担体物質また社溶媒としては例えばヒ
ｉワリ油ま九は肝油のような植物性および動物性の油が
あげられる。

皮下または静脈への投与に扛活性化合物′ｔたはその生
理学的に受容しりる塩を所望の場合嬬それに慣用の物質
例えば溶解補助剤、乳化剤ま九はその他の助剤を用いて
溶液、懸濁液または乳濁液となす、新規な活性化合物お
よび相当する生理学的に受容しうる塙に対する溶媒とし
てあげらｎるものは例えば、水、生理食塩溶液まｆｅ、
　ｈ　７　Ａ／　コール（例えはエタノール、プロパン
ジオールまたはグリセリン）、これらの他ｔＩＩ溶液例
えばグルコースまたは！ンニット溶液あるいＦｉ、また
上記した種々の＃！媒の混合物である。

−口投与においても非常に強い式１の化合物の効力を下
記県理字的データにより証明する。

１、　麻酔されたラットへの静脈内投与（！Ｓ１０ｎｇ
のアンギオテンシンＩＫよシ惹起された血圧先進反応の
投与ｓＯ分後における５０％抑制・＝ｌＤｓｏ） ４５　　　　　　ｓ　　　０ｘＨｓ　　　　　ａ！５０
６Ｈ５ＨＨＯＨ３Ｈ２，７ ２、麻酔されたラットへの十二指腸内投与Ｘ　　　　　
Ｙ　　　Ｚ　　　　Ｒ１Ｒ２１１ｉＤ５（１（Ｊｇ／ｋ
ｙ）０６Ｈ５ＨＨＯＨ３０２Ｈ５５Ｑ ｏ４Ｈ５ＨＨＯＨ５Ｈ６００ ０６Ｈ５−００Ｈ３０Ｈ３３５０ ０６Ｈ５−Ｏｏａ３　０２Ｈ５２８０ ｃ６ａ５　　　　　−　　　０　　　０Ｈ３Ｈ７２００
６Ｈ５、−００Ｈ５０１Ｈ１２５０ ａ６ＨＨＨｏＨｏＨ３０２Ｈ５ｓａ。

ｐ−０ｌ−０６Ｈ４ＨＨＯＨ５０２Ｈ５５５ｐ−ＯＬ−
０６Ｈ４−００Ｈｊ　　　Ｈ７８０＆　覚醒しているラ
ットへの経口投与において例えば式■（式中Ｘがフェニ
ルであｐ％Ｙおよび２がそれぞｎＫ水素であＣ１ｕ’が
メチルであ）そしてＲ２がエチルである）の化曾智はア
ンギオテンシン１の静脈投与によ〕惹起された血圧て持
続する９０％以上の抑制を示す一 本発明方法を下配例によりさらに詳細に説明するが、本
発明はそれらに限定されるものではない・ 例　　１ ａ−（１−ｓ−カルボエトキシ−５−フェニル−フロビ
ル）−８−アラニル−２−シス、エンド−アザビシクロ
（５，５，０）オクタン−３−８−カルボ／酸 （１）２−アセチルアイノー５−（２−オキノーシクロ
インチル）−プロピオン酸メチルエステル ５−クロロ−２−丁セチルーアイノープロピオン酸メチ
ルエステル２６９ｆおよびシクロば７テノビロリジン２
５７ｔをＤＭν１，５を中２４時間室温に保持する。真
空下に濃縮し、残留−を少量の水にとり、濃塩酸を用い
てＰＨ２に調整しそして各４ｔの酢酸エステルを用いて
２回抽出する。有機相を濃縮すると淡黄色油状物が残留
する。収量２９０ｆ費 ＮＭＲ（ＯＤＯＡ３）：２．０２（ｓ、５Ｈ）、！Ｌ７
４（ｊ、５Ｈ）、４．４〜４．８　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）
元素分析値 計算値：５ａ１　７．５４　４１６ 実測値：５ａ５　７．２　　４５ （２）　　シス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，
Ｏ）オクタン−３−カルボン＃Ｉ塩酸塩 前記（１）で調製され九アセチルアｔノ鍔導体２７０ｆ
を２ｎ塩酸１．５Ｌ中で４５分間還流煮沸する。真空下
に濃縮し一残留物を氷酢酸中にとシ％Ｐｔ１０（Ｐｔ　
１０％）５ｔを加えそして５パールで、水１ＡｔｌＩ＆
加する。濾過後濃縮しそして残留ｖＩＪをクロロホルム
／ジイソプロピルエーテルから結１化させる。一点２０
５〜２０９℃、収量１５０？。

（３）　　シス、エンド−２−アザビシクロ（３，３，
ＯＪオクタン−３−カルボン酸インジルエステル塩Ｗ１
．＃１ 繭重（２１て調製されたカルボン酸４０Ｆをベンジルア
ルコール５９０ｆおよび塩化チオニル６５Ｆからなる氷
冷された混合物中に加えそして２４時間室温に放置する
。真空下に濃縮後とのベンジルエステル４７ｔがクロロ
ホルム／イソプロパツールから結晶化する。融点１７５
℃（塩酸塩）。

（４１Ｍ−（２−８−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−アラニル−シス、エンド−２−アザビ
シクロＣ５，５，０３オクタン−３−８−カルボン酸ハ
／ジルエステル前記（３１で調製さｎたベンジルエステ
ル１４ｆをＨＯＢｔ＆７ｆ％Ｍ−（１−８−カルボエト
キシ−３−フェニルプロピル）−８−アラニン１訪２お
よびジシクロへキシルカルボジイミド１ａ２？とりメチ
ルホルムアばド２００ｄ中で反応させる。室温で３時間
攪拌後析出したジシクロヘキシル尿素を吸引−過し、濃
縮し、酢酸エステル１Ｌ中にとプそして５％Ｎ５ＬＨＯ
ＯＢ溶液５００ａｅｇずつを用いて５回振盪抽出する。

有機相を濃縮しそしてｉ１￥赦エステル／石油エーテル
（２：１）を用いシリカゲル１ｋｙのカラムでクロマト
グラフィーする。はじめ［１出し菱異性体は８，８ｊｌ
−化合物であり、彼からの溶出液を濃縮すると５１．８
．Ｒ−化合物が得られる。それぞれ生成物ａｏｒが油状
物として得らｎる。

ＮＭＲ（ＯＤＯｊ４）：　ｓ、ｓ、ｓ−化合物、特徴的
なシグナル：１．２０（ｔｌ、３Ｈ）％１．２７（ｔ、
２Ｈ）％　４．１７（（！、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２
Ｈ）、７．１８（ｓ、５Ｈ）、７．３２（ａ−５Ｈ）　
＠元素分析値（ＯｇｏＨｉａＮ２０５と、して）０％　
　　　五％　　　　ｙ％ 計算値：　７１．１　７，５６　５．５５実測値：　７
０．８　７．８　　５．７（５１Ｎ−（１−８−カルボ
エトキシ−５−フェニル−プロピル）−８−アラニル−
シス、エンド−２−アザビシクロＣ５，５，ＯＥオクタ
ン−５−８−カルボン酸 前記（４）で得らｎたシ、Ｌ、Ｌ−ベンジルエステルａ
Ｏｆをエタノール１００−中Ｋｌｌ解させそして１０％
ｐａ１０α５ｆｔ添加して常圧下に氷菓添加分解的に脱
ベンジルする。この反応は加圧下Ｋかつ反応時間を短縮
して行うこともできる。

計算量の水素が吸収され友後触媒をＰ去しそして真空下
にｍ−する。双性イオンがほとんど定量的収率でエーテ
ルから晶出する。融点１１０〜１１２℃（分解）・ 当量の塩ａｌを添加す４ことＫよシ塩酸塩（１２０℃以
上で分解）が得らｎまたは標記化合物の一メタノール性
溶液中に水性亜鉛塩を添加することＫよｐ熱的に特に安
定なＺｎ−錯塩（１６０℃以上で分解）が得られうる。

元素分析値ＣＯ２ｓＣ０２ｓＨｓ２として）０％　　Ｈ
％　　　Ｉ 計算値：６４５７．７６．７５ 実測値：６４１７．８４４ 得られゐＭＭＲおよびマススペクトルはＭ定。

構造と一款する。（ロ）ｎ−＋１＆６＠（ａｍ−１、メ
タノール）。

例　２ （１）　　シス、エツト−２−アザ虻シクロ（３，３，
ＯＪオクタン−５−カルボン酸第５ブチルエステル例１
（２）で得られたアずビシクロ［３，３，０）オクタン
カルボン酸塩酸塩２５Ｆをジオキナノ２５０−中イソプ
チレン２５０−および＃Ｉ硫ａｌ１２５ｍと反応させる
。室温で１４時間経過後苛性ソーダを用いてアルカリ性
に調整し、真空下に濃縮し１水１０Ｏｓｄｔ加えそして
エステルをエーテルで抽出する。エーテルを蒸発除去し
て無色油状物１５ｆｔ得る・ 元素分析値（０１２１１２１Ｎ０２として）計算値：　
６＆２　１（Ｌ２　４６３ 実測イ１１４７．９　１１１Ｌ１　６．５（２１１−（
１−８−カルボベンジルオ今シー５−オ中ソー３−フエ
品ループロピル）−８−アラニン第３プチルエステル アセトラ１１フ１２，０９％グリオキシル酸ベンリルエ
ステル１７’Ｆおよびアラニン第５ブチルエステルトル
エンスルホン酸塩５１．７ｆｆ：米酢１！ｌ！２００−
中４５〜５０℃に２４〜４８時間加熱する１反応を薄層
クロマトグラフィーによシ追跡しそして最適の反応時点
で停止する。真空下に濃縮し、重炭酸塩水浴液を用いて
塩基性に調整しそして酢酸エステルで抽出する。有機相
をできるだけ充分に濃縮しそしてＳ、Ｓ−異性体をシフ
薗ヘキサン／石油エーテルから結晶化させる。Ｒ９８−
化合物は実質上溶液中に残留する０種晶を得るにはトリ
エチルアゼンα１％を添加したシタロヘキサン／酢酸エ
ステル（２：１）溶媒系中で粗１１！混合物をシリカゾ
ルでクロマトグラフィーするのが好ましい・８．８−化
合物は２種類のジアステレオマーの第２番目として溶出
しそして多い方の量にて沈殿する。収量９Ｆ。

元素分析値Ｃ０２ｓＨ２ｅＮＯ５として）計算値ニアａ
１　７．１　　五４ 実側龍：ｚａＯ瓜９　五５ （３３）ｆ−（１−８−カルボベンリルオキシー５−オ
キソ−３−フェニル−プロピル）−８−アラニントリフ
ルオロ酢酸塩 前記（２）で得られたマンニッヒ縮合生成物８ｔを無水
トリフルオロ酢酸２５１ｄ中ＫｆＦｔ解させそして室温
で１時間放置する。真空下に濃縮し、ジイノプロビルエ
ーテルを加えそして石油エーテルを用いて沈殿させる。

無定形物質７．２　Ｆが得られる− 元本分析協（０２２Ｈ２２ＭＯ７１Ｆ３として）計算＊
：Ｓ直３４．７　五〇 実−１ｆｌｉｌ：５６．０　　４．８　　　五１分子重
　４６９・ ＋４１１−（１−８−カルボベンジルオキシ−５−オキ
）−５−フェニル−プロピル）−Ｂ−アラニル−２−シ
ス、エンドーアサヒシク１３　Ｃ５，５，ＯＪオクタン
−３−カルボン酸＃Ｉ３ブチルエステル 前記（５）で得らｎたＮ−置換アラニン５＆５ｆを例２
（１）で得らｎたアザビシク日オクタンカルボン酸第５
ブチルエステル２１．１ｆとＮ１（４１におけると同様
にして反応させる。シリカゲルでのクロマトグラフィー
後に４１［配化合物２α５ｆが得られる。

元素分析値ＣＣ０５ｘＴ１ａｏＮ２０として）０％　　
　Ｎ％　゛　Ｎ％ 計算値ニアα０４　７．５５　５．１０実測値＝：　６
９．６　　７．４　　５．５（５３３１−（１１−カル
ボベンジルオキシ−５−オキノー５−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−２−シス、エンド−アザビシタロ
（４，５，ＯＪオクタン−５−カルボン酸前記（４）で
得られたｌＲ３ブチルエステル２０１ｆ：ＴＦム１００
１１１ｇ中に溶解させそして１時間室温で放置する。真
空下に濃縮し、残留する樹脂を酢酸エステル中にとりそ
して重炭酸塩水溶液管用いて中卸する。酢酸エステル相
から標記化合物１４ｆが取得門れる。

元素分析値（０２ｓＨｓｚＮ２０６として）０％　　　
　　Ｎ％　　　　Ｎ％ 計算値：　６１１Ｌ２７　６．５５　５．６９実測値：
６ａ１　　６．４　　５．７ （６１１−（１−８−カルボキシ−５−ＲｌＩＩ−ヒド
ロキシ−３−７エエループロピル）−８−丁うニルーシ
ス、エンド−２−アザビシクロ（５，５，０）オクタン
−３−カルボン酸）ｉ−（１−８−カルボインジルオキ
シ−５−ｆキ／　−ｓ−フェニル−プロピル）−Ｂ−ア
ラニル−シス、工／ドー２−アザビシクロ（３，３，Ｄ
Ｊオクタン−３−カルボン酸１ｔをエタノール５〇−中
に溶解させ、ＰＩ／Ｂａ５Ｑ４１５０　ｍｌを加えそし
て常圧下に水素添加する。計算量の水軍が吸収された後
−過し、濃縮しそしてシリカゾル上溶媒系０１０ｔ３１
０ＨｘＯＶＯＨｇＯＯＯＨ（５０’　２０　：５　）を
用いてタロｉトゲラフイーする一ａｔα６ｆ。

（７３Ｎ−（１−８−カルボベンジルオキシ−５−Ｒ，
８−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−８−アラ
ニル−シス、エンド−ｚ＝アザビシクロ（３，３，０３
オクタン−３−カルボン酸 Ｎ−（１−８−カルボベンジルオキシ−３−オキソ−５
−フェニル−プロピル）−Ｅｌ−丁うニルー２−シス、
エンドーアサヒシクロ（！Ｓ、３．ＯＪオクタンーＳ−
カルボン１１１！１ｆｔ−アセトニトリルおよび水から
なる混合物５０ｄ中に溶解させそしてＮａＢＨ４１５０
’ｌを用いて還元する。１２時間経過後濃縮乾固させ、
希塩酸を用いて中性となしそして標記化合物を酢酸エス
テルを用ｉ。

て抽出する。６１ｊ）１ｍおよびその他の不純物を除去
するために溶媒系ｏＨａｔ５７ｏｍ５０ＶＯＨ５０００
Ｈ（５０：　１０：５）中シリカゲルでクロマトグラフ
ィーする。

元素分析６ｋ（ＯｚａＨ口Ｎ２ｏ６として）計算値：６
７．９９　　＆９３　５．４６実側値：６７．７　　４
６　　５．！Ｓ例　　３ 式１　（Ｒ２−Ｈ）を有する化合物調製のためのエステ
ルのけん化（一般法） 相幽する式１のエチルｔたはにンジルエステル１０ｆｔ
−ジメトキシエタン２００５ｇ中に＃！解させる。これ
に希指示Ｓ潜液例えばプームチモールブルー１滴を加え
そして強力に攪拌しながら５分間で当量の４　ｎ　ＩＣ
ＯＨ（水性）をこｆＬＫ加えると一指示県は反応終了Ｋ
１１ｌしてｐＨ９〜１０を示す・次に塩酸を用いてｐＨ
４に調整し、真空下に換縮乾固し、酢酸エステル２５〇
−中にとりそして濾過する。、酢識エステルを濃縮する
とジカルボン酸が固形結晶または無定形化合物として沈
殿する・収量は８０〜９５％である。

例　　５ＩＬ Ｎ−（１−１ｉ１−カルボキシ−５−フェニル−プロピ
ル）−８−アラニル−シス、エンド−２−アザビシクロ
（３，３，０）オクタン−３−ａ−カルボン酸 例１（５）で得られたＮ−（１−８−カルボエトキシ−
５−フェニル−プロピル）−８−アラニル−２−アザビ
シクロ（１，３，０）オクタン−５−８−カルボン酸１
ｆｔ例３に記載されるようにして妙ん化（１時間）しそ
して後処塩する。収量α８５　ｔ　ａ　ＭＶ’＠　：　
Ｓ　Ｂ　８　ｍ例　　４ 輩−（１−８−カルボエトキシ−３−オキソ−５−フェ
ニル−プロピル）−８−アラ−νにンジルエステル ４−フェニル−４−オキフープテン−２−カルボン酸エ
チルエステル（ヘンソイルアクリル酸エチルエステル’
）　６　Ｎ７　ｆｔエタノール２２５−中に溶解させそ
してこれにトリエチルアｉン１１ＩＩｌを加える−この
溶液中にエタノール９０−中の８−アラニンペンジルエ
ステル７０ｔの溶液を室温で迅速ＫＪＪ下する。こｒＬ
ｌｌ温で２時間攪拌しそして次にこの溶液ｔ？！＃却す
る・８．８−異性体が晶出する。収量９４．５　ｆ　％
一点８ｓ〜７４℃＠　＠）、　−＋　１７＝　８°（Ｃ
１０，０ＨｓＯＨ）。

例　　５ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−オキソ−５−フェ
ニル−プルピル）−８−アラニン例４で得らｎる化合物
（１５ｆをエタノール４０ｄ中に溶解させそして１０％
Ｍ１０（Ｌｌｆを加え、室温ならびに常圧下に水素添加
する。収量５００Ｑｓ融点２１０〜２２０℃。

’　ＨＮＭＲ（１Ｍ８０−６６　）　’　１−０−１．
４　（ｔ　＊　６”　）、３２〜５．０（ｍ　−８１）
。

７．２〜ａ２（ｍ＝５Ｈ）＊ 例　　６ Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−５−オキソ−５−７エ
エループロビル）−８−丁うニルーシス、エンド−２−
アザビシクロ（！ｉ、３．ｏ）オクタン−５−ａ−カル
ボン酸ヘンシ゛□ルエステルシス、エンド−２−丁ザビ
シクａ　（５，５−０３オタタン−５−ｅ−カルボッ酸
ヘンシルエステル塩酸塩および例５で得られるＮ−（１
−８−カルボエトキシ−３−オキソ−５−フェニル−プ
ロピル）−８−７・ラエンかも例１（４）記載の方法と
同様にして―擬される。

例　　７ Ｍ−＜１−８−カルボエトキシ−５−オキノー３−フェ
ニル−ゾルピル）−８−アラニル−シス、エンド−２−
７ザビシクロ（３，５，Ｏ）オクタン−５−８−カルボ
ン酸 例６で得られるベンジルエステル１ｔをエタ／−に５０
ｄ中に溶解させ、１０％Ｐ１１０１ＱＱ吋を用い室温で
常圧下に水素添加する。１モル蟲量の水素が吸収さｎた
のち水素添加を停止する。触媒を吸引−過して除１１％
溶液を濃縮する一油状物の収量６００Ｍｐｍ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭ８０−６６　）　’　１−ト’！
ｉ０　（ｍ　−１５Ｈ）４１５〜５．０　（ｍ　ａ　１
０Ｈ）、７−２〜ａ１（ｍｓ５Ｈ）　ａ 例　　８ Ｍｇ−（１−８−カルボエトキシ−５−７エニルーフロ
ビル）　−ｓ　−ｙ　シル−シス、エンド−２−アザビ
シクロ（３，５，ＯＪオクタン−３−１１−カルボン酸
ジ塩酸塙 （１１Ｍｇ−（１−８−カルボエトキシ−５−オキソ拳
５−］二ニル・プロピル）−菫、−にンジルオ中ジカル
ボニルー８−リジンにンジルエステル ４−フェニル−４−オキソ−ブテン−２−カルボン酸エ
チルエステル１０　ｔｆエタノール１００ｄ中に溶解さ
せる。これＫＮ、−にンジルオキシカルボニルー８−リ
ジンインジルエステル１９１ｆおよびトリエテルアイン
ａ２Ｆを加える。この溶液を室温て５時間攪拌し１次に
真空下に濃縮する。油状の残留物（３１２）をイソプロ
パツール／ジイソプロピルエーテル中に溶解させそして
冷却する＠　Ｍａ−（１−８−カルボエトキシ−３−オ
キノー５−フェニル−プロピル）　−Ｍｇ−ヘンシルオ
キシカルボニル−Ｂ・リジンインジルエステル１５１が
結晶化する。

（”ＩＤ　””　！Ｌ５＠（０−１＋　ＯＨＨＯＢ　）
　ａ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤ０４ｇ　）　’　１．１１〜
１．４（ｔ　、３Ｈ）−ｔト２．０（ｍ　、９Ｈ）ｓ　
２Ｊｋ＝２．６（ｂｅ、ＩＨ）、２．９〜Ａ９　（ｍ　
−６Ｈ）ｈ　３．９〜４．４　（（１−２Ｈ）、４．６
〜４．９（ｂｓ、ＩＢ）、５．０〜５．２　（二重の一
＃４Ｈ）％　Ｚ１〜ａ１（ｍｅ　１５Ｈ）＠（２１Ｈｇ
−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プロピル
）　＋＋　ｌｉ、　＋＋　”ンジルオキシカルボニルー
８−リジン 例８（１ンで調製されたリジンベンジルエステル銹導体
４．Ｏ２を氷酢酸５０−中に溶解させ、これに１０％Ｐ
ｄ１０α６ｔおよび濃硫酸１６ｆを加える。３１！温お
よび常圧下に６時間水素添加する。

次に触媒を吸引−過し、エタノール性溶液を固形炭酸水
素す）　１３ウム１．４ｔと攪拌する。この溶液を１転
蒸発器を用いて蒸発させそして残留物を水中に溶解させ
る。水相を一酸エステルおよびメチレンクロリドで抽出
す′る・有機相を捨てセして水相を真空下に＠艷乾固さ
せる。残留物をメタノールと攪拌して抽出する。メタノ
ールを蒸発除去抜に油状の残留物が残り、これはジイソ
プロピルエーテルと処理すると固形となる。Ｎａ−（１
・−８−カルボエトキシ−５−フェニル−プロピル）　
−８−ＩＪ　９ンの収ｔ２．ｏｒ。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＤＩＯ）：　１．０〜１．４（ｔ、ＡＨ
）、１．０〜２．５（ｍ　、９Ｈ）％　２５＝４Ａ（ｍ
　−９１）％　’１９〜４−４　（ｑ　ａ　２Ｈ）、４
．５＝ａＯ（ｍ、　ＩＨ）−７，１〜７．６（ｍ。

５Ｈ） ａ／ｅ　：　５５４゜ Ｎａ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−プル
ピル）−８−リジン１４１をメチレンクロリド３０ＩＩ
Ｉｌ中に溶解させそして０″ＵＫ冷却、スる。これに氷
冷下Ｋ　）　ＩＪエチルアイン１１ｆｔ加えそして次に
クロル蟻酸ベンジルエステル１．９ｔを滴下する。０℃
で１時間攪拌しそして室温となす・メチレンクロリド溶
液を水、炭酸す）　ＩＪウム１１！液および水と順次振
盪する。乾燥後濃縮しそして油状の残留物をシリカゲル
上メチレンタロリド／メタノールを用いてクロマトグラ
フィーする＊Ｍａ−Ｃ１−８−カルボエトキシ−５−フ
ェニル−プロピル）−Ｍｇ−ヘンシルオキシカルボニル
−８−リジン２．Ｏ２が得られる′。

ＩＩ（−ＮＭＲ（Ｄ２０）：１．０〜１．４（ｔ、３Ｈ
）、１．０＝２．５　（ｍ　、　９Ｈ）、２Ｂ＝４Ａ（
ｍ、９Ｈ）、Ａ９〜４．４（（１，２Ｈ）、４．５＝５
．０　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）、ａｌ（ｓｅ２”）、７．１
〜７．５（ｍ、　１０Ｈ）　ａ 釦　Ｎα−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル−
プロピル）　−Ｈａ−インジルオキシカルボニル−８−
リジル−シス、エンド−ｚ−アザビシクロ（！ｔ、３．
０）オクタン−５−８−カルボン酸ベンジルエステル ＆）例１（５）記載の方法にｌｎｇ製された２−アザビ
シクロ（３，３，０３オクタン−５−カルボン酸ベンジ
ルエステル塩酸塩５６０＃を例８　（２１Ｋ記・載の方
法によｐｊＩＩＩ製さｎたＨａ−（１−８−カルボエト
キシ−５−フェニル−フルヒル）−Ｎｌ−ベンジルオキ
シカルボニル−日−リジン９４０■と例１（４Ｊに記載
の方法と同様にして反応させる。後処理すると油状物１
．５ｔが得らｊＬ％これは２８１類のジアステレオマー
化合物の混合物である。

このジアステレオマー混合物をシリカゲルおよび溶離剤
としてシクロヘキサン／酢酸エステル（２：１）混合書
を用いてカラムクロマトグラフィーすることＫよ如個々
の成分に分−する。

最初に溶出する異性体が上記化合物である・油状物α６
ｔが得られる。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯｊ５ＸＤ２０を用いてい変換後）
：１．０〜２４＜ｍ　、　２０Ｂ）、２．？−４，５（
ｍ、８Ｈ）、４．６〜５．０（ｍ、２Ｈ）、５１〜５．
５に重の一０４Ｈ）、７．１〜７．６（ｍ、１５Ｈ）　
ｅｂ）　　＊からの静出液からＮα−（１−８−カルボ
エトキシ−５−フェニル−プロピル）−Ｉｓ−ベンジル
オキシカルボニル−８−リジル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロＣ５，５，０３オクタン−３−Ｒ−カルボン
酸ヘンシルエステルα４１が得られる。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＯｊ４）（Ｄ２０を用いて■β変換
後）：１．１）”２４（ｍ　−２０Ｈ）４２４〜４Ａ　
（ｍ　−８１）、４ｒ４０（ｍ、２１）、５．１〜５．
５　（二重の８．４Ｈ）％７．１〜ｚ５（ｍ、１５Ｈ）
。

（４）Ｎα−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
−プロピル）　８−　ＩＪ　シル−シス、エンド−２−
アザビシクロ（３，３，ＯＪオクタン−５−８−カルボ
ン酸ジ塩酸塩 例８　（３ａ）で得られたＭｇ−（１−８−カルボエト
キシ−６−フェニル−プロピル）　−Ｈａ　−ベンジル
オキシカルボニル−Ｂ−９ジル−シス、エンド−２−ア
ザビシクロ（３，３，０３オクタン−３−８−カルボン
酸インジルエステルｓｏｏ＊１エタノール２０５ｇ中に
溶製させそして１０％Ｆｔ１１０α１ｆｔｔ＃加して常
圧下に水素添加分解的に脱ベンジルする。水素の吸収が
終了したのち触媒をＰ去し、エタノール性溶液にエタノ
ール性基化水素溶液を加えてｐＨ１となし、エタノール
を真空下に蒸発除去する。残留物にジイソプロピルエー
テルを加えると生成物が固体となる・２００９が得られ
る。

ベタインのＩＨ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌＳ　％　Ｄ２’を用
いてい変換後）　：　１．ｌ？−２３（ｍ、２０Ｂ）％
２４〜４．４（ｍ、８１１）、　４．４〜５．１（ｍ、
２１）、７２（＃、５Ｈ）　６ 例　　９ Ｎα−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル−フロ
ビル）−日−リシル−シス、エンｙ−２−７ザピシクロ
（３，３，０ノオクタン−３−Ｒ−カルボン敗り塩酸塩 、例８　（３１１）で得られた相当するベンジルエステ
ル（ＬｆＳＩｌｌｔ例８（４）と同様にして反応させそ
して後処理する。カルボンｍ１１１０■がジ塩ｌｆｉ［
場として得られる。

ぺｆｉ　（ｙ　）ＩＨ−ＮＭＲ（Ｏｎａｚ４．、Ｄ２０
　ｋ　用イテｋＶ’Ｄ　Ｒ換後）　：　１．Ｄ〜２Ｊ（
ｍ、２０Ｈ）ｍ　２ｊ〜４．４（ｍ、８Ｈ）−４，１〜
＆１（ｍ、２Ｈ）、７２（ｓ−５Ｈ）６ 例　　１０ 輩ｇ−（１−８−カルｌｔｔ中シー５−）二ニル−プロ
ピル）−Ｂ−リジル−シス、エンド−２−アザビシクロ
（３，３，ＯＪオクタン−５−８−カルボッｌｌ堪ｔｓ
塩 例８（４）て得られたＨａ−（１−８−カルボエトキシ
−５−７エニルーフ四ピル）−８−１）９ｂ−シス、エ
ンド−２−アザビシクロ（３，３，ＯＪオクタン−３−
８−カルボン蒙り塩酸塩（Ｌ５ｆｔ−ジメトキシエタン
２〇−中に懸濁させる。これに４ｎ区ＯＨ水浴液をｐＨ
９〜１０となるｔｆ２１Ｄ、ｔ、６゜３０分間攪拌する
１次に塩酸を用いてｐＨ４Ｋ　ｍ整し、真空下に濃縮乾
固させ、残留物を酢酸エステル中にとシそして一過する
。−酸エステル溶液を濃縮し、残留物をジイソプロピル
エーテルと磨砕すると固体となる。軟量ａ３５Ｆ。

Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０　）　：　１．？２．５（ｍ　
、、１７Ｈ）ｓ　２．５＝４．５（ｍ　、６１１）ｓ　
４．５−５．０（ｍ、２１１）、７．２（ｓ　ｅ５Ｈ）
　６例　　１１ Ｍａ−（１−１１−カルボ今シー３−フェニループロピ
ル）−Ｂ−リジル−シス、エンド−２−アザビシクロ（
３，５，ＯＪオクタン−３−１−カルボン酸塩酸塩 例９で得られたＨａ−（１−８−カルボエト中シー３−
フェニル・ゾロピル）　−８−１７！、）ル拳シｘ、ｘ
ｙｙ−２−アザビシク”　（５，３，Ｏ）オタタンー５
−Ｒ−カルボン酸ジ塩酸塩５００＃を例１０におけると
同様にしてけん化しそして後処理する。収量１５２　ｆ
　ｕｓ ’　Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　：　１．ト：２５（ｍ　−
１７Ｈ）、２５〜４．５（１ｎ、６Ｈ）、４，１伺（ｍ
、２Ｈ）、７．２（ｓ−５Ｈ）＠ 　　　１２ Ｍ　−（１−，８−カルボエトキシ−３−フェニル−プ
ロピル）−〇−エチルーＢ−チロシルーシス、エンド−
２−アザビシクロ（３，３，０３−オクタン−５−ｓ−
カルボン酸 （１）　　翼−（１−Ｒ，ｅ−カルボエトキシ−５−フ
ェニル−プロピル）−〇−エチルー８−チロシンぺ／ジ
ルニーステル 例４と同様にして％　１００ｍのエタノール中Ｋｍ解し
た２４１のエチルベンゾイル−アクリレートを（１５−
のトリエテルア（ンの存在下Ｋｓｏ　ｔｏｏ−エチル−
８−テロシンベンリルエステルと反応させた。溶液ｔｅ
ａｔ、、＊渣をジエチルエーテル／石油エーテル（１：
１）で熟成しそして真空中で乾燥したＩＩ　４２　ｆＯ
ＲＢ、Ｂ−化合物を得九。

憶）　　Ｍ−（１−Ｒ，Ｅ＋−カルボエトキシ−５−フ
ェニル−フロビル）−〇−エチルーＢ−ｆロジン 上記（１３からの４０ｔの生成物ｔ８００Ｗｔの氷酢酸
中に溶解させそして溶液を４ｆのＦＤｌｏ（１０％）の
存在下［１００バールおよび室温で水素添加した。粗生
成物を酢酸エチル／シクロヘキチン１：３のＳ媒中のシ
リカゲル上でクロマトグラフを行いそして溶液を１ｍｍ
＃、、固させた後１２５ｔＣ）＠紀化曾物を得た。これ
は薄層クロマトグラフィーによって殆んど単一であるこ
とが判明した。Ｍ点２０５〜２１５℃。

元系分析１［（０２ｇｌｉｓｅＮＯｓ（３９９，５）と
して）計算１［：　６９．１５　７．３１　　＆ｓ。

実測値：６９．５　　７．４　　１３ （５）　　夏−（１１−カルボエトキシ−３−７工ニル
−プロピル）−〇−エチルーＢ−ｆロシルーシス、工／
ドー２−アザビシクロ（３，３，０）−オクタン−５−
８−カルボン酸 １４１１　（４ト同１１にして、アルカリで処理しセし
てジエチルエーテルで抽出して例１（ｙＪｄ−ら得らｒ
ｔ＋ｓｔの遊離インジルエステル１に２．７　ｔの１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下例１２（ｚから
の８ｆの化合物および４．４ｔのジシクロへキシルカル
ボシイイドと反応させた。ツ１き続ｉて例１（４）に述
べたようにしてクロマトグラフを行った後、中間体イン
ジルエステルで１゜る２、９ｆの油を得九〇 １）１−ＮＭＲおよび質量スペクトルは所定の構造と一
致した。ベンジルエステルを５０−のエタノール中に溶
解いＰＤ（０）管層えそして水ｌ＃添加を常圧で行つ九
。混合物ｔ濾過し％Ｐ［を盪−シ、残ｔＩｉ′を熟成し
そして真空中で乾燥させた。収量２．２　ｆ・ １ａ−ＮＭＲ（ＯＤＯ５）：１．２２−１Ｏ（、１５Ｈ
）、１．２７（ｔ、ｌ）、１．４　（ｔ　。

ＡＨ）、五ト４．３（ｍ、４Ｈ）、Ａ８〜４．２（ｍ、
４Ｈ）、仙〜７．１（２ｄ、４Ｍ）、７．３（ｓ、５Ｈ
）。

例　　１３ ｉｉ−（１−ｓ−カルボエトキシ−３−フェニル−プロ
ピル）−〇−メチルー８−チロシルーシス、エンド−２
−丁ザビシク闘（５，３，０）オクタン−３−Ｂ−カル
ボン酸 例１２で述べた方法と同様にして、０−メチル−８−チ
ロシンインジルエステルかｂ標記化合物を製造し九ｍ　
’ＩＩ−ＭＭＲスペクトルは所定の構造と一致した。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト第
１頁の続き 優先権主張　＠１９８２年７月１７日■西ドイツ（ＤＥ
）［有］Ｐ　３２２６７６８．１Ｏ発　明　者　ライン
ハルト・ベラカードイツ連邦共和国デーー６２００ヴ イースパーデン・アーデルハイ ドシュトラーセ１０１ ０発　明　者　ベルンヴアルト・シェルケンスドイツ連
邦共和国デー−６２３３ケ ルクハイム／タウヌス・アム・ フリーデルガルテン１ 手続補正書 昭和５８年１月Ｚ８日 特許庁長官　着　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１９２４２２号 ２・発明の名称　、／Ｘ、工、ドー２−アザピッ１０［
３，３，。］］オクタンー５−カルボン酸鱒導 体、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　　へ中スト・アクチエノゲゼルシャフト４、代理
人 ５、補正命令の日付（自発） 昭和　　年　　月　　日（発送日　昭　　　　　　　）
ｌ補正の内容 １）　特許請求の範囲を別紙のとお）補正します。

２）　第１５員下から１１７〜５行の「それに対し・・
・・・・好ましい、」を削除します。

５）ｌｌＥ１８買第３〜４行の「この合成法が好ましい
、」を削除します。

以上 ２、特許請求の範囲 １）　式！ （１） を有する化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩〔
ここで上式中橋＠０原子１および５のとζろＫＴｏる水
素原子は相１ｉにシス配置で６０そして０原子５にある
カルボ中シ基は二環系に対して内側に配向してお砂、そ
して上式中Ｒ１は水素、アリル、ビニルまたは場合によ
如保護されえ天然に存在するα−７ｉ）酸ｍ１−ａＨ（
夏１ｉｊ）−０００１ＯＩＩ　鎖”ｔ’　Ｔｏ　ｂ、Ｒ
２１１１水嵩、（ｏ９〜ａ４）−アルキル、（０２〜０
４）−アルケニルまたはアリール−（Ｏｔ〜０４）−ア
ルキルであり、！は水素ま友はヒドロキシであって１が
水素であるかまえは！と２が一緒になって酸素であり、
Ｘは（Ｏｚ〜Ｏｇ）−アルキル、（Ｏｓ〜０６）−アル
ケニル、（Ｏｓ〜０ｆ）−シクロアルキル、（０４〜０
１！）−７リール〔これは（０’＜〜０４）−アルキル
、（（ｈ−Ｏａ）−アルコ中シ、ヒドロキシ、ハロゲン
、ニトロ、アミノ、（０１〜０ａ）−アルキルアしへり
−（（ｈ〜ａ４）−アルキルアミノまたはメチレンジオ
キシによってモノ、ジま九はトリ置換されていてよい〕
またはインドール−３−イルを意味する〕、” ２）Ｒ１がメチルであるがま１．友はリジンの場傘によ
りアシル化されたまたはチルシンの０−アルキル化さ門
儒鎖であり１、Ｒ２が水嵩、−チル、エチルまたはベン
ジルであり％Ｉがフェニルであるかまたは弗素および／
ｌたは塩素で篭ノ置換盲た嬬ジ置換さｎたフェニルであ
勤も！が水素盲た拡ヒ）＃−キシであって２が水素であ
るか壜た紘！と２が一緒になって酸素を意味する前記特
許請求の１１１１１１１項Ｉｅ載の式Ｉを有する化合物
・ り）ｉ−（１−１−カルボエト中シーＳ−フェニル橢フ
ロビル）−１−アラニル−シス、エンド−２−丁ザビシ
クＭ　（ｊ＄、３．０）オタタンー１−８−カルボン嫁
である前記特許請求の範囲第１積紀載Ｏ化合物。

４）ｙ−（１−ｓ−カルボ中シーＳ−フェニルーフロピ
ルーＢ−アラニル−シス、エンド−２−アブビシクロ（
３，ＬＯ）オクメｙ−５−ａ−カルボン敵である前記特
許請求の範Ｓ纂１積記ＩＩＯ化會物・ ５）Ｍ−ｇ−（１−６−カルポエトキシー５−フェニル
−プロピル）ｌ−！ｊジルーシス、工（＄、５．ＯＪオ
タメノー ５−８−カルボン酸である前記特許請求の範囲１８１項
記載の化合物・ り　　Ｍ−値−（１−８−カルボ中シー５−フェエルー
プａビル）−８−リジ −２−アずビシク■（３，３，０）オクタン−５−Ｂ−
カルボン酸である前記特許請求の範１ＩｌｌＩ１１項記
戦の化合物・ ７）成層 （式中Ｘ％Ｙ、　ｚ、　Ｒ１５ｅｘＯｘ２　ｔｚ　ｘＲ
ｆｉ水ｊＩｅある場合を除いては前記特許論求Ｑ軸劇第
１項に定義された意味を有する）を有すゐ化合物を式−
＆または厘１ （式中Ｗはカルボキシをエステル化する基である）ｔ−
有する化合物と反応させそして次に生成ｑｉ！Ｊを水素
溢加するかまたは酸あるいｉｔ塩基で処理することを％
値とする、前記特許請求の範ＩＩ謳１項記載の化合物の
製法・６）前記％軒請求の１１８４１１項記載の化合物
からなるまた紘それを會有すＡＪｌ剤。

？”Ｊ　　ＩＩ剤としての前記特許請求ｏｍ８ｍ１ｍ記
載の化付物の使用。

１（１）　　利尿剤と組み合せたこの前記特許請求の範
囲第１項記載の化合物の薬剤としての使用。

１１）式ｍａ１７ｔは′１１（式中Ｗは水素、１〜６個
の炭素原子七有するアルキルま７１：ｌｌ１７〜８個の
脚本原子’を有するアラルキルを意味する）を有する化
合物および酸ま良は（Ｗが水嵩である場合には）塩基と
のその塩。

１２）弐１ｍおよびＩＴｈにおいてＷが水嵩、纂墨ブチ
ル、ベンジルまたはニトロベンジルであることを４？黴
とする一記％ｆｆｆ＃求の範囲第１１項記載の化合物。

１５）式Ｖ直　゛ ！１ 【式中ｘ１は２〜１０備の脚本原子を有するジアルキル
アぜノであるかまたは式■ （ここで鳳および０は１〜５０ｍａｒ表わし、（ｍ＋ｏ
）≦５であシそしてム舎よＯＨ２，Ｎｉｌ　、Ｊｌたは
８を意味する）′ｔ−有するｉＩＩを表わすノを有する
エナｉンを式■ Ｙｌ　−ＨＮ”０ＯＯＲｊ （式中ｘ２は求核性基上表わし５ｙ１１１１〜５個の炭
素原子を有するアルカノイル％７〜９憾Ｏ級累原子ｔ−
有するアロイル箇た嬬その他のペプチド化学に慣用の酸
分解しうる保−基を表わしそしてＲ２は１〜５個の炭素
原子を有するプルキルまたは７〜９個の脚本原子を有す
る７ｆｆｋ命ルを表わす）【Ｖする夏−丁シル化され九
−一ハロｌノーａ−ア（ノーカルボン鈑エステルとかま
た株式■ （式中！１およびＲ１は＃紀した１味を有する）上前す
るアタリル鐵エステルと反応させて式（式中Ｒ１および
ｙｔｒＩ前記した゛意味を有する）を有する化合物とな
し１これをＩｊ！Ｉ域を用いてアジルアイドおよびエス
テルを分解させて濃化させて式Ｍ１筐たはＭ１３ を有する化合物となし、こｆ′Ｌを遷移金属触蝿の存在
下Ｋ１ｍ触水素添加丁ゐか鷹た紘低級アルコール中ポツ
ノー丁イン１合物または僚會―水素化物を用いて還元す
ることによ）式■ａ筐た＃１ｌｂ（式中Ｗは水素を表わ
す）を有す為化合＊に変換しそして場合によｐエステル
化して式服亀ｔた紘厘゛１（式中Ｗ嬬１〜６個の炭Ｘ原
子を有するアルキルを次は７〜８個の炭素原子を有する
アラルキルｔ−表わす）を有する化合物となすことを特
徴とする、前記特許請求の範囲第１１墳紀載の式服１ま
たＦｉｌｌｂを有する化合物の製法。

１４）大量（式中１％Ｒ１シよびＲ２＃瞥畷轡１に定義
された意味を有し、Ｘは水嵩ｔたはヒト四キシで６９セ
して２は水嵩を意味する）を有する化合物を製透す４に
轟ル。

ａ）　　Ｘが７リールである場合、アリールメチルケト
７に−００−Ｇｉｌｌｔ−ダリオキシル酸エステル０Ｈ
Ｏ−００ＪＲ２およびａ−フイノ瞭エステルＨｆ１Ｍ−
０Ｈ（Ｒ１）−ｏｏ２ｗ’（ｔ　ｔ　テＷ’ａ　水素鰯
ｍ　分解、塙基分解箇た鉱酸分解しりる基であ〕そして
Ｒ意は二′がベーンジルである場合はベンジルま九ＩＩ
ｉ品トロベンジル會意味しなｉ）と反応させて式■ （式中Ｉ％Ｗ′％Ｒ１およびＲ２は１ＩｔＪ記した意味
を有する）を有する化合物となすかまたはｂ）ケトアク
リル酸ｚ　ｘ　？　＃　Ｘ−Ｇｏ−ＯＨ−ｏｗ−ａｏ＠
１ｔｓｆａ−７（）酸エステｋ　Ｈ２Ｎ−ＯＨ（Ｒリー
ｏｏｚＷ’と反応させて弐ｌＶｔ−有する化合物となし
。

前記ａ）鵞九はｂ）によシ得られた化合物ｔ１１′が酸
分解ま良は堝基分鳥しうゐ基である場合は場合に１ｃｍ
性また線環１性エステル分Ｗ４に付し、あるいはＷ′が
ベンジルまたはニトロベンジルである場ｔ（Ｒ１−イン
ジル鵞たはニトロベンジル）Ｆｉ水素添加分解的にカル
ボンｍＫｆｉｌ換しそして水嵩添加分解して式服（式中
Ｘ％Ｒ１およびＲ２社繭記した意味を有し、Ｙは水素を
九はヒトー命シであ）そして２は水ｌＡを意味する）を
有すゐ化合物または七の低級アルキルエステル（これは
場合により酸触媒され比エステル分解にかけられうる）
となす ことを４！壷とする方法。

１５）１％Ｒ１およびＲ２が前記特許請求の範囲第１項
に定義された意味を有し、−ｗ′が水嵩添加分解、塩基
分解管たは酸分解しうる基を意味しそしてＷ′がインジ
ルである場合はＲ２は（ンジルまたはニド−ベンジルを
意味しない弐■を有する化合物。

１６）　　曹−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニ
ル−プロピル）−〇−エチルー１−チロシルーシス、エ
ンド−２−アザビシクロ（３，３，０３−オクタン−５
−ｍ−カルボン酸である前記特許請求ｏｍｖｓ縞１項記
載の化合物。

１７）　　菖−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニ
ル−プロピル）−〇−メチルー−−チロシルーシス、エ
ンド−２−アザビシクロＣ５，５，０３オクタノ−５−
８−カルボン酸である前記特許請求の軸吐纂１項記載の
化曾物・

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 を４、漕する化酋物ならびＫその生理学的に許賽しうる
   塩〔ここで上式中１１蹟０原子１および５のところにあ
   る水翼原子は相互にシス配置でありそして０原子３にあ
   るカルボキシ基は二環系に対して内餉に配向してお夛、
   そして上式中Ｒ１は水素、アリル、ビニルまたは場合に
   より保護さ１１−＃−天然に存在するａ−アイノ酸Ｒ１
   −０１１（ｌｉＨ２）−０００ＨＯＩｌ鎖テロ　６　％
   　Ｒ２Ｕ　水嵩。 （ｏ　１−ｏ　６）−アルキル、（０２〜０６）−丁ル
   クニル實友はアリール−（ｏｌ−ｏ４）−アルキルであ
   り。 Ｉは水素を九はヒドロキシであって２が水素であるかま
   たはＹと２が一緒になって＃素で６り１％　Ｘは（０１
   −０４）　−フルキル、（０２−０４）　−アルケニル
   ｈ　（０５”０ｆ）−シクロアルキル、（０４−０１１
   ）−７リール〔これは（０１−０４）　−７４キル、（
   ０１”＜４）−アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニ
   トロ、アぜノ％　（０１〜０４）−アルキルアイノ、ジ
   ー（ｏｌ−ｏ４）−アルキルアイノまたはメチレンジオ
   キシによって毫ノ、ジ宜喪拡トリ置換されていてよい〕
   ま九はインドール−５−イルを意味する〕・ ２）Ｒ１がメチルであるかまたはリジンの場合によりア
   シル化されたまたはチロシンの０−アルキル化され良側
   鎖であ’ｐｓＲ”が水素、メテル、エチルまたはインジ
   ルであ）、！が７エ二ルであるかｔ九拡弗素訃よび／ま
   たは塩素でモノ置換またはり置換されたフェニルであり
   、Ｉが水素またはヒドロキシであって２が水素であるか
   またはＹと２が一緒になって酸素を意味する前記特許請
   求の範囲第１項記載の式！を有する化合物・ りＭ−（１−８−カルボエトキシ−５−７エニループロ
   ビル）−８−アラニル−シス、工７ドー２−アザビシク
   ｕ　Ｃ６，５，０〕オクタン−５−８−カルボン酸であ
   る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４）Ｎ−（１−８−カルボキシ−３−フェニル−ｉ　ｍ
   　ヒル−８−アラニル−シス、エンド−２−アブビシク
   ロ（３，３，０）オクタン−５−８−カルボ／＃Ｒであ
   る前記特許請求の範囲Ｉ！１項記載の化合物。 ５））ｉ−１−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニ
   ル−プロピル）　−８−１７９ルーシス、エンド−２−
   アずビシクロ（４，５，０３オクタン−３−８−カルボ
   ン酸である前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）Ｍ−ｇ−（１−８−カルボキシ−５−フェニル−プ
   ロピル）−８−リジル−シス、エンド−２−アずビシク
   四（３，３，０）オクタン−１−８−カルボン酸である
   前記％ＩＦＩ−請求の範１ｍｍ１項記載の化合物・ ７）弐厘 （式中Ｘ、　Ｙ、Ｚ、ＲｌｊｉＰｊびＨ２Ｕ　Ｈｆｆｉ
   　、Ｊ＞１水３ｍ”ｅある場合を除いて蝶前記特許請求
   の範囲ｌ１１１１項に定義された意味を有する）を有す
   る化合物を成層ａｔたは璽１ （式中Ｗはカルボキシをエステル化する基である）を有
   する化合物と反応させそして次に生成物を水素添加する
   かまたは酸あるい拡塩基で処理することを特徴とする、
   前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の製法。 ８）前記％軒請求の範８１１１項記載の化合物からなる
   またはそれを含有する薬剤。 ９）薬剤としての前記特許請求の範囲第１項記載の化付
   物の使用。 １０）利尿剤と組み合せたこの前記特許請求の範囲第１
   項記載の化合物の薬剤としての使用。 １１）弐ＭｌａｌたはＩｔｓＣ式中Ｗは水素、１〜４個
   の＊ｘ７ｆＩ子を有するアルキルまたは７〜８個の炭素
   原子を有するアラルキルを意味する）を有する化合物お
   よび酸ま九は（Ｗが水素である場合には）塩轟とのその
   塩。 １２）弐ｌ＆およびｍ’ｂにおいてＷが水：ＩＡ％第３
   ブチル、ベンジルまたはニトロベンジルであることを特
   徴とする特許 １１項記載の化合物。 １５）式■ ！１ 〔式中ｘｌ嬬２〜１０個の次系原子を有するジアルキル
   アイノであるかまたは式■ （こむで鳳および０は１〜５の整数を表わし。 （ｍ＋ｏ）≦５であシそして▲はＯＨ２　％ＭＵ　ｈ　
   Ｏ　ｊ　九紘８を意味する）を有する基を表わす〕を有
   するエナイ７を式■ ェ、−ＨｔＯＨ＼。。。８゜ （式中ｘ２は求核性基を表わし％Ｙ１は１〜５個の炭素
   原子を有するアルカノイル％７〜９個の炭素原子を有す
   るアロイルｔたはその他のペプチド化学に慣用の酸分解
   しうる保−基を表わしそしてＲ２は１〜５個の炭素原子
   を有するアルキルまた祉７〜９個の炭素原子を有するア
   ラルキルを表わす）を有する夏−アシル化された軸物ハ
   ロｌンーぽ−アイノーカルボン酸エステルとかまたは式
   Ｉ （式中Ｙ１およびＲ２は前記し九意味讐有する）を有す
   るアクリル酸エステルと反応させて式（式中Ｒ２および
   Ｙｌは前記した意味を有する）を有する化合物となし−
   これを強酸を用いてアジルアイドおよびエステルを分解
   させて濃化させて弐ＭａまたはＭｂ を有する化合物となし、これを遷移金属触媒の存在下に
   ！Ｉ触水素添加するかまたは低級アルー−ル中ボランー
   ア建ン複合物また拡豪會硼水嵩化物を用いて還元すると
   とｋよｐ武門１またはＩｂＣ式−中Ｗは水素を表わす）
   を有する化合物に変換しそして場合によｐエステル化し
   て式１ａ１７ｔＦｉｌｌｂＣ式中Ｗは１〜６個の炭素原
   子を有するアルキルまたは７〜８個の炭素原子を有する
   アラルキルを゛表わす）を有する化合物となすことを特
   徴とする、前記特許請求の範囲第１１項記載の成層ａま
   た定義され九意味を有し％Ｉは水素またはヒト四キシで
   あ夛そしてｚ＃′ｉ水素を意味讐る）を有する化合物を
   製造する゛に轟ｐ１ ａ）　　Ｘがアリールである場合、アリールメチルｌト
   ンに−００−ＯＨ３をグリオ中シル酸エステルｏａｏ−
   ｏｏ２ｕｇおよびα−アイノ酸エステルＨ２ト０Ｈ（Ｒ
   １）−ｏｏ２ｖ′（こむでＷ′は水素゛添加分解、塩基
   分解または酸分解しうる基であｐそしてＲ２はＷ′がベ
   ンジルである場合はベンジルまたはニトロベンジルを意
   味しない）と′反応させて式■ （式中Ｘ％Ｗ’、　Ｒ１およびＲ２は前記した意味を有
   する）を有する化合物となすかまたはｂ）ケトアクリル
   酸ｘ、　Ｘ　ｆ　ｋ　Ｘ−００−ＯＨｍ０Ｈ−ＣＤ２Ｒ
   ”をａ−フイノ酸エステｋ　Ｈ２Ｎ−ＯＨ（Ｒ’）−０
   ０２Ｗ’と反応させて式■を有する化合物となし、前記
   ａ）またはｂ）Ｋよ〕得られた化合物を、Ｗ′が酸分解
   ま九線塩基分解しうゐ基である場合紘場合により酸性ま
   たは塩基性エステル分解に付し、あるい拡Ｗ′がベンジ
   ルまたハニトｐベンジルである場合（Ｒ２−にンジルま
   たはニド−はンジル）は水素添加分解的にカルボン酸に
   変換しそして水素添加分解して成層（式中Ｉ％Ｒ１およ
   びＢ２ｄ前記した意味を肩しｓ　Ｙｌｊ水素またはヒト
   關キシであｐそして２は水素を意味する）を有すゐ化合
   物を−たはその低級アルキルエステル（これは場合によ
   り酸触媒されたエステル分解にかけらｎうる）となす ことを４＋像とする方法− １５）　　Ｘ％　Ｒ’およびＲ２が前記特許請求の範ｉ
   ！１ｔＩＫ１項に定義され九意味を有し、Ｗ′が水素添
   加分解、塩基分解または酸分解しうる基を意味しそして
   Ｗ′がベンジルである場合はＨＵＢｋンジル普たはニド
   ■ベンジルを意味しない式■を有する化合物・ １６）Ｍ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル）
   −〇−エチルー８−チ霞シルーシス、エンド−２−アザ
   ビシク胃（５，３，０）−オクタン−３−８−カルボン
   酸である前記特許請求の範囲第１項記載の１ヒ會−〇 １７）Ｎ−（１−Ｊｉ−カルボエトキシ−３−フエ；ル
   ープロピル）−〇−メチルー８−チ闘シルーシス、エン
   ド−２−アザビシク０　（５，５，Ｏ）オクタン−５−
   ８−カルボン酸である前記特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。