JPS6089498A

JPS6089498A - Ｎ−アルキル化されたジペプチドの製造法

Info

Publication number: JPS6089498A
Application number: JP59191869A
Authority: JP
Inventors: ハンスイエルク・ウルバツハ; ライネル・ヘニング; ハンス・ヴイスマン; フオルカー・テーツ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1983-09-16
Filing date: 1984-09-14
Publication date: 1985-05-20
Anticipated expiration: 2010-10-25
Also published as: PT79203A; HU198303B; DE3481192D1; MX167396B; PT79203B; NO167808C; AR245453A1; US5055591A; CA1338162C; ATE49979T1; HUT36140A; KR850002252A; IL72946A; FI80275B; IE842351L; KR910007575B1; DK166027C; ES8600220A1; AU575585B2; DE3333455A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は式■ （ただし式中、ｎ、　Ｒ，Ｒ’およびＲ２は下記に定義
てれる意味を有する）の化合物をアルカンホスホン酸無
水物の存在下で弐■ （ただし式中　Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は下記に定義され
る意味を有する）の化合物と反応させ、適肖な場合には
他の官能基を保護するために導入された基を除去し、そ
して適白な場合には遊離のカルボキシル基をそれ自体知
られた方法でエステル化することからなる、式Ｉ〔ただし式中、ｎは１または２であＪ、Ｒは水素、１〜
８個の炭素原子を有し場合にょジ置換された脂肪族基、
６〜９個の炭素原子を有し場合によ多置換された脂環式
基、６〜１２個の炭素原子を有し場合によジ置換された
芳香族基、７〜１４個の炭素原子を有し場合によ）置換
された芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素原子を有し場合
によジ置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または
基□Ｈａまたは５Ｒａ（ただし式中、Ｒａは１〜４個の
炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、６〜１
２個の炭素原子を有し場合によｐｔ換された芳香族基、
５〜１２個の環原子を有し場合によジ置換された複床環
式芳香族基を表わす）を表わし、Ｒ１は水素、１〜６個
の炭素原子を有し場合によジ置換された脂肪族基、３〜
９個の炭素原子を有し場合によジ置換された脂環式基、
４〜１５個の炭素原子を有し場合によジ置換された脂環
式−脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有し場合によジ
置換された芳香族基、７〜１６個の炭素原子を有し場合
によジ置換された芳香脂肪族基、５〜１２個の環原子を
有し場合によジ置換された複力板式芳香族基、または天
然に存在するα−アミノ酸の、必要な場合には保護され
た側鎖を表わし、Ｒ２お工びＲ５は同一または異なシて
水素、１〜６個の炭素原子を有し場合によフ置換された
脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有し場合により置換さ
れた脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有し場合によジ
置換された芳香族基、または７〜１６個の炭素原子を有
し場合にょジ置換された芳香脂肪族基を表わし、そして
Ｒ４およびＲ５はそれらと結合している原子と一緒にな
って５〜１５個の炭素原子を有する単環性、双環性また
は二環性の複素環糸を形成する〕の化合物の製造法に関
する。

これらの型の特に適当な環系はつぎの群中に含まれる環
系である◎ ピロリジン（ト）、ピペリジン（Ｂ）、テトラヒドロイ
ソキノリン（Ｃ）　、デカヒドロイソキノリン（Ｄ）、
オクタヒドロインドール＠）、オクタヒドロシクロペン
タ〔ｂ〕ビ≦−ル（娼　２−アザビシクロ［２，２，２
）オクタン（Ｇ）、２−アザビシクロ［：２．２．１：
］へブタン（（至）、２−アザスピロ［４，５］デカン
（１）、２−アザスピロ［４，４］ノナン（Ｊ）、スピ
ロ〔（ビシクロ［２，２，１）へブタン）　−２，３−
ピロリジン（６）、スピロ（ビシクロ［２，２，２３オ
クタン）−２，３−ピロリジン〕（Ｌ）、２−アザトリ
シクロ〔４゜３．０．１６１９〕デカン（樋、デカヒド
ロシクロへブタ［ｂ）　上レール（ロ）、オクタヒドロ
インドール（０）、オクタヒドロシクロペンタ〔Ｃ〕ビ
ロール（Ｐ）、’２゜３＋３ａ＋Ｃ５＋７ａ　−ヘキサ
ヒドロインド−＃　（Ｑ）　、テトラヒドロチアゾール
（６）、２−アザビシクロｌｊ、１．０）ヘキサン６Ｓ
）、適当な場合にはそれらはすべて置換されていてもよ
い。しかしながら置換されていない糸が好ましい。

数個のキラル原子を有する化合物においてはすべての可
能なジアステレオマーたとえばラセミ化合物または鏡像
異性体、または種々のジアステレオマーの混合９勿が適
当である。

適当な環状アミノ酸エステルはつぎの構造式カルボキサ
ミドおよびペプチド結合を製造するためには多数の方法
が知られている〔たとえばＨｏｕｂｅｎ　−Ｗｅｙ１氏
著ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　ａｅｒ　Ｏｒｇａｎｌｓｃｈｅ
ｎ（！ｈｅｍｌθ（有機化学の方法）」第ＸＶ春画■部
第１〜３６４頁およびｒＡｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ１ｅｊ
第９２巻第１２９頁（１９８０年）を参照されたい〕。

これらすべての方法はペプチドの合成に必要な基準（す
なわちラセミ化しないこと、高収率を与えるための簡単
で穏和な操作、およびできるだけ危険性のない入手しや
すい出発物質ンを満たすことをねらいとしているが、そ
の成果は一定しない。

Ｃｏｏｌ基を含む化合物をアルカンホスホン酸無水物の
存在下で遊離のＮＨ２基を含む化合物と反応させること
によシカルポキサミド基を含む化合物を製造する方法は
米国特許第４，３３１．５９２号明細書に開示されてい
る。

弐■お工び■の化合物から出発して式Ｉの化金物を製造
するための現在までに知られている方法（たとえばＤＭ
Ｆまたはアセトニ）　ＩＪルを溶媒として使用するＨＯ
Ｂｔ−１）ＣＣ工法）における収率は５０〜７５％であ
る。ＤＣＣ工法の場合生成するジシクロヘキシル尿素を
完全に除去するのに困難を伴い、さらにカルボジイミド
に対する重篤なアレルギーが知られている。他の試蘂た
とえば燐酸の他無水物はＨＯＢｔ法に取って代わるのに
太体適涌であるが、その目的は（たとえは式■の化合物
における保護されていない第２級アミン基との）副反応
を防止するために反応性の高い試薬の使用を避けること
でおる。

本発明の方法は上記の条件を使用して式ＩＯ化合物を経
済的に合成するための新規な方法を示すものである。本
発明の方法によシ式Ｈの化合物を穏和な条件下で弐■の
化合物と反応させて好収率で式ＩＯ化合物を得ることが
できる。

この方法が式■の化合物または最終生成物に含まれる保
護されていない第２級アミノ基において副反応の生起を
２まないことは驚くべきことである。

官能基を保護するために導入された基はその後で通常の
方法にニジ除去することができる。

本発明による方法に対しては１〜８個の炭素原子鎖好ま
しくは４　（１ヒｊまでの炭素原子を有する直鎖状また
は分枝鎖秋の、場合によっては環状のアルカンホスホン
酸の無水物が適当である。

本発明によシ使用されるホスホン酸無水物は室温で安定
である。それらは大抵の非水性溶媒特に脂質溶媒たとえ
ばクロロホルムまたはメチレンクロリドに易溶性である
が、極性温媒たとえばＤＭＦおよびｔｌＭＡにも易溶性
である。

記載することができるアルカンホスホン酸無水物の例は
つぎのものすなわちメタンホスホ／酸無水物、エタンホ
スホン酸無水物、ｎ−プロパンホスホン酸無水物および
ｎ−ブタンホスホン酸無水物特にｎ−プロパンホスホン
酸ｍ水物である。

アルカンホスホン酸無水物はそれ自体知られた方法でた
とえばＢｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著［Ｍｅｔｈｏｄｅｎ
ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｌｓｃｈｅｎ　ＣｈｅｍｌｅＪ　Ｇ
、　Ｔｈｉｅｍｅ社１９６６年発行、第ＸＶ１巻第６１
２頁に処方されているような方法で製造することができ
る。

好ましい態様は式■〔ただし式中、ｎは１または２であ
シ、Ｒは水系、１〜８個の炭素原子を有するアルキル、
２〜６１１！Ｉの炭紫原子ヲ肩するアルケニル、３〜９
個の炭素原子な有するシクロアルキル、６〜１２個の炭
素原子を有するアリール（それは（０１〜Ｃ４）−アル
キル、（０１〜Ｃ４ン−アルコキシ、ヒドロキシル、ハ
ロゲン、ニトロ、アミン、アミノメチル、（０１〜Ｃ’
４）−アルキルアミノ、ジー（０１〜Ｃ４）−アルキル
アミノ、（ＣＩ−Ｃ４）−アシルアミノ好ましくは（０
１−０４）　−フルカッイルアミノ、メチレンジオキシ
、カルボキシル、シアンおよび／またはスルファモイル
に工９七ノ置換されているか、ジ置換されているか、ま
たはトリ置換されていてもよい）、１〜４個の炭素原子
を有するアルコキシ、６〜１２個の炭素原子な杢するア
リールオキシ（それはアリールに対して上記に記載され
たように置換されていてもよい）、それぞれ５〜７個ま
たは８〜１０個の復原子を鳴し、これらの復原子のうち
の１個または２個は硫黄または酸素原子であシ、そして
／または１〜４個の＆原子は窒素でおる単環性または双
環性のへテロアリールオキシ（それはアリールに対して
上記に記載されたように置換されていても工いン、アミ
ノ−（０１〜Ｃａ）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
カノイルアミノ−（Ｃ１＜４）−アルキル、（０７〜Ｃ
１３）−アロイルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ、Ｉ
／、（ＣＩ−Ｃ：４）−アルフキジカルボニルアミノ−
（０１〜Ｃ４）−アルキ／’　、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−ア
リール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ
−（ｃ　１−ｃ　４　）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）
−アリール−（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ−（０１
〜Ｃ４ンーアルキル、（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ
−（Ｃ１−Ｃａ）−アルキル、ジー（ｃｌ−Ｃ４ンーア
ルキルアミノー（ＣＩ−Ｃ４Ｊ−アルキル、グアニジノ
−ＣＣ１〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾリル、インドリ
ル、（ｃｌ−Ｃ４）−アルキルチオ、（０１〜０４ノー
アルキルチオ−（ａｌ−ｃ＜）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ
Ｉ２）−了り−ルチオー（０１〜Ｃ４）−アルキル（そ
れはアリールに対して上記に記載されたように、そのア
リール部分において置換されていてもよい）、（Ｃ６〜
Ｃｌ２）−アリ−＃　−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオ
（それは了り−ルに対して上記に記載されたようにその
アリール部分において置換逼れていてもよい）、カルボ
キシ−（ｃｌ−Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、カル
バモイル、カルバモイル−（ＣＩ−０４）−アルキル、
（０１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜ｃ４
）−アルキ／ル、（Ｃ６〜Ｃ１２ンーアリールオキシー
（Ｃ１〜ｃ４）−アルキ／Ｉ／（それはアリールに対し
て上記に記載されたように、そのアリール部分において
置換されていてもよい）、または（０６〜Ｃｌ２）−ア
リール−（ｃ　１−ｃ　４ンーアルコキシ（それはアリ
ールに対して上記に記載された工うに、そのアリール部
分において置換されていてもよい）を表わし　Ｒ１は水
菜、１〜６個の炭素原子な有するアルキル、２〜６１固
の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素原子を
有するアルキニル、５〜９個の炭素原子を有するシクロ
アルキル、５〜９個の炭素原子を有スルシクロアルケニ
）ｖ、（Ｃ５〜Ｃ９）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ４
）−アルキル、（０５〜Ｃ９）−シクロアルケニル−（
ＣＩ　＜”４　）−アルキル、６〜１２個の炭素原子を
有し場合により部分的に水素添加されたアリール（それ
はＲに対して上記に記載された工うに置換されていても
よい）、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ１−Ｃ４）
−アルキルまたは（０７〜Ｃ１３）−アロイル−（０１
または０２　）アルキル（それらは両方とも前記のアリ
ールと同様に散俟されていてもよい）、それぞれ５〜７
個または８〜１０個の現原子を有し、これらの現原子の
うちの１個または２個は硫黄または酸素原子であｐｌそ
して／または１〜４ｔｉｌの現原子は窒素原子でるるよ
うな単環性または双環性の、場合にニジ部分的に水素添
加されたヘテロアリール（それは前記のアリールと同様
に置換されていてもよい）、’ｉｆｃは天然に存在する
α−アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの場合に
ニジ保護された側鎖を表わし、Ｒ２およびＲ５は同一ま
た扛異なりて、水素、１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、ジー（
Ｃｒ−Ｃ４）−アルキルアミノ−（０１〜Ｃ４）−アル
キ”、（ａ１〜ｃ５）−アルカノイルオキシ−（０１−
０４）−アルキル、（０１〜Ｃ６）−アルコキシカルボ
ニルオキシ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０７〜Ｃ１
３）−アロイルオキシ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（
Ｃ＋ｓ〜Ｃｌ２）　−アリールオキッ力ルポニルオキシ
−（ＣＩ　−０４）　−アルキル、６〜１２個の炭素原
子を有するアリール、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（
Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃｓ　＜９　）−シクロア
ルキルまたは（０５〜Ｃ９）−シクロアルキル−（０１
〜Ｃ４）−アルキルアミノし、そしてＲ４およびＲ５は
上記の意味を有し、そして適当な場合には基Ｒ−Ｒ５に
存在する遊離のアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシル
、カルボキシル、メルカプトおよび／またはグアニジノ
基は反応の間それ自体知られた方法で保護されている（
たとえばｒｘｏｎｔ；ａｋｔｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｊ　第３
／７９巻第１４頁およびそれ以降、および同第１／８０
巻第２３頁およびそれ以降を参照されたい）〕の化合物
を製造することからなる。

牛）に好ましい態様は式１〔ただし式中、ｎは１ｔたは
２であり、Ｒは（Ｃ１〜ｃ、５）−アルキル、（Ｃ２〜
ｃ６）−アルケニル、（ａＳ−ａｓ’）−シクロアルキ
ル、アミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ３
）−アシ／ｌ／アミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキ＃　、
（Ｃ７−ｃｌ　？ｌ）−アロイルアミノー＜Ｃ１〜ｃ４
）−アルキル、（０１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニル
アミノ−（ＣＩ−０４）　−アルキル、（Ｃｓ−Ｃｔ２
）−アリール−（Ｃｉ〜ｃ４）−アルコキシカルボニル
アミノ−（０１〜Ｃ４）−フルキル、（０，６〜Ｃｌ２
）−アリール（それは（０１〜Ｃ４ンーアルキル、（０
１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニ
トロ、アミン、（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー
（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよび／またはメチレ
ンジオキシによシモノ置換されているか、ジを換されて
いるかまたはトリ置換されていてもよい）、または３−
インドリル、特にメチル、エチル、シクロヘキシル、第
６級フトキシ力ルポニルアミノーＣＣ１〜Ｃ４）−フル
キル、ペンジイルオキシカルボニルアミノ−（Ｃ１−Ｃ
４）−アルキルまたはフェニル（それはフェニル、（Ｃ
１または０２　）−アルキル、（Ｃ１またはＣ２）−ア
ルコキシ、とドロキシル、弗素、環系、臭素、アミン、
（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジー　（Ｃ１−０４
）−アルキルアミノ、ニトロおよび／またはメチレンジ
オキシによりモノ置換されているか、またはジ血、換さ
れているか、またはメトキシの場合にはトリ置換されて
いてもよい〕を表わし、Ｒ１は水素または（０１〜Ｃ６
）−アルキル（それは場合によジアミノ、（Ｃ１−Ｃ６
）−アシルアミンまたはペンシイルアミノによ多置換さ
れていてもｊい、（Ｃ２−Ｃ６）−アルク＝　ル、（ｃ
ｓ−Ｃｐ）−シクロアルキ／’、（０５〜Ｃ９）−シク
ロアルケニル、（０３〜Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ
Ｉ−０４）−アルキル、（０６〜Ｃｌ２）−アリールま
たは部分的に水嚢添加されたアリール（それらはそれぞ
れ（０１−Ｃ４）−アルキ”、（ｃｌ　ｔたはＣ２）−
アルコキシまたはハロゲンによ多置換されていてもよい
）、（０６〜Ｃｌ２）−了り−ルー（Ｃ１Ａ−Ｃ４）−
アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイｙ−（Ｃｒ−
０２）−アルキル（それらは両方ともアロイル部分にお
いて前記に定義されたよ６に置換されていてもよい）、
それぞれ５〜７個または８〜１０個の＠原子を有し、こ
れらの現原子のうちの１個または２個は硫黄または酸素
原子であり、そして／または１〜４個の環原子は窒素原
子であるような単環性または双環性の複素環式基、また
は天然に存在する、場合によシ保護されたα−アミノ酸
の側鎖な懺わすが、特に水素、（０１〜Ｃ５）−アルキ
ル、（Ｃ２またはＣｓ　）−アルケニル、リジンの場合
によシ保護された側鎖、ベンジル、４−メトキシベンジ
ル、４−エトキシベンジル、フェネチル、４−アミノブ
チルまたはベンゾイルメチルを表わし　Ｒ２お工びＲ６
は同一まｆｃは異なυて、水素、（０１−０６）−アル
キル、（Ｃ２−Ｃ６）　−ア〃ケニ／Ｉ／または（Ｃ６
−ＣＩ２）−了り−ｙ　−（ＣｒＣ４）−アルキルを衣
わすが、％に水素、（０１〜Ｃ４）　−アルキルまたは
ベンジルを宍わし、そしてＲ４およびＲ５は上記の意味
を有し、そして他の官能基は反応の間上記と同様に保護
されている〕の化合物を！！造することからなる。

特に好ましい方法の例によυ、式ｌ〔ただし式中、ｎは
２であり、Ｒはフェニルを表わし、Ｒ１はメチルを表わ
し　Ｒ２およびＲ５は同一または異なシて（Ｃ１〜ｃ６
）−アルキル基または（Ｃ７−Ｃ１０）−アラルキル基
（たとえばベンジルまたはニトロベンジ／Ｌ−）を表わ
し、そしてＲ４およびＲ５は一緒になって式（ただし式中、ｍは０または１でわシ、ｐは０．１また
は２でアシ、そしてＸは−ＣＨ２−１−ＣＨ２−ＣＨ２
−または−ＣＨ＝ＣＨ−であシ、ま７’ＣＸと一緒にな
って形成されるる貝壌はベンゼン環であってもよい）の
基を表わす〕の化合物が生成される。

ここにおいて、そして以下において好ましくはアリール
には場合によ多置換されたフェニル、ビフェニリルまた
はナフチルが含まれるものと理解される。対応する記載
にアリールから誘導された基たとえばアリールオキシお
よびアリールチオにも涌てはまる。アロイルには特にベ
ンゾイルが含まれるものと理解される。脂肪族基は直鎖
または分枝鎖であってもよい。

それぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、こ
れらの環原子の１個または２個は硫黄または酸素原子で
あシ、そして／またはこれらの環原子の１〜４個は蟹累
原子であるような単環性または双環性複素環式基の例に
はチェニル、ベンゾ［ｂ）チェニル、フリル、ヒラニル
、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル
、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフリ
ル、インインドリル、インドリル、プリニル、キノリジ
ニル、インキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル
、キノキサリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリ
ジニル、オキサシリル、インオキサシリル、チアゾリル
またはインチアゾリルが含まれるものと理解される。ま
たこれらの基が部分的にかまたは完全に水素添加されて
いるものも可能である。

天然に存在するα−アミノ酸はたとえばＨｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙ１氏著ｒＭｅｔｈｏｄｅｎ　’ｄｅｒ　Ｏｒｇａ
ｎ１ｓｃｈｅｎＣｈｅｍ１ｅＪ第ＸＶ／１巻およびＸＶ
／２巻に記載されている。

Ｒ１が保護された、天然に存在するα−アミノ酸の側鎖
たとえは保護されたＢａｒ、　ＴｈｒＸＡｓｐ。

Ａｓｎ、　ＧＬｕ、　Ｇｔｎ、　Ａｒｇ、　Ｌｙｅ、　
Ｈｙｔ、　Ｃｙｓ、Ｏｒｎ。

Ｃ１＄、　Ｔｙｒ、　Ｔｒｐ、　Ｈｌｓ　’！’たはＨ
ｙｐを表わす場合には、それらの保護基は好ましくはペ
プチド化学において通常使用されているものである（Ｈ
ｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ１氏著の上記の文献第ＸＶ／１お工
びＸＶ／２巻を参朋）。Ｒ１がリジンの保護された側鎖
を表わす場合には、既知のアミノの保護基特にＺ、Ｂｏ
ｃまたは（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイル−が好ましい。

チロシンに対する〇−保護基として適涌で且つ好ましい
のは＜Ｃｌ−Ｃ６）−アルキル特にメチルまたはエチル
である。

本発明による方法を使用することによシつぎの化合物が
特に有利に得られる。

Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フエ；ルプロビル
）　−ｓ−アラニル−ｓ−プロリンベンジルエステル、Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｂ−アラニル−８−プロリンベンジルエステル、Ｎ　−（１−Ｒ，Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニル−
プロピル）−８−７’ｉニル−Ｂ　−フＣ１リンベンジ
ルエステル、Ｎ−（１−Ｓ−カルボエトキシー３−シクロヘキシルプ
ロピル）−日−アラニル−８−プロリンベンジルエステ
ル、Ｎ−（１−Ｒ−カルボエトキシ−３−シクロへキシルプ
ルピル）−８−７７ニルー５−−７０リンインジルエス
テル、Ｎ　−（１−、Ｒ，Ｓ−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルプロピル）−８−アラニル−Ｓ−プロリンベンジ
ルエステル、Ｎ−（１−１３−カルボエトキシ−６−フェニループロ
ビル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニル−８＋　リジ
ル−８−プロリン第３級ブチルエステル、Ｎ−（ｊ−８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル
）−８−チロシル−８−プロリンベンジルエステル、Ｎ−（１−ｓ−：カルボエトキシ−６−フェニループロ
ピル）−０−メ５−ルーｓ−チロシルーｓ−プロリンベ
ンジルエステル、Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−７エ二ルプロビル
）−〇−エチルー８−チロシルーＳ−フロリンベンジル
エステル、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）−８−アラニル−ｓ−ビペコレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルゾロビル）−８−７’；ｙニル−８−ビペコレー
ト、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−８−７ラニルーＳ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−５−シク
ロヘキシルプロピル）−ｓ　−７５ニル−ｓ　−１，２
，５，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボキシ
レート、第３級ブチルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロビル−Ｎｌ−ベンジル−カルボニル−８−リジ
ル−８−Ｌ２＋３．４−テトラヒドロイソキノリン−６
−カルボキシレート、第６Ｆ２ブチルＮ−（１−Ｓ−カ
ルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−〇−エチルー
８−チロシルー８−１．２，３．４−テトラヒドロイソ
キノリン−６−カルボキシレート、ベンジＪＬ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルフロビル）　−Ｓ−７ラーｐｖ　−３８−デカヒト
ロインキノリン−３−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）　−Ｓ　−７５：ｚｚ−（２Ｅ＋。

６Ｂ日、　７ａ８　）−オクタヒドロインドール−２−
カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−８−７７ニルー（２ｓ　ｌ　３ａＳ
　ｙ　７ａＳ　）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−６−フ
ェニルプロピル）−Ｎｇ−ペンジルオキシカルボニ／Ｌ
／−６−リジ／’　−（２Ｂ、３ａＳ、７ａＳ）−オク
タヒドロインドール−２−カルボキシレート、第６級ブ
チルＮ　−（ｌ　−Ｓ−カルボエトキシ−５−シクロヘ
キシルプロピル）−Ｈｚ−ベンジルオキシカルボニル−
６−リジル−（２Ｂ　＋　３ａＳ　ｔ７ａＳ）−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレートベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フエニル
プロビ／１．７．）　−０−メチル−６−チロシル−（
２ｓ　、　３ａＥ！　、　７ａＥ！　）−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−［１−カルボエトキシ−６−フェニ
ルプロピル）−〇−エチルーＢ−ｆロシルー（２Ｓ＋３
ａＳ＋７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キシレートにメチルＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−４，４−ジ
メチルフェニル）−〇−アラニルー（２Ｅｌ　、　３ａ
Ｓ　１７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボ
キシレート、ベンジルＮ−［１−８−カルボエトキシ−６−（４−フ
ルオロフェニル）フロビル：］−］Ｓ−アラニ　−（２
ｓ　ｌ　３ａＳ　ｒ　７ａＳ　）−オクタヒドロインド
ール−２−カルボキシレート、べ／ジルＮ＝（１−Ｓ−カルボエトキシ−６−（４−メ
）＊ジフェニル）フロビルクーＳ−アラニル−（２Ｓ、
３ａＳ＃７ａＳ）−オクタヒドロインド−／１−−２−
カルボキシレート、ベンジ／Ｉ／Ｎ−［：１−８−カルボエトキシ−６−（
３，４−ジメトキシフェニル）プロピルツー日−アラニ
ル−（２Ｓ　＊　３ａＳ　、７ａＳ　）−オクタヒドロ
インドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロペ
ンチルプロピル）−８−アラニル−（２Ｂ、３ａＥｌ、
７ａＳ）−オクタヒドロインド−／Ｉ／　−２−カルボ
キシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）−ｓ−アラニル−（２８５３ａＲ。

７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボキシレ
ート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルプロピル）−８１７，７ニルー（２Ｅｌ　ｌ　３
ａＲ＃　７ａＳ　）−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジル−（２ｓ　ｒ　３ａＲ，７ａＳ　）−オクタヒ
ドロインド−／Ｌ／−２−カルボキシレート、ベンジル
Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘキシルプ
ロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシ力ルボニ／Ｉ／　−Ｂ
−リジル−（２Ｂ＋３ａＲ１７ａｓ）−オクタヒドロイ
ンドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ　４’　（１−ｓ−カルボエトキシ−６−フ
ェニルプロピル）−〇−エチルーＢ−チロシｉｖ　−（
２Ｓ　ｒ　５ＥＬＥＬ　７ａＳ）−オクタヒドロインド
ール−２−カルボキシレート、ｋメチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−８−７５ニル−（２Ｓ。

３　ａＲｒ　７　ａＲ）−オクタヒドロインド−／ｌ／
−２−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−Ｎ６−ベンジルオキシカルボ＝　／ｌ
／　−３−リジル−（２８，３ａＲ，７ａＲＪ−オクタ
ヒドロインドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ
−（ｉ−８−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロ
ビル）−８−７７ニルー（２８＊　３ａＲ，７ａＲ）−
オクタヒドロインドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−５−シクロヘ
キシルプロピｙ）−０−エチル−８−チロシル−（２ｓ
　、３ａｕ＋　７ａＲ）−オクタヒドロインドール−２
−カルボキシレート、ベンジ／Ｉ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フエ
＝ｙプロピｙ）−８−アラ＝　ルー　（２Ｂ、、５ａＳ
。

７ａＲ）−オクタヒドロインド−／Ｉ／　−Ｑ−カルボ
キシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−〇−エチルー８−チロシルー（２Ｓ１３ａ
Ｓ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カルボキ
シレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−−４，４−ジ
メチルフェニル）−ｏ−アラニル−（２Ｓ。

３ａｓ　＋　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−
カルボキシレート、ベンジＡ／Ｎ−［１−５−カルボエトキシ−３−（４−
フルオロフェニル）フロビル］−Ｓ−アラニル−（２８
１３ａＢ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレート、ベンジ／Ｌ／Ｎ−［１−Ｂ−カルボエトキシ−３−（４
−メトキシフェニル）フロビル：）−Ｓ−アラニル−（
ｚｓ、ｓａｓ、７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２
−カルボキシレート、ベンジ＃−Ｎ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−（３
，４−ジメトキシ７円ニル）プロピル〕−Ｂ−アシ＝　
ｙ　−（２Ｓ、３ａＳ、７ａＥｌ）−オクタヒドロイン
ドール−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−６−シクロ
ペンチルプロピル）−日一アラニ／Ｌ／−（２３、５ｈ
Ｂ　、　７ａＳ）−オクタヒドロインドール−２−カル
ボキシレート、第６級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｈａ−ベンジルオキシカルボニル−日
−リジ／’　−（２Ｓ＋３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒド
ロシクロペンタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボキシレート
、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロヘキシルプロビル）−Ｎｇ−にメチルオキシ力ルポニ
ルーＳ−リジル−（２Ｓ１３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒ
ドロシクロペンタ〔ｂ〕ビロール−２−カルボキシレー
ト、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−〇−エチルー８−チロシルー（２８＃３ａ
Ｒ＃６ａｓ＞−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ビロー
ル−２−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カ
ルボエトキシ−５−シクロペンチルプロピル）−８−ア
ラニル−２−（２Ｂ＋３ａＲｅ６ａＳ）−オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール−２−カルボキシレート、
ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−８−７ラニルー５−２−アザビシクロＣ２
，２，２”Ｊオクタン−３−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−〇−エチルーＢ−ｆロシルー５−２−アザ
ビシクロ［２，２，２］オクタン−６−カルボキシレー
ト、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルプロピル）−ｓ−７う＝ルー５−２−アザビシク
ロ［２，２，２〕オクタン−３−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−
シクロヘキシルプロピ／Ｌ／）−Ｎε−ベンジルオキシ
カルボニル−５−２−アザビシクロ［２，２，２）オク
タン−３−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−
８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ儒−
ペンジルオキシ力ルボニル−８−リジル−５−２−アザ
ビどクロ［２，２，２］オクタン−３−カルボキシレー
ト、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シク
ロベンチルプロビル）−８−アシエル−８−２−アザビ
シクロ［２，２，２〕オクタン−５−カルボキシレート
、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピ／Ｉ／）　−８−アラニル−３ｓ−エキソ−２−
アザビシクロ［２，２，１］へ−ｒｐンー３−カルボキ
シレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）　−ｓ　−ｙラスルー３日−エキソー
２−アザビシクロ［２，２，１〕へブタン−６−カルボ
キシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−Ｎｉ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジＡ／−５Ｂ−エキソー２−アザビシクロＣ２，２
，１１へブタン−３−カルボキシレート、ばメチルＮ、−（ｊ−Ｅｌ−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピ／Ｉ／）−８−アラニル−５８−エンド−２
−アザビシクロ［：２．２．１］へブタン−３−カルボ
キシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−日−アシエル−３Ｂ−エンド−２−
アザビシクロ［２，２，１）へブタン−６−カルボキシ
レート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピ’　／ｌ／　）　−Ｎｇ　−ベンジルオキシ
カルボニル−８−リジル−３ｓ−エンド−２−アザビシ
クロ［２＝２．１］へブタン−３−カルボキシレート、ベンジｙＮ−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニル
プロビル）−ｏ−ｚグールーＢ−ｆロンルー３日−エン
ド−２−アザビシクロ（２，２，１：１ヘプタン−６−
カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−６１−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロピル）−６−７ラニルー２−７ザスビロ［４，５
］デカン−５−Ｂ−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−〇−エチルーＳ−チロシ／Ｉ／−２−アザ
スピロ［４，５）デカン−３−８−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−Ｎｔ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジ／Ｌ／−２−アザスピロ［４，５Ｅデカン−３＝
８−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルポ
エトキシー６−シクロヘキシルプロピルンーｓ−アラニ
ル−２−アザスピロ［４，５〕デカン−３−８−カルボ
キシレート、第６級ブチルＮ−（１−６１−カルボエトキシ−５−シ
クロヘキシルプロピル）−Ｎ、−ベンジルオキシカルボ
ニル−８−リジル−２−アザスピロ［４，５：］］デカ
ンー３−ｓ−カルボキシレートベンジ＃Ｎ−（１−８−
カルボエトキシ−３−フエニルプロビル）　−Ｓ−７，
ｌｙニル−２−７ザスビロ［４，４Ｅノナン−３−８−
カルボキシレート、ベンジ／Ｉ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェ
ニルプロピル）−〇−エチルーＢ−チロシ）ｖ　−２−
アザスビ＝　［４，４〕ノナン−３−８−カルボキシレ
ート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−）二ニル
プロピＪＬ／）　−Ｎｇ　−第３級ブトキシカルボニル
−８−リジ／Ｉ／　−２−アザスピロＩ：４．４）ノナ
ン−５−ｓ−カルボキシレート、ベンジルＮ＝（１−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロピル）−ｓ−−ｙ７ニルー２−アザスピロ（
４，４）ノナン−３−ｓ−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロベ
ンチルプロビル）−８−アラニルニ２−アザスピロ［４
，４］ノナン−３−８−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−５−シクロに
ンチルブロピル）−Ｎε−第５級ブトキシカルボニル−
８−リジ）ｖ−２−アザスピロ［４，４，１ノナン−５
−Ｂ−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カル
ボエトキシ−６−フェニルプロピル）−８−アラニルス
ヒｏ　−〔ビシクロＣ２，２，１３へブタン−２，６′
−ピロリジン〕＋　５／　−ｓ−カルボキシレート、ベ
ンジ＃Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フエニルプ
ロビルンー〇−エチル−８−−ＩＦ−ロシルスピロ〔ビ
シクロ［２，２，１〕ヘプタン−２，６′−ピロリジン
］　＋　５７−　ｓ−カルボキシレート、第５　Ｎ　ブ
チＡ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェニルプ
ロピル）７Ｎｇ−：メチルオキシカルボニルーＳ−リジ
ルスピロ〔ビシクロ［２，２−１’：ｌヘプタン−２，
：ｌＳ’−ピロリジン］　−５’−８−カルボキシレー
ト、ベンジ＃Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロへ
キシルフロビル）−ｓ−アラニルスピロ〔ビシクロ［２
，２，１：］へ］ブタンー２，３′−ピロリジン］　−
５’−ｓ−カルボキシレート、ｋイジｐｙＮ　−（１，
−ｓ−カルボエトキシ−３−シクロヘキシルプロピル）
−Ｎｇ−［５Ｍ’；’トキシカルボニルー８−リジルス
ピロ〔ビシクロＣ２，２，１：ｌへブタン−２，６′−
ピロリジン：）−５’−８−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３′−フエニ
ルプロピル）−８−アラニルスピロ〔ビシクロ［２，２
，２３オクタン−２，３′−ピロリジン〕−Ｓ／　−Ｓ
−カルボキシレート、ベンジルＮ−（ｉ−８−カルボエトキシ−６−フェニル
プロピル）−〇−エチルーＳ−チロシルスピロしビシク
ロ［２，２，２）オクタン−２，６′−ピロリジン）　
−５／　−Ｓ−カルボキシレート、ベンジ／Ｌ／Ｎ−（
ｉ−Ｂ−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル）　−
Ｎｇ　−第３　級フトキシ力ルボニルーＢ−リ’；ルス
ピロ〔ビシクロ［２，２゜２〕−オクタン−２，３′−
ピロリジン）　−ｓ／−ｓ　−カルボキシレート、ベンジ／ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロヒ／ｌ／）−８−アラニルスピロ〔ビシ
クロ［２，２，２１オクタン−２，６′−ピロリジン〕
−５７−ｓ−力ｙボキシレート、ベンジルＮ−（’１−
８−カルボエトキシ−６−フェニルプロピル）−８−ア
ラニルアサトリシクロ〔４，６，０，１６＋９〕テカン
ー５−Ｂ−カルボキシレート、ベンジＡ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニ
ルプロビルツー０−エチル−８−ｆクシルー２−アザト
リシクロ〔４，５，０，１６，’〕デカンー３−８−カ
ルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロビル）−歯−ベンジルオキシカルボニル−日−
リジ／Ｉ／−２−アザトリシクロＣ４，５，０，１６，
’〕デカンー３−ｓ−カルボキシレート、ベンジ／Ｉ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−シク
ロヘキシルプロピルＪ−８−アシエル−２−アザトリシ
クロ［４，３，０，１６，９）デカン−３−８−カルボ
キシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルフロビル）−Ｎｓ−ベンジルオキシカルボニル−８
−リジル−２−アザトリシクロし４．３．Ｃ１，１’＋
９〕デカン−５−ｓ−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロビル）−Ｂ−アラニルデカヒドロシクロへブタ〔ｂ
〕ビローＡ／−２−８−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−６−フェー
ルプロピ＃）−０−エチル−８−チロシルデカヒドロシ
クロへブタ［ｂ）ビロー／ｌ／−２−８−カルボキシレ
ート、第６級ブチ／Ｉ／Ｎ　−（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−
６−フエニルプロヒ／Ｌ／）−Ｈａ−ベンジルオキシカ
ルボニル−８−リジルデカヒドロシクロへブタ［ｂ）ビ
ロール−２−ｓ−カルボキシレート、ベンジ／Ｉ／Ｎ−
（１−８−カルボエトキシ−６−シクロへキシルプロピ
ル）−８−アラニルデカヒドロシクロへブタ［ｂ）ビロ
ール−２−０−カルボキシレート、ベンジＡ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロ
ヘキシルプロビル）　−Ｎａ　−Ｋ　３　ｎ　；’トキ
シカルポニルーＳ−リジルデカヒドロシクロへブタ［ｂ
ｌピロール−２−ｓ−カルボキシレート、ペン）ルＮ　−（’　１−　Ｓ−カルボエトキシ−３−
）二ニルプロピル）　−８−７ラニルートランスーオク
タヒドロイソインドールー１−ｓ−カルボキシレート、ベンジルＮ−（ｉ−５−カルボエトキシ−６−フェニル
プロビル）−Ｅｌ−７７ニルーシスーオクタヒドロイソ
インドールー１−ｓ−カルボキシレート、ｋメチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシルプロヒ／ｌ／）−８−アラニル−トランス−オク
タヒドロインインド−／ｌ／　−１−８−カルボキシレ
ート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルプロビル）−Ｂ−アラニル−シス−オクタヒドロ
インインドール−１−Ｓ−カルボキシレート、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニル
プロピル）−ｓ−７２ニル−シス−オクタヒドロシクロ
ペンタ〔Ｃ）ビロール−１−８−カルボキシ１７−ト、ベンジルＮ−１ｌ−８−カルボエトキシ−６−シクロヘ
キシルプロビル）−８−アラニル−シス−オクタヒドロ
シクロペンタ［ｃ〕ビロール−１−ｓ−カルボキシレー
ト、ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−３−シクロヘ
キシｙｉロピル）−Ｎε−第３級ブトキシカルボニル−
８−リジル−シス−オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピ
ロー＃　−ｊ　−ｓ−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−フェ
ニルプロピル）−８−７７ニルー２゜３．３ａ、４．５
，７ａ−ヘキサヒドロインドール−シス。

エンド−２−８−カルボキシレート、第６級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロへ芥シルプロヒ／Ｉ／）−〇−エチルー８−チロシｐ
ｖ　−２，３＋３ａ＋４，５＋７ａ　−”’キサヒドロ
インドールーシス、エキソ−２−ｓ−カルボキシレート
、第３級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロへキシルプロピル）　−ｓ　−７ラニｔｖ　−２，３
，３ａ、４，５，７ａ−ヘキサヒドロインドール−シス
、エンド２−ｓ−カルボキシレート、第３級ブチルＮ−
（１−Ｅｌ−カルボエトキシ−６−フェニルゾロ−ビル
）−８−１５ニル−チアゾリジン−５−ｓ−カルボキシ
レート、第３級ブチルＮ−＜１−ｓ−カルボエトキシ−
６−シクロヘキシルプロピ／Ｉ／）−８−アラニルチア
ゾリジン−５−８−カルボキシレート、第３級ブチルＮ
−（１−８−カルボエトキシ−５−フェニルプロピル）
−Ｎｔ−にメチルオキシカルポニルリジルチアゾリジン
−５−ｓ−カルボキシレート、第６級ブチルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シク
ロヘキシルプロピル）−Ｎε−ベンジルオキシカルボニ
ル−２−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−３−カ
ルボキシレート、第６級ブチ・ルＮ’　−（１−ｓ−カルボエトキシ−６
−フェニルプロビルツーＮε−ベンジルオキシカルボニ
ル−８−リジル−８−２−アザビシクロＣ３，１，０）
ヘキサン−シス、工／ドー６−８−カルボキシｖ−）、
およびベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−シクロベ
ンチルプロビル）−８−７ラニルー２−アザビシクロ〔
６，１゜０〕ヘキサン−３−カルボキシレート。

本発明による反応は好ましくは中性または弱アルカリ性
媒質中で行われる。脂肪族または環式脂肪族第６級塩基
たとえばＮ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン
、またはアルキル基１個あた９６個までの炭素原子を有
するトリアルキルアミンを加えることによシ媒質のｐＨ
を調節するのが最も簡単である。

ペプチド合成において通常使用されるすべての不活性な
無水の溶媒たとえばメチレンクロリド、クロロホルム、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、１−メチルピロリドンまた
はジメチルスルホキシドを溶媒として使用することがで
きる。

概してその反応は一１０Ｃ〜＋５ＤＣで好ましくは０℃
ないし室温で充分に迅速に生起する。穏和に加温しても
不オリな作用を及はさない。さらに高い温度すなわち豹
５０℃９．上ではラセミ化の危険性があるため賢明では
ない。

本発明によるアルカンホスホン酸無水物は好ましくは過
剰に（結合される化合物１モルあだシアルカンホスホン
酸無水物約２〜２，５そル）使用される。その反応はラ
セミ化を伴わす（２升以下）に生起する。有機址たは混
合有機媒質を使用した場合には、反応が完結したのちに
水性硫酸水素カリウム／（ｌｉＩｔ酸カリウム溶液（ｐ
Ｈ２）とともに、ついで炭酸ナトリウム／炭酸水素ナト
リウム溶液とともに振盪して抽出することによシ有機相
から大部分の出発物質および不純物を除去することがで
きる。有機相を蒸発させたのちに得られる生成物は油状
物として残留し、そして二九らはたとえば水素添加（た
とえばＲ３がベンジルまたはニトロベンジルである場合
）または酸処理（たとえばＲ３が第３級ブチルである場
合）により生物学的に活性な物質に変換される。

本発明による方法はつぎのようなかなりの利点を有する
。

その合成のための試薬に由来する酸によるアレルギーの
生起は現在まで認められない。それらの宿性は低い。試
薬それ自体は容易に製造され、そして特に蒸留したアル
カンホスホン酸無水物が使用される場合には、それはた
とえばしばしば使用されるジシクロへキシルカルボジイ
ミドを用いるペプチドカップリングで生起するような難
溶性の副生成物を合成のあとに生成しない。

現在までに記載された６価または５価の燐に基つく活性
化剤を使用するペプチドの合成法、たとえばホスホルア
ゾ法によるペプチド合成［ｒＬ１ｅ’ｂ１ｇｓ　Ａｎｎ
、　Ｃｈｅｍ、Ｊ第５８０巻第６８頁（１９５３年）］
　、ジエチルクロロホスファイトおよびテトラエチルピ
ロホスファイトを使用する合成法［ｒＪ、　Ａｍ、　Ｃ
ｈｅｍ、、Ｓｏｃ、ｊ　ｙ４７４巻ｗ　５３０４頁、第
５３０７頁およびにル５６０？負（１９５２年）〕およ
びポリ隣酸二ステルを使用する合成法（ｒＢｅｒ、Ｊ第
９１巻ｆｆ１１０７３〜１０８２頁（１９５８年）また
はＩＴＪ、ρｒｇ−Ｃｈｅｍ−Ｊ　ａ２６巻第２５３４
頁（１９６１卑）〕と比戟した場合、本発明による方法
はアミノ酸またはペプチドエステルの塩酸塩を使用した
場合に通常生起する工うなラセミ化がほとんど生起しな
いという利点を有する。

式Ｉの化合物はアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＢり阻
害剤で必るか、またはこの種の阻害剤を製造する際の中
間体であシ、そしてそれらは種々の原因による高血圧を
制御するために使用することができる。この型の化合物
はたとえば米国物許第４，３４：４，９４９号、米国特
許第４，３７４，８４７号、米国製り第４，５５　Ｃｌ
、７　［１４号６明細書、ヨーロツ／ぞ特許第Ａ５０，
８００号、ヨーロッパ特許第Ａ３１，７４１号、ヨーロ
ッパ特許第ｐ、　５１，０２０号、ヨーロツノ’４　Ｍ
ｊ　Ｆｒ　ｔ４Ａ’４９，６５８号、ヨーロッパ特許第
Ａ４９．／）０５号、ヨーロッパ特許ｉＡ２’９，４８
８号、ヨーロツ／仁特許第Ａ４６，９５３号およびヨー
ロッパ特許第Ａ５２，８７０号各明細書４ｃ、ｘ、’）
知られている。つぎのドイツ特許田顧第Ｐへ２２６，７
６８．１号、第Ｐ３，１５１，６９０．４号、第Ｐ５．
２１０，４９６．０号、第Ｐ　３．２１１．５９２８号
、第Ｐ　３，２１１，６７６．４号、第Ｐ３，２２７，
０５５．０号、第Ｐ　３．２４２，１５１．６号、第Ｐ
　３，２４６，５０５．５号および第Ｐ３，２４６，７
５７．５号各明細書もまたこれらに関係している。

本発明をさらによく理解せしめるために９．下に実施例
をあげて説明するが、本発明はそれらにより限定される
ものではない。

実施例１　ベンジルＮ−（１−８−カルボエトキシ−６
−フェニルプロピル）−ｓ −アラニルーシス、エンド−２−アザビシクロ［３，３，０）オクタン−３−日一カルボキ
シレート（Ｎ−エチルモルホリンを塩基として使用）ベンジルＳ、Ｓ、Ｓ　−２−アザビシクロ［３，３，０
）オクタン−３−カルボキシレート塩酸塩３１９および
Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｓ−アラニン３０　ｆヲ、ｙ’チレンクロリド３０
０　ｍｌに懸濁する。攪拌しなからｎ−プロパンホスホ
ン酸無水物（メチレンクロリド中の５０％溶液の形態で
）６６−およびＮ−エチルモルホリン８１ｆを１時間か
けて加える。水中で冷却することによシその温度をＯＬ
ないし菟温で保持する。２時間後に薄層クロマトグラフ
ィー（シリカゲル、糸：クロロホルム／メタノール／酢
酸５０＋１０＋３）によりその変換を調べる。この混合
物を室温で敷時間（必要な場合には一夜）放置し、つい
で真空下で蒸発式せ、その反応滉合物を全箪約０．４ｔ
ＶＣ々るまでメチレンクロリド（３００−）で希釈し、
そして水ｌＸ１５０ｍ、水１５０−プラス２５多硫酸水
素カリウム９ｃ＋Ｐで１回、そして５裂水性炭醒水誠ナ
トリウム浴液それぞれ１５０ゴずつで２回抽出する。有
機相を少量の固体状硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾
過する。はとんど無色のＦ液を蒸発させる。収率：理論
値の９５〜１（１０％。生成物の収率および純度を調べ
るために記載された方法（メタノール／パラジウム／炭
素）にニジベンジル基を接触的に除去することができる
。反応生成物でおるＮ−（１−８−カルボエトキシ−５
−２エニルプロビル）−８−アラニル−シス、エンド−
２−アサビシクロ［３，３，０］オクタン−３−’ｓ−
カルボン酸をエーテルから結晶化する。収率８０〜９０
％（ベンジル８．Ｓ、Ｓ　−２−アサビシクロ（３，５
，０：］］オクタンー６−カルボキシレート塩酸に基づ
いて）。

ｍ、ｐ、１０９℃。〔α）、＝＋１５．７°（Ｃ−１、
メタノール）。

実施例２　ベンジルＮ−’（１−Ｓ−カルボエトキシ−
５−フエニルプロビルンーＳ −アラニルーシス、エンド−２−アザビシクロ［３，５，０３オクタン−６−８−カルボキ
シレート（塩基としてトリエチルアミンを使用ンベンジルｓ、ｓ、Ｓ　−２−アザビシクロ［３，３，０
〕オクタン−６−カルボキシレートｉｓａ　２０　ｔを
メチレンクロリド２００−に懸濁する。この懸濁物にト
リエチルアミン６６ｍｇお工びＮ−（１−Ｓ−カルボエ
トキシ−３−フェニルプロピル）−Ｓ−アラニン２０？
を加える。つぎにｎ−プロパンホスホン酸無水物（メチ
レンクロリド中の５０％溶液の形態で）４４−を水冷攪
拌しながら滴加する。この反応溶液の温度は０℃〜２５
℃である。それをさらに３時間攪拌し、つぎにメチレン
クロリド２０［１−で希釈し、水２００ｍ１とともに攪
拌することによシ抽出し、水を分離除去し、有機相を順
次に水２００−プラス２５係硫酸水素カリウム１００ｍ
１で、ついで水１５０ｍ１で、そして最後に炭酸水素ナ
トリウム１００ｍで洗浄する。このメチレンクロリド溶
液を固体状硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濾過す
る。その無色のｒ液を蒸発させる。収率は上記のベンジ
ルエステルに基いて約９５％で６る。

生成物の収率および純度を調べるために上記の方法（メ
タノール／パラジウム／炭素）に４１クベンジル基を接
触的に除去することができる。

反応生成物であるＮ−（１−８−カルボエトキシ−６−
フェニルプロピル）−８−７７ニルーシス、エンド−２
−アザビシクロ［３，３，０］オクタン−３−６−カル
ボン酸をジインプロピルエーテルから結晶化する。収率
、ベンジルＳ、Ｓ、５−２−アザビシクロ［３，３，０
］オクタン−３−カルボキシレー）　ＪＭ（ＩＩ塩に基
づいて９０％。

Claims

【特許請求の範囲】１）式■ ＯＲＩ　Ｃｏｏ只２（ただし式中、ｎ、　Ｒ，Ｒ１お工びＲ２は下記に定義
される意味を有する）の化合物をアルカンホスホン酸無
水物の存在下で弐■ （ただし式中、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５は下記に定義され
る意味を有する）の化合物と反応させ、適当な場合には
他の官能基を保獲するために尋人された基を除去し、そ
して追白な場合にはそれ自体知られた方法で遊離のカル
ボキシル基をエステル化することからなる、式藍〔ただ
し式中、ｎは１または２であり、Ｒは水素、１〜８個の
炭素原子を有し場合によ多置換された脂肪族基、３〜９
個の炭素原子を有し場合によ多置換された脂環式基、６
〜１２個の炭素原子を有し彬合によ多置換された芳香族
基、７〜１４個の炭素原子を有し場合によ多置換された
芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素原子を有し場合にエリ
置換された脂環式−脂肪族基を表わすか、または基ＯＲ
ａまたはＳＲａ　（ただし式中　Ｈａは１〜４個の炭素
原子を有し場合によりｆｍ換された脂肪族基、６〜１２
個の炭素原子を有し場合によ多置換された芳香族基、５
〜１２個の環原子を有し場合により置換されたａ力板式
芳香族基を表わす）を表わし　Ｒ１は水素、１〜６個の
炭素原子を有し場合によジ置換された脂肪族基、６〜９
個の炭素原子を有し場合によジ置換された脂環式基、４
〜１６個の炭素原子を有し場合に、ｃ！３置換された脂
環式−力旨肪族基、６〜１２個の炭先原子を有し場合に
よジ置換された芳香族基、７〜１６個の炭素原子を有し
場合により置換された芳香脂肪族基、５〜１２個の環原
子を有し場合により置換された複紫環式芳香族基、また
は天然に存在するα−アミノ酸の、必要な場合には保護
された側鎖を衣わし　Ｒ２およ（ｆｉ　Ｒ５は同一また
は異なシて水素、１〜６個の炭素原子を有し場合により
置換された脂肪族基、６〜９個の炭素原子を有し場合に
よジ置換された脂環式基、６〜１２個の炭素原子を有し
場合によジ置換された芳香族基、または７〜１６個の炭
素原子を有し場合によジ置換された芳香脂肪族基を表わ
し、そしてＲ４およびＲ５はそれらと結合している原子
と一緒になって５〜１５個の炭素原子を有する単環性、
双環性または五環性の複力板糸を形成する〕の化合物の
製造法。２）式Ｉ（ただし式中、Ｒ４およびＲ５はそれらと結合
している原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン
、テトラヒドロイソキノリン、デカヒドロイソキノリン
、オクタヒドロインドール、オクタヒドロシクロペンタ
〔ｂ〕ビロール、２−アザビシクロ［２，２，２）オク
タ−ン、２−アザビシクロ［２，２，０へブタン、２−
、アザスピロ１ｍ４．５１テカン、２−アザスピロ［４
，４〕ノナン、スピロ〔（ビシクロ［２，２，０へブタ
ン−２，３−ピロリジン〕、スピロ〔（ビシクロ［２，
２，２］オクタン−２，６−ピロリジン〕、２−アザト
リシクロＣ４，５，０，１６，９〕−デカン、デカヒド
ロシクロへブタン〔ｂ〕ヒロール、オクタヒドロイソイ
ンドール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ〕ピロール、
２ｔ３ｔ３ａ＋Ｃ３ｔ７ａ　−ヘキサヒドロインドール
、テトラヒドロチアゾールおよび２−アザビシクロ［３
，１，０〕ヘキサンからなる群中の、場合によジ置換さ
れた糸を表わす）の化合物が寒遺される、特許請求の範
囲第１項記載の方法。３）式Ｉ〔ただし式中、ｎは１または２であシ、Ｒは水
素、１〜８個の炭素原子な不するアルキル、２〜６個の
炭素原子を有するアルケニル、６〜９個の炭素原子を有
するシクロアルキル、６〜１２個の炭素原子を有するア
リール（それは（Ｃ１〜Ｃ４）−アル片ル、（０１〜Ｃ
４）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、アミノメチル、（０１−０４）−アルキルアミ
ノ、ジー（Ｃ１−０４）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アシルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル
、シアンおよび／またはスルファモイルによ）モノ置換
されているか、ジ置換されているか、またはトリ置換さ
れていてもよい）、１〜４個の炭素原子を有するアルコ
キシ、６〜１２個の炭素原子を櫓するアリー／Ｉ／オキ
シ（それは了り−ルに対して上記に記載されたように置
換されていてもよい）、それぞれ５〜７個または８〜１
０１−の環原子を有し、これらの壌ｊ京子のうちの１個
または２個が硫黄または酸素原子であυ、そして／また
は１〜４個の環原子が重力である単環性または双環性の
へテロアリールオキシ（それはアリールに対して上記に
記載されたように置換されていてもよい）、アミノ−（
Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（ＣＩ−０４）−アルカノイ
ルアミノ−（０１〜Ｃわ−アルキル、（Ｃ７−０１３）
−アロイルアミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１
〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミン−（ＣＩ−０４
）　−フルキル、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ１
〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃ４
）−アルキル、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（（、ｒ
Ｃ４）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ’４）　−７ｔｖキ
ル、（ＣＩ−０４）　−フルキルアミノ−（Ｃ１−０４
）−アルキル、ジー（０１−Ｃ４）−アルキルアミノ−
（ＣＩ−０，４）−アルキル、グアニジノ−（０１〜Ｃ
４）−アルキル、イミダゾリル、インドリル、（ＣＩ−
Ｃ４）−アルキルチオ、（０１〜Ｃ４）−アルキルチオ
−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０６〜Ｃｌ２）−アリ
ールチオ−（０１〜Ｃ４）−アルキル（それはアリール
に対して上記に記載されたように、そのアリール部分に
おいて置換されていてもよい）、（０６〜Ｃｌ２）−ア
リール−（ＣＩ−０４）−アルキルチオ（それはアリー
ルに対して上記に記載されたようにそのアリール部分に
おいて置換されていてもよい）、カルボキシ−（０１〜
Ｃ４）−アルキル、カルボキシル、カルバモイル、カル
バモイル−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）
−アルコキシカルボニル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
（０６〜Ｃｌ２）−アリールオキシー（Ｃ１−Ｃａ　）
−アルキル（それはアリールに対して上記に記載された
ように、そのアリール部分において置恨されていてもよ
い）、または（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（Ｃ１−Ｃ
４）−アルコキシ（それはアリールに対して上記に記載
されたように、そのアリール部分において置換されてい
てもよい）を表わし　Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子
を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケ
ニル、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル、３〜９
．（［ｉ）］の炭素原子を有するシクロアルキル、５〜
９個の炭素原子を有するシクロアルケニル、（０３〜Ｃ
９）−シクロアルキル−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（
０５〜Ｃ９）−シクロアルケニル−（０１〜Ｃ４）−ア
ルキル、６〜１２個の炭素原子を有し場合によ多部分的
に水素添加されたアリール（それはＲに対して上記に記
載されたように置換されていてもよい）、（０６〜Ｃｌ
２）　−アリール−（０１〜Ｃａ）−アルキルまたは（
Ｃ７〜Ｃ１３）−アロイル−（ＣＩまたはＣ２）アルキ
ル（それらは両方とも前記のアリールと同様に置換され
ていてもよい）、それぞれ５〜７個または８〜１０個の
ＩＢ原子を有し、これらの環原子のうちの１個または２
個は硫黄または酸素原子でちり、モして／または１〜４
個の環原子は窒素原子であるような単環性または双環性
の、場合によ多部分的に水素添力りされたヘテロアリー
ル（それは前記のアリールと同様に置換されていてもよ
い）、または天然に存在するα−アミノ酸Ｒ１−ＣＨ（
ＮＲ２）　−ＣＯＯＨ（７）場合によシ保護された側鎖
を表わし　Ｒ２およびＲ５は同一または異なりて、水素
、１〜６個の炭素原子を有するアルキ々、２〜６個の炭
素原子を有するアルケニル、ジー（０１〜Ｃ４）−アル
キルアミノー（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜ｃ５
）−アルカメイルオキシ−（ＣＩ＜４）−アルキル、（
０１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルオキシ−（ｅｉ〜
Ｃ４）−アルキル、（０７〜Ｃ１３）−アロイルオキシ
−（０１〜Ｃ４ン一アルキル、（Ｃ（ＳｍＣｌ２）　−
アリールオキシカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−ア
ルキル、６〜１２個の尿素原子を有するアリ−＃、（Ｃ
６＜１２）−アリ−＃　−（ＣＩ−０４）　−アルキル
、（０３〜Ｃ９）−シクロアルキルまたは（０３−０９
）−シクロアルキル−（０１〜Ｃ４）−アルキルを表わ
し、そしてＲ４およびＲ５は上記の意味を有し、そして
適当な場合にＦｉ基Ｒ−Ｒ５に存在する遊離のアミノ、
アルキルアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メルカ
プトおよび／またはグアニジノ基は反応の間それ自体知
られた方法で保護されている〕の化合物が製造される、
特許請求の範＠第１または２項記載の方法。４）　ｎ−プロパンホスホン酸無水物の存在下で行われ
る、特許請求の範囲第１ないし６項のいずれかの項に記
載の方法。５）その反応が不活性有機溶媒中綿６経有機アミンの存
在下で行われる、特許請求の範囲第１ないし４項のいず
れかの項に記載の方法。６）ベンジ／Ｌ’　［Ｓ　ｒ　Ｓ　ｒ　Ｅｌ　ｒ　ｓ　
ｘ日］−Ｒ４（１−カルボエトキシ−３−フェニルプロ
ピ／Ｉ／）アラニル〕オクタヒドロインドール−２−カ
ルボキシレートが製造される、特許請求の範囲第１ない
し５項のいずれかの項に記載の方法。７）ベンジルＮ　−［（１（８）−カルボエトキシ−５
−，７ｘニルプロピル）　−（ｓ）　−７シェル〕−３
ａＲ，７ａＧ−オクタヒドロインドール−２−（Ｓ）−
カルボキシレートが製造される、特許請求の範囲第１な
いし５項のいずれかの項に記載の方法。８）ベンジル（ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、ｓ〕−Ｎ　−［：　（
１−カルボエトキシ−３−〕二ニルプロピル）アラニル
〕デカヒトロインキノリン−６−カルボキシレートが製
造される、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの
項に記載の方法。９）ベンジル［臼、ｓ、５）−Ｎ　−［（１−カルボエ
トキシ−３−フェニルプロピ／Ｌ／）−アシエルコテト
ラヒドロイソキノリン−６−カルボキシレートが製造さ
れる、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に
記載の方法。１０）ぺ／ジ／ｌ／　（ｓ、ｓ、ｓ、ｓ、ｓ）　−Ｎ　
−（１−カルボエトキシ−３−フェニルゾロｌ’　Ａ／
）−アラニル−２−アザビシクロＩ：３．３．０）オク
タ−６−カルボキシレートが製造される、特許請求の範
囲第１ないし５項のいずれかの項に記載の方法。１１）ベンジ／ｌ／Ｎ−（１−８−カルボエトキシ−３
−フェニルプロピ！Ｌ／）−８−７ラニルーシス、エン
ド−２−アザビシクロ［３，１，０３ヘキサン−３−ｓ
−カルボキシレートが製造される％ＦＴ請求の範＠ｉ第
１ないし５項のいずれかの項に記載の方法。１２）ベンジルｆンｘｑ　−（１−８−カルボエトキシ
−３−フェニルプロピ／Ｉ／）−８−アジニル−シス、
エンド−２＋３＋３ａ＋４，５＋７ａ−へキサヒドロイ
ンド−／Ｉ／−２−Ｂ−カルボキシレートが製造される
、特許請求の範囲第１ないし５項のいずれかの項に記載
の方法。１３）上記のベンジルエステルの代わシに対応する第３
級ブチルエステルｉたは加水素分解、酸または塩基によ
り解裂することができる他のエステルが製造される、特
許請求の範囲第６ないし１２項のいずれかの項に記載の
方法。