FI80275B - Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras ester. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras ester. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80275B FI80275B FI843591A FI843591A FI80275B FI 80275 B FI80275 B FI 80275B FI 843591 A FI843591 A FI 843591A FI 843591 A FI843591 A FI 843591A FI 80275 B FI80275 B FI 80275B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- carbethoxy
- alanyl
- phenylpropyl
- benzyl ester
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 6
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 title 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 20
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 18
- -1 methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CCCC21 UZHVXJZEHGSWQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-isoindole Chemical compound C1CCCC2CNCC21 ODSNARDHJFFSRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrole Chemical compound C1CNC2CCCC21 ADKDJHASTPQGEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 2-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1NCCC21CCCCC2 SFCOKGCNIPSUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCC1NC2 GYLMCBOAXJVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1NC2 KPUSZZFAYGWAHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 claims description 3
- MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,7a-hexahydro-1h-indole Chemical compound C1CC=CC2NCCC21 MFOUWLGLIHXCOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 4
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDTKFYMBKIVOOR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(O)C2C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)C1C2 SDTKFYMBKIVOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCFZHGWTHXLDLR-YVNMAJEFSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1N[C@H]2CCCCC2C1 Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1N[C@H]2CCCCC2C1 OCFZHGWTHXLDLR-YVNMAJEFSA-N 0.000 description 1
- VDVKUHGDQAMAHC-HQHQJUQOSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC2(CC1)C1CC(C(C2)C1)C([C@@H](N)CCCCN)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC2(CC1)C1CC(C(C2)C1)C([C@@H](N)CCCCN)=O VDVKUHGDQAMAHC-HQHQJUQOSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N benzyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- PWKOBVIDSLIMCQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylate Chemical compound N1C(CC2)CCC2C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PWKOBVIDSLIMCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1CC2 GPRLTFBKWDERLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-ethylheptanoate Chemical compound CCCCCC(CC)C(=O)OC(C)(C)C ROVTUJRZGCDHDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 80275
Menetelmä N-alkyloitujen dipeptidien ja niiden esterin valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää kaavan I mukaisten yh-5 disteiden valmistamiseksi * * * R3OOC-CH-N C-CH-NH-CH-(CH, ) -R (I) i i n i i 2 n R4 R5 0 R1 COOR2 10 jossa n on 1 tai 2, R on sykloheksyyli tai fenyyli, R1 merkitsee (Cx-C6)alkyyliä, joka mahdollisesti on mono-substituoitu aminolla, asyyliaminolla, metoksifenyylillä 15 tai etoksifenyylillä, R2 merkitsee (Cx-C4 )alkyyliä, R3 merkitsee vetyä, fenyyli(Cj-C4 )alkyyliä tai (C^-Cg)-alkyyliä, R4 ja R5 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne 20 ovat liittyneet, ryhmän, joka on pyrrolidiini, tetrahydro-isokinoliini, oktahydroindoli, oktahydrosyklopenta[b]pyr-roli, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani, 2-atsabisyklo[2.2.1]-heptaani, 2-atsaspiro[4.5]dekaani, spiro[(bisyklo[2.2.1]-heptaani)-2,3’-pyrrolidiini], spiro[(bisyklo[2.2.2]oktaa-25 ni )-2,3 '-pyrrolidiini] , 2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani, oktahydroisoindoli, oktahydrosyklopenta[c]pyrroli tai 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat angiotensiiniä muuttavan entsyymin (Angiotensin Converting Enzymes, ACE) 30 estoaineita tai välituotteita valmistettaessa sellaisia estoaineita ja niitä voidaan käyttää torjumaan eri syistä johtuvaa korkeata verenpainetta. Sellaiset yhdisteet ovat tunnettuja esimerkiksi US-patenttijulkaisuista 4 344 949, 4 374 847 ja 4 350 704 sekä EP-A-hakemusjulkaisuista 35 50 800, 31 741, 51 020, 49 658, 49 605, 29 488, 46 953 ja 2 80275 52 870. Niitä kuvataan edelleen DE-patenttihakemuksissa 32 26 768.1, 31 51 690.4, 32 10 496.0, 32 11 397.8, 32 11 676.4, 32 27 055.0, 32 42 151.6, 32 46 503.3 ja 32 46 757.5.
5 Karboksyylihappoamidi- ja peptidiyhdisteiden val mistamiseksi tunnetaan lukuisia menetelmiä (katso esim. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, nide XV, osa II, s. 1-364. Lisäksi Angew. Chemie 92, 129 (1980)). Kaikki nämä menetelmät pyrkivät erilaisin tuloksin siihen, 10 että peptidien synteesiin varmistetaan tarpeelliset kri-teeriot, joilla saadaan rasemisoimisvapaus, yksinkertainen ja huolellinen suoritettavuus suurilla saannoilla ja käyttämällä helposti saatavia, mahdollisimman vaarattomia lähtöaineita.
15 US-patenttijulkaisusta 4 331 592 tunnetaan menetel mä karboksyylihappoamidiryhmiä sisältävien yhdisteiden valmistamiseksi antamalla COOH-ryhmiä sisältävien yhdisteiden reagoida yhdisteiden kanssa, jotka sisältävät vapaan NH2-ryhmän, aikaanifosfonihappojen anhydridien läsnä-20 ollessa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että että kaavan II mukaiset yhdisteet 25 HO-C-CH-NH-CH-(CH, ) -R (II)
Il f I 2 n 0 R1 COOR2 jossa n, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa lämpötilassa -10eC 30 ... +50°C, (Cx-C8 )-alkaanifosfonihappoanhydridin läsnäol lessa kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa R300C-CH-NH (III) II R4 R5 35
II
3 80275 jossa R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti muiden funktionaalisten ryhmien suojaksi liitetyt ryhmät lohkaistaan ja esteröidään mahdollisesti vapaat karboksiryhmät sinänsä tunnetulla tavalla.
5 Saannot tähän asti tunnetuissa menetelmissä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lähtien kaavojen II ja III mukaisista yhdisteistä (esim. HOBt-DCCl-menetelmässä, jossa käytetään DMF:ää tai asetonitriiliä liuottimena) ovat 50-75 %. DCCI:n tapauksessa tuottaa syntyvän 10 disykloheksyylivirtsa-aineen kokonaan erottaminen vaikeuksia, sitäpaitsi tunnettuja ovat vaikeat allergiat karbodi-imidejä kohtaan. Muut reagenssit, esim. muut fosforihapon anhydridit ovat periaatteessa sopivia korvaamaan HOBt-menetelmän, on kuitenkin pyrittävä välttämään reaktiivisia 15 reagensseja sivureaktioiden (esimerkiksi suojaamattoman sekundäärisen aminoryhmän kanssa kaavan II mukaisessa yhdisteessä) estämiseksi.
Esillä oleva menetelmä esittää uuden keinon mainittujen ehtojen optimoimiseksi kaavan I mukaisten yhdistei-20 den taloudellisesta synteesiä varten. Keksinnön mukaisen menetelmän avulla voidaan kaavan II mukaiset yhdisteet muuttaa kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa lievissä olosuhteissa hyvällä saannolla kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. On yllättävää, että tässä ei synny sivureaktioita 25 suojaamattomassa sekundäärisessä aminoryhmässä kaavan II mukaisissa yhdisteissä tai lopputuotteissa.
Funktionaalisten ryhmien suojaksi asetetut ryhmät voidaan lopuksi lohkaista tavallisella tavalla.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan sopivia ovat 30 suoraketjuisten tai haarautuneiden, mahdollisesti syklisten aikaanifosfonihappojen anhydridit, joiden alkaanifos-fonihappojen ketjunpituudet ovat 1-8 hiiliatomia, edullisesti korkeintaan 4 hiiliatomia.
Keksinnön mukaisesti käytetyt fosfonihappoanhydri-35 dit ovat huoneenlämmössä stabiileja. Ne liukenevat helpos- 4 80275 ti useimpiin vettä sisältämättömiin liuottimiin, erityisesti lipidiliuottimiin, kuten kloroformiin tai metyleeni-kloridiin, mutta myös polaarisiin liuottimiin, kuten DMF:iin ja DMA:iin.
5 Aikaanifosfonihappojen anhydrideinä mainittakoon esimerkiksi: metaanifosfonihappoanhydridi, etaanifosfoni-happoanhydridi, n-propaanifosfonihappoanhydridi, n-butaa-nifosfonihappoanhydridi, erityisesti n-propaanifosfonihap-poanhydridi.
10 Alkaanifosfonihappoanhydridien valmistus voi tapah tua sisänsä tunnetulla tavalla, kuten on määritelty julkaisussa Houben-Weyl Methoden der Organischen Chemie, kustantaja G. Thieme, Stuttgart 1963, nide XII/1, s. 612.
Keksinnön mukainen reaktio suoritetaan edullisesti 15 neutraalissa tai heikosti alkalisessa väliaineessa. Yksinkertaisinta on säätää väliaineen pH-arvo lisäämällä ali-faattisia tai sykloalifaattisia tertiäärisiä emäksiä, kuten N-metyylimorfoliinia, N-etyylimorfoliinia tai trial-kyy li amiineja, joissa on korkeintaan 6 C-atomia alkyyli-20 ryhmää kohti.
Liuottimena voidaan käyttää kaikkia peptidisyntee-sissä tavallisia vedettömiä, inerttejä liuottimia, esim. metyleenikloridia, kloroformia, dimetyyliformamidia, di-metyyliasetamidia, dioksaania, tetrahydrofuraania, 1-me-25 tyylipyrrolidonia tai dimetyylisulfoksidia.
Reaktio kuluu yleensä välillä -10°C - +50°C, edullisesti välillä 0°C - huoneen lämpötila riittävän nopeasti loppuun. Lievä lämmittäminen ei haittaa. Korkeammat lämpötilat, noin 50°C:een yläpuolella, eivät ole suositeltavia 30 rasemoitumisvaaran vuoksi.
Keksinnön mukaisia aikaanifosfonihappoanhydridejä käytetään edullisesti ylimäärin (noin 2-2,5 mol alkaani-fosfonihappoanhydridiä/mol liitettävää sidosta). Reaktiossa ei tapahdu rasemoitumista (< 2 %). Käyttämällä orgaa-35 nista tai sekoitettua orgaanista väliainetta voidaan or-
II
5 80275 gaanien faasi sen jälkeen, kun reaktio on saatettu loppuun ravistelemalla liuosta KHS04/K2 S04-vesiliuoksen (pH 2) kanssa ja tämän jälkeen soodabikarbonaattiliuoksen kanssa, puhdistaa pitkälle lähtöaineista sekä epäpuhtauksista.
5 Syntyvät tuotteet jäävät öljyksi orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen ja ne muutetaan esimerkiksi hydraamalla (esim. siinä tapauksessa, että R3 on bentsyyli) tai happo-käsittelyllä (esim. kun R3 on Bu*) biologisesti aktiivisiksi aineisiksi.
10 Keksinnön mukaisella menetelmällä on huomattavia etuja: Synteesireagensseihin pohjautuvissa hapoissa ei tähän mennessä ole havaittu mitään allergiavaikutuksia. Myrkyllisyys on vähäinen. Reagenssi itse, joka on helposti valmistettavissa, ei tuota synteesin jälkeen erityisesti 15 käytettäessä tislattuja alkaanifosfonihappoanhydridejä, mitään vaikealiukoisia sivutuotteita, kuten niitä esiintyy esim. usein käytetyssä peptidinsitomisessa käytettäessä disykloheksyy1ikarbodi-imidiä.
Aikaisemmin kuvattuihin peptidisynteesimenetelmiin 20 verrattuna, jossa käytetään aktivointlaineita, jotka pe-rusutvat 3- tai 5-arvoiseen fosforiin, kuten esim. fosfo-rlatsomenetelmän mukaiseen peptidisynteesiin verrattuna Liegis Ann. Chem. 580, s. 68 (1953), synteesimenetelmään, jossa käytetään dietyylikloorifosfiittia ja tetraetyylipy-25 rofosfiittia (J. Am. Chem. Soc. 74, 5304, 5307 ja 5309) (1952), ja synteesimenetelmään verrattuna, jossa käytetään polyfosforihappoestereitä (Ber. 91, (1958) s. 1073 - 1082 tai J. Org. Chem. 26, 2534 (1961), on keksinnön mukaiselle menetelmällä se etu, että siinä tapahtuu vähemmän rasemoi-30 tumista käytettäessä tavallisesti aminihappoa tai peptidi-esterihydrokloridia.
Erityisen edullinen on menetelmä, joka johtaa kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa n on 2, R on fenyyli, R1 on metyyli, 35 R2 on (C1-C4 )alkyyli ja R3 on (Ct-C6 )alkyyli tai fenyyli-(0,-C, )alkyyli ja 6 80275 R4 ja R5 muodostavat yhdessä niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, ryhmän, joka on tetrahydroisokinolii-ni, oktahydroindoli, oktahydrosyklopenta[6]pyrroli, okta-hydroisoindoli, oktahydrosyklopenta[c]pyrroli tai 2,3,3a,-5 4,5,7a-heksahydroindoli.
R4:n ja R5:n yhdessä niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostamia rengasryhmiä kuvaavat seu-raavat kaavat:
Pyrrolidiini (A), tetrahydroisokinoliini (B), ok-10 tahydroindoli (C), oktahydrosyklopenta[b]pyrroli (D), 2-atsabisyklo[2.2.2)oktaani (E), 2-atsabisyklo[2.2.ljheptaa-ni (F), 2-atsaspiro[4.5]dekaani (G), spiro[(bisyklo- [2.2.1] heptaani)-2,3'-pyrrolidiini] (H), spiro[(bisyklo- [2.2.2] oktaani)-2,3'-pyrrolidiini] (I_), 2-atsatrisyklo- 15 [4.3.0.I69]dekaani (J), oktahydroisoindoli (K), oktahyd- rosyklopenta[c]pyrroli (L) ja 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroin-doli (M).
Niissä yhdisteissä, joissa on useampia kiraaliato-meita, tulevat kyseeseen kaikki mahdolliset diastereomee-20 rit rasemaatteina tai enantiomeereina, tai erilaisten di-astereoisomeerien seokset.
25 30 35 ti 7 80275 C y—COOR3 f^^V^N—COOR3 /\ ( S-O”»· - B ' c 5 O^)-C00R3 ^-S>- ZH^>-COOR3 , COORJ ,
D E F
10 - Q, 1 4 \ n/"COOR3 (^coor3 (^>-coor3 15 G 1 H 1 I 1
®>00R3 O O
20 J ' Cn>COOR3 OcOOR3
' * ' L
Q~\ 3 N--Vjj^-COOR·5
25 M
Erityisen edullisesti voidaan keksinnön mukaisen menetelmän mukaan saada seuraavat yhdisteet.
N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-prolii-30 nibentsyyliesteri N-(l-R-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-prolii-nibentsyyliesteri N- (1-R, S-karbetoksi-3-f enyylipropyyli) -S-alanyyli-S-pro-liinibentsyyliesteri 35 N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-S- proliini-bentsyyliesteri 8 80275 N- (l-R-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-S-proliini-bentsyyliesteri N- (1-R, S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli ) -S-alanyyli- S-proliini-bentsyyliesteri 5 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N £-bentsyylioksikar-bonyy1i-S-lysyy1i-S-proli ini-tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-tyrosyyli-S-prolii-nibentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-metyyli-S-tyrosyy-10 li-S-proliinibentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli- S-proliinibentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon tert-butyylies-15 teri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-S- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon tert-butyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ne-bentsyylikarbonyy-20 li-S-lysyyli-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyy-lihapon tert-butyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli- S-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon tert-butyyliesteri 25 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aS,-7aS)oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyy1iesteri N- (1 -S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli) -S-alanyyli- (2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N e-bentsyylioksikar-30 bonyyli-S-lysyyli- ( 2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karbok-syylihapon tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-Ne-bentsyyliok-sikarbonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aS, 7aS )-oktahydroindoli-2-kar-boksyylihapon tert-butyyliesteri 35 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-metyyli-S-tyrosyy- 9 80275 li(2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyy-liesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli-5 esteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,-7aS)oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli-10 esteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Νε-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aR, 7aS )-oktahydroindoli-2-karbok-syylihapon tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-Nc -bentsyyliok-15 sikarbonyyli-S-lysyyli-(2S, 3aR, 7aS )-oktahydroindoli-2-kar-boksyylihappobentsyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -O-etyyli-S-tyrosyyli-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli-esteri 20 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,- 7aS)oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ne-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aR, 7aR)-oktahydroindoli-2-karbok-syylihapon tert-butyyliesteri 25 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli- (2S,3aR,7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli-esteri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-( 2S, 3aR, 7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihap-30 pobentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aS, -7aR)oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri N- (1-S-karbetoksi -3 - f enyy 1 ipropyyli) -0-etyyli -S - tyrosyy 1 i -(2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli-35 esteri 10 80275 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ne-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyr-roli-2karboksyylihapon tert-butyyliesteri N- (1 - S - kar betok s i - 3 - syk loheksyy 1 ipropyy 1 i) -N ε - bent syy 1 iok-5 sikarbonyyli-S-lysyyli-( 2S,3aR, 6aS)-oktahydrosyklopenta- [b]pyrroli-2-karboksyylihapon tert-butyyliesteri N-(l-S-karbotoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-happobentsyyliesteri 10 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-2-atsa- bisyklo[2.2.2]-oktaani-3-karboksyylihappobentsyyliesteri N- (1 -S-karbetoksi -3 - f enyy 1 ipropyy 1 i)-0-etyyli -S- tyrosyy 1 i- S-2-atsabisyklo[2.2.2]-oktaani-3-karboksyylihappobentsyyliesteri 15 N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-S- 2- atsabisyklo[2.2.2]-oktaani-3-karboksyylihappobentsyyli-esteri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-Nc -bentsyyliok-sikarbonyyli-S-2-atsabisyklo[2.2.2] -oktaani-3-karboksyyl!-20 hapon tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ne-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-S-2-atsabisyklo[2.2.2]-oktaani-3-karbok-syylihapon tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-ekso-2-25 atsabisyklo [2.2.1] -heptaani-3-karboksyylihappobentsyylies-teri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-ekso-2-atsabisyklo [2.2.1] -heptaani-3-karboksyylihappobent-syyliesteri 30 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Νε-bentsyylioksikar- bonyyli-S-lysyyli-3-S-ekso-2-atsabisyklo[2.2.1]-heptaani- 3- karboksyylihapon tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-3S-endo- 2-atsabisyklo[2.2.1] -heptaani-3-karboksyylihappobentsyyli-35 esteri
II
11 80275 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-endo-2-atsabisyklo[2.2.1]heptaani-3-karboksyy1ihappobent-syyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ne-bentsyylioksikar-5 bonyyli-S-lysyyli-3S-endo-2-atsabisyklo[2.2.1] -heptaani- 3-karboksyy1ihapon tert-butyyliester1 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli- 3S-endo-2-atsabisyklo[2.2.1]-heptaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteri 10 N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2-atsaspi- ro-[4.5]-dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli- 2-atsaspiro- [4.5] -dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyylies-teri 15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Νε-bentsyylioksikar- bonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro- [4.5] -dekaani-3-S-karboksyy-1ihapon tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-2-atsaspiro- [4.5]-dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyylies-20 teri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-Νε-bentsyyliok-sikarbonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro-[4.5]-dekaani-3-S-kar-boksyylihapon tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro[bi-25 syklo [2.2.1]-heptaani-2,3'-pyrrolidiini]-5'-S-karboksyy-lihappo bentsyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-spiro[bisyklo[2.2.1] -hept aani-2,3' -pyrrolidiini] -5' -S-kar-boksyylihappobentsyyliesteri 30 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-N-bentsyylioksikarbo- nyyli-S-lysyyli-spiro- [bisyklo[2.2.1] -heptaani-2,3' -pyrrolidiini] -5'-karboksyylihapon tert-butyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-spiro [ bisyklo [2.2.1] -heptaani-2,3' -pyrrolidiini ] -5' -karbok-35 syylihappobentsyyliesteri 12 80275 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N£-tert-butok-sikarbonyyli-S-lysyyli-spiro-[bisyklo[2.2.1]-heptaani-2,3'-pyrrolidiini]-5 *-S-karboksyylihappobentsyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-f enyylipropyyli )-S-alanyyli-spiro-[bi-5 syklo[2.2.2]-oktaani-2,3'-pyrrolidiini]-5'-S-karboksyyli- happobentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-etyyli-S-tyrosyyli-spiro- [bisyklo[2.2.2] -oktaani-2,3' -pyrrolidiini] -5' -S-kar-boksyylihappobentsyyliesteri 10 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Νε -tert-butoksikar- bonyyli-S-lysyyli-spiro-[bisyklo[2.2.2]-oktaani-2,3'-pyrrolidiini] -51-S-karboksyylihappobentsyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro- [bisyklo[2.2.2] -oktaani-2,3' -pyrrolidiini] -5 ’ -S-karbok-15 syylihappobentsyyHesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-atsatri-syklo-[4.3.0.16·9]-dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyyli-esteri N- (1 -S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -O-etyyli-S-tyrosyyli-20 2-atsatrisyklo-[4.3.0.16,9]-dekaani-3-S-karboksyylihappo- bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ne-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-2-atsatrisyklo-[ 4.3.0.16 9]-dekaani-3- S-karboksyylihapon tert-butyyliesteri 25 N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-2- atsatrisyklo-[4.3.0.16 · 9]-dekaani-3-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N e-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-2-atsatrisyklo-[4.3.0.16 · 9 ]-dekaani-3-30 S-karboksyylihapon tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-trans-oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihappobentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-okta-hydroisoindoli-l-S-karboksyylihappobentsyyliesteri 35 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli- 13 80275 trans-oktahydroisoindoll-1-S-karboksyylihappobentsyy1ies-teri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-cis-oktahydroisoindoli-1-S-karboksyylihappobentsyylies teri 5 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-okta- hydro-syklopenta-[c]-pyrroli-l-S-karboksyylihappobentsyy-liesteri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-cis-ok tahydrosyklopenta [ c] -pyrrol i -1-S-karboksyylihappobent-10 syyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-Ne-tert-butok-sikarbonyyli-S-lysyyli-cis-oktahydrosyklopenta-[c]-pyrro-li-l-S-karboksyylihappobentsyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2,3,3a, -15 4,5,7a-heksahydroindoli-cis-endo-2-S-karboksyylihapon tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydroindoli-cis-ekso-2-S-kar-boksyylihapon tert-butyyliesteri 20 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-2,- 3,3a, 4,5,7a-heksahydroindoli-cis-endo-2-S-karboksyylihapon tert-butyyliesteri
Seuraavien esimerkkien on tarkoitus valaista keksinnön mukaista menetelmää.
25 Esimerkki 1 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyll)-S-alanyyli-cls-endo-2-atsa-bisyklo[3.3.0] -oktaani-3-S-karboksyyllhap-pobentsyyliesteri (N-etyylimorfoliini emäksenä) 31 g S,S,S-2-atsabisyklo-[3.3.0]-oktaani-3-karbok-30 syylihapon bentsyyliesterihydrokloridia ja 30 g N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alaniinia lietetään 300 ml:aan metyleenikloridia. 1 tunnin kuluttua lisätään sekoittaen 66 ml n-propaanifosfonihappoanhydridiä (50 %:na liuoksena metyleenikloridissa) ja 81 g N-etyylimorfolii-35 nia. Lämpötila pidetään jäillä jäähdyttäen välillä 0°C ja i4 80275 huoneenlämpötila. 2 tunnin kuluttua tutkitaan muutosta ohutkerroskromatografian avulla (pii-happogeelisysteemi: CHClj/MeOH/AcOH 50+10+3). Jätetään muutamaksi tunniksi huoneenlämpöön (mahdollisesti yön yli), haihdutetaan va-5 kuumissa, laimennetaan reaktion sakka metyleenikloridilla (300 ml) noin 0,4 l:n kokonaistilavuuteen ja uutetaan 1 x 150 ml:11a vettä, 1 x 150 ml:11a vettä plus 90 ml:11a 25 % kaliumvetysulfaattia, ja 2 x 150 ml:n erällä NaHC03 :n 5 % vesiliuosta. Orgaaninen faasi kuivataan pienen määrän 10 yllä kiinteätä natriumsulfaattia ja suodatetaan. Lähes väritön suodos haihdutetaan. Saanto: 95 - 100 %. Teoreettisesta saannon ja tuotteen puhtauden tutkimiseksi voidaan kuvatun menetelmän mukaan suorittaa katalyyttinen bentsyy-lin poisto (metanoli/Pd/C). Reaktiotuote N-(1-S-karboetok-15 si-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-cis-endo-2-atsabisyklo- [3.3.0] -oktaani-3-S-karboksyylihappo) kiteytyy eetteristä 80-90 %:lla saannolla (laskettuna S,S,S-2-atsabisyklo- [3.3.0] -oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesterihydro-kloridista). Sp: 109°C; [a]*4 = + 15,7° (C=l, metanoli).
20 Esimerkki 2 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyllpropyyli )-S-alanyyli-cis-endo-2-atsabisyklo- [3.3.0] -oktaani-3-S-karboksyylihap-pobentsyyliesteri (trietyyliamiini emäksenä) 20 g S,S,S-2-atsabisyklo-[3.3.0]-oktaani-3-karbok-25 syylihapon bentsyyliesterihydrokloridia lietetään 200 ml:aan metyleenikloridia. Siihen lisätään 66 ml trietyyli-amiinia ja 20 g N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinia. Sitten siihen tiputetaan jäissä Jäähdyttäen ja sekoittaen 44 ml n-propaanifosfonihappoanhydridiä (50 %:na 30 liuoksena metyleeni kloridissa). Reaktioliuoksen lämpötila on välillä 0°C ja 25°C. Sitä sekoitetaan 3 tuntia, jonka jälkeen laimennetaan 200 ml:11a metyleenikloridia, sekoitetaan 200 ml:aan vettä, erotetaan vedestä ja pestään peräkkäin 200 ml:11a vettä plus 100 ml:11a 25 % kaliumvety-35 sulfaattia, sitten 150 ml:11a vettä ja lopuksi 100 1S 80275 ml :11a natriumvetykarbonaattia. Metyleenikloridiliuos kuivataan kiinteän magnesiumsulfaatin yllä ja suodatetaan. Väritön suodos haihdutetaan. Saanto: noin 95 % bentsyyli-esteriä.
5 Saannon ja tuotteen puhtauden tutkimiseksi voidaan bentsyyliryhmät poistaa katalyyttisesti kuvatun menetelmän mukaan (metanoli/Pd/C). Reaktiotuote N-(1-S-karboetoksi- 3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-cis-endo-2-atsabisyklo- [3.3.0] -oktaani-3-S-karboksyylihappo kiteytyy di-isopro-10 pyylieetteristä 90 % saannolla S,S,S-2-atsabisyklo- [3.3.0] -oktaani-3-karboksyylihapon bentsyylihydrokloridis-ta laskettuna.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti: 15 Esimerkki 3 N- (l-S-karboetoksl-3-fenyyli-propyyll )-S-alanyyll-spiro-[bisyklo[2.2.2]oktaani-2,31-pyrrolldllnl]-5'-S-karboksyy-lihappobentsyyliesterl 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 - 7,3 (s, 5H); 7,15 (s, 5H); 5,15 20 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,7 - 3,1 (m, 3H); 2,9 - 2,4 (m, 2H); 2,3 - 1,0 (m, 18H); 1,2 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 4 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyll-propyyli)-S-alanyyli-2-atsa-trisyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaanl-3-S-karboksyylihappobentsyyli-25 esteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 - 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 5H); 2,4 - 1,4 (m, 14H); 1,3 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 5 30 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyyll-propyyli) -O-etyyll-S-tyrosyy- ll-2-atsatrlsyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani-3-S-karboksyylihap-pobentsyyllesteri 1H-NMR-arvot (CDC13) 6 - 7,2 (s, 5H); 7,0 - 6,6 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 4,9 - 3,0 (m, 12H); 4,2 (q, 2H); 3,0 - 0,9 35 (m, 15H); 1,2 (t, 2H) ppm ie 80275
Esimerkki 6 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli )-S-alanyyli-trans-oktahydroi soindoli-1-S-karboksyy1ihappobentsyy1iester1 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5H), 5,1 5 (s, 2H), 4,5 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,4 - 2,3 (m, 6H); 2.5 - 1,4 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm Esimerkki 7 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli2,3,3a,-4,5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyylihappotert-butyyli-10 esteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6 * 7,2 (s, 5H)? 6,0 - 5,4 (m, 2H); 4.6 - 3,9 (m, 4H); 3,8 - 0,8 (m, 20H); 1,4 (s, 9H) ppm Esimerkki 8 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli )-S-alanyyli( 2S, 3aS, -15 7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) δ = 7,4 (s, 5H); 7,2 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 12H), 1,25 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 9 20 N-(l-S-karboetoksl-3-fenyyli-propyyli )-S-alanyyli( 2S, 3aS, -6aS) -oktahydrosyklopenta [b] pyrroli-2-karboksyylihappobent-syyliesteri 1H-NMR-arvot (CDCI3 ) 6 - 7,3 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, lH); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 25 6H); 2,4 - 1,4 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 10 N - (1 - S - kar boetoks i - 3 - sy kloheksyy 1 i -propyy 1 i) -N F - bent syy 1 i -oksikarbonyyli-S-lysyyli- (2S, 3aS, 6aS) -oktahydrosyklopenta- [b]pyrroli-2-karboksyylihappotert-butyyliesteri 30 1H-NMR-arvot (CDC13) δ - 7,3 (s, 5H); 5,06 (s, 2H); 4,18 (q, 2H); 5,0 - 3,6 (m, 4H); 3,6 - 3,0 (m, 4H); 2,5 - 0,9 (m, 30H); 1,27 (t, 3H); 1,2 (s, 9H) ppm Esimerkki 11 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli )-S-alanyyli-( 2S, 3aR-35 6aR)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo-bentsyyliesteri 11 i7 80275 1 H-NMR-arvot (CDClj) 6 « 7,3 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9 - 4,3 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,5 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 12 5 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyyll-propyyli )-S-alanyyll-( 2S, 3aR, 6aS) -okt ahydrosyklopent a [ b ] pyr rol i - 2 -karboksyy 1 ihappobent -syyliesteri 1H-NMR-arvot (CDClj ) 6 - 7,3 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,8 - 4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,5 (m, 10 6H); 2,4 - 1,4 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 13 N-( l-S-karboetoksl-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-2-atsa-bisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyyllhappo-bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 - 7,2 (s, 5H); 7,08 (s, 5H); 5,1 15 (s, 2H); 4,5 - 4,2 (m, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,9 - 3,1 (m, 16H); 1,4 - 1,1 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 14 N-( l-S-karboetoksl-3-fenyyll-propyyli )-S-alanyyll-3S-ekso- 2-atsabisyklo[2.2.1]heptaanl-3-karboksyylihappobentsyyli-20 esteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 * 7,1 (s, 5H); 7,0 (s, 5H); 5,0 (s, 2H); 4,5 - 3,9 (m, 3H); 3,8 - 3,1 (m, 2H); 3,0 - 1,0 (m, 12H); 1,32 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 15 25 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-2-atsa- spiro[4.5]dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 * 7,3 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5,1 (s, 2H); 4,4 - 4,0 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 3,7 - 3,0 (m, 4H); 2,9 - 1,0 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm 30 Esimerkki 16 N-( l-S-karboetoksl-3-fenyyli-propyyli )-S-alanyyli-spiro-[bisyklo[2.2. l]heptaani-2,3 * -pyrrolidiini] -51 -karboksyyli-happobentsyy1iesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6 = 7,3 (s, 5H); 7,15 (s, 5H); 5,15 35 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,4 - 4,0 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); ie 80275 3,7 - 3,0 (m, 4H); 2,9 - 2,5 (m, 2H); 2,4 - 1,0 (m, 16H); 1.2 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 17 N-(l-S-karboetoksl-3-fenyyll-propyyll )-Q-metyyll-S-tyro-5 syyll - (2S, 3aS, 7aS) -oktahydrolndoll-2-karboksyyllhappobent- syyllesterl 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,1 - 6,5 (2d, 4H); 4,4 - 4,0 (m, 3H); 3,9 - 3,0 (m, 3H); 3,5 (s, 3H); 2,9- 1.2 (m, 17H); 1,3 (t,3H) ppm 10 Esimerkki 18 N- (l-S-karboetoksl-3-sykloheksyyli-propyyli)-S-alanyyll (2S,3aR,7aS)-oktahydrolndoll-2-karboksyylihappobentsyyll-esterl 1 H-NMR-arvot (CDClj) δ - 7,2 (s, 5H); 5,16 (s, 2H); 15 4,9 - 4,2 (m, 1H); 3,9 - 2,4 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 23H); 1.3 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 19 N-( l-S-karboetoksl-3-fenyyll-propyyll)-S-alanyyll(2S,3aR, -7aS)-oktahydrolndoli-2-karboksyyllhappobentsyyliesteri 20 1H-NMR-arvot (CDC13) 6 = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,16 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 20 N-(l-S-karboetoksl-3-fenyyll-propyyll)-S-alanyyll-(2S,-25 3aR, 7aR) -oktahydrolndoli -2-karboksyyllhappobentsyyliesterl 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,4 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,55 (d, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,4 - 2,3 (m, 6H); 2.4 - 1,3 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm Esimerkki 21 30 N-(l-S-karboetoksl-3-fenyyll-propyyll)-N ε -bentsyylloksl- karbonyyli-S-lysyyll-( 2S, 3aR, 7aR)-oktahydrolndoll-2-kar-boksyyllhappotert-butyyllesterl 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5,4 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 2,8 - 2,3 (m, 4H); 2,0 - 1,0 (m, 35 20H); 1,0 (s, 3H) ppm il 19 80275
Esimerkki 22 N-( l-S-karboetoksl-3-fenyyll-propyyll )-S-alanyyli-S-pro-liinibentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 - 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,15 5 (q, 2H); 4,3 (m, 1H); 3,6 - 3,0 (m, 3H); 2,9 - 1,8 (m, 2H); 1,3 (t, 3H); 1,15 (d, 2H) ppm Esimerkki 23 N- (l-S-karboetoksl-3-sykloheksyyli-propyyll) -S-alanyyli- S-l, 2,3,4-ΐ6ΐ:ΓβΗγάΓθΐ8<^1ηο1ϋη1-3^β^€^5γγ1^3ρρΐτί6η:-10 butyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) δ = 7,2 (s, 4H); 4,3 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9 - 3,0 (m); 1,23 (d, 3H); 1,05 (s, 9H) ppm
Esimerkki 24 N-(l-S-karboetoksl-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyll-(2S,-15 3aS, 7aS) -oktahydrolndoll-2-karboksyylihappobentsyyliesterl 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,13 (s, 10H); 5,2 (s, 2H); 4,65 (m, 2H); 4,12 (q, 2H); 4,5 - 3,0 (m, 3H); 2,9 - 1,0 (m, 11H); 1,23 (t, 3H),* 1,20 (d, 3H) ppm Esimerkki 25 20 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyll-propyyli)-N -bentsyylioksi- karbonyyli-S-lysyyli-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-kar-boksyylihappotert-butyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6 = 7,2 (s, 10H); 5,2 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 2,8 - 2,3 (m, 4H); 2,0 - 1,0 (m, 20H; 1,0 (s, 9H) 25 ppm
Esimerkki 26 N- (1 -S-karboetoksl-3- f enyyli-propyyli) -S-alanyyli (2S, 3aS, -6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo 1,6 g esimerkin 9 mukaista bentsyyliesteriä liuote-30 taan 20 ml:aan etanolia ja bentsyyli poistetaan hydrogeno-lyyttisesti lisättäessä 0,1 g 10 % Pd/C:tä normaalipaineessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa myös paineessa, jolloin reaktioaika lyhenee. Lasketun vetymäärän talteenoton jälkeen katalysaattori suodatetaan pois ja liuos 35 haihdutetaan vakuumissa. Kahtaisioni kiteytyy lähes kvantitatiivisin saannoin eetteristä.
Sulamispiste: 110 - 112eC (hajoaminen).
Claims (9)
1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 * * * R3OOC-CH-N-C-CH-NH-CH-(CH, ) -R (I) I I H I , 2 n R4 R5 O R1 COOR2 10 jossa n on 1 tai 2, R on sykloheksyyli tai fenyyli, R1 merkitsee (C2-C6)alkyyliä, joka mahdollisesti on mono-substituoitu aminolla, asyyliaminolla, metoksifenyylillä tai etoksifenyylillä,
15 R2 merkitsee (Cj-C4 )alkyyliä, R3 merkitsee vetyä, fenyyli(Cx-C4 )alkyyliä tai (C1-C6)~ alkyyliä, R4 ja R5 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, ryhmän, joka on pyrrolidiini, tetrahydro-20 isokinoliini, oktahydroindoli, oktahydrosyklopenta[b]pyr-roli, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani, 2-atsabisyklo[2.2.1]-heptaani, 2-atsaspiro[4.5]dekaani, spiro[(bisyklo[2.2.1]-heptaani)-2,3’-pyrrolidiini], spiro[(bisyklot2.2.2]oktaani) -2,3' -pyrrolidiini], 2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9]dekaani, 25 oktahydroisoindoli, oktahydrosyklopenta[c]pyrroli tai 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli, tunnettu siitä, että kaavan II mukaiset yhdisteet HO-C-CH-NH-CH-(CH2 )n-R (II)
30 OR1 COOR2 jossa n, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa lämpötilassa -10°C ... +50°C, (Cj-CB)-alkaanifosfonihappoanhydridin läsnäol-35 lessa kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa 21 80275 R3 OOC-CH-NH (III) » I R4 R5 jossa R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdol-5 lisesti muiden funktionaalisten ryhmien suojaksi liitetyt ryhmät lohkaistaan ja esteröidään mahdollisesti vapaat karboksiryhmät sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että toimitaan n-propaanifosfoni- 10 happoanhydridin läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa tert. orgaanisen amiinin läsnäollessa.
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen mene telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [S,S,S,S,S]-N-[(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)alanyyli]-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen mene- 20 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[(1(S)- karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-(S)-alanyyli]-3aR,7aS-okta-hydroindoli-2-(S)-karboksyylihappobentsyyliesteri.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [S,S,S]-
25 N- [ (l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )alanyyli] -tetrahydro- isokinoliini-3-karboksyylihappotert-butyyliesteri.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S,S,S,S,S )-N-(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)alanyyli-2- 30 atsabisyklo[3.3.0]-oktaani-3-karboksyylihappobentsyylies-teri.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-endo-2,3,3a- 35 4,5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyylihappotert-butyyli- esteri. 22 80275
9. Jonkin patenttivaatimuksista 4, 5 tai 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bentsyyliesterin sijasta valmistetaan vastaava tert-butyyliesteri. Il 23 80275
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3333455 | 1983-09-16 | ||
| DE19833333455 DE3333455A1 (de) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843591A0 FI843591A0 (fi) | 1984-09-13 |
| FI843591L FI843591L (fi) | 1985-03-17 |
| FI80275B true FI80275B (fi) | 1990-01-31 |
| FI80275C FI80275C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=6209236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843591A FI80275C (fi) | 1983-09-16 | 1984-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras ester. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055591A (fi) |
| EP (1) | EP0135181B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0798836B2 (fi) |
| KR (1) | KR910007575B1 (fi) |
| AR (1) | AR245453A1 (fi) |
| AT (1) | ATE49979T1 (fi) |
| AU (1) | AU575585B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338162C (fi) |
| DE (2) | DE3333455A1 (fi) |
| DK (1) | DK166027C (fi) |
| ES (1) | ES535918A0 (fi) |
| FI (1) | FI80275C (fi) |
| GR (1) | GR80368B (fi) |
| HU (1) | HU198303B (fi) |
| IE (1) | IE57799B1 (fi) |
| IL (1) | IL72946A (fi) |
| MA (1) | MA20226A1 (fi) |
| MX (1) | MX167396B (fi) |
| NO (1) | NO167808C (fi) |
| NZ (1) | NZ209544A (fi) |
| PT (1) | PT79203B (fi) |
| ZA (1) | ZA847259B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| WO1986000896A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-02-13 | Schering Corporation | NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA ADb BDPYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| WO2014202659A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine |
| HUE039419T2 (hu) | 2014-06-11 | 2018-12-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Eljárás ramipril elõállítására |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2901843A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19575012I2 (de) * | 1980-10-23 | 2002-01-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1983
- 1983-09-16 DE DE19833333455 patent/DE3333455A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-09-07 DE DE8484110677T patent/DE3481192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-07 AT AT84110677T patent/ATE49979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 EP EP84110677A patent/EP0135181B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-10 HU HU843417A patent/HU198303B/hu unknown
- 1984-09-13 AR AR84297947A patent/AR245453A1/es active
- 1984-09-13 FI FI843591A patent/FI80275C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-13 CA CA000463071A patent/CA1338162C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 MX MX008247A patent/MX167396B/es unknown
- 1984-09-14 GR GR80368A patent/GR80368B/el unknown
- 1984-09-14 JP JP59191869A patent/JPH0798836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 MA MA20450A patent/MA20226A1/fr unknown
- 1984-09-14 ES ES535918A patent/ES535918A0/es active Granted
- 1984-09-14 ZA ZA847259A patent/ZA847259B/xx unknown
- 1984-09-14 IL IL72946A patent/IL72946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 AU AU33071/84A patent/AU575585B2/en not_active Expired
- 1984-09-14 NO NO843663A patent/NO167808C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 PT PT79203A patent/PT79203B/pt active IP Right Revival
- 1984-09-14 DK DK440484A patent/DK166027C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 IE IE2351/84A patent/IE57799B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 NZ NZ209544A patent/NZ209544A/xx unknown
- 1984-09-15 KR KR1019840005640A patent/KR910007575B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-23 US US07/173,024 patent/US5055591A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n- alkylerade dipeptidfoereningar och en vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| EP0413762B1 (en) | Peptide analogs and their use as haptens to elicit catalytic antibodies | |
| EP0260118B1 (en) | Selective amidination of diamines | |
| FI80275B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras ester. | |
| PT99096A (pt) | Processo para a preparacao de antagonistas de receptores de fibrinogenio, por exemplo derivados de alanina | |
| US4331592A (en) | Process for the preparation of carboxylic acid amides and peptides | |
| Banerjee et al. | Novel synthesis of various orthogonally protected C α-methyllysine analogues and biological evaluation of a Vapreotide analogue containing (S)-α-methyllysine | |
| FI80464C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras estrar. | |
| PH26415A (en) | Derivatives of bicyclic aminocarboxylic acids and process for their preparation | |
| FI88153C (fi) | Foerfarande foer racematisk avskiljning av optiskt aktiva bicykliska imino- -karboxylsyraestrar och saolunda erhaollna foereningar och deras anvaendning till syntes av karboxialkyldipeptider | |
| US4293481A (en) | Tripeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme | |
| KR890000769B1 (ko) | 프롤린 유도체의 제법 | |
| US4876359A (en) | Novel gamma-butyrolactone derivatives | |
| US5948939A (en) | Selective amidination of diamines | |
| KR100225459B1 (ko) | 술포닐발린계 펩타이드 화합물의 제조방법 | |
| CA1065858A (en) | Peptide enzyme inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |