NO167808B - Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167808B NO167808B NO843663A NO843663A NO167808B NO 167808 B NO167808 B NO 167808B NO 843663 A NO843663 A NO 843663A NO 843663 A NO843663 A NO 843663A NO 167808 B NO167808 B NO 167808B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compounds
- alkyl
- formula
- preparation
- octane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title description 3
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 title 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole Chemical compound C1CCCC2NCCC21 PDELQDSYLBLPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- -1 ester hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-ethylheptanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCC(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JCUJFSWZBBGJFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N chloro(diethoxy)phosphane Chemical compound CCOP(Cl)OCC TXHWYSOQHNMOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphanyl diethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OP(OCC)OCC RDXABLXNTVBVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012070 reactive reagent Substances 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N sodium;hydron;carbonate Chemical compound [Na+].OC(O)=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I:
hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr cykloheksyl eller fenyl,
R1 betyr (Ci-C6)alkyl,
R2 er (C1-C4)alkyl,
R<3> er hydrogen, fenyl(C1-C4)alkyl eller (Cj-Cfc)alkyl, R<4> og R<5> danner sammen med de atomer som bærer dem et heterocyklisk, bicyklisk ringsystem valgt blant azabi-cyklo[3,3,0]oktan og oktahydroindol,
karakterisert ved at forbindelser med formel II:
hvori n, R, R1 og R<2> har ovennevnte betydning, i et inert løsningsmiddel med temperatur -10"C til +50*C, i nærvær av (Ci-Cs)alkanfosfonsyreanhydrider omsettes med forbindelser med formel III:
hvori R<3>, R<4> og R<5> har ovennevnte betydning, eventuelt for beskyttelse av andre funksjonelle grupper innførte rester avspaltes og eventuelt frie karboksygrupper forestres på i og for seg kjent måte.
Ved forbindelsene som har flere chirale atomer kommer det i betraktning alle mulige dlastereomerer som racemater eller enantlomere eller blandinger av forskjellige dlastereomere.
Til fremstilling av karboksylsyreamid- og peptidbindinger er det kjent et stort antall fremgangsmåter (se f.eks. Eouben-Weyl, Methoden der organischen Chemle, Bind XV, del II, side 1-364, videre Angew, Chemle 92, 129 (1980)). Alle disse fremgangsmåter har med forskjellige resultater det formål å sikre de for synteser av peptider nødvendige kriterier av racemlserlngsfrihet, den enkle og skånende gjennomførbarhet ved høye utbytter og med lett tilgjengelige, mest mulig ufarlige utgangsmaterialer.
Fra US-patent nr. 4.331.592 er det kjent en fremgangsmåte til fremstilling av karboksylsyreamidgruppe-holdige forbindelser ved omsetning av COOH-gruppeholdige forbindelser med forbindelser som inneholder en fri NH2~gruppe i nærvær av anhydrider av alkanfosfonsyrer.
Utbyttene ved de tidligere kjente metoder til fremstilling av forbindelse med formel I, idet det gås ut fra forbindelser med formel II og III (f.eks. HOBt-DCCI-metoden med DMF eller acetonitril som oppløsnlngsmiddel) ligger ved 50-7556. I tilfelle DCCI byr den fullstendige fjerning av det dannede dicykloheksylurinstoff på vanskeligheter, dessuten er det kjent vanskelige allergier mot karbodiimider. Andre reagenser, f.eks. andre anhydrider av fosforsyre er prinsipielt egnet til å erstatte HOBt-fremgangsmåten, imidlertid gjelder det å unngå reaktive reagenser for å hindre bireaksjoner (eksempelvis med den ubeskyttede sekundære aminogruppe i forbindelsen med formel II).
Foreliggende fremgangsmåte betyr en ny vei til å optimere de nevnte betingelser for en økonomisk syntese av forbindelser med formel I. Ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar det seg omsette forbindelser med formel II med slike med formel III under milde betingelser i godt utbytte til forbindelser med formel I. Det er overraskende at det derved ikke kommer til bireaksjoner ved den ubeskyttede sekundære amlnogruppe i forbindelsene med formel II resp. slutt-produktet .
De innførte rester til beskyttelse av funksjonelle grupper kan deretter avspaltes på vanlig måte.
Egnet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er anhydrider av de rettlinjede eller forgrenetkjedede, eventuelt cyklisk alkanfosfonsyrer med kjedelengder på 1-8 karbonatomer, fortrinnsvis inntil 4 karbonatomer.
De ifølge oppfinnelsen anvendte fosfonsyreanhydrider er stabile ved værelsestemperatur. I de fleste ikke-vandige oppløsningsmidler, spesielt i lipidoppløsningsmidler som kloroform eller metylenklorid, men også i polare oppløsnings-midler som DMF og DMA er de lett oppløselige.
Som anhydrider av alkanfosfonsyrer skal det eksempelvis nevnes: metanfosfonsyreanhydrid, etanfosfonsyreanhydrid, n-propanfosfonsyreanhydrid, n-butanfosfonsyreanhydrid, spesielt n-propanfosfonsyreanhydrid.
Fremstillingen av alkanfosfonsyreanhydridet kan foregå på i og for seg kjent måte som f.eks. i Houben-Weyl, "Methoden der Organischen Chemle", G. Thieme Veri., Stuttgart 1963, bind XII/1, side 612.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen gjennomføres fortrinnsvis i nøytralt eller svakt alkalisk medium. Enklest er det å innstille mediets pH-verdi ved tilsetningen av alifatiske eller cykloalifatiske tert.-baser som N-metylmorfolin, N-etylmorfolin eller trialkylaminer med inntil 6 C-atomer pr. alkylrest.
Som oppløsningsmiddel kan det finne anvendelse alle i peptidsyntesen vanlige vannfrie, inerte oppløsningsmidler, f.eks. metylenklorid, kloroform, dlmetylformamld, dimetyl-acetamld, dioksan, tetrahydrofuran, 1-metylpyrrolidon eller dimetylsulfoksyd.
Reaksjonen forløper vanligvis tilstrekkelig hurtig mellom -10*C til +50<*>C, fortrinnsvis mellom 0<*>C og værelsestemperatur. Svak oppvarming skader ikke. Høyere temperaturer, f.eks. over 50°C, er ikke å anbefale på grunn av racemiseringsfaren.
Alkanfosfonsyreanhydridene som fremstilles ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis i overskudd (ca. 2-2,5 mol alkanfosfonsyreanhydrid/mol til binding som skal knyttes). Reaksjonen forløper racemiseringsfritt (<2S6). Ved anvendelse av et organisk eller blandet-organisk medium kan den organiske fase etter avreaksjon ved utrystning med vandig KHSC>4/K2S04-oppløsning (pH 2) og deretter med soda-bi-karbonatoppløsning sterkt befris for utgangsstoffer, samt forurensninger. De dannede produkter blir tilbake som olje til inndamping av den organiske fase og overføres eksempelvis ved hydrogenering (f.eks. i tilfelle R<3> = benzyl, nitro-benzyl) eller syrebehandling (f.eks. når R<3> = Bu<*>) til biologisk aktive stoffer.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har betraktelige fordeler: Ved de syrene som ligger til grunn for syntesereagensene er det hittil ikke iakttatt noen allergivirkning. Toksisiteten er liten. Selve reagenset som er lett å fremstille gir spesielt ved utnyttelse av destillerte alkanfosfonsyre-anhydrider etter syntesen ingen tungtoppløselige biprodukter, som de f.eks. som opptrer ved den hyppig anvendte peptid-knytting under anvendelse av dicykloheksylkarbodiimid.
I forhold til de hittil omtalte fremgangsmåter av peptid-syntese under anvendelse av aktiveringsmldler på basis av 3-eller 5-verdig fosfor som-f.eks. peptldsyntesen Ifølge fosforazometoden (Lleblgs Ann. Chemle. 580, side 68 (1953)) syntesemetoden under anvendelse av dietylklorfosfit og tetraetylpyrofosfit (J. Am. Chem. Soc. 74, 5304, 5307 og 5309) (1952) og syntesemetodene under anvendelse av polyfos-forsyreestere (Ber. 91, (.1958), side 1073-1082 eller J. Org. Chem. 26, 2534 (1961)) har fremgangsmåten Ifølge oppfinnelsen fordelen med mindre racemisering ved den vanlige anvendelse av aminosyrer resp. peptidesterhydroklorider.
Forbindelsen med formel I er hemstoffer av angiotensin converting-enzymet (ACE) resp. mellomprodukter ved fremstilling av slike hemstoffer og kan anvendes til bekjempelse av høyt blodtrykk av forskjellig genese. Slike forbindelser er eksempelvis kjent fra US-patent nr. 4.344.949, 4.374.847, 4.350.704, EP-A 50.800, 31.741, 51.020, 49.658, 49.605, 29.488, 46.953 og 52.870. De er videre gjenstand for de tyske søknader P 32 26 768.1, P 31 51 690.4, P 32 10 496.0, P 32 11 397.8, P 32 11 676.4, P 32 27 055.0, P 32 42 151.6, P 32 46 503.3 og P 32 46 757.5.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
N-(l-S-karboetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester (N-ety^mor^o^in_som_base j 31 g S,S,S-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyrebenzyl-esterhydroklorid og 30 g N-(l-S-karboetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanin oppselmmes i 300 ml metylenklorid. Man tilsetter i løpet av 1 time' under omrøring 66 ml n-propanfosfonsyreanhydrid (i form av 50% oppløsning i metylenklorid) og 81 g N-etylmorfolin. Temperaturen holdes ved isavkjøling mellom 0"C og værelsestemperatur. Etter to timer kontrolleres omsetningen ved hjelp av tynnsjiktkromatografi (kiselgel-system: CHCl3/MeOH/AcOH 50:10:3). Man hensetter noen timer ved værelsestemperatur (eventuelt natten over), lnndamper i vakuum en fortynnet reaksjonsblanding med metylenklorid (300 ml) til ca. 0,4 1 samlet volum og ekstraherer én gang med 150
ml vann, én gang med 150 vann + 90 ml 2556-ig kaliumhydrogen-sulfat og to ganger med hver gang 150 ml av en vandig 5#-ig NaHCOQ-oppløsning. Den organiske fase tørkes over noe fast natriumsulfat og filtreres. Man lnndamper til omtrent fargeløse filtrater. Utbytte: 95-100# av det teoretiske. For å overprøve utbyttet og produktets renhet kan det avbenzyl-
eres katalytisk etter beskrevet fremgangsmåte (metanol/Pd/C). Reaksjonsproduktet N-(l-S-karboetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre) krystalliserer fra eter i 80-90#-ig utbytte (ref. til S,S,S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester-hydroklorid).
Smp. 109°C [a]D<24> = +15,7° (C = 1, metanol).
Eksempel 2
N-(l-S-karboetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyrebenzylester l^É^.^rietYlaminsombasej 20 g S,S,S-2-azabicyklo[3,3,0]-oktan-3-karboksylsyre-benzylester-hydroklorid oppslemmes i 200 ml metylenklorid. Hertil settes 66 ml trietylamin og 20 g N-(l-S-karboetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanin. Deretter tildrypper man under isavkjøling og omrøring 44 ml n-propanfosfonsyreanhydrid (i form av en 50$6-ig oppløsning i metylenklorid). Reaksjons-oppløsningens temperatur ligger mellom 0"C og 25°C. Det etteromrøres 3 timer, fortynnes deretter med 200 ml metylenklorid, utføres med 200 ml vann, atskilles fra vann og vaskes i rekkefølge med 200 ml vann + 100 ml 2556-ig kaliumhydrogén-sulfat, deretter med 150 ml vann og endelig med 100 ml natriumhydrogenkarbonat. Metylenkloridoppløsningen tørkes over fast magnesiumsulfat og filtreres. Man lnndamper det fargeløse filtrat.
Utbytte: ca. 95% av benzylesteren.
Til overprøving av utbyttet og produktets renhet kan det avbenzyleres katalytisk etter beskrevet fremgangsmåte (metanol/Pd/C). Reaksjonsproduktet N-(l-S-karboetoksy-3-fenylpropyl)-S-alanyl-cis-endo-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-S-karboksylsyre krystalliseres fra diisopropyleteren i 90#-ig utbytte, referert til S,S,S-2-azabicyklo[3,3,0]oktan-3-karboksylsyrebenzylhydroklorid.
Claims (3)
1.
Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel (I):
hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr cykloheksyl eller fenyl,
R1 betyr ( C^ Cf, )alkyl,
R2 er (C1-C4)alkyl,
R<3> er hydrogen, f enyl ( C-^- C^ )alkyl eller ( C^- C^ )alkyl, R<4> og R<5> betyr sammen med de atomer som bærer dem et
heterocyklisk, bicyklisk ringsystem valgt blant azabi-cyklo[3,3,0]oktan og oktahydroindol, karakterisert ved at forbindelser med formel (II):
hvori n, R, R<1> og R<2> har ovennevnte betydning, i et inert løsningsmiddel med temperatur —10"C til +50°C, i nærvær av (C^-Cg)alkanfosfonsyreanhydrider omsettes med forbindelser med formel (III):
hvori R<3>, R<4> og R<5> har ovennevnte betydning, eventuelt for beskyttelse av andre funksjonelle grupper innførte rester avspaltes og eventuelt frie karboksygrupper forestres på i og for seg kjent måte.
2.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1,karakterisert ved at det arbeides i nærvær av n-propanfosfonsyreanhydrid.
3.
Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-2, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et tert.organisk amin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833333455 DE3333455A1 (de) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO843663L NO843663L (no) | 1985-03-18 |
| NO167808B true NO167808B (no) | 1991-09-02 |
| NO167808C NO167808C (no) | 1991-12-18 |
Family
ID=6209236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO843663A NO167808C (no) | 1983-09-16 | 1984-09-14 | Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5055591A (no) |
| EP (1) | EP0135181B1 (no) |
| JP (1) | JPH0798836B2 (no) |
| KR (1) | KR910007575B1 (no) |
| AR (1) | AR245453A1 (no) |
| AT (1) | ATE49979T1 (no) |
| AU (1) | AU575585B2 (no) |
| CA (1) | CA1338162C (no) |
| DE (2) | DE3333455A1 (no) |
| DK (1) | DK166027C (no) |
| ES (1) | ES535918A0 (no) |
| FI (1) | FI80275C (no) |
| GR (1) | GR80368B (no) |
| HU (1) | HU198303B (no) |
| IE (1) | IE57799B1 (no) |
| IL (1) | IL72946A (no) |
| MA (1) | MA20226A1 (no) |
| MX (1) | MX167396B (no) |
| NO (1) | NO167808C (no) |
| NZ (1) | NZ209544A (no) |
| PT (1) | PT79203B (no) |
| ZA (1) | ZA847259B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| JPS61502818A (ja) * | 1984-07-30 | 1986-12-04 | シェリング・コ−ポレ−ション | シス、エンド−オクタヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピロ−ル−２−カルボキシレ−トの新規製造方法 |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3801587A1 (de) * | 1988-01-21 | 1989-08-03 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| WO2014202659A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of amides of n-[1-(s)-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-l-alanine |
| US10112973B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-10-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of ramipril |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2901843A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| EP0278530A3 (de) * | 1980-08-30 | 1989-08-02 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| SU1327787A3 (ru) * | 1981-11-05 | 1987-07-30 | Хехст Аг (Фирма) | Способ получени цис,эндо-2-азабицикло-/3,3,0/-октан-3-карбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
-
1983
- 1983-09-16 DE DE19833333455 patent/DE3333455A1/de not_active Ceased
-
1984
- 1984-09-07 AT AT84110677T patent/ATE49979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 EP EP84110677A patent/EP0135181B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-07 DE DE8484110677T patent/DE3481192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-10 HU HU843417A patent/HU198303B/hu unknown
- 1984-09-13 FI FI843591A patent/FI80275C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-13 AR AR84297947A patent/AR245453A1/es active
- 1984-09-13 CA CA000463071A patent/CA1338162C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 GR GR80368A patent/GR80368B/el unknown
- 1984-09-14 DK DK440484A patent/DK166027C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 MA MA20450A patent/MA20226A1/fr unknown
- 1984-09-14 IE IE2351/84A patent/IE57799B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 NO NO843663A patent/NO167808C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 PT PT79203A patent/PT79203B/pt active IP Right Revival
- 1984-09-14 ES ES535918A patent/ES535918A0/es active Granted
- 1984-09-14 IL IL72946A patent/IL72946A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 AU AU33071/84A patent/AU575585B2/en not_active Expired
- 1984-09-14 MX MX008247A patent/MX167396B/es unknown
- 1984-09-14 JP JP59191869A patent/JPH0798836B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 ZA ZA847259A patent/ZA847259B/xx unknown
- 1984-09-14 NZ NZ209544A patent/NZ209544A/xx unknown
- 1984-09-15 KR KR1019840005640A patent/KR910007575B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-03-23 US US07/173,024 patent/US5055591A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260118B1 (en) | Selective amidination of diamines | |
| US4331592A (en) | Process for the preparation of carboxylic acid amides and peptides | |
| NO167808B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere. | |
| Yamauchi et al. | Synthesis of peptide analogs containing (2-aminoethyl) phosphonic acid (Ciliatine) | |
| JP3176619B2 (ja) | 芳香族スルホンアミド化合物、阻害剤及びそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0144103B1 (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| US4138394A (en) | Peptide derivatives and a method of measuring collagenase activity | |
| Banerjee et al. | Novel synthesis of various orthogonally protected C α-methyllysine analogues and biological evaluation of a Vapreotide analogue containing (S)-α-methyllysine | |
| SU837319A3 (ru) | Способ получени оптических изомеров -(2-бЕНзгидРилэТил)- -(1-фЕНилэТил)-АМиНА или иХ СОлЕй | |
| NO167743B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av n-alkylerte dipeptider og deres estere. | |
| SE452318B (sv) | Aminosyror till anvendning som mellanprodukter vid framstellning av bestatiner | |
| Galéotti et al. | A straightforward synthesis of α-amino phosphonate monoesters using BroP or TPyClU | |
| US4176009A (en) | Method of measuring collagenase activity | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| US20140142279A1 (en) | Method for peptide synthesis | |
| Zervas et al. | Studies on Arginine Peptides. III. On the Structure of Tricarbobenzoxy-L-arginine1 | |
| HU221619B1 (hu) | Eljárás peptidek előállítására és intermedierek | |
| Phillips et al. | Synthesis and study of glutaryl-S-(. omega.-aminoalkyl)-L-cysteinylglycines as inhibitors of glyoxalase I | |
| CA1235120A (en) | Proline derivatives and process for producing the same | |
| US4876359A (en) | Novel gamma-butyrolactone derivatives | |
| SU765258A1 (ru) | Трет.-бутиловые эфиры -карбонил - -аминокислот в качестве промежуточного продукта дл синтеза пептидов | |
| AU609774B2 (en) | Peptidylaminodiols | |
| WO2004101494A1 (es) | Inhibidores de calpaina | |
| Sureshbabu et al. | HOAt. DCHA as co-coupling agent in the synthesis of peptides employing Fmoc-amino acid chlorides as coupling agents: Application to the synthesis of β-casomorphin | |
| JPH0780902B2 (ja) | ペプチド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |