FI80464C - Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras estrar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras estrar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80464C FI80464C FI843590A FI843590A FI80464C FI 80464 C FI80464 C FI 80464C FI 843590 A FI843590 A FI 843590A FI 843590 A FI843590 A FI 843590A FI 80464 C FI80464 C FI 80464C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- carbon atoms
- carboxylic acid
- phenylpropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 8G464
Menetelmä N-alkyloltujen dipeptidien ja niiden esterien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmis-5 tamiseksi, joilla on kaava I
* * * R3 OOC-CH-N—C-CH-NH-CH- (CH, ) -R (I) i i ti i 2 n R4 R5 0 R1 COOR2 5 jossa n on 1 tai 2, R on sykloheksyyli tai fenyyli, R1 on (Cj-C6)alkyyli, joka mahdollisesti on monosubsti-tuoitu aminolla, asyyliaminolla, metoksifenyylillä tai etoksifenyylillä, 10 R2 on (Cx -C4 )alkyyli, R3 on vety, fenyylifC^ -C4 )alkyyli tai (Cj-C6)-alkyyli, R4 ja R5 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, ryhmän, joka on pyrrolidiini, tetrahydro-isokinoliini, oktahydroindoli, oktahydrosyklopenta[b]pyr-15 roli, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani, 2-atsabisyklo[2.2.1]-heptaani, 2-atsaspiro[4.5]dekaani, spiro[(bisyklo[2.2.1]-heptaani)-2,3'-pyrrolidiini], spiro[(bisyklo[2.2.2]oktaa-ni )-2,3 ' -pyrrolidiini], 2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani, oktahydroisoindoli, oktahydrosyklopenta[c]pyrroli tai 20 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat antigiotensiiniä muuttavan entsyymin (Angiotensin Converting Enzymes, ACE) estoaineita tai välituotteita tällaisia estoaineita valmistettaessa ja niitä voidaan käyttää eri alkuperää olevan 25 korkean verenpaineen torjuntaan. Tällaiset yhdisteet ovat tunnettuja esimerkiksi seuraavista lähteistä: US-patentti-julkaisut 4 344 949, 4 374 847 ja 4 350 704, EP-A-hakemus-julkaisut 50 800, 31 741, 51 020, 49 658, 49 605, 29 488, 46 953 ja 52 870. Niitä kuvataan edelleen DE-patenttihake-30 mukeissa 32 26 768.1, 31 51 690.4, 32 10 496.0, 2 80464 32 11 397.8, 32 11 676.4, 32 27 055.0, 32 42 151.6, 32 46 503.3 ja 32 46 757.5.
Karboksyylihappoamidi- ja peptidiyhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan lukuisia menetelmiä (katso esim.
5 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, nide XV, osa II, s. 1-364. Lisäksi Angew. Chemie 92, 129 (1980)). Kaikki nämä menetelmät pyrkivät erilaisin tuloksin siihen, että peptidien synteesiin varmistetaan tarpeelliset kri-teeriot, joilla saadaan rasemisoimisvapaus, yksinkertai-10 nen ja huolellinen suoritettavuus suurilla saannoilla ja käyttämällä helposti saatavia, mahdollisimman vaarattomia lähtöaineita.
EP-hakemusjulkaisusta A-56618 tunnetaan menetelmä karboksyylihappoamidiryhmiä sisältävien yhdisteiden val-15 mistamiseksi saattamalla COOH-ryhmiä sisältäviä yhdisteitä reagoimaan yhdisteiden kanssa, jotka sisältävät vapaa NH2-ryhmän, dialkyylifosfiinihappoanhydridien läsnäollessa.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 20 yhdisteet, joilla on kaava II
HO-C-CH-NH-CH-(CH2 )n-R (II) 0 R1 COOR2 25 jossa n, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan fosfiinihappoanhydridien läsnäollessa, joilla on kaava lii R6 R8 30 0=Ρ-0-Ρ=0 (III)
I I
R7 R9 jossa R6 , R7 , R8 ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat (Cx0 )-alkyyli ja edullisesti (C1-C4 )-alkyyli, rea-35 goimaan neutraalissa tai heikosti alkalisessa väliainees- 11 3 80464
sa lämpötilan ollessa £ +50°C, yhdisteiden kanssa, joilla on kaava IV
R3 OOC-CH-NH (IV) 5 R4 R5 jossa R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti lohkaistaan muiden funktionaalisten ryhmien suojaamiseksi tuodut ryhmät ja mahdollisesti esteröidään va-10 paat karboksiryhmät sinänsä tunnetulla tavalla.
Saannot tähän asti tunnetuissa menetelmissä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lähdettäessä kaavojen II ja IV mukaisista yhdisteistä ovat 50 - 70 % (esim. HOBt-DCCl-menetelmä liuottimena ollessa DMF tai 15 asetonitriili ). DCCIrn tapauksessa syntyvän disykloheksyy-liurean kokonaan poistaminen aiheuttaa vaikeuksia; sen lisäksi vaikeat allergiat karbodi-imidejä vastaan ovat tunnettuja. Muut reagoivat aineet, esim. muut fosforihap-poanhydridit ovat periaatteessa sopivia korvaamaan HOBt-20 menetelmän; on kuitenkin vältettävä liian reaktiivisia reagensseja sivureaktioiden estämiseksi (esimerkiksi suojaamattoman sekundäärisen aminoryhmän reagoinnin estäminen kaavan II mukaisessa yhdisteessä).
Esillä oleva menetelmä muodostaa uuden tien mainit-25 tujen ehtojen optimoimiseksi kaavan I mukaisten yhdisteiden taloudellista synteesiä varten. Keksinnön mukaisen menetelmän avulla voidaan kaavan II mukaiset yhdisteet muuttaa kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa lievissä olosuhteissa hyvällä saannolla kaavan I mukaisiksi yhdis-30 teiksi. On yllättävää, että tällöin ei tapahdu sivureaktioita suojaamattomassa sekundäärisessä aminoryhmässä kaavan II mukaisissa yhdisteissä tai lopputuotteissa.
Funktionaalisten ryhmien suojaksi tuodut ryhmät lohkaistaan sen jälkeen tavalliseen tapaan pois.
35 Edullisia ovat sellaiset fosfiinihappoanhydridit, 4 80464 joilla on kaava III, jossa R6-R9 - ovat (Cx -C4 )-alkyyli. Edullisia ovat edelleen anhydridit, joissa kumpikin P-ato-mi on samalla tavalla substituoitu.
Keksinnön mukaisesti käytetyt fosfiinihappoanhyd-5 ridit ovat värittömiä nesteitä. Ne ovat huoneen lämpötilassa pysyviä ja niitä voidaan tislata hajoamatta alennetussa paineessa. Ne liukenevat useimpiin liuottimiin, erityisesti lipidiliuottimiin kuten kloroformiin tai metylee-nikloridiin, mutta myös polaarisiin liuottimiin kuten DMF, 10 DMA ja vesi. Vedessä tapahtuu hidas hajoaminen.
Dialkyylifosfiinihappojen anhydrideinä mainittakoot esimerkiksi metyylipropyylifosfiinihappoanhydridi, metyy-libutyylifosfiinihappoanhydridi, dietyylifosfiinihappoan-hydridi, di-n-propyylifosfiinihappoanhydridi, di-n-butyy-15 lifosfiinihappoanhydridi, erityisesti metyylietyylifosfii- nihappoanhydridi.
Dialkyylifosfiinihappoanhydridien valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla, esim. saattamalla dialkyylifosfiinihappokloridi reagoimaan dialkyylifosfii-20 nihappoalkyyliestereiden kanssa 150-160°C:ssa (Houben-
Weyl, Methoden der organischen Chemie, G. Thieme Veri., Stuttgart 1963, nide XII, sivut 266-). Erityisen edullisia ovat menetelmät, joissa dialkyylifosfiinihappo, sen suolat tai esterit saatetaan reagoimaan fosfogeenin kanssa (DE-25 patenttijulkaisu 129 583, DE-kuulutusjulkaisu 2 225 545).
Keksinnön mukainen reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan neutraalissa tai heikosti alkalisessa väliaineessa. Yksinkertaisinta on asettaa väliaineen pH-arvo lisäämällä alifaattisia tai sykloalifaattisia tertiäärisiä 30 emäksiä kuten N-metyylimorfoliinia, N-etyylimorfoliinia tai trialkyyliamiineja, jossa on korkeintaan 6 C-atomia alkyyliryhmää kohti. Edullisessa työskentelyssä kaksifaa-sisissa systeemeissä voidaan organisen emäksen asemesta käyttää myös puskurisysteemeinä toimivia aikalisiä suolo-35 ja, esimerkiksi hiilihapon tai fosforihapon tällaisia suoloja.
ti 5 80464
Liuottimina voidaan käyttää kaikkia peptidisyn-teesissä tavallisia inerttejä liuottimia, esim. metyleeni-kloridia, etikkaesteriä, kloroformia, dimetyyliformamidia, dimetyyliasetamidia, dioksaania tai tetrahydrofuraania.
5 Synteesi voidaan toteuttaa myös sekoitusvesi- liuotinsysteemeissä. Näillä tarkoitetaan seoksia, joissa on vettä ja jotakin veden kanssa sekoittuvaa orgaanista liuotinta, kuten dioksaani/vesi, tetrahydrofuraani/vesi tai dimetyyliformamldi/vesi. Yllättäen ovat kaksifaasiset 10 systeemit kuten CH2Cl2/vesi, etikkaesteri/vesi tai 3-me-tyylitetrahydropyraani/vesi käyttäen emäksenä Na2C03:a tai K2C03:a erityisen sopivia (vaaditaan hyvä sekoittaminen).
Reaktio kuluu yleensä loppuun huoneen lämpötilassa riittävän nopeasti. Kevyt lämmittäminen ei vahingoita. 15 Korkeammat lämpötilat, noin 50°C:n yläpuolelta, eivät ole rasemoitumisvaaran takia suositeltavia ja ovat tarpeettomia.
Keksinnön mukaisia fosfiinihappoanhydridejä käytetään edullisesti ylimäärin (noin 1,2-2,5 moolia fosfiini-20 happoanhydridiä moolia kohti liitettävää sidosta). Ne voidaan lisätä reaktioseokseen tiputtaen sellaisinaan laimen-tamattomina tai orgaaniseen liuottimeen liuotettuina.
Etyylimetyylifosfiinihappoanhydridi sopii erityisen hyvin, koska se on liukoinen sekä veteen että myös orgaa-25 nisiin liuottimiin ja sen kanssa karboksyylihapoista muodostetuilla seka-anhydrideillä on huoneen lämpötilassa toivottu keskimääräinen aktiivisuus. Tätä yhdistettä voidaan käyttää erityisen edullisesti "sisääntiputusmenetel-mässä" koska minkäänlaista anhydridin reaktiota aminoryh-30 mien kanssa ei havaittu. Emästen läsnäollessa in situ yhdisteestä II muodostettu seka-anhydridi VI reagoi yksinomaan ja miltei kvantitatiivisella saannolla kaavan IV mukaisten aminohappoestereiden kanssa.
Seka-anhydridin keskimääräinen aktiivisuus ilmenee 35 teknisissä järjestelyissä lisäksi edullisesti siten, että 6 80464 läsnä on vain vähäinen positiivinen muutoslämpö eikä jääh-dytysongelmia esiinny.
Erityisen edullinen menetelmämuunnos ilmenee siitä, että reaktio voidaan toteuttaa kaksifaasisena vedessä ja 5 veden kanssa vain rajoitetusti tai ei ollenkaan sekoittuvassa liuottimessa kuten esim. CH2C12, AcOEt, johon reaktiotuote (I) on liukoinen, mutta lähtöaineet sekä muut lisätyt reagoivat aineet (orgaanisten tertiääristen emästen suolat, sooda, fosfiinihapposuolat jne.) kuitenkin 10 liukenevat vain huonosti.
Reaktiossa ei tapahdu rasemoitumisia (< 2 %) eikä reaktiota häiritse liuottimien ja reagoivien aineiden vesipitoisuus, niinpä se voidaan erityisen edullisesti toteuttaa jopa vedessä tai kaksifaasisissa systeemeissä 15 käyttäen orgaanisia (NEM, Et3N jne) tai edullisesti epäorgaanisia emäksiä (esim. soodaa).
Käytettäessä orgaanista tai sekoitettua orgaanista väliainetta voidaan orgaaninen faasi sen jälkeen, kun reaktio on saatettu loppuun ravistelemalla liuosta vesipi-20 toisella KHS04/K2S04-liuoksen (pH 2) ja sen jälkeen sooda-bikarbonaattiliuoksen kanssa, vapauttaa pitkälle lähtöaineista sekä epäpuhtauksista. Syntyvät tuotteet jäävät jäljelle öljyinä orgaanisen faasin haihduttamisen jälkeen ja ne muutetaan esimerkiksi hydraamalla (esim. tapauksessa 25 R3 on bentsyyli) tai happokäsittelyllä (esim. kun R3 = Bu* ) biologisesti aktiivisiksi aineiksi.
Erityisen edullinen on menetelmä, joka johtaa yhdisteisiin, joilla on kaava I, jossa n on 2, R on fenyyli, R1 on metyyli, R2 on (C2-C4 )-alkyyli ja R3 on (C^-CjJal-30 kyyli tai fenyyli(Cx-C4 )alkyyli (kuten bentsyyli) ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, ryhmän, joka on tetrahydroisokinoliini, okta-hydroindoli, oktahydrosyklopenta[b]pyrroli, oktahydroiso-indoli, oktahydrosyklopenta[c]pyrroli tai 2,3,3a,4,5,7a-35 heksahydroindoli.
tl 7 80464 R4 :n ja R5:n yhdessä niiden atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, muodostamia rengasryhmiä kuvaavat seu-raavat kaavat: pyrrolidiini (A), tetrahydroisokinoliini (B), oktahydroin-5 doli (C), oktahydrosyklopenta[b]pyrroli (D), 2-atsabisyk-lo[2.2.2]oktaani (E), 2-atsabisyklo[2.2.1]heptaani (F), 2-atsaspiro[4.5]dekaani (G), spiro[bisyklo[2.2.1]heptaa-ni)-2,31-pyrrolidiini] (H), spiro[bisyklo[2.2.2]oktaani)~ 2,3'-pyrrolidiini] (I), 2-atsatrisyklo[4,3.0.16 · 9]dekaani 10 (J), oktahydroisoindoli (K) oktahydrosyklopenta[c]pyrroli (L) ja 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli (M).
8 80464
Rakennekaavat J-V COOR3
5 \ / COOR3 ^ I I
A B
xo cA 3(>i .A
VyXN>C00RJ V__/^Lcoor /—ky1- “ H , COOR3
C D E
/ 3 / \ 3
Z -^k^-COOR \N COOR XN
.
F G H
20 ^J~\ 3 <^A-COOR3
\N^~C00R
25
I J
r—\ H
30 \ / Hy U' H ^kN^-COOR3
/ VcOOR3 \ —COOR., H
N N' N 3 I '
K L M
il 35 9 80464
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti voidaan, aina sen mukaan, mitä kiraalisia lähtöyhdisteitä käytettiin, saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa kiraali-suuskeskukset ovat S- ja/tai R-konfiguraatiossa tai rasee-5 misesti.
Erityisen edullisesti voidaan seuraavat yhdisteet saada keksinnön mukaisella menetelmällä.
N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-prolii-nibentsyyliesteri 10 N-(l-R-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-prolii- nibentsyyliesteri N- (1-R, S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-S-pro-liinibentsyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-S-15 proliinibentsyyliesteri N- (l-R-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli ) -S-alanyyli-S-proliinibentsyyliesteri N- (1-R, S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli) -S-alanyyli- S-proliinibentsyyliesteri 20 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N £-bentsyylioksikar- bonyyli-S-lysyyli-S-proliini-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-tyrosyyli-S-prolii-nibentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-metyyli-S-tyrosyy-25 li-S-proliinibentsyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli-S-proliinibentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-S-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo-tert-butyylies-30 teri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-S- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-Ns -bentsyylikarbonyy-35 li-S-lysyyli-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyy- lihappo-tert-butyyliesteri ίο 8 0 464 N- (l-S-karbetoksi-3-f enyylipropyyli) -O-etyyli-S-tyrosyyli- S—1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 5 3aS,7aS)oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyylies-teri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyyli-esteri 10 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ne-bentsyylioksikar- bonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aS, 7aS)-oktahydroindoli-2-karbok-syylihappo-tert-butyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-N ^-bentsyyliok-sikarbonyyli-S-lysyyli-(2S,3aS,7aS ) -oktahydroindoli-2-15 karboksyylihappo-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-metyyli-S-tyrosyy-li-( 2S, 3aS, 7aS )-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bent^ syyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-f enyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli-20 ( 2S, 3aS, 7aS )-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyyli- esteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2s, 3aR, 7aS )-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyylieste-ri 25 N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli- (2S, 3aR, 7as )-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyy-liesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N ^-bentsyylioksikar-bonyy 1 i - S - ly syy 1 i - ( 2S, 3 aR, 7 aS) -okt ahydroindol i - 2 -karbok-30 syyllhappo-tert-butyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyll )-Ne-bentsyyliok-sikarbonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aR, 7aS)-oktahydroindoli-2-kar-boksyylihappobentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-f enyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyy-35 li-( 2S, 3aR, 7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bent-syyliesteri li n 80464 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aR, 7aR)oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyylies-teri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikar-5 bonyyli-S-lysyyli-(2S,3aR, 7aR)-oktahydroindoli-2-karbok-syylihappo-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aR, 7aR) -oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyy-liesteri 10 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli-(2S,3aR, 7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aS, 7aR) -oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyylieste-15 ri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-li-( 2S, 3aS, 7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyy-liesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-N -bensyylioksikarbo- c 20 nyyli-S-lysyyli-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrro-1i-2-karboksyy1ihappo-tert-butyyllester1 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-N £-bentsyyliok-sikarbonyyli-S-lysyyli-(2S, 3aR, 6aS)-oktahydrosyklopenta- [b]pyrroli-2-karboksyylihappo-tert-butyyllesteri 25 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyll-S-tyrosyyl±- (2S, 3aR, 6aS )-oktahydrosyklopenta[b] -pyrroli-2-karboksyyli-happo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyllpropyyli)-S-alanyyli-S-2-atsa-bisyklo[2.2.2]oktaanl-3-karboksyylihappo-bentsyyliesterl 30 N- (l-S-karbetoksl-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli- S-2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyylihappo-bentsyy-1iesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-S-2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyylihappo-bentsyylies-35 terl 12 80464 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N -bentsyyli-oksikarbonyyli-S-2-atsablsyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyy-lihappo-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N e-bentsyylioksikar-5 bonyyli-S-lysyyli-S-2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karbok-syy11happo-tert-butyy1iester1 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-ekso-2-atsabisyklo[2.2.2]heptaani-3-karboksyylihappo-bentsyyli-esteri 10 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-3S- ekso-2-atsabisyklo[2.2.2]heptaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikar- ε bonyyli-S-lysyyli-2S-ekso-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-15 karboksyylihappo-tert-butyyliesteri N- (1-S-karbetoksi-3-f enyylipropyyli) -S-alanyyli-3S-endo-2-atsabisyklo [2.2.1] heptaani-3-karboksyylihappo-bentsyyli-esteri N-(l“S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-20 endo-2-atsabisyklo[2.2. l]heptaani-3-karboksyylihappo-bent-syyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikar- ε bonyyli-S-lysyyli-3S-endo-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 25 N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyyli- 3S-endo-2-atsabisyklo[2.2. l]heptaani-3-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2-atsaspi-ro[4.5]dekaani-3-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri 30 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -O-etyyli-S-tyrosyyli- 2-atsaspiro[4.5]dekaani-3-S-karboksyylihappo-bentsyylies-teri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksi- ε karbonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro[4.5]dekaani-3-S-karbok-35 syylihappo-tert-butyyliesteri tl
V
« 80464 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-2-atsaspiro [4.5] dekaani-3-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N -bentsyyli-oksikarbonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro[4.5]dekaani-3-S-karb-5 oksyylihappo-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro[bi-syklo[2.2.1]heptaani-2,3'-pyrrolidlini]-5'-S-karboksyyli-happo-bentsyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyyllpropyyli)-O-etyyli-S-tyrosyyli-10 spiro[bisyklo[2.2.l]heptaani-2,3'-pyrrolidlini]-5'-S-kar-boksyylihappo-bentsyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-spiro[bisyklo[2.2. l]heptaani-2,3' -pyr-rolidiini]-5'-S-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 15 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli- spiro[bisyklo[2.2.l]heptaani-2,3'-pyrrolidlini]-5’-S-kar-boksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-Ne-tert-butok-sikarbonyyli-S-lysyyli-spiro[bisyklo[2.2.1]heptaani-2,3'-20 pyrrolidlini]-5'-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro[bi-syklo[2.2.2]oktaani-2,3 ' -pyrrolidlini]-5' -S-karboksyyli-happo-bentsyyliesteri N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli-25 spiro[bisyklo[2.2.2]oktaani-2,3' -pyrrolidlini] -5' -S-kar- boksyylihappo-bentsyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-N£-tert-butoksikarbo-nyyli-S-lysyyli-spiro[bisyklo[2.2.2]oktaani-2,3'-pyrroli-diini]-5’-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri 30 N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyylispi-ro[bisyklo[2.2.2]oktaani-2,3 '-pyrrolidlini]-5'-S-karbok-syylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-atsatri-syklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani-3-S-karboksyylihappo-bentsyylies-35 teri 14 80464 N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-tyrosyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 -9]dekaani-3-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-N^-bentsyylioksikar-5 bonyyli-S-lysyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani-3-S-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani-3-S-karboksyylihappo-bent-syyliesteri 10 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli J-N^-bentsyylioksikar- bonyyli-S-lysyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani-3-S-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-trans-ok-tahydroisoindoli-l-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri 15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-okta-hydroisoindoli-l-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N- (l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-trans-oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihappo-bentsyylies-teri 20 N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-cis- oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-okta-hydrosyklopenta[c]pyrroli-1-S-karboksyylihappo-bentsyyli-esteri 25 N-( l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-cis- oktahydrosyklopenta[c]pyrroli-l-S-karboksyylihappo-bent-syyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N -tert-butok- ε sikarbonyyli-S-lysyyli-cis-oktahydrosyklopenta[c]pyrroli-30 1-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- 2,3,3a, 4, 5,7a-heksahydroindoli-cis-endo-2-S-karboksyyli- happo-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-0-etyyli-S-ty-35 rosyyli-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyyli-
II
15 80464 happo-tert-butyyliesteri N-(l-S-karbetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri.
5 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää.
Esimerkki 1
Homogeeninen menetelmä 85 g S,S,S-atsabisyklo-[3.3.0]oktaani-3-karboksyy-10 lihappobentsyyliesterihydrokloridia ja 88 g (S,N(karbo-etoksi-3-fenyylipropyyli)-alaniinia lietetään 500 ml:aan metyleenikloridia. Yhden tunnin aikana lisätään sekoittaen 120 ml etyylimetyylifosfiinihappoanhydridiä (50 %:sen liuoksen muodossa metyleenikloridissa) ja 200 ml trietyy-15 liamiinia. Reaktio tarkistetaan 2 tunnin kuluttua ohutle-vykromatografiällä (piihappogeeli-systeemi: CHC13/MeOH/AcOH 50+10+3). Jos aminohappobentsyyliesteriä on vielä osoitettavissa lisätään vielä 20 ml anhydidiä ja 50 ml ET3N:ää. Annetaan seistä joitakin tunteja huoneen 20 lämpötilassa (mahdollisesti yli yön), haihdutetaan tyhjössä, laimennetaan reaktioannos metyleenikloridilla (500 ml) noin 1 litran kokonaistilavuuteen ja uutetaan 1 x 500 ml:11a kaliumvetysulfaatti/kaliumsulfaatti-liuosta (50 g KHS04 1 litrassa vettä), ja 2 x kulloinkin 500 ml:11a 25 vesipitoista 5 %:sta NaHC03-liuosta. Orgaaninen faasi kuivataan kiinteällä natriumsulfaatilla ja suodatetaan 2-3 cm:n paksuisen piihappogeelikerroksen läpi. Pestään 250 ml:11a metyleenikloridia tai etikkaesteriä ja haihdutetaan lähes väritön eluaatti. Saanto: 85-95 % teoreettisesta. 30 Tuotteen saannon ja puhtauden tarkistamiseksi voidaan kuvatun menetelmän mukaisesti bentsyyli poistaa katalyytti-sesti (metanoli/Pd/C). Reaktiotuote - ((S)-N(l-karbetoksi- 3-fenyylipropyyli) -alanyyli-2-atsabisyklo[3.3.0] oktaani- 3-karboksyylihappo) kiteytyy eetteristä 80-90 %:sella 35 saannolla (laskettuna (S)-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-kar- 16 80 464 boksyylihappobentsyyliesteri-hydrokloridista).
24
Sp: 109°C; [a] D = +15,8° (C » 1, metanoli)·.
Esimerkki 2
Kaksifaasinen menetelmä 5 28,2 g (S,S,S)-atsabisyklo[3.3.0]oktaani-3-karbok- syylihappobentsyyliesteri*HCl ja 29,5 g (S)-N-karboetoksi- 3-fenyyli-l-propyyli)-alaniinia lietetään seokseen, jossa on 150 ml vettä ja 100 ml metyleenikloridia. Voimakkaan sekoituksen alaisena lisätään hitaasti samanaikaisesti 10 liuos, jossa on 70 g kaliumkarbonaattia (tai samanarvoinen määrä soodaa) 150 ml:ssa vettä, ja noin 150 ml metyyli-etyylifosfiinihappoanhydridin 25 %:sta liuosta metyleeni-kloridissa tai vastaava määrä ΜΕΡΑ:aa muussa väkevyydessä. pH-arvon tulee olla välillä 9-10; lisäys on loppuunsuori-15 tettu noin 2 tunnissa. Reaktion täydellisyys tarkistetaan ohutlevykromatografisesti vielä kahden tunnin kuluttua aminohappobentsyyliesterin poissaololla orgaanisessa faasissa. Laimennetaan vielä 250 ml:11a metyleenikloridia ja vesipitoinen faasi erotetaan.
20 Orgaanista faasia uutetaan 1 x 100 ml:11a vesipi toista liuosta, jossa on 50 g KHS04 :a ja 100 g K2S04 :a/l, ja senjälkeen 1 x 250 ml:11a vesipitoista 5 %:sta NaHC03/Na2 C03-liuosta. Orgaaninen faasi kuivataan 10 g: 11a kiinteätä natriumsulfaattia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäl-25 jelle jäänyt väritön öljy voidaan käsitellä valmiiksi kuten esimerkissä 1 esitettiin. Kiteisen lopputuotteen saanto: 80-90 %. Tätä tietä saatu lopputuote on fysikaalisissa arvoissaan yhtäpitävä esimerkissä 1 saadun tuotteen arvojen kanssa ja sille on ominaista erityinen puhtaus. 30 (DC: piihappogeeli-valmislevyjä [MERCK AG] Si02-60; systeemi CHCI3/MeOH/HOAc 50:10:5 (V:V)).
Emäslisäys voi tapahtua myös automaattisen titraus-laitteen avulla muuttumattomassa pH-arvossa.
Esimerkki 3 35 Kaksifaasinen menetelmä il 17 8 0 464 29,0 g [S,S,S]-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyyliesteri*HCl ja 29,5 g (S)-N-3-fenyyli-l-karbetok-si-propyyli-alaniinia lietetään seokseen, jossa on 200 ml vettä ja 100 ml metyleenikloridia. Voimakkaan sekoituksen 5 alaisena lisätään samanaikaisesti hitaasti liuos, jossa on 70 g kaliumkarbonaattia (tai samanarvoinen määrä soodaa) 150 ml:ssa vettä ja 150 ml metyylietyylifosfiinihap-poanhydridin 25 %:sta liuosta metyleenikloridissa. pH-ar-von tulee olla välillä 9-10; käytettäessä 3-metyylitetra-10 hydropyraania orgaanisena liuottimena voidaan työskennellä pH 7-9:ssä. Lisääminen on loppuunsuoritettu noin 2 tunnissa. Reaktion täydellisyys tarkistetaan vielä kahden tunnin kuluttua ohutlevykromatografisesti aminohappobentsyy-liesterin poissaololla orgaanisessa faasissa. Laimennetaan 15 vielä 250 ml:11a metyleenikloridia ja vesipitoinen faasi erotetaan.
Orgaanista faasia uutetaan 1 x 100 ml:11a vesipitoista liuosta, jossa on 50 g KHS04 :a ja 100 g K2S04:a/l, ja sen jälkeen 1 x 250 ml:lla vesipitoista 5 %:sta 20 NaHC03/Na2 C03-liuosta. Orgaaninen faasi kuivataan 10 g: 11a kiinteätä natriumsulfaattia ja haihdutetaan tyhjössä. Jäljellejäänyt väritön öljy voidaan käsitellä valmiiksi yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa.
Näin saatu tuote muutetaan HCl:llä kiteiseksi 25 [S,S,S,S,S] -N- [ (l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli )-alanyyli] - oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-hydrokloridiksi, jonka fysikaaliset arvot ovat yhtäpitäviä kirjallisuudesta tunnettujen arvojen kanssa.
20
Kahtaisioni (amorf.); [a]D -42°C (c= 1; metanoli). 30 Uusia esimerkkejä
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 1 kuvatun menetelmän mukaisesti: 35 ie 80464
Esimerkki 4 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyii_ 5 spiro[bisyklo[2 ♦ 2.2]oktaani-2,3’ -pyrrolidiini] -5 * -S-kar-boksyy1ihappobentsyy1iesteri 1 H-NMR-arvo (CDC13 ) δ = 7,3 (s, 5H); 7,15 (s, 5H); 5,15 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,7 - 3,1 (m, 3H); 2,9 - 2,4 (m, 2H); 2,3 - 1,0 (m, 18H); 1,2 (d+t, 6H) 10 ppm
Esimerkki 5 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyylj-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 9]dekaani-3-S-karboksyylihappo-bentsyyliesteri 15 1H-NMR-arvot (CDC13) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 5H); 2,4 - 1,4 (m, 14H); 1,3 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 6 N -(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-etyyli-S-20 tyrosyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani-3-S-karboksyy-lihappobentsyyliesteri ΙΗ-NMR-arvot (CDC13 ) δ = 7,2 (s, 5H); 7,0 - 6,6 (m, 4H); 5,2 (s, 2H); 4,9 - 3,0 (m, 12H); 4,2 (q, 2H); 3,0-0,9 (m, 15H); 1,2 (t, 2H) ppm 25 Esimerkki 7 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)S-alanyyli-trans-oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihappobentsyylles- teri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) δ = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 30 5,1 (s, 2H); 4,5 (d, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,4 - 2,3 (m, 6H); 2,5 - 1,4 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm Esimerkki 8 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyylihappo-tert-35 butyyliesteri
II
is 80464 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 * 7,2 (s, 5H); 6,0 - 5,4 (m, 2H); 4,6 - 3,9 (m, 4H); 3,8 - 0,8 (m, 20H); 1,4 (s, 9H) ppm
Esimerkki 9 5 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli- (2S,3aS,7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli-esteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,4 (s, 5H); 7,2 (s, 2H); 5,15 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 10 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 10 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyy-li(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyy-lihappobentsyyliesteri 15 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) δ = 7,3 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 11 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N 20 bentsyylioksikarbonyyli-S-lysyyli-(2S,3aS,6aS)-oktahydro- syk lopent a [ b ] pyrrol i - 2 -karboksyyl ihappo-tert-butyyl les ter i 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) δ = 7,3 (s, 5H); 5,06 (s, 2H); 4,18 (q, 2H); 5,0-3,6 (m, 4H); 3,6-3,0 (m, 4H); 2,5-0,9 (m, 30H), 1,27 (t, 3H), 1,2 (s, 9H) ppm 25 Esimerkki 12 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,6aR)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyll-happobentsyyliesterl 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) δ = 7,3 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 30 5,2 (s, 2H); 4,9 - 4,3 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,5 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 13 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyll)-S-alanyyli-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-35 happobentsyyliesteri 20 80 464
Esimerkki 14 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyll- S-2-atsablsyklo [2.2.2] oktaanl-3-karboksyylihappobentsyyll-esteri 5 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,08 (s, 5H); 5,1 (s, 2H); 4,5 - 4,2 (m, 1H); 4,1 (q, 2H); 3,9- 3,1 (m, 16H); 1,4 - 1,1 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 15 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-10 3S-ekso-2-atsabisyklo[2.2. l]heptaani-3-karboksyylihappo- bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDClj ) 6 = 7,1 (s, 5H); 7,0 (s, 5H); 5,0 (s, 2H); 4,5 - 3,9 (m, 3H); 3,8 - 3,1 (m, 2H); 3.0 - 1,0 (m, 12H); 1,32 (d+t, 6H) ppm 15 Esimerkki 16 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyyllpropyyli)-S-alanyyli-2-atsaspiro[4.5]dekaani-3-S-karboksyylihappobentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 5.1 (s, 2H); 4,4 - 4,0 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 3,7 - 3,0 (m, 20 4H); 2,9 - 1,0 (m, 10H); 1,3 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 17 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-spiro[bisyklo[2.2. l]heptaani-2,3' -pyrrolidiini] -5' -karbok-syylihappobentsyyliesterl 25 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,3 (s, 5H); 7,15 (s, 5H); 5,15 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,4 - 4,0 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,7 - 3,0 (m, 4H); 2,9 - 2,5 (m, 2H); 2,4 - 1,0 (m, 16H); 1,2 (d+t, 6H) ppm Esimerkki 18 30 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyllpropyyli)-0-metyyli-S- tyrosyyli- (2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoll-2-karboksyylihap-pobentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDCI3 ) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,1 - 6,5 (2d, 4H); 4,4 - 4,0 (m, 3H); 3,9 - 3,0 (m, 3H); 3,5 (s, 35 3H); 2,9 - 1,2 (m, 17H); 1,3 (t, 3H) ppm
JJ
21 80464 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,1 - 6,5 (2d, 4H); 4,4 - 4,0 (m, 3H); 3,9 - 3,0 (m, 3H); 3,5 (s, 3H); 2,9 - 1,2 (m, 17H); 1,3 (t, 3H) ppm Esimerkki 19 5 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyyllpropyyli)-S-ala- nyyli- (2S, 3aR, 7aS) -oktahydroindoli-2-karboksyylihappobent-syyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) δ = 7,2 (s, 5H); 5,16 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 1H); 3,9 - 2,4 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 23H); 10 1,3 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 20 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyll-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyll-esteri 15 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,35 (s, 5H); 7,2 (s, 5H); 5,16 (s, 2H); 4,9 - 4,2 (m, 1H); 4,2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H) ppm
Esimerkki 21 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-20 (2S,3aR,7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyli- esteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6 = 7,4 (s, -5H); 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 4,55 (d, 1H),; 4,1 (q, 2H); 3,4 - 2,3 (m, 6H); 2,4 - 1,3 (m, 12H); 1,3 (t, 3H); 1,1 (d, 3H) ppm 25 Esimerkki 22 N-(l-S-karboetoksi-S-fenyylipropyyli)-N -bentsyyli-oksikarbonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aR, 7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesterl 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,2 (s, 5H); 7,1 (s, 5H); 30 5,4 (s, 2H); 4,2 (q, 2H); 2,8 - 2,3 (m, 4H); 2,0 - 1,0 (m, 20H); 1,0 (s, 3H) ppm Esimerkki 23 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-S- proliinibentsyyliesteri 35 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 * 7,2 (s, 5H); 5,2 (s, 2H); 22 80464
Esimerkki 24 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-ala-nyyli-S-1,2,3,4-tetrahydroisoklnoliinl-3-karboksyylihappo-tert-butyyliesterl 5 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,2 (s, 4H); 4,3 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,9 - 3,0 (m); 1,23 (d, 3H); 1,05 (s, 9H) ppm
Esimerkki 25 N- (l-S-karboetoksl-3-fenyyllpropyyli )-S-alanyyli-10 (2S,3aS;7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyll- esterl 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6 = 7,13 (s, 10H; 5,2 (s, 2H); 4,65 (m, 2H); 4,12 (q, 2H); 4,5 - 3,0 (m, 3H); 2,9 - 1,0 (m, 11H); 1,23 (t, 3H); 1,20 (d, 3H) ppm 15 Esimerkki 26 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-NP -bentsyyli-oksikarbonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aS, 7aS )-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6= 7,2 (s, 10H); 5,2 (s, 2H); 20 4,2 (q, 2H); 2,8 - 2,3 (m, 4H); 2,0 - 1,0 (m, 20H); 1,0 (s, 9H) ppm 11
Claims (10)
1. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 1 5 ie h * R3 OOC-^H-ji—C-CH-NH-CH- (CH2 )n -R (I) R4 R5 O R1 COOR2 10 jossa n on 1 tai 2, R on sykloheksyyli tai fenyyli, R1 on (Cr -C6)alkyyli, joka mahdollisesti on monosubsti-tuoitu aminolla, asyyliaminolla, metoksifenyylillä tai etoksifenyylillä,
15 R2 on (C1-C4 )alkyyli, R3 on vety, fenyyli(Cx-C4 )alkyyli tai (Cx-C6 )alkyyli, R4 ja R5 muodostavat yhdessä atomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, ryhmän, joka on pyrrolidiini, tetrahydro-isokinoliini, oktahydroindoli, oktahydrosyklopenta[b]pyr-20 roli, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani, 2-atsabisyklo[2.2.1]-heptaani, 2-atsaspiro[4.5]dekaani, spiro[(bisyklo[2.2.1]-heptaani)-2,3'-pyrrolidiini], spiro[(bisyklo[2.2.2]oktaani ) -2, 3 ' -pyrrolidiini], 2-atsatrisyklo[4.3.0.16 ·9]dekaani, oktahydroisoindoli, oktahydrosyklopenta[c]pyrroli tai 25 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on kaava II HO-C-CH-NH-CH-(CH,) -R (II) Il I I , 2 n O R1 COOR2 30 jossa n, R, R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan fosfiinihappoanhydridien läsnäollessa, joilla on kaava III 35 80464 24 R* 0=P-0-P=0 (III) if if 5 jossa R6 , R7 , R8 ja R9 ovat samanlaisia tai erilaisia ja ovat (C1 -C10)-alkyyli ja edullisesti (C1-C4 )-alkyyli, reagoimaan neutraalissa tai heikosti alkalisessa väliaineessa lämpötilan ollessa S +50°C, yhdisteiden kanssa, joilla on kaava IV 10 R3 OOC-CH-NH (IV) k* R5 jossa R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdol-15 lisesti lohkaistaan muiden funktionaalisten ryhmien suojaamiseksi tuodut ryhmät ja mahdollisesti esteröidään vapaat karboksiryhmät sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että työskennellään etyylimetyyli- 20 fosfiinihappoanhydridin läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio saatetaan tapahtumaan inertissä orgaanisessa liuottimessa tert-orgaanisen amiinin läsnäollessa.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio etyylimetyylifosfiinihappoanhydridin kanssa saatetaan tapahtumaan kaksifaa-sisesti käyttäen vesipitoista epäorgaanista emästä (pH 7-10:ssä) ja veden kanssa rajoitetusti tai ei ollenkaan 30 sekoittuvaa orgaanista liuotinta kuten esim. metyleeni-kloridia tai 3-metyylitetrahydropyraania.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [S,S,S,S,S]-N-[(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)alanyyli]-35 oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteriä.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen mene- II 25 80 464 telinä, tunnettu siltä, että valmistetaan N-[(1(S)-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-(S)-alanyyli]-3aR,7aS-okta-hydroindoli-2-(S)-karboksyylihappobentsyyliesteriä.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen mene-5 telmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [S,S,S]-N-[(l-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)alanyyli]-tet-rahydroisokinoliini-3-karboksyylihappotert-butyyliesteriä.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[(S)-N-(1-karb- 10 etoksi-3-fenyylipropyyli)alanyyli]-(S,S,S)-atsabisyklo- [3.3.0]oktaani-3-karboksyylihappobentsyyliesteriä.
9. Patenttivaatimuksen 5, 6 tai 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että bentsyyliesterin asemesta valmistetaan vastava tert-butyyliesteri.
10. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukai nen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio saatetaan tapahtumaan kaksifaasisesti käyttäen vesipitoista epäorgaanista emästä ja veden kanssa rajoitetusti tai ei ollenkaan sekoittuvaa orgaanista liuotinta, jolloin emäs- 20 lisäys tapahtuu pH-ohjatun automaattisen titrauslaitteen avulla. 26 80464
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833333454 DE3333454A1 (de) | 1983-09-16 | 1983-09-16 | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333454 | 1983-09-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI843590A0 FI843590A0 (fi) | 1984-09-13 |
| FI843590L FI843590L (fi) | 1985-03-17 |
| FI80464B FI80464B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80464C true FI80464C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=6209235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI843590A FI80464C (fi) | 1983-09-16 | 1984-09-13 | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras estrar. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5068351A (fi) |
| EP (1) | EP0135182B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0798835B2 (fi) |
| KR (1) | KR910007574B1 (fi) |
| AT (1) | ATE35997T1 (fi) |
| AU (1) | AU576782B2 (fi) |
| CA (1) | CA1338163C (fi) |
| DE (2) | DE3333454A1 (fi) |
| DK (1) | DK164939C (fi) |
| ES (1) | ES535917A0 (fi) |
| FI (1) | FI80464C (fi) |
| GR (1) | GR80369B (fi) |
| HU (1) | HU201565B (fi) |
| IE (1) | IE57798B1 (fi) |
| IL (1) | IL72947A (fi) |
| MA (1) | MA20225A1 (fi) |
| MX (1) | MX172737B (fi) |
| NO (1) | NO167743C (fi) |
| NZ (1) | NZ209543A (fi) |
| PT (1) | PT79202B (fi) |
| ZA (1) | ZA847257B (fi) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| KR900009154B1 (ko) * | 1985-09-16 | 1990-12-22 | 쉐링 코포레이션 | 고혈압 치료제, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법 |
| EP0331609A3 (de) * | 1988-01-27 | 1992-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmstoffe mit psychotroper Wirkung |
| FI91159C (fi) * | 1988-12-07 | 1994-05-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä imidatsolipitoisten peptidien ja niiden farmaseuttisesti sopivien suolojen valmistamiseksi |
| JP2581770Y2 (ja) * | 1993-01-20 | 1998-09-24 | 川崎重工業 株式会社 | 航空機洗浄装置 |
| ES2122941B1 (es) * | 1997-05-29 | 1999-07-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de quinapril clorhidrato y solvatos utiles para el aislamiento y purificacion de quinapril clorhidrato. |
| CA2363658C (en) * | 2001-11-21 | 2005-12-13 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of ramipril |
| WO2006050533A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized individually coated ramipril particles, compositions and methods |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE2901843A1 (de) * | 1979-01-18 | 1980-07-31 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamiden und peptiden |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| EP0046953B1 (de) * | 1980-08-30 | 1989-12-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4374847A (en) * | 1980-10-27 | 1983-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | 1-Carboxyalkanoylindoline-2-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| DE3101427A1 (de) * | 1981-01-17 | 1982-09-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden" |
| IN156096B (fi) * | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333456A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von carbonsaeureamidgruppen enthaltenden verbindungen, insbesondere von peptiden |
-
1983
- 1983-09-16 DE DE19833333454 patent/DE3333454A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-09-07 DE DE8484110678T patent/DE3472962D1/de not_active Expired
- 1984-09-07 EP EP84110678A patent/EP0135182B1/de not_active Expired
- 1984-09-07 AT AT84110678T patent/ATE35997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-10 HU HU843415A patent/HU201565B/hu unknown
- 1984-09-13 FI FI843590A patent/FI80464C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-13 CA CA000463078A patent/CA1338163C/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 ZA ZA847257A patent/ZA847257B/xx unknown
- 1984-09-14 GR GR80369A patent/GR80369B/el unknown
- 1984-09-14 PT PT79202A patent/PT79202B/pt active IP Right Revival
- 1984-09-14 ES ES535917A patent/ES535917A0/es active Granted
- 1984-09-14 IE IE2350/84A patent/IE57798B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 NZ NZ209543A patent/NZ209543A/xx unknown
- 1984-09-14 AU AU33070/84A patent/AU576782B2/en not_active Expired
- 1984-09-14 IL IL72947A patent/IL72947A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 JP JP59191868A patent/JPH0798835B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-14 MX MX026608A patent/MX172737B/es unknown
- 1984-09-14 MA MA20449A patent/MA20225A1/fr unknown
- 1984-09-14 NO NO843662A patent/NO167743C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 DK DK440584A patent/DK164939C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-09-15 KR KR1019840005639A patent/KR910007574B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-07-27 US US07/560,004 patent/US5068351A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0260118B1 (en) | Selective amidination of diamines | |
| US4525301A (en) | Process for the preparation of N-alkylated dipeptides and their esters | |
| FI80464C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras estrar. | |
| KR910007575B1 (ko) | N-알킬화된 디펩타이드 유도체의 제조방법 | |
| EP0144103A2 (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| RU2170764C2 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-АЦЕТИЛ-(L)-4-ЦИАНОФЕНИЛАЛАНИНА АС-(L)-PHE(4-CN)-OH И N-АЦЕТИЛ-(L)-N-АМИДИНОФЕНИЛАЛАНИН-ЦИКЛОГЕКСИЛ-ГЛИЦИН-β-(3-N-МЕТИЛПИРИДИН ИЯ)-АЛАНИНА АС-(L)-PАPH-СHG-РAL МE(3)-NH2 | |
| US4293481A (en) | Tripeptide inhibitors of angiotensin-converting enzyme | |
| IE49790B1 (en) | Derivatives of mercaptoacyl amino acids | |
| RU2377236C2 (ru) | Способ получения соединений, обладающих апф ингибиторной активностью | |
| KR850001629B1 (ko) | 아미노산-및 아실아미노산-치환 티올에스테르 프롤린류의 제조방법 | |
| US5948939A (en) | Selective amidination of diamines | |
| CA1065858A (en) | Peptide enzyme inhibitors | |
| AT390796B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen salzen | |
| Stewart | N-Nitroso-L-4-hydroxyproline as a precursor of intermediates for peptide synthesis | |
| Handa et al. | Amino-acids and peptides. Part XVII. Synthesis of cyclo-[(O-t-butyl)-L-seryl-β-alanyl-glycyl-(O-methyl)-L-β-aspartyl], and observations on the rearrangement of β-aspartyl peptide esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |
|
| MA | Patent expired |