FI80050C - Foerfarande foer framstaellning av n- alkylerade dipeptidfoereningar och en vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n- alkylerade dipeptidfoereningar och en vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80050C FI80050C FI841656A FI841656A FI80050C FI 80050 C FI80050 C FI 80050C FI 841656 A FI841656 A FI 841656A FI 841656 A FI841656 A FI 841656A FI 80050 C FI80050 C FI 80050C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboethoxy
- carboxylic acid
- benzyl ester
- alkyl
- alanyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 80050
Menetelmä N-alkyloitujen dipeptidiyhdisteiden valmistamiseksi sekä menetelmässä käyttökelpoinen välituote
Keksintö koskee menetelmää N-alkyloitujen dipepti-5 diyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
* * *
R3OOC-CH-N—C—CH-NH-CH- (CH-) **R T
l4 l5 I 11 I 2 R4 R"5 O R COOR^ 10 jossa n on 1 tai 2, R on sykloheksyyli tai fenyyli, R1 on (Cj-C6 )-alkyyli, joka on monosubstituoitu aminolla, asyy-liaminolla, metoksifenyylillä tai etoksifenyylillä, R2 on (Cx-C4 )-alkyyli, R3 on (Cx-C6)-alkyyli tai fenyyli- 15 (C1-C4 )-alkyyli ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, pyrroli-diini-, tetrahydroisokinoliini-, oktahydroindoli-, okta-hydrosyklopenta[b]pyrroli-, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-, 2-atsabisyklo[2.2.1]heptaani-, 2-atsaspiro[4.5]dekaani-, 20 spiro[(bisyklo[2.2.1]heptaani)-2,3-pyrrolidiini]-, spiro- [ (bisyklo[2.2.1] oktaani) -2,3-pyrrolidiini ] -, 2-atsatrisyk-lo[4,3,0,l6· 9 ]dekaani-, oktahydroisoindoli-, oktahydrosyk-lopenta[c]pyrroli-tai 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoliradi-kaalin.
25 Keksintö koskee edelleen menetelmässä käyttökel poista välituotetta ja menetelmää sen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava II tai kaava III
30 OSO CF *a * / 23 R,OOC-CH—N—C-CH-OSO-CF- RICH ) -CH 2 |. | | | 23 1 n '•COOR^ R4 R5 o R1 35 (II) (III) 2 80050
joissa n, R, R1 , R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV tai vastaavasti kaava V
5 *a *b * R3OOC-CH-N—C-CH-NH- R-(CH ) -CH-NH- l4 l5 * 'i I,2 R R O R COOR2
IV V
10 joissa n, R, R1 , R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, aproottisessa polaarisessa tai ei-polaarisessa liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa lämpötilassa -80°C - +150°C, mahdollisesti esteriryhmät lohkais-15 taan pois hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti ja mahdollisesti vapaat karboksiryhmät esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla.
Kirjallisuudesta (esim. US-patenttijulkaisusta 4 350 704 ja EP-hakemusjulkaisuista 49 505 ja 46 953) tun-20 netaan menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi saattamalla a-halogeenikarboksyylihappoestereitä tai vastaavia tosyylioksi- tai mesyylioksiyhdisteitä reagoimaan aminohappoesterien tai dipeptidiesterien kanssa, jolloin tapahtuu nukleofiilinen substituutio. Yleensä nämä 25 reaktiot vaativat korotetun reaktiolämpötilan ja saannot ovat voimakkaasti vaikuttavien reaktio-olosuhteiden johdosta, jotka suosivat sivureaktioita, usein vähäiset. Esim. α-halogeenikarboksyylihappoestereitä reagoitettaessa katalysointi hopeaioneilla on usein tarpeen, mikä parantaa 30 saantoa, mutta nostaa menetelmäkustannuksia oleellisesti. Usein saadaan optisesti aktiivisia α-halogeeni-, a-mesyy-lioksi-tai α-tosyylioksikarboksyylihappoestereitä käytettäessä raseemisia tuotteita.
Eräässä toisessa kirjallisuuden tuntemassa menetel-35 mässä, joka on mm. DE-patenttihakemuksen P 32 26 768.1 li 3 80050 kohteena, saatetaan α-ketoesterit reagoimaan aminohappoes-terien ja dipeptidiesterien kanssa vastaaviksi Schiffin emäksiksi ja nämä pelkistetään erilaisia pelkistysaineita käyttäen. Tähän soveltuu erityisesti natriumsyaaniboori-5 hydridi. Käsittelyssä syntyy tällöin sinihappoa, joka tekee menetelmän hyvin kalliiksi.
Esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä ei ole mainittuja epäkohtia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä voidaan, aina sen 10 mukaan mitä kiraalisia lähtöyhdisteitä käytetään, saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa SM2-reaktiossa syntynyt kiraliteettikeskus on S- tai R-konfiguraatiossa tai raseemisena.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä tapahtuva reaktio 15 sujuu stereokemiallisesti yksiselitteisesti. Tämän tosiasian vahvistavat myös a-trifluorimetaanisulfonyylioksi-karboksyylihappoesterien ja optisesti aktiivisten amiinien välisen reaktion stereokemiallisen kulun tutkimukset [Effenberger et ai., Angew. Chem. 95 (1983), s. 50].
20 Seuraava kaavio valaisee reaktion stereokemiallista kulkua keksinnön mukaisessa menetelmässä.
4 80050 , a b c K OOC-CH-N—C—CH-NH-CH-(CH~) -R I I II j I 2 n Lähtöyhdisteet --R4 R5 Q £l 5 (R)-II + (Sa,Sb )-IV —> (Sa,Sb ,Sc )-1 (R ) -II + (Ra ,Sb )-IV (Ra ,Sb ,Sc )-1 ( R ) -II + (Sa ,Rb )-IV —> (Sa ,R„ ,Sc )-1 ( R )-H + (Ra ,Rh )-IV —♦ (Sa ,Rh ,Sc )-1 ( S )-11 + (Sa ,Sb )-IV —» (Sa ,Sb ,Rc )-1 10 (S)-II + (Ra,Sb )-IV —» (Ra ,Sb ,Rc )-1
(S) -II + (Sa,Rb)-IV ^(Sa,Rb,Rc)-I
(S)II + (Ra ^ )-IV —> (Ra ,Sc )-1
(Sa ,Sab)-III + (R)-V (Sa,Rb,Rc)-I
(R,^ )-111 + (R)-V --> (Ra ,Rb,Rc )-1 15 (Sa,Rb )-111 + (R)-V —* (Sa,Sb,Rc )-1 (R* Ήι> )-in + (R)-V —* (Ra ,sb ,Rc )-1 (Sa,Sb )-111 + (S)-V sc )-1
(Ra,Sb )-111 + (S) -V —^ (Ra,R„,Sc)-I
(Sa ,Rh )-111 + (s) -V — (Sa,Sb,Sc)-I
20 (Ra,Rb )-111 + (R)-V —* (R. ,Sb,Sc)-I
Erityisen edullisesti voidaan keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti saada seuraavia yhdisteitä: 25 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-S-prolii-nin bentsyyliesteri, N-(l-R-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-S-prolii-nin bentsyyliesteri, N-(1-R,S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-pro-30 liinin bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-S-proliinin bentsyyliesteri, N-(l-R-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-S-proliinin bentsyyliesteri,
II
5 80050 N-(1-R,S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli- S-proliinin bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli J-N^bentsyylioksikar-bonyyli-S-glysyyli-S-proliinin tert.-butyyliesteri, 5 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-tyrosyyli-S-pro-liinin bentsyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-metyyli-S-tyrosyy- li-S-prolyylin bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-10 li-S-proliinin bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-S-pipeko-lihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-S-pipekolihapon bentsyyliesteri, 15 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-S- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinin-3-karboksyylihapon tert- -20 butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-N^ —bentsyylikarbo-nyyli-S-lysyyli-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karbok-syylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-etyyli-S-tyrosyy-25 li-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-deka-hydroisokinoliini-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli_ 30 ( 2S, 3aS, 7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyli esteri , N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aS, 7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 6 80050 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-Nt-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karbok-syylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli J-N^-bentsyyli-5 oksikarbonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aS, 7aS )-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-metyyli-S-tyrosyy- li-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bents-yyliesteri, 10 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy- li-(2S,3aS,7aS=-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bents-yyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-4,4-dimetyylifenyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyli-15 esteri, N-[l-S-karboetoksi-3-(4-fluorifenyyli)propyyli]-S-alanyy- li-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bents-yyliesteri, N- [l-S-karboetoksi-3-( 4-metoksifenyyli )propyyli]-S-alanyy-20 li-(2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bents-yyliesteri, N-[l-S-karboetoksi-3-(3,4-dimetoksifenyyli)propyyli]-S-alanyyli- ( 2S, 3aS, 7aS ) -oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 25 N-(l-S-karboetoksi-3-syklopentyylipropyyli)-S-alanyyli- ( 2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aR, 7aS )-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyli-30 esteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, I! 7 80050 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-N£-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aR, 7aS )-oktahydroindoli-2-karbok-syylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N£-bentsyyli-5 oksikarbonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aR, 7aS)-oktahydroindoli-2- karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy- li-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 10 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- (2S, 3aR, 7aR) -oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-Ν^-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-( 2S, 3aR, 7aR)-oktahydroindoli-2-karbok-15 syylihapon-tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aR, 7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-0-etyyli-S-20 tyrosyyli-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S, 3aS, 7aR) -oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 25 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- (2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-hapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-( 2S, 3aS, 6aS)-oktahydropenta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon 30 bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-N£ -bentsyylikarbok-sikarbonyyli-S-lysyyli-(2S, 3aS, 6aS)-oktahydrosyklopenta-[b]pyrroli-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, 8 80050 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli J-N^-bentsyyli-oksikarbonyyli-S-lysyyli - ( 2S, 3aS, 6aS) -oktahydrosyklopenta-[b]pyrroli-2-karboksyylihapon tert-butyyliesteri, N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-0-metyyli-S-tyrosyy-5 11-( 2S, 3aS, 6aS)-oktahydrosyklopenta [b]pyrroli-2-karboksyy- lihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy- li- ( 2S, 3aS, 6aS)-oktahydrosyklopenta [b]pyrroli-2-karboksyy-lihapon bentsyyliesteri, 10 N-(l-S-karboetoksi-3-[4-fluorifenyyli]propyyli)-S-alanyy- li- (2S, 3aS, 6aS) -oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyy-lihapon bentsyyliesteri, N- (l-S-karboetoksi-3- [4-metoksifenyyli]propyyli]-S-alanyy-li-( 2S, 3aS, 6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyy-15 lihapon bentsyyliesteri, N-(1-S-karboetoksi-3-syklopentyylipropyyli)-S-alanyyli-( 2S, 3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-hapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-20 (2S, 3aR, 6aR)-oktahydrosyklopenta [b]pyrroli2-karboksyyliha- pon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,6aR)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-hapon bentsyyliesteri, 25 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-N£ -bentsyylioksikar- bonyy1i-S-lysyy1i-(2S,3aR,6aR)-oktahydrosyklopenta[b]pyr-roli-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-30 hapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-hapon bentsyyliesteri,
II
9 80050 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-N4 -bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyr-roli-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-N^.-bentsyyli-5 oksikarbonyyli-S-lysyyli-(2S,3aR, 6aS)-oktahydrosyklopenta-[b]pyrroli-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-etyyli-S-tyrosyy-li-(2S, 3aR, 6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyy-lihapon bentsyyliesteri, 10 N-(l-S-karboetoksi-3-syklopentyylipropyyli)-S-alanyyli-2- (2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-hapon bentsyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-S-2-at-sabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyylieste-15 ri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-li-S-2-atsabisyklo[2.2.2] oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-S-20 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N^-bentsyyli-oksikarbonyyli-S-2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyy-lihapon tert.-butyyliesteri, 25 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-Γ^ -bentsyylioksikar- bonyyli-S-lysyyli-S-2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karbok-syylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-syklopentyylipropyyli)-S-alanyyli-S- 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyli-30 esteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-ekso-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri , ίο 80050 N- (l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli )-S-alanyyli-3S-ekso-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-N^-bentsyylioksikar-5 bonyyli-S-lysyyli-3S-ekso-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-3S-endo-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-karboksyylihapon bentsyyli-esteri, 10 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-3S- endo-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-karboksyylihapon bentsyyli esteri, N- (1 -S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-N,;-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-3S-endo-2-atsabisyklo[2.2.l]heptaani-3-15 karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-li-3S-endo-2-atsabisykloi[2.2.l]heptaani-3-karboksyyliha-pon bentsyyliesteri, N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2-atsa-20 spiro[4,5]dekaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-li-2-atsaspiro[4, 5]dekaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-Nj -bentsyylioksikar-25 bonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro[4,5]dekaani-3-S-karboksyyli-hapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-2-atsaspiro[4,5]dekaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 30 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-Nj-bentsyyli- oksikarbonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro[4,5]dekaani-3-S-karb-oksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2-atsa-spiro[4,4]nonaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri,
II
11 80050 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-li-2-atsaspiro[4,4]nonaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N- (l-S-Karboetoksi-3-f enyylipropyyli) -N^-tert. -butoksikar-5 bonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro[4,4]nonaani-3-S-karboksyyli-hapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-2-atsaspiro[4,4]nonaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 10 N-(l-S-karboetoksi-3-syklopentyylipropyyli)-S-alanyyli-2- atsaspiro[4,4]nonaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-syklopentyylipropyyli)-N^-tert.-but-oksikarbonyyli-S-lysyyli-2-atsaspiro[4,4]nonaani-3-S-karb-15 oksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro-[ bisyklo [2.2.1] heptaani- 2,3' -pyrrol idi ini] -5' -S-karboksyy-lihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-20 li-spiro[bisyklo[2.2.1]heptaani-2,3 ' -pyrrolidiini] -5' -S- karboksyylihapon bentsyyliesteri, N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-N^-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-spiro[bisyklo[2.2. l]heptaani-2,3' -pyrrolidiini] -5'-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, 25 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli- spiro [bisyklo [2.2.1] heptaani-2,3' -pyrrolidiini] -5 ’ -S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-Nj.-tert.-but-oksikarbonyyli-S-lysyyli-spiro[bisyklo[2.2.l]heptaani-30 2,3’-pyrrolidiini]-5'-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-spiro-(bisyklo[2.2.2]oktaani-2,3' -pyrrolidiini] -5' -S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 12 80050 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-li-spiro[bisyklo[2.2.2]oktaani-2,3'-pyrrolidiini9-5'-S-karboksyylihapon bentsyy1iesteri, N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-Nf-tert. -butoksikar-5 bonyyli-S-lysyyli-spiro[bisyklo[2.2.2]oktaani-2,3'-pyrro-lidiini]-5'-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-spiro[bisyklo[2.2.2]oktaani-2,3f-pyrrolidiini]-5’-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 10 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-atsatri-syklo[4.3.0.16 · 9 ]dekaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-O-etyyli-S-tyrosyy-li-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9 }dekaani-3-S-karboksyylihapon 15 bentsyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-N^-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9]dekaani-3-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-2-20 atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9]dekaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-N -bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9]dekaani-3-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, 25 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-dekahyd- rosyklohepta[b]pyrroli-2-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-0-etyyli-S-tyrosyy-li-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-S-karboksyylihapon 30 bentsyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-N^-bentsyylioksikar-bonyyli-S-lysyyli-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-S-karb-oksyylihapon tert.-butyyliesteri,
II
ia 80050 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-S-karboksyylihapon bents-yyliesteri, N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-trans-5 oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-cis-ok-tahydroisoindoli-l-S-karboksyylihaponb bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-trans-oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihapon bentsyylies-10 teri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-cis-oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-cis-ok-15 tahydrosyklopenta[c]pyrroli-l-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli- cis-oktahydrosyklopenta8c]pyrroli-l-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, 20 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-N^-tert.-but- oksikarbonyyli-S-lysyyli-cis-oktahydrosyklopenta[cj pyrro-li-l-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2,3,3a,4, 5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyylihapon tert.-25 butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-O-etyyli-S-tyrosyyli-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyyli-hapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-30 2,3,3a, 4, 5, 7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyylihapon tert.- butyyliesteri, N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-tiatsoli-diini-5-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-35 tiatsolidiini-5-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, 14 80050
Ja N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli J-N^-bentsyylioksikar-bonyyli-lysyyli-tiatsolidiini-5-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri.
5 Keksintö koskee myös yhdisteitä, joilla on kaava
III
*a *b R-OOC-CH—N—C-CH-OSO-CF ^ ttt 3 i4 U ' 'i 10 r’ r o r jossa R1 on (CL -C6 )-alkyyli, joka on monosubstituoitu ami-nolla, asyyliaminolla, metoksifenyylillä tai etoksifenyy-lillä, R2 on (C^ -C4 )-alkyyli, R3 on (Cx-C6 )-alkyyli tai 15 fenyyli-(C1-C4 )-alkyyli ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, pyrrolidiini-, tetrahydroisokinoliini-, oktahydroindoli-, oktahydrosyklopenta [ b ] pyrroli -, 2-atsabisyklo [2.2.2] oktaani-, 2-atsabisyklo[2.2. l]heptaani-, 2-atsaspiro[4.5]dekaa-20 ni-, spiro[(bisyklo[2.2.1]heptaani)-2,3-pyrrolidiini]-, spiro[(bisyklo[2.2.1]oktaani)-2,3-pyrrolidiini]-, 2-atsa-trisyklo[4,3,0,l6 ’9]dekaani-, oktahydroisoindoli-, okta-hydrosyklopenta[c]pyrroli-tai 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroin-doliradikaalin.
25 Keksintö koskee edelleen menetelmää kaavan II mu
kaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä α-hydroksikarboksyylihappojohdannainen, jolla on kaava VII
3 *a *b
__ ROCC-CH—N—C-CH-OH
30 I I I I VII
1 4 1 5 " '1
R R O R
jossa R1 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifluorimetaanisulfonoimisaineen 35 kanssa mahdollisesti emäksen läsnäollessa.
li is 80050
Kaavan II mukaisia trifluorimetaanisulfonaatteja voidaan valmistaa vastaavalla tavalla saattamalla kaavan VI mukaisia α-hydroksikarboksyylihappojohdannaisia
5 * /°H
R'(CH2)n"CHC 2
2 n COR VI
II
o joissa n, R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoi-10 maan trifluorimetaanisulfonoimisaineen, kuten esim. tri-fluorimetaanisulfonihappoanhydridin tai trifluorimetaani-sulfonyylikloridin kanssa inertissä liuottimessa.
Kaavan VI mukaisia dipeptidijohdannaisia ja kaavan VII mukaisia hydroksikarbonyylihappoamideja saadaan pep- 15 tidikemian sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti käyttämällä sopivaa kulloistenkin aminohappojen, vast, hydroksihappoj en suoj aryhmätekniikkaa.
Reaktiossa syntyvän hapon sitomiseksi on edullista suorittaa reaktio emäksen läsnäollessa. Tähän tarkoituk-20 seen soveltuvat epäorgaaniset suolat, kuten karbonaatit (esim. K2 C03 , Na2C03, NaHC03 ), Na2 S04 tai orgaaniset emäkset, kuten esim. trietyyliamiini ja pyridiini. Emästä voidaan käyttää stökiömetrinen määrä tai myöskin ylimäärin.
Liuottimiksi ovat sopivia sellaiset, jotka eivät 25 kykene reagoimaan trifluorimetaanisulfonoimisaineen ja trifluorimetaanisulfonihappojohdannaisten kanssa. Tällaisia liuottimia ovat esim. metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi tai muut halogenoidut hiilivedyt tai myös hiilivedyt, kuten esim. heksaani. Reaktio voidaan 30 suorittaa lämpötila-alueella -80°C - +80°C. Erityisen edullinen on reaktio metyleenikloridissa, kloroformissa tai hiilitetrakloridissa, jolloin trifluorimetaanisulfoni-happoanhydridi saatetaan reagoimaan pyridiinin läsnäollessa α-hydroksikarboksyylihappojohdannaisen kanssa lämpöti-35 loissa, jotka ovat -80°C:n ja huoneen lämpötilan välillä.
ie 80050
Trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä voidaan käyttää myös ylimäärin.
Jos käytetään kaavan VI tai VII mukaisia optisesti aktiivisia yhdisteitä, niin konfiguraatio kiraalisen hii-5 liatomin kohdalla säilyy mainittujen yhdisteiden muuttuessa kaavan II tai III mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan II ja III mukaiset trifluorimetaanisulfoni-happojohdannaiset reagoivat kaavan IV ja vastaavasti kaavan V mukaisten aminohappoesterien kanssa helposti kaavan 10 I mukaisiksi yhdisteiksi. Syntyvän trifluorimetaanisulfo-nihapon sitomiseksi suoritetaan reaktio tarkoituksenmukaisesti ekvivalentin emäsmäärän läsnäollessa, joka emäs ei kykene reagoimaan kaavan II tai III mukaisten yhdisteiden kanssa. Edullisiksi ovat osoittautuneet tertiääriset amii-15 nit, kuten trietyyliamiini tai pyridiini. Myös itse aminohappo johdannaiset voivat toimia hapon sitojina. Sopivia ovat myös epäorgaaniset suolat, kuten esim. Na2C03, K2C03, NaHC03 ja Na2 S04 .
Reaktio suoritetaan aproottisessa polaarisessa tai 20 ei-polaarisessa liuottimessa. Sopivia liuottimia ovat esim. metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, dimetyyliformamidi, etikkahappoetyyliesteri, dimetoksi-etaani, heksaani, eetteri ja tetrahydrofuraani.
Reaktiolämpötila on alueella -80°C - +150°C. Eri-25 tyisen edullinen on lämpötilaväli -20°C - +30°C.
Jatkokäsittely muodostuu hyvin yksinkertaiseksi: Liuotin pestään vedellä muodostuneiden suolojen poistamiseksi. Kuivatuksen jälkeen orgaaninen liuos haihdutetaan, jolloin saadaan puhtaina kaavan I mukaiset yhdisteet, jot-30 ka tarvittaessa voidaan puhdistaa hyvin puhtaiksi yleisten puhdistusmenetelmien, kuten esim. suodatuksen tai piihap-pogeeliä käyttäen suoritetun kromatografiän, avulla.
Jos reaktiossa käytetään kaavan II tai III mukaisia optisesti puhtaita yhdisteitä, trifluorimetaanisulfonihap-35 poesterin substituutio kaavan IV tai V mukaisella amino-
II
17 80050 happojohdannaisella tapahtuu samalla, kun konfiguraatiossa tapahtuu kääntyminen. Optisesti puhtaista lähtötuotteista saadaan ilman rasemoitumista optisesti puhtaita lopputuotteita. Diastereomeeriseosta saadaan, kun saatetaan esim.
5 kaavan II tai III mukaisia raseemisia yhdisteitä reagoimaan optisesti puhtaiden aminohappojohdannaisten kanssa tai päinvastoin, tai saatetaan kaavan II tai III mukaisia raseemisia yhdisteitä reagoimaan raseemisten aminohappojohdannaisten kanssa. Syntyneet diastereomeerit voidaan 10 erottaa tavanomaisten erotusmenetelmien, kuten esim. suolojen jakokiteytyksen avulla tai pylväskromatografiän avulla piihappogeeliä käyttäen. Myös siinä tapauksessa, että lähtökomponentit ovat raseemisia, tarjoaa keksinnön mukainen menetelmä korkeiden saantojen ja tuotteiden puh-15 tauden johdosta suuria etuja tunnettuihin menetelmiin verrattuna.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat angiotensiiniä muuttavien entsyymien (ACE) inhibiittoreita tai niitä käytetään välituotteina näiden inhibiittoreiden valmistukses-20 sa, ja niitä voidaan käyttää hoidettaessa erilaista alkuperää olevaa korkeaa verenpainetta. Tällaiset yhdisteet ovat tunnettuja esimerkiksi US-patenttijulkaisuista US-PS 4 350 633, US-PS 4 344 949, US-PS 4 294 832 ja US-PS 4 350 704; sekä EP-hakemusjulkaisuista EP-A 50 800, EP-A 25 31 741, EP-A 51 020, EP-A 49 658, EP-A 49 605, EP-A
29 488, EP-A 46 953 ja EP-A 52 870. Ne ovat lisäksi DE- patenttihakemusten P 32 26 768.1, P 31 51 690.4, P 32 10 496.0, P 32 11 397.8, P 32 11 676.4, P 32 27 055.0, P 32 42 151.6, P 32 46 503.3 ja 30 P 32 46 757.5 kohteena.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.
18 80050
Esimerkki 1 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyll)-S-alanyyll- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri 5 (Diastereomeerit A 1 ja B 1) 1,62 g (3,4 millimoolia) S-alanyyli-l,2,3,4-tetra-hydroisokinoliini-3-S-karboksyylihapon tert.-butyylieste-rin p-tolueenisulfonaattia liuotetaan 50 ml:aan 10-%:ista natriumkarbonaattiliuosta ja liuosta uutetaan 3 kertaa di-10 kloorimetaanilla; uutos kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään haihduttamalla. Jäännös liuotetaan yhdessä 3,4 millimoolin kanssa trietyyliamiinia; 20°C:ssa lisätään ti-poittain 1,16 g (3,4 millimoolia) 4-fenyyli-2-R,S-trifluo-rimetaanisulfonyylioksivoihapon etyyliesteriä liuotettuna 15 5 ml:aan vedetöntä dikloorimetaania. Tunnin kestäneen sei- sotuksen jälkeen 20°C:ssa seos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään haihduttamalla. Diaste-reomeerit A 1 ja B 1 erotetaan kromatografian avulla käyttämällä piihappogeeliä ja eluenttina etikkahappo/syklohek-20 saani-seosta (1:2).
Diastereomeeri A 1: 0,57 g (35 %:n saanto).
1H-NMR-arvot (CDCla ) 6: 7,15 (s, 9H), 5,5 - 5,2 (m, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,4 - 3,5 (m, 4H), 3,4 - 1,6 (m, 6H), 1,4- 1,05 (d + t, 6H) ja 1,25 (s, 9H) ppm.
25 Diastereomeeri Bl: 0,51 g (31 %:n saanto).
1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 9H), 5,45 - 5,0 (2 dd, 1H), 4,71 + 4,65 (2 s, 2H), 4,4 - 3,5 (m, 4H), 3,3 - 1,6 (m, 6H), 1,5 - 1,1 (d + t, 6H) ja 1,27 (s, 9H) ppm.
Tarvittava 2-R,S-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-30 fenyylivoihapon etyyliesteri saadaan siten, että liuokseen, joka sisältää 6,24 g (30 millimoolia) 2-R,S-hydrok-si-4-fenyylivoihapon etyyliesteriä 30 ml:ssa vedetöntä dikloorimetaania, lisätään tipoittain samalla hämmentäen 0°C:ssa tunnin aikana liuos, joka sisältää 2,37 g pyridii-35 niä ja 9,73 g trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 8 19 80050 ml:ssa dikloorimetaania. Seosta hämmennetään sen jälkeen 15 minuuttia 0°C:ssa, sakka erotetaan imusuodattamalla, suodos väkevöidään haihduttamalla ja suodatetaan piihap-pogeeliä käyttäen. Tällöin saadaan 8,6 g esteriä.
5 Rf-arvo: 0,37 (Si02, sykloheksaani/etikkaesteri, 4:1).
Esimerkki 2 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyll)-S-alanyyli- 1.2.3.4- ί6ΐΓ3ίιγάΓθΐ8θ^ηο1ϋη1-3-5-^3Γίχ^8γγ11>^ροη tert.-butyyliesteri 10 a) 2-R-trifluorimetaanisulfonyylloksi-4-fenyylivoi- hapon etyyliesteri
Yhdistettä saadaan analogisesti esimerkissä 1 esitetyn kanssa 2-R-hydroksi-4-fenyylivoihapon etyyliesteris-tä ja trifluorimetaanisulfonihappoanhydridistä. Etyylies-15 teriä valmistetaan 2-R-hydroksi-4-fenyylivoihaposta [Bi-quard, Annales de Chimie 20 (1933), s. 145] ja vedettömästä etanolista johtamalla kuivaa kloorivetykaasua vesihauteella lämmitettyyn liuokseen analogisesti Biquard'in julkaisussa Annales de Chimie 20 (1933), s. 147 esittämän oh-20 jeen mukaan.
Rf-arvo: 0,11 (Si02, sykloheksaani/etikkaesteri, 9:1). Saanto: 90 %.
b) N-(lS-karboetoksi-3-fenyyllpropyyli)-S-alanyyli- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinl-3-S-karboksyyllhapon 25 tert.-butyyliesteri
Analogisesti esimerkin 1 kanssa saatetaan 2-R-tri-fluorimetaanisulfonyylioksi-4-fenyylivoihapon etyyliesteri reagoimaan S-alanyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesterin kanssa. Samalla kun 30 voihappo-osassa tapahtuu konfiguraation kääntyminen, saadaan haluttua S,S,S-yhdistettä 84 %:n saannoin. Fysikaaliset arvot ovat yhtäpitävät esimerkin 1 diastereomeeri B l:n arvojen kanssa.
20 80050
Esimerkki 3 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-Q-metyyli-S-tyrosyyli-S-prolilnln bentsyyliesteri Valmistettu 2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-5 fenyylivoihapon etyyliesteristä ja O-metyyli-S-tyrosyyli- S-proliinin bentsyyliesteristä esimerkissä 2 b esitetyn menetelmän mukaan, m/e: 572.
Esimerkki 4 10 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyll)-Q-etyyli-S- tyrosyyli- (2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karboksyy-lihapon bentsyyliesteri
Valmistettu 2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-fenyylivoihapon etyyliesteristä ja O-etyyli-S-tyrosyyli-15 (2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteristä esimerkissä 2 b esitetyn menetelmän mukaan, m/e: 640.
Esimerkki 5 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-N -bentsyyli-20 oksikarbonyyli-S-lysyyli-(2S,3aS, 6aS)-oktahydrosyk- lopenta[b]pyrroli-2-S-karboksyylihapon tert.-butyy-liesteri
Valmistettu 2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-fenyylivoihapon etyyliesteristä ja N -bentsyylioksikarbo-25 nyyli-S-lysyyli-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrro-li-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteristä analogisesti esimerkissä 2 b esitetyn menetelmän kanssa, m/e: 664.
Esimerkki 6 30 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyll)-S-ala- nyyli-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri a) 2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-sykloheks-yylivoihapon etyyliesteri
II
Valmistettu 2-R-hydroksi-4-sykloheksyylivoihapon etyyliesteristä esimerkissä 2 a esitetyn menetelmän mu kaan.
2i 80050 1H-NMR-arvot (CDC13) 6: 5,05 (t, 1H), 4,25 (q, 2H), 2,3-5 0,9 (m, 15H) ja 1,3 (t, 3H) ppm.
b) N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrro-11-2-karboksyylihapon bentsyyliesterl Valmistettu 2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-10 sykloheksyylivoihapon etyyliesteristä ja S-alanyyli- (2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyll-hapon bentsyyliesteristä esimerkissä 2 b esitetyn menetelmän mukaan.
1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,33 (s, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,65 15 (dd, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 - 1,0 (m, 27H) ja 1,3 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 7 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyyllpropyyli)-S-ala-nyyli-( 2S, 3aS, 7aS )-oktahydroindoli-2-karboksyyliha-20 pon bentsyyliesteri
Valmistettu 2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksi-4-sykloheksyylivoihapon etyyliesteristä ja S-alanyyli-(2S, 3aS, 7aS) -oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteristä esimerkissä 2 b esitetyn menetelmän mukaan.
25 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,3 (s, 5H), 5,1 (AB-järjestelmä 2H), 4,6 - 1,0 (m, 30H) ja 1,3 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 8 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyll)-S-alanyyli-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroll-2-karb-30 oksyylihapon bentsyyliesteri a) N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksiproplonyy-1i-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrrol1-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri
Liuokseen, joka sisältää 3,03 g (10 millimoolia) 35 N- (2-R-hydroksipropionyyli ) - ( 2S, 3aS, 6aS) -oktahydrosyklo- 80050 22 penta[b]pyrroli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteriä [valmistettu (2S, 3aS, 6aS )-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-kar-boksyylihapon bentsyyliesteristä ja maitohappotetrahydro-pyranyylistä disyklokarbodi-imidi/l-hydroksibentsotriat-5 solin läsnäollessa ja suorittamalla sen jälkeen tetrahyd-ropyranyyliryhmän happohydrolyysi] 10 ml:ssa vedetöntä di-kloorimetaania, lisätään tipoittain samalla hämmentäen 0°C:ssa liuos, joka sisältää 0,8 g vedetöntä pyridiiniä ja 3,25 g trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä 5 ml:ssa 10 vedetöntä dikloorimetaania. Sen jälkeen kun seosta on pidetty 15 minuuttia 0°C:ssa, erotetaan sakka suodattamalla, suodos väkevöidään haihduttamalla ja puhdistetaan käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina sykloheksaani/-etikkaesteriä (4:1).
15 Saanto: 76 %.
b) N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyy-11-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyllhapon bentsyyliesteri 3,3 g (7,6 millimoolia) esimerkistä 8 a saatua yh-20 distettä hämmennetään 1,57 g:n (7,6 millimoolia) kanssa S-homofenyylialaniinin etyyliesteriä ja 0,5 ml:n kanssa trietyyliamiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania 8 tuntia 25°C:ssa, neste väkevöidään haihduttamalla ja puhdistetaan käyttämällä piihappogeelipylvästä ja eluenttina syklohek-25 saani/etikkaesteriä (1:1). m/e: 486. Saanto: 67 %.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan esimerkissä 2 b kuvatulla menetelmällä.
Esimerkki 9 30 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- spirotbisyklo^^^Joktaani^^' -pyrrolidiini]-5'- S-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6: 7,3 (s, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,7 - 3,1 (m, 3H), 2,9 35 - 2,4 (m, 2H), 2,3 - 1,0 (m, 18H) ja 1,2 (d + t, 6H) ppm.
11 23 80 050
Esimerkki 10 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyllpropyyll)-S-alanyyli-2-atsatrisyklo[4.3.0.16 · 9]dekaanl-3-karboksyyliha-pon bentsyyliesteri 5 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9 - 4,2 (m, 2H),4,2 (q, 2H), 3,9 - 2,4 (m, 5H), 2,4 - 1,4 (m, 14H) ja 1,3 (d + t, 6H) ppm.
Esimerkki 11 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyllpropyyll)-Q-etyyll-S-10 tyrosyyli-2-atsatrlsyklo[4.3.0.Is 9]dekaani-3-S- karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6: 7,2 (s, 5H), 7,0 - 6,6 (m, 4H), 5,2 (s, 2H), 4,9 - 3,0 (m, 12H), 4,2 (q, 2H), 3,0 - 0,9 (m, 15H) ja 1,2 (t, 2H) ppm.
15 Esimerkki 12 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyllpropyyli)-S-alanyyli- trans-oktahydroisoindoli-l-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,35 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,1 (s, 20 2H), 4,5 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,4 - 2,3 (m, 6H), 2,5- 1.4 (m, 12H), 1,3 (t, 3H) ja 1,1 (d, 3H) ppm.
Esimerkki 13 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyll)-S-alanyyli-2,3,3a, 4,5,7a-heksahydroindoll-2-S-karboksyyllhapon 25 tert.-butyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 6,0 - 5,4 (m, 2H), 4,6 - 3,9 (m, 4H), 3,8 - 0,08 (m, 20H) ja 1,4 (s, 9H) ppm. Esimerkki 14 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-30 (2S,3aS,7aR)-oktahydroindoll-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6: 7,4 (s, 5H), 7,2 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,9 - 4,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9 - 2,4 (m, 6H), 2.4 - 1,4 (m, 12H) ja 1,25 (d + t, 6H) ppm.
24 80050
Esimerkki 15 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karb-oksyylihapon bentsyyliesteri 5 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,3 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9 - 4,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9 - 2,4 (m, 6H), 2.4 - 1,4 (m, 10H) ja 1,3 (d + t, 6H) ppm.
Esimerkki 16 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-Ng-10 bentsyylioksikarbonyyli-S-lysyyli-(2S,3aS,6aS)- oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyllhapon tert.-butyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,3 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,18 (q, 2H), 5,0 - 3,6 (m, 4H), 3,6 - 3,0 (m, 4H), 2,5 - 0,9 15 (m, 30H), 1,27 (t, 3H) ja 1,2 (s, 9H) ppm.
Esimerkki 17 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,6aR)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karb-oksyylihapon bentsyyliesteri 20 1H-NMR-arvot (CDCl3 ) 6: 7,3 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,9 - 4,3 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9 - 2,5 (m, 6H), 2.4 - 1,4 (m, 10H) ja 1,3 (d + t, 6H) ppm.
Esimerkki 18 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyll-25 (2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karb- oksyylihapon bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,3 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,8 - 4,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9 - 2,5 (m, 6H), 2.4 - 1,4 (m, 10H) ja 1,3 (d + t, 6H) ppm.
tl 25 80 050
Esimerkki 19 N- (l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyll- S-2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-3-karboksyylihapon bentsyyliesteri 5 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 7,08 (s, 5H), 5,1 (s, 2H), 4,5 - 4,2 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 3,9 - 3,1 (m, 16H) ja 1,4 - 1,1 (d + t, 6H) ppm.
Esimerkki 20 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-10 3S-ekso-2-atsabisyklo[2.2. l]heptaani-3-karboksyyli- hapon bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDCl3 ) 6: 7,1 (s, 5H), 7,0 (s, 5H), 5,0 (s, 2H), 4,5 - 3,9 (m, 3H), 3,8 - 3,1 (m, 2H), 3,0 - 1,0 (m, 12H) ja 1,32 (d + t, 6H) ppm.
15 Esimerkki 21 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyll)-S-alanyyli-2-atsaspiro[4, 5]dekaanl-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,1 (s, 20 2H), 4,4 - 4,0 (m, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,7 - 3,0 (m, 4H), 2,9 - 1,0 (m, 10H) ja 1,3 (d + t, 6H) ppm.
Esimerkki 22 N-(l-S-karboetoksl-3-fenyyllpropyyli)-S-alanyyli-spiro [ bi syklo [2.2.1] heptaani-2,31 -pyrrol Idiini ] - 51 -25 karboksyylihapon bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,3 (s, 5H), 7,15 (s, 5H), 5,15 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,4 - 4,0 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,7 - 3,0 (m, 4H), 2,9 - 2,5 (m, 2H), 2,4 - 1,0 (m, 16H) ja 1,2 (d + t, 6H) ppm.
26 80 0 50
Esimerkki 23 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-Q-metyyli-S-tyrosyyll-( 2S, 3aS, 7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyy-llhapon bentsyyliesteri 5 1H-NMR-arvot (CDC13) 6: 7,2 (s, 5H), 7,1 - 6,5 (2d, 4H), 4,4 - 4,0 (m, 3H), 3,9 - 3,0 (m, 3H), 3,5 (s, 3H), 2,9- 1.2 (m, 17H) ja 1,3 (t, 3H) ppm.
Esimerkki 24 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyyllpropyyll)-S-ala-10 nyyli-( 2S, 3aR, 7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyyliha- pon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 5,16 (s, 2H), 4,9- 4.2 (m, 1H), 3,9 - 2,4 (m, 6H), 2,4 - 1,4 (m, 23H) ja 1,3 (d + t, 6H) ppm.
15 Esimerkki 25 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindoll-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,35 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,16 20 (s, 2H), 4,9 - 4,2 (m, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,9 - 2,4 (m, 6H), 2,4 - 1,4 (m, 1H) ja 1,25 (d + t, 6H) ppm.
Esimerkki 26 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon 25 bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13) 6: 7,4 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,55 (d, 1H), 4,1 (q, 2H), 3,4 - 2,3 (m, 6H), 2,4- 1.3 (m, 12H), 1,3 (t, 3H) ja 1,1 (d, 3H) ppm.
Esimerkki 27 30 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ng-bentsyy- likarbonyyli-S-lysyyli-(2S,3aR,7aR)-oktahydroindo-li-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 7,1 (s, 5H), 5,4 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 2,8 - 2,3 (m, 4H), 2,0 - 1,0 (m, 20H) 35 ja 1,0 (s, 3H) ppm.
Il 27 80050
Esimerkki 28 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyyllpropyyll)-S-alanyyli- S-proliinin bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 5,2 (s, 2H), 4,15 (q, 5 2H), 4,3 (m, 1H), 3,6 - 3,0 (m, 3H), 2,9 - 1,18 (m, 2H), 1,3 (t, 3H) ja 1,15 (d, 2H) ppm.
Esimerkki 29 N-(l-S-karboetoksi-3-sykloheksyylipropyyli)-S-alanyyli-S-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-3-karb-10 oksyylihapon tert.-butyyliesteri x H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 4H), 4,3 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,9 - 3,0 (m), 1,23 (d, 3H) ja 1,05 (s, 9H) ppm. Esimerkki 30 N-(l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-15 (2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13) 6: 7,13 (s, 10H), 5,2 (s, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,12 (q, 2H), 4,5 - 3,0 (m, 3H), 2,9 - 1,0 (m, 11H), 1,23 (t, 3H) ja 1,20 (d, 3H) ppm.
20 Esimerkki 31 N-( l-S-karboetoksi-3-fenyylipropyyli)-Ng.-bentsyy-lioksikarbonyyli-S-lysyyll-(2S,3aS,7aS)-oktahydro-indoli-2-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13) 6: 7,2 (s, 10H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (q, 25 2H), 2,8 - 2,3 (m, 4H), 2,0 - 1,0 (m, 20H) ja 1,0 (s, 9H) ppm.
Seuraavia välituotteita voidaan käyttää edellä olevissa esimerkeissä kuvattujen lopputuotteiden valmistukseen. Nämä välituotteet valmistetaan analogisesti esimer-30 kin 2 a kanssa.
28 80050
Esimerkki 32 N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyyllokslpropionyyli)- 1,2,3,4-tetrahydroisoklnoliini-3-S-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri 5 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (m, 4H), 5,6 (q, 1H), 4,8- 4,1 (m, 3H), 2,8 - 2,3 (m, 2H), 1,3 (d, 3H) ja 1,4 (s, 9H) ppm.
Esimerkki 33 N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksipropionyyli)-10 (2S,3aS,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 5,7 (q, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,6 - 3,9 (m, 2H), 2,8 - 1,2 (m, UH) ja 1,3 (d, 3H) ppm.
15 Esimerkki 34 N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksipropionyyli-(2S,3aR,7aS)-oktahydroindoli-2-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDClj ) 6: 7,2 (s, 5H), 5,6 (q, 1H), 5,2 (s, 20 2H), 4,5 - 4,0 (m, 2H), 2,8 - 1,2 (m, UH) ja 1,3 (d, 3H) ppm.
Esimerkki 35 N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksipropionyyli)-(2S,3aR,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karb-25 oksyylihapon bentsyyliesteri 1H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 5,7 (q, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,5 - 3,9 (m, 2H), 2,8 - 1,2 (m, 9H) ja 1,2 (d, 3H) ppm.
Esimerkki 36 30 N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksipropionyyli)- 2-atsabisyklo[2.2.2Joktaani-3-S-karboksyylihapon bentsyyliesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 5,7 (q, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,7 - 4,0 (m, 2H), 3,0 - 1,2 (m, 9H) ja 1,2 (d, 3H) 35 ppm.
Il 29 80050
Esimerkki 37 N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyyllokslproplonyyli)-spiro[bisyklo[2,2<2]oktaani-2/3'-pyrrolldllnl]-5l- S-karboksyyllhapon bentsyyliesteri 5 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7,2 (s, 5H), 5,7 (q, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,6 - 3,9 (m, 3H), 3,0 - 1,0 (m, 14H) ja 1,3 (d, 3H) ppm.
Esimerkki 38 N-(2-R-trifluorimetaanisulfonyylioksipropionyyll)-10 2-atsabisyklo[4.3.0.I6 · 9]dekaani-3-S-karboksyyli- hapon bentsyyliesteri 1 -H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 7, 2(s, 5H), 5,7 (q, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,6 - 3,9 (m, 2H), 2,8 - 1,0 )m, 9H) ja 1,2 (d, 3H) ppm.
15 Esimerkki 39 N-(2-R-trifluorlmetaanisulfonyylioksipropionyyli)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoli-2-S-karboksyyliha-pon tert.-butyyllesteri 1 H-NMR-arvot (CDC13 ) 6: 6,0 - 5,5 (m, 2H), 5,6 (q, 1H), 20 5,2 - 4,2 (m, 2H), 3,2 - 1,4 (m, 7H) ja 1,4 (d, 3H) ppm.
Esimerkki 40 N-(l-S-karboetoksl-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyll-(2S,3aS,6aS)-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karb-oksyyllhappo 25 1,6 g esimerkissä 8 a saatua bentsyyliesteriä liuo tetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 0,1 g 10-%:ista pd/C-katalyyttiä ja poistetaan bentsyyliryhmä hydrogenolyytti-sesti normaalipaineessa.
Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan myös yli-30 paineessa, jolloin samanaikaisesti lyhennetään reaktioai-kaa.
Kun laskettu määrä vetyä on kulunut, katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Kahtais-ioni kiteytyy lähes kvantitatiivisin saannoin eetteristä; 35 sulamispiste 110 - 112°C (hajoten).
30 8 0 0 5 0
Trifluorimetaanisulfonaatteja valmistetaan esimerkeissä 1 ja 2 a samoin kuin 8 a esitettyjen menetelmien mukaan lähtemällä vastaavista 2-hydroksikarboksyylihappo-estereistä, joita käytetään R-, vastaavasti S- tai R,S-5 muodoissa, edullisesti R-, vastaavasti R,S-muodossa, vastaavista hydroksiaminohappoestereistä, joissa on hydrok-siryhmiä kantavien C-atomien kohdalla vastaavasti R-, S-tai R,S-, edullisesti R- tai R,S-konfiguraatio.
Trifluorimetaanisulfonaattien valmistukseen tarvit-10 tavaa 2-R,S-hydroksikarboksyylihappoesteriä saadaan vastaavista α-ketoestereistä pelkistämällä Raney-nikkelin ja vedyn avulla. Eräs toinen valmistusmenetelmä perustuu siihen, että vastaavat syaanihydriinit saippuoitetaan happamasti ja hydroksikarboksyylihapot esteröidään tavanomais-15 ten esteröintimenetelmien mukaan.
2-R-, vastaavasti 2-R,S-hydroksiasyyliaminohappoes-tereitä saadaan vastaavista aminohappoestereistä ja sopivasti suojatuista hydroksihapoista tavaomaisten amidinmuo-dostusmenetelmien mukaan ja pelkistämällä sen jälkeen a-20 ketoasyyliaminohappoesterit natriumhydridillä.
Raseemisten 2-hydroksikarboksyylihappojen rasemaa-tin jakaminen tapahtuu joko distereomeerien suolanmuodos-tuksen kautta käyttämällä optisesti aktiivisia amiineja tai aminohappoestereitä ja jakokiteytystä, tai esteröimäl-25 lä optisesti aktiivisten alkoholien, kuten esim. mentolin kanssa, jotka erotetaan pylväskromatograafisesti tai jako-kiteytyksen avulla. Esteröinti diastereomeerisiksi 2-hydr-oksikarboksyylihappoestereiksi tapahtuu tavallisten esteröintimenetelmien mukaan.
30 Käytettäessä edukteja, jotka trifluorimetaanisul- fonaattia kantavan C-atomin kohdalla ovat raseemisia, saadaan N-alkyylidipeptidejä, joissa on R, S-konfiguraatio N-alkyy1iosassa.
Il
Claims (6)
- 3i 80050
- 1. Menetelmä N-alkyloitujen dipeptidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I 5 * * * R3OOC-CH-N—C—CH-NH-CH-(CH ~) -R i4 i5 II tl I 2 1 R R O R COOR 10 jossa n on 1 tai 2, R on sykloheksyyli tai fenyyli, R1 on (Cx-C6)-alkyyli, joka on monosubstituoitu aminolla, asyy-liaminolla, metoksifenyylillä tai etoksifenyylillä, R2 on (Cj-C4 )-alkyyli, R3 on (Cx-C6)-alkyyli tai fenyyli-(Cj-C4 )-alkyyli ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä hiili- ja 15 typpiatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, pyrroli-diini-, tetrahydroisokinoliini-, oktahydroindoli-, okta-hydrosyklopenta[b]pyrroli-, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaani-, 2-atsabisyklo[2.2.1]heptaani-, 2-atsaspiro[4.5]dekaani-, spiro[(bisyklo[2.2.1]heptaani)-2,3-pyrrolidiini]-, spiro-20 [(bisyklo[2.2.1]oktaani)-2,3-pyrrolidiini]-, 2-atsatrisyk-lo[4,3,0,l6·9]dekaani-, oktahydroisoindoli-, oktahydrosyk-lopenta[c]pyrroli-tai 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroindoliradi-kaalin, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava II tai kaava III 25 . 0S09CF, *a *b / ^ J Ro00C-CH—N—C-CH-OSO-CF^ R (CH0) -CH 9 3 I I II I 1 2 " V“0R2 j,« i* O R1 30 (II) (III) joissa n, R, R1 , R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava IV tai vastaavasti kaava V 32 80 0 50 3 *a *b * R OOC-CH-N—C-CH-NH- R-(CH_) -CH-NH_ . ,( 2 2 n 2 ' 4 15 * ' 1 1 R R 0 R COOR2 5 (IV) (V) joissa n, R, R1 , R2 , R3 , R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, aproottisessa polaarisessa tai ei-polaarisessa liuottimessa, mahdollisesti emäksen läsnäollessa lämpöti-10 lassa -80°C - +150°C, mahdollisesti esteriryhmät lohkaistaan pois hydrolyyttisesti tai hydrogenolyyttisesti ja mahdollisesti vapaat karboksiryhmät esteröidään sinänsä tunnetulla tavalla.
- 2. Yhdiste, jolla on kaava III 15 *a *b R-,OOC-CH—N—C-CH-OSO-CF- TTT 3 l4 l5 I Ij 23 111 R R O R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 11 jossa R1 on (Cj-C6)-alkyyli, joka on monosubstituoitu ami- 2 nolla, asyyliaminolla, metoksifenyyIillä tai etoksifenyy- 3 lillä, R2 on (Cx-C4 )-alkyyli, R3 on (C:-C6)-alkyyli tai 4 fenyyli-(C1-C4 )-alkyyli ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä 5 hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, 6 pyrrolidiini-, tetrahydroisokinoliini-, oktahydroindoli-, 7 oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaa 8 ni-, 2-atsabisyklo[2.2.1]heptaani-, 2-atsaspiro[4.5]dekaa- 9 ni-, spiro((bisyklo[2.2.ljheptaani)-2,3-pyrrolidiini)-, 10 spiro((bisyklo[2.2.1]oktaani)-2,3-pyrrolidiini]-, 2-atsa- 11 trisyklo[4,3,0,l6 9]dekaani-, oktahydroisoindoli-, okta-hydrosyklopenta[c]pyrroli-tai 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroin-doliradikaalin. 33 8 0 0 5 0
- 3. Menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava III *a *b
- 5 R3OOC-CH—N—C-CH-0S02CF3 ii3: U 1 5 11 1 1 R R O R jossa R1 on (Ca-C6)-alkyyli, joka on monosubstituoitu ami-10 nolla, asyyliaminolla, metoksifenyylillä tai etoksifenyy-lillä, R2 on (C^ -C4 )-alkyyli, R3 on (Cj-C6 )-alkyyli tai fenyyli-(C1-C4 )-alkyyli ja R4 ja R5 muodostavat yhdessä hiili- ja typpiatomien kanssa, joihin ne ovat liittyneet, pyrrolidiini-, tetrahydroisokinoliini-, oktahydroindoli-, 15 oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-, 2-atsabisyklo[2.2.2]oktaa-ni-, 2-atsabisyklo[2.2.1]heptaani-, 2-atsaspiro[4.5]dekaani-, spiro[(bisyklo[2.2.l]heptaani)-2,3-pyrrolidiini]-, spiro[(bisyklo[2.2.1]oktaani)-2,3-pyrrolidiini]-, 2-atsa-trisyklo[4,3,0,l6 · 9]dekaani-, oktahydroisoindoli-, okta-20 hydrosyklopenta[c]pyrroli-tai 2,3,3a,4,5,7a-heksahydroin-doliradikaalin, tunnettu siitä, että a-hydroksi-karboksyylihappojohdannainen, jolla on kaava VII 3 *a *b
- 25. OCC-CH—N—C-CH-OH VII I4 l5 · <1 R RJ O R jossa R1 , R3, R4 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan trifluorimetaanisulfonoimisaineen 30 kanssa mahdollisesti emäksen läsnäollessa. 34 80050
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833315464 DE3315464A1 (de) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3315464 | 1983-04-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841656A0 FI841656A0 (fi) | 1984-04-26 |
| FI841656A FI841656A (fi) | 1984-10-29 |
| FI80050B FI80050B (fi) | 1989-12-29 |
| FI80050C true FI80050C (fi) | 1990-04-10 |
Family
ID=6197624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841656A FI80050C (fi) | 1983-04-28 | 1984-04-26 | Foerfarande foer framstaellning av n- alkylerade dipeptidfoereningar och en vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525301A (fi) |
| EP (1) | EP0126986B1 (fi) |
| JP (2) | JPH0655757B2 (fi) |
| KR (1) | KR920001771B1 (fi) |
| AR (1) | AR241709A1 (fi) |
| AT (1) | ATE28753T1 (fi) |
| CA (2) | CA1258148A (fi) |
| DE (2) | DE3315464A1 (fi) |
| DK (2) | DK171028B1 (fi) |
| ES (1) | ES531926A0 (fi) |
| FI (1) | FI80050C (fi) |
| GR (1) | GR81965B (fi) |
| HU (1) | HU194279B (fi) |
| IE (1) | IE57287B1 (fi) |
| MA (1) | MA20104A1 (fi) |
| NO (1) | NO169591C (fi) |
| PT (1) | PT78486B (fi) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| FI841052A (fi) * | 1983-03-16 | 1984-09-17 | Usv Pharma Corp | Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar. |
| FR2546886B2 (fr) * | 1983-06-06 | 1986-05-16 | Adir | Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| CA1244041A (en) * | 1984-07-30 | 1988-11-01 | Elijah H. Gold | Process for the preparation of cis, endo- octahydrocyclopenta¬b|pyrrole-2-carboxylate |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US4691049A (en) * | 1984-09-17 | 1987-09-01 | Schering Corporation | Process for preparing a specific diastereomer of a monoamino dicarboxylic acid ester |
| US4785003A (en) * | 1984-10-16 | 1988-11-15 | Biomeasure, Inc. | N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity |
| US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
| DE3582595D1 (de) * | 1985-09-16 | 1991-05-23 | Schering Corp | Antihypertensive mittel, deren pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur herstellung von mitteln und zusammensetzungen. |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| JPH0662671B2 (ja) * | 1986-01-17 | 1994-08-17 | 株式会社大塚製薬工場 | プロリン誘導体 |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| ES2136028B1 (es) * | 1997-11-03 | 2000-07-01 | Valles Rodoreda Martin | Esteres del acido 2-(r)-fluorosulfoniloxi-4-fenibutirico, procedimiento para su obtencion y procedimiento para su utilizacion en la preparacion de carboxialquildipeptidos. |
| US6919450B2 (en) * | 2001-03-27 | 2005-07-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of benazepril |
| CA2363658C (en) * | 2001-11-21 | 2005-12-13 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of ramipril |
| MXPA05010165A (es) * | 2003-04-15 | 2005-11-16 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [c]-condensados y su uso para el tratamiento de estados artriticos. |
| AU2005304664A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
| CN105693817B (zh) | 2014-11-27 | 2020-06-05 | 西北大学 | 一类三肽化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-04-28 DE DE19833315464 patent/DE3315464A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-20 HU HU841551A patent/HU194279B/hu unknown
- 1984-04-26 KR KR1019840002236A patent/KR920001771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 FI FI841656A patent/FI80050C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 US US06/604,220 patent/US4525301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-26 DE DE8484104690T patent/DE3465202D1/de not_active Expired
- 1984-04-26 AT AT84104690T patent/ATE28753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 ES ES531926A patent/ES531926A0/es active Granted
- 1984-04-26 EP EP84104690A patent/EP0126986B1/de not_active Expired
- 1984-04-26 AR AR84296439A patent/AR241709A1/es active
- 1984-04-26 PT PT78486A patent/PT78486B/pt unknown
- 1984-04-26 GR GR74524A patent/GR81965B/el unknown
- 1984-04-27 CA CA000453067A patent/CA1258148A/en not_active Expired
- 1984-04-27 NO NO841703A patent/NO169591C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 JP JP59084207A patent/JPH0655757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 MA MA20325A patent/MA20104A1/fr unknown
- 1984-04-27 DK DK213184A patent/DK171028B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 IE IE1049/84A patent/IE57287B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-09-22 CA CA000578120A patent/CA1281330C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-07 DK DK199200893A patent/DK172685B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-01 JP JP5217130A patent/JPH0768213B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80050C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n- alkylerade dipeptidfoereningar och en vid foerfarandet anvaendbar mellanprodukt. | |
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| EP0037231B1 (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids | |
| FI81087B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-acyl-2-azabicyklo/3.3.0/-3-karboxylsyror. | |
| KR900007242B1 (ko) | 2-아자스피로[4.(3+n)]-3-카복실산 유도체의 제조방법 | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| IE48072B1 (en) | Derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
| US4425355A (en) | Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| Iwasaki et al. | A practical and diastereoselective synthesis of angiotensin converting enzyme inhibitors | |
| US4902817A (en) | Process for the synthesis of alpha n alkylated amino acids and esters thereof, application to the synthesis of carboxyalkyl dipeptides | |
| FI80275C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-alkylerade dipeptider och deras ester. | |
| IE58477B1 (en) | Novel sulfonic acid esters | |
| JPH0587499B2 (fi) | ||
| KR910007574B1 (ko) | N-알킬화된 디펩타이드 및 그의 에스테르의 제조방법 | |
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| AU2004270429B2 (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| KR20000029559A (ko) | 3-피롤린-2-카르복실산유도체의제조방법 | |
| US4503043A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids | |
| HAYASHI et al. | Studies on angiotensin-converting enzyme inhibitors. I. Syntheses and angiotensin-converting enzyme inhibitory activity of 2-(3-mercaptopropionyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid derivatives | |
| Röhrich et al. | Substituted 1, 2-thiazetidine 1, 1-dioxides. Synthesis of (RS)-and (S)-1, 2-thiazetidine-3-acetic acid 1, 1-dioxide and its reactions with amino acids and dipeptides | |
| FI83633B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av aminosyraderivat och i foerfarandet anvaend mellanprodukt. | |
| JPS62132846A (ja) | ４−アミノブタン酸誘導体及びその製法 | |
| US4595754A (en) | Process for preparing cis N-alkylperhydroquinolines | |
| US4876359A (en) | Novel gamma-butyrolactone derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH |