DK172685B1 - Trifluormethansulfonater af heterocycliske carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents
Trifluormethansulfonater af heterocycliske carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK172685B1 DK172685B1 DK199200893A DK89392A DK172685B1 DK 172685 B1 DK172685 B1 DK 172685B1 DK 199200893 A DK199200893 A DK 199200893A DK 89392 A DK89392 A DK 89392A DK 172685 B1 DK172685 B1 DK 172685B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- carbethoxy
- alkyl
- propyl
- benzyl ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/80—Antihypertensive peptides
Description
i DK 172685 B1
DK-patent nr. 171.028 angår en kemisk særegen fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider med formlen I
5 3 « 4 * , (I) R OOC-CH-N - C - CH-NH-CH-(CH-) -R ' A ' C " »1 ' 2 Δ n R4 R5 O R1 COOR^ 10 hvor n er 1 eller 2, R betyder hydrogen, alkyl med 1 til 8 C-atomer, alkenyl med 2 til 6 C-atomer, cycloalkyl med 3 til 9 C-atomer, 15 aryl med 6 til 12 C-atomer, som kan være mono-, di- eller trisubstitueret med Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy, hydroxy, halogen, nitro, amino, aminomethyl, Ci-C4-alkylamino, di--Ci-C^j-alkylamino, Ci-C4-acylamino, fortrinsvis Ci-C4-alka-noylamino, methylendioxy, carboxy, cyano og/eller sulfamoyl, 20 eller R betyder alkoxy med 1 til 4 C-atomer, aryloxy med 6 til 12 C-atomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor for aryl, mono- eller bicyclisk heteroaryloxy med 5 til 7 eller 8 til 10 ringatomer, hvoraf i til 2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer er 25 nitrogen, som kan være substitueret som beskrevet ovenfor for aryl, eller R betyder amino-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkanoyl-amino-C1-C4-alkyl, Cy-Cj^-aroylamino-C^-^-alkyl, Ci-^-al-koxy-carbonylamino-C1-C4-alkyl, C6-C12-aryl~ci“c4~ai*coxycar" bonylamino-C1-C4-alkyl, Cg-C^-aryl-Cj-C^alkylamino-Ci-C^ 30 -alkyl, θ!-ο4-alkylamino-C1-c4-alkyl, di-C1-C4-alkylaroi- no-Ci-C4-alkyl, cfuanidino-C1-C4-alkyl, imidazolyl, indolyl, C1-C4-alkylthio, C1-C4-alkylthio-Ci-C4-alkyl, Cg-c^-aryl-thio-Ci-C4-alkyl, der kan være substitueret i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl, C6-Ci2-aryl~Ci“C4-alkylthio, 35 der i aryldelen kan være substitueret som beskrevet ovenfor for aryl, carboxy-Cj^-C^j-alkyl, carboxy, carbamoyl, carba- 2 DK 172685 B1 moyl-C1-C4-alkyl, C1-C4-alkoxy-carbonyl-C1-C4-alkyl, C6-C12--aryloxy-C!-^-alkyl, der kan være substitueret i aryldelen som beskrevet ovenfor for aryl, eller R betyder Cg-C32“aryl" _Cl_C4-alkoxy, der kan være substitueret i aryldelen som 5 beskrevet ovenfor for aryl, R1 betyder hydrogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer, alkenyl med 2 til 6 C-atomer, alkynyl med 2 til 6 C-atomer, cycloalkyl med 3 til 9 C-atomer, cycloalkenyl med 5 til 9 C-atomer, C3-C9-cycloalkyl-C1-C4-alkyl, Cg-Cg-cycloalkenyl-10 -Ci~C4-alkyl, eventuelt delvist hydrogeneret aryl med 6 til 12 C-atomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor for R, eller R1 betyder Cg-C12-aryl-Ci-C4-alkyl eller C7--Ci3-aroyl-(Ci eller C2)-alkyl, der begge kan være substitueret som beskrevet ovenfor for aryl, eller R·*· betyder mono-15 eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret, heteroaryl med 5 til 7 eller 8 til 10 ringatomer, hvoraf 1 til 2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer er nitrogenatomer, der kan være substitueret som beskrevet ovenfor for aryl, eller R1 betyder sidekæden i en 20 eventuelt beskyttet, naturligt forekommende a-aminosyre R1-CH(NH2)-COOH, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen, alkyl med 1 til 6 C-atomer, alkenyl med 2 til 6 C-atomer, di-C1-C4-alkylamino-C1-C4-alkyl, C1-C5-alkanoyloxy-C1-C4-al-25 kyl, C1-C6-alkoxy-carbonyloxy-C1-C4-alkyl, C7-C13-aroyloxy--Ci-C4-alkyl, C6-C12-aryloxycarbonyloxy-C1-C4-alkyl, aryl roed 6 til 12 C-atomer, C6-C12-aryl-C1-C4-alkyl, C3-Cg-cyclo-alkyl eller C3-C9-cycloalkyl-Ci-C4-alkyl, og R4 og R5 danner sammen med de atomer, som bærer dem, 30 et heterocyclisk, mono-, bi- eller tricyclisk ringsystem med 5 til 15 C-atomer.
På tale som ringsystemer, hvori R4 og R5 indgår, kommer især sådanne fra den følgende gruppe: frrolidin (A), piperidin (B), tetrahydroisoquinolin (C), acahydroisoquinolin (D), octahydroindol (E), octahydrocy- 3 DK 172685 B1 clopenta[b]pyrrol (F), 2-aza-bicyclo[2,2,2joctan (G), 2-aza-bicyclo[2,2,l]heptan (H), 2-azaspiro[4,5]decan (I), 2-aza-spiro[4,4]nonan (J), spiro[(bicyclo[2f2,1]heptan)-2,3-pyr-rolidin] (K), spiro[(bicyclo[2,2,2]octan)-2,3-pyrrolidin] 5 (L), 2-azatricyclo[4,3,0,l6'9]decan (M), decahydrocyclohep- ta[b]pyrrol (N), octahydroisoindol (O), octahydrocyclopen-ta[c]pyrrol (P), 2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol (Q) og tetra-hydrothiazol (R), der alle eventuelt kan være substituerede. Foretrukne er dog usubstituerede systemer.
10 De cycliske aminosyreestere, som kommer på tale, , udviser følgende strukturformler 15 20 25 30 35 4 DK 172685 B1
O
5 ^ ^-COOR3 ^^-COOR3é?^^—COOR3j^^^|^^-COOR3 10 A * " A " (^JL J COOR3 I COOR3 ^\/Ν“ COOR·5 9>1> ώ>-
»B 'i 'i ' K
20 <~)-coor3 Otw Cn-c°°H3
N ^ N ^ H
25 L 1 Μ K
Q O P
30 / ^-coor3 / ^pcoon^l^J^Lcoon3 I J-COOR3 i I I I _ o P Q R.
35 5 DK 172685 B1
Ved aryl skal der fortrinsvis forstås eventuelt substitueret phenyl, biphenylyl eller naphthyl. Tilsvarende gælder for af aryl afledede grupper, såsom aryloxy og aryl-thio. Ved aroyl skal der især forstås benzoyl. Aliphatiske 5 grupper kan være ligekædede eller forgrenede.
Ved en mono- eller bicyclisk, heterocyclisk gruppe med 5 til 7 eller 8 til 10 ringatomer, hvoraf 1 til 2 ringatomer er svovl eller oxygenatomer, og/eller hvoraf 1 til 4 ringatomer er nitrogenatomer, forstås eksempelvis thienyl, 10 benzo[b]thienyl, furyl, pyranyl, benzofuryl, pyrrolyl, imi-dazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, inda-zolyl, isoindolyl, indolyl, purinyl, quinolizinyl, isoquino-linyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, quinoxalinyl, quinazo-lyl, cinnolinyl, pteridinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl 15 eller isothiazolyl. Disse grupper kan også være delvist eller fuldstændigt hydrogenerede.
Naturligt forekommende a-aminosyrer, er f.eks. beskrevet i Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, bd.
XV/1 og XV/2.
20 Såfremt R1 betyder en sidekæde i en beskyttet, natur ligt forekommende a-aminosyre, f.eks. beskyttet Ser, Thr,
Asp, Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp,
His eller Hyp, foretrækkes som beskyttelsesgrupper de i peptidkeroien gængse grupper (jfr. Houben Weyl. bd. XV/1 og 25 XV/2) . Såfremt R1 betyder den beskyttede lysin-sidekæde foretrækkes de kendte amino-beskyttelsesgrupper, men især Z, Boc eller C^-Cg-alkanoyl. På tale som O-beskyttelsesgrupper til tyrosin kommer fortrinsvis C^-Cg-alkyl, især methyl eller ethyl.
30 Fremgangsmåden ifølge DK-patent nr. 171.028 indebærer
bl.a., at en forbindelse med formlen III
6 DK 172685 B1 hvor R1, R3, R4 og R5 har ovennævnte betydninger, i et apro-tisk, polært eller upolært opløsningsmiddel, eventuelt i nærvær af en base, og ved en temperatur fra -80*C til +150*C omsættes med en forbindelse med formlen V 5 R—(CH2)n"?H"NK2 (v) COOfi2 10 hvor n, R og R2 har ovennævnte betydninger, hvorefter estergrupperne eventuelt fraspaltes hydrolytisk eller hydrogeno-lytisk, og frie carboxygrupper eventuelt forestres på i og for sig kendt måde.
15 Ved denne fremgangsmåde kan der, alt efter hvilke chirale udgangsforbindelser der anvendes, fås forbindelser med formlen I, i hvilke det ved denne SN-2-reaktion dannede chiralitetscentrum foreligger i S- eller R-konfiguration eller racemisk.
20 Den reaktion, som finder sted ved denne fremgangsmåde, forløber stereokemisk entydigt. Denne kendsgerning bekræftes også ved undersøgelserne af det stereokemiske forløb af reaktionen af α-trifluormethansulfonyloxy-carboxylsyreestere med optisk aktive aminer (Effenberger et al., Angew. Chera.
25 £5 (1983), 50).
Nedenstående skema belyser det stereokemiske forløb af reaktionen ved denne fremgangsmåde: 30 35 7 DK 172685 B1 a be
Udgangsstoffer ’ : -> R3OOC-CH- M -C-CH-Nli-CH-(CH ) -R
^ ’ I li I c II I i I 2
Π R5 0 R C02R
5 (Sa,S0)-III + (R)-V ’^b’Rc)-1
(Ra,Rb)-III + (R)-V -> (Ra,Rb,Rc)-I
(sa,Rb)-111 + (R)-V -> (Sa,Sb,Rc)-I
CRa,Rb)-III + (R)-V -> ^a’W"1 10 (Sa,Sb)-III + (S)"V -» ^Sa’ ’ Sc^-1 (Rg-V·111 + <s>“v -> ^a-W"1
(Sa,Rb)-III * (S)-V -b (Sa,Sb,Sc)-I
(Ra,Rb)-III + (R)-V -> (Ra,Sb,Sc)-I
15
Fra litteraturen (f.eks. US-patentskrift nr. 4.350.704 og EP-A nr. 49.605 og nr. 46.953) kendes fremgangsmåder til fremstilling af forbindelser med formlen I ved omsætning af α-halogencarboxylsyreestere eller de tilsvarende tosyloxy-20 eller mesyloxy-forbindelser med aminosyreestere eller dipep-tidestere under nucleofil substitution. I almindelighed kræver disse omsætninger en forhøjet reaktionstemperatur, og udbytterne er ofte lave på grund af de drastiske reaktionsbetingelser, som begunstiger sidereaktioner. Ofte er 25 en katalyse med sølvioner nødvendig, f.eks. ved omsætningen af a-halogencarboxylsyreestere. Disse ioner forbedrer udbyttet, men fordyrer imidlertid fremgangsmåden væsentligt.
Ofte fås racemiske produkter ved anvendelse af optisk aktive α-halogen-, a-mesyloxy- eller a-tosyloxyearboxylsyreestere.
30 I en yderligere fra litteraturen kendt fremgangsmåde, som bl.a. er beskrevet i DE offentliggørelsesskrift nr.
32 26 768, omsættes α-ketoestere med aminosyreestere og dipeptidestere til de tilsvarende Schiff-baser, og disse reduceres med forskellige reduktionsmidler. Særligt egnet 35 er her natriumcyanoborhydrid. Ved oparbejdningen dannes der herved blåsyre, som gør fremgangsmåden meget besværlig.
8 DK 172685 B1
Endvidere er der i Angew. Chemie 95 (1), 50 (1983), beskrevet en metode til racemiseringsfri syntese af N-sub-stituerede α-aminosyrer ved omsætning af a-hydroxycarboxyl-syreester-trifluormethansulfonater under Walden-omlejring.
5 Denne metode er beskrevet ret summarisk og meget alment.
Således er der ingen eksempler på aminer indeholdende en heterocyclisk gruppe eller en fri carbonylgruppe.
Den ovennævnte særegne fremgangsmåde muliggør i modsætning hertil syntese med aminer indeholdende sådanne grup-10 per, ligesom den ikke har de ovenfor angivne ulemper ved de omtalte kendte syntesemetoder.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte trifluormethansulfonater med ovenstående almene formel III, hvilke forbindelser er anvendelige ved ovennævnte særegne 15 fremgangsmåde og er ejendommelige ved, at R1 betyder hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C3-Cg-cycloalkyl, Cs-Cg-cycloalkenyl, C3-C7-cycloalkyl-Ci--C4-alkyl, C6-C12-aryl eller delvist hydrogeneret aryl, som begge kan være substitueret med C1-C4-alkyl, (Cj_ eller C2)-20 -alkoxy eller halogen, eller R1 betyder C6-Ci2~aryl-Ci-C4--alkyl eller C7-C13-aroyl-C1-C2-alkyl, som begge kan være substitueret i aryldelen som ovenfor defineret for aryl, eller R1 betyder en mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis hydrogeneret, heteroarylgruppe med 5 til 7 eller 8 til 10 25 ringatomer, hvoraf 1 til 2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer er nitrogenatomer, eller R1 betyder en sidekæde i en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet α-aminosyre R1-CH(NH2)-COOH, R3 betyder hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller 30 Cg-C12~aryl-C1-C4-alkyl, og R4 og R5 danner sammen med de atomer, som bærer dem, et heterocyclisk, mono-, bi- eller tricyclisk ringsystem med 5 til 15 C-atomer.
Foretrukne er sådanne forbindelser med formlen III, 35 hvor R1 betyder hydrogen, C1-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl, den 9 DK 172685 B1 eventuelt beskyttede sidekæde i lysin, benzyl, 4-methoxyben-zyl, 4 -ethoxybenzyl, phenethyl eller benzoylmethyl, og R3 betyder hydrogen, Cj-C^alkyl eller benzyl, men især forbindelser med formlen III, i hvilken 5 R1 betyder methyl, ethyl, phenyl, den eventuelt acy- lerede sidekæde i lysin, benzyl eller den C^-Cg-O-alkylerede sidekæde i tyrosin, og R3 betyder hydrogen, methyl, ethyl, tert.butyl eller benzyl, 10 Opfindelsen angår tillige en fremgangsmåde til frem
stilling af de her omhandlede trifluormethansulfonater med formlen III, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et Qi-hydroxycarboxylsyrederivat med formlen VII
15 * M. .
*a *b R^OOC-CH- N -C-CH-OH (VII> 1 ii ' c il I ,
Rm R5 0 R 1 20 hvor R1, R3, R4 og R^ har de ovenfor for forbindelser med formlen III angivne betydninger, i et indifferent opløsningsmiddel omsættes med et trifluormethansulfoneringsmiddel, f.eks. trifluormethansulfonsyreanhydrid eller trifluormethan-sulfonylchlorid, eventuelt i nærvær af en base.
25 Hydroxycarboxylsyreamiderne med formlen VII fås ved i og for sig kendte fremgangsmåder i peptidkemien under anvendelse af en egnet beskyttelsesgruppeteknik ud fra de tilsvarende aminosyrer eller hydroxysyrer.
For at opfange den ved reaktionen dannede syre gen- 30 nemføres reaktionen i nærvær af en base. Dertil egner organiske salte sig, såsom carbonater (f.eks. K2C03, Na2C03,
NaHC02), Na2S04 eller organiske baser, f.eks. triethylamin eller pyridin. Basen kan anvendes i støkiometrisk mængde eller i et overskud.
35 10 DK 172685 B1
Egnede som opløsningsmidler er de forbindelser, der ikke kan reagere med trifluormethansulfoneringsmidlet og trif luormethansul fonsyrederivaterne. Dette er f.eks. sådanne opløsningsmidler som methylenchlorid, chloroform, carbon-5 tetrachlorid eller andre halogenerede carbonhydrider eller carbonhydrider, f.eks. hexan. Reaktionen kan gennemføres i et temperaturområde mellem -80*C og +80*C. Særligt fordelag*-tigt er reaktionen i methylenchlorid, chloroform eller car-bontetrachlorid, idet trifluormethansulfonsyreanhyrid i 10 nærværelse af pyridin omsættes med α-hydroxycarboxylsyrederivatet ved temperaturer mellem -80’C og stuetemperatur.
Trif luormethansul fonsyreanhydrid kan også anvendes i overskud.
Anvendes optisk aktive forbindelser med formlen VII 15 bevares konfigurationen ved det chirale carbonatom ved overføringen til forbindelserne med formlen III.
Trifluormethansulfonsyrederivaterne med formlen III reagerer nemt med aminosyreestere med formlen V til forbindelser med formlen I. For at opfange de dannede trifluor-20 methansulfonsyrer, gennemføres reaktionen hensigtsmæssigt i nærvær af et ækvivalent af en base, som ikke kan reagere med forbindelser med formlen III. Tert.aminer, såsom tri-ethylamin eller pyridin, har vist sig at være fordelagtige. Aminosyrederivaterne kan også selv tjene som syrebindende 25 midler. Egnede er også uorganiske salte, f.eks. Na2CC>3, K2CO3, NaHCOj og Na2S04.
Reaktionen gennemføres i et aprotisk, polært opløsningsmiddel eller upolært opløsningsmiddel. Egnede opløsningsmidler er f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbon-30 tetrachlorid, dimethylformamid, eddikesyreethylester, di-methoxyethan, hexan, ether og tetrahydrofuran.
Reaktionstemperaturen ligger i området mellem -80 og +150*c. Særligt fordelagtig har -20 til +80*c vist sig at være.
35 Oparbejdningen former sig meget simpelt. Opløsnings midlet vaskes med vand for at fjerne de dannede salte. Den 11 DK 172685 B1 organiske opløsning koncentreres efter tørring, hvorved forbindelserne med formlen I fremkommer rent, men de kan om nødvendigt højrenses ved almene rensningsmetoder, f.eks. filtrering eller chromatografi over silicagel.
5 Anvendes der optisk rene forbindelser med formlen III ved denne reaktion, sker substitutionen af trifluor-methansulfonsyreesteren med aminosyrederivatet med formlen V under konfigurationsombytning. Af optisk rene udgangsprodukter fås uden racemisering optisk rene slutprodukter. En 10 diastereomer blanding fås, når f.eks. racemiske forbindelser med formlen III omsættes med optisk rene aminosyrederivater eller omvendt, eller racemiske forbindelser med formlen III omsættes med racemiske aminosyrederivater. De dannede dia-stereomere kan adskilles ved de almindeligt gængse adskil-15 lelsesmetoder, f.eks. fraktioneret krystallisation af salte eller søjlechromatografi over silicagel. Også når udgangskomponenterne er racemiske, frembyder anvendelsen af tri-fluormethansulfonater ifølge opfindelsen store fordele i forhold til kendte udgangsmaterialer på grund af de høje 20 udbytter og den høje renhed.
Forbindelser med formlen I er hæmmere af det angio-tensinomdannende enzym (ACE) eller mellemprodukter ved fremstillingen af sådanne hæmmende stoffer og kan anvendes til bekæmpelse af de forskellige årsager til højt blodtryk.
25 sådanne forbindelser er eksempelvis kendt fra US-patentskrift nr. 4.350.633, nr. 4.344.949, nr. 4.294.832, nr. 4.350.704, EP-A nr. 50.800, nr. 31.741, nr. 51.020, nr. 49.658, nr.
49.605, nr. 29.488, nr. 46.953 og nr. 52.870. De er endvidere beskrevet i DE-A nr. 32 26 768, 31 51 690, 32 10 496, 30 32 11 397, 32 11 676, 32 27 055, 32 42 151, 32 46 503 og 32 46 757.
Det følgende eksempel skal belyse opfindelsen.
35 12 DK 172685 B1
Eksempel a) N-r2-R-Trifluormethansulfonvloxvpropionvl-(2S.
3aS.6aS)-octahydrocyclopentarblPvrrol-2-carboxvl-svrebenzvlester.
5
Til en opløsning af 3,03 g (10 mmol) N-(2-R-hydroxy-propionyl)-(2 S,3aS,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-car-boxylsyrebenzylester (fremstillet ud fra (2S, 3aS,6aS)-octahydrocyclopenta [b]pyrrol-2-carboxylsyrebenzylester og 10 mælkesyre-tetrahydropyranyl i nærvær af dicyclohexylcar- bodiimid/l-hydroxybenztriazol og efterfølgende surt katalyseret hydrolyse af tetrahydropyranylgruppen) i 10 ml tørt dichlormethan dryppes under omrøring ved O’C en opløsning af 0,8 g tørt pyridin og 3,25 g trifluormethansulfonsyrean-15 hydrid i 5 ml tørt dichlormethan. Efter 15 minutter ved 0*C filtreres bundfaldet fra, filtratet koncentreres og renses på silicagel med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (4:1) som løbemiddel.
Udbytte: 76%.
20 b) Omdannelse til forbindelsen N-fl-S-carbethoxv-3-phe-nvl-propvl>-S-alanyl-(2S.3aS.6aS^-octahydrocvclopen-tafblpyrrol-2-carboxvlsvrebenzylester med formlen I.
25 3,3 g (7,6 mmol) af forbindelsen fra afsnit a) oxnrøres med 1,57 g (7,6 mmol) S-homophenylalaninethylester og 0,5 ml triethylamin i 20 ml dichlormethan i 8 timer ved 25*C, og der koncentreres og renses på silicagel med en blanding af cyclohexan og ethylacetat (1:1) som løbemiddel.
30 m/e: 486.
Udbytte: 67%.
Ifølge den i eksemplet, afsnit a), angivne fremgangsmåde fremstilles yderligere følgende trifluormethansulfonater 35 ud fra de tilsvarende hydroxyacylaminosyreestere, der ved C-atomet, som bærer hydroxygruppen, udviser R- eller S- 13 DK 172685 B1 eller R,S-konfiguration, fortrinsvis R- eller R,S-konfigu-ration.
N-(2-R,S-trifluormethansulfonyloxypropionyl)-S-prolinbenzyl-ester, 5 N-(2-R-trifluormethansulfonyloxypropionyl)-S-prolinbenzyl-ester, N-[2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-3-(4-ethoxy-phenyl)-propionyl]-S-prolinbenzylester, N-(2-R,S-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-1,2,3,4-10 -tetrahydroisoquinolin-3-S-carboxylsyre-tert.butylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-1,2,3, 4-tetra-hydroisoquinolin-3-S-carboxylsyre-tert.butylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-decahydro-isoquinolin-3-S-carboxylsyre-benzylester, 15 N-(2-R-trifluorTnethansulfonyloxy-propionyl)-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-(2S,3aR,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-(2S,3aR,7aR)- 20 -octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-(2S,3aS,7aR)- -octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-(2S,3aR,6aR)- octahydro-cyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester, 2 5 N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-(2S,3aR,6aS)-octahydro-cyclopenta[b] pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-exo-2-azabi-cyclo[2.2.1]heptan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-endo-2-aza-bicyclo[2.2.1]heptan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-2-azaspiro- [4.5]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-2-azaspiro- [4.4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester, 14 DK 172685 B1 N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-spiro[kicyclc- [2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin]-5’-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-spiro[bicyclo-[2.2.1]heptan-2,3'pyrrolidin]-5'-S-carboxylsyre-benzyl-ester, c N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-2-azatricyclo-3 6 9 [4.3.0.1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-decahydrocyclo-hepta[b]pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-cis-octahydro-10 isoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-trans-octa-hydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-cis-octahydro-cyclopenta[c]pyrrol-l-S-carboxylsyre-benzylester, 25 N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-2,3,3a,4,5,7a--hexahydroindol-2-S-carboxylsyre-tert.butylester, N-(2-R-trifluormethansulfonyloxy-propionyl)-thiazolidin- 5-S-carboxylsyre-tert.butylester.
De til fremstilling af trifluormethansulfonaterne 20 nødvendige 2-R- eller 2-R,S-hydroxyacylaminosyreestere fås ud fra de tilsvarende aminosyreestere og egnede beskyttede hydroxysyrer ifølge gængse amiddannelsesmetoder og efterfølgende reduktion af a-ketoacylaminosyreesterne med natrium-hydrid.
25 Racematspaltningen af de racemiske 2-hydroxycarboxyl- syrer sker enten via diastereomer saltdannelse med optisk aktive aminer eller aminosyreestere og fraktioneret krystallisation eller ved forestring med optisk aktive alkoholer, f.eks. menthol, som kan adskilles søjlechromatografisk eller 30 ved fraktioneret krystallisation. Forestringen til de dia-stereomere 2-hydroxy-carboxylsyreestre sker ifølge gængse forestringsmetoder.
Ifølge den i eksemplet, afsnit b) beskrevne fremgangsmåde omsættes de ovenfor beskrevne 2-trifluormethansul-35 fonyloxy-acyl-aminosyreestere med de tilsvarende aminosyreestere til følgende forbindelser: 15 DK 172685 B1 o N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin--benzylester, N-(l-R-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-S-prolin--benzylester, 5 N-(l-R,S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin-benzyl-ester, N-(1—S-carbethoxy—3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin-benzylester, N-(1-R-carbethoxy—3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-prolin- « 10 benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl-Nt-benzyloxycarbonyl-S--lysyl-S-prolin-tert.butylester, N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-tyrosyl-S-prolin--benzylester, 15 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-methyl-S-tyrosyl--S-prolinbenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-pipecolsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-pipecol-20 syrebenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-1,2,3,4--tetrahydroisoquinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Νς-benzyloxycarbonyl-S--lysyl-S-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylsyre-25 -tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-S--1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxylsyre-tert.butylester , N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-3S-decahydro-30 -isoquinolin-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -Nt-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2s,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-35 -tert.butylester,
O
16 DK 172685 B1 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre--tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl--(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester,
O
N-(l-S-carbethoxy-4,4-dimethylpentyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyrebenzylester, N-[l-S-carbethoxy-3-(4-fluorphenyl)-propyl]-S-alanyl- -(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, , 10 N-[l-S-carbethoxy-3-(4-methoxyphenyl)-propyl]-S- -alanyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre--benzylester, N-[l-S-carbethoxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propyl]-S--alanyl-(2S,3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-15 -benzylester, N-[l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl]-S-alanyl-(2S,-3aS,7aS)-octahydroindol-2-carboxyl syre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2s,3aR,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, 20 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-(2s,3aP,7aS)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Nj-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre--tert.butylester, 25 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl) —-benzyloxy- carbonyl-S-lysyl-(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre--benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--(2S,3aR,7aS)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, 30 N-(l-S-carbethoxy-3-pheny1-propyl)-S-alanyl-(2s, 3aR,7aR) - -octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aR,7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre--tert.butylester, 35 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-(2S ,-3aR,7aR)-octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester,
O
17 DK 172685 B1 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aS,7aR)--octahydroindol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2 S,3aS,6aS)--octahydrocyclopenta[b] pyrrol-2-cårboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Nt-benzyloxy-carbonyl-S-lysyl-(2S,3aS,6aS)-octahydrocyclopenta tb)-pyrrol-2-carboxylsyre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-methyl-S-tyrosyl--(2S,3aS,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-10 -carboxylsyrebenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl) -O-ethyl-S-tyrosy1--(2S,3aS,6aS)-octahydrocyclopenta[b] pyrrol-2-carboxylsyre--benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-£ 4—fluor-phenyl)-propyl)-S-alanyl-15 -(2s,3aS,6aS)-octahydrocyclopenta tb]pyrrol-2-carboxylsyre- benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-[4-methoxyphenyl]-propyl)-S-alanyl--(2S,3aS,6aS)-octahydrocyclopenta tb]pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester, 20 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl-(2S,3aS,6aS)--octahydrocyclopenta tb]pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR, 6aR)--octahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-alanyl-(2S,3aR,6aR)-25 -octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyD-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysyl-(2S, 3aRf 6aR)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2--carboxylsyre-tert,benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-(2S,3aR,6aS)-30 -octahydrocyclopenta [b] pyrrol-2-carboxylsyre-benzylester, N- (l-S-carbethoxy-3-cydohexylpropyl) -S-alanyl- (2S, 3aR, 6aS) --octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxylsyrebenzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2s/3aR,6aS)-octahydrocyclopenta tb]pyrrol-2-35 -carboxylsyre-tert.butylester,
O
18 DK 172685 B1 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-N^-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-(2S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2--carboxylsyre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-5 -(2S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carboxyl- syre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentyl-propyl)-S-alanyl-2--alanyl-(2S,3aR,6aS)-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2--carboxy1syre-benzylester, 10 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-S-2-azabicyclo- [2.2.2]octan-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--S-2-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-S-aza- 15 bicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Νς-benzyloxy-carbonyl-S-2-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxylsyre--tert.butylester, N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Nt-benzyloxycarbonyl-20 -S-lysyl-S-2-azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxylsyre- -tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclopentylpropyl)-S-alanyl-S-2--azabicyclo[2.2.2]-octan-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-3S-exo-2-25 -azablcyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethbxy-3-cyclohexylpropyl)-S-alanyl-3S-exo--2-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxy-carbonyl-S-lysyl-3S-exo-2-azabicyclo[2.2.1]-heptan-30 -3-carboxylsyre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-3S-endo--2-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl) -S-alanyl-3S-endo--2-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre-benzylester, 35 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N -benzyloxycarbonyl- -S-lysyl-3S-endo-2-azabicyclo[2.2.1]-heptan-3-carboxylsyre--tert.butylester,
O
19 DK 172685 B1 N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--3S-endo-2-azabicyclo[2.2.1)-heptan-3-carboxylsyre-butylester, N-(1-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-azaspiro-5 -[4,5]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-2--azaspiro[4,5]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-pheny1-propyl)-Νε-benzyloxycarbonyl--S-lysyl-2-azaspiro[4,5]decan-3-S-carboxylsyre-tert.butyl-10 ester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-S-alanyl-2-aza-spiro-[4,5]decan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N- (l-S-carbethoxy-3-cyclohexylpropyl)-Ne-benzyloxy-carbonyl-S-lysyl-2-azaspiro[4,5]decan-3-S-carboxyl-15 syre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-2-azaspiro--[4,4]nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-2-.»-azaspiro [4,4] -nonan-3-S-carboxylsyre-benzylester, 20 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanylspiro- [bicyclo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-carboxyl-syre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-ethyl-S-tyrosyl--spiro[bicyclo[2.2.l]heptan-2,3•-pyrrolidin]-5'-S-25 -carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Νζ-benzyloxycarbonyl--S-lysylspiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3’-pyrrolidin]--5'-s-carboxylsyre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanylspiro-30 -[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3'-pyrrolidin]-5'-S-carboxyl- syre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-Νε-tert.butoxy-carbonyl-S-lysylspiro[bicyclo[2.2.1]heptan-2,3’--pyrrolidin]-51-S-carboxylsyre-benzylester, 35 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanylspiro- [bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin] -51-S-carboxylsyre-benzylester , DK 172685 B1
O
20 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-spiro-[bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrol idin]-5'-S-carboxyl-syre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Nt-tert.butoxycarbonyl--S-lysylspiro-[bicyclo[2.2.2]octan-2,3'-pyrrolidin]--5'-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-spiro--[bicyclo[2.2.2]octan-2,3’-pyrrol idin]-5'-S-carboxylsyre--benzylester, 10 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-E-alanyl-azatricyclo-
6 Q
-[4,3,0,1 ']decan-3-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl-2- 6 9 -azatricyclo[4,3,0,1' ]decan-3-S-carboxylsyre-benzyl-ester, 15 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Nr--benzyloxycarbonyl-S- 3 6 9° -lysyl-2-azatricyclo[4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre- -tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-2- 6 9 -azatricyclo[4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre-benzyl-20 ester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Nr-benzyloxycarbonyl- 6 9 -S-lysyl-2-azatricyclo[4,3,0,1 ' ]decan-3-S-carboxylsyre--tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-decahydro-25 cyclohepta[b]pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzyl-ester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-Ng-benzyloxycarbonyl-30 -S-lysyl-decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-S-carboxylsyre--tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-decahydro-cyclohepta[b]pyrrol-2-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-N^-tert.butoxy-35 carbonyl-S-lysyl-decahydrocyclohepta[b]pyrrol-2-S--carboxylsyre-tert.butylester,
O
21 DK 172685 B1 N-(l-s-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-trans--octahydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis-octa-hydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester, 5 N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-trans- -octahydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-cis--octahydroisoindol-l-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis-octahydro-10 cyclopenta[c]pyrrol-l-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-cis--oc tahydrocyclopenta t c]pyrrol-1-S-carboxy1syre--benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-N^-tert.butoxy-15 carbonyl-S-lysyl-cis-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-1- -S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-cis--octahydrocyclopenta[c]pyrrol-l-S-carboxylsyre-benzylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alany1-2,3,3a,4,5,7a-20 -hexahydroindol-2-S-carboxylsyre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S-tyrosyl--2,3,3a,4,5,7a-hexahydroindol-2-S-carboxylsyre-tert.-butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-thiazolidin-25 -5-S-carboxy1syre-tert.butylester, N-(l-S-carbethoxy-3-cyclohexyl-propyl)-S-alanyl-thiazo-lidin-5-s-carboxylsyre-tert.butylester, N- (l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyD-Ng-benzyloxycarbonyl--lysyl-thiazolidin-5-S-carboxylsyre-tert.butylester.
30
Ved anvendelse af edukterne, Som er racemiske ved det trifluormethan-sulfonatbærende C-atom, fås N--alkyl-dipeptiderne med R,S-konfiguration i N-alkyldelen.
35
Claims (4)
1. Trifluormethansulfonat, kendetegnet ved, at det har den almene formel III 5 ♦ a «.b (HD . R,OOC-CH- N -C—CH—OSO-CF, -5 «4 i c η i -i * R’ R o ra 10 hvor R1 betyder hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl, C3-C9-cycloalkyl, C5-C9-cycloalkenyl, C3-C7-cycloalkyl-C^--C4-alkyl, Cg-Cj^-aryl eller delvist hydrogeneret aryl, som 15 begge kan være substitueret med C1-C4-alkyl, (C^ eller C2)--alkoxy eller halogen, eller R1 betyder C6-C12_ary1-cl~c4~ -alkyl eller C7-Ci3-aroyl-C3-C2-alkyl, som begge kan være substitueret i aryldelen som ovenfor defineret for aryl, eller R1 betyder en mono- eller bicyclisk, eventuelt delvis 20 hydrogeneret, heteroarylgruppe med 5 til 7 eller 8 til 10 ringatomer, hvoraf 1 til 2 ringatomer er svovl- eller oxygenatomer, og/eller 1 til 4 ringatomer er nitrogenatomer, eller R1 betyder en sidekæde i en naturligt forekommende, eventuelt beskyttet a-aminosyre R^-CH(NH2)-C00H,
25 R3 betyder hydrogen, C^-Cg-alkyl, C2-C6-alkenyl eller c6-c12~ary1_cl_c4~alky1' °9 R4 og R5 danner sammen med de atomer, som bærer dem, et heterocyclisk mono-, bi- eller tricyclisk ringsystem med 5 til 15 C-atomer. 30
2. Forbindelse ifelge krav 1, kendetegnet ved, at R3· betyder hydrogen, C^-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl, den eventuelt beskyttede sidekæde i lysin, benzyl, 4-methoxyben-35 zyl, 4-ethoxybenzyl, phenethyl eller benzoylmethyl, og R3 betyder hydrogen, C1-C4~alkyl eller benzyl. 23 DK 172685 B1
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder methyl, ethyl, phenyl, den eventuelt acy-lerede sidekæde i lysin, benzyl eller den C^-Cg-O-alkylerede 5 sidekæde i tyrosin, og R3 betyder hydrogen, methyl, ethyl, tert.butyl eller benzyl.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser 10 ifølge krav 1, kendetegnet ved, at et a-hydroxy-carboxylsyrederivat med formlen Vil 3 *a (VII) IT00C-CH- N -C-CH-OH v ' 15 '4 '5 " '1 R* R3 0 R hvor R1, R3, R4 og R5 har de i krav l angivne betydninger, i et indifferent opløsningsmiddel omsættes med et trifluor-20 methansulfoneringsmiddel, eventuelt i nærvær af en base. 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3315464 | 1983-04-28 | ||
| DE19833315464 DE3315464A1 (de) | 1983-04-28 | 1983-04-28 | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK89392D0 DK89392D0 (da) | 1992-07-07 |
| DK89392A DK89392A (da) | 1992-07-07 |
| DK172685B1 true DK172685B1 (da) | 1999-05-31 |
Family
ID=6197624
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213184A DK171028B1 (da) | 1983-04-28 | 1984-04-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider |
| DK199200893A DK172685B1 (da) | 1983-04-28 | 1992-07-07 | Trifluormethansulfonater af heterocycliske carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK213184A DK171028B1 (da) | 1983-04-28 | 1984-04-27 | Fremgangsmåde til fremstilling af N-alkylerede dipeptider |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4525301A (da) |
| EP (1) | EP0126986B1 (da) |
| JP (2) | JPH0655757B2 (da) |
| KR (1) | KR920001771B1 (da) |
| AR (1) | AR241709A1 (da) |
| AT (1) | ATE28753T1 (da) |
| CA (2) | CA1258148A (da) |
| DE (2) | DE3315464A1 (da) |
| DK (2) | DK171028B1 (da) |
| ES (1) | ES531926A0 (da) |
| FI (1) | FI80050C (da) |
| GR (1) | GR81965B (da) |
| HU (1) | HU194279B (da) |
| IE (1) | IE57287B1 (da) |
| MA (1) | MA20104A1 (da) |
| NO (1) | NO169591C (da) |
| PT (1) | PT78486B (da) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| NZ202903A (en) * | 1981-12-29 | 1988-01-08 | Hoechst Ag | 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| FI841052A (fi) * | 1983-03-16 | 1984-09-17 | Usv Pharma Corp | Foereningar foer behandling av blodtryckssjukdomar. |
| FR2546886B2 (fr) * | 1983-06-06 | 1986-05-16 | Adir | Derives d'acides isoindoledicarboxyliques, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3408923A1 (de) * | 1984-03-12 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Carboxyalkyldipeptidderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| US4801721A (en) * | 1984-08-16 | 1989-01-31 | Ryan James W | Stereospecific synthesis of carboxyalkyl peptides |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US4691049A (en) * | 1984-09-17 | 1987-09-01 | Schering Corporation | Process for preparing a specific diastereomer of a monoamino dicarboxylic acid ester |
| US4785003A (en) * | 1984-10-16 | 1988-11-15 | Biomeasure, Inc. | N-disubstituted glycine and B-amino-propionic acid derivatives having anti-ulcer activity |
| US4785089A (en) * | 1985-06-13 | 1988-11-15 | Ciba-Geigy Corporation | Novel sulfonic acid esters and their preparation |
| ATE62694T1 (de) * | 1985-09-16 | 1991-05-15 | Schering Corp | Antihypertensive mittel, deren pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zur herstellung von mitteln und zusammensetzungen. |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| JPH0662671B2 (ja) * | 1986-01-17 | 1994-08-17 | 株式会社大塚製薬工場 | プロリン誘導体 |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| ES2136028B1 (es) * | 1997-11-03 | 2000-07-01 | Valles Rodoreda Martin | Esteres del acido 2-(r)-fluorosulfoniloxi-4-fenibutirico, procedimiento para su obtencion y procedimiento para su utilizacion en la preparacion de carboxialquildipeptidos. |
| JP2004526735A (ja) * | 2001-03-27 | 2004-09-02 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | ベナゼプリルの製造方法 |
| CA2363658C (en) * | 2001-11-21 | 2005-12-13 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of ramipril |
| WO2004092134A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| CN101098679A (zh) * | 2004-11-05 | 2008-01-02 | 国王医药研究与发展有限公司 | 稳定的雷米普利组合物及其制备方法 |
| CN105693817B (zh) | 2014-11-27 | 2020-06-05 | 西北大学 | 一类三肽化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3177130D1 (de) * | 1980-08-30 | 1990-01-11 | Hoechst Ag | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung. |
| GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
-
1983
- 1983-04-28 DE DE19833315464 patent/DE3315464A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-04-20 HU HU841551A patent/HU194279B/hu unknown
- 1984-04-26 AR AR84296439A patent/AR241709A1/es active
- 1984-04-26 KR KR1019840002236A patent/KR920001771B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 DE DE8484104690T patent/DE3465202D1/de not_active Expired
- 1984-04-26 AT AT84104690T patent/ATE28753T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-26 EP EP84104690A patent/EP0126986B1/de not_active Expired
- 1984-04-26 GR GR74524A patent/GR81965B/el unknown
- 1984-04-26 PT PT78486A patent/PT78486B/pt unknown
- 1984-04-26 ES ES531926A patent/ES531926A0/es active Granted
- 1984-04-26 US US06/604,220 patent/US4525301A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-26 FI FI841656A patent/FI80050C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 DK DK213184A patent/DK171028B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 JP JP59084207A patent/JPH0655757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-27 MA MA20325A patent/MA20104A1/fr unknown
- 1984-04-27 NO NO841703A patent/NO169591C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-04-27 CA CA000453067A patent/CA1258148A/en not_active Expired
- 1984-04-27 IE IE1049/84A patent/IE57287B1/en not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-09-22 CA CA000578120A patent/CA1281330C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-07 DK DK199200893A patent/DK172685B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-09-01 JP JP5217130A patent/JPH0768213B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172685B1 (da) | Trifluormethansulfonater af heterocycliske carboxylsyrer og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US4591598A (en) | Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof | |
| CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
| KR910003185B1 (ko) | 스피로사이클릭 아미노산 유도체의 제조방법 | |
| JPS59141545A (ja) | 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法 | |
| Kelly et al. | Synthesis of (R)-and (S)-(glu) thz and the corresponding bisthiazole dipeptide of dolastatin 3 | |
| JPS5929686A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン−３−カルボン酸の新規な誘導体およびそれらの製造法 | |
| AU618752B2 (en) | Process for the industrial synthesis of (2s, 3as, 7as) 2-carboxy perhydroindole. application to the industrial synthesis of carboxyalkyl dipeptides | |
| US5055591A (en) | Process for the preparation of octahydropenta(b)pyrrole carboxylates | |
| NZ217310A (en) | N-substituted tetrahydro-pyridine or pyrroline carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH05320119A (ja) | トリフルオロメタンスルホニルオキシカルボン酸誘導体およびその製法 | |
| US5068351A (en) | Process for the preparation of n octahydropenta (6) pyrrole carboxylates | |
| DK174386B1 (da) | Bicycliske imino-alfa-carboxylsyreestere, fremgangsmåde til deres fremstilling ved adskillelse af racemiske blandinger deraf, eventuelt i form af deres hydrochlorid- eller tosylatsalt samt diastereomert salt i form af en beskyttet N-acyleret, ...... | |
| JPH10504817A (ja) | ピロリノンベースのペプチド類似化合物 | |
| Shiraiwa et al. | Successive optical resolution by replacing crystallization of dl‐threonine | |
| IE893323L (en) | Method of resolving cis¹3-amino-4-£2-(2-furyl)vinyl|-1-methoxycarbonylmethyl-¹azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof | |
| JPS6261995A (ja) | 新規なｎ−アルキル化トリペプチドおよびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |