JPH0662671B2 - プロリン誘導体 - Google Patents
プロリン誘導体Info
- Publication number
- JPH0662671B2 JPH0662671B2 JP61293782A JP29378286A JPH0662671B2 JP H0662671 B2 JPH0662671 B2 JP H0662671B2 JP 61293782 A JP61293782 A JP 61293782A JP 29378286 A JP29378286 A JP 29378286A JP H0662671 B2 JPH0662671 B2 JP H0662671B2
- Authority
- JP
- Japan
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- group
- compound
- isomer
- acid
- ethoxycarbonyl
- Prior art date
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なプロリン誘導体及びその塩に関する。
従来の技術 本発明のプロリン誘導体は、文献未記載の新規化合物で
ある。
ある。
発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な化合物を
提供することをその目的とする。
提供することをその目的とする。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式（１）で表されるプロリン
誘導体が提供される。
誘導体が提供される。
〔式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ
６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、水素原子、
フエニル基、ベンゾイル基、トリハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ−カルボニル基、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アル
コシキ−カルボニル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カル
ボニル基を、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原
子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アル
キル基をそれぞれ示す。またＡはＸ−（Ｙ）ｎを示し、
Ｘは硫黄原子、酸素原子、ＮＨ基、ＮＲ′基（Ｒ′はＣ
１〜Ｃ６アルキル基又はフエニルＣ１〜Ｃ６アルキル基
又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基）又は窒素原子を有す
る５〜６員飽和複素環残基を、Ｙはフエニル基を有する
ことのあるＣ１〜Ｃ６アルキレン基を、ｎは０又は１を
示す。但しＸが硫黄原子以外の場合、ｎは１を示すもの
とする。〕 上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ′及びＹで示される各基はそれぞれ次の通りである。
アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ
６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、水素原子、
フエニル基、ベンゾイル基、トリハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ−カルボニル基、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アル
コシキ−カルボニル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カル
ボニル基を、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原
子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アル
キル基をそれぞれ示す。またＡはＸ−（Ｙ）ｎを示し、
Ｘは硫黄原子、酸素原子、ＮＨ基、ＮＲ′基（Ｒ′はＣ
１〜Ｃ６アルキル基又はフエニルＣ１〜Ｃ６アルキル基
又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基）又は窒素原子を有す
る５〜６員飽和複素環残基を、Ｙはフエニル基を有する
ことのあるＣ１〜Ｃ６アルキレン基を、ｎは０又は１を
示す。但しＸが硫黄原子以外の場合、ｎは１を示すもの
とする。〕 上記一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ′及びＹで示される各基はそれぞれ次の通りである。
Ｃ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、ネオペン
チル、４−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。Ｃ１〜Ｃ８
アルキル基としては、上記例示の低級アルキル基の外、
例えばヘプチル、オクチル、５−メチルヘキシル基等の
直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
ル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロ
ピル、イソブチル、ｔ−ブチル、イソアミル、ネオペン
チル、４−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖状
又は分枝鎖状低級アルキル基を例示できる。Ｃ１〜Ｃ８
アルキル基としては、上記例示の低級アルキル基の外、
例えばヘプチル、オクチル、５−メチルヘキシル基等の
直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル基等を例示でき
る。
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とし
ては、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロオクチルメチル、１−シクロペンチルエチル、２−
シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２
−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルプロピ
ル、２−シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル
プロピル、４−シクロヘキシルブチル基等を例示でき
る。
ては、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シ
クロオクチルメチル、１−シクロペンチルエチル、２−
シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２
−シクロヘキシルエチル、１−シクロヘキシルプロピ
ル、２−シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル
プロピル、４−シクロヘキシルブチル基等を例示でき
る。
フエニルＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、例えばベンジ
ル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、５−フエニルペ
ンチル、６−フエニルヘキシル基等を例示できる。
ル、１−フエニルエチル、２−フエニルエチル、３−フ
エニルプロピル、４−フエニルブチル、５−フエニルペ
ンチル、６−フエニルヘキシル基等を例示できる。
Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基としては、例えばビニル、アリ
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブ
テニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキ
セニル基等を例示できる。
ル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブ
テニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキ
セニル基等を例示できる。
Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基としては、例えば１−エチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、
３−ブチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−
ヘキシニル基等を例示できる。
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、
３−ブチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、３−
ヘキシニル基等を例示できる。
トリハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばトリフルオロメトキシカルボニル、トリク
ロロメトキシカルボニル、トリブロモメトキシカルボニ
ル、トリヨードメトキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエ
トキシカルボニル、３，３，３−トリクロロプロポキシ
カルボニル、１−メチル−２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、４，４，４−トリブロモブ
トキシカルボニル、５，５，５−トリフルオロペンチル
オキシカルボニル、６，６，６−トリクロロヘキシルオ
キシカルボニル基等を例示できる。
ては、例えばトリフルオロメトキシカルボニル、トリク
ロロメトキシカルボニル、トリブロモメトキシカルボニ
ル、トリヨードメトキシカルボニル、２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエ
トキシカルボニル、３，３，３−トリクロロプロポキシ
カルボニル、１−メチル−２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル、４，４，４−トリブロモブ
トキシカルボニル、５，５，５−トリフルオロペンチル
オキシカルボニル、６，６，６−トリクロロヘキシルオ
キシカルボニル基等を例示できる。
フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基として
は、例えばベンジルオキシカルボニル、１−フエニルエ
トキシカルボニル、２−フエニルエトキシカルボニル、
３−フエニルプロポキシカルボニル、４−フエニルブト
キシカルボニル、２−フエニル−２−メチルプロポキシ
カルボニル、５−フエニルペンチルオキシカルボニル、
６−フエニルヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
は、例えばベンジルオキシカルボニル、１−フエニルエ
トキシカルボニル、２−フエニルエトキシカルボニル、
３−フエニルプロポキシカルボニル、４−フエニルブト
キシカルボニル、２−フエニル−２−メチルプロポキシ
カルボニル、５−フエニルペンチルオキシカルボニル、
６−フエニルヘキシルオキシカルボニル基等を例示でき
る。
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基としては、例えば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカル
ボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示できる。
窒素原子を有する５〜６員飽和複素環残基を形成する複
素環には、ピロリジン環及びピペリジン環が包含され
る。
素環には、ピロリジン環及びピペリジン環が包含され
る。
フエニル基を有することのあるＣ１〜Ｃ６アルキレン基
としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、２−メチル−１−トリメチレン、２，
２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、イソプロピル
エチレン、イソブチルエチレン、ヘキサメチレン、フエ
ニルメチレン、フエニルエチレン、ベンジルエチレン、
２−フエニルトリメチレン、２−フエニルテトラメチレ
ン、３−フエニルペンタメチレン、３−フエニルヘキサ
メチレン基等を例示できる。
としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、２−メチル−１−トリメチレン、２，
２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、イソプロピル
エチレン、イソブチルエチレン、ヘキサメチレン、フエ
ニルメチレン、フエニルエチレン、ベンジルエチレン、
２−フエニルトリメチレン、２−フエニルテトラメチレ
ン、３−フエニルペンタメチレン、３−フエニルヘキサ
メチレン基等を例示できる。
一般式（１）の本発明化合物は、分子内に複数個の不斉
炭素原子を有し、従って複数個の光学異性体を包含し、
之等の全てが本発明に含まれる。
炭素原子を有し、従って複数個の光学異性体を包含し、
之等の全てが本発明に含まれる。
本発明プロリン誘導体（１）の塩には、医薬的に許容さ
れる酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形成する酸性化
合物としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
れる酸付加塩が含まれる。該酸付加塩を形成する酸性化
合物としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸及びマレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンスルホン酸等の有機酸を例示できる。
また本発明のプロリン誘導体（１）中、酸性基を有する
ものは、これに医薬的に許容される塩基を作用させて塩
とすることができ、本発明はかかる塩をも包含する。上
記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基を例示でき
る。
ものは、これに医薬的に許容される塩基を作用させて塩
とすることができ、本発明はかかる塩をも包含する。上
記塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の無機塩基、リジン、アルギニン、オルニチ
ン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、エチルアミ
ン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基を例示でき
る。
本発明のプロリン誘導体及びその塩は、アンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用を有し、高血圧症の予防又は治療剤
として有用である。特にその作用持続時間は長く、腎障
害増悪作用が少なく、且つ低毒性である。更に本発明の
プロリン誘導体及びその塩は、免疫力増強作用、去タン
作用、眼内圧低下作用及び脂質低下作用をも有し、免疫
賦活剤、去タン剤、緑内障治療剤及び抗高脂血症剤とし
ても有用である。
ン変換酵素阻害作用を有し、高血圧症の予防又は治療剤
として有用である。特にその作用持続時間は長く、腎障
害増悪作用が少なく、且つ低毒性である。更に本発明の
プロリン誘導体及びその塩は、免疫力増強作用、去タン
作用、眼内圧低下作用及び脂質低下作用をも有し、免疫
賦活剤、去タン剤、緑内障治療剤及び抗高脂血症剤とし
ても有用である。
本発明プロリン誘導体（１）は、例えば下記反応式−１
〜−５に示す如き各種方法により製造することができ
る。
〜−５に示す如き各種方法により製造することができ
る。
〈反応式−１〉 〔式中Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記に同じ。Ｒ１′は水素原
子以外のＲ１基を示す。Ｒ５は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ基、ジフエニルメチルオキシ基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ基又は （Ｒ４は上記に同じ）を示す。
子以外のＲ１基を示す。Ｒ５は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ基、ジフエニルメチルオキシ基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ基又は （Ｒ４は上記に同じ）を示す。
Ｂはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はア
リールスルホニルオキシ基を示す。） 上記化合物（３）においてＢで示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキル
スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンス
ルホニルオキシ基等を、アリールスルホニルオキシ基と
しては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、ｐ−クロルベンゼンスルホニルオキ
シ基等を夫々例示できる。
リールスルホニルオキシ基を示す。） 上記化合物（３）においてＢで示されるハロゲン原子と
しては、塩素原子、臭素原子、沃素原子等を、アルキル
スルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンス
ルホニルオキシ基等を、アリールスルホニルオキシ基と
しては、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンス
ルホニルオキシ基、ｐ−クロルベンゼンスルホニルオキ
シ基等を夫々例示できる。
上記反応式−１に示す方法によれば、システイン誘導体
（２）と化合物（３）とを反応させることにより、化合
物（１ａ）が得られる。該反応は適当な溶媒中、脱酸剤
の存在下に行なわれる。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。脱酸剤
としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカン
−７−エン（ＤＢＵ）等の有機第３級アミン、ピリジン
等の芳香族アミン等を使用できる。脱酸剤は、通常シス
テイン誘導体（２）に対して約１〜２倍モル、好ましく
は約１〜１．２倍モル用いられる。化合物（３）は、シ
ステイン誘導体（２）に対して、通常少なくとも等モル
量、好ましくは約１〜１．２倍モル用いられる。反応は
一般に約０〜８０℃、好ましくは室温もしくはその付近
の温度下に行なわれ、約３〜７２時間で完結する。
（２）と化合物（３）とを反応させることにより、化合
物（１ａ）が得られる。該反応は適当な溶媒中、脱酸剤
の存在下に行なわれる。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）等の非プロトン性極性溶媒等を使用できる。脱酸剤
としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭
酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩、トリエチルアミ
ン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカン
−７−エン（ＤＢＵ）等の有機第３級アミン、ピリジン
等の芳香族アミン等を使用できる。脱酸剤は、通常シス
テイン誘導体（２）に対して約１〜２倍モル、好ましく
は約１〜１．２倍モル用いられる。化合物（３）は、シ
ステイン誘導体（２）に対して、通常少なくとも等モル
量、好ましくは約１〜１．２倍モル用いられる。反応は
一般に約０〜８０℃、好ましくは室温もしくはその付近
の温度下に行なわれ、約３〜７２時間で完結する。
上記反応において出発材料として用いられるシステイン
誘導体（２）は、例えばChemistry Letters,９８１（１
９７９）、Ｊ．Org.Chem.,１６，７４９（１９５９）、
Helv.Chim.Acta.,３２，８６６（１９４９）、Ｊ．Bio
l.Chem.,１４０，１３１（１９４１）、Arch.Pharm.(We
inheim),３１６，９３４（１９８３）、Ｊ．Amer.Chem.
Soc.,７４，８２８（１９５２）等を参考にして合成で
きる。
誘導体（２）は、例えばChemistry Letters,９８１（１
９７９）、Ｊ．Org.Chem.,１６，７４９（１９５９）、
Helv.Chim.Acta.,３２，８６６（１９４９）、Ｊ．Bio
l.Chem.,１４０，１３１（１９４１）、Arch.Pharm.(We
inheim),３１６，９３４（１９８３）、Ｊ．Amer.Chem.
Soc.,７４，８２８（１９５２）等を参考にして合成で
きる。
〈反応式−２〉 〔式中Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３及びＡは上記に同じ。Ｒ５′
はｔ−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ジ
フエニルメチルオキシ基又は （Ｒ４′はｔ−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シ基又はジフエニルメチルオキシ基である）を示す。Ｒ
５″は水酸基又は を示す。〕 上記反応式−２に示す方法によれば、化合物（１ａ′）
をアニソール、チオアニソール、ジメチルスルフイド等
のスカベンジヤーの存在下又は非存在下に酸処理するこ
とにより、副生成物を生成させることなく化合物（１
ａ″）を収得できる。
はｔ−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキシ基、ジ
フエニルメチルオキシ基又は （Ｒ４′はｔ−ブトキシ基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シ基又はジフエニルメチルオキシ基である）を示す。Ｒ
５″は水酸基又は を示す。〕 上記反応式−２に示す方法によれば、化合物（１ａ′）
をアニソール、チオアニソール、ジメチルスルフイド等
のスカベンジヤーの存在下又は非存在下に酸処理するこ
とにより、副生成物を生成させることなく化合物（１
ａ″）を収得できる。
酸処理反応において、酸としては例えばトリフルオロ酢
酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素、酢酸等、
好ましくはＴＦＡ、塩化水素、酢酸を使用できる。該反
応は例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等
の溶媒中又は無溶媒下で行ない得る。またアニソール等
のスカベンジヤーは、通常化合物（１ａ′）に対し約１
〜１０倍モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられ
る。反応は約０〜５０℃、好ましくは約０〜２５℃の温
度条件下に約１〜１０時間を要して行なわれる。
酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、トリフルオロメタン
スルホン酸、塩化水素、臭化水素、弗化水素、酢酸等、
好ましくはＴＦＡ、塩化水素、酢酸を使用できる。該反
応は例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等
の溶媒中又は無溶媒下で行ない得る。またアニソール等
のスカベンジヤーは、通常化合物（１ａ′）に対し約１
〜１０倍モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられ
る。反応は約０〜５０℃、好ましくは約０〜２５℃の温
度条件下に約１〜１０時間を要して行なわれる。
〈反応式−３〉 〔式中Ｒ１′、Ｒ２、Ｒ３及びＡは前記に同じ。Ｒ４″
はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕 上記反応式−３によれば、前記反応式−１〜−２により
得られるカルボン酸（４）と、アミン（５）との反応に
より、本発明化合物（１ｂ）が収得される。該反応は通
常のアミド結合生成反応に従つて、下記各種の方法によ
り実施される。
はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕 上記反応式−３によれば、前記反応式−１〜−２により
得られるカルボン酸（４）と、アミン（５）との反応に
より、本発明化合物（１ｂ）が収得される。該反応は通
常のアミド結合生成反応に従つて、下記各種の方法によ
り実施される。
（イ）縮合剤の存在下、カルボン酸（４）とアミン
（５）とを脱水縮合反応させる方法、 （ロ）混合酸無水物法、即ちカルボン酸（４）にハロギ
酸アルキルエステルを反応させ混合酸無水物とし、これ
にアミン（５）を反応させる方法、 （ハ）活性エステル法、即ちカルボン酸（４）を、例え
ばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドエステル等の活性エステ
ルとし、これにアミン（５）を反応させる方法、 （ニ）カルボン酸ハライド法は、即ちカルボン酸（４）
のハライドにアミン（５）を反応させる方法、 （ホ）その他、例えばカルボン酸（４）を無水酢酸等の
脱水剤により酸無水物とし、これにアミン（５）を反応
させる方法；カルボン酸（４）と低級アルコールとのエ
ステルに、アミン（５）を高圧高温下に反応させる方
法。
（５）とを脱水縮合反応させる方法、 （ロ）混合酸無水物法、即ちカルボン酸（４）にハロギ
酸アルキルエステルを反応させ混合酸無水物とし、これ
にアミン（５）を反応させる方法、 （ハ）活性エステル法、即ちカルボン酸（４）を、例え
ばｐ−ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク
酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２，３−ジカルボキシイミドエステル等の活性エステ
ルとし、これにアミン（５）を反応させる方法、 （ニ）カルボン酸ハライド法は、即ちカルボン酸（４）
のハライドにアミン（５）を反応させる方法、 （ホ）その他、例えばカルボン酸（４）を無水酢酸等の
脱水剤により酸無水物とし、これにアミン（５）を反応
させる方法；カルボン酸（４）と低級アルコールとのエ
ステルに、アミン（５）を高圧高温下に反応させる方
法。
上記各方法は、公知の之等方法と略々同条件下に実施さ
れる。特に好ましい方法は上記（イ）の方法である。該
方法につき詳述すれば、縮合剤としては具体的にはＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｄ
ＣＣ−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ＤＣＣ−Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ジ
フエニルフオスフオリルアジド（ＤＰＰＡ）−トリエチ
ルアミン、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）−トリエ
チルアミン等を用いることができる。反応は一般に適当
な溶媒中にて実施することができる。該溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさない公知の各種のものを用い得
る。その具体例としては、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等を例示でき
る。アミン（５）の使用量は、カルボン酸（４）に対し
て通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜１．２
倍モル量程度とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸
（４）に対して約１〜２倍モル量、好ましくは約１〜
１．２倍モル量とすることができる。反応は通常−２０
℃〜３０℃程度、好ましくは約−１０℃〜室温下に、約
３〜２４時間で完結する。
れる。特に好ましい方法は上記（イ）の方法である。該
方法につき詳述すれば、縮合剤としては具体的にはＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｄ
ＣＣ−Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ＤＣＣ−Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、ＤＣＣ−Ｎ−ヒドロキシ
−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ジ
フエニルフオスフオリルアジド（ＤＰＰＡ）−トリエチ
ルアミン、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）−トリエ
チルアミン等を用いることができる。反応は一般に適当
な溶媒中にて実施することができる。該溶媒としては、
反応に悪影響を及ぼさない公知の各種のものを用い得
る。その具体例としては、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ＤＭＦ、ＤＭ
ＳＯ、ＨＭＰＡ等の非プロトン性極性溶媒等を例示でき
る。アミン（５）の使用量は、カルボン酸（４）に対し
て通常少なくとも等モル量程度、好ましくは１〜１．２
倍モル量程度とされるのがよく、縮合剤はカルボン酸
（４）に対して約１〜２倍モル量、好ましくは約１〜
１．２倍モル量とすることができる。反応は通常−２０
℃〜３０℃程度、好ましくは約−１０℃〜室温下に、約
３〜２４時間で完結する。
〈反応式−４〉 〔式中Ｒ１″はトリハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−
カルボニル基（その内２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル基、２，２，２−トリブロムエトキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリヨードエトキシカルボニル基
又は１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル基を示す）、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ−カルボニル基（その内ベンジルオキシカルボニル
基を示す）又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基
（その内ｔ−ブトキシカルボニル基を示す）を示し、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４及びＡは前記に同じ。〕 上記反応式−４に示す方法によれば、化合物（１ｃ）
を、アニソール、チオアニソール、ジメチルスルフイド
等のスカベジヤーの存在下又は非存在下に酸処理するこ
とにより、或いは金属及び金属塩を用いて還元反応させ
ることにより、副生成物を生成させることなく、化合物
（１ｄ）、（１ｅ）を収得できる。尚、Ｒ４がｔ−ブチ
ル基である化合物からは化合物（１ｄ）が、またＲ４が
他のアルキル基である化合物からは化合物（１ｅ）が選
択的に得られる。
カルボニル基（その内２，２，２−トリクロルエトキシ
カルボニル基、２，２，２−トリブロムエトキシカルボ
ニル基、２，２，２−トリヨードエトキシカルボニル基
又は１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル基を示す）、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アルコ
キシ−カルボニル基（その内ベンジルオキシカルボニル
基を示す）又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル基
（その内ｔ−ブトキシカルボニル基を示す）を示し、Ｒ
２、Ｒ３、Ｒ４及びＡは前記に同じ。〕 上記反応式−４に示す方法によれば、化合物（１ｃ）
を、アニソール、チオアニソール、ジメチルスルフイド
等のスカベジヤーの存在下又は非存在下に酸処理するこ
とにより、或いは金属及び金属塩を用いて還元反応させ
ることにより、副生成物を生成させることなく、化合物
（１ｄ）、（１ｅ）を収得できる。尚、Ｒ４がｔ−ブチ
ル基である化合物からは化合物（１ｄ）が、またＲ４が
他のアルキル基である化合物からは化合物（１ｅ）が選
択的に得られる。
酸処理反応において、酸としては例えばＴＦＡ、メタン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水
素、臭化水素、弗化水素、酢酸等を例示できる。該反応
は例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の
溶媒中又は無溶媒下で行ない得る。アニソール等のスカ
ベンジヤーは、通常化合物（１ｃ）に対し約１〜１０倍
モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられる。反応
は約０〜５０℃、好ましくは約０〜２５℃の温度条件下
に約１〜１０時間を要して行なわれる。
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水
素、臭化水素、弗化水素、酢酸等を例示できる。該反応
は例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、塩
化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の
溶媒中又は無溶媒下で行ない得る。アニソール等のスカ
ベンジヤーは、通常化合物（１ｃ）に対し約１〜１０倍
モル量、好ましくは約３〜５倍モル量用いられる。反応
は約０〜５０℃、好ましくは約０〜２５℃の温度条件下
に約１〜１０時間を要して行なわれる。
また、金属及び金属塩を用いた還元反応は、通常の方法
に従い、例えば亜鉛、錫、塩化第二錫等、より好ましく
は亜鉛を用いて、適当な溶媒中で実施できる。該溶媒と
しては、例えば酢酸、蟻酸、塩酸等の酸性溶媒、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、ＤＭ
Ｆ等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル、之等の
混合溶媒等を使用できる。金属及び金属塩は、通常化合
物（１ｃ）に対して約３〜３０倍モル量、好ましくは約
７〜２０倍モル量用いられるのがよく、反応は、約０〜
７０℃、好ましくは室温又はその付近の温度下に約２〜
１５時間を要して行なわれる。
に従い、例えば亜鉛、錫、塩化第二錫等、より好ましく
は亜鉛を用いて、適当な溶媒中で実施できる。該溶媒と
しては、例えば酢酸、蟻酸、塩酸等の酸性溶媒、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、ＤＭ
Ｆ等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル、之等の
混合溶媒等を使用できる。金属及び金属塩は、通常化合
物（１ｃ）に対して約３〜３０倍モル量、好ましくは約
７〜２０倍モル量用いられるのがよく、反応は、約０〜
７０℃、好ましくは室温又はその付近の温度下に約２〜
１５時間を要して行なわれる。
〈反応式−５〉 〔式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４″及びＡは前記に同じ。Ｒ２′
はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕 上記反応式−５によれば、本発明化合物（１ｆ）を、塩
基性化合物の存在下に加水分解反応させることにより、
本発明化合物（１ｇ）、（１ｈ）及び（１ｉ）の各々を
製造することができる。
はＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。〕 上記反応式−５によれば、本発明化合物（１ｆ）を、塩
基性化合物の存在下に加水分解反応させることにより、
本発明化合物（１ｇ）、（１ｈ）及び（１ｉ）の各々を
製造することができる。
上記加水分解反応は、水中又は水と適当な有機溶媒との
混合溶媒中で行なわれる。有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、アセト
ニトリル等を例示できる。塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等のアルカル金属水酸化物等を例示できる。この加水分
解における成績体の生成比は、反応の温度、時間、塩基
性化合物の使用量等により異なり、特に塩基性化合物の
使用量に依存している。該塩基性化合物の使用量につき
詳述すれば、これを、化合物（１ｆ）に対して、通常約
２．２〜３．５倍モル量用いる場合には、化合物（１
ｇ）を選択的に得ることができる。また化合物（１ｆ）
に対して約１〜３倍モル量用いる場合には、化合物（１
ｇ）、（１ｈ）及び（１ｉ）の各々を得ることができ
る。反応は、通常約０〜４０℃、好ましくは室温下に好
適に進行し、約０．５〜１２時間で完結する。
混合溶媒中で行なわれる。有機溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル類、アセト
ニトリル等を例示できる。塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム
等のアルカル金属水酸化物等を例示できる。この加水分
解における成績体の生成比は、反応の温度、時間、塩基
性化合物の使用量等により異なり、特に塩基性化合物の
使用量に依存している。該塩基性化合物の使用量につき
詳述すれば、これを、化合物（１ｆ）に対して、通常約
２．２〜３．５倍モル量用いる場合には、化合物（１
ｇ）を選択的に得ることができる。また化合物（１ｆ）
に対して約１〜３倍モル量用いる場合には、化合物（１
ｇ）、（１ｈ）及び（１ｉ）の各々を得ることができ
る。反応は、通常約０〜４０℃、好ましくは室温下に好
適に進行し、約０．５〜１２時間で完結する。
上記各反応式で示される反応により得られる目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、蒸
留法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラ
テイブ薄層クロマトグラフイー、イオン交換クロマトグ
ラフイー等を例示できる。
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、蒸
留法、再結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラ
テイブ薄層クロマトグラフイー、イオン交換クロマトグ
ラフイー等を例示できる。
本発明化合物はこれを有効成分としてそのままであるい
は慣用の製剤担体と共に、例えば降圧剤等の医薬品とし
て、ヒトその他の患者に投与することができる。投与単
位形態は、特に限定がなく、必要に応じ公知の各種形態
を適宜選択して使用できる。かかる投与単位形態として
は例えば錠剤、散剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口側、
注射剤等の非経口剤を例示できる。投与されるべき有効
成分量も、特に限定がなく広い範囲から適宜選択される
が、所期の効果を発揮するためには、通常１日当り患者
体重１kg当り約０．０６〜５０mgとするのがよい。また
投与単位形態中には有効成分を約１〜５００mg含有せし
めるのが一般的である。
は慣用の製剤担体と共に、例えば降圧剤等の医薬品とし
て、ヒトその他の患者に投与することができる。投与単
位形態は、特に限定がなく、必要に応じ公知の各種形態
を適宜選択して使用できる。かかる投与単位形態として
は例えば錠剤、散剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口側、
注射剤等の非経口剤を例示できる。投与されるべき有効
成分量も、特に限定がなく広い範囲から適宜選択される
が、所期の効果を発揮するためには、通常１日当り患者
体重１kg当り約０．０６〜５０mgとするのがよい。また
投与単位形態中には有効成分を約１〜５００mg含有せし
めるのが一般的である。
本発明化合物を有効成分として含有する製剤は、常法に
従つて製造される。例えば錠剤は本発明化合物をゼラチ
ン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ア
ラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合して製造される。
カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしく
は希釈剤と混合後、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填して製造される。シロツプ剤もしくはエリキ
シル剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−及び
プロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混
合して製造される。また非経口投与用薬剤は本発明化合
物を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好ましい
液状担体は水または生理食塩水である。所望の透明度、
安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は、約１〜
５００mgの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し且つ分
子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコール
に溶解して製造される。かかる液剤にはナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有
されているのが好ましい。更に上記液剤中にはベンジル
アルコール、フエノール、チメロサール等の殺菌剤乃至
防カビ剤等の他、必要に応じて蔗糖、塩化ナトリウム等
の等張剤、安定剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。ま
た非経口投与用薬剤は、安定性を高めるために充填後冷
凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去
することができる。しかして使用直前に凍結乾燥粉末を
再調製することができる。
従つて製造される。例えば錠剤は本発明化合物をゼラチ
ン、澱粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ア
ラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合して製造される。
カプセル剤は本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしく
は希釈剤と混合後、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填して製造される。シロツプ剤もしくはエリキ
シル剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−及び
プロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混
合して製造される。また非経口投与用薬剤は本発明化合
物を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好ましい
液状担体は水または生理食塩水である。所望の透明度、
安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は、約１〜
５００mgの有効成分を、水及び有機溶剤に溶解し且つ分
子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコール
に溶解して製造される。かかる液剤にはナトリウムカル
ボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有
されているのが好ましい。更に上記液剤中にはベンジル
アルコール、フエノール、チメロサール等の殺菌剤乃至
防カビ剤等の他、必要に応じて蔗糖、塩化ナトリウム等
の等張剤、安定剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。ま
た非経口投与用薬剤は、安定性を高めるために充填後冷
凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去
することができる。しかして使用直前に凍結乾燥粉末を
再調製することができる。
実施例 以下、本発明化合物の製造例を実施例として挙げる。ま
た参考例として、本発明化合物製造のための原料化合物
の製造例を挙げる。
た参考例として、本発明化合物製造のための原料化合物
の製造例を挙げる。
尚、Ｓ−置換−Ｌ−システインエチルエステルと２−ブ
ロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステルとの反応生成物
の２個の異性体の内、シリカゲルクロマトグラフイー
（エーテル−ｎ−ヘキサン系）における先流出分をα−
異性体と、後流出分をβ−異性体と称する。以下の参考
例及び実施例においては、上記α−異性体を用いて誘導
される化合物をα−異性体と、上記β−異性体を用いて
誘導される化合物をβ−異性体と称するものとする。
ロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエステルとの反応生成物
の２個の異性体の内、シリカゲルクロマトグラフイー
（エーテル−ｎ−ヘキサン系）における先流出分をα−
異性体と、後流出分をβ−異性体と称する。以下の参考
例及び実施例においては、上記α−異性体を用いて誘導
される化合物をα−異性体と、上記β−異性体を用いて
誘導される化合物をβ−異性体と称するものとする。
参考例１ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘプチル
ジチオエチル）−アラニン−ｔ−ブチルエステル・α及
びβ−異性体の製造 Ｓ−ヘプチルチオ−Ｌ−システインエチルエステル１
４．８ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエス
テル１１．１ｇのＨＭＰＡ２０ml溶液にトリエチルアミ
ン７．４mlを加え室温下６０時間攪拌した。反応液を氷
水中にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離精
製し、先流出分より目的化合物のα−異性体を無色油状
物質として得た。収量２．１４ｇ。
ジチオエチル）−アラニン−ｔ−ブチルエステル・α及
びβ−異性体の製造 Ｓ−ヘプチルチオ−Ｌ−システインエチルエステル１
４．８ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエス
テル１１．１ｇのＨＭＰＡ２０ml溶液にトリエチルアミ
ン７．４mlを加え室温下６０時間攪拌した。反応液を氷
水中にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液
を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：３）で分離精
製し、先流出分より目的化合物のα−異性体を無色油状
物質として得た。収量２．１４ｇ。
▲〔α〕18 D▼＝＋３３．３°（ｃ＝１．４、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４５（９Ｈ，ｓ） １．５〜１．９（１０Ｈ，ｍ） ２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ３．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 後流出分より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質と
して得た。収量２．６９ｇ。
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４５（９Ｈ，ｓ） １．５〜１．９（１０Ｈ，ｍ） ２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ３．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） ４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 後流出分より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質と
して得た。収量２．６９ｇ。
▲〔α〕18 D▼＝−１９．８°（ｃ＝０．９、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４７（９Ｈ，ｓ） １．５〜１．８（１０Ｈ，ｍ） ２．１（１Ｈ，br ｓ） ２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．８８（１Ｈ，dd，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ） ３．０６（１Ｈ，dd，Ｊ＝６Ｈｚ，１３Ｈｚ） ３．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６４（１Ｈ，dd，Ｊ＝６Ｈｚ，７Ｈｚ） ４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例２〜７ 上記参考例１と同様にして下記第１表に記載の各化合物
を得た。
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４７（９Ｈ，ｓ） １．５〜１．８（１０Ｈ，ｍ） ２．１（１Ｈ，br ｓ） ２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．８８（１Ｈ，dd，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ） ３．０６（１Ｈ，dd，Ｊ＝６Ｈｚ，１３Ｈｚ） ３．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．６４（１Ｈ，dd，Ｊ＝６Ｈｚ，７Ｈｚ） ４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例２〜７ 上記参考例１と同様にして下記第１表に記載の各化合物
を得た。
参考例８ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘプチル
ジチオエチル）−アラニン・β−異性体・塩酸塩の製造 参考例１で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニン−ｔ−ブ
チルエステルのβ−異性体２．６ｇを４Ｎ−塩酸−ジオ
キサン３０mlに溶解し、室温下６時間攪拌した。減圧下
塩酸−ジオキサンを留去し、残渣にエーテルを加え、析
出した結晶を取した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、目的化合物の塩酸塩を無色粉末として
得た。収量１．８ｇ。
ジチオエチル）−アラニン・β−異性体・塩酸塩の製造 参考例１で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニン−ｔ−ブ
チルエステルのβ−異性体２．６ｇを４Ｎ−塩酸−ジオ
キサン３０mlに溶解し、室温下６時間攪拌した。減圧下
塩酸−ジオキサンを留去し、残渣にエーテルを加え、析
出した結晶を取した。ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン
より再結晶して、目的化合物の塩酸塩を無色粉末として
得た。収量１．８ｇ。
ｍｐ．１０５−１０８℃。
▲〔α〕21 D▼＝＋５０．５°（ｃ＝０．８、ＤＭＦ） 参考例９ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−プロピル
ジチオエチル〕−アラニン・β−異性体・塩酸塩の製造 参考例８と同様にして目的化合物を得た。
ジチオエチル〕−アラニン・β−異性体・塩酸塩の製造 参考例８と同様にして目的化合物を得た。
ｍｐ．１１８−１２２℃ ▲〔α〕21 D▼＝＋５８．３°（ｃ＝０．７、エタノー
ル） 参考例１０ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペンチル
ジチオエチル〕−アラニン・β−異性体の製造 参考例５で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−ペンチルジチオエチル〕−アラニン−ｔ−ブ
チルエステルのβ−異性体２．１２ｇを２５％臭化水素
酸−酢酸４mlに溶解し、室温下２時間反応させた。減圧
下臭化水素酸−酢酸を留去し、残渣を氷水中にあけ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH４とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、ｎ−ヘキサンを加えて
析出した結晶を取し、目的化合物を無色粉末として得
た。収量０．８９ｇ ｍｐ．１２８−１３１℃ ▲〔α〕21 D▼＝−４．４°（ｃ＝０．７、ＤＭＦ） 参考例１１ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−フエニル
ジチオエチル〕−アラニン・β−異性体の製造 参考例１０と同様にして目的化合物を得た。
ル） 参考例１０ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ペンチル
ジチオエチル〕−アラニン・β−異性体の製造 参考例５で得られたＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボ
ニル−２−ペンチルジチオエチル〕−アラニン−ｔ−ブ
チルエステルのβ−異性体２．１２ｇを２５％臭化水素
酸−酢酸４mlに溶解し、室温下２時間反応させた。減圧
下臭化水素酸−酢酸を留去し、残渣を氷水中にあけ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH４とし、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。減圧下溶媒を濃縮し、ｎ−ヘキサンを加えて
析出した結晶を取し、目的化合物を無色粉末として得
た。収量０．８９ｇ ｍｐ．１２８−１３１℃ ▲〔α〕21 D▼＝−４．４°（ｃ＝０．７、ＤＭＦ） 参考例１１ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−フエニル
ジチオエチル〕−アラニン・β−異性体の製造 参考例１０と同様にして目的化合物を得た。
ｍｐ．１３６−１３８℃ ▲〔α〕16 D▼＝＋５．２°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 参考例１２ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−プ
ロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラニン−ｔ−ブチ
ルエステル・α及びβ−異性体の製造 Ｓ−２−プロピルチオエチル−Ｌ−システインエチルエ
ステル１２．２ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブ
チルエステル１１．２ｇのＨＭＰＡ５０ml溶液に、トリ
エチルアミン７．５mlを加え室温下４０時間攪拌した。
反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性
体を無色油状物質として得た。
ロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラニン−ｔ−ブチ
ルエステル・α及びβ−異性体の製造 Ｓ−２−プロピルチオエチル−Ｌ−システインエチルエ
ステル１２．２ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブ
チルエステル１１．２ｇのＨＭＰＡ５０ml溶液に、トリ
エチルアミン７．５mlを加え室温下４０時間攪拌した。
反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン＝１：
３）で分離精製し、先流出分より目的化合物のα−異性
体を無色油状物質として得た。
収量２．５８ｇ ▲〔α〕26 D▼＝＋２６．５°（ｃ＝０．７、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４５（９Ｈ，ｓ） ２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 後流出分より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質と
して得た。収量５．４４ｇ ▲〔α〕26 D▼＝−３０．０°（ｃ＝０．８、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４６（９Ｈ，ｓ） ２．２４（１Ｈ，br ｓ） ３．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例１３〜３６ 上記参考例１２と同様にして下記第２表に記載の各化合
物を得た。
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４５（９Ｈ，ｓ） ２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ３．３１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ） ４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 後流出分より目的化合物のβ−異性体を無色油状物質と
して得た。収量５．４４ｇ ▲〔α〕26 D▼＝−３０．０°（ｃ＝０．８、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 ０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４６（９Ｈ，ｓ） ２．２４（１Ｈ，br ｓ） ３．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 参考例１３〜３６ 上記参考例１２と同様にして下記第２表に記載の各化合
物を得た。
参考例３７ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−プ
ロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラニン・β−異性
体の製造 参考例１で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−プロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラ
ニン−ｔ−ブチルエステルのβ−異性体５．３ｇを、２
５％臭化水素−酢酸１５mlに溶解し、室温下１時間攪拌
した。過剰の溶媒を留去し、残渣を氷水にあけ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH４とし、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し、結晶性残渣にイソプロピルエ
ーテルを加え、析出した結晶を取し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンから再結晶し、目的化合物のβ−異性体を得
た。収量１．９１ｇ 融点＝１０１−１０２℃ ▲〔α〕26 D▼＝−１９．６°（ｃ＝０．７、ＤＭＦ） 参考例３８〜５１ 上記参考例３７と同様にして、下記第３表に記載の化合
物を得た。
ロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラニン・β−異性
体の製造 参考例１で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−プロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラ
ニン−ｔ−ブチルエステルのβ−異性体５．３ｇを、２
５％臭化水素−酢酸１５mlに溶解し、室温下１時間攪拌
した。過剰の溶媒を留去し、残渣を氷水にあけ、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でpH４とし、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を減圧留去し、結晶性残渣にイソプロピルエ
ーテルを加え、析出した結晶を取し、酢酸エチル−ｎ
−ヘキサンから再結晶し、目的化合物のβ−異性体を得
た。収量１．９１ｇ 融点＝１０１−１０２℃ ▲〔α〕26 D▼＝−１９．６°（ｃ＝０．７、ＤＭＦ） 参考例３８〜５１ 上記参考例３７と同様にして、下記第３表に記載の化合
物を得た。
参考例５２ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（Ｓ）
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フエニル
プロピルチオ〕エチル］−アラニン−ｔ−ブチルエステ
ル・α−異性体の製造 Ｓ−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−システインエチルエステ
ル４６ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエス
テル２７ｇのＨＭＰＡ１５０ml溶液に、トリエチルアミ
ン１８mlを加え、室温で４８時間攪拌した。反応液を氷
水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン＝５：４）で分離
精製して、先流出分より目的化合物のα異性体を無色油
状物として得た。
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フエニル
プロピルチオ〕エチル］−アラニン−ｔ−ブチルエステ
ル・α−異性体の製造 Ｓ−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−フエニルプロピル〕−Ｌ−システインエチルエステ
ル４６ｇ及び２−ブロムプロピオン酸−ｔ−ブチルエス
テル２７ｇのＨＭＰＡ１５０ml溶液に、トリエチルアミ
ン１８mlを加え、室温で４８時間攪拌した。反応液を氷
水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液
を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶媒；エーテル：ｎ−ヘキサン＝５：４）で分離
精製して、先流出分より目的化合物のα異性体を無色油
状物として得た。
収量１０．６ｇ ▲〔α〕22 D▼＝＋２２．６°（ｃ＝１．１、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４４（９Ｈ，ｓ） ２．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） ４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０７（２Ｈ，ｓ） ７．２３（５Ｈ，ｓ） ７．３２（５Ｈ，ｓ） 参考例５３〜７２ 参考例５２と同様にして、下記第４表に記載の化合物を
得た。
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 １．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．４４（９Ｈ，ｓ） ２．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） ４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０７（２Ｈ，ｓ） ７．２３（５Ｈ，ｓ） ７．３２（５Ｈ，ｓ） 参考例５３〜７２ 参考例５２と同様にして、下記第４表に記載の化合物を
得た。
但し、第４表中Ｚはベンジルオキシカルボニル基を、Ｂ
ocはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｔrocは２，２，２
−トリクロルエトキシカルボニル基をそれぞれ示す。之
等の略号は以降の表でも同様とする。
ocはｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｔrocは２，２，２
−トリクロルエトキシカルボニル基をそれぞれ示す。之
等の略号は以降の表でも同様とする。
参考例７３ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（Ｓ）
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フエニル
プロピルチオ〕エチル］−アラニン・β−異性体の製造 参考例５３で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニン−
ｔ−ブチルエステルのβ−異性体２０．１ｇを、ＴＦＡ
５０ml及びアニソール１０mlの混液に溶解し、室温で５
時間攪拌した。過剰の溶媒を留去後、残渣を氷水中にあ
け、飽和炭酸水素ナトリウムでpH４とし、塩化メチレン
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、抽出液を減圧留去し、得られる結晶性残渣にエー
テルを加え、析出した結晶を取し、塩化メチレン−エ
ーテルから再結晶して、目的化合物のβ異性体を得た。
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フエニル
プロピルチオ〕エチル］−アラニン・β−異性体の製造 参考例５３で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニン−
ｔ−ブチルエステルのβ−異性体２０．１ｇを、ＴＦＡ
５０ml及びアニソール１０mlの混液に溶解し、室温で５
時間攪拌した。過剰の溶媒を留去後、残渣を氷水中にあ
け、飽和炭酸水素ナトリウムでpH４とし、塩化メチレン
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、抽出液を減圧留去し、得られる結晶性残渣にエー
テルを加え、析出した結晶を取し、塩化メチレン−エ
ーテルから再結晶して、目的化合物のβ異性体を得た。
収量８．６３ｇ ▲〔α〕22 D▼＝−２．２°（ｃ＝０．７、ＤＭＦ） ｍｐ．１２４−１２７℃ 参考例７４〜８６ 参考例７３と同様にして、下記第５表に記載の各化合物
を得た。
を得た。
尚、第５表には、上記参考例７３の化合物も併記する。
参考例８７ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（Ｓ）
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フエニルプ
ロピルチオ〕エチル］−アラニン・β−異性体の製造 参考例５９で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニン−ｔ
−ブチルエステル・β−異性体４．６ｇを２５％ＨＢｒ
−酢酸１５mlに溶かし、室温下に３０分間攪拌した。エ
ーテルを加えて析出した結晶を取し、次いでこれをＤ
ＭＦ２５mlに溶かし、氷冷攪拌下、トリエチルアミン
２．８ml及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート２．１ｇを
加えた。室温下に１４時間攪拌した後、反応液を氷水に
あけ、１０％クエン酸水溶液でpHを４とし、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。抽出液を減圧留去し残渣にエーテルを加え、析
出結晶を取した。
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フエニルプ
ロピルチオ〕エチル］−アラニン・β−異性体の製造 参考例５９で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニン−ｔ
−ブチルエステル・β−異性体４．６ｇを２５％ＨＢｒ
−酢酸１５mlに溶かし、室温下に３０分間攪拌した。エ
ーテルを加えて析出した結晶を取し、次いでこれをＤ
ＭＦ２５mlに溶かし、氷冷攪拌下、トリエチルアミン
２．８ml及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート２．１ｇを
加えた。室温下に１４時間攪拌した後、反応液を氷水に
あけ、１０％クエン酸水溶液でpHを４とし、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。抽出液を減圧留去し残渣にエーテルを加え、析
出結晶を取した。
収量 ２．９ｇ ｍｐ．１１２−１１４℃ ▲〔α〕23 D▼＝−８．８°（ｃ＝０．６、エタノー
ル） 参考例８８〜９０ 参考例８７と同様にして、下記第６表に記載の各化合物
を得た。
ル） 参考例８８〜９０ 参考例８７と同様にして、下記第６表に記載の各化合物
を得た。
参考例９１ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（２
Ｓ，３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチルペンチ
ルチオ〕エチル］−アラニン・β−異性体の製造 参考例６９で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−メチルペンチルチオ〕エチル］−アラニ
ン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体６．７ｇをＴＦＡ
２５mlに溶かし、室温下に３時間攪拌した。過剰のＴＦ
Ａを減圧下に留去し、残渣をＤＭＦに溶かし、氷冷下に
トリエチルアミンを加えて中和し、更にトリエチルアミ
ン２mlを加えた。安息香酸無水物３．５ｇを加え、室温
下に一晩攪拌した。反応液を氷水にあけ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpHを８〜９にし、エーテルで洗浄
た。水層を１Ｎ塩酸でpHを４とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
抽出液を減圧留去し、残渣にエーテルを加て析出結晶を
取した。
Ｓ，３Ｓ）−２−ベンゾイルアミノ−３−メチルペンチ
ルチオ〕エチル］−アラニン・β−異性体の製造 参考例６９で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（２Ｓ，３Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−メチルペンチルチオ〕エチル］−アラニ
ン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体６．７ｇをＴＦＡ
２５mlに溶かし、室温下に３時間攪拌した。過剰のＴＦ
Ａを減圧下に留去し、残渣をＤＭＦに溶かし、氷冷下に
トリエチルアミンを加えて中和し、更にトリエチルアミ
ン２mlを加えた。安息香酸無水物３．５ｇを加え、室温
下に一晩攪拌した。反応液を氷水にあけ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でpHを８〜９にし、エーテルで洗浄
た。水層を１Ｎ塩酸でpHを４とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
抽出液を減圧留去し、残渣にエーテルを加て析出結晶を
取した。
収量 ２．７ｇ ｍｐ．１３３−１３６℃ ▲〔α〕23 D▼＝＋６０．３°（ｃ＝０．５、ＤＭＦ） 参考例９２〜９６ 参考例１と同様にして、下記第７表に記載の各化合物を
得た。
得た。
参考例９７〜１０１ 参考例８と同様にして、下記第８表に記載の各化合物を
得た。
得た。
実施例１ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘプチル
ジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン−メチル
エステル・β−異性体及びそのマレイン酸塩の製造 参考例８で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニン・β−異性体
の塩酸塩５００mg及び（Ｓ）−プロリンメチルエステル
塩酸塩３４０mgのＤＭＦ１５ml溶液に氷冷攪拌下、ＤＥ
ＰＣ（９０％含量）２６０mgのＤＭＦ２ml溶液を加え、
次いでトリエチルアミン４１０mgのＤＭＦ３ml溶液を徐
々に滴下した。徐々に室温に戻しながら１２時間攪拌し
た後、反応液に水を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて弱アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、目的化合
物のβ−異性体の粗成績体を無色油状物質として得た。
収量５５８mg。
ジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン−メチル
エステル・β−異性体及びそのマレイン酸塩の製造 参考例８で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニン・β−異性体
の塩酸塩５００mg及び（Ｓ）−プロリンメチルエステル
塩酸塩３４０mgのＤＭＦ１５ml溶液に氷冷攪拌下、ＤＥ
ＰＣ（９０％含量）２６０mgのＤＭＦ２ml溶液を加え、
次いでトリエチルアミン４１０mgのＤＭＦ３ml溶液を徐
々に滴下した。徐々に室温に戻しながら１２時間攪拌し
た後、反応液に水を加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えて弱アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、目的化合
物のβ−異性体の粗成績体を無色油状物質として得た。
収量５５８mg。
上記反応で得たβ−異性体５５８mgのメタノール１５ml
溶液に、マレイン酸１４０mgのメタノール１０ml溶液を
加え、メタノールを濃縮し、ｎ−ヘキサンを加えて沈澱
を析出させた。該沈澱を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより
再結晶し、取、乾燥して、目的化合物のβ−異性体の
マレイン酸塩を無色粉末として得た。収量４１３mg。
溶液に、マレイン酸１４０mgのメタノール１０ml溶液を
加え、メタノールを濃縮し、ｎ−ヘキサンを加えて沈澱
を析出させた。該沈澱を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより
再結晶し、取、乾燥して、目的化合物のβ−異性体の
マレイン酸塩を無色粉末として得た。収量４１３mg。
▲〔α〕21 D▼＝−３４．０°（ｃ＝０．９、エタノー
ル） ｍｐ．８９−９３℃ 実施例２〜４ 上記実施例１と同様にして下記第９表に記載の各化合物
を得た。
ル） ｍｐ．８９−９３℃ 実施例２〜４ 上記実施例１と同様にして下記第９表に記載の各化合物
を得た。
実施例５ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘプチル
ジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブ
チルエステル・β−異性体及びそのマレイン酸塩の製造 参考例８で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニン・β−異性体
の塩酸塩５８０mg及び（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエ
ステル２８２mgのＤＭＦ１５ml溶液に氷冷攪拌下、ＤＥ
ＰＣ（９０％含量）２９９mgのＤＭＦ５ml溶液を加え、
次いでトリエチルアミン３１８mgのＤＭＦ５ml溶液を徐
々に滴下した。徐々に室温に戻しながら１２時間攪拌し
た後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、目的化合物のβ
−異性体の粗成績体を無色油状物質として得た。収量６
５０mg。
ジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブ
チルエステル・β−異性体及びそのマレイン酸塩の製造 参考例８で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニン・β−異性体
の塩酸塩５８０mg及び（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエ
ステル２８２mgのＤＭＦ１５ml溶液に氷冷攪拌下、ＤＥ
ＰＣ（９０％含量）２９９mgのＤＭＦ５ml溶液を加え、
次いでトリエチルアミン３１８mgのＤＭＦ５ml溶液を徐
々に滴下した。徐々に室温に戻しながら１２時間攪拌し
た後、反応液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、目的化合物のβ
−異性体の粗成績体を無色油状物質として得た。収量６
５０mg。
上記反応で得たβ−異性体６５０mgのエーテル１５ml溶
液に、マレイン酸１５０mgを加え、エーテルを濃縮後、
ｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を取、乾燥して目
的化合物のβ−異性体のマレイン酸塩を無色粉末として
得た。収量５９９mg。
液に、マレイン酸１５０mgを加え、エーテルを濃縮後、
ｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を取、乾燥して目
的化合物のβ−異性体のマレイン酸塩を無色粉末として
得た。収量５９９mg。
▲〔α〕21 D▼＝−２８．０°（ｃ＝１．０、エタノー
ル） ｍｐ．８１−８４℃。
ル） ｍｐ．８１−８４℃。
実施例６ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−ヘプチル
ジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異
性体・塩酸塩の製造 実施例５で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体・マレイン酸
塩３６１mgに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
した後、残渣に４Ｎ−塩酸−ジオキサン３mlを加え、室
温下に４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、目的化合
物のβ−異性体の塩酸塩を淡黄色油状物質として得た。
収量２７４mg。
ジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β−異
性体・塩酸塩の製造 実施例５で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−ヘプチルジチオエチル〕−アラニル−（Ｓ）−プ
ロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体・マレイン酸
塩３６１mgに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジ
クロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去
した後、残渣に４Ｎ−塩酸−ジオキサン３mlを加え、室
温下に４時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、目的化合
物のβ−異性体の塩酸塩を淡黄色油状物質として得た。
収量２７４mg。
▲〔α〕21 D▼＝＋６．２３°（ｃ＝０．７、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ値 ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） １．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例７ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−プ
ロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−
プロリン−メチルエステル・β−異性体及びそのマレイ
ン酸塩の製造 参考例３７で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−プロピルチオエチルチオ）エチル〕−ア
ラニン・β−異性体１．５ｇ及び（Ｓ）−プロリン−メ
チルエステル塩酸塩８４５mgのＤＭＦ１７ml溶液に、氷
冷攪拌下、ＤＥＰＣ（９０％含量）９２４mgのＤＭＦ３
ml溶液を加え、次いでトリエチルアミン１．４３mlのＤ
ＭＦ２ml溶液をゆっくり滴下した。氷冷下２時間攪拌し
た後、更に室温で１５時間攪拌した。反応液を氷水にあ
け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒
＝クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製して、
目的化合物を無色油状物質として得た。収量１．７４
ｇ。
ル） ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ値 ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ） １．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） 実施例７ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−プ
ロピルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−
プロリン−メチルエステル・β−異性体及びそのマレイ
ン酸塩の製造 参考例３７で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−プロピルチオエチルチオ）エチル〕−ア
ラニン・β−異性体１．５ｇ及び（Ｓ）−プロリン−メ
チルエステル塩酸塩８４５mgのＤＭＦ１７ml溶液に、氷
冷攪拌下、ＤＥＰＣ（９０％含量）９２４mgのＤＭＦ３
ml溶液を加え、次いでトリエチルアミン１．４３mlのＤ
ＭＦ２ml溶液をゆっくり滴下した。氷冷下２時間攪拌し
た後、更に室温で１５時間攪拌した。反応液を氷水にあ
け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒
＝クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製して、
目的化合物を無色油状物質として得た。収量１．７４
ｇ。
上記反応で得た化合物をメタノール２０mlに溶解し、得
られた溶液にマレイン酸４６５mgを加え均一溶液とした
後、溶媒を完全に留去し、エーテルを加えて析出した結
晶を取し、酢酸エチル−エーテルより再結晶して、目
的化合物を得た。
られた溶液にマレイン酸４６５mgを加え均一溶液とした
後、溶媒を完全に留去し、エーテルを加えて析出した結
晶を取し、酢酸エチル−エーテルより再結晶して、目
的化合物を得た。
収量 １．２７ｇ 融点＝８３〜８４℃ ▲〔α〕26 D▼＝−６３．８°（ｃ＝０．６、エタノー
ル） 実施例８〜１９ 上記実施例７と同様にして、下記第１０表に記載の各化
合物を得た。
ル） 実施例８〜１９ 上記実施例７と同様にして、下記第１０表に記載の各化
合物を得た。
実施例２０ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−フ
エニルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−
プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例４６で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−フエニルチオエチルチオ）エチル〕−ア
ラニン・β−異性体３ｇ、（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチ
ルエステル１．５８ｇ、ＤＥＰＣ１．６７ｇ及びトリエ
チルアミン１．３mlを用いて実施例７と同様に反応さ
せ、処理することにより、目的化合物のβ−異性体を無
色油状物質として得た。収量３．４１ｇ。
エニルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−
プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体の製造 参考例４６で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−フエニルチオエチルチオ）エチル〕−ア
ラニン・β−異性体３ｇ、（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチ
ルエステル１．５８ｇ、ＤＥＰＣ１．６７ｇ及びトリエ
チルアミン１．３mlを用いて実施例７と同様に反応さ
せ、処理することにより、目的化合物のβ−異性体を無
色油状物質として得た。収量３．４１ｇ。
▲〔α〕24 D▼＝−７１．７°（ｃ＝０．６、エタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） １．４４、１．４６（計９Ｈ，各ｓ） ４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１〜７．５（５Ｈ，ｍ） 実施例２１ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−フ
エニルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−
プロリン・β−異性体及びそのマレイン酸塩の製造 実施例２０で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−フエニルチオエチルチオ）エチル〕−ア
ラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−
異性体３．３ｇより、参考例３７と同様にして、目的化
合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収量３．
０ｇ。
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ） １．４４、１．４６（計９Ｈ，各ｓ） ４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ７．１〜７．５（５Ｈ，ｍ） 実施例２１ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−フ
エニルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−
プロリン・β−異性体及びそのマレイン酸塩の製造 実施例２０で得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−フエニルチオエチルチオ）エチル〕−ア
ラニル−（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−
異性体３．３ｇより、参考例３７と同様にして、目的化
合物のβ−異性体を無色油状物質として得た。収量３．
０ｇ。
上記で得られた化合物３．０ｇより、実施例７と同様に
して、目的化合物のマレイン酸塩を得た。
して、目的化合物のマレイン酸塩を得た。
収量 ２．３４ｇ ▲〔α〕25 D▼＝−３７．０°（ｃ＝０．７、メタノー
ル） ｍｐ．８３〜８６℃ 実施例２２ Ｎ−〔（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−ブトキシエ
チルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β
−異性体の製造 実施例１０得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−ブトキシエチルチオ）エチル〕−アラニル
−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マ
レイン酸塩３００mgを、メタノール１mlに溶解し、１Ｎ
−ＮａＯＨ３．３mlを室温下に滴下した。一晩攪拌した
後、氷冷下２Ｎ−ＨＣｌで中和し、溶媒を完全に留去
し、メタノール２mlに溶解した。不溶物を去し、高速
液体クロマトグラフイー（カラム；ケムコソルブ７０Ｄ
ＳＨ、２cm×２５cm、溶出溶媒；メタノール：水：酢酸
＝４０：６０：０．４、流速；９ml／分、検出；ＵＶ２
２０nm）で分取し、溶媒を留去した後、エーテル２mlを
加え、生成した結晶を取し、目的化合物を白色結晶性
物質として得た。
ル） ｍｐ．８３〜８６℃ 実施例２２ Ｎ−〔（Ｒ）−１−カルボキシ−２−（２−ブトキシエ
チルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリン・β
−異性体の製造 実施例１０得たＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−ブトキシエチルチオ）エチル〕−アラニル
−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異性体・マ
レイン酸塩３００mgを、メタノール１mlに溶解し、１Ｎ
−ＮａＯＨ３．３mlを室温下に滴下した。一晩攪拌した
後、氷冷下２Ｎ−ＨＣｌで中和し、溶媒を完全に留去
し、メタノール２mlに溶解した。不溶物を去し、高速
液体クロマトグラフイー（カラム；ケムコソルブ７０Ｄ
ＳＨ、２cm×２５cm、溶出溶媒；メタノール：水：酢酸
＝４０：６０：０．４、流速；９ml／分、検出；ＵＶ２
２０nm）で分取し、溶媒を留去した後、エーテル２mlを
加え、生成した結晶を取し、目的化合物を白色結晶性
物質として得た。
収量 １３０mg ▲〔α〕22 D▼＝−１００．０°（ｃ＝０．２、メタノ
ール） ｍｐ．７５〜８５℃ 実施例２３ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（Ｓ）
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フエニル
プロピルチオ〕エチル］−アラニル−（Ｓ）−プロリン
−メチルエステル・β異性体の製造 参考例７３で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニン・
β異性体５ｇ及び（Ｓ）−プロリン−メチルエステル塩
酸塩２．０ｇのＤＭＦ３０ml溶液に、氷冷攪拌下に、Ｄ
ＥＰＣ（９０％含量）２．２２ｇのＤＭＦ１０ml溶液を
加え、次いでトリエチルアミン３．２mlのＤＭＦ１０ml
溶液をゆっくり滴下した。氷冷下に２時間攪拌した後、
更に室温で１５時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とし
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝４０：１）で精製して、目的化
合物を無色油状物質として得た。
ール） ｍｐ．７５〜８５℃ 実施例２３ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（Ｓ）
−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フエニル
プロピルチオ〕エチル］−アラニル−（Ｓ）−プロリン
−メチルエステル・β異性体の製造 参考例７３で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニン・
β異性体５ｇ及び（Ｓ）−プロリン−メチルエステル塩
酸塩２．０ｇのＤＭＦ３０ml溶液に、氷冷攪拌下に、Ｄ
ＥＰＣ（９０％含量）２．２２ｇのＤＭＦ１０ml溶液を
加え、次いでトリエチルアミン３．２mlのＤＭＦ１０ml
溶液をゆっくり滴下した。氷冷下に２時間攪拌した後、
更に室温で１５時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性とし
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を充分水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝４０：１）で精製して、目的化
合物を無色油状物質として得た。
収量４．８６ｇ。
▲〔α〕22 D▼＝−６１．５°（ｃ＝０．８、メタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．７〜２．１（４Ｈ，ｍ） ２．６〜３．１（６Ｈ，ｍ） ３．６９、３．７２（計３Ｈ，各ｓ） ４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０４（２Ｈ，ｓ） ７．２３（５Ｈ，ｓ） ７．３０（５Ｈ，ｓ） 実施例２４〜４３ 実施例２３と同様にして、下記第１１表に示す各化合物
を得た。
ル） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ値 １．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．７〜２．１（４Ｈ，ｍ） ２．６〜３．１（６Ｈ，ｍ） ３．６９、３．７２（計３Ｈ，各ｓ） ４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ５．０４（２Ｈ，ｓ） ７．２３（５Ｈ，ｓ） ７．３０（５Ｈ，ｓ） 実施例２４〜４３ 実施例２３と同様にして、下記第１１表に示す各化合物
を得た。
実施例４４ Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−プ
ロピルアミノエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリン−メチルエステル・β異性体及びそのマレイ
ン酸塩の製造 実施例３３で得られたＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−〔２−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノ）エチルチオ〕エ
チル］−アラニル−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル
・β−異性体８９０mgを酢酸１５mlに溶かし、これに亜
鉛末１．６ｇを加え、室温下に４時間攪拌した。亜鉛粉
末を去し、液を減圧下に留去した。残渣を氷水にあ
け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH８〜９に
調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
減圧留去して、目的化合物のβ−異性体を無色油状物質
として得た。
ロピルアミノエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリン−メチルエステル・β異性体及びそのマレイ
ン酸塩の製造 実施例３３で得られたＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカル
ボニル−２−〔２−（Ｎ−２，２，２−トリクロルエト
キシカルボニル−Ｎ−プロピルアミノ）エチルチオ〕エ
チル］−アラニル−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル
・β−異性体８９０mgを酢酸１５mlに溶かし、これに亜
鉛末１．６ｇを加え、室温下に４時間攪拌した。亜鉛粉
末を去し、液を減圧下に留去した。残渣を氷水にあ
け、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてpH８〜９に
調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を
減圧留去して、目的化合物のβ−異性体を無色油状物質
として得た。
収量 ３８０mg 上記で得られた化合物３８０mgを酢酸エチル２５mlに溶
かし、マレイン酸２２１mgを加えて可溶化させた。溶媒
を減圧留去し、残渣にエーテルを加えて析出した結晶を
取した。酢酸エチル−エーテルより再結晶して、目的
化合物を得た。
かし、マレイン酸２２１mgを加えて可溶化させた。溶媒
を減圧留去し、残渣にエーテルを加えて析出した結晶を
取した。酢酸エチル−エーテルより再結晶して、目的
化合物を得た。
収量 ４２１mg ｍｐ．１０３〜１０７℃ ▲〔α〕24 D▼＝−６９．９°（ｃ＝０．５、メタノー
ル） 実施例４５及び４６ 実施例４４と同様にして、下記第１２表に示す各化合物
を得た。
ル） 実施例４５及び４６ 実施例４４と同様にして、下記第１２表に示す各化合物
を得た。
実施例４７ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（Ｓ）
−２−アミノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−
アラニル−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異
性体・２臭化水素酸塩の製造 実施例２３で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニル−
（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異性体２ｇ
を、２５％ＨＢｒ−酢酸１０mlに溶解し、室温下に１．
５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテ
ルを加えて析出した結晶を取して、目的化合物を得
た。
−２−アミノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−
アラニル−（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異
性体・２臭化水素酸塩の製造 実施例２３で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−フエニルプロピルチオ〕エチル］−アラニル−
（Ｓ）−プロリン−メチルエステル・β−異性体２ｇ
を、２５％ＨＢｒ−酢酸１０mlに溶解し、室温下に１．
５時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエーテ
ルを加えて析出した結晶を取して、目的化合物を得
た。
収量 ２．１ｇ ▲〔α〕23 D▼＝−３３．９°（ｃ＝０．７、メタノー
ル） ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ値 １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７０，３．７６（計３Ｈ，各ｓ） ４．２〜４．４（２Ｈ，ｍ） ４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ） ７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ） 質量分析： ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋，３０９，２９９，２８５ 実施例４８〜５０ 実施例４７と同様にして、下記第１３表に示す各化合物
を得た。
ル） ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ値 １．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） ３．７０，３．７６（計３Ｈ，各ｓ） ４．２〜４．４（２Ｈ，ｍ） ４．５〜４．８（２Ｈ，ｍ） ７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ） 質量分析： ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋Ｈ）＋，３０９，２９９，２８５ 実施例４８〜５０ 実施例４７と同様にして、下記第１３表に示す各化合物
を得た。
実施例５１ Ｎ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−〔（Ｓ）
−２−アミノ−３−メチルブチルチオ〕エチル］−アラ
ニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性体・２臭化水素酸塩
の製造 実施例３５で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−メチルブチルチオ〕エチル］−アラニル−
（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体
１．５ｇを、２５％ＨＢｒ−酢酸３mlに溶解し、室温下
に２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエー
テルを加えて析出した結晶を取して、目的化合物を得
た。
−２−アミノ−３−メチルブチルチオ〕エチル］−アラ
ニル−（Ｓ）−プロリン・β−異性体・２臭化水素酸塩
の製造 実施例３５で得たＮ−［（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−〔（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−３−メチルブチルチオ〕エチル］−アラニル−
（Ｓ）−プロリン−ｔ−ブチルエステル・β−異性体
１．５ｇを、２５％ＨＢｒ−酢酸３mlに溶解し、室温下
に２時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエー
テルを加えて析出した結晶を取して、目的化合物を得
た。
収量 ８３０mg。
ｍｐ．１０４〜１２１℃ ▲〔α〕23 D▼＝−４７．６°（ｃ＝１．１、メタノー
ル） 実施例５２〜６１ 実施例１と同様にして、下記第１４表に示す各化合物を
得た。
ル） 実施例５２〜６１ 実施例１と同様にして、下記第１４表に示す各化合物を
得た。
実施例６２〜６５ 実施例２１と同様にして、下記第１５表に示す各化合物
を得た。
を得た。
実施例６６及び６７ 実施例４４と同様にして、下記第１６表に示す各化合物
を得た。
を得た。
以下、本発明化合物を用いた製剤処方例を挙げる。
処方例１ 錠剤の調製 それぞれ５mgのＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−シクロペンチルチオエチルチオ）エチル〕
−アラニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異
性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための１００
０錠が次の処方によつて調製される。
−２−（２−シクロペンチルチオエチルチオ）エチル〕
−アラニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異
性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための１００
０錠が次の処方によつて調製される。
Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−シ
クロペンチルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−
（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレイ
ン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十
分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２
００メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。
クロペンチルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−
（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレイ
ン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十
分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２
００メツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。
処方例２ カプセル剤の調製 それぞれ１０mgのＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニ
ル−２−（２−シクロペンチルチオエチルチオ）エチ
ル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β
−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための１
０００個の硬質ゼラチンカプセルが次の処方によつて調
製される。
ル−２−（２−シクロペンチルチオエチルチオ）エチ
ル〕−アラニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β
−異性体・マレイン酸塩を含有する経口使用のための１
０００個の硬質ゼラチンカプセルが次の処方によつて調
製される。
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物になるよう十
分攪拌した後所望の寸法を有する経口投与用のゼラチン
カプセルに充填する。
分攪拌した後所望の寸法を有する経口投与用のゼラチン
カプセルに充填する。
処方例３ 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方に従つて
調製する。
調製する。
上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、Ｎ−
〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−シクロ
ペンチルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレイン酸
塩、次にポリエチレングリコール及びポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解する。
次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過するこ
とにより滅菌し、滅菌容器（１ml）に充填する。
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、Ｎ−
〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−シクロ
ペンチルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）
−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレイン酸
塩、次にポリエチレングリコール及びポリオキシエチレ
ンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解する。
次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製
し、適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過するこ
とにより滅菌し、滅菌容器（１ml）に充填する。
処方例４ 錠剤の調製 それぞれ５mgのＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−ブトキシエチルチオ）エチル〕−アラニル
−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩を含有する経口使用錠剤１０００錠が次の処方
により調製される。
−２−（２−ブトキシエチルチオ）エチル〕−アラニル
−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレ
イン酸塩を含有する経口使用錠剤１０００錠が次の処方
により調製される。
Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−ブ
トキシエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロ
リンメチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳
糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、
メチルセルローズ５％水溶液で顆粒化し２００メツシユ
の篩に通しステアリン酸マグネシウムと混合し錠剤にプ
レスする。
トキシエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロ
リンメチルエステル・β−異性体・マレイン酸塩、乳
糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十分混合し、
メチルセルローズ５％水溶液で顆粒化し２００メツシユ
の篩に通しステアリン酸マグネシウムと混合し錠剤にプ
レスする。
処方例５ 錠剤の調製 それぞれ５mgのＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−ブトキシエチルチオ）エチル〕−アラニル
−（Ｓ）−プロリン・β−異性体・マレイン酸塩を含有
する経口用錠剤１０００錠が次の処方によつて調製され
る。
−２−（２−ブトキシエチルチオ）エチル〕−アラニル
−（Ｓ）−プロリン・β−異性体・マレイン酸塩を含有
する経口用錠剤１０００錠が次の処方によつて調製され
る。
Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−ブ
トキシエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロ
リン・β−異性体・マレイン酸塩、乳糖、コーンスター
チ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルローズ
５％水溶液で顆粒化し２００メツシユの篩に通しステア
リン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスする。
トキシエチルチオ）エチル〕−アラニル−（Ｓ）−プロ
リン・β−異性体・マレイン酸塩、乳糖、コーンスター
チ及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルローズ
５％水溶液で顆粒化し２００メツシユの篩に通しステア
リン酸マグネシウムと混合して錠剤にプレスする。
処方例６ 錠剤の調製 それぞれ５mgのＮ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル
−２−（２−シクロヘキシルチオエチルチオ）エチル〕
−アラニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異
性体・マレイン酸塩を含有する経口用錠剤１０００錠が
次の処方によつて調製される。
−２−（２−シクロヘキシルチオエチルチオ）エチル〕
−アラニル−（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異
性体・マレイン酸塩を含有する経口用錠剤１０００錠が
次の処方によつて調製される。
Ｎ−〔（Ｒ）−１−エトキシカルボニル−２−（２−シ
クロヘキシルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−
（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレイ
ン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十
分混合し、メチルセルローズ５％水溶液で顆粒化し２０
０メツシユの篩に通しステアリン酸マグネシウムと混合
して錠剤にプレスする。
クロヘキシルチオエチルチオ）エチル〕−アラニル−
（Ｓ）−プロリンメチルエステル・β−異性体・マレイ
ン酸塩、乳糖、コーンスターチ及び結晶セルローズを十
分混合し、メチルセルローズ５％水溶液で顆粒化し２０
０メツシユの篩に通しステアリン酸マグネシウムと混合
して錠剤にプレスする。
以下、本発明化合物を用いた薬理試験を挙げる。
〈薬理試験例１〉 アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）に対する阻害活性
試験 本発明化合物１０μＭをリン酸塩緩衝液（pH８．３）５
０mlに溶かして試料原液とし、これを同緩衝液で希釈し
て試料溶液とした。
試験 本発明化合物１０μＭをリン酸塩緩衝液（pH８．３）５
０mlに溶かして試料原液とし、これを同緩衝液で希釈し
て試料溶液とした。
ラツト肺より生成した酵素液１００μｌと試料溶液１０
０μｌとを混合し、混合液を３７℃で１０分間穏やかに
振盪し、これに基質としてヒプリル−ヒスチジル−ロイ
シン６．９９ｍＭを含む溶液１００μｌを加え、更に３
７℃で１０分間振盪した。１０％メタリン酸１００μｌ
を添加して反応を停止させた後、反応液に１Ｎ−水酸化
ナトリウムを加えて中和させた。
０μｌとを混合し、混合液を３７℃で１０分間穏やかに
振盪し、これに基質としてヒプリル−ヒスチジル−ロイ
シン６．９９ｍＭを含む溶液１００μｌを加え、更に３
７℃で１０分間振盪した。１０％メタリン酸１００μｌ
を添加して反応を停止させた後、反応液に１Ｎ−水酸化
ナトリウムを加えて中和させた。
得られた反応液１０μｌを取り、これを高速液体クロマ
トグラフイー（ＨＰＬＣ）で分析し、上記反応によって
生成した馬尿酸の面積値（Ｓ）を求めた。
トグラフイー（ＨＰＬＣ）で分析し、上記反応によって
生成した馬尿酸の面積値（Ｓ）を求めた。
対照として、試料溶液の代りにリン酸塩緩衝液（pH８．
３）の１００μｌを用いて、同様の操作を行なって、馬
尿酸の面積値（Ｒ）を求めた。
３）の１００μｌを用いて、同様の操作を行なって、馬
尿酸の面積値（Ｒ）を求めた。
上記面積値より、下記式に従って阻害率（％）を求め
た。
た。
試料のＡＣＥ阻害活性は、上記阻害率５０％を示すため
に必要な試料の反応液中の濃度（ＩＣ50）として表わさ
れる。
に必要な試料の反応液中の濃度（ＩＣ50）として表わさ
れる。
下記に示す本発明化合物のそれぞれを試料として用いて
実施した上記試験の結果を下記第１７表に示す。
実施した上記試験の結果を下記第１７表に示す。
但し本発明化合物は全てジカルボン酸の形態（遊離形
態）で利用したものであり、該形態の本発明化合物は、
いずれも実施例２２に示す加水分解反応と同一の反応に
従い調製された。
態）で利用したものであり、該形態の本発明化合物は、
いずれも実施例２２に示す加水分解反応と同一の反応に
従い調製された。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロ
アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキル基、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ
６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、水素原子、
フエニル基、ベンゾイル基、トリハロゲノ−Ｃ１〜Ｃ６
アルコキシ−カルボニル基、フエニル−Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシ−カルボニル基又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ−カル
ボニル基を、Ｒ２及びＲ４は同一又は相異なって水素原
子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アル
キル基をそれぞれ示す。またＡはＸ−（Ｙ）ｎを示し、
Ｘは硫黄原子、酸素原子、ＮＨ基、ＮＲ′基（Ｒ′はＣ
１〜Ｃ６アルキル基又はフエニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル
基又はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基）又は窒素原子を有
する５〜６員飽和複素環残基を、Ｙはフエニル基を有す
ることのあるＣ１〜Ｃ６アルキレン基を、ｎは０又は１
を示す。但しＸが硫黄原子以外の場合、ｎは１を示すも
のとする。〕 で表されるプロリン誘導体及びその塩。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61293782A JPH0662671B2 (ja) | 1986-01-17 | 1986-12-09 | プロリン誘導体 |
| GB8700115A GB2186578B (en) | 1986-01-17 | 1987-01-06 | "proline derivatives and methods of making derivatives and precursors therefor" |
| IT8705102A IT1216999B (it) | 1986-01-17 | 1987-01-13 | Derivati di prolina. |
| FR878700441A FR2595704B1 (fr) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | Derives de la proline |
| CH154/87A CH671016A5 (ja) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | |
| DE19873701209 DE3701209A1 (de) | 1986-01-17 | 1987-01-16 | Prolin-derivate |
| US07/341,234 US4977179A (en) | 1986-01-17 | 1989-04-19 | Proline derivatives |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| JP863486 | 1986-01-17 | ||
| JP61-85797 | 1986-04-14 | ||
| JP8579786 | 1986-04-14 | ||
| JP61293782A JPH0662671B2 (ja) | 1986-01-17 | 1986-12-09 | プロリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP (1) | JPH0662671B2 (ja) |
| CH (1) | CH671016A5 (ja) |
| DE (1) | DE3701209A1 (ja) |
| FR (1) | FR2595704B1 (ja) |
| GB (1) | GB2186578B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
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| US4626545A (en) * | 1984-08-27 | 1986-12-02 | Merck & Co., Inc. | Amino acid derivatives as enzyme inhibitors |
| GB2182938B (en) * | 1985-11-13 | 1989-11-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Antihypertensive proline peptides |
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- 1986-12-09 JP JP61293782A patent/JPH0662671B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-01-06 GB GB8700115A patent/GB2186578B/en not_active Expired - Fee Related
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- 1987-01-16 CH CH154/87A patent/CH671016A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-16 DE DE19873701209 patent/DE3701209A1/de active Granted
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-
1989
- 1989-04-19 US US07/341,234 patent/US4977179A/en not_active Expired - Fee Related
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