CH671016A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft neue Prolin-Verbindungen sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.

Die erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen werden von der Formel

R-

R1—A-SCEUCH-NH-CH-CO-N

COOR'

(1)

COOR'

dargestellt, worin

R1 Cj-Cs-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-C1-Cfi-alkoxycarbonyl, Phenyl-Cj-Q-alkoxycarbonyl oder Ci-Cfl-Alkoxycarbonyl bedeutet,

R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzlen Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeuten,

R3 Ci-Ce-Alkyl bedeutet, und

A X-(Y)„ bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Q-Q-Alkyl, Phenyl-Q-Q-alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y Cj-Cg-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist.

Nachstehend werden Beispiele von Resten gegeben, die durch R1, R2, R3, R4, R', X und Y in Formel (1) und in den jeweils entsprechenden Resten der nachstehend beschriebenen anderen Formeln dargestellt werden.

Beispiele von Cj-Cg-Alkyl-Resten sind geradkettige oder verzweigte Niederalkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl, Isobutyl, t-Butyl, Isomamyl, Neopentyl, 4-Methylpentyl usw. Beispiele von Q-Cg-Alkyl-Resten sind die vorstehend angegebenen Beispiele von Alkyl-

resten und geradkettige oder verzweigte Alkylreste wie Heptyl,

Octyl, 5-Methylhexyl usw.

Beispiele von C3-C8-Cycloalkyl-Resten sind Cyelopropyl, Cyclo-butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl usw.

Beispiele von C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl-Resten sind Cyclo-propylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl-methyl, Cyclooctylmethyl, 1-Cyclopentylethyl, 2-Cyclopentylethyl,

1-Cyclohexylethyl, 2-Cyclohexylethyl, 1-Cyclohexylpropyl, 2-Cyclo-hexylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, 4-Cyclohexylbutyl usw.

Beispiele von Phenyl-Ci-C6-alkyl-Resten sind Benzyl, 1-Phenyl-ethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl usw.

Beispiele von C2-C6-Alkenyl-Resten sind Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl usw. Beispiele von C2-C6-Alkynyl-Resten sind 1-Ethynyl, 1-Propynyl,

2-Propynyl, 2-Butynyl, 3-Butynyl, 3-Pentynyl, 4-Pentynyl, 3-Hexy-nyl usw.

Beispiele von Trihalogeno-Cj-Cg-alkoxycarbonyl-Resten sind Trifluoromethoxycarbonyl, Trichloromethoxycarbonyl, Tribromo-methoxycarbonyl, Triiodomethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloroethoxy-carbonyl, 2,2,2-Tribromoethoxycarbonyl, 3,3,3-Trichloropropoxy-carbonyl, l-Methyl-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 4,4,4-Tribromobutoxycarbonyl, 5,5,5-Trifluoropentyloxycarbonyl, 6,6,6-Trichlorohexyloxycarbonyl usw.

Beispiele von Phenyl-C,-C0-alkoxycarbonyl-Resten sind Benzo-yloxycarbonyl, l-Phenylethoxycarbonyl, 2-Phenylethoxycarbonyl, 3-Phenylpropoxycarbonyl, 4-Phenylbutoxycarbonyl, 2-Phenyl-2-methylpropoxycarbonyl, 5-Phenylpentyloxycarbonyl, 6-Phenylhexyl-oxycarbonyl usw.

Beispiele von Ci-Ce-Alkoxycarbonyl-Resten sind Methoxycar-bonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Bu-toxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycar-bonyl usw.

35 Beispiele von heterocyclischen Ringen, welche 5- oder ógliedrige gesättigte stickstoffhaltige heterocyclische Reste bilden, umfassen Pyrrolidinringe und Piperidinringe.

Beispiele von Cj-Q-Alkylen-Resten, die Phenyl enthalten können, sind Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, 2-40 Methyl-l-trimethylen, 2,2-Dimethylethylen, Pentamethylen, Isopro-pylethylen, Hexamethylen, Phenylmethylen, Phenylethylen, Benzyl-ethylen, 2-Phenyltrimethylen, 2-Phenyltetramethylen, 3-Phenylpen-tamethylen, 3-Phenylhexamethylen usw.

Eine Klasse von erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen der 45 Formel (1) besteht aus Verbindungen der Formel

3a

30

R-

Rla-S-SCH2CH-NH-CH-CO-N

COOR

2a

(1-1)

COOR4a worin Rla C1-Cs-Alkyl oder Phenyl, R2a Q-Q-Alkyl, R3a C,-C6-Alkyl und R4a Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten.

55 Eine andere Klasse von erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel

R

3b

60 Rlb-X- ( CH2 )m-SCH2CH-NH-CH-CO-N

COOR

2b

COOR

(1-2)

4b

65 worin Rlb CrCs-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, Phenyl, Phenyl-Cj-Cö-alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkynyl bedeutet, R2b und R4b gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder C,-C6-Alkyl bedeuten, R3b C,-C6-Alkyl

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und X Schwefel oder Sauerstoff bedeuten, und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.

Eine weitere Klasse von erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen besteht aus Verbindungen der Formel r3c

Rxc-A' -SCH-.CH-NH-CH-CO-N

COOR2c worin Rlc Wasserstoff, Benzoyl, Trihalogeno-Cj-CValkoxycarbonyl, Phenyl-C,-Ce-alkoxycarbonyl oder Cj-C6-Alkoxycarbonyl bedeu-tet, R2c und R4c gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder C,-C6-Alkyl bedeuten, R3c Q-Q-Alkyl bedeutet und A' X-{Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Q-Q-Alkyl, Phenyl-Cj-Cfi-alkyl oder C3-C8-Gycloalkyl hat, oder ein 5-oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist, Y C,-C6-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 1 ist.

Unter den Prolin-Verbindungen der Formel (1) sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, bei welchen R1 Ci-Cs-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl bedeuten, R3 Cj-Q-Alkyl bedeutet, und A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel oder Sauerstoff, Y C,-C6-Alkylen und n 1 ist, und am meisten bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei welchen R1 C4-C6-Alkyl bedeutet, R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl bedeuten, R3 Methyl bedeutet, und A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel oder Sauerstoff, Y C1-C6-Alkylen und n 1 ist.

Beispiele der bevorzugten erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen sind:

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Carboxyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin ( ß-Isomer),

N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentyloxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer),

N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioethy lthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer), und

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-pentyldithioethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer).

Die Verbindungen der Formel (1) weisen im Molekül asymmetrische Kohlenstoffatome auf, und daher existieren optische Isomere. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Isomere der Verbindungen.

Die eingangs erwähnten Salze der erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen der Formel (1) umfassen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Beispiele von sauren Verbindungen, die zur Bildung der Säureadditionssalze verwendbar sind, sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure usw., und organische Säuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure usw.

Unter den Prolin-Verbindungen der Formel (1) können diejenigen, die einen oder mehrere Säurereste aufweisen, in Salze konvertiert werden, indem man eine pharmazeutisch annehmbare Base darauf einwirken lässt. Die vorliegende Erfindung umfasst solche Salze. Beispiele von Basen, die zur Bildung solcher Salze verwendbar sind, sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw., und organische Basen wie Lysin, Arginin, Ornithin, Morpho-lin, Piperazin, Ethylamin, Dimethylamin, Triethylamin, Dicyclo-hexylamin usw.

Die erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen und deren Salze weisen gegenüber Angiotensin konvertierendem Enzym eine inhibierende Aktivität auf und sie sind zur Diagnose, Prävention und Behandlung von Hypertension verwendbar. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeitigen langdauernde Wirkungen, neigen nicht dazu, Nierenbeschwerden zu verursachen, und sind von niedriger Toxizität. Ausserdem weisen die erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen und deren Salze eine die Immunität fördernde Wirkung, eine Wirkung als Expectorans, eine Wirkung zur Verminderung des intraokularen Drucks und eine Wirkung zur Verminderung des Lipid-Spielgels auf, so dass sie als Immunostimulans, Expectorans, Agens zur Behandlung von Glaucoma oder Agens zur Behandlung von Hyperlipämie verwendbar sind.

Die erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen der Formel (1) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach denjenigen, die nachstehend in den Reaktionsschemata 1 bis 5 beschrieben werden.

Reaktionsschema 1

R3

1- 1 5

R -A-SCH2<j:H-NH2 + B-CH-COR5

COOR2

(2) (3) _

R

> R1r-A~SCH,CH-NH-CH-COR5

i 2

COOR

(la)

In den vorstehenden Formeln haben R2, R3 und A die vorstehend angegebene Bedeutung, R1' bedeutet einen der Reste R1 ausgenommen Wasserstoff, R5 bedeutet einen Rest

COOR4

in welchem R4 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, und B bedeutet Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy.

Beispiele von in der Verbindung (3) durch B dargestellten Halogenatomen sind Chlor, Brom, Jod usw. Beispiele von Alkylsulfonyl-oxy-Resten in der Verbindung (3) sind Methansulfonyloxy, Tri-fiuoromethansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy usw. Beispiele von Arylsulfonyloxy-Resten in der Verbindung (3) sind p-Toluolsulfo-nyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Chlorobenzolsulfonyloxy usw.

Nach dem im Reaktionsschema 1 dargestellten Verfahren wird die Cy stein-Verbindung (2) mit der Verbindung (3) umgesetzt, um die Verbindung (la) zu bilden. Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels durchgeführt. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, t-Butanol usw. ; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan usw.; und aproti-sche polare Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Di-methylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) usw. Beispiele von verwendbaren, Säure bindenden Mitteln sind Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcar-bonat usw. und Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydro-gencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.; organische tertiäre Amine wie Triethylamin, l,8-Diazabicyclo-[5,4,8]-undecan-7-en

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

671016

(DBU) usw., und aromatische Amine wie Pyridin usw. Das Säure bindende Mittel wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol pro Mol der Cystein-Verbin-dung (2) verwendet. Die Verbindung (3) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis etwa 1,2 Mol pro Mol der Cystein-Verbindung (2) verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 9° C bis etwa 80° C und vorzugsweise bei oder in Nähe der Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 3 bis etwa 72 Stunden vollendet.

Die Cystein-Verbindung (2), die bei der Umsetzung als eines der Ausgangsstoffe verwendet wird, kann nach den Verfahren synthetisiert werden, die beispielsweise in Chemistry Letters 981 (1979), J. Org. Chem. 16 (1959) 749, Helv. Chim. Acta 32 (1949) 866,

J. Biol. Chem. 140 (1941) 131, Arch. Pharm. (Weinheim) 316 (1983) 934, J. Amer. Chem. Soc. 74 (1952) 828 usw. veröffentlicht wurden.

Reaktionsschema 2

Reaktionsschema 3

s R -A-SCH2CH-NH-CH-COOH + HN

COOR'

(4)

?

• 4 "

COOR

(5)

R -A-SCH9CH-NH-CH-C0-N

1 2

COOR

(lb)

COOR

4"

R -A-SCHoCH-NH-CH-COR

I

COOR2

(la')

5'

R

R1'-A-SCH9CH-NH-CH-COR5"

i 2

COOR

(la")

In den vorstehenden Formeln haben R1', R2, R3 und A die zur Formel (1) angegebene Bedeutung, R5' bedeutet einen Rest

-N

COR

worin R4' t-Butoxy, p-Methoxybenzyloxy oder Diphenylmethyloxy ist, und Rs" bedeutet einen Rest

COOH

Nach dem im Reaktionsschema 2 dargestellten Verfahren kann die Verbindung (la") ohne Bildung eines Nebenproduktes hergestellt werden, indem man die Verbindung (la') mit einer Säure in Abwesenheit oder Gegenwart eines Abfängers wie Anisol, Thioani-sol, Dimethylsulfid usw. umsetzt.

Beispiele von bei der Umsetzung mit Säure verwendbaren Säuren sind Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure, Trifluorome-thansulfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, Essigsäure usw. Unter diesen Beispielen werden TFA, Chlorwasserstoff, Essigsäure usw. bevorzugt. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines die Umsetzung nicht beeinträchtigenden Lösungsmittels durchgeführt werden. Geeignete Beispiele von Lösungsmitteln sind Ether wie Diethylether, THF, Dioxan usw.; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat usw.; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform usw. Der Abfänger wie Anisol usw. wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Mol und vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5 Mol pro Mol der Verbindung (la') verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0° C bis etwa 50° C und vorzugsweise bei 0° C bis etwa 25° C durchgeführt und ist nach etwa 1 bis etwa 10 Stunden vollendet.

In den vorstehenden Formeln haben R1', R2, R3 und A die zur 20 Formel (1) angegebene Bedeutung, R4" bedeutet C1-Ce-Alkyl.

Nach dem Reaktionsschema 3 kann die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (lb) hergestellt werden, indem man die in den Reaktionsschemata 1 und 2 erhaltene Carbonsäure (4) mit dem Amin (5) umsetzt. Die Umsetzung kann nach verschiedenen Verfah-25 rensweisen zur Bildung einer Amidbindung durchgeführt werden, beispielsweise wie nachstehend angegeben:

(a) durch eine Kondensationsreaktion, bei welcher die Carbonsäure (4) mit dem Amin (5) in Gegenwart eines Kondensationsagens timgesetzt wird;

30 (b) durch eine Verfahrensweise mit einem Mischanhydrid, bei welcher die Carbonsäure (4) mit einem Alkyl-haloformat umgesetzt wird, um ein Mischanhydrid zu bilden, mit welchem man das Amin (5) umsetzt;

(c) durch eine Verfahrensweise mit einem aktivierten Ester, bei 35 welcher die Carbonsäure (4) zu einem aktivierten Ester wie p-Nitro-

phenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester usw. umgesetzt wird, welcher anschliessend mit dem Amin (5) umgesetzt wird;

(d) durch eine Verfahrensweise mit einem Carbonsäure-Halid, 40 bei welcher das Halid der Carbonsäure (4) mit dem Amin (5) umgesetzt wird;

(e) durch andere Verfahrensweisen. Beispielsweise kann man die Carbonsäure (4) mit einem Deshydratationsagens wie Essigsäureanhydrid umsetzen, um ein Säureanhydrid zu bilden, mit welchem man

45 das Amin (5) umsetzt. Als andere Variante ist es auch möglich, das Amin (5) bei hoher Temperatur und unter hohem Druck mit einem Ester der Carbonsäure (4) und eines niederen Alkohols umzusetzen.

Die vorstehend unter (a) bis (e) beschriebenen Verfahrensweisen können unter im wesentlichen gleichen Bedingungen durchgeführt so werden wie bei den jeweiligen konventionellen Verfahrensweisen. Unter den vorstehend erwähnten Verfahrensweisen wird die Verfahrensweise (a) bevorzugt und nachstehend im einzelnen beschrieben. Die Verfahrensweise (a) verwendet ein Kondensationsagens wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), DCC-N-hydroxysuccinimid, 55 DCC-N-hydroxybenzotriazol, DCC-N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid, Diphenylphosphorylazid (DPPA)-triethylamin, Di-ethylphosphorocyanidat (DEPC)-triethylamin usw. Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Verwendbare Lösungsmittel können irgendwelche konventio-60 nelle Lösungsmittel sein, welche die Umsetzung nicht beeinträchtigen. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan usw.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol usw. ; Ether wie Diethylether, THF, Dioxan usw. ; Ester wie Methyl-65 acetät, Ethylacetat usw.; und aprotische polare Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA usw. Das Amin (5) wird im allgemeinen in einer Menge von mindestens etwa 1 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol pro Mol der Carbonsäure (4) verwendet. Das Kon

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8

densationsagens wird in einer Menge von etwa 1 Mol bis etwa 2 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol pro Mol der Carbonsäure (4) verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa —20° C bis etwa 50° C und vorzugsweise bei etwa —10° C bis Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 3 bis etwa 24 Stunden vollendet.

Reaktionsschema 4

r1 -a-schnch-nh-ch-co-n

I

coor2

(lc)

coor"

I

r-

h-a-sch2ch'

' ^ -nh-ch-co-n j coor cooh

(ld)

h-a-sch2ch-nh-ch-co-n coor'

(le)

coor mit Zink, Zinn, Zinn(II)chlorid, und vorzugsweise mit Zink, in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von geeigneten Lösungsmitteln sind Essigsäure, Ameisensäure, Salzsäure und derartige saure Lösungsmittel, Diethylester, THF, Dioxan und derartige Ether, DMF und derartige aprotische polare Lösungsmittel, Acetonitril, deren Mischungen usw. Das Metall oder Metallsalz wird in einer Menge von etwa 3 bis etwa 30 Mol und vorzugsweise etwa 7 bis etwa 20 Mol pro Mol der Verbindung (lc) verwendet. Die Umsetzung wird bei 0° C bis etwa 70° C und vorzugsweise bei oder in Nähe der Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 2 bis etwa 15 Stunden vollendet.

Reaktionsschema 5

r-

x I

r -a-sch2ch-nh-ch-co-n

In den vorstehenden Formeln bedeutet R1" Trihalogeno-C^C^-alkoxycarbonyl (was 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribro-moethoxycarbonyl, 2,2,2-Triiodoethoxycarbonyl und 1,1-Dimethyl-2,2,2-trichloroethoxycarbonyl umfasst), Phenyl-Cj -C6-alkoxycarbo-nyl (was Benzoyloxycarbonyl umfasst) oder Cj-Cg-Alkoxycarbonyl (was t-Butoxycarbonyl umfasst), und R2, R3, R4 und A haben die vorstehende angegebene Bedeutung.

Gemäss den im Reaktionsschema 4 dargestellten Verfahrensweisen wird die Verbindung (lc) mit einer Säure in Abwesenheit oder Gegenwart von Anisol, Thioanisol, Dimethylsulfid oder eines derartigen Abfängers umgesetzt, oder sie wird mit einem Metall oder Metallsalz reduziert, womit die Verbindungen (ld) und/oder (le) ohne Bildung eines Nebenproduktes hergestellt werden können. Ausgehend von der Verbindung (lc), in welcher R4 t-Butyl ist, kann man selektiv die Verbindung (ld) herstellen, und ausgehend von der Verbindung (lc), in welcher R4 ein anderes Alkyl ist, kann man selektiv die Verbindung (le) herstellen.

Beispiele von bei der Umsetzung mit Säure verwendbaren Säuren sind Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure, Trifluorome-thansulfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Fluorwasserstoff, Essigsäure usw. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden, Beispiele von Lösungsmitteln sind Ether wie Diethylether, THF, Dioxan usw. ; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat usw. ; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform usw. Der Abfanger wie Anisol usw. wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Mol und vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5 Mol pro Mol der Verbindung (lc) verwendet. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0° C bis etwa 50° C und vorzugsweise bei 0° C bis etwa 25° C durchgeführt und ist nach etwa 1 bis etwa 10 Stunden vollendet.

Die Reduktion mit einem Metall oder Metallsalz wird auf konventionelle Weise durchgeführt. Beispielsweise wird die Umsetzung

I

coor (lf)

2'

coor

4"

r-

25

30

Hydrolyse

35

40

45

r-^-a—schach—nh-ch-co-n cooh

(lg)

cooh r-

r1-a-sch2ch-nh-ch-co-n/

coor (lh)

r3

r1-a-sch2ch-nh-ch-co-n cooh

(Ii)

cooh coor

4"

In den vorstehenden Formeln haben R1, R2, R3, R4" und A die 50 vorstehend angegebene Bedeutung, und R2' bedeutet C1-C6-Alkyl.

Gemäss den im Reaktionsschema 5 dargestellten Verfahrensweisen wird die erfindungsgemässe Verbindung (lf) in Gegenwart einer basischen Verbindung hydrolysiert, um die erfindungsgemässe Verbindung (lg), (lh) oder (Ii) zu bilden.

55 Die Hydrolyse wird in Wasser oder in einer Mischung von Wasser und einem geeigneten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von geeigneten organischen Lösungsmitteln sind Niederalkohole wie Methanol, Ethanol usw.; Ether wie Diethylether, THF, Dioxan usw. ; Acetonitril usw. Beispiele von verwendba-60 ren basischen Verbindungen sind Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid usw. Bei der Hydrolyse variieren die Proportionen der gebildeten Produkte in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Reaktionsdauer und der Menge der verwendeten basischen Verbindung, besonders von 65 der Menge der verwendeten basischen Verbindung. Insbesondere bildet sich selektiv die Verbindung (lg), wenn die Menge der verwendeten basischen Verbindung etwa 2,2 bis etwa 3,5 Mol pro Mol der Verbindung (lf) beträgt. Wenn andererseits die Menge der ver-

wendeten basischen Verbindung etwa 1 bis etwa 3 Mol pro Mol der Verbindung (lf) beträgt, werden die Verbindungen (lg), (lh) und (Ii) als Mischung gebildet. Die Hydrolyse wird im allgemeinen bei etwa 0° C bis etwa 40° C und vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt und ist nach etwa 0,5 bis etwa 12 Stunden vollendet.

Die Verbindungen, die in den Umsetzungen gebildet werden, welche in den vorstehenden Reaktionsschemata dargestellt sind, können durch konventionelle Trennverfahren, umfassend die Lösungsmittel-Extraktions-, Dilutions-, Destillations- und Rekristallisationsverfahren, Kolonnen-Chromatographie, präparative Dünn-schicht-Chromatographie, Ionenaustausch-Chromatographie usw., leicht von der Reaktionsmischung getrennt und gereinigt werden.

Zur Verwendung als Arzneimittel kann eine erfindungsgemässe Verbindung dem Menschen unverändert oder in pharmazeutischen Zusammensetzungen, in Kombination mit konventionellen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern formuliert, verabreicht werden. Die Dosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzungen ist nicht besonders beschränkt, sie kann auf geeignete Weise entsprechend einem spezifischen Zweck festgelegt werden. Für orale Zusammensetzungen sind Tabletten, Pulver, Granulate, Lösungen usw. herstellbar. Parenterale Präparate umfassen injizierbare Lösungen usw. Die tägliche Dosis der aktiven Komponente in der pharmazeutischen Zusammensetzung ist nicht besonders beschränkt, sie kann auf geeignete Weise über einen breiten Bereich festgelegt werden. Im allgemeinen reicht sie von etwa 0,06 bis etwa 50 mg pro Kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,06 bis etwa 10 mg pro Kg Körpergewicht pro Tag, damit das erwartete Resultat erreicht wird. Pro Dosiseinheit werden etwa 1 bis etwa 500 mg der aktiven Komponente verwendet.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen die erfindungsgemässe Verbindung als aktive Komponente enthalten ist, können nach konventionellen Verfahrensweisen hergestellt werden. Zur Herstellung von Tabletten wird die erfindungsgemässe Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Excipiens wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabikum usw. gemischt. Zur Herstellung von Kapseln wird die erfindungsgemässe Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren inerten Füllmittel oder Verdünnungsmittel gemischt und die Mischung wird in Kapseln aus harter oder weicher Gelatine usw. verteilt. Sirups und Elixiere können hergestellt werden, indem man die erfindungsgemässe Verbindung mit Süssmitteln wie Saccharose, Antiseptika wie Methyl- oder Propylparaben, Farbmitteln, Aromen usw. mischt. Zur Herstellung von parenteralen Präparaten wird die erfindungsgemässe Verbindung in einem sterilisierten flüssigen Träger gelöst. Bevorzugte Träger sind Wasser und physiologische Salzlösung. Flüssige Präparate mit der gewünschten Durchsichtigkeit, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verabreichung kann man herstellen,

indem man etwa 1 bis etwa 500 mg der aktiven Komponente in Wasser und einem organischen Lösungsmittel oder auch in Poly-ethylenglykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa 5000 löst. Bevorzugte flüssige Präparate sind solche, die ein Schmiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvi-nylpyrrolidon, Polyvinylalkohol usw. enthalten. Die flüssigen Präparate können ausserdem ein Bakterizid und Fungizid wie Benzylalko-hol, Phenol, Thimerosal usw. und gegebenenfalls Saccharose, Na- • triumchlorid oder ein ähnliches isotonisches Agens, einen Stabilisator, einen Puffer usw. enthalten. Zur Verbesserung der Stabilität

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werden in Behälter eingefüllte parenterale Präparate lyophilisiert, um das Wasser auf an sich bekannte Verfahrensweise zu entfernen. Das lyophilisierte Pulver kann vor der Verwendung wiederhergestellt werden.

Die vorliegende Erfindung wird nun nachstehend mehr in ihren Einzelheiten beschrieben, wobei auf die nachstehenden Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen und auf die Referenzbeispiele für die Herstellung der zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendbaren AusgangsstofFe Bezug genommen wird.

Die Termini „a-Isomer" und „ß-Isomer" werden mit folgender Bedeutung verwendet:

Von den beiden Isomeren, die sich als Produkte der Umsetzung von S-substituiertem-L-cystein-ethylester mit 2-Bromopropionsäure-t-butylester bilden, wird ein erstes Eluat, das bei einer Silicagel-Chromatographie (unter Verwendung von Ether/n-Hexan) erhalten wird, nachstehend als „a-Isomer" bezeichnet, und ein zweites Eluat wird als „ß-Isomer" bezeichnet. Auch die Verbindungen, die vom a-Isomer abgeleitet sind, werden als „a-Isomere" bezeichnet, und diejenigen, die vom ß-Isomer abgeleitet sind, werden als „ß-Isomere" bezeichnet.

Referenzbeispiel 1

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethyl]-alanin-t-butylester (a- und ß-Isomere)

Eine Menge von 14,8 g S-Heptylthio-L-cystein-ethylester und 11,1 g 2-Bromopropionsäure-t-butylester wurde in 20 ml HMPA gelöst. Der Lösung wurden 7,4 ml Triethylamin beigegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 60 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand getrennt und durch Silicagel-Kolonnenchromatographie (mit einer 1 ^"Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, wobei das a-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus dem ersten Eluat erhalten wurde. Ausbeute 2,14 g.

[ol]d = +33,3° (c = 1,4, Ethanol)

NMR (CDC13): 8

0,89 (3H, t, J = 6Hz), 1,27 (3H, d, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,5-1,9 (19H, m), 2,71 (2H, t, J=7Hz), 2,98 (2H, d, J = 6,5Hz), 3,32 (1H, q, J=7Hz), 3,57 (1H, t, J = 6,5Hz), 4,20 (2H, q, J = 7Hz).

Das ß-Isomer der Titelverbindung wurde als farbloses Öl aus dem zweiten Eluat erhalten. Ausbeute 2,69 g.

[a]o = -19,8° (c = 0,9, Ethanol)

NMR (CDCI3): 8

0,89 (3H, t, J=6Hz), 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (9H, s), 1,5-1,8 (10H, m), 2,1 (1H, brs), 2,72 (2H, t, J = 7Hz), 2,88 (1H, dd, J = 7Hz, 13Hz), 3,06 (1H, dd, J = 6Hz, 13Hz), 3,30 (1H, q, J=7Hz), 3,64 (1H, dd, J = 6Hz, 7Hz), 4,21 (2H, q, J = 7Hz).

Referenzbeispiele 2 bis 7

Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 1 befolgt wurde.

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

671016 10

Tabelle 1

CH,

(R)

r1 - a - s - ch2ch - nh - ch - coo - c(ch3)3

I ★

cooc2h5

Ref. Beispiel Nr.

R1

A

Isomer (★)

Optische Drehung (Ethanol)

NMR (CDC13): S

2

CH3(CH2)2-

s a

[<X]D = +40.7° (c=0.9)

0.99 (3H, t, J=7Hz),

1.28 (3H, d, J=7Hz),

1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.45 (9H, s), 1.71 (2H, Sextett, J=7Hz),

2.69 (2H, t, J=7Hz),

2.99 (2H, d, J=6Hz),

3.33 (1H, q, J=7Hz),

3.58 (1H, q, J=7Hz),

4.20 (2H, q, J=7Hz)

3

CH3(CH2)2 —

s

ß

[a]ò8 = -30.4° (c=0.9)

0.99 (3H, t, J=7Hz),

1.29 (3H, d, J=7Hz),

1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, Sextett, J=7Hz),

2.0 (1H, brs),

2.70 (2H, t, J=7Hz), 2.87 (1H, dd, J = 8Hz, 13Hz), 3.06 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz), 3.30 (IH, q, J=7Hz), 3.64 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 4.21 (2H, q, J=7Hz)

4

CH3(CH2)*-

S

a

[a]U= +33.9° (c=0.9)

0.90 (3H, t, J=5.5Hz),

1.27 (3H, d, J=7Hz),

1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.45 (9H, s),

1.5-1.9 (6H,m)

2.71 (2H,t, J=7Hz),

2.97 (2H, d, J=6.5Hz),

3.32 (1H, q, J=7Hz),

3.58 (1H, t, J=6.5Hz),

4.20 (2H, q, J=7Hz)

5

CH3(CH2)4—

S

ß

[<= -25.8° (c=l.l)

0.90 (3H,t, J=5.5Hz),

1.28 (3H, d, J=7Hz),

1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.47 (9H, s),

1.5-1.9 (6H,m),

2.1 (1H, br s),

2.71 (2H, t, J=7Hz),

2.86 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz),

3.05 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz),

3.56 (1H, q, J=7Hz),

3.64 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz),

4.21 (2H, q, J=7Hz)

6

s a

MD = +73.5° (c=0.9)

1.24 (3H, t, J=7Hz),

1.26 (3H, t, J=7Hz),

1.44,1.46 (Total 9H, jedes s), 2.4 (1H, br s),

2.94 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz),

3.11 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz),

3.26 (2H, q, J=7Hz),

3.58 (1H, dd, J = 6Hz, 7Hz),

4.17 (2H, q, J=7Hz),

7.2-7.6 (5H, m)

7

o s

ß

[a]n = —19.2° (c= 1.0)

1.26 (3H, d,J=7Hz),

1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.47 (9H,s), 2.1 (1H, br s), 2.91 (1H, dd, J=7Hz, 13Hz), 3.10 (1H, dd, J=6Hz, 13Hz),

3.28 (1H, q, J=7Hz),

3.66 (1H, dd, J=6Hz, 7Hz), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 7.2-7.6 (5H, m)

Referenzbeispiel 8

Herstellung von N-[ ( R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethylJ-alanin (a-Isomer)-hydrochlorid

Eine Teilmenge von 2,6 g von dem im Referenzbeispiel 1 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethyl]-alanin-t-butylester wurde in 30 ml 4N-Hydrochloriddioxan gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration gesammelt wurden. Die Kristalle wurden es aus Dichloromethan/n-Hexan rekristallisiert, womit das Hydro-chlorid der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde. Ausbeute 1,8 g. Schmelzpunkt 105-108° C.

[aß = +50,5° (c = 0,8, DMF)

11

671 016

Referenzbeispiel 9

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-propyldithioethyl]-alanin (ß-Isomer)-hydrochlorid

Die Verbindung wurde erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 8 befolgt wurde. Schmelzpunkt 118-122° C.

[ctg = +58,3° (c = 0,7, Ethanol)

Referenzbeispiel 10

Herstellung von N-f (R)-l-Ethoxycarbonyl-2-pentyldithioethyl]-alanin (ß-Isomer)

In 4 ml 25%iger HBr/Essigsäure wurden 2,12 g von dem im Referenzbeispiel 5 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-pentyldithioethyl]-alanin-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel HBr/Essigsäure wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf den pH-Wert 4 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Di-chloromethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde n-Hexan beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration als farbloses Pulver der Titelverbindung gesammelt wurden. Ausbeute 0,89 g. Schmelzpunkt 128-131° C.

[aß = -4,4° (c = 0,7, DMF)

Referenzbeispiel 11

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-phenyldithioethyl]-alanin (ß-Isomer)

Die Verbindung wurde erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 10 befolgt wurde. Schmelzpunkt 136-138° C.

[a]{,6 = +5,2° (c = 0,5, DMF)

Referenzbeispiel 12

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-propylthioethylthio)-ethyl]-alanin-t-butylester ( a- und ß-Isomere)

In 50 ml HMPA wurden 12,2 g S-2-propylthioethyl-L-cystein-ethylester und 11,2 g 2-Bromopropionsäure-t-butylester gelöst. Der Lösung wurden 7,5 ml Triethylamin beigegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 40 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Kolonnenchromatographie (mit einer 1:3-Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, womit das a-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus dem ersten Eluat erhalten wurde. Ausbeute 2,58 g.

[<x]d = +26,5° (c = 0,7, Ethanol)

NMR (CDClj): 8

0,99 (3H, t, J=6Hz), 1,27 (3H, d, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 20 1,45 (9H, s), 2,84 (2H, d, J=6Hz), 3,31 (1H, q, J=7Hz), 3,41 (1H, t, J=6Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz).

Das ß-Isomer der Titelverbindung wurde als farbloses Öl aus dem zweiten Eluat erhalten. Ausbeute 5,44 g.

25 [a]n = - 30,0° (c = 0,8, Ethanol)

NMR (CDCI3): 8

0,99 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,46 (9H, s), 2,24 (1H, br s), 3,30 (1H, q, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz).

30

Referenzbeispiele 13 bis 36

Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Refe-35 renzbeispiels 12 befolgt wurde.

Tabelle 2

CH3 (R) I

R1—X—(Y)a—S—CH2CH—NH—CH—COO—C(CH3)3

★

Ref. Beispiel Nr.

R1

1

a

S

1

X

1

Isomer (*)

Optische Drehung

NMR (CDC13): 8

13

CH3(CH2)2 —

— S(CH2)3 —

a

[a]o = +26.8° (c= 1.4, Ethanol)

0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.45 (9H,s), 4.20 (2H, q, J=7Hz)

14

CH3(CH2)2-

-S(CH2)3-

ß

[a]g= -34.0° (c = 0.9, Ethanol)

0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.46 (9H,s), 4.21 (2H, q, J=7Hz)

15

CH3(CH2)3 —

—S(CH2)2 —

a

[a]o = +25.0° (c=1.0, Ethanol)

0.92 (3H, t, J=6.5Hz), 1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.45 (9H,s), 2.84 (2H, d, J = 6Hz), 3.31 (lH,q,J=7Hz), 3.61 (1H, t, J=6Hz), 4.20 (2H,q, J = 7Hz)

16

CH3(CH2)3 —

—S(CH2)2—

ß

[o]d = —19.0° (c = 0.6, Ethanol)

0.99 (3H, t, J=6.5Hz), 1.29 (3H, d, J = 7Hz),

1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.46 (9H,s),

2.26 (1H, brs),

3.30 (lH,q, J=7Hz), 4.21 (2H, q, J=7Hz)

671016

12

Tabelle 2 (Forsetzung)

Ref. Beispiel Nr.

r1

-X-(Y)n-

Isomer (★)

Optische Drehung

NMR (CDC13): 8

17

CH3(CH2)3 —

-0(CH2)2 —

MD = +23.0° (c=0.6, Methanol)

0.99 (3H 1.27 (3H 1.29 (3H 1.45 (9H 2.74 (2H 2.86 (2H 4.20 (2H

t, J=7Hz), d, J=7Hz), t, J=7Hz), s),

t, J=7Hz), d, J = 7Hz, q, J = 7Hz)

18

CH3(CH2)3 —

—0(CH2)2-

Md = —38.5° (c=0.8, Methanol)

0.91 (3H 1.29 (3H 1.29 (3H 1.47 (9H 2.73 (2H 4.20 (2H

t, J=7Hz), t, J=7Hz), d, J=7Hz), s),

t, J=6.5Hz, q, J=7Hz)

19

CH3(CH2)5 —

—s(ch2)2 —

MD = +23.5° (c=0.9, Ethanol)

0.89 (3H 1.27 (3H 1.29 (3H

1.45 (9H 2.84 (2H

3.46 (1H 4.20 (2H

t, J=5.5Hz), d, J=7Hz), t, J=7Hz), s),

d, J=6Hz), t, J=6Hz), q, J=7Hz)

20

CH3(CH2)5 —

- S(CH2)2 —

MD = —26.4° (c=0.6, Ethanol)

0.91 (3H 1.29 (3H 1.29 (3H 1.46 (9H 3.45 (1H 4.21 (2H

t, J=5.5Hz), d, J=7Hz), t, J=7Hz), s),

t, J=6Hz), q, J=7Hz)

21

CH,

CH

>

ch-chj-

-S(CH2)2 —

Md = +27.0° (c=0.9, Methanol)

0.99 (6H

1.28 (3H

1.29 (3H 1.45 (9H 2.43 (2H 2.74 (4H 2.85 (2H 3.31 (1H 3.45 (IH 4.20 (2H

d, J=6.5Hz), d, J=7Hz), t, J=7Hz),

s),

d, J=7Hz), brs),

d, J=6Hz), q, J=7Hz), t, J=6Hz), q, J=7Hz)

22

CH,

CH

\

i

/

ch-ch,-

—S(CH2)2 —

MD = — 25.6° (c=0.9, Methanol)

0.98 (6H 1.29 (3H

1.29 (3H 1.46 (9H 2.24 (1H 2.43 (2H 2.73 (4H

3.30 (1H 4.21 (2H

d, J=6.5Hz), d, J=7Hz), t, J=7Hz),

s).

brs),

d, J=6.5Hz), s).

q, J=7Hz), q, J = 7Hz)

23

o

—S(CH2)2 —

M^4= +23-4° (c= 1.1, Ethanol)

1.27 (3H 1.29 (3H 1.45 (9H 2.74 (4H 2.84 (2H 4.20 (2H

d, J=7Hz), t, J=7Hz), s),

brs),

d, J=6Hz), q,J=7Hz)

24

O

-S(CH2)2

Md = —27.8° (c= 1.0, Ethanol)

1.29 (3H

1.30 (3H 1.47 (9H 2.74 (4H 4.21 (2H

d, J=7Hz), t, J=7Hz), s).

br s),

q, J=7Hz)

25

<0

CHo-

— S(CH2)2 —

Md = +6.3° (c=1.0, Ethanol)

1.27 (3H 1.29 (3H 1.45 (9H 2.42 (2H 2.72 (4H 2.84 (2H 4.20 (2H

d,J=7Hz), t, J=7Hz),

s),

d, J=6.5Hz), br s),

d, J=6Hz, q, J=7Hz)

26

O

CHo-

-S(CH2)2

MD = — 12.6° (c= 1.0, Ethanol)

1.29 (3H

1.30 (3H 1.47 (9H 2.43 (2H 2.72 (4H 4.21 (2H

d, J=7Hz), t, J=7Hz),

s),

d, J=7Hz), brs)

q, J=7Hz)

13

Tabelle 2 (Forsetzung)

671 016

Ref. Beispiel Nr.

R1

1

X

3

s

1

Isomer

(★)

Optische Drehung

NMR (CDCI3) : 8

27

o-

— S(CH2)2 —

a

[a]f>4 = + 26.6° (c= 1.7, Ethanol)

1.23 (3H, d, J=7Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.44 (9H,s), 2.46 (1H, br s), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 7.2-7.5 (5H, m)

28

o-

-S(CH2)2-

ß

MD = -22.7° (c=0.8, Ethanol)

1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.28 (3H, t,J=7Hz), 1.45 (9H,s), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 7.2-7.4 (5H, m)

29

0"ch2-

—S(CH2)2 —

a

Md = +27.4° (c = 0.8, Methanol)

1.26 (3H, d, J=7Hz),

1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.45 (9H,s),

2.77 (2H, d, J=6Hz), 2.6-2.7 (4H, m), 3.73 (2H, s), 4.19 (2H, q, J=7Hz),

7.29 (5H, s)

30

0-C12-

— S(CH2)2-

ß

MD = —28.9° (c=0.8, Methanol)

1.28 (3H, t, J=7Hz),

1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.46 (9H,s), 2.5-2.8 (4H, m), 3.74 (2H, s),

4.20 (2H, q,J = 7Hz), 7.29 (5H, s)

31

H\ /H

/ \

H CH2-

— S(CH2)2 —

a

MD = +25.1° (c = 1.1, Ethanol)

1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz),

1.45 (9H,s),

2.46 (1H, br s),

2.83 (2H, d, J = 6Hz), 3.16 (2H, d, J=7Hz), 3.46 (1H, t, J = 6Hz), 4.20 (2H, q, J = 7Hz), 4.9-5.3 (2H, m), 5.5-6.1 (1H, m)

32

H\ /"

/ V

H CH2-

-S(CH2)2-

ß

MD = —35.7° (c=0.8, Ethanol)

1.30 (3H, d, J = 7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.47 (9H, s), 2.25 (1H, br s), 3.17 (2H, d, J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.9-5.3 (2H, m), 5.5-6.1 (5H,m)

33

ch3 .h c=c

/ \

ch3 ch2-

— S(CH2)2 —

a

MD = +23.0° (c = 1.1, Ethanol)

1.28 (3H,d, J = 7Hz),

1.29 (3H, t, J=7Hz),

1.45 (9H, s), 1,71 (6H, d, J = 6Hz), 2.3 (1H, brs),

2.84 (2H, d, J = 5.5Hz), 3.31 (1H, q, J = 7Hz),

3.46 (1H, t, J = 7Hz),

4.20 (2H, q, J = 7Hz), 5.1-5.3 (lH,m)

34

ch3. jh c=c / \

ch3 ch2-

— S(CH2)2 —

ß

MD = —28.5° (c = 1.0, Ethanol)

1.30 (3H, d, J = 7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz),

1.46 (9H, s),

1.71 (6H,d, J = 7Hz), 2.2 (lH.brs),

2.71 (4H, br s),

3.37 (1H, q, J = 7Hz),

3.47 (1H, dd, J=5.5Hz, 7.5Hz), 4.21 (2H, q, J = 7Hz),

5.1-5.3 (1H, m)

35

h-c=c-ch2-

— S(CH2)2-

a

MD = +25.0° (c = 0.6, Ethanol)

1.27 (3H,d, J = 7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.45 (9H, s), 2.27 (1H, t, J=2.5Hz), 2.6-3.1 (6H, m), 3.29 (2H, d, J = 2.5Hz), 4.20 (2H, q, J = 7Hz)

671016

14

Tabelle 2 (Fortsetzung)

Ref. Beispiel Nr.

R1

-X—(Y)„ —

Isomer (*)

Optische Drehung

NMR (CDC13): 8

36

H-C=C=CH2-

—S(CH2)2 —

ß

MD = —38.5° (c=0.7, Ethanol)

1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.47 (9H,s), 2.28 (1H, t, J=2.5Hz), 2.6-3.1 (6H, m), 3.30 (2H, d, J=2.5Hz), 4.21 (2H, q, J=7Hz)

Referenzbeispiel 37

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-propylthioethylthio)-ethyl]-alanin (ß-Isomer)

In 15 ml 25%iger HBr/Essigsäure wurden 5,3 g von dem im Referenzbeispiel 12 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-propylthioethylthio)ethyl]-alanin-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Der Überschuss an Lösungsmittel wurde wegdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf den pH-Wert 4 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Dichloro-methan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem kristallinen 15 Rückstand wurde Isopropylether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat/n-Hexan rekristallisiert wurden. Somit wurde das ß-Isomer der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 1,91 g. Schmelzpunkt 101-102° C.

[a]o = - 19,6° (c = 0,7, DMF)

Referenzbeispiele 38 bis 51

Die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 37 befolgt wurde.

Tabelle 3

(R) I R1—X—(Y)a—S—CH2CH—NH—CH—COOH

i ★

C00C2H5

Ref. Beispiel Nr.

R1

1

X

1

3

9

1

Isomer (★)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

38

CH3(CH2)2-

-S-(CH2)3-

ß

[a]o = -19.8° (c=0.6, DMF)

110-111

39

CH3(CH2)3 —

—S—(CH2)2 —

ß

Md = —21.2° (c=2.0, DMF)

98-101

40

CH3(CH2)3 —

-0—(CH2)2—

a

[ag= +16.5° (c=0.6, DMF)

115-117

41

CH3(CH2)3 —

-0-(CH2)2-

ß

Md = —25.9° (c=0.5, DMF)

101-104

42

CH3(CH2)s —

— S—(CH2)2—

ß

Mds=—2.8° (c=0.8, Methanol)

97

43

CH3v

.ch-ch2-/

CH/

—S—(CH2)2-

ß

Md = —19.3° (c= 1.2, DMF)

109-112

44

0-

-S-(CH2)2-

ß

Md = —17.9° (c=0.8, DMF)

121-123

45

0"CH2-

-s-(ch2)2-

ß

Md = -17.6° (c=0.8, DMF)

109-116

46

0-

—s-(CH2)2—

ß

Md = —14.4° (c=0.6, DMF)

130-131

47

0"CH2-

—s-(CH2)2—

a

Md = + 18.9° (c=0.6, DMF)

120-122

48

Ö"CH2-

-s-(ch2)2-

ß

• Md = -19.8° (c=0.7, DMF)

97-100

49 (hydro-chloride)

H\ /H

/ \

H CH2-

—s—(CH2)2—

a

Md = + 28.5° (c=0.7, DMF)

113-115

20

15

Tabelle 3 (Fortsetzung)

671 016

Ref. Beispiel Nr.

R1

—X—(Y)n—

Isomer (★)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

50

ch3 jh c—c

/ \

ch3 ch2—

-S—(ch2)2 —

ß

[ag =

16.7°

(c= 1.2, DMF)

78- 88

51

h—c=c—ch2 —

-S—(ch2)2—

ß

Md =

-22.6°

(c=0.5, DMF)

97-100

Referenzbeispiel 52

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-benzyloxycarbo-nylamino-3-phenylpropylthio]ethyl]-alanin-l-butylester (a-Isomer) ]5

Eine Menge von 46 g S-(S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-propyl]-L-cystein-ethylester und 27 g 2-Bromopropionsäure-t-butyl-ester wurde in 150 ml HMPA gelöst. Der Lösung wurden 18 ml Triethylamin beigegeben und die Mischung bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eis- 20 wasser geschüttet und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde getrennt und durch Silicagel-Kolon- 25 nenchromatographie (mit einer 5:4-Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, womit das a-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus dem ersten Eluat erhalten wurde. Ausbeute 10,6 g.

Md = +33,6° (c = 1,1, Ethanol)

NMR (CDCI3): 8

1,26 (3H, t, J=7Hz), 1,44 (9H, s), 2,69 (2H, d, J = 5,5Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz), 5,07 (2H, s), 7,23 (5H, s), 7,32 (5H, s).

Referenzbeispiele 53 bis 72

Die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 52 befolgt wurde.

In der Tabelle 4 steht Z für einen Benzyloxycarbonyl-Rest, Boc für einen t-Butoxycarbonyl-Rest und Troc für einen 2,2,2-Trichlo-roethoxycarbonyl-Rest (diese Abkürzungen werden auch in den nachfolgenden Tabellen angewandt).

Tabelle 4

ch3 (R) I

r1 -x- (y)„ - s - ch2ch - nh- ch - coo - c(ch3)3

I *

cooc,hc

Ref. Beispiel Nr.

R1

—X—(Y)n—

Isomer (★)

Optische Drehung (Ethanol)

NMR (CDCI3): 8

53

Z

f2"0

-NH-CH-CH,-(S)

ß

MD = —14.7° (c=l.l)

1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.43 (9H, s),

3.29 (1H, q, J=7Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 5.06 (2H, s), 7.26 (5H, s), 7.31 (5H, s)

54

Z

-NH-CH-CH,-(R)

a

Md = + 10.9° (c= 1.3)

1.21 (3H, d, J=7Hz),

1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.44 (9H,s),

2.69 (2H, d, J=5.5Hz),

3.27 (1H, q, J = 5.5Hz), 3.42 (1H, t, J=7Hz), 4.17 (2H, q, J=7Hz), 5.08 (2H, s), 7.22 (5H, s), 7.32 (5H, s)

55

Z

-NH-CH-CH,-(R)

ß .

Md = —33.4° (c=1.0)

1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H,s),

2.5-3.1 (6H, m), 4.18 (2H, q, J = 7Hz), 5.08 (2H, s), 7.23 (5H, s), 7.31 (5H, s)

56

Boc f2"0

-NH-CH-CH,-(R)

ß

MS =-34.3° (c=1.0)

1.28 (3H, t,J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.41 (9H,s), 1.46 (9H,s), 2.6-3.0 (6H, m), 4.19 (2H, q,J = 7Hz), 7.24 (5H, s)

57

Troc

~N0~(CH2)2_

a

Md = + 12.6° (c=0.8)

1.27 (3H, d, J = 7Hz), 1.29 (3H, t,J=7Hz), 1.45 (9H, s), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s)

671016

16

Tabelle 4 (Fortsetzung)

Ref. Beispiel Nr.

R1

1

X 1

3

s

1

Isomer (★)

Optische Drehung (Ethanol)

NMR(CDC13): 8

58

Troc

"nO"(ch2)2"

P

Md = —22.8° (c=1.2)

1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.46 (9H, s), 4.21 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s)

59

Boc fa-®

-NH-CH-CH 9-(S)

ß

Mg =-15.9° (c=l.l)

1.28 (3H, t, J=7Hz),

1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.41 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.68 (2H, d, J=6Hz),

3.31 (1H, q, J=7Hz), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 7.24 (5H, s)

60

Z

0

1

-NH-CH-CH,-

(r)

ß

MD = +6.2° (c=0.7)

1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.24 (3H, d, J=7Hz), 2.70 (2H, d, J=6Hz), 2.99 (2H, d, J=6Hz), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 5.08 (2H, s), 7.29 (5H, s)

61

Z

-NH-(CH2)2-

ß

Md = —27.0° (c=0.8)

1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H,s),

4.19 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (2H, s), 7.33 (5H, s)

62

Boc

—NH—(CH2)2 —

ß

Mg =-28.7° (c=l.l)

1.29 (3H, t, J=7Hz),

1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H,s),

1.46 (9H, s), 4.21 (2H, q, J=7Hz)

63

Boc

-NH-(CH2)3-

ß

MD = -24.3° (c=0.6)

1.29 (3H, t, J=7Hz),

1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.60 (2H, t, J=7Hz), 4.21 (2H, q, J=7Hz)

64

Boc

—NH—(CH2)6—

ß

Mg =-19.5° (c=0.9)

1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s), 2.54 (2H, t, J=7Hz), 4.21 (2H, q, J=7Hz)

65

Troc

(CH2)2CH3 —N—(CH2)2 —

ß

MD = -24.4° (c=0.6)

0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.46 (9H,s), 2.6-3.0 (4H, m), 3.2-3.7 (6H, m), 4.21 (2H, q, J=7Hz), 4.76 (2H, s)

66

Z

h3c ch3

CH

-nh-ch-ch2-(S)

ß

Mg =+2.0° (c= 1.2)

0.90 (3H, d, J=6.5Hz), 0.93 (3H, d, J=6.5Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz),

1.27 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H,s),

2.6-3.1 (4H, m),

3.28 (IH, q, J=7Hz), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (2H, s), 7.33 (5H, s)

67

Z

H.C^ ^£H2CH3

(S)CH -NH-CH-CH2-(S)

a

MD = +40.2° (c=0.7)

0.8-1.0 (6H,m), 1.28 (3H, t,J=7Hz), 1.44 (9H,s),

2.75 (2H, d, J=6.5Hz), 2.83 (2H, d, J=6.5Hz), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 5.11 (2H, s), 7.34 (5H,s)

68

Z

H3C CH2CH3

àrfT

-NH-CH-CH2-(S)

ß

Mg2= +0.3° (c=0.7)

0.8-1.0 (6H,m), 1.24 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (3H, d, J=7Hz), 1.44 (9H,s),

2.6-2.9 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 5.10 (2H, s), 7.34 (5H, s)

17

Tabelle 4 (Fortsetzung)

671016

Ref. Beispiel Nr.

R1

-X-(Y)n-

Isomer (★)

Optische Drehung (Ethanol)

nmr (cdc13): S

69

Boc h3c ch2ch3

(S)Ch ~nh-ch-ch2-(S)

ß

[a]g= -3.2° (c = 0,5)

0.8-1.0 (6H, m), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.72 (2H, d,J=5.5Hz), 4.20 (2H, q, J=7Hz)

70

Troc

-0

(sjir ch2-

ß

Md = — 50.4° (c=0.7)

1.28 (3H, d, J=7Hz),

1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.46 (9H, s), 1.8-2.2 (4H, m), 2.5-3.2 (4H, m), 3.3-3.7 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.73 (2H, s)

71

Troc

-n-{ch2)2-

ß

Md = —20.3° (c=0.5)

1.28 (3H, d, J = 7Hz), 1.28 (3H, t, J=7Hz), 2.5-2.9 (4H, m), 3.1-3.6 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7Hz), 4.58 (2H, s), 4.82 (2H, s), 7.30 (5H, s)

72

Troc

-o—(ch2)2—

ß

M§ =-24.6° (c=0.8)

1.29 (3H, t, J = 7Hz),

1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.46 (9H, s),

3.30 (IH, q,J = 7Hz), 4.21 (2H, q, J=7Hz), 4.38 (2H, t, J=7Hz), 4.77 (2H, s)

Referenzbeispiel 73

Herstellung von N-[ (R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[ (S)-2-benzyloxycarbo- 35 nylamino-3-phenylpropylthio]ethyl]-alanin (ß-Isomer)

In einer Mischung von 50 ml TFA und 10 ml Anisol wurden 20,1 g von dem im Referenzbeispiel 53 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-benzyl-oxycarbonylamino-3-phenyl-propylthio]ethyl]-alanin-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde bei 40 Raumtemperatur während 5 Stunden gerührt. Der Überschuss an Lösungsmittel wegdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf den pH-Wert 4 eingestellt. Dann wurde die Mischung mit Dichloromethan extrahiert. Der Extrakt 45 wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem kristallinen Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration gesammelt und aus Dichlo-romethan/Ether rekristallisiert wurden. Somit wurde das ß-Isomer der Titelverbindung erhalten. Ausbeute 8,63 g. Schmelzpunkt 124-127° C.

[ctg = -2,2° (c = 0,7, DMF)

Referenzbeispiele 74 bis 86

Die in der nachstehenden Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 73 befolgt wurde.

Die im Referenzbeispiel 73 erhaltene Verbindung ist ebenfalls in der Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5

(R)

CH,

R1-X-(Y)n-S-CH2CH-NH-CH-COOH

★

Ref. Beispiel Nr.

R1

1

X 1

-3

a

1

Isomer (★)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

73

Z

frO

-NH-CH-CHo-(S)

ß

MD = —2.2° (c = 0.7, DMF)

124-127

74 (Hydro-chlorid)

Z

-NH-CH-CH,-(S)

a

Md = +27.5° (c = 0.8, DMF)

155-159

75 (Hydro-chlorid)

Z

f2"0

-NH-CH-CHo-(R)

a

Md = +17.2° (c=0.8, DMF)

141-148

671016

18

Tabelle 5 (Fortsetzung)

Ref. Beispiel Nr.

R1

-X-(Y)D-

Isomer (*)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

76

Z

fH2-0

-NH-CH-CHo-(r1

ß

[a]g= —14.3° (c=0.7, DMF)

142-143

77

Z

-NH-(CH2)2-

ß

Md = —10.5° (c=0.5, Ethanol)

104-105

78

Troc

0(CH2>2-

ß

Md = —14-7° (c=0.7, DMF)

145-149

79

Z

Q

-NH-CH-CH,-(r)

ß

Md = -14.5° (c=0.6, DMF)

107-110

80

Troc

(CH2)2CH3 —N—(CH2)2 —

ß

Md = +16.8° (c=0.5, DMF)

108-109

81

Z

h3c ch3

CH

-NH-CH-CH2-(S)

ß

Md = +26.5° (c=0.7, DMF)

117-122

82

z h3c ch2ch3

(S)CH -NH-CH-CH2-(S)

a

Md = + 55.3° (c=0.7, DMF)

117-119

83

z h3c ch2ch3

3,3

(S)CH

-nh-ch-ch2-(S)

ß

Md = +30.0° (c=0.7, DMF)

129-131

84

Troc

"nO

(s fr ch2-

ß

Md = —45.4° (c = 0.7, DMF)

126-129

85

Troc

-Q

-n-(ch2)2-

ß

MD1 = -10.1° (C=0.7, DMF)

136-139,5

86

Troc

—O—(CH2)2—

ß

Md = -17.4° (c=0.6, DMF)

121-124

Referenzbeispiel 87

Herstelimg von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-t-butoxycarbo-nylamino-3-phenylpropylthio]ethyl]-alanin (ß-Isomer)

In 15 ml 25%-iger HBr/Essigsäure wurden 4,6 g von dem im Referenzbeispiel 59 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-t-butoxycarbonylamino-3-phenylpropylthio]ethyl]-alanin-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration gesammelt und in 25 ml DMF gelöst wurden. Eine Menge von 2,8 ml Triethylamin und 2,1 g Di-t-butyldicarbonat wurde der Lösung unter Eiskühlung und Rührung beigegeben. Die Reaktionsmischung wurde weiterhin bei Raumtemperatur während 14 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung in Eiswasser geschüttet, mit einer 10%-igen Lösung von Ci-tronensäure auf den pH-Wert 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter re-60 duziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration als Titelverbindung gesammelt wurden. Ausbeute 2,9 g. Schmelzpunkt 112-114° C. [ctg = - 8,8° (c = 0,6, Ethanol)

65 Referenzbeispiele 88 bis 90

Die in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 87 befolgt wurde.

19 Tabelle 6

(R)

CH,

Boc-NH - (CH,)ra - S - CH2CH - NH - CH - COOH

I ★

COOC2H5

671016

Ref. Beispiel Nr.

m

Isomer (★)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

88

2

ß

[«]£= —15.2° (c=0.7, DMF)

128-130

89

3

ß

[<=-12.9° (c=0.7, Ethanol)

117-120

90

6

ß

[aß = — 13.9° (c=0.8, Ethanol)

102-106

Referenzbeispiel 91

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-benzoyla-mino-3-methylpentylthio]ethyl]-alanin (ß-Isomer)

In 25 ml TFA wurden 6,7 g von dem im Referenzbeispiel 69 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(2S,3S)-2-t-butoxycarbonylamino-3-methylpentylthio]ethyl]-alanin-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Der Überschuss an Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde in DMF gelöst und die Lösung durch Beigabe von Triethylamin unter Eiskühlung neutralisiert. Dann wurden der Lösung noch 2 ml Triethylamin beigegeben. Der Mischung wurde eine Menge von 3,5 g Benzoesäureanhydrid beigegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und

20

mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencar-bonat auf den pH-Wert 8 bis 9 eingestellt, dann wurde die Mischung mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit IN Salzsäure auf den pH-Wert 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration als Titelverbindung gesam-25 melt wurden. Ausbeute 2,7 g. Schmelzpunkt 133-136° C. [ctg = +60,3° (c = 0,5, DMF)

Referenzbeispiele 92 bis 96

Die in der nachstehenden Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen 30 wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 1 befolgt wurde.

Tabelle 7

(R)

CH,

R1 - X - (Y)n - S - CH2 CH - NH - CH - COO - C(CH3)3

I ★

COOC,H,

Ref. Beispiel Nr.

R1

—X—(Y)„—

Isomer (★)

Optische Drehung (Ethanol)

NMR (CDC13) : 8

92

o-

— S(CH2)2-

ß

[afe1 = -17.3° (c=0.8)

1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.46 (9H,s), 2.76 (4H, brs), 4.21 (2H, q, J = 7Hz)

93

o

—0(CH2)2—

ß

[afe7= —36.2°

(c=U)

1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.36 (3H, d, J=7Hz), 1.47 (9H,s), 2.8-3.1 (2H,m), 3.3-3.5 (1H, m), 3.58 (2H, t, J = 7Hz), 3.8-3.9 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7Hz)

94

Troc

?

-N-(CH2)2-

a

[afe5 = + 14.3° (c=0.7)

1.28 (3H, d, J=7Hz),

1.29 (3H, t, J=7Hz),

1.45, 1.48 (Total 9H, each s),

1.5-1.9 (10H, m),

2.6-3.0 (4H, m),

3.2-3.6 (4H, m),

3.7-4.0 (2H, m), 4.1-4.4 (2H,m),

4.76 (2H, s)

95

Troc

9

-N-(CH2)2-

ß

Md = —15.0° (c=0.9)

1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.45,1.46 (Total 9H, each s),

1.5-1.9 (10H,m),

2.6-3.1 (4H, m),

3.2-3.6 (4H, m),

3.7-4.0 (2H, m),

4.21 (2H, q, J = 7Hz), 4.77 (2H, s)

671016

20

Tabelle 7 (Fortsetzung)

Ref. Beispiel Nr.

R1

1

XI

1

3

s

1

Isomer (★)

Optische Drehung (Ethanol)

NMR (CDC13): 5

96

o

—S(CH2)3 —

ß

Md = — 25.0° (c=0.9)

1.30 (3H, t, J=7Hz), 1.33 (3H, d,J=7Hz), 1.47 (9H,s),

2.80 (1H, dd, J=8Hz, 13Hz), 2.94 (1H, dd, J=5Hz, 13Hz), 3.08 (1H, Quintett, J=7Hz), 3.36 (1H, q, J=7Hz), 3.50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 4.22 (2H, q, J=7Hz)

Referenzbeispiele 97 bis 101

Die in der nachstehenden Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Referenzbeispiels 8 befolgt wurde.

Tabelle 8

CH3 (R) I R1—X—(Y)„—S—CH2CH—NH—CH—COOH

I ★

COOC2H5

Ref. Beispiel Nr.

R1

—X—(Y)n—

Isomer (★)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

97

o

— S(CH2)2-

ß

Md1 = -1.7° (c=0.6, Methanol)

115-118

98

o

—0(CH2)2 —

ß

Md = —26.0° (c = 2.0, DMF)

109-112

99 (Hydro-chlorid)

Troc

9

-N-(CH2)2-

a

[a]" = +14.5° (c=0.8, Methanol)

74- 79

100

Troc

9

-N-(CH2)2-

ß

Md = —7.1° (c=0.7, Methanol)

115-118

101

O-

—S(CH2)3 —

ß

Md = —18.5° (c=1.0, DMF)

121-123

Beispiel 1

Herstellung von N-[ ( R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) und dessen Maleat

Eine Teilmenge von 500 mg des im Referenzbeispiel 8 erhaltenen Hydrochlorids vom ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethyl]-alanin und 340 mg des Hydrochlorids von (S)-Prolin-methylester wurden in 15 ml DMF gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung und Rührung eine Lösung von 260 mg DEPC (90%-ig) in 2 ml DMF beigegeben. Der Mischung wurde eine Lösung von 410 mg Triethylamin in 3 ml DMF tropfenweise beigegeben. Die Mischung wurde während 12 Stunden gerührt, während man sie langsam zur Raumtemperatur zurückkehren liess. Der Reaktionsmischung wurden Wasser und eine gesättigte wässerige Lösung von Natriumhydrogencarbonat beigegeben, um eine schwach alkalische Lösung zu erhalten. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem

Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert, womit ein Rohprodukt des ß-Isomers der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 558 mg.

55 Das vorstehend erhaltene ß-Isomer (558 mg) wurde in 15 ml Methanol gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von 140 mg Maleinsäure in 10 ml Methanol beigegeben. Die Lösung wurde konzentriert und es wurde der Lösung n-Hexan beigegeben, um die Kristalle zu fällen. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat/n-Hexan rekri-

60 stallisiert, durch Filtration gesammelt und getrocknet, womit das Maleat des ß-Isomers der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde. Ausbeute 413 mg. Schmeilzpunkt 89-93° C. [ag = - 34,0° (c = 0,9, Ethanol)

65 Beispiele 2 bis 4

Die in der nachstehenden Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 1 befolgt wurde.

21

Tabelle 9

671016

ch,

(r) | ^ cooh r -a-s-ch?ch-nh-ch-con • i I * fsV

cooc2h5

•cooh coochq

Beispiel Nr.

A

R1

Isomer (★)

Schmelzpunkt (° C) (Lösungsmittel) oder NMR (CDC13):5

2

S

CH3(CH2)2 —

ß

91- 95° C (Ethylacetat-n-Hexan)

3

S

CH3(CH2)+—

ß

99-101° C (Methanol/Ether)

4

S

0-

ß

1,26 (3H, t, J=7Hz) 1.55 (3H, d, J=7Hz), 3.35 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7Hz), 6.29 (2H, s), 7.1-7.7 (5H, m)

Beispiel 5

25

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethylJ-alanyl-(S)-prolin-t-butylester (ß-Isomer) und dessen Maleat

Eine Teilmenge von 580 mg des im Referenzbeispiel 8 erhaltenen Hydrochlorids vom ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethyl]-alanin und 282 mg (S)-Prolin-t-butylester wurden 30 in 15 ml DMF gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung und Rührung eine Lösung von 299 mg DEPC (90%-ig) in 5 ml DMF und ausserdem tropfenweise eine Lösung von 318 mg Triethylamin in 5 ml DMF beigegeben. Die Mischung wurde während 12 Stunden gerührt, während man sie langsam zur Raumtemperatur zurückkeh- 35 ren liess. Danach wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser geschüttet und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 10%-igen wässerigen Lösung von Citro-nensäure, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhy-drogencarbonat und mit einer gesättigten Natriumchloridlösung ge- 40 waschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert, womit ein Rohprodukt des ß-Isomers der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 650 mg.

Das vorstehend erhaltene ß-Isomer (650 mg) wurde in 15 ml 45 Ether gelöst. Der Lösung wurden 150 mg Maleinsäure beigegeben, die Lösung wurde konzentriert und es wurde der Lösung n-Hexan beigegeben, um die Kristalle zu fällen. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, womit das Maleat des ß-Isomers der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde. so Ausbeute 599 mg. Schmelzpunkt 81-84° C.

[a]n = -28,0° (c = 1,0, Ethanol)

Beispiel 6

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptylditioethylJ-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer)-hydrochlorid

Eine Teilmenge von 361 mg des im Beispiel 5 erhaltenen ß-Isomers vonN-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptyldithioethyl]-alanyl-(S)-prolin-t-butylester-maleat wurde einer gesättigten wässerigen 60 Lösung von Natriumhydrogencarbonat beigegeben und die Mischung wurde mit Dichloromethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und dem Rückstand 65 wurden 3 ml 4N-Hydrochlorid-dioxan beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert, womit das Hydrochlorid des ß-Isomers der Titelverbindung als schwach gelbes Öl erhalten wurde. Ausbeute 274 mg.

[<xg = +6,23° (c = 0,7, Ethanol)

NMR (CD3OD): 5

0,90 (3H, t, J = 5,5Hz), 1,35 (3H, t, J = 7Hz), 2,79 (2H, t, J = 7Hz), 4,31 (2H, q, J=7Hz).

Beispiel 7

Herstellung von N-[ ( R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-propylthioethylthio)-ethyl]-alanyl-(S)-prolin-t-butylester (ß-Isomer) und dessen Maleat Eine Teilmenge von 1,5 g des im Referenzbeispiel 37 erhaltenen ß-Isomers von N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-(2-propylthioethylthio)-ethyl]-alanin und 845 mg des Hydrochlorids von (S)-Prolin-methyl-ester wurden in 17 ml DMF gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung und Rührung eine Lösung von 924 mg DEPC (90%-ig) in 3 ml DMF beigegeben. Der Mischung wurde eine Lösung von 1,43 ml Triethylamin in 2 ml DMF tropfenweise beigegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung während 2 Stunden und dann weiter bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasserfgenügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde durch Silicagel-Kolonnenchromatographie (mit einer 40:1-Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 1,74 g.

Die vorstehend erhaltene Verbindung wurde in 20 ml Methanol gelöst. Der Lösung wurden 465 mg Maleinsäure beigegeben und es wurde eine homogene Lösung gebildet. Das Lösungsmittel wurde vollständig wegdestilliert und dem Rückstand wurde Ether beigegeben. Die so gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylacetat/Ether rekristallisiert, womit das Maleat der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 1,27 g. Schmelzpunkt 83-84° C.

[<*]d = —63,8° (c = 0,6, Ethanol)

Beispiele 8 bis 19

Die in der nachstehenden Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 7 befolgt wurde.

671016

22 Tabelle 10

(R)

ch,

r^-x— ( cho ) --s-chòch-nh-ch-con ]• (|

1 m z\ * (SK-^ ^-COOH

coocnh

2 5

/cooh cooch-

Beispiel Nr.

R1

X

m

Isomer (★)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

8

CH3(CH2)2-

s

3

ß

[a]j} = —59.1° (c=0.6, Methanol)

82- 84

9

CH3(CH2)3 —

s

2

ß

Md = —62.5° (c=0.5, Ethanol)

81- 82

10

CH3(CH2)3 —

0

2

ß

Md = —77.2° (c=0.5, Ethanol)

74- 76

11

CH3(CH2)3 —

0

2

ß

Md = — 52.5° (c=0.6, Methanol)

79- 82

12

ch3

ch-ch2-

ch3

s

2

ß

Md=—59.1° (c=0.7, Methanol)

95

13

0

s

2

ß

Md = —56.1° (c=0.9, Ethanol)

83- 88

14

0~ch2"

s

2

ß

Md = —57.1° (c=0.7, Ethanol)

85- 90

15

0-

s

2

ß

Md = —52.8° (c=1.0, Ethanol)

101-102

16

Ö~CH2-

s

2

ß

Md = —67.2° (c=0.6, Ethanol)

81- 84

17

H\ /H

/C \

H CH2-

s

2

a

Md = + 1.2° (c = 0.7, Methanol)

74- 76

18

ch3 h c=c / \

CH/ CH2-

s

2

ß

Md = — 57.5° (c=1.0, Ethanol)

62- 70

19

H-Ce=C-CH2-

s

2

ß

Md = —76.9° (c=0.6, Ethanol)

99-101.5

Beispiel 20

Herstellung von N-f (R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-phenylthioethylthio)-ethyl]-alanyl-(S)-prolin-t-butylester (ß-Isomer)

Unter Verwendung von 3 g des ß-Isomers vom im Referenzbeispiel 46 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-phenylthioethyl-thio)ethyl]-alanin, 1,58 g (S)-Prolin-t-butylester, 1,67 g DEPC und 1,3 ml Triethylamin wurde, unter Befolgung der allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 7, das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 3,41 g.

[ctg = -71,7° (c = 0,6, Ethanol)

NMR (CDC13): S

1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=6,5Hz), 1,44, 1,46 (Total '9H, jedes s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 7,1-7,5 (5H, m).

Beispiel 21

Herstellung von N-f (R)-l~Ethoxycarbonyl-2-(2-phenylthioethylthio)-ethyl]alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer) und dessen Maleat

Unter Befolgung der allgemeinen Verfahrensweise des Referenzbeispiels 37 wurde das ß-Isomer der Titelverbindung aus 3,3 g des

50 ß-Isomer vom im Beispiel 20 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-phenylthio-ethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-t-butylester als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 3,0 g. Das Maleat der Titelverbindung wurde aus 3,0 g der vorstehend erhaltenen Verbindung erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 7 befolgt wurde. 55 Ausbeute 2,34 g. Schmelzpunkt 83-86° C.

Md = -37,0° (c = 0,7, Methanol)

Beispiel 22

Herstellung von N-f (R)-l-Carboxyl-2-(2-butoxycarbonylthio)ethyl]-60 alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer)

Eine Teilmenge von 300 mg des im Beispiel 10 erhaltenen Maleats vom ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxy-ethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester wurde in 1 ml Methanol gelöst. Der Lösung wurden 3,3 ml lN-NaOH bei Raumtempera-65 tur tropfenweise beigegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und unter Eiskühlung mit 2N-HC1 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde vollständig wegdestilliert und der Rückstand in 2 ml Methanol gelöst. Unlösliches wurde durch Filtration abgeschie

23

671 016

den und die Lösung wurde, zur Trennung, einer Hochleistungs-Flüs-sigchromatographie unterzogen (Kolonne: Chemcosorb 7 ODSH, 2 cm x 25 cm, Elutionsmittel = eine 40:60:04-Mischung von Methanol, Wasser und Essigsäure, Flussgeschwindigkeit =

9 ml/Minute, Detektion = UV 220 nm). Das Lösungsmittel wurde wegdestilliert. Nach Beigabe von 2 ml Ether wurden die gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, womit die Titelverbindung als farblose weisse Kristalle erhalten wurde. Ausbeute 130 mg. Schmelzpunkt 75-85° C.

Md = —100,0° (c = 0,2, Methanol)

Beispiel 23

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-benzyloxycarbo-nylamino-3-phenylpropylthio ) ethyl]-alanyl- (S) -prolin-methylester (ß-Isomer)

Eine Teilmenge von 5 g des im Referenzbeispiel 73 erhaltenen ß-Isomers von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-benzyloxycarbonyl-amino-3-phenylpropylthio]ethyl]-alanin und 2,0 g des Hydrochlorids von (S)-Prolin-methylester wurden in 30 ml DMF gelöst. Der Lösung wurde unter Eiskühlung und Rührung eine Lösung von 2,22 g DEPC (90%-ig) in 10 ml DMF beigegeben. Der Mischung wurde eine Lösung von 3,2 ml Triethylamin in 10 ml DMF tropfenweise beigegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung während 2 Stunden gerührt und dann weiter bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung 5 von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Kolonnenchromato-10 graphie (mit einer 40:1-Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 4,86 g.

Md = —61,5° (c = 0,8, Methanol)

NMR (CDC13): S 15 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,7-2,1 (4H, m), 2,6-3,1 (6H, m), 3,69, 3,72 (Total 3H, jedes s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 5,04 (2H, s), 7,23 (5H, s), 7,30 (5H, s).

Beispiele 24 bis 43

20 Die in der nachstehenden Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 23 befolgt wurde.

Tabelle 11

ch,

1 (R> I /*>

r —x— ( y ) n-s-ch-jch-nh-ch-con(

2I * (sK—> cooc2h5 I

coor2

Beispiel Nr.

R1

-x—(y)n—

R2

Isomer (★)

Optische Drehung

NMR (CDCI3): 8 oder Schmelzpunkt (° c)

24 (Maleat)

z

-NH-CHCHo-(R)

ch3

a

[ag:=-8.2° (c= 1.0, Methanol)

89- 91

25 (Maleat)

z

-NH-CHCH,-(S)

ch3

a

MD = +19.2° (c=0.8, Methanol)

119-120

26

Boc

-NH-CHCH,-(S)

ch3

ß

Md = —60.9° (c=0.7, Ethanol)

1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (3H, d, J=7Hz), 1.40 (9H,s),

1.8-2.3 (4H, m),

2.6-3.0 (6H, m),

3.72, 3.74 (Total 3H, jedes s), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 7.24 (5H, s)

27

z f2-®

-NH-CHCHo-(S)

t-Bu

ß

MD = -66.3° (c=0.4, Ethanol)

1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.43 (9H, s),

1.7-2.0 (4H, m), 2.7-3.1 (6H, m), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 5.04 (2H, s), 7.26 (5H, s), 7.30 (5H, s)

28

z f2"0

-NH-CHCHo-(R)

t-Bu

ß

MD = -57.2° (c=0.5, Ethanol)

1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.7-2.3 (4H, m), 2.4-3.0 (6H, m), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 5.07 (2H, s), 7.23 (5H, s), 7.30 (5H, s)

29

Troc

-NQ-(CH2>2-

ch3

ß

Md = — 45.1° (c=0.6, Methanol)

94- 96

671016

24

Tabelle 11 (Forsetzung)

Beispiel Nr.

R1

1

X

1

3

D

1

R2

Isomer (★)

Optische Drehung

NMR(CDC13): 8 oder Schmelzpunkt (° C)

30

Z

9

-NH-CHCH,-(R)

ch3

P

Md = —58.2° (c=0.7, Ethanol)

1.25 (3H, t, J=7Hz),

1.29 (3H, d,J=7Hz),

1.9-2.2 (4H, m),

2.5-3.1 (4H, m),

3.70, 3,72 (Total 3H, jedes s),

4.16 (2H, q, J=7Hz),

5.08 (2H, s), 7.31 (5H, s)

31

Z

-NH-CHCH0-

(R)

ch3

P

Md = —70.7° (c=0.9, Ethanol)

1.26 (3H, t, J=7Hz), 1.26 (3H, d, J=7Hz), 1.8-2.1 (4H, m),

2.6-3.0 (6H, m),

3.66, 3.74 (Total 3H, jedes s), 4.18 (2H, q, J=7Hz), 5.08 (2H, s), 7.24 (5H, s), 7.31 (5H,s)

32

Z

—NH—(CH2)2 —

t-Bu

ß

MD = — 83.6° (c=0.4, Ethanol)

1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.42,1.45 (Total 9H, jedes s), 1.8-2.2 (4H, m),

3.2-3.7 (6H, m), 4.19 (2H, q,J=7Hz), 5.10 (2H, s), 7.33 (5H, s)

33

Troc

(CH2)2CH3 —N—(CH2)2—

ch3

a

0.91 (3H, t, J=7Hz),

1.32, 1.34 (Total 3H, jedes t, J=7Hz),

3.72, 3.76 (Total 3H, jedes s),

4.28 (2H, q, J=7Hz),

4.73 (2H, s)

34 (Benzol-sulfonat)

Z

h3c ch3 1

-nh-chch2-(S)

ch3

ß

Mi> = —31.2° (c= 1.0, Ethanol)

0.92 (3H, d, J=6.5Hz),

0.95 (3H, d, J=6.5Hz),

1.31,1.34 (Total 3H, jedes t, J=7Hz),

1.58, 1.62 (Total 3H, jedes d, J=7Hz),

1.7-2.1 (4H, m),

3.70, 3.75 (Total 3H, jedes s),

5.10 (2H, s), 7.58 (5H, s),

7.3-7.9 (5H, m),

Lösungsmittel=CD3OD

35

Z

h3c^ ^ch3 CH

1

-NH-CHCH2-(S)

t-Bu

ß

Md = —68.0° (c= 1.1, Ethanol)

0.92 (3H, d, J=6.5Hz), 0.95 (3H, d, J=6.5Hz), 1.27 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.42,1.45 (Total 9H, jedes s), 1.7-2.1 (4H,m),

4.19 (2H, q, J = 7Hz), 5.10 (2H, s), 7.33 (5H, s)

36

Boc

-NH-(CH2)2-

t-Bu

ß

Md = — 72.3° (c=0.5, Ethanol)

1.28 (3H, t, J=7Hz),

1.30 (3H, d, J=7Hz),

1.44,1.46 (Total 18H, jedes s),

1.8-2.1 (4H, m),

2.5-3.0 (4H, m),

4.20 (2H, q, J=7Hz),

4.3-4.5 (1H, m)

37

Boc

-NH-(CH2)3-

ch3

ß

Md = -117.5° (c=0.5, Ethanol)

1.29 (3H, t, J=7Hz),

1.30 (3H, d, J=7Hz),

1.44,1.45 (Total 9H, jedes s), 3.71, 3,75 (Total 3H, jedes s), 4.20 (2H, q, J=7Hz)

38

Boc

-NH-(CH2)6-

t-Bu

ß

MD — — 60.4° (c=0.7, Ethanol)

1.29 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.44, 1,47 (Total 18H, jedes s), 4.20 (2H, q, J = 7Hz)

39

Z

h3c ch3

CH

1

-nh-chch2-(S)

ch3

p

Md = -57.6° (c=0.7, Ethanol)

0,8-1,1 (6H, m),

1.27 (3H, t, J=7Hz),

1.29 (3H, d, J=7Hz),

2.6-3.1 (4H, m),

3.69, 3.72 (Total 3H, jedes s),

4.19 (2H, q, J=7Hz),

5.09 (2H, s), 7.33 (5H, s)

25 671 016

Tabelle II (Fortsetzung)

Beispiel Nr.

R1

1

a

8

1

x 1

R2

Isomer (★)

Optische Drehung

NMR (CDCI3): 5 oder Schmelzpunkt (° C)

40 (Maleat)

Troc

-O

(s vc ch2-

ch3

ß

Md = —80.3° (c=0.6, Ethanol)

124-126

41 (Maleat)

z frQ

-n-(ch2)2-

ch3

p

Md = —53.7° (c=0.5, Ethanol)

94- 97

42

Troc

1

0

1

1

to

1

ch3

ß

Md3= -57.6° (c=0.9, Ethanol)

110-113

43

PhCO

h3cn^:h2ch3 1

-nh-chch2-(s)

t-Bu

ß

Md = —35.0° (c=0.6, Ethanol)

0.8-1.1 (6H,m),

1.25 (3H, t, J=7Hz),

1.28 (3H, d, J=7Hz),

1.42,1.45 (Total 9H, jedes s), 2.7-3.1 (4H, m),

4.12,4.16 (Total 2H, jedes q, J=7Hz), 7.3-7.9 (5H, m)

Beispiel 44

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-propylaminoethyl-thio)ethyl]alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) und dessen Maleat

In 15 ml Essigsäure wurden 890 mg des im Beispiel 33 erhaltenen ß-Isomers von N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-[2-(N-2,2,2-trichloroeth-oxycarbonyl-N-propylamino)ethylthio]ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester gelöst. Der Lösung wurde 1,6 g Zinkpulver beigegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden gerührt. Das Zinkpulver wurde wegfiltriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert, der Rückstand in Eiswasser geschüttet und die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf den pH-Wert 8 bis 9 eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert, womit dass ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 380 mg.

Die vorstehend erhaltene Verbindung (380 mg) wurde in 25 ml Ethylacetat gelöst und der Lösung wurden 221 mg Maleinsäure beigegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und dem Rückstand wurde Ether beigegeben. Die so gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethylace-tat/Ether rekristallisiert, womit das Maleat der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 421 mg. Schmelzpunkt 103-107° C. Md = —69,9° (c = 0,5, Methanol)

Beispiele 45 und 46

Die in der nachstehenden Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen 40 wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 44 befolgt wurde.

30

35

Tabelle 12

?H3

. (R>

r -x-(y)_-s-ch,ch-nh-ch-con I * (SÎ

cooc2h5

ph: Phenylrest cooch3

Beispiel Nr.

R*X-(Y)n-

Isomer (★)

Optische Drehung

Schmelzpunkt (°C)

45

(Dimaleat)

phCH2NH—(CH2)2 —

P

Md = —63.1° (c=0.6, Ethanol)

122-125

46 (Maleat)

HO-(CH2)2-

ß

Md = - 86.7° (c=0.8, Ethanol)

90- 92

Beispiel 47

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-amino-3-phenyl-propylthio]ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer)-dihydro-bromid

In 10 ml 25%-iger HBr/Essigsäure wurden 2 g von dem im Beispiel 23 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-phenylpropylthio]ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter redu-

60 ziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration als Titelverbindung gesammelt wurden. Ausbeute 2,1 g.

Md1 = -33,9° (c = 0,7, Methanol)

65 NMR (cd3od): 5

1,31 (3H, t, J = 7Hz), 1,65 (3H, d, J = 7Hz), 3,70, 3,76 (Total 3H, jedes s), 4,2-4,4 (2H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,2-7,5 (5H, m).

MS: m/z=466 (M+H)+, 309, 299, 285.

671016

26

Beispiele 48 bis 50

Die in der nachstehenden Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 47 befolgt wurde.

Tabelle 13 cho

(R) l2<i r^-a-s-ch-ich-nh-ch-con cooc2h5

,.0

2HBr c00ch-1

Beispiel Nr.

R1—a —

Isomer (*)

MS (m/z)

Optische Drehung (Ethanol)

NMR (CD3OD): 5

48

h3c ch2ch3

(S)CH 1

h2n-ch-ch2-(s)

ß

432 (M+H)+, 299, 285,275

[ag=—28.4° (c=0.8, Methanol)

0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.03 (3H, d, J=7Hz), 1.36 (3H, t, J=7Hz), 1.66 (3H, d, J=7Hz), 3.71, 3.77 (Total 3H, jedes s), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.5-4.8 (2H, m)

49

CH2ph

1

n2n-ch-ch2-(R)

ß

466 (M-t-H)+, 309,299,285

md = —60.2°

(c=0.7, Methanol)

1.34 (3H, t, J=7Hz), 1.65 (3H, q, J=7Hz), 3.71, 3.76 (Total 3H, jedes s), 4.32 (2H, q, J=7Hz), 4.5-4.8 (2H, m),

7.2-7.5 (5H, m)

50

h.c^ ^£h2ch3 (S)CH

h2n-ch-ch2-(S)

a

432 (M+H)+, 299, 285, 275

[ag = + 31.2° (c=0.7, Methanol)

0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.03 (3H, d, J=7Hz), 1.37 (3H, t, J=7Hz), 1.61 (3H, d, J=7Hz>, 3.75, 3.78 (Total 3H, jedes s), 4.36 (2H, q, J=7Hz), 4.5-4.8 (2H, m)

Beispiel 51

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-amino-3-methyl-butylthio]ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer)-dihydrobromid

In 3 ml 25%-iger HBr/Essigsäure wurden 1,5 g von dem im Beispiel 35 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-[(S)-2-benzyloxycarbonylamino-3-methylbutylthio]ethyl]-alanyl-(S)-prolin-t-butylester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu fällen, die durch Filtration als Titelverbindung gesammelt wurden. Ausbeute 830 mg. Schmelzpunkt 104-121° C.

[ag = -47,8° (c = 1,1, Ethanol)

Beispiele 52 bis 61

Die in der nachstehenden Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen 40 wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 1 befolgt wurde.

Beispiele 62 bis 65

Die in der nachstehenden Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen 45 wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 21 befolgt wurde.

Beispiele 66 und 67

Die in der nachstehenden Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen 50 wurden erhalten, indem die allgemeine Verfahrensweise des Beispiels 44 befolgt wurde.

Tabelle 14

(R)

ÇH3

R1-X-(Y)--S-CHoCH-NH-CH-CON^^ 1

I * (siy-J

COOC2H5 i

COOR

Beispiel Nr.

1

a

8 T

X

J

R2

Isomer (★)

Optische Drehung

NMR (CDC13): S oder Schmelzpunkt (° C)

52

CH3(CH2)30(CH2)2-

t-Bu

ß

[a]o = — 95.7° (c=0.5, Ethanol)

0.91 (3H, t, J=7Hz),

1.28 (3H, t, J=7Hz),

1.29 (3H, d, J=7Hz),

1.44,1.46 (Total 9H, jedes s), 4.19 (2H, q, J=7Hz)

27

Tabelle 14 (Fortsetzung)

671 016

Beispiel Nr.

RI_X-(Y)„-

R2

Isomer (★)

Optische Drehung

NMR (CDC13) : S oder Schmelzpunkt (° C)

53

CH3(CH2)3S(CH2)2-

t-Bu

ß

[a]g=—64.6° (c=1.8, Ethanol)

0.99 (3H, t, J=6.5Hz),

1.28 (3H, t, J=7Hz),

1.29 (3H, d,J=7Hz),

1.44,1.46 (Total 9H, jedes s), 4.20 (2H, q, J = 7Hz)

54 (Maleat)

Q-S(CH2)2-

t-Bu

ß

MD = -54.7° (c= 1.0, Methanol)

72.5- 74

55 (Maleat)

0>-S(ch2)2-

gh3

ß

MD = —57.8° (c= 1.0, Methanol)

100 -102

56 (Maleat)

[^>-S(CH2)2-

t-Bu

ß

MD = -44.9° (c=0.7, Methanol)

94 - 97

57 (Maleat)

j^>-0(CH2)2-

ch3

ß

Md = -81.0° (c= 1.0, Ethanol)

68 - 71

58 (Maleat)

9

Troc-N(CH2)2~

ch3

a

MD = +0.46° (c=0.7, Methanol)

71 - 77

59

9

Troc-N(CH2)2-

ch3

ß

Md = -55.9° (c=0.8, Ethanol)

1.29 (3H, t, J = 7Hz),

1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.4-2.3 (14H, m),

3.70, 3.74 (Total 3H, jedes s), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.3-4.6 (1H, m),

4.77 (2H, s)

60

9

Troc-N(CH2)2-

t-Bu

ß

MD = —51.3° (c= 1.0, Ethanol)

1.28 (3H, d, J=7Hz),

1.29 (3H, t, J=7Hz),

1.44,1.46 (Total 9H, jedes s), 1.4-2.3 (14H, m),

4.20 (2H, q, J=7Hz), 4.3-4.5 (1H, m),

4.77 (2H, s)

61

(Maleat)

Q>-S(CH2)3-

ch3

ß

Mg =-64.0° (c=0.8, Ethanol)

94 - 96

Tabelle 15

ch3

1 (R) 1

r -x- ( y ) --s-choch-nh-cii-con

2i ■* (sjyJ

coocohc i cooh

Beispiel Nr.

R1

—X—(Y)n—

Isomer (★)

Optische Drehung (Methanol)

Schmelzpunkt CC)

62 (Benzol-sulfonat)

CH3(CH2)3 —

— 0(CH2)2-

ß

Md = — 53.6° (c=0.6)

55- 57

63 (Benzol-sulfonat)

CH3(CH2)3 —

— S(CH2)2 —

ß

Md = —37.0° (c=0.7)

99-103

64

(L-Arg Salz)

a

— S(CH2)2 —

ß

Md = — 50.0° (c=1.0)

63- 81

671016

28

Tabelle 15 (Fortsetzung)

Beispiel Nr.

Rl

-X—(Y)„—

Isomer (*)

Optische Drehung (Methanol)

Schmelzpunkt (°C)

65

(L-Arg Salz)

o

—S(CH2)2 —

ß

Md = —52.1° (c=0.7)

75- 97

Tabelle 16 ch,

<^]>-nh(ch2)2s- ch2çh-nh-ch-conç] . 2 (f cooch s cooh cooh cooc,h

2 5

Beispiel Nr.

Optische Drehung (Methanol)

Schmelzpunkt fC)

Isomer (★)

66

[ag=-16.0° (c=0.7)

111-118

a

67

[a]" = —58.2° (c=1.0)

112-115.5

ß

Nachstehend werden Herstellungsbeispiele gegeben, welche die Herstellung von die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen erläutern.

Herstellungsbeispiel 1 - Herstellung von Tabletten

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioe-thylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) enthielt, wurden gemäss der nachfolgenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge (g) Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentyl-thioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) 5 Lactose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 50 Maisstärke gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25 Kristalline Cellulose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25 Methylcellulose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 1,5 Magnesiumstearat gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 1

Die vorgenannten Komponenten Maleat von N-[(R)-l-Ethoxy-carbonyl-2-(2-cyclopentylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und mit einer 5%-igen wässerigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde dann durch ein Sieb von 0,074 mm lichter Maschenweite (200 mesh) durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde in Tabletten gepresst.

Herstellungsbeispiel 2 - Herstellung von Kapseln

Eintausend Kapseln aus harter Gelatine zur oralen Verabreichung, von denen jede 10 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) enthielt, wurden gemäss der nachfolgenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge (g)

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentyl-thioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) 10

Lactose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 80

Maisstärke gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 30

Talk gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 5

Magnesiumstearat gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 1

Die vorgenannten Komponenten wurden fein zerteilt und gründlich gemischt, um eine homogene Mischung zu bilden. Die Mischung wurde in Kapseln zur oralen Verabreichung von der gewünschten Grösse eingeschlossen.

Herstellungsbeispiel 3 - Herstellung von Injektionen

Eine sterilisierte wässerige Lösung zur parenteralen Verabreichung wurde gemäss der nachfolgenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge (g)

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentyl-thioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester

(ß-Isomer) 10 Polyethylenglykol von Molekulargewicht 4000 gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 0,3 Natriumchlorid gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 0,9 Polyoxyethylensorbitan-monooleat gemäss japanischer

Arzneimittelverordnung 0,4 Natriummetabisulfit gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 0,1 Methylparaben gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 0,18 Propylparaben gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 0,02 Destilliertes Wasser für Injektionen gemäss japanischer

Arzneimittelverordnung ml 100

Die vorgenannten Komponenten Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden bei 80° C in etwa 50 ml destilliertes Wasser für Injektionen unter Rührung gelöst. Die Lösung wurde auf 40° C gekühlt. In die Lösung wurden die Komponenten Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer), Polyethylenglycol und Po-lyoxyethylensorbitan-monooleat gelöst. Destilliertes Wasser für Injektionen (etwa 50 ml) wurde der Lösung beigegeben, um das Endvolumen einzustellen, und die Mischung wurde durch sterile Filtration unter Verwendung von geeignetem Filterpapier sterilisiert. Je 45 1 ml der Lösung wurde in je eine Ampulle eingegeben, um Injektionen herzustellen.

Herstellungsbeispiel 4 - Herstellung von Tabletten

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 50 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethylthio)e-thyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) enthielt, wurden gemäss der nachfolgenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge (g)

55 Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethyl-thio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) 5 Lactose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 50 Maisstärke gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25 60 Kristalline Cellulose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25 Methylcellulose gemäss japansicher Arzneimittelverordnung 1,5 Magnesiumstearat gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 1

65 Die vorgenannten Komponenten Maleat von N-[(R)-l-Ethoxy-carbonyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und mit einer 5%-igen wässerigen Lösung von

29

671 016

Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde dann durch ein Sieb von 0,074 mm lichter Maschenweite (200 mesh) durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde in Tabletten gepresst.

Herstellungsbeispiel 5 - Herstellung von Tabletten

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethylthio)-ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer) enthielt, wurden gemäss der nachfolgenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge (g)

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethyl-

thio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer) 5 Lactose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 50 Maisstärke gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25 Kristalline cellulose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25

Methylcellulose gemäss j apanischer Arzneimittelverordnung 1,5 Magnesiumstearat gemäss j apanischer Arzneimittelverordnung 1 Die vorgenannten Komponenten Maleat von N-[(R)-l-Ethoxy-carbonyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und mit einer 5%-igen wässerigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde dann durch ein Sieb von 0,074 mm lichter Maschenweite (200 mesh) durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde in Tabletten gepresst.

Herstellungsbeispiel 6 - Herstellung von Tabletten

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioe-thylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) enthielt, wurden gemäss der nachfolgenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge (g)

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclohexyl-thioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer) 5

Lactose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 50

Maisstärke gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25

Kristalline Cellulose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 25 Methylcellulose gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 1,5 Magnesiumstearat gemäss japanischer Arzneimittelverordnung 1

Die vorgenannten Komponenten Maleate von N-[(R)-l-Ethoxy-carbonyl-2-(2-cyclohexylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden grüdnlich gemischt und mit einer 5%-igen wässerigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde dann durch ein Sieb von 0,074 mm lichter Maschenweite (200 mesh) durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde in Tabletten gepresst.

Pharmakologischer Test 1

Inhibierende Aktivität gegenüber Agiotensin konvertierendes Enzym (ACE)

Eine Menge von 10 (xg der erfindungsgemässen Verbindung wurde in 50 ml Phosphatpuffer (pH-Wert 8,3) gelöst. Die Lösung wurde mit demselben Phosphatpuffer wie zuvor verdünnt, um eine Probelösung herzustellen.

Eine Menge von 100 jj.1 einer aus Rattenlungen hergestellten Enzymlösung wurde mit 100 |il der Probelösung gemischt. Die Mischung wurde bei 37° C während 10 Minuten vorsichtig geschüttelt. Der Mischung wurden 100 |xl einer 6,99 mM Hippuryl-Histidyl-Leucin (ein Produkt des Peptide Institute, Inc., Japan) enthaltenden Lösung als Substrat beigegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 37° C während 10 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde durch Beigabe von 100 |xl 10%-iger Metaphosphorsäure zur Reaktionsmischung beendet, und die Mischung wurde mit lN-Natriumhydroxid neutralisiert. Eine Menge von 10 |il der resultierenden Mischung wurde zur Analyse einer Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) unterzogen. Der Flächenwert (S) der durch die Reaktion gebildeten Hippursäure wurde gemessen. Ein Vergleichs-Flächen-wert (R) wurde gemessen, indem man dieselbe Verfahrensweise wie im vorangehenden wiederholte, ausgenommen dass 100 |xl Phosphatpuffer (pH-Wert 8,3) anstelle der Probenlösung verwendet wurden.

Eine prozentuale Inhibition wurde gemäss der nachstehenden Gleichung berechnet:

Prozentuale Inhibition (%) = x 100

Die inhibierende Aktivität wurde als ICS0 ausgedrückt, d. h. als Konzentration der Probelösung in der Reaktionsmischung, bei welcher eine 50%-ige Inhibition erreicht wird.

Die nachstehende Tabelle 17 zeigt das Resultat der Untersuchung, die unter Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen als Proben geführt wurde. Die Proben wurden alle in der Form von Dicarbonsäure verwendet, welche nach der gleichen Reaktion hergestellt wurde wie die im Beispiel 22 beschriebene Hydrolyse.

Tabelle 17

Testverbindung

ACE inhibierende Aktivität ICS0 (Mol/1)

Beispiel 22

1,14 x 10-'°

Beispiel 3

2,54x10-'°

Beispiel 9

1,26x10-'°

Beispiel 45

7,55x10-'°

Beispiel 46

3,53 x 10-'°

Beispiel 49

2,71 x 10-'°

Beispiel 55

1,08x10-'°

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Claims (18)

671016

1 2'

COOR

(lf)

COOR4"

worin R1, R2', R3, R4" und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu bilden, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu bilden.

,1.

r-1-1 -a-sch9ch-nh-ch-co-n

I

coor2

R3

I

R1'—A—SCH2CH—NH—CH —COOH

I

COOR2

1 2 V

COOR I .

COOR

worin

R1 Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C(i-alfcyl, Phenyl-C, -C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-C,-C6-alkoxycarbonyl, Phenyl-Cj-C6-alkoxycarbonyl oder Ci-C6-Alkoxycarbonyl bedeutet,

R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder Cj-C^-Alkyl bedeuten,

R3 C,-C6-Alkyl bedeutet, und

A X-(Y)„ bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Cj-Q-Alkyl, Phenyl-CrC6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y C,-C6-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2'

oder

(lh)

COOH

R-

H-A-SCH9CH-NH-CH-C0-N

I

COOR2

COOR

(le)

worin

R2 Wasserstoff oder Cj-Ce-Alkyl bedeutet,

R3 Ci-C6-Alkyl bedeutet,

R4 Wasserstoff oder Cj-Cj-Alkyl bedeutet, und A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung C1-Ce-Alkyl, Phenyl-C t-C6-alky 1 oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y C1-C6-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

K

r1-a-sch2ch-nh-ch-co-n^^

(Ii)

COOH

55

COOR

(2)

671 016

2. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Ci-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl oder Wasserstoff bedeutet.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Prolin-Verbindungen der Formel

R^A-SCHoCH-NH-CH-CO-N (!)

3. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Q-Cg-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet.

4» t worin

R1 CrC8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-Cs-60 alkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Wasserstoff, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-Q-Ce-alkoxycarbonyl, Phenyl-Cj-Q-alkoxycarbonyl oder Cj-Ce-Alkoxycarbonyl bedeutet, R2' Ci-Cj-Alkyl bedeutet,

R3 Ci-Cg-Alkyl bedeutet,

65 R4" Cj-C^-Alkyl bedeutet, und

A X-(Y)„ bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Cj-C^-Alky!, Phenyl-Ci-C6-alkyl oder

(4)

R1' Cj-Cg-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, Phenyl-C, -Q-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-Ci-Ce-alkoxycarbonyl, Phenyl-C1-C6-alkoxy-carbonyl oder Q-Cg-Alkoxycarbonyl bedeutet,

R2 Wasserstoff oder C^Cg-Alkyl bedeutet,

R3 Ci-C6-Alkyl bedeutet, und

A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung C^Cg-Alkyl, Phenyl-Ci-C6-alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y Q-Cjj-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist,

als Ausgangsstoff zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 13, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel worin R2, R3, R4 und A die vorstehend angegebene Bedeutung io haben und R1" Trihalogeno-C1-C6-alkoxycarbonyl, Phenyl-Cj-Q-alkoxycarbonyl oder Cx-Ce-Alkoxycarbonyl bedeutet, mit einer Säure oder die Reduktion einer Verbindung der Formel (lc) mit einem Metall oder Metallsalz, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anor-15 ganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu bilden, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu bilden.

20

4

worin R1', A und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

R3

I

B—CH—COOH

worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und B Halogen, Al-kylsulfoxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels.

4„

R1'—A—SCH2CH—NH2 I

COOR2

(4)

cor'

worin R4' t-Butoxy, p-Methoxybenzyloxy oder Diphe'nylmethyloxy ist, bedeutet, mit einer Säure, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu bilden, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu bilden.

55

worin

R1' Ci-Cg-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-50 alkyl, Phenyl-Cj-Cg-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-C1-C6-alkoxycarbonyl, Phenyl-C1-C6-alkoxy-carbonyl oder Cx-Cg-Alkoxycarbonyl bedeutet,

R2 Wasserstoff oder Cj-Cö-Alkyl bedeutet,

R3 Cj-Co-Alkyl bedeutet, und

A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Q-Q-Alkyl, Phenyl-C1-C6-alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y Ci-Cg-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer .Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist,

als Ausgangsstoff zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 13, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

(lb)

65

coor

4..

(4)

25 worin R1', R2, R3 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel hn coor

4. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A X-(Y)„ bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff oder ein NH-Rest bedeutet, und Y und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

5

671 016

C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y Ci-C6-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Hydrolyse einer Verbindung der Formel

R1-A-SCH,CH-NH-CH-CO-N

(5)

(la')

worin R4" die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung 35 mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu bilden, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu bilden.

40

5

5. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Q-Cg-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder CVCVAlkyl bedeuten, • R3 Ci-Ce-Alkyl bedeutet, und A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel oder Sauerstoff, Y Cj-Q-Alkylen und n 1 bedeutet.

6. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 C4-C6-Alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet, R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder Q-Q-Alkyl bedeuten, R3 Methyl bedeutet, und A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel oder Sauerstoff, Y Ci-C6-Alkylen und n 1 bedeutet.

7. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Cj-C8-Alkyl oder Phenyl bedeutet, R2 und R3 Cj-Cg-Alkyl bedeuten, R4 Wasserstoff bedeutet, und A Schwefel bedeutet.

8. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Q-Cg-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, Phenyl, Phenyl-Cj -C6-alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkynyl bedeutet, R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder Cj-Cg-Alkyl bedeuten, R3 Cj-Cg-Alkyl bedeutet, und A X-(CH2)m bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel oder Sauerstoff ist und m eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist.

9. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, Benzoyl, Trihalogeno-Cj-Cg-alkoxycarbonyl, Phenyl-Q-C,;-alkoxycarbonyl oder Cj-Q-Alkoxycarbonyl bedeutet, R2 und R4 gleich oder verschieden sind und einzeln Wasserstoff oder Q-Cg-Alkyl bedeuten, R3 C1-C6-Alkyl bedeutet, und A X-(Y)„ bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Cj-CVAlkyl, Phenyl-CV C6-alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist, Y Cj-Q-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 1 ist.

10

10. Prolin-Verbindungen gemäss Anspruch 1, ausgewählt aus der von

N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-(2-butylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Carboxyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer),

N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentyloxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butoxyethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-butylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer),

N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclohexylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer),

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-cyclopentylthioethylthio)ethyl]-alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer), und

N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-pentyldithioethyl]-alanyl-(S)-prolin-methylester (ß-Isomer)

gebildeten Gruppe.

11. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung der Formel

R3 \

R1'—A—SCH2CH—NH—CH—COR5 (la)

COOR2

worin

R1' CrCs-AIkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, Phenyl-Cj-Cg-alkyl, C2-Cs-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-C1-C6-alkoxycarbonyl, Phenyl-C1-C6-alkoxy-carbonyl oder Ci-Cö-Alkoxycarbonyl bedeutet,

R2 Wasserstoff oder C^C^-Alkyl bedeutet,

R3 Cj-Cg-Alkyl bedeutet,

A X-(Y)„ bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Q-Cs-Alkyl, Phenyl-Cj-Q-alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y Cj-Q-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist, und R5 einen Rest _

-Hp

COOR4

in welchem R4 die Bedeutung Wasserstoff oder Ci-C6-Alkyl hat, bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

R1 '—A—SCH2 CH—NH2 (2)

COOR2

worin R1', A und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel

R3

I

B-CH-COR5 (3)

worin R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben und B Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy bedeutet, in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten

12. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung der Formel

R3

R1'—A—SCH2CH—NH—CH—COR5' COOR2

(la")

worin

R1' Q-Cg-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-CI-C(i-alkyl, Phenyl-C]-C0-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-Cj-Cs-alkoxycarbonyl, Phenyl-C1-C6-alkoxy-carbonyl oder C1-C6-Alkoxycarbonyl bedeutet,

R2 Wasserstoff oder Cj-Q-Alkyl bedeutet,

R3 Cj-C^-Alkyl bedeutet,

A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung CrCe-Alkyl, Phenyl-Cj-Q-alkyl oder C3-Cg-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y Ci-Cg-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist, und R5" einen Rest worin

R1' CrCs-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyl-C1-C6-alkyl, Phenyl-C, -Q-alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkynyl, Phenyl, Benzoyl, Trihalogeno-Q-C^-alkoxycarbonyl, Phenyl-C^C^-alkoxy-carbonyl oder Q-Q-Alkoxycarbonyl bedeutet,

R2 Wasserstoff oder Ci-Cö-Alkyl bedeutet,

R3 Cj-Ce-Alkyl bedeutet,

R4" C1-C6-Alkyl bedeutet, und

A X-(Y)n bedeutet, wobei in der letztgenannten Formel X Schwefel, Sauerstoff, ein NH-Rest, ein NR'-Rest, in welchem R' die Bedeutung Cj-Cg-Alkyl, Phenyl-Q-Q-alkyl oder C3-C8-Cycloalkyl hat, oder ein 5- oder ógliedriger gesättigter stickstoffhaltiger heterocyclischer Rest ist,

Y Cj-Cg-Alkylen ist, das Phenyl enthalten kann, und n 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, dass, wenn X ein anderer Rest als Schwefel ist, n gleich 1 ist,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

-»Q

cooh bedeutet,

oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

R3 I

R1 ' - A - SCH2CH - NH - CH - COR5' I

COOR2

worin R1', R2, R3 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5' einen Rest mei

13. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung der For-

14. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R3

I

R1' - A - SCH2CH - NH - CH - COOH I

COOR2

15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R —A-SCH-pCH-NH-CH-CO-N

I

COOR2

(lc)

COOR'

R3

R1'—A—SCH2CH—NH—CH—COOH I

COOR2

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

671 016

Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu bilden, und gegebenenfalls umfassend die Umsetzung der vorstehend hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu bilden.

16. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung der Formel

45

R1-A-SCH2 CH-NH-CH-CO-N

.COOR

17. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung der Formel r1—a-schnch-nh—ch-co-n

2I

cooh

(lg)

30

cooh oder

35

R3

R1 ' - A - SCH2CH - NH - CH - COR5' COOR2

(la')

worin R1', R2, R3 und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R5' t-Butoxy, p-Methoxybenzyloxy oder Diphenylmethyl-oxy bedeutet, mit einer Säure.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibition von Angiotensin konvertierendem Enzym, umfassend mindestens eine der Prolin-Verbindungen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon gemäss Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.