CH672315A5 - - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG Die Erfindung betrifft neue Prolin-Verbindungen und deren Salze.

Die erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen werden durch die nachstehende Formel (1)

R,

R,-SCH,CH-NH-CH-CO-N

1 l I

-Co ■

COOR,

(ix

CO-R,

dargestellt, worin

Ri Adamantyl, Benzocycloalkyl oder gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, Q-Cg-Alkyl oder einen Rest

R. 0

N-C-CH„-

R

worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenyl-niederalkyl, Naphthyl oder Cycloalkyl bedeuten oder R5R6N- einen Rest

R^N- bildet, worin R Alkylen ist, bedeutet,

R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,

R3 Niederalkyl bedeutet, und

4-(l,l-Diphenylmethyl)-l-piperazinyl und Niederalkoxycar-bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, Aryloxy, Toco-

20 pherylo y, l-(Aryl-niederalkyl)-piperidyloxy, Amino, mit Niederalkoxycarbonyl substituiertes Arylamino, Niederalkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino bedeutet, mit der Massgabe, dass R4 nicht Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet, wenn R] Ci-C9-Alkyl bedeutet.

25 In der gesamten Beschreibung und in den Ansprüchen beziehen sich die Ausdrücke «Niederalkyl» und «Niederalkoxy», ob allein oder in anderen Resten, durchwegs auf gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpro-30 pyl, t-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Neopentyl, Hexyl, usw.) bzw. auf gerade oder verzweigte Alkylketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (wie Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, 1-Methylpropoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Isoamyloxy, Neo-pentyloxy, Hexyloxy, usw.).

35 Nachstehend werden Beispiele der in Formel (1) mit R, Rb R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 dargestellten Resten und der jeweils entsprechenden Resten in den anderen, später zu beschreibenden Formeln angegeben.

Beispiele von Benzocycloalkyl-Resten sind 1-Indanyl, 40 2-Indanyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-l-naphthyl, 1,2,3,4-Tetrahy-dro-2-naphthyl. usw.

Beispiele von gegebenenfalls mit Niederalkyl substituierten C3-C8-Cycloalkyl-Resten sind Cycloalkyl-Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo-45 pentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, usw. und Cy-cloalkyl-Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die mit einem Niederalkyl-Rest wie 1-Methylcyclopropyl, 1-Methylcyclo-butyl, 1-Methylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl, 1,3-Dime-thylcyclohexyl, 1,4-Dimethylcyclohexyl, 1-Methylcyclohep-50 tyl, usw. substituiert sind.

Beispiele von Q-Cg-Alkyl-Resten sind Niederalkyl-Reste wie Methyl, Ethyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, Propyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Neopentyl, Hexyl 55 und umfassen zudem Heptyl, Octyl, Nonyl, 4-Methylpentyl,

5-Methylhexyl, 6-Methylheptyl, 7-Methyloctyl, usw.

Beispiele von Phenyl-niederalkyl-Resten sind Benzyl,

1-Phenylethyl, 2-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbu-tyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, usw.

60 Beispiele von C3-C8-Cycloalkyl-Resten sind Cycloalkyl-Reste mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, usw.

Beispiele von durch R5R6N- dargestellten Alkylen-Re-

65

sten R in R N- sind geradkettige Alkylen-Reste mit 3 bis 8

Kohlenstoffatomen wie Trimethylen, Tetramethylen, Penta-methylen, Hexamethylen, Octamethylen, usw.

672 315

Ri R5 I I

Beispiele von der Gruppe ^N- im Rest ^N-C-CH2-

R6 Rfi sind Amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Iso-propylamino, Butylamino, Isobutylamino, 1-Methylpropyl-amino, t-Butylamino, Pentylamino, Isoamylamino, Neopentyl amino, Hexylamino, Phenylamino, Benzylamino, Phenylethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N- Dipropyl-amino, N-Phenyl-N- methylamino, N-Phenyl- N-ethylami-no, N-Phentyl- N-propylamino, N-Phenyl- N-benzylamino, N,N-Diphenylamino, N-Benzyl- N-methylamino, N-Benzyl-N-isopropylamino, N,N-Dibenzylamino, a-Naphthylamino, ß-Naphthylamino, Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino, Cyclohexylamino, Cyclooctylamino, N-Cyclopentyl- N-methylamino, N-Cyclohexyl- n-ethylamino, N-Cyclopentyl- N-Phenylamino, N,N-Dicyclopentylamino, usw.

Beispiele von R N-Gruppen sind Aziridino, Azetidino,

Pyrrolidino, Hexahydroazepino, Octahydroazocino, usw.

Beispiele von zusammengefassten, eine C2-C4-Alkylen-gruppe bildenden R7 und Rs sind Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, usw.

Beispiele von Resten-N- C H-COORo sind Reste von I I

r7 r-8

Aminosäuren wie Glycin, L-Alanin, L-Vahn, L-Leucin, L-Isoleucin, L-Phenylalanin, L-Prolin, D-Alanin, D-Valin, D-Leucin, D-Isoleucin, D-Phenylalanin, D-Prolin, (S)-2-Azeti-din-Carbonsäure, L-Pipecolsäure und dergleichen oder Reste von Niederalkylester von Aminosäuren wie Glycinmethyl-ester, L-Alaninmethylester, L-Valinethylester, L-Leucinme-thylester, L-Isoleucinmethylester, L-Phenylalaninmethyl-ester, L-Prolinmethylester und dergleichen.

In bezug auf die Substituenten in der mit R4 dargestellten substituierten Niederalkoxy-Resten sind Beispiele von Nie-deralkoxycarbonyl-Resten Reste, die durch Verbinden von 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisenden Niederalkoxy-Resten mit einem Carbonyl-Rest gebildet werden, wie Methoxycar-bonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycar-bonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, 1-Methylpropo-xycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Isoamyl-oxycarbonyl, Neopentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, usw. Halogenatome stehen für Fluor, Chlor, Brom, Jod, usw. Beispiele von Arylcarbamoyl-Resten sind Monophenyl-carbamoyl, N,N-Diphenylcarbamoyl, a-Naphthylcarbamo-yl, ß-Naphthylcarbamoyl, usw. Beispiele von Pyridyl-Resten sind 2-Pyridyl, 3-Pyridyl und 4-Pyridyl. Beispiele von Nie-deralkoxycarbonylamino-Resten sind Methoxycarbonylami-no, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Butoxy-carbonylamino, t-Butoxycarbonylamino, Pentyloxycarbo-nylamino, usw.

Beispiele von mit R4 dargestellten und mit Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarbamo-yl, Pyridyl, einem Rest

4-(l,l-Diphenylmethyl)-l-piperazinyl oder Niederalkoxycar-bonylamino substituierten Niederalkoxy-Resten sind Nie-deralkoxy-Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die mit einem aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarbamoyl, Pyridyl, einem Rest

4-(l,l-Diphenylmethyl)-l-piperazinyl und Niederalkoxycar-bonylamino gebildeten Gruppe gewählten Rest substituiert sind, oder mit 1 bis 3 Halogenatomen substituierte Nieder-alkoxy-Reste. Beispiele davon sind Methoxyethoxy, Meth-oxypropoxy, Methoxypentyloxy, Methoxyhexyloxy, Ethoxy-methoxy, t-Butoxymethoxy, Hexyloxyethoxy, Methoxycar-bonylmethoxy, 1-Methoxycarbonylethoxy, 2-Methoxycarbo-nylethoxy, 6-Ethoxycarbonylmethoxy, 2-Chloroethoxy, 2-Bromoethoxy, 2,2-Dichloroethoxy, 2,2,2-Trichloroethoxy, 2,2,2- Trifluoroethoxy, 6-Fluoroethoxy, Carbamoylmethyl-oxy, 2-Carbamoylethyloxy, 3-Carbamoylpropyloxy, Phenyl-carbamoylmethyloxy, N,N- Diphenylcarbamoylmethyloxy,

2-Phenylcarbamoylethyloxy, 2-Picolyloxy, 3-Picolyloxy, 4-Picolyloxy, 1,4-Benzodioxan- 2-yl-methyloxy, 2-(l,4-Ben-zodioxan- 2-yl)ethyloxy, 2-[4-(l,l- Diphenylmethyl)-1-Pi-perazinyl]ethyloxy, 4-[4-(l,l- Diphenylmethyl)- 1-Piperazi-nyl]butyloxy, 2-t-Butoxycarbonylaminopropoxy, 2-t-But-oxycarbonylaminoethoxy, 2-Methoxycarbonylaminoprop-oxy, usw.

Beispiele von Aryloxy-Resten sind Phenyloxy, a-Naph-thyloxy, ß-Naphthyloxy, usw.

Beispiele von Tocopheryloxy-Resten sind a-Tocopheryl-oxy, ß-Tocopheryloxy, y-Tocopheryloxy, und 8-Tocopheryl-oxy.

Beispiele von l-(Aryl-niederalkyl)- piperidyloxy- Resten sind 1-Phenylmethyl- 3-piperidyloxy, 1-Phenylmethyl- 2-pi-peridyloxy, 1-Phenylmethyl- 4-piperidyloxy, 1-(1-Phenyl-ethyl)- 3-piperidyloxy, l-(2-Phenylethyl)- 3-piperidyloxy,

1-(2-Phenylethyl)- 4-piperidyloxy, l-(3-Phenylpropyl)- 3-pi-peridyloxy, l-(3-Phenylpropyl)- 4-piperidyloxy, l-(6-Phenyl-hexyl)- 3-piperidyloxy, usw.

Beispiele von mit Niederalkoxycarbonyl substituierten Aryl-amino-Resten sind 2-Methoxycarbonylphenylamino,

3-Methoxycarbonylphenylamino, 4-Methoxycarbonylphe-nylamino, 2-Ethoxycarbonylphenylamino, 3-Ethoxycarbo-nylphenylamino, 4-Ethoxycarbonylphenylamino, 2-Propyl-oxycarbonylphenylamino, 2-Butoxycarbonylphenylamino,

2-Pentyloxycarbonylphenylamino, 2-Hexyloxycarbonylphe-nylamino, 4-Isopropyloxycarbonylphenylamino, 3-Isobu-tyloxycarbonylphenylamino, usw.

Beispiele von Niederalkylsulfonylamino-Resten sind Methansulfonylamino, Ethansulfonylamino, usw.

Beispiele von Arylsulfonylamino-Resten sind Phenylsul-fonylamino, p-Toluolsulfonylamino, a-Naphthylsulfonyl-amino, ß-Naphthylsulfonylamino, usw.

Die Verbindungen der Formel (1) weisen im Molekül asymmetrische Kohlenstoffatome auf und daher existieren optische Isomere. Die vorliegende Erfindung umfasst alle Isomere der Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen und deren Salze weisen eine inhibierende Wirkung auf Angiotensin konvertierendes Enzym auf und sind daher zur Diagnose, Vorbeugung und Behandlung von erhöhtem Blutdruck verwendbar. Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen langfristige Wirkungen auf und haben keine Neigung zum Verursachen von Nierenstörungen sowie eine niedrige Toxizität. Zudem haben erfindungsgemässe Verbindungen und deren Salze eine die Immunität fördernde Wirkung, eine ex-pektorante Wirkung, eine den Augeninnendruck vermindernde Wirkung und eine den Lipidspiegel vermindernde Wirkung, daher sind sie als Immunostimulans, Expektorans, Agens zur Behandlung von Glaukom oder Agens zur Behandlung von Hyperlipemie verwendbar.

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

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Die Salze der erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen umfassen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze. Beispiele von zur Bildung der Säureadditionssalze verwendbaren sauren Verbindungen sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, und organische Säuren wie Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Benzolsulfonsäure, Methansul-fonsäure und dergleichen.

Von den erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen können diejenigen, die eine oder mehrere Säure-Reste aufweisen, zu Salzen umgesetzt werden, indem man eine pharmazeutisch annehmbare Base darauf einwirken lässt. Die Erfindung umfasst solche Salze. Beispiele von erfindungsgemäss zur Bildung von solchen Salzen verwendbaren Basen sind anorganische Basen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencar-bonat und dergleichen, und organische Basen wie Lysin, Ar-ginin, Ornithin, Morpholin, Piperazin, Ethylamin, Dime-thylamin, Triethylamin, Dicyclohexylamin und dergleichen.

Eine Klasse von erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen der Formel (1) sind Verbindungen, die durch die nachstehende Formel

R °

I 3

r,°-sch,ch-nh-ch-co-n

1 2[

coor2°

dargestellt werden, worin R, 0 Adamantyl, Benzocycloalkyl oder gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, R2° Wasserstoff oder Niederalkyl, R3° Niederalkyl und R4° Hydroxy oder Niederalkoxy ist.

Eine weitere Klasse von erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen der Formel (1) sind Verbindungen, die durch die nachstehende Formel r '

l 3

r, -schoch-nh-ch-c0-n

1 2l coor2'

dargestellt werden, worin R/ ein Rest

(1-2)

co-r4'

Rs u >N-C-CH2-

Rf r.

r1"-sch2ch-nh-ch-c0-n coor2"

-n-ch-c00ro I I 9

R 7 R 8

5 (worin R7, Rg und R9 die vorstehend angegebene Bedeutung haben), bedeutet.

Eine noch weitere Klasse von erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen sind Verbindungen, die durch die nachstehende Formel

10 R " ' /-

3 /

r, " ' -schoch-nh-ch-c0-n 1 21

c00ro"1

V

(1-4)

15

C0-R4"

dargestellt werden, worin R/" C|-C9-Alkyl, R2"' Wasserstoff oder Niederalkyl, R3'" Niederalkyl und R4'" substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, 20 Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarbamo-yl, Pyridyl, einem Rest

25

-Ca

(l-i)

4-(l,l-Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl und Niederalkoxycar-bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, Aryloxy, Toco-30 pheryloxy, l-(Aryl-niederalkyl)- piperidyloxy, Amino, mit Niederalkoxycarbonyl substituiertes Arylamino, Niederal-kylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino bedeutet.

Unter den Prolin-Verbindungen der Formel (1) werden solche Verbindungen bevorzugt, in denen Rj Cyclopentyl 35 oder 2-Indanyl, R2 Ethyl, R3 Methyl und R4 Methoxy, ein L-Phenylalanin-Rest, ein L-Phenylalanin-Methylester-Rest, l-Phenylmethyl-3-piperidyloxy, Methoxycarbonylmethoxy oder 2-Methoxyethoxy bedeutet, mit der Massgabe, dass R4 nicht Methoxy bedeutet, wenn Rj n-Heptyl bedeutet. 40 Die erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen der Formel (1) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise wie nachstehend in den Reaktionsschemata beschriebenen, die auch Verfahren zur Herstellung von Zwischenprodukten zum Synthetisieren von Prolin-Ver-45 bindungen der Formel (1) angeben.

Reaktionsschema 1

50

(worin R5 und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben), R2' Wasserstoff oder Niederalkyl, R3' Niederalkyl und R4' Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet. 55

Eine weitere Klasse von erfindungsgemässen Prolin-Verbindungen sind Verbindungen, die durch die nachstehende Formel

Rt-SCH0ch-nh, 1 2j coor2

(2)

0 0

ü 11

R3~

(3)

oh

60

(1-3)

65

dargestellt werden, worin Rt" C4-C8-Alkyl, R2" Wasserstoff oder Niederalkyl, R3" Niederalkyl und R4" einen Rest

Ro

I3

r -sch7ch-nh-ch-cooh coor2

(4)

In den vorstehenden Formeln haben Rb R2 und R3 die in der vorstehenden Formel (1) definierte Bedeutung.

Nach dem im Reaktionsschema 1 angegebenen Verfahren wird die Cysteinverbindung (2) mit der a-Ketosäure (3)

672 315

8

umgesetzt, um die Verbindung (4) zu ergeben. Diese Reaktion ist eine reduzierende bindungsbildende Reaktion, welche komplexe Metallhydride verwendet, und sie kann durchgeführt werden, indem man die bei der Reaktion der Cy-steinverbindung (2) mit der a-Ketosäure (3) gebildete Schiff-sche Base reduziert. Beispiele von komplexen Metallhydriden sind Natriumborohydrid, Lithiumborohydrid, Natrium-cyanoborohydrid, Lithiumcyanoborohydrid und dergleichen. Der Komplex wird in einer Menge von etwa 2 bis etwa 6 Mol, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 3 Mol, pro Mol der Cy-steinverbindung (2) verwendet. Die Menge der verwendeten a-Ketosäure beträgt etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5 Mol, pro Mol der Cysteinverbindung (2). Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln sind Wasser; Alkohole wie Ethanol, Methanol, 2-Propanol und dergleichen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; und aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethyl-formamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dergleichen. Die Reaktion wird meist bei 0 bis 50 °C und vorzugsweise bei oder nahe zur Raumtemperatur durchgeführt, und sie läuft in etwa 3 bis etwa 24 Stunden vollständig ab. Wenn man Natriumcyanoborohydrid oder Lithiumcyanoborohydrid verwendet, läuft die Reaktion bei einem pH von etwa 6,5 bis 8,5 und vorzugsweise um einen neutralen pH-Bereich schnell ab.

Reaktionsschema 2

r,

I3

r1-sch2ch-nh2 + x-ch-c0r10

coor2

(5) (6)

R3

^ r1-sch2ch-nh-ch-cor10

coor2

(la)

In den vorstehenden Formeln haben Rb R2 und R3 die in der vorstehenden Formel (1) definierte Bedeutung, R]0 die Bedeutung Hydroxyl, Niederalkoxy, ein Rest

(worin R4 die in der vorstehenden Formel (1) definierte Bedeutung hat), Diphenylmethyloxy, Phthalimidomethyloxy oder p-Methoxybenzyloxy, und X die Bedeutung Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy.

Beispiele von in der Verbindung (6) durch X dargestellten Halogenatomen sind Chlor, Brom, Jod und dergleichen. Beispiele von Alkylsulfonyloxy-Resten in der Verbindung (6) sind Niederalkylsulfonyloxy-Reste wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Trifiuoromethansulfonyloxy und dergleichen. Beispiele von Arylsulfonyloxy-Resten in der Verbindung (6) sind p-Toluolsulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy, p-Chlorobenzolsulfonyloxy, Mesitylensulfonyloxy und dergleichen.

Nach dem im Reaktionsschema 2 angegebenen Verfahren wird die Cysteinverbindung (5) mit der Verbindung (6) alkyliert, um die Verbindung (la) zu ergeben. Die Alkylie-rungsreaktion wird in einem geeigneten .Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Agens durchgeführt. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, t-Butanol und dergleichen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; und aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (MDSO), He-xamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) und dergleichen. Beispiele von verwendbaren säurebindenden Agentien sind Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbo-nat und dergleichen, und Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat, Kaüumhydrogencarbonat und dergleichen; organische tertiäre Amine wie Triethyl-amin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]-undecan- 7-en (DBU) und dergleichen. Das säurebindende Agens wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol, pro Mol der Cysteinverbindung (5) verwendet. Die Verbindung (6) wird im allgemeinen in einer Menge von mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mo pro Mol der Cysteinverbindung (5) verwendet. Die Reaktion wird meist bei 0 bis 80 °C und vorzugsweise bei oder nahe zur Raumtemperatur durchgeführt, und sie läuft in etwa 3 bis etwa 72 Stunden vollständig ab.

Die Cysteinverbindung (5), in der R[ ein Rest O

Rs 11

^N-C-CH2 bedeutet (worin R5 und R6 die in der For-R6

mei (1) definierte Bedeutungen haben) und die als eines der Ausgangsstoffe in der Reaktion verwendet wird, kann nach den Verfahren synthetisiert werden, die beispielsweise in M. Verderame, J. Pharm. Sei., 50, 312 (1961), usw. veröffentlicht worden sind. Die Cysteinverbindungen (5), in denen R] Ci-C9-Alkyl, Adamantyl, Benzocycloalkyl oder gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes Cycloalkyl ist, können nach den Verfahren synthetisiert werden, die beispielsweise in J. Org. Chem., 16, 749 (1959); Helv. Chim. Acta, 32, 866 (1949); Chem. Pharm. Bull., 26 (5), 1576 (1978); Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 934 (1983), usw. veröffentlicht worden sind.

Die Verbindungen (6), in denen R!0 Hydroxyl oder Niederalkoxy bedeutet und die als anderes der Ausgangsstoffe in der Reaktion verwendet werden, sind bekannt oder können nach konventionellen Verfahren leicht synthetisiert werden. Die Verbindungen (6), in denen R]0 ein Rest c0-r4

(worin R, die in der Formel (1) definierte Bedeutung hat), können nach dem nachstehend im Reaktionsschema 7 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.

Reaktionsschema 3

Ro

! 3

r1-sch2ch-nh-ch-cor10

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

672 315

) r1-sch2ch-nh-ch-cor10b coor9

(la")

In den vorstehenden Formeln haben Ri, R2 und R3 die in der vorstehenden Formel (1) definierte Bedeutung, R10a die Bedeutung t-Butoxy, ein Rest

*3

r -sch2çh-nh-ch-co-n; coor,,

(lb)

co-R4b

10

co-r,

15

(worin R(a t-Butoxy, p-Methoxybenzyloxy, Diphenylmethyl-oxy, Phthalimidomethyloxy oder ein Rest -N-CH-COORu,

1 I R7R8

worin R7 und R8 die in der Formel (1) definierte Bedeutung haben, und Ru t-Butyl bedeutet), p-Methoxybenzyloxy, Di-phenylmethyloxy oder Phthalimidomethyloxy, R10b die Bedeutung Hydroxyl oder ein Rest

In den vorstehenden Formeln haben Rl5 R2 und R3 die in der Formel (1) definierte Bedeutung, und R4b bedeutet Niederalkoxy, ein Rest -N-CH-COOR9 (worin R7, R8 und R9

I I R7R8

die in der Formel (1) definierte Bedeutung haben) oder substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarbamoyl, Pyridyl, einen Rest

20

25

co-r

30

12

worin Ri2 Hydroxyl oder ein Rest -N-CH-COOH (worin

R7R8

R7 und R8 die vorstehend definierte Bedeutung haben) bedeutet.

Gemäss dem im Reaktionsschema 3 dargestellten Verfahren kann die Verbindung (la") hergestellt werden, indem man die Verbindung (la') mit einer Säure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Aufnahmeagens, vorzugsweise eines Aufnahmeagens wie Anisol, Thioanisol, Dimethylsulfid und dergleichen umsetzt.

Beispiele von in der Umsetzung mit Säure verwendbaren Säuren sind Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Salzsäure, Bromsäure, Flussäu-re, Essigsäure und dergleichen. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt werden, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln sind Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Das Aufnahmeagens wie Anisol und dergleichen wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5 Mol, pro Mol der Verbindung (la') verwendet. Die Reaktion wird bei 0 bis 50 °C und vorzugsweise bei 0 bis 25 °C durchgeführt, und sie läuft in etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden vollständig ab.

Reaktionsschema 4

35

40

45

50

55

60

?3

r, -schr,ch-nh-ch-cooh 1 2 1

cooro

65

co-r

4b

(7)

(8)

4-(l,l-Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl und Niederalkoxycar-bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, Aryloxy, Tocopheryloxy, l-(Aryl- niederalkyl)- piperidyloxy, Amino, mit Niederalkoxycarbonyl substituiertes Arylamino, Niederal-kylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino mit der Massgabe, dass R4b nicht Niederalkoxy bedeutet, wenn Ri Q-C9-Alkyl bedeutet.

Gemäss dem Reaktionsschema 4 kann die erfindungsge-mässe Verbindung (lb) hergestellt werden, indem man die in den Reaktionsschemata 1 bis 3 erhaltene Carbonsäure (7) mit dem Amin (8) umsetzt. Die Reaktion kann auf verschiedene Weisen der Amidbindung bildenden Reaktionsverfahren durchgeführt werden, beispielsweise wie nachstehend angegeben.

(a) Eine Kondensationsreaktion, bei welcher man die Carbonsäure (7) mit dem Amin (8) in Gegenwart eines Kondensationsagens umsetzt.

(b) Ein Mischanhydrid-Verfahren, bei welchem man die Carbonsäure (7) mit einem Alkylhaloformiat umsetzt, um ein Mischanhydrid zu erhalten, mit dem man das Amin (8) reagieren lässt.

(c) Ein Aktivester-Verfahren, bei welchem man die Carbonsäure (7) in einen aktiven Ester wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-di-carboximidester und dergleichen verwandelt, das man dann mit dem Amin (8) umsetzt.

(d) Ein Carbonsäurehalogenid-Verfahren, bei welchem man das Halogenid der Carbonsäure (7) mit dem Amin (8) umsetzt.

(e) Andere Verfahren.

Beispielsweise lässt man die Carbonsäure (7) mit einem Dehydratationsagens wie Essigsäureanhydrid reagieren, um ein Säureanhydrid zu erhalten, mit dem man das Amin (8) reagieren lässt. Als andere Wahl ist es möglich, das Amin (8) bei hoher Temperatur und unter hohem Druck mit einem Ester der unter Verwendung von Niederalkohol gebildeten Carbonsäure (7) reagieren zu lassen.

Die in (a) bis (e) beschriebenen Verfahren können unter im wesentlichen gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie in entsprechenden konventionellen Verfahren. Unter den vorgenannten Verfahren wird das Verfahren (a) bevorzugt und nachstehend im einzelnen beschrieben. Das Verfahren (a) verwendet ein Kondensationsagens wie N,N'-Dicyclohe-xylcarbodiimid (DCC), DCC-N-hydroxysuccinimid (HO-Su), DCC-N-hydroxybenzotriazol (HOBt) DCC-N-hydro-

672 315

10

xy-5-norbornen- 2,3-dicarboximid (HONB), Diphenylphos-phorazid (DPPA)-triethylamin, Diethylphosphorocyanidat (DEPC)-triethylamin, wasserlösliches Carbodiimid*HCl (WSCD*HCl)-HOBT, usw. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Verwendbare Lösungsmittel können irgendwelche von verschiedenen konventionellen Lösungsmitteln sein, welche die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln sind halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; und aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA und dergleichen. Die verwendete Menge des Amins (8) beträgt im allgemeinen mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol, pro Mol der Carbonsäure (7).

Das Kondensationsagens wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol, pro Mol der Carbonsäure (7) verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa —20 bis etwa 30 °C und vorzugsweise bei etwa —10 °C bis Raumtemperatur durchgeführt, und sie läuft in etwa 3 bis etwa 24 Stunden vollständig ab.

Die Amine (8), in denen R4b Niederalkoxy oder Amino bedeutet und die als eines der Ausgangsstoffe im Reaktionsschema 4 verwendet werden, sind bekannte Verbindungen. Das Amin (8), bei dem R4b ein Rest -N-CH-COOR9 (worin 5 I I

R7R8

R7, Rg und R9 die in der Formel (1) definierte Bedeutung haben) bedeutet, kann nach verschiedenen konventionellen Verfahren leicht hergestellt werden, wie diejenige, die übli-10 cherweise bei der Synthese von Peptiden verwendet werden, und diejenige, die in der Literatur veröffentlicht worden sind, beispielsweise M. Bodanszky Y.S. Klausner, M.A. On-detti: «Peptide Synthesis», 2. Ausgabe (1976) und «Seikaga-ku Jikken Koza», Band 1, Chemistry of Protein IV, heraus-15 gegeben von der Japanese Biochemical Society und veröffentlicht von Tokyo Kagaku Dojin (1977), und wie auch die in den nachstehenden Reaktionsschemata 5B und 6 beschriebenen Verfahren. Die anderen Amine (8) können nach den Verfahren der nachstehenden Reaktionsschemata syntheti-20 siert werden.

Reaktionsschema 5A

In den vorstehenden Formeln bedeutet RA Benzyloxycar- ren wird die Carbonsäure (9) mit der Verbindung (10) alky-bonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl 40 liert, um die Verbindung (11) zu ergeben. Die Alkylierungs-oder t-Amyloxycarbonyl, X bedeutet Halogen, Alkylsulfo- reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegen-nyloxy oder Arylsulfonyloxy, und R4b' bedeutet substituiertes wart einer Base durchgeführt. Beispiele von verwendban Lö-Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalk- sungsmitteln sind Alkohole wie Methanol, Ethanol, 2-Pro-oxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarb- panol, t-Butanol und dergleichen; Ether wie Diethylether, amoyl, Pyridyl, einem Rest 45 Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; und apro-

0 ys. tische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF),

^ f Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäuretri-

amid (HMPA) und dergleichen. Beispiele von verwendbaren Basen sind Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat, 50 Kaliumcarbonat und Alkalimetallhydrogencarbonate wie 4-(l,l-Diphenylmethyl)- 1-piperazinyl und Niederalkoxycar- Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat und bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, oder l-(Aryl-nie- dergleichen; und organische tertiäre Amine wie Triethyl-deralkyl)-piperidyloxy. amin, Pyridin, 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0]-undecan- 7-en

Beispiele von in der Verbindung (10) durch X dargestell- (DBU) und dergleichen. Die Base wird in einer Menge von ten Halogenatomen sind Chlor, Brom, Jod und dergleichen. 55 etwa 1 bis etwa 2 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa Beispiele von Alkylsulfonyloxy- Resten sind Niederalkylsul- 1,2 Mol, pro Mol der Carbonsäure (9) verwendet. Die Ver-fonyloxy-Reste wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, bindung (10) wird im allgemeinen in einer Menge von min-Trifluoromethansulfonyloxy und dergleichen. Beispiele von destens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol, Arylsulfonyloxy-Resten sind p-Toluolsulfonyloxy, Benzol- pro Mol der Carbonsäure (9) verwendet. Die Reaktion wird sulfonyloxy, p-Chlorobenzolsulfonyloxy, Mesitylensulfonyl- 60 meist bei 10 bis 100 °C und vorzugsweise bei oder nahe zur oxy und dergleichen. Raumtemperatur durchgeführt, und sie läuft in etwa 8 bis et-

Nach dem im Reaktionsschema 5A angegebenen Verfah- wa 48 Stunden vollständig ab.

Reaktionsschema 5B

11

672 315

*a-n'

/

HO-R4C (12)

ra-n cooh

(9)

H2N"RHd Î11»)

ra-n r

V

CONH-Rnd

(15)

HN-CH-COORc r7r8

(16)

RÄ-N

r i

V

In den vorstehenden Formeln hat RA die vorstehend angegebene Bedeutung, R4c bedeutet Aryl, Tocopheryl oder R4b', die Bedeutung von R4d ist mit Niederalkoxycarbonyl substituiertes Aryl, Niederalkylsulfonyl oder Arylsulfonyl, und R7, Rg und R9 haben die in der Formel (1) definierte Bedeutung.

Nach dem im Reaktionsschema 5B angegebenen Verfahren wird die Carbonsäure (9) mit der Verbindung (12), (14) oder (16) kondensiert, um die Verbindung (13), (15) bzw. (17) zu ergeben. Die Kondensationsreaktion kann nach den im Zusammenhang mit dem Reaktionsschema 4 vorstehend beschriebenen Verfahren (a) bis (e) durchgeführt werden. Wahlweise können die Verbindungen (13), (15) und (17)

auch mit hohen Ausbeuten hergestellt werden, indem man DCC oder WSCD*HC1 in Gegenwart einer katalytischen Menge von 4-Dimethylaminopyridin (4-DMAP) oder 4-Pyr-rolidinopyridin verwendet. Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Verwendbare Lösungsmittel können alle diejenigen sein, welche dem Fachmann bekannt sind und die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele von verwendbaren Lösungsmitteln sind ha-logenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloroethan und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen;

Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; Ester wie Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; und aprotische Lösungsmittel wie DMF, DMSO, HMPA und dergleichen. Die verwendeten Mengen

CON-CH-COORq

I I 9

r7r8

,(17)

der Verbindungen (12), (14) und (16) betragen im allgemeinen mindestens etwa 1 Mol, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol, pro Mol der Carbonsäure (9). Das Kondensationsagens wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 2 Mol, vor-45 zugsweise etwa 1 bis etwa 1,2 Mol, pro Mol der Carbonsäure (9) verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei etwa —10 bis etwa 30 °C und vorzugsweise bei etwa 0 °C bis Raumtemperatur durchgeführt, und sie läuft in etwa 5 bis etwa 24 Stunden vollständig ab.

50

Reaktionsschema 6

55

60

Ra-n

(18)

COR

4b h-n

(8)

CO-R

4b

In den vorstehenden Formeln haben RA und R4b die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden.

Nach dem im Reaktionsschema 6 dargestellten Verfahren wird der Amino schützende Rest RA durch katalytische Reduktion oder Behandlung mit Säure von der in den Reak-65 tionsschemata 5A und 5B erhaltenen Verbindung (18) entfernt, womit das Amin (8) erhalten wird.

Wenn RA Benzyloxycarbonyl oder p-Methoxybenzyloxy-carbonyl bedeutet, kann das Amin (8) durch katalytische

672 315

Hydrogénation leicht erhalten werden. Die Reduktion wird nach einem üblichen katalytischen Verfahren vorgenommen, in welchem die Hydrogénation durchgeführt wird, indem man einen konventionell eingesetzten Katalysator wie Platinoxid, Palladium-Kohlenstoff, Palladiumschwarz und dergleichen verwendet. Die Menge des verwendeten Katalysators ist nicht spezifisch beschränkt und kann weitgehend variieren. Sie beträgt im allgemeinen etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% der Verbindung (18). Die einen Katalysator verwendende Hydrogénation wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, solche sind beispielsweise Wasser; Alkohole wie Methanol, Ethanol und dergleichen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; und aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), und dergleichen und Mischungen von solchen Lösungsmitteln. Die Hydrogénation wird unter einem Druck von beispielsweise 1 bar Wasserstoff und bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 40 °C durchgeführt und läuft in etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden vollständig ab.

Wenn RA eines der Reste Benzyloxycarbonyl, p-Metho-xybenzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl oder t-Amyloxycar-

12

bonyl bedeutet, kann das Amin (8) durch Behandlung mit Säure leicht erhalten werden. Die Verbindung (18) wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Aufnahmeagens wie Anisol, Thioanisol, Dimethylsulfid und dergleichen mit einer 5 Säure umgesetzt, womit das Amin (8) erhalten wird, ohne dass ein Nebenprodukt erzeugt wird.

Beispiele von bei der Behandlung mit Säure verwendbaren Säuren sind Trifluoressigsäure (TFA), Methansulfonsäu-10 re, Trifluormethansulfonsäure, Salzsäure, Bromsäure, Flusssäure, Essigsäure und dergleichen. Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, Beispiele davon sind Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan und dergleichen; Ester wie 15 Methylacetat, Ethylacetat und dergleichen; und halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform und dergleichen. Das Aufnahmeagens wie Anisol und dergleichen wird in einer Menge von etwa 1 bis etwa 10 Mol, vorzugsweise etwa 3 bis etwa 5 Mol, pro Mol der Verbindung 20 (18) verwendet. Die Reaktion wird bei 0 bis 50 °C und vorzugsweise bei 0 bis 25 °C durchgeführt, und sie läuft in etwa 30 Minuten bis etwa 10 Stunden vollständig ab.

Reaktionsschema 7

X-CHCOOH (20)

h-n

(19)

?3

^4.

?3

x-chcq-n:

(21) C0-R4e

In den vorstehenden Formeln hat R^ die Bedeutung R4b oder Hydroxyl (d.h. R^ = R4), und X und R3 haben die gleiche Bedeutung wie im vorstehenden.

Nach dem im Reaktionsschema 7 dargestellten Verfahren wird die Carbonsäure (20) mit dem im Reaktionsschema 6

hergestellten Amin (8) oder mit Prolin, d.h. mit dem Amin (19) kondensiert, womit die Verbindung (21) erhalten wird. Die Kondensationsreaktion kann auf gleiche Weise durchge-40 führt werden wie im Reaktionsschema 4.

Reaktionsschema 8

r-

a) Ri-sch2ch-nh-ch-co-n/

coor

2a c0r|,a" '

(22)

13

672 315

Hydrolyse

■»

R;

i3 r ri-schoch-nh-ch-co-n

1 Y

cooh r cor4b»'

(23)

r,-schoch-nh-ch-co-n I '

C00R2a

(24)

R-

N R«-SCHoCH-NH-CH-CO-N ~7 • 1 i

/

cor„b"'

I

COOH

(25)

COR

Ha ti t b)

R,-SCHoCH-NH-CH-CO-N

I

C00R2a

(26)

/

C0R4c»'

Hydrolyse

R-

I" f r1-sch2ch-nh-ch-co-n

COOH

(27)

C0RHc'"

In den vorstehenden Formeln haben R, und R3 die glei- 60 von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carb-che Bedeutung wie im vorstehenden, R2a bedeutet Nieder- amoyl, Arylcarbamoyl, Pyridyl, einem Rest alkyl und es bedeuten R4a'" Niederalkoxy, einen Rest 0 -N-CH-COOR9a (worin R7 und R8 die gleiche Bedeutung r^*

R7RS 65 .s. Jsïs. y '

wie im vorstehenden haben und R9a Niederalkyl bedeutet), 4-(l, 1 -Diphenylmethyl)-1 -piperazinyl und Niederalkoxycar-substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, Aryloxy, Toco-

672 315 14

pheryloxy, l-(Aryl-niederalkyl)-piperidyloxy oder mit Nie- hergestellt werden. Zur Herstellung von Tabletten wird die deralkoxycarbonyl substituiertes Arylamino, R4b'" Hydroxy erfmdungsgemässe Verbindung mit einem pharmazeutisch oder einen Rest -N-CH-COOH (worin R7 und R8 die glei- annehmbaren Bindemittel wie Gelatin, Stärke, Lactose, Ma-' ' gnesiumstearat, Talk, Gummi arabicum und dergleichen ge-7 8 5 mischt. Zur Herstellung von Kapseln wird die erfmdungsge-che Bedeutung wie im vorstehenden haben), und R^'" Amino, mässe Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Niederalkylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino. inerten Füllstoff oder Lösungsmittel gemischt und die Mi-Nach dem im Reaktionsschema 8a) oder b) angegebenen schung wird verteilt und in Kapseln aus hartem oder wei-Verfahren wird die Verbindung (22) oder (26) in Gegenwart chem Gelatin und dergleichen eingefüllt. Sirupe oder Elixire einer basischen Verbindung hydrolysiert, um die Verbindung io können durch Mischen der erfindungsgemässen Verbindung (23), (24), (25) bzw. (27) zu ergeben. Die Hydrolyse wird in mit einem Süssmittel wie Saccharose, einem Antiseptikum Wasser oder in einer Mischung von Wasser und einem orga- wie Methyl- oder Propyl-Paraben, einem Farbstoff, einem nischen Lösungsmittel durchgeführt. Beispiele von Lösungs- Aroma und dergleichen hergestellt werden. Parenterale Prämitteln sind Niederalkohole wie Methanol, Ethanol und der- parate können nach konventionellen Verfahren hergestellt gleichen; Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), 15 werden. Zu ihrer Herstellung wird die erfmdungsgemässe Dioxan und dergleichen; Acetonitril und dergleichen. Bei- Verbindung in einem sterilisierten flüssigen Träger gelöst, spiele von basischen Verbindungen sind Alkalimetallhydro- Bevorzugte Träger sind Wasser und physiologische Salzlö-xide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydro- sung. Flüssige Präparate, welche die gewünschte Transpa-xid, usw. renz, Stabilität und Eignung zur parenteralen Verabreichung Bei der Hydrolyse nach dem Reaktionsschema 8a) oder 20 aufweisen, können hergestellt werden, indem man etwa 1 bis b) variieren die Proportionen der gebildeten Produkte in Ab- etwa 500 mg der aktiven Komponente in Wasser oder in ei-hängigkeit von der Reaktionstemperatur, der Reaktionsdau- nem organischen Lösungsmittel oder auch in Polyethylener und der Menge der basischen Verbindung, insbesondere glykol mit einem Molekulargewicht von etwa 200 bis etwa von der Menge der basischen Verbindung. Insbesondere, 5000 löst. Vorzugsweise enthalten solche flüssige Präparate wenn die Menge der basischen Verbindung etwa 2,5 bis etwa 25 ein Schmiermittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, 4 Mol pro Mol der Verbindung (22) beträgt, bildet sich se- Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, lektiv nur die Verbindung (23). Wenn andererseits die Menge usw. Die flüssigen Präparate können zudem ein Bakterizid der basischen Verbindimg etwa 1 bis etwa 1,5 Mol pro Mol und Fungizid wie Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal und der Verbindung (22) beträgt, bildet sich eine Mischung der dergleichen, Saccharose, Natriumchlorid und derartige isoVerbindungen (23), (24) und (25). 30 tonische Agentien, einen Stabilisator, einen Puffer usw. ent-Bei der Hydrolyse nach dem Reaktionsschema 8-b) wird halten. Zur Verbesserung der Stabilität werden in Behälter die basische Verbindung in einer Menge von etwa 1,2 bis et- gefüllte parenterale Präparate lyophilisiert, um nach bekann-wa 2 Mol pro Mol der Verbindung (26) verwendet, womit ten Verfahren Wasser zu entfernen. Das lyophilisierte Pulver die Verbindung (27) allein und mit hoher Ausbeute erhalten kann vor der Verwendung wieder zusammengesetzt werden, wird. 35 Die vorliegende Erfindung wird nun im nachstehenden Die vorstehenden Hydrolysereaktionen werden im allge- mehr in ihren Einzelheiten beschrieben, und zwar unter Bemeinen bei Temperaturen von etwa 0 bis etwa 40 °C und zugnahme auf die nachfolgenden Beispiele für die Herstel-vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, und sie lung der erfindungsgemässen Verbindungen und auf die laufen in etwa 1 bis etwa 12 Stunden vollständig ab. nachfolgenden Vergleichsbeispiele für die Herstellung der

Die in den Reaktionen nach den Reaktionsschemata 1 40 zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen ver-

bis 8 erhaltenen Verbindungen können von der Reaktions- wendbaren Ausgangsstoffe.

mischung leicht getrennt und mit konventionellen Trennver- In den Beispielen 1 bis 8 und in den Vergleichsbeispielen fahren, welche Lösungsmittelextraktion, Dilution, Destilla- 1 bis 12 werden die Bezeichnungen «a-Isomer» und «ß-Iso-

tion, Rekristallisationsverfahren, Kolonnenchromatogra- mer» mit der nachfolgenden Bedeutung angewandt.

phie, präparative Dünnschicht-Chromatographie, Ionenaus- 45 Von den beiden Isomeren, die als Reaktionsprodukte der tausch-Chromatographie, usw. umfassen, gereinigt werden. Cystein-Verbindung (5) des Reaktionsschemas 2 (worin R!

Zur Verwendung als Arzneimittel kann die erfindungsge- Adamantyl, Benzocycloalkyl oder gegebenenfalls mit Nie-

mässe Verbindung, als solche oder in Kombination mit kon- deralkyl substituiertes C3-Cß-Cycloalkyl bedeutet) mit ventionellen pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu Arz- 2-Bromopropionsäure-t-Butyl-Ester erhalten werden, wird neimittel-Zusammensetzungen formuliert, dem Menschen so jm nachfolgenden ein erstes Eluat, das mit Silicagel-Kolon-

verabreicht werden. Die Dosierungsform der Arzneimittel- nenchromatographie (unter Verwendung von Ether/n-He-

Zusammensetzungen ist nicht speziell beschränkt, sondern xan) erhalten wird, als «a-Isomer» und ein zweites Eluat als sie kann auf geeignete Weise im Hinblick auf einen gewissen «ß-Isomer» bezeichnet. Auch die vom a-Isomer abgeleiteten

Zweck bestimmt werden. Für orale Zusammensetzungen ste- Verbindungen werden als «a-Isomere» und die vom ß-Isomer hen Tabletten, Pulver, Granulate, Lösungen und dergleichen 55 abgeleiteten Verbindungen als «ß-Isomere» bezeichnet, zur Verfügung. Parenterale Präparate umfassen injizierbare

Lösungen und dergleichen. Die tägliche Dosis der aktiven Vergleichsbeispiel 1

Komponente in der Arzneimittel-Zusammensetzung ist nicht N-[(R)-1- Ethoxycarbonyl-2-(l- adamantylthio)ethyl]-

speziell beschränkt, sondern sie kann auf geeignete Weise alanin-t-Butyl-Ester (a- und ß Isomere)

über einen breiten Bereich bestimmt werden. Im allgemeinen 60 Eine Menge von 10 g S-l-adamantyl-L-cystein-Ethyl-liegt sie im Bereich von etwa 0,06 bis etwa 50 mg pro kg Ester und 7,3 g 2-Bromopropionsäure- t-Butyl-Ester wurde Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise im Bereich von etwa in 30 ml HMPA gelöst. Der Lösung wurden 4,9 ml Triethyl-0,06 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, um das amin beigegeben und die Mischung wurde bei Raumtempe-angestrebte Resultat zu ergeben. Als Dosiseinheit werden et- ratur während 36 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wa 1 bis etwa 500 mg der aktiven Komponente pro Dosis- 65 wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung wurde mit einheit verwendet. Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser voll-Die oralen Präparate können nach konventionellen Ver- ständig gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat gefahren in der Form von Kapseln, Lösungen und dergleichen trocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck

15

672 315

wegdestilliert und der Rückstand wurde abgeschieden und NMR (CDC13): S 1,2-2,2 (22H, m) 1,47 (9H, s), 2,71

mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung (1H, d-d, J = 14Hz, 8Hz), 2,90 (1H d-d, J = 14Hz 6Hz), 3,19 einer 1:3 Mischung von Ether und n-Hexan) gereinigt, wo- (1H, q, J=7Hz), 3,43 (1H, d-d, J=6Hz, 8Hz), 4,21 (2H, q, mit das a-Isomer der Titelverbindung als farbloses 01 aus J=7Hz)

dem ersten Eluat erhalten wurde. Ausbeute 3,6 g. 5

Md5 = +11,2° (c= 1,3, Ethanol) Vergleichsbeispiele 2 bis 7

NMR (CDC13): 5 1,1-2,4 (22H, m) 1,45 (9H s), 2,81 (2H, Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbinde = 6Hz), 3,40 (2H, q, J = 7Hz), 4,20 (2H q J = 7Hz) düngen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Ver-

Das ß-Isomer der Titelverbindung wurde als farbloses Öl gleichsbeispiels 1 erhalten.

aus dem zweiten Eluat erhalten. Ausbeute 1,9 g. 10

[a]25 = _9 1° (c=0,3, Ethanol)

Tabelle 1

CH,

(R). I ^-S-CHgCH-NH-CH-COg-CCCHg)^

CO2C2HÇ

p Isomer Optische Drehung- NMR(CDClo) : ö Nr; 1 (*) Lösungsmittel : Ethanol)

1.2-1.9 (17H, ra), 1.29 (3H, s)

aCH, 1.1)5 (9H, s), 2.3-2.5 ( 1H, brs),

a [a] - +26.1" 2.76 (2H, d, J-5Hz), D 3.33 (1H, d, J-5Hz)f

(c-0.9) 3-19 (1 H, q, J-6Hz),

H.20 (2H, q, J-7Hz)

o<

CH-

Ca] 25 . (c=0.6)

1.2-1.8 (17H, in), 1.30 (3H, s)

1,H7 (9H, s), 2.08 (1 H, s),

2.67 (1H, d-d, J-13HZ, 7Hz),

■17.9° 2.83 (1H, d-d, J-13HZ, 6Hz),

3.29 (1H, q, J-7Hz),

3.15 (1H, d-d, J-6Hz, 7Hz),

il - 21 (2H, q, J-7Hz)

[«] 25 =

(c=1.1)

+37.0°

1 .27 (3H, d,

I.29 (3H, t, 2.0-2.1 (1H, 2.8-3.9 (9H,

II.21 (2H, q,

J-7Hz), J-7Hz) brs), m),

J-7Hz)

1 .15 (9H, s),

7.16 (UH, s)

25 = D

(c-1.1)

Ca] « = -22.1"

1.30 (3H, d, J-7Hz),

1.30 (3H, t, J-7Hz),

1.H6 (9H, s), 2.16 (1H, brs),

2.7-3.9 (9H, m),

14.22 (2H, q, J-7Hz) ,

7.16 (UH, s)

[«.] 25 . +3H.3« (c=0.8)

1 .27 (3H, d, J-7Hz),

1 .29 (3H, t, J-7Hz)f 1.H5 (9H, s),

1.5-2.2 (8H, m),

2.83 (2H, d, J-6Hz),

2.9-3.2 (1 H, m),

3-32 (1H, q, J-7Hz)f

3.117 ( 1H, t, J-7Hz),

H.20 (2H, q, J-7Hz)

[a] l5 - -36.7° (e-0.7)

1.29 (3H, d, J-7Hz),

1.30 (3H, t, J-7Hz),

1 .1)7 (9H, s), 1.5-2.1 (8H, ra),

2.67 (1 H, d-d, J-13HZ, 7.5Hz),

2.86 (1H, d-d, J-13Hz, 5.5Hz),

3.1-3.3 (1 H, m),

3.30 (1H, q, J-7Hz),

3.Hl ( 1 H, q, J-7.5HZ, 5.5Hz),

l).21 (2H, q, J-7Hz)

672 315 16

Vergleichsbeispiel 8 lenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewa-

Herstellung von N-[R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-(l-adaman- sehen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das tylthio)-ethyl]-alanin (ß-Isomer) Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert

Ein Anteil von 1,8 g des ß-Isomers von dem im Ver- und der Rückstand wurde aus Methylenchlorid kristallisiert,

gleichsbeispiel 1 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-(l- s womit das ß-Isomer der Titelverbindung erhalten wurde.

adamantylthio)ethyl]- alanin-t-Butyl-Ester wurde in 25%-ige Ausbeute 1,2 g. Schmelzpunkt 68-72 °C.

HBr-Essigsäure gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtempe- [aß5 = +3,3° (c=0,7, Ethanol)

ratur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegedestilliert und der Rückstand Vergleichsbeispiele 9 bis 12 wurde in Eiswasser geschüttet. Die Mischung wurde mit ei- 10 Die in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführten Verbinner gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencar- düngen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Ver-bonat auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde mit Methy- gleichsbeispiels 8 erhalten. .. _

Tabelle 2

CH,

(R) I

r,-s-choch-nh-ch-coph ' * | *

beispiel^15 R. Isomer Optische Drehung Schmelzpunkt • (°C)

. .Nr. 9

Of3

ß Ca] 25 . -Ki,o

(c-0.8, Ethanol)

125 - 129.5

10

■. OO"

ß Ca] 25 „ +10.3° (c-0.8, DMF)

156 - 157

11

OO

Ol . Ca] 25 _ +28.1 0 (c-0.8, DMF)

153 - 155

o

12 r V ß Ca] l5 " -20.0° 152 - 155

(c-0.6, DMF)

Beispiel 1 50

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- (1-adaman-tylthio)-ethyl]-alanyl- (S)-prolin-t-Butyl-Ester (ß-Isomer)

Ein Anteil von 830 mg des ß-Isomers von dem im Vergleichsbeispiel 6 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(l-adamantylthio)ethyl]- alanin und 390 mg (S)-prolin-t-Bu- 55 tyl-Ester wurden in 10 ml DMF gelöst. Der Lösung wurden unter Eiskühlung und Rührung 418 mg WSCD*HC1, 308 mg N-Hydroxybenzotriazol und 0,64 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung während 2 Stunden und dann weiter bei Raumtemperatur während 15 60 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung wurde in einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst,

womit eine schwach alkalische Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt 65 wurde vollständig mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung einer 30:1 Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 660 mg.

[aß5 = -64,9° (c=0,3, Ethanol)

NMR (CDClj): 5 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, d, J=6,5Hz), 1,44, 1,46 (Total 9H, jeweils s), 1,6-2,2 (21H, m), 2,71 (1H, d-d, J=6Hz, 13Hz), 2,88 (1H, d-d, J = 7Hz, 13Hz), 3,39 (1H, d-d, J=6Hz, 7Hz), 3,58 (1H, q, J=6,5Hz), 4,20 (2H, q, J —7Hz), 4,35-4,5 (1H, m)

Beispiel 2

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- (1-methyl-cyclohexylthio)ethyl]- alanyl-(S)-prolin-t-Butyl-Ester (ß-Iso-mer)

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 1 wurde die Titelverbindung als farbloses Öl aus 2,0 g von dem im Vergleichsbeispiel 9 bereitgestellten N-[(R)-l-Ethoxycarbo-

17

672 315

nyl-2- (l-methylcyclohexylthio)ethyl]- alanin erhalten. Ausbeute 2,9 g.

[aß5 = -75,1° (c=0,7, Ethanol)

NMR (CDC13): 5 1,20 (3H, t, J=7Hz), 1,28 (3H, s), 1,44, 1,46 (Total 9H, jeweils s), 1,2-2,4 (17H, m), 2,65 (1H, d-d, 5 J=13Hz, 7Hz), 2,82 (1H, d-d, J= 13Hz, 6Hz), 3,55 (1H, d-d, J=7Hz, 6Hz), 3,5-3,8 (3H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 4,3-4,6 (1H, m)

Beispiel 3 10

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- (1-indanyl-thio)-ethyl]- alanyl-(S)-prolin-t-Butyl-Ester (ß-Isomer)

Ein Anteil von 1,2 mg des ß-Isomers von dem im Vergleichsbeispiel 10 erhaltenen N-[R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-(l-indanylthio)ethyl]- alanin, 670 mg (S)-prolin-t- Butyl-Ester 15 und 710 mg DEPC (90%ig) wurden in 20 ml DMF gelöst. Der Lösung wurden tropfenweise unter Eiskühlung und Rührimg 400 mg Triethylamin in 5 ml DMF beigegeben. Die Lösung wurde während 15 Stunden gerührt, während man sie langsam zur Raumtemperatur zurückkehren liess. 20 Danach wurde der Reaktionsmischung Eiswasser beigegeben und die Mischung wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat schwach alkalisch gemacht. Die Mischung wurde mit Ethylenacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und danach mit einer gesät- 25 tigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung einer 30:1 Mischung von Chloroform 30 und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit das ß-Iso-mer der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 1,7 g.

[aß5 = -69,7° (c=0,7, Ethanol)

NMR (CDCI3): 5 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,30 (3H, d, 35 J=7Hz), 1,44, 1,46 (Total 9H, jeweils s), 2,29 (1H, brs), 2,7-3,8 (11H, m), 4,21 (2H, q, J = 7Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,15 (4H, s)

Beispiel 4

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-cyclopen-tylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin-t- Butyl-Ester (ß-Isomer)

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 3 wurde das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus 580 mg vom Isomer von dem im Vergleichsbeispiel 12 bereitgestellten N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-cyclopentylthioethyl]-alanin erhalten. Ausbeute 737 mg.

[aß5 = -88,1° (c=0,6, Ethanol)

NMR (CDCL3): 8 1,29 (3H, t, J = 7Hz), 1,29 (3H, d, J = 7Hz), 1,44,1,47 (Total 9H, jeweils s), 1,4-2,3 (12H, m), 2,65 (1H, d-d, J = 13Hz, 6Hz), 2,86 (1H, d-d, J= 13Hz, 6Hz), 3,0-3,3 (1H, m), 3,3-3,7 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

Beispiel 5

Herstellung von N-[(R)-1- Ethoxycarbonyl-2-(l- ada-mantylthio)-ethyl]-alanyl-(S)- prolin (ß-Isomer) und von dessen L-Arginin-Salz

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Vergleichsbeispiels 8 wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff aus 632 mg vom ß-Isomer von dem im Beispiel 1 bereitgestellten N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(l- adamantylthio)ethyl]- ala-nin-(S)-prolin- t-Butyl-Ester erhalten. Ausbeute 470 mg. Die in der vorangehenden Reaktion erhaltene Verbindung (470 mg) wurde in 5 ml Ethanol gelöst. Der Lösung wurde unter Rührung eine Lösung von 181 mg L-Arginin in 2 ml Wasser beigegeben. Wasser und Ethanol wurden wegdestilliert und der Rückstand wurde unter reduziertem Druck getrocknet, womit das L-Arginin-Salz der Titelverbindung als farbloses Pulver erhalten wurde. Ausbeute 309 mg. Schmelzpunkt 115-120 °C.

[aß6 = -32,5° (c=0,5, Ethanol)

Beispiele 6 bis 8 Die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 5 erhalten.

Tabelle 3

CH,

(r) 1 5 r

R,-S-CHpCH-NH-CH-CO-N.

' 2I * (sk 1

CO0C2H5 I .

COOH

ß-lsomer

'Beispiel Nr.

R1

Optische Drehung

NMR(CDC13) : 6 oder Schmelzpunkt

6

OO-

(Maleat )

Ca] 25 „ -115.1 » (c-0.8, Ethanol)

1J7 - 550c

7

,.o

(Maleat )

Ca] 21 - -58.5° (c-0.6, Ethanol)

O

O

m co i

CO

8

CO

(Maleat )

Ca] 23 . -U3.6» (c-0.6, Ethanol)

1

I 3

II il

.31 (3H, t, J"8Hz), 1.31 (3H, s),

.3-2.5 (17H, m)

.0-3.9 (6H, m),

.22 (2H, q, J-8Hz),

.5-1.8 (1 H, m), 6.28 (2H, s)

672 315

In den Vergleichsbeispielen 13 bis 26 und in den Beispielen 9 bis 24 werden die Bezeichnungen «a-Isomer» und «ß-Isomer» mit der nachfolgenden Bedeutung angewandt.

Von den beiden Isomeren, die als Reaktionsprodukte vom S-(N-substituiertes Carbamoylmethyl)- L-cystein-Ethyl-Ester mit 2-Bromopropionsäure-t-Butyl-Ester erhalten werden, wird im nachstehenden ein erstes Eluat, das mit Silica-gel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung von Ether/n-Hexan) erhalten wird, als «a-Isomer» und ein zweites Eluat als «ß-Isomer» bezeichnet. Auch die vom a-Isomer abgeleiteten Verbindungen werden als «a-Isomere» und die vom ß-Isomer abgeleiteten Verbindungen als «ß-Isomere» bezeichnet.

Vergleichsbeispiel 13 Herstellung von N-[(R)-1- Ethoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylmethylthioethyl]- alanin-t-Butyl-Ester (a- und ß-Isomere)

Einer Lösung von 2,8 ml S-Cyclopentylcarbamoylme-thyl- L-cystein-Ethyl-Ester und 4,2 g 2-Bromopropionsäure-t-Butyl-Ester in 10 ml HMPA wurden 2,8 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 30 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchro-matographie (unter Verwendung einer 10:1 Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, womit das a-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl aus dem ersten Eluat erhalten wurde. Ausbeute 1,36 g.

[aß6 = +28,6° (c=0,9, Ethanol)

NMR (CDC13): 5 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,5-2,1 (8H, m), 2,83 (2H, d, J=6Hz), 3,26 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7Hz)

18

Das Isomer der Titelverbindung wurde als farbloses Öl aus dem zweiten Eluat erhalten. Ausbeute 1,94 g. [aß6 = -33,4° (c=0,6, Ethanol)

NMR (CDCI3): 5 1,29 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, 5 J=7Hz), 1,47 (9H, s), 1,5-2,2 (8H, m), 3,26 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7Hz)

Vergleichsbeispiel 14 Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-benzylcarb-10 amoylmethylthioethyl]- (R,S)-alanin-t- Butyl-Ester (a- und ß-Isomere)

In 10 ml HMPA wurden 2,2 g S-Benzylcarbamoylme-thyl-L-cystein- Ethyl-Ester und 1,6 g 2-Bromopropionsäure-t-Butyl-Ester gelöst. Der Lösung wurden 1,0 ml Triethyl-15 amin beigegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 34 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat ge-20 trocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolon-nenchromatographie (unter Verwendung einer 40:1 Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, womit die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. 25 Ausbeute 2,3 g.

[aß3 = -9,6° (c=0,9, Ethanol)

NMR (CDCI3): 5 1,19 (3H, d, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 3,34 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz) 4,44, 4,45 (Total 2H, jeweils s), 7,30 30 (5H, s)

Vergleichsbeispiele 15 bis 17 Die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Ver-35 gleichsbeispiels 14 erhalten.

Tabelle 4

0 CHo r5^ ii (r)

n-c-cho-s-choch-nh-ch-cop_c(cho)?

R6" 2 2| (R.S) 2 3 3 co2c2h5

Vergleichs- Optische Drehung NMR(CDClo) : 6

Nr? 5 _6 -(Lösungsmittel-: Ethanol) f

[a] 23 - -1.2° 1.1-1.1 (6H, m), 1.11 (9H, s),

15 ph- H D 3.16 (2H, s), 3.1-3.7 (2H, m),

(c=2) 1.21 (2H, q, J=7Hz), 7.1-7-7 (5H, m)

16

Ph-

CH-

[a] 23 » -n.1,0 (c=1.6)

1.26 (3H, d, J*=7Hz),

1.26 (3H, t, J-7Hz), 1.11 (9H, s),

2.7-3-7 (7H, ra), 3.28 (2H, s),

1.17 (2H, q, J=7Hz),

7.1-7.5 (5H, m)

1.29 (3H, t, J»7Hz), [a] 19 - -8.7° 1.2-1 .1 (3H, m),

17 -(CHp)c- D 1.11, 1.16 (total 9H, each s),

0 5 (c-1.1) 1.5-1.7 (6H, m), 2.8-3.7 (8H, m),

3.10 (2H, s), 1.20 (2H, q, J-7Hz)

19 672 315

Vergleichsbeispiel 18 roform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- cyclopen- und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lö-

tylcarbamoylmethylthioethyl]- alanin (ß-Isomer) sungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert.

In 25%-ige HBr-Essigsäure wurden 1,84 g des ß-Isomers Dem Rückstand wurde Ether beigegeben, um Kristalle zu von dem im Vergleichsbeispiel 13 erhaltenen N-[(R)-l-Etho- 5 fällen, die als Titelverbindung durch Filtration erhalten wur-

xycarbonyl-2- cyclopentylcarbamoylmethylthioethyl)- ala- den. Ausbeute 679 mg. Schmelzpunkt 119-121 °C.

nin-t-Butyl-Ester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtempe- [aß3 = +31,9° (c=0,5, Ethanol)

ratur während 1 Stunde gerührt. Die HBr-Essigsäure wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wur- Vergleichsbeispiele 19 bis 22 de in Eiswasser geschüttet und die Mischung wurde mit einer io Die in der nachstehenden Tabelle 5 aufgeführten Verbin-

gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbo- düngen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Ver-

nat auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde dann mit Chlo- gleichsbeispiels 18 erhalten.

Tabelle 5

0 ch,

R5. 8 (R) I

^n-c-cho-s-choch-nh-ch-coph Rg 2 2| (R.S) 2

co2c2h5

Vergleichs-p beispiel —ite, =

19

PhCHo-

Optische Drehung oder Schmelzpunkt

Ca] 23 _ -11.2° (c-0.6, Ethanol)

NMR : 6

Lösungsmittel:

cdci3 +

cd3od

1.29 (3H, t, J-7Hz),

1.33 (3H, d, J-7Hz),

2.8-3.8 (IH, m), 3.31 (2H, s),

4.20, 4.22 (Total 2H, je. q, J«7Hz),

4.43 (2H, s), 7.42 (5H, s)

sssr DHso_d6

Ca] 23 „ _1>2» 1<15 (3H> d> j-7Hz),

20 Ph- H D 1.17 (3H, t, J-7Hz),

(c-2, Ethanol) 2.90 (2H, d, J-6Hz),

3.29 (1 H, q, J-7HZ), 3-34 (2H, s),

156-159°C 3.53 (1 H, t, J-6Hz),

(Zersetzung) 4.16 (2H, q, J-7Hz), 6.9-7.6 (5H, m)

Lösungs- CDC1 mittel: -3

Co] 23 - -9.5° 1.27, 1.29 (total 3H, each t, J-7Hz),

21 Ph- CHo D 1.49 (3H, d, J«7Hz),

3 (c-0.7, DMF) 2.8-3.9 (7H, m), 3-29 (2H, s),

4.19, 4.22 (Total 2H, je q, J-7Hz), 6.61 (1H, brs), 7.2-7.5 (5H, m)

Lösungs- cDoOD mittel:

Ca] 23 - -17.3° 1.31 (3H, t, J-7Hz), 22 -(CHo)r- D 1.45, 1.48 (Total 3H, je d, J-7Hz),

3 (c-1.2, Ethanol) 1.5-1.8 (6-H, m),

2.9-4.1 (8H, m), 59-61°C 3.56 (2H, s),

4.27 (2H, q, J-7Hz)

Vergleichsbeispiel 23 mit einer 4N wässrigen Lösung von Natriumhydroxid auf

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(N-benzyl- pH 7 eingestellt. Eine Menge von 3,7 g Natriumcyanoboro-

N-isopropylcarbamoylmethylthio)ethyl]- (R,S)-alanin hydrid wurde allmählich beigegeben und die Mischung wur-Eine Menge von 13 g Brenztraubensäure wurde unter 65 de bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungs-

Eiskühlung einer Lösung von 10 g S-(N-Benzyl-N-isopropyl- mittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der carbamoylmethylthio)-ethyl]- L-cystein-Ethyl-Ester in 30 ml Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet und das pH mit ei-

Ethanol und 10 ml Wasser beigegeben. Die Mischung wurde ner gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencar-

672315

bonat auf 8 eingestellt. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und die wässrige Schicht mit 10%-iger Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung einer 15:1 Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit die Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 2,8 g.

20

[a]o° = +3,2° (c=0,l, Ethanol)

NMR (CDC13): § 1,12 (3H, d, J=7Hz), 1,18 (3H, d, J = 7Hz), 1,31 (3H, d, J = 7Hz), 1,34 (3H, t, J = 7Hz), 2,9-3,8 (7H, m), 4,18, 4,21 (Total 2H, jeweils q, J = 7Hz), 4,53 (2H, 5 s), 6,74 (1H, brs), 7,23 (5H, s)

Vergleichsbeispiele 24 bis 26 Die in der nachstehenden Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Ver-10 gleichsbeispiels 23 erhalten.

Tabelle 6

0 cho

R5\ II (R) I

^n-c-chp-s-chpch-nh-ch-coph Rg I (r,s)

Vergleichsbeispiel R Nr. 5_

24

Ph-

PhCHo-

Optische Drehung-

Ca] J9 - +6.7° (c=0.9, Ethanol)

nmr

Lösungs- „nr-,

mittel: CDC13 1.25 (3H, t, J=7Hz),

1.37 (3H, d, J-7Hz), 2.9-3.8 (6H, m), 4.17 (2H, q, J=»7Hz), 4.87 (2H, s), 6.50 (1H, brs), 7.0-7.4 (10H, m)

Lösungs-

mittel : CDCI3

Ca] !7 » -1.1°

0.89 (3H, t, J=7Hz),

25

n-Propyl n-Propyl

D

(c=0.7, Ethanol)

0.92 (3H, t, J-7Hz), 1.29 (3H, t, J«7Hz), 1.42 (3H, d, J«7Hz), 1.2-1.8 (4H, m), 3.0-4.21 (2H, q, J-7Hz),

-3.8 (10H, 6.85 (1H,

m), brs)

26 a—lephthyl H

Ca] 22 - +5.0° (c-1.3, E MF)

cd3od

Losungsmittel:

1.1-1.5 (6H,m),

3.20 (2H, d, J-6Hz), 3.59 (2H,s), 3.4-4.1 (2H, m),

4.20, 4.22 (Total 2H, je q, J-7Hz), 7.4-8.1 (7H, m)

Beispiel 9

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- cyclopen-tylcarbamoylmethylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin-t-Butyl-Ester (ß-Isomer)

In 5 ml DMF wurden 600 mg des ß-Isomers von dem im Vergleichsbeispiel 18 erhaltenen N-[(R)-1-Ethoxycarbonyl-2-cyclopentyl-carbamoylmethylthioethyl]- alanin und 330 mg (S)-Prolin-t-Butyl-Ester gelöst. Der gerührten Lösung wurde unter Eiskühlung eine Lösung von 314 mg DEPC (90%-ig) in 2 ml DMF beigegeben. Eine Lösung von 0,3 ml Triethyl-amin in 1 ml DMF wurde tropfenweise beigegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlung während 2 Stunden und danach bei Raumtemperatur während 10 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das

Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchroma-55 tographie (unter Verwendung einer 35:1 Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 740 mg.

[aß6 = -87,9° (c=0,4, Ethanol)

60 NMR (CDCI3): 5 1,29 (3H, d, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,44, 1,46 (Total 9H, jeweils s), 1,5-2,2 (12H, m), 3,26 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m)

65 Beispiele 10 bis 17

Die in der nachstehenden Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 9 erhalten.

21

Tabelle 7

672 315

«5^

0

1

n-c-ch2-s-

CHo

<R> 1 /

CHpCH-NH-CH-CO-N.

1 (R.S) (sK

COpCpHc 1

co2

-C(CH3)3

Beispiel Nr.

R

5

R6

Optische Drehung

(Lösungsmittel: Ethanol) NMfuCDCl^) :

10

PhCH2-

i

H

[a] 21 „ -50.9° (c»0.6)

1.1-1.3 (6H, m),

1.41, 1.42 (Total 9H, je s),

4.16, 4.18 (Total 2H, je . q, J-7Hz)

4.3-4.4 (1 H, m),

4.41, 1.51 (Total 2H, je s),

7.30 (5H, s)

11

Ph-

H

Ca] 23 „ -21.3° ' (c-0.7)

1.23 (3H, t, J-7Hz),

1.23 (3H, d, J-7Hz),

1.13, 1.16 (Total 9H, je . s),

1.18 (2H, q, J-7Hz),

4.4-4.5 (1 H, m), 7.0-7.7 (5H, m)

12

Ph-

ch3-

[a] 24 = -63.5° (c-0.7)

1.26 (3H, t, J-7Hz),

1.27 (3H, d, J-7Hz),

1.43, 1.45 (Total 9H, je s), 3.27 (2H, s),

4.16, 4.-17 (Total 2H, je. q, J-7Hz), 4.4-4.5 (1 H, m), 7.2-7.5 (5H, m)

13

PhCH2-

f isopropyl

Ca] 20 „ -30.1" (c-1.0)

1.0-1.4 (12H, m), 1.43 (9H, s), 1.6-4.0 (13H, m),

4.16 (2H, q, J-7Hz), 4.53 (2H, s), 4.6-4.9 (1 H, m), 7.23 (5H,s)

11

Ph-

PhCH2-

Ca] J9 - -25.2° ' (c-0.8)

1.1-1.3 (6H, m),

1.43, 1.46 (Total 9H, je s),

1.6-4.0 (12H, m),

4.15 (2H, q, J-7Hz),

4.4-4.5 (1 H, m), 4.88 (2H, s),

7.0-7.1 (10H, m)

15 n-

-Propyl n-propyl

Ca] J9 - -44.5° (c-1.0)

0.91 (öH, t, J»7Hz),

1.28 (3H, t, J-7Hz),

1.44, 1.46 (Total 9H, je s), 1.2-1.8 (7H, m), 1.9-4.0 (16H, m), 4.16, 4.19 (Total 2H, je q, J-7Hz), 4.4-4.5 (1 H, m)

16 a-

■Naphthyl i

H

Ca] 20 . -27.0° (c-0.5)

1.1-1.4 (6H, m),

1.40, 1.43 (Total 9H, je s), 1.6-2.2 (4H, m),

4.16, 4.18 (Total 2H, je q, J-7Hz), 4.3-4.5 (1 H, m), 7.3-8.1(7H, m)

17

-(ch2)

5"

Ca] 20 . _62.10 (c-0.6)

1.24 (3H, d, J-7Hz),

1.26 (3H, t, J-7Hz),

1.44, 1.46 (Total 9H, je s),

1.5-2.3 (10H, m),

4.19 (2H, q, J-7Hz),

4.4-4.5 (1 H, m)

672 315

22

Beispiel 18

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- cyclopen-tylcarbamoylmethylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer) und von dessen Maleat

In 1,5 ml 25%-iger HBr-Essigsäure wurden 580 mg des ß-Isomers von dem im Beispiel 9 erhaltenen N-[(R)-l-Etho-xycarbonyl- 2-cyclopentylcarbamoylmethylthioethyl]- ala-nyl-(S)-prolin- t-Butyl-Ester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Die HBr-Essigsäure wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet und mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat

Die vorstehend erhaltene Verbindung (540 mg) wurde in 5 ml THF gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von 140 mg Maleinsäure in 10 ml THF beigegeben. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert 5 und dem Rückstand wurde Ether beigegeben. Die so gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus THF-Ether rekristallisiert, womit das Maleat der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 215 mg.

[aß2 = -48,0° (c= 1,4, Ethanol)

io NMR (CDC13): 5 1,29 (3H, d, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,4-2,2 (12H, m), 3,26 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 6,26 (2H, s)

auf pH 4 eingestellt. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und Beispiele 19 bis 26

auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs- 15 Die in der nachstehenden Tabelle 8 aufgeführten Verbin-mittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert, womit düngen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Bei-die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeu- Spiels 18 erhalten.

te 546 mg.

Tabelle 8

0 ch,

r5^ I (r) i

^n-c-chp-s-choch-nh-ch-co-n r6 I (R.S) (S

C02C2Hij co2h

* L-Arginine-Salz

NMR (CD,OD) : Ô oder Schmelzpunkt

(Rekristallisations-Lösungsmittel

Beispiel Nr.-

19

Ph-

Optische Drehung

[o] 23 . -7.50

(c-0.9, Ethanol)

67-80°C (Ethanol-Ether)

20

PhCH2-

Isopropyl

Ca] 23 _ -27.1° (c-1.0, Ethanol)

76-92°C (Ethylacetat -Ether)

21

Ph-

PhCH2-

Ca] - -20.7° (&-1.0, Ethanol)

60-73°C (Ethylacetat -Ether)

22

n-propyl n-Bropyl

Ca] J5 - -28.0° (c-0.9, Ethanol)

58-71°C (Ethylacetat -Ether)

23

Ph-

Cff3-

Ca] 23 . -m.90 (c-1.2, Ethanol)

1.1-1.4 (6H, m), 1.5-2.3 (8H, 3.26 (2H, s},

4.14, 4.16 (Total 2H, je q,

4.2-4.4 (1 H, m), 7.2-7.7 (5H,

ra),

J-7Hz), m)

24

PhCH2~

H

Ca] 23 „ .^.70 (c-1.1 , Wasser

1.1-1.4 (6H, m), 1.5-2.4 (8H, 4.16, 4.18 (Total 2H, je... q, 4.3-4.5 (1 H, m), 4.39 (2H, s). 7.29 (5H, s)

ra),

J-7Hz),

9

25

a-'naphthyl

H

Ca] 23 = -6.3°

(c-1.4, 90? Ethanol)

■ 1.1-1.4 (6H, m), 1.5-2.3 (8H, 4.16, 4.18 (Total 2H, je q, 4.3-4.5 (1 H, m), 7.4-8.2 (7H,

m),

J-7Hz), m)

■ 1.21, 1.28 (Total 3H, je d, J-7Hz),

Ca] 23 - -42.7° 1.28 (3H, t, J-7Hz), 26 -(CH2)5- D 1.4-2.4 (14H, m),

(c-0.5, Ethanol) 4.17, 4.19 (Total 2H, je q, J-7Hz),

4.3-4.5 (1 H, m)

23

672 315

In den Vergleichsbeispielen 27 bis 50 und in den Beispielen 27 bis 61 werden die Bezeichnungen «a-Isomer» und «ß-Isomer» mit der nachfolgenden Bedeutung angewandt.

Von den beiden Isomeren, die als Reaktionsprodukte vom S-Alkyl-L-cystein-Ethyl-Ester mit 2-Bromopropionsäu-re-t-Butyl-Ester erhalten werden, wird im nachstehenden ein erstes Eluat, das mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung von Ether/n-Hexan) erhalten wird, als «a-Isomer» und ein zweites Eluat als «ß-Isomer» bezeichnet. Auch die vom a-Isomer abgeleiteten Verbindungen werden als «a-Isomere» und die vom ß-Isomer abgeleiteten Verbindungen als «ß-Isomere» bezeichnet.

Vergleichsbeispiel 27

Herstellung von N-Benzoylcarbonyl-(S)-prolyl- (S)-pro-lin-t-Butyl-Ester

' In 15 ml DMF wurden 5,0 g N-Benzoylcarbonyl-(S)-pro-lin, 3,4 g (S)-prolin-t-Butyl-Ester, 4,0 g WSCD*HCL und

2.7 g HOBt gelöst. Der Lösung wurden unter Eiskühlung

2.8 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander und in dieser Reihenfolge mit 10%-iger Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Die Mischung wurde auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde aus n-Hexan kristallisiert. Ausbeute 6,9 g. Schmelzpunkt 89-90,5 °C.

[aß8 = -107,1° (c=0,9, Ethanol)

Vergleichsbeispiel 28 Herstellung von (S)-Prolyl-(S)-prolin- t-Butyl-Ester-Hy-drochlorid

Eine Mischung von 6,5 g von dem im Vergleichsbeispiel 27 erhaltenen N-BenzoyIcarbonyl-(S)-prolyl- (S)-proIin-t-Butyl-Ester wurde in 30 ml Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wurde der katalytìschen Reduktion unter Verwendung von etwa 2 g von 10%-igem Palladium-Kohlenstoff als Katalysator unterzogen. Nach vollständigem Ablauf der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde in 15 ml Ether gelöst und der Lösung wurden unter Eiskühlung 4,5 ml 4n-HCl-Ethylacetat beigegeben. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute 4,1 g.

[aß8 = -140,1° (c=0,9, Ethanol)

Vergleichsbeispiel 29 (a) Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- heptyl-thioethyl]-alanin- t-Butyl-Éster (a- und ß-Isomere)

In 20 ml HMPA wurden 5,9 g S-Heptyl-L-cystein-Ethyl-Ester und 5,5 g 2-Bromopropionsäure- t-Butyl-Ester gelöst. Der Lösung wurden 3,4 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf-wasserfreiem--Natriumsulfafcgetroeknet..DafeLörr sungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde abgeschieden und mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung einer 1:3 Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, womit das a-Isomer der Titelverbindung aus dem ersten Eluat als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 2,8 g. [aß0 = +26,9° (c=0,9, Ethanol)

5 NMR (CDC13): 5 0,88 (3H, t, J = 5Hz), 1,27 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,45 (9H, s), 2,55 (2H, t, J=7Hz), 2,80 (2H, d, J=6Hz), 3,32 (1H; q, J = 7Hz), 3,46 (1H, t, J=7Hz), 4,20 (1H, q, J=7Hz)

Das ß-Isomer der Titelverbindung wurde aus dem zwei-10 ten Eluat als farbloses Öl erhalten. Ausbeute 2,6 g. [aß0 = — 38,6° (c=0,9, Ethanol)

NMR (CDCI3): 5 0,88 (3H, t, J=7Hz), 1,29 (3H, d, J = 7Hz), 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,47 (9H, s), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,70 (1H, d-d, J= 13Hz, 7,5Hz), 15 2,92 (1H, d-d, J = 13Hz, 5Hz), 3,29 (1H, q, J=7Hz), 3,47 (1H, d-d, J=5Hz, 7,5Hz), 4,21 (2H, q, J=7Hz)

(b) Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-heptyl-thioethyl]- alanin (ß-Isomer)

20 Das ß-Isomer von dem vorstehend gewonnenen N-[(R)-1-Ethoxy carbonyl- 2-heptylthioethyl]- alanin-t-Butyl-Ester (2,4 g) wurde in 10 ml TFA gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet, mit einer gesättigten 25 wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 4 eingestellt und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand aus 30 Methylenchlorid-Ether rekristallisiert, womit das ß-Isomer der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 1,8 g. Schmelzpunkt 124-126 °C.

[aß3 = —25,1° (c=0,7, DMF)

35 Beispiel 27

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-heptylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-prolin- t-Butyl-Ester (ß-Isomer) In 25 ml DMF wurden 2,6 g von dem im Vergleichsbeispiel 29 erhaltenen ß-Isomer von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-40 2-heptylthioethyl]- alanin, 2,5 g von dem im Vergleichsbeispiel 28 erhaltenen (S)-Prolyl-(S)-prolin- t-Butyl-Ester, 1,7 g WSCD*HCL und 1,1g HOBt gelöst. Der Lösung wurden unter Rührung und Eiskühlung 3,6 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reak-45 tionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und danach mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann auf 50 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung einer 30:1 Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit die Titelverbindung 55 als farbloses Öl erhalten Würde. Ausbeute 3,5 g. [aß0 = —121,5° (c=1,09, Ethanol)

NMR (CDCI3): 5 0,87 (3H, t, J=5,5Hz), 1,1-1,4 (16H, m), 1,43 (9H, s), 1,7-2,2 (8H, m), 2,52 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,9 (6H, m), 4,20[ (2H, q, J=7Hz), 4,4-4,6 (1H, m), «0 4,6-4,8 (1H, m)

Beispiele 28.bis 31.

Die in der nachstehenden Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Bei-65 spiels 27 erhalten.

672 315

24

Tabelle 9 ch3 I 1 <s) r8 /ch3

(R) 1 kJL I /

CH3(CH2)5-S-CH2CH-NH-CH-C0-If ^CO-NH-CH-CÛ2-C—CH3 • ß-Isomer C02C2h5 ^ 5 ^CH3

Beispiel Optische Drehung nmr(cdc1,) : 6

wr" "g (Lösungsmittel: Ethanol 3

0.88 (3H, t, J=5.5Hz),

Ca] 1° - -77.0°

1.2-1.4 (16H, m),

1.44 (9H, s),

28

H

D

1.7-2.2 (4H, m),

3.3-3.8 (4H, m),

(c-0.5)

4.19 (2H, q, J-7Hz),

4.2-4.4 (1 H, m),

. &

?

4.5-4.7 (1 H, m)

29 CH3 •

Ca] 20 - -98.8° (c-0.9)

0.88 (3H, t, J»5.5Hz),

1.2-1.5 (19H, m), 1.45 (9H, s),

1.8-2.2 (4H, m),

3.3-3.8 (4H, m), 4.19 (2H, q, J-7Hz), 4.2-4.4 (1 H, m), 4.5-4.7 (1 H, ra),

0.86 (6H, d, J-7Hz), 1.1-1.4 ( 16H, m), 1.46 (9H, s), 1.8-2.2 (4H, m), CHo>. Ca] 1° - -89.6° 2.53 (2H, t, J«7Hz),

30 3^CH d 3-3-3.8 (4H, m),

CH-i 4.19 (2H, q, J-7Hz),

3 (c-0.7) 4.2-4.4 (1 H, m),

4.5-4.7 (1 H, in)

31 PhCH2

0.87 C3H, t, J«5.5Hz), 1.2-1.4 (16H, m), 1.45 (9H, s), 1.8-2.3 (4H, m), 2.52 (2H, t, J-7Hz),

3.1-3.7 (6H, m), 4.20 (2H, q, J-7Hz),

4.2-4.4 (1 H, m), 4.5-4.7 (1 H, m), 7.19 (5H, s)

Vergleichsbeispiel 30 (a) Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- pentyl-thioethyl]- alanin-t-Butyl-Ester (a- und ß-Isomere)

In 20 ml HMPA wurden 8,6 g S-Pentyl-L-cystein-Ethyl-Ester und 8,2 g 2-Bromopropionsäure- t-Butyl-Ester gelöst. Der Lösung wurden 5,5 ml Triethylamin beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchroma-tographie (unter Verwendung einer 1:2 Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, womit das a-Iso-

mer der Titelverbindung aus dem ersten Eluat als farbloses 55 Öl erhalten wurde. Ausbeute 3,9 g.

[aß5 = +28,6° (c= 1,0, Ethanol)

NMR (CDC13): 5 0,90 (3H, t, J=5,5Hz), 1,28 (3H, d, J = 7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,3-1,8 (6H, m), 2,56 (2H, t, J = 7Hz), 2,81 (2H, d, J = 6Hz), 3,32 (1H, q, 60 J = 7Hz), 3,46 (1H, t, J = 6Hz), 4,20 (2H, q, I = 7Hz)

Produkt aus dem zweiten Eluat (ß-Isomer). Ausbeute 3,6 g.

[aß5 = —42,2° (c=0,9, Ethanol)

NMR (CDCI3): S 0,90 (3H, t, J = 5,5Hz), 1,30 (3H, d, 65 J = 7Hz), 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 1,47 (9H, s), 1,3-1,8 (6H, m), 2,23 (1H, brs), 2,54 (2H, t, J=7Hz), 2,70 (1H, d-d, J = 13Hz, 8Hz), 2,92 (1H, d-d, J = 13Hz, 5,5Hz), 3,29 (1H, q, J = 7Hz), 3,45 (1H, d-d, J=8Hz, 5,5Hz), 4,21 (2H, q, J = 7Hz)

(b) Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-pentyl-thioethyl]- alanin (ß-Isomer)

Das ß-Isomer von dem vorstehend gewonnenen N-[(R)-1-Ethoxy-carbonyl- 2-pentylthioethyl]- alanin-t-Butyl-Ester (800 mg) wurde in 5 ml TFA gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. TFA wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 4 eingestellt und danach mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel, wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand aus Methylenchlorid-Ether rekristallisiert, womit das ß-Isomer der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 580 mg. Schmelzpunkt 124-125 °C.

[aß1 = -28,1° (c = 0,9, DMF)

Beispiel 32

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-pentylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolyl- (S)-prolin-t-Butyl-Ester (ß-Isomer) Nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 27 wurde die Titelverbindung als farbloses Öl aus 700 mg vom ß-Isomer von dem im Beispiel 30 bereitgestellten N-[(R)-l-Etho-xycarbonyl-2-pentylthioethyl]- alanin und 730 mg von dem im Beispiel 28 bereitgestellten (S)-Prolyl-(S)-prolin- t-Butyl-Ester erhalten. Ausbeute 930 mg.

[aß0 = -144,4° (c=0,4, Ethanol)

NMR (CDClj): 5 0,89 (3H, t, J=5,5Hz), 1,1-1,4 (12H, m), 1,43 (9H, s), 1,8-2,3 (8H, m), 2,52 (2H, t, J=7Hz), 3,3-3,9 (6H, m), 4,20 (2H, q, J = 7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 4,5-4,8 (1H, m)

Beispiel 33

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- heptylthio-

25 672 315

ethyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)- prolin (ß-Isomer) und von dessen L-Arginin-Salz

In 10 ml 25%-iger HBr-Essigsäure wurden 3,1 g des ß-Isomers von dem im Beispiel 27 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxy-5 carbonyl-2-heptylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin- t-Butyl-Ester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbo-io nat schwach alkalisch gemacht. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen, die wässrige Schicht mit 10%-iger Salzsäure auf pH 4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mehrmals mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wur-15 de unter reduziertem Druck wegdestilliert, womit die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 2,3 g.

Die vorstehend erhaltene Verbindung (2,3 g) wurde in 20 ml Ethanol gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von 780 mg L-Arginin in 6 ml Wasser beigegeben. Das Lösungs-20 mittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ethanol beigegeben, das unter reduziertem Druck wegdestilliert wurde, und das aus Beigabe und Entfernung von Ethanol bestehende Vorgehen wurde mehrmals wiederholt. Dem Rückstand wurde Ethylacetat-n-Hexan bei-25 gegeben. Die so gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, womit das Argininsalz der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 2,5 g.

[aß8 = -92,0° (c=1,3, Ethanol)

NMR (CD3OD): 5 0,90 (3H, t, J=5,5Hz), 1,1-1,6 (16H, 30 m), 1,6-2,3 (12H, m), 2,3-2,9 (4H, m), 3,1-3,9 (9H, m), 4,19 (2H, q, J = 7Hz), 4,2-4,4 (1H, m)

Beispiele 34 bis 37 Die in der nachstehenden Tabelle 10 aufgeführten Ver-35 bindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 33 erhalten.

Tabelle '10 CHo | > (S) Rg

(r) i LI i

CHoCCHO/c-S-CHpCH-NH-CH-CO-N^^CO-NH-CH-COoH • ß-Isomer • L-Argininsalz 5 | * (S)

CO2C2

Beispiel p Optische Drehung NMRCCD^OD) : 6 Nr.. 8 -(Lösungsmittel: Ethanol)

01 0.90 (3H, t, J-5.5Hz),

Ca] 21 „ -51.30 1.1-1.6 (16H, m),

3t H D 1.6-2.3 (8H, m),

2.4-3.0 (4H, m),

(e-1.1) 3.1-3.8 (7H, m),

4.19 (2H, q, J-7Hz),

>' • 4.3-4.5 ( 1 H, m)

35 CH3 '

Ca] 21 ^ -58.5° (c-1.7)

0.89 (3H, t, J-5.5HZ), 1.1-1.6 (19H, m),

1.6-2.2 (8h, ra),

2.4-3.0 (4H, m),

3.1-3.8 (7H, m),

4.19 (2H, q, J-7Hz)

4.3-4.6 (1 H, m)

672 315

26

Tabelle 10 (Fortsetzung)

Beispiel Optische Drehung NMRCCD^OD) : 6 Nr. 8 (Lösungsmittel:- Ethanol)

0.93 (6H, d, J-6Hz), 1.1-1.6 (16H, m),

CHov. Ca] 21 „ -60.l)° 1.6-2.2 (8H, m),

36 ^CH D 2.4-2.9 (4H, m),

CHo 3.1-3.8 (7H, m),

J (c-1.0) 4.19 (2H, q, J-7Hz),

4.4-4.6 (1H, m)

i

37 PhCH2

Ca] 1D8 « -29.4° (c-0.8)

0.89 (3H, t, J-5.5Hz), 1.1-1.5 (1 6H, m),

1.6-2.2 (8H, m),

3.0-3.8 (8H, m),

4.19 (2H, q, J-7Hz),

4.4-4.6 (1 H, m), 7.19 (5H, s)

Beispiel 38

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-pentylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-prolin (ß-Isomer) und von dessen L-Arginin-Salz

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 33 wurde die Titelverbindung als farbloses Öl aus 890 mg vom ß-Isomer von dem im Beispiel 32 bereitgestellten N-[(R)-l-Etho-xycarbonyl-2-pentylthioethyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)- prolin-t-Butyl-Ester erhalten. Ausbeute 690 mg (freies L-Arginin-Salz.)

[aß1 = - 84,1°(C=0,5, Ethanol)

NMR (CD3OD): S 0,91 (3H, t, J=5,5Hz), 1,1-1,6 (12H, m), 1,6-2,3 (12H, m), 2,4-2,9 (4H, m), 3,1-3,8 (9H, m) 4,19 (2H, t, J=7Hz), 4,2-4,5 (1H, m)

Vergleichsbeispiel 31 Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-(S)-prolin- Phenyl-carbamoyl-methyl-Ester

In 15 ml DMF wurden 2,8 g N-t-Butoxycarbonyl-(S)-prolin und 2,8 g Phenylcarbamoylmethylbromid gelöst. Der Lösung wurden 1,1 g Natriumhydrogencarbonat beigegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 20 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und dann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchroma-tographie (unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel) gereinigt, womit die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 3,5 g.

30 Md9 = -31,3° (c=0,7, Ethanol)

NMR (CDCI3): § 1,42 (9H, s), 3,3-3,7 (2H, m), 4,3-4,5 (1H, m), 4,68 (1H, d, J= 15Hz), 4,89 (1H, d, J= 15Hz), 7,0-7,9 (5H, m)

35 Vergleichsbeispiel 32

Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl- (S)-prolin-Phenyl-Ester

In 40 ml Methylenchlorid wurden 3,0 g N-t-Butoxycar-bonyl- (S)-prolin, 1,3 g Phenol und 340 mg 4-DMAP gelöst. 40 Der Lösung wurden unter Rührung und Eiskühlung 2,7 g WSCD*HCL beigegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach mit Ether extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit 10%-iger Salzsäure, Wasser, einer 5%-igen 45 wässrigen Lösung von Natriumcarbonat und Wasser gewaschen und dann auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand aus n-Hexan kristallisiert. Ausbeute 3,5 g. Schmelzpunkt 64-66 °C.

50 Md2 = — 68,5° (c=0,6, Ethanol)

Vergleichsbeispiele 33 bis 45 Die in der nachstehenden Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen der Ver-55 gleichsbeispiele 31 und 32 erhalten. In der Tabelle bedeuten Ph einen Phenyl-Rest, Boc t-Butoxycarbonyl und Z Benzyl-oxycarbonyl (diese Abkürzungen werden auch in anderen Tabellen verwendet).

27 672 315

•Tabelle 11

A7o\~

(sx

co-rjj

Vergleichsbeispiel R.Nr. A

R4

Optische Drehung nmr(cdc13) : 6 oder Schmelzpunkt

33

Boc

-och2co2ch3

Ca] J7 - -75.7° (c-1.9, Ethanol)

1.41, 1.46 (Total 9H, 3-3-3.7 (2H, m), 3.76 (3H, s)

je s),

31

Bog

CHo

1 3

-ochcoocho (s) * 3

Ca] J7 - -89.7° (c-1.0, Ethanol)

1 .41, 1.46 (Total 9H, 1.50 (3H, d, J-7Hz), 3-73 (3H, s), 5.14 (1 H, q, J-7Hz)

je s),

35

i

Boc

-0ch2ch20ch3

Ca] J7 - -51.1° (c-1.1, Ethanol)

1 .42, 1 .46 (Total 9H, 3-37 (3H, a), 3-59 (2H, t, J-5Hz), 4.26 (2H, t, J-5Hz)

je s),

36

Boc

-och2cci3

Ca] 1D7 - -50.8« (c-1.1, Ethanol)

1 .42, 1 .46 (Total 9H, 3-3-3.7 (2H, m), 4.61 (1 H, d, J-12Hz), 4.94 (1H, d, J-12Hz)

je s).

37

Boc

-OPh

Ca] 22 - -68.5° (c»0.6, Ethanol)

64-66°C

38

Boc

-och2conh2

Ca] 21 . -54.2° (c-0.8, Ethanol)

76-78°C

39

Z

f co2ch3

Ca] - -102.0° (c»0.7, Ethanol)

3.83 (3H, s), 4.3-4.6 (1 H, m), 5.18 (2H, s), 7.26 (5H, s), 7.0-8.1 (4H, m)

40

Boc

-nhso2ch3

Ca] 22 „ -52.8°

(c-1.1, Methanol)

152-153°C

41

Boc

-NHS02Ph

Ca] 22 . -30.1» (c-1.1, Methanol)

• 186-191°C

42

Boc

-och2X0XJ'"

-

1.41, 1.46 (rotai 9H, 4.0-4.5 (6-H, m) 6.84 (4H, s)

je s),

672 315

28

Tabelle 11 (Fortsetzung)

Vergleichsbeispiel R, Nr. A

43

Boc

Optische Drehung)

NMR(CDC13) : 6 oder Schmelzpunkt

-o-O

N—N

Ca] 19

-39.6°

CH2Ph

(c=»2.4, Ethanol)

1.38, 1.44 (Total 9H, je 3.51 (2H, s),

4.1-4.3 (1 H, m), 4.7-5.1 (1H, ra), 7.28 (5H, s)

s),

/—\ JPh 1 .40, 1 .44 (Total 9H, je s),

44 Boc -OCHpCHp-N N-CfT Ca] ^0 = -27.2° 2.3~2.7 (10H, m),

f Ph D 4.1-4.4 (4H, m),

(c-0.7, Ethanol) 7.1-7.5 (10H, m)

1.48 (9H, s), 1.98 (3H, s), ' ^ Ca] 22 „ -311.10 2.03 (3H, s), 2.08 (3H, 3),

45 Boc a-locopheryloxy D 2.58 (2H, t, J-7Hz),

(c-1.0, Methanol) 3.4-3.7 (2H, ra), (dl) 4.5-4.7 (1 H, m)

Vergleichsbeispiel 46 Herstellung von (S)-Prolin-Phenyl-Ester-Hydrochlorid In 25 ml 4N-HCl-Ethylacetat wurden 2,8 g von dem im Vergleichsbeispiel 32 bereitgestellten N-t-Butoxycarbonyl-(S)- prolin-Phenyl-Ester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 15 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ethylacetat-Ether beigegeben und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Ausbeute 1,9 g.

[aß2 = -22,1° (c=0,9, Ethanol)

Vergleichsbeispiel 47 Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- propylthio-ethyl]- alanin-t-Butyl-Ester (a- und ß-Isomere)

In 10 ml HMPA wurden 7,9 g S-Propyl-L-cystein-Ethyl-Ester und 12,4 g 2-Bromopropionsäure-t- Butyl-Ester gelöst. Der Lösung wurden 8,3 m Triethylamin beigegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 40 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Ver-wendung.einer 1:3 Mischung von Ether und n-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, womit das a-Isomer der Titelverbindung als farbloses Ol aus dem ersten Eluat erhalten wurde. Ausbeute 4,4 g.

[aß2 = +29,9° (c=0,9, Ethanol)

NMR (CD3OD): 8 0,98 (3H, t, J=7Hz), 1,24 (3H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 1,45 (9H, s), 2,53 (2H, t, J=7Hz), 2,79 (2H, d, J = 6Hz), 4,18 (2H, q, J = 7Hz)

Das ß-Isomer der Titelverbindung wurde als farbloses Öl aus dem zweiten Eluat erhalten. Ausbeute 4,8 g. [aß2 = -44,4° (c=0,7, Ethanol)

NMR (CDjOd): 5 0,99 (3H, t, J=7Hz), 1,25 (3H, d, J = 7Hz), 1,28 (3H, t, J = 7Hz), 1,47 (9H, s), 2,52 (2H, t, J = 7Hz), 4,19 (2H, q, J = 7Hz)

Vergleichsbeispiel 48 Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-propylthio-ethyl]- alanin (ß-Isomer)

In 15 ml TFA wurden 4,7 g des ß-Isomers von dem im Beispiel 47 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- propyl-thioethyl]- alanin-t-Butyl-Ester gelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden gerührt. Das TFA 30 wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde in Eiswasser geschüttet, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf pH 4 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und auf wasserfreiem Natri-35 umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Methylenchlorid-Ether rekristallisiert, womit das ß-Isomer der Titelverbin-40 dung erhalten wurde. Ausbeute 1,9 g

NMR (CD3OD) 1,00 (3H, t, J = 7Hz), 1,31 (3H, t, J=7Hz), 1,46 (3H, d, J=7Hz), 2,57 (2H, t, J=7Hz), 3,52 (1H, q, J = 7Hz), 4,27 (2H, q, J = 7Hz).

45 Beispiel 39

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-propylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolin- Methoxycarbonylmethyl-Ester (ß-Isomer) und von dessen Maleat

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Vergleichsbeispiels 50 46 wurde (S)-Prolin-Methoxycarbonylmethyl- Ester-Hy-drochlorid (440 mg) aus 650 mg von dem im Vergleichsbeispiel 33 erhaltenen N-t-Butoxycarbonyl-(S)- prolin-Metho-xycarbonylmethyl- Ester-Hydrochlorid hergestellt. In 10 ml DMF wurden 430 mg des ß-Isomers von dem im Vergleichs-55 beispiel 48 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl- 2-propyl-thioethyl]-alanin und 440 mg (S)-Prolin-Methoxycarbonyl-methyl- Ester-Hydrochlorid gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von 360 mg DEPC (90%-ig) in 2 ml DMF unter Eiskühlung und Rühren beigegeben. Ausserdem wurde der 60 Lösung eine Lösung von 0,51 ml Triethylamin in 2 ml DMF tropfenweise beigegeben. Die Lösung wurde unter Eiskühlung während 2 Stunden und danach bei Raumtemperatur während 10 Stunden weiterhin gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und mit Ethylacetat 65 extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchromatogra-

29

672 315

phie (unter Verwendung einer 40:1 Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Ausbeute 610 mg. _

Die vorstehend erhaltene Verbindung (610 mg) wurde in 25 ml Ethylacetat gelost. In die Lösung wurden 163 mg Maleinsäure gelöst und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat-Ether rekristallisiert, womit das Maleat des ß-Isomers der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 507 mg. Schmelzpunkt 107-108 °C.

[aß5 = -80,0° (c=0,5, Methanol)

Beispiel 40

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolin-2- methoxycarbonylphenylamid (ß-Isomer) und von dessen Maleat

In 20 ml Ethanol wurden 1,9 g von dem im Vergleichsbeispiel 39 erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-(S)- prolin-2-methoxycarbonylphenylamid gelöst. Der Lösung wurde 1 g von 10%-igem Pd-Kohlenstoff beigegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur und unter atmosphärischem Druck hydrogeniert. Nach 1,5 Stunden wurde der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat unter reduziertem Druck eingedampft. Dem Rückstand wurde Ether beigegeben. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, womit 950 mg (S)-Prolin-2-methoxycar-bonylphenylamid erhalten wurden.

In 20 ml DMF wurden 1,1 g des ß-Isomers von dem im

Vergleichsbeispiel 29(b) erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbo-nyl-2-heptylthioethyl]-alanin, 890 mg (S)-Prolin-2-methoxy-carbonylphenylamid, 760 mg WSCD*HC1 und 490 mg HOBt gelöst. Der Lösung wurden 0,5 ml Triethylamin unter s Eiskühlung und Rührung beigegeben. Die Lösung über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser geschüttet und danach mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser genügend gewaschen und auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wur-io de unter reduziertem Druck wegdestilliert und der Rückstand wurde mit Silicagel-Kolonnenchromatographie (unter Verwendung einer 30:1 Mischung von Chloroform und Methanol als Elutionsmittel) gereinigt, womit das ß-Isomer der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde. Aus-15 beute 1,6 g.

Die vorstehend erhaltene Verbindung (1,6 g) wurde in 50 ml Ethylacetat gelöst. In die Lösung wurden 350 mg Maleinsäure gelöst und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck wegdestilliert. Dem Rückstand wurde Ether bei-20 gegeben und die gefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden aus Ethylacetat-Ether rekristallisiert, womit das Maleat des ß-Isomers der Titelverbindung erhalten wurde. Ausbeute 1,2 g. Schmelzpunkt 118-120 °C.

25 [aß1 = -92,3° (c=0,8, Ethanol)

Beispiele 41 bis 55 Die in der nachstehenden Tabelle 12 aufgeführten Ver-30 bindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen der Beispiele 39 und 40 erhalten.

Tabelle 12

CH,

(R) | ch,(chp)fisch?ch-nh-ch-co-n„

3 I * (sK

cor

C02C2 Hej

ß-I somer

Beispiel Nr.

r4

Salz

Optische Drehung

NMR (CDoOD) : 6 oder Schmelzpunkt oder aassenspectrometrie

41

-0CH2C02CH3

Maleate

Ca] J9 - -77.8° (e-0.8, Ethanol)

91-93°C

42

CH,

I 3

-OCHCO0CH0 '(S) * J

Maleate

Ca] 2* = -80.5° (c»0.7, Ethanol)

75-98°C

43

-och2ch2och3

ilaleate

Ca] 24 . -64.1" (c-0.7, Ethanol)

65-67°C

44 -0ch2cc13

Maleate

Ca] 24 . -62.9° (c-0.8, Ethanol)

104-106°c

672315

30

Tabelle 12 (Fortsetzung)

NMR (CD;,OD) r 6 Optische Drehung oder Schmelzpunkt oder Massenspectrometrie

55-59°C

Beispiel Nr.

45

fs)

CH-

Salz ch, ö ch,

I 3 1 1 3

-ochpchnh-coc-chg Maleate

46

-°-o

Maleate

Ca] 22 . -73.9° (c-0.6, Ethanol)

100-102°C

47

-och2conh2

Maleate

Ca] 21 » -59.9° (c-0.6, Ethanol)

127-129°C

Ca] 23 , -59.2°

48 -NH2 Maleate D 105-107°C

(c-0.7, Ethanol)

49

-och2conh-^~~^

Haleate

Ca] 21 . -50.7° (c-0.6, Ethanol)

101-103°c

50

-nhso2ch3

Maleate

Ca] 25 „ -64.0° (c-1.2, üethanol)

116-121°c

51

-nhso2-/^

i

Hydro-chlorid

Ca] 25 „ -105.6° (c-1.4, Methanol)

142-150°c

52

I

1

0 0 sc ro

.h\

0 0

ö

Maleate

Ca] 17 - -56.2° (c-0.8, Ethanol)

70-82°c

53

-o-O 7

^—n ko

D.ihyd roch! ori d

Ca] J9 _ -34.9° (c-1 .0, Eithanol)

74-86°c

54

/—S, /Ph . -0CH2CH2-N N-CHC' • Trihydro-^/ Ph Chlorid

Ca] .J9

-12.5'

(c=0.9, Ethanol)

0.90 (3H, t, J-5.5HZ), 1 .63, 1 .60 (Total 3H, je d, J=7Hz), 2.59 (2Hr t, J-7Hz), 7.3-8.1 (10H, m)

55 a-tccopheryloxy (dl)

Ca] 22 = -315 _2° Hydro- .

chlorid (c-0.7, Ethanol)

m/Z: 828, 755, 683, 430

62 -OCH.

Maleate

Ca] 22 = .63.8" (c=0.6, Ethanol)

112-114.5°C

31

672315

Vergleichsbeispiel 49 Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- cyclooctyl-thioethylj- alanin-t-Butyl-Ester (a- und ß-Isomere)

Die Titelverbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Vergleichsbeispiels 1 erhalten.

a-Isomer

[aß2 = +26,8° (c=0,9, Ethanol)

NMR (CDCI3): 5 1,28 (3H, d, J=7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,45 (9H, s), 1,4-2,1 (15H, m), 2,34 (1H, brs), 2,81 (2H, d, J=6Hz), 3,33 (1H, q, J=7Hz), 3,46 (1H, t, J=6Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz)

ß-Isomer m = -31,5° (c= 1,0, Ethanol)

NMR (CDCI3): 5 1,30 (3H, d, J=7Hz), 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,47 (9H, s), 1,4-2,1 (15H, m), 2,24 (1H, brs), 2,5-3,2 (2H, m), 3,2-3,6 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7Hz)

Vergleichsbeispiel 50 Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-cyclooctyl-thioethyl]- alanin (a- und ß-Isomere)

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Vergleichsbeispiels 8 wurden die Titelverbindungen (a- und ß-Isomere) aus dem jeweiligen a- und ß-Isomer von dem im Vergleichsbeispiel 49

bereitgestellten N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- cyclooctylthio-ethyl]- alanin-t-Butyl-Ester erhalten.

a-Isomer

Md = —21,6° (c=0,5, DMF). Schmelzpunkt 5 102-106 °C.

ß-Isomer

[aß3 = +18,9° (c=0,5, DMF). Schmelzpunkt 139-143 °C.

10 Beispiel 56

Herstellung von N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-cyclooctyl-

thioethyl]- alanyl-(S)-prolin-Methyl-Ester (ß-Isomer)-Maleat Nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 39 wurde die Titelverbindung aus dem ß-Isomer von dem im Ver-15 gleichsbeispiel 50 bereitgestellten N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-cyclooctylthioethyl]- alanin und aus (S)-Prolin-Methyl-Ester-Hydrochlorid erhalten.

[aß3 = —57,2° (c = 0,4, Methanol). Schmelzpunkt 116-117°C.

20

Beispiele 57 und 58 Die in der nachstehenden Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 56 erhalten.

Tabelle 13

ch,

(R) I r r,-s-chpch-nh-ch-co-n'

1 21 * (sLJ

coocphc i

' c00ch-

Maleate

Beispiel r Nr. 1

Isomer Optische Drehung

(*)

Schmelzpunkt ( o c )

57

,0

[a] 22 „ -68.1,0 (c-0.5, Ethanol)

111-113

58 rirv « ■ c°] " ■ ~56-3°

(c-0.9, Ethanol

Beispiel 59

Herstellung von N-[(R)-l-Carboxy-2-cyclopentylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer)

Ein Anteil von 300 mg vom Maleat des ß-Isomers von dem im Beispiel 57 erhaltenen N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-cyclopentyl-thioethyl]- alanyl-(S)-prolin- Methyl-Ester wurde in 2 ml Ethanol gelöst. Der Lösung wurden 2,9 ml 1N-NaOH bei Raumtemperatur tropfenweise beigegeben. Die Mischimg wurde über Nacht gerührt und unter Eiskühlung mit 2N-HC1 neutralisiert. Das Lösungsmittel wurde vollständig wegdestilliert. Zur Trennung wurde der Rückstand in Methanol gelöst und die Lösung wurde einer Hochlei-stungs-Flüssigchromatographie unterzogen (Kolonne = Chemosorb 7-ODS-H, Elutionsmittel = Methanol, Wasser und Essigsäure). Das Lösungsmittel wurde vollständig wegdestilliert. Nach Beigabe von 4 ml Ether wurden die gefällten Kristalle durch Filtration gesammelt, womit die Titelverbin-55 dung als weisse Kristalle erhalten wurde. Ausbeute 160 mg. Schmelzpunkt 85-95-°C.

[aß2 = —98,0° (c=0,l, Methanol)

Beispiel 60

60 Herstellung von N-[(R)-l-Carboxy-2- (2-indanyl)-thio-ethyl]- alanyl-(S)-prolin (ß-Isomer)

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 59 wurde die Titelverbindung als weisse Kristalle aus 300 mg von dem im Beispiel 58 erhaltenen Maleat des ß-Isomers von N-[(R)-65 l-Ethoxycarbonyl-2-(2-indanyl) thioethyl]-alanyl-(S)-prolin-Methyl-Ester hergestellt. Ausbeute 165 mg. Schmelzpunkt 96-100 °C.

[aß2 = —78,0° (c=0,l, Methanol)

672 315

32

Beispiel 61

Herstellung von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)- phenylalanin-Methyl-Ester (ß-Isomer)-Maleat

Nach dem allgemeinen Vorgehen des Beispiels 39 wurde die Titelverbindung aus dem im Vergleichsbeispiel 29 bereitgestellten N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptylthioethyl]- alanin (ß-Isomer) und aus (S)-Prolyl-(S)-phenylalanin- Methyl-Ester-Hydrochlorid hergestellt.

Md3 = —41,9° (c=0,8, Ethanol)

NMR (CD3OD): S 0,90 (3H, t, J=5Hz), 1,32 (3H, t, J=7Hz), 1,52 (3H, d, J=7Hz), 2,58 (2H, t, J=7Hz), 3,65 (3H, s), 4,29 (2H, q, J=7Hz), 6,26 (2H, s), 7,24 (5H, s)

Herstellungsbeispiel 1 Herstellung von Tabletten

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-hep-tylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin-2- Methoxycarbonylmethyl-Ester (ß-Isomer) enthielt, wurden nach der nachstehenden Formulierung hergestellt.

Komponente

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-hep-tylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin- 2-Methoxycar-bonylmethyl-Ester (ß-Isomer)

Lactose (nach japanischem Arzneibuch) Maisstärke (nach japanischem Arzneibuch) Kristalline Cellulose (nach japanischem Arzneibuch)

Methylcellulose (nach japanischemArzneibuch) Magnesiumstearat (nach japanischem Arzneibuch)

Menge

(g)

5

50 25 25

1,5 1

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptylthioethyl]-alanyl-(S)-prolin-2- Methoxycarbonylmethyl-Ester (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb mit 0,074 mm lichter Maschenweite durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die . Mischung wurde zu Tabletten gepresst. .

Herstellungsbeispiel 2 Herstellung von Kapseln

Eintausend Hartgelatin-Kapseln zur oralen Verabreichung, von denen jede 10 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxy-carbonyl-2-heptylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin-2- Methoxy-ethyl-Ester (ß-Isomer) enthielt, wurden nach der nachstehenden Formulierung hergestellt.

Komponente

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-hep-tylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin-2- Methoxy-ethyl-Ester (ß-Isomer)

Lactose (nach japanischem Arzneibuch) Maisstärke (nach japanischem Arzneibuch) Talk (nach japanischem Arzneibuch) Magnesiumstearat (nach japanischem Arzneibuch)

Menge

(g)

10

80 30 5 1

Die vorstehenden Komponenten wurde fein zerteilt und gründlich gerührt, womit eine homogene Mischung erhalten wurde. Die Mischung wurde in Kapseln der zur oralen Verabreichung gewünschten Grösse eingeschlossen.

Herstellungsbeispiel 3 Herstellung von Injektionen.

Eine sterilisierte wässrige Lösung zur parenteralen Verabreichung wurde nach der nachstehenden Formulierung 5 hergestellt.

Menge

(g)

1

0,3

0,9

0,4 0,1 0,18 0,02 100 (ml)

Komponente

N-[(R)-1 -Ethoxycarbonyl-2-heptylthioethyl]- ala-10 nyl-(S)-prolin-1-Phenylmethyl- 3-piperidyl-Ester (ß-Isomer)-Dihydrochlorid Polyethylenglykol von Molekulargewicht 4000 (nach japanischem Arzneibuch)

Natriumchlorid (nach japanischem 15 Arzneibuch)

Polyoxyethylensorbitan-Monooleat (nach japanischem Arzneibuch)

Natriummetabisulfit (nach japanischem Arzneibuch)

20 Methylparaben (nach japanischem Arzneibuch)

Propylparaben (nach japanischem Arzneibuch)

Destilliertes Wasser zur Injektion 25

Die vorstehend genannten Parabene, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wurden bei 80 °C in etwa 50 ml destilliertes Wasser zur Injektion unter Rührung gelöst. Die Lösung wurde auf 40 °C gekühlt. In die Lösung wurden N-30 [(R)-l-Ethoxycarbonyl-2- heptylthioethylj-alanyl-(S)-prolin-l-Phenylmethyl-3- piperidyl-Ester (ß-Isomer)-Dihydrochlo-rid, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitan-Mono-oleat gelöst. Der Lösung wurde destilliertes Wasser zur Injektion (etwa 50 ml) beigegeben, um das Endvolumen nach 35 Vorschrift einzustellen, und die Mischung wurde durch sterile Filtration unter Verwendung von geeignetem Filterpapier sterilisiert. Ein Milliliter der Lösung wurde in getrennte Ampullen eingefüllt, um injizierbare Präparate herzustellen.

40 Herstellungsbeispiel 4

Herstellung von Tabletten

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-cyclo-pentylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin- Methyl-Ester (ß-Isomer) 45 enthielt, wurden nach der nachstehenden Formulierung hergestellt.

50

55

60

Komponente

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-cyclo-pentylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin- Methyl-Ester (ß-Isomer)

Lactose (nach japanischem Arzneibuch) Maisstärke (nach japanischem Arzneibuch) Kristalline Cellulose (nach japanischem Arzneibuch)

Methylcellulose (nach japanischem Arzneibuch)

Magnesiumstearat (nach japanischem Arzneibuch)

Menge

(g)

5

50 25 25

1,5 1

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-cyclopentylthio-ethyl]- alanyl-(S)-prolin- Methyl-Ester (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von Me-65 thylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb mit 0,074 mm lichter Maschenweite durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde zu Tabletten gepresst.

Herstellungsbeispiel 5 Herstellung von Tabletten.

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2- in-danylthio)-ethyl]-alanyl- (S)-prolin-Methyl-Ester (ß-Isomer) enthielt, wurden nach der nachstehenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge

(g)

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2- in- 5 danylthio)ethyl]- alanyl-(S)-prolin-Methyl-Ester (ß-Isomer)

Lactose (nach japanischem Arzneibuch) 50

Maisstärke (nach japanischem Arzneibuch) 25 Kristalline Cellulose (nach japanischem 25

Arzneibuch)

Methylcellulose (nach japanischem 1,5

Arzneibuch)

Magnesiumstearat (nach japanischem 1

Arzneibuch)

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-indanylthio)-ethyl]- alanyl-(S)-prolin-Methyl-Ester (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb mit 0,074 mm lichter Maschenweite durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde zu Tabletten gepresst.

Herstellungsbeispiel 6 Herstellung von Tabletten

Eintausend Tabletten zur oralen Verabreichung, von denen jede 5 mg Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-hep-tylthioethyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)- phenylalanin-Methyl-Ester (ß-Isomer) enthielt, wurden nach der nachstehenden Formulierung hergestellt.

Komponente Menge

(g)

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-hep- 5

tylthioethyl]- alanyl-(S)-prolyl-(S)-phenylala-

nin- Methyl-Ester (ß-Isomer)

Lactose (nach japanischem Arzneibuch) 50

Maisstärke (nach japanischem Arzneibuch) 25

Kristalline Cellulose (nach japanischem 25

Arzneibuch)

Methylcellulose (nach japanischem 1,5

Arzneibuch)

Magnesiumstearat (nach japanischem 1

Arzneibuch)

33 672 315

Maleat von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-heptylthioethyl]-alanyl-(S)-prolyl- (S)-phenylalanin-Methyl-Ester (ß-Isomer), Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich gemischt und mit einer 5%-igen wässrigen Lösung von 5 Methylcellulose granuliert. Das so erhaltene Granulat wurde durch ein Sieb mit 0,074 mm lichter Maschenweite durchgeführt und mit Magnesiumstearat gemischt, und die Mischung wurde zu Tabletten gepresst.

io Pharmakologischer Test 1 Inhibierende Aktivität gegenüber Angiotensin konvertierendes Enzym (ACE)

Eine 100 jj.1 Menge einer aus Kaninchenlungen-Aceton-Pulver (ein Produkt der Sigma Chemical Co., Ltd., USA) 15 hergestellten Enzymlösung wurde mit 100 jxl einer Probenlösung gemischt. Die Mischung wurde bei 37 °C während 10 Minuten vorsichtig geschüttelt. Der Reaktionsmischung wurden als Substrat 100 (0.1 einer 6,99 mMol Hippuryl-histi-dyl-leucin (ein Produkt des Peptide Institute, Inc., Japan) 20 enthaltenden Lösung beigegeben. Die Mischung wurde bei 37 °C während 45 Minuten unter Schütteln umgesetzt. Die Reaktion wurde beendet, indem der Reaktionsmischung 200 |xl lN-Schwefelsäure beigegeben wurden. Der Reaktionsmischung wurden Natriumchlorid (in Sättigungsmenge) 25 und Diethylether (2 ml) beigegeben, um die durch die Reaktion gebildete Hippursäure zu extrahieren. Die resultierende Mischung wurde während 15 Minuten kräftig geschüttelt und während 5 Minuten bei 2000 Umdrehungen pro Minute zentrifugiert. Eine 1,5 ml Menge der Etherschicht wurde ab-30 geschieden. Nach dem Wegdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand wieder in 1,5 ml destilliertes Wasser gelöst und die optische Absorption bei 228 nm gemessen. Eine Vergleichsprobe wurde hergestellt, indem die gleiche Vorgehensweise wie im vorangehenden wiederholt wurde, ausge-35 nommen dass 100 (il destilliertes Wasser anstelle der Probenlösung verwendet wurden.

Die inhibierende Wirkung wurde berechnet, indem der Wert der optischen Absorption des durch Beigabe der Probenlösung gebildeten Rückstandes vom Wert für die Ver-40 gleichsprobe abgezogen wurde, und der resultierende Wert wurde durch die optische Absorption der Vergleichsprobe dividiert und mit 100 multipliziert, womit ein prozentualer Inhibierungswert erhalten wurde. Die inhibierende Wirkung wurde als IC50 ausgedrückt, d.h. als Konzentration der glei-45 chen Probenlösung in der Reaktionsmischung, bei welcher Konzentration eine 50%-ige Inhibierung erreicht wird.

Die im Experiment verwendeten Testverbindungen werden in der nachstehenden Tabelle 14 zusammen mit den Testresultaten aufgeführt.

50 Tabelle 14 zeigt, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ausgezeichnete inhibierende Wirkung gegen das Angiotensin konvertierende Enzym aufweisen.

672 315

34

Tabelle 14

CH,

CR) ■ I R-, -SCHoCH-NH-CH-CO-N:

I * (s\

COOH

COR)

Verbindung Nr.

Isomer (*)

ACE inhibierende Aktivität IC50 (Mol/1)

CH-

-0H

5.21 x 10

-9

-oh

6.87 x 10~10

o

-OH

1.02 x 10

-9

-NCCH' H '

-OH

6.11 x 10'

5 c5h5ch2nhcch2- -oh

(r,s)

3.42 x IO"7

o ncch2-

-0H

(r,s)

4.43 x 10-7

7 ch3(ch2)6-

-nhch-cooh

I

ch2c6h5

2.41 x 10'

8 ch3(ch2)g- -nhch-c00h ß

CHr

5.63 x 10'

9 ch3(ch2)5-

-nhch-cooh

I

ch(ch3)2

3.35 x 10'

Claims (25)

1. 672 315

   PATENTANSPRÜCHE 1. Prolin-Verbindung gemäss der nachstehenden Formel

   Ï3

   R, -SCH„CH-NH-CI1-C0-N

   I l |

   C00R„

   (1),

   CO-R

   wonn

   R] Adamantyl, Benzocycloalkyl oder gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes C3-C8-Cycloalkyl, Q-Cg-Alkyl oder einen Rest

   R, 0 ^>\ «

   .n-c-ch -

   «6

   worin R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Phenyl-niederalkyl, Naphthyl oder Cycloalkyl bedeuten oder R5R6N- einen Rest gebildeten Gruppe gewählt ist, l-(Aryl-niederalkyl)-piperi-dyloxy, Tocopheryloxy oder einen Rest -N-CH-COORg,

   R7R8

   5

   worin R7 Wasserstoff, R8 Phenyl-niederalkyl und R9 Niederalkyl bedeutet, hat.
2. 5. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher RI die Bedeutung Indanyl oder C5-C8-Cycloalkyl und R4 die 10 Bedeutung Hydroxy, Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, Nie-deralkoxycarbonyl, Halogen und einem Rest

   15

   Co

   R N- bildet, worin R Alkylen ist, bedeutet,

   R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet,

   R3 Niederalkyl bedeutet, und

   R4 Hydroxy, Niederalkoxy, einen Rest -N-CH-COOR9,

   R R8

   worin R7 Wasserstoff und R8 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeuten oder R7 und R8 zusammenge-fasst sind und eine C2-C4-Alkylenbrücke bilden, und R9 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarbamo-yl, Pyridyl, einem Rest

   0

   JOD

   0

   4-(l,l-Diphenylmethyl)-l-piperazinyl und Niederalkoxycar-bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, Aryloxy, Tocopheryloxy, l-(Aryl-niederalkyl)-piperidyloxy, Amino, mit Niederalkoxycarbonyl substituiertes Arylamino, Niederal-kylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino bedeutet, mit der Massgabe, dass R4 nicht Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet, wenn R, C,-C9-Alkyl bedeutet, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
3. 2. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher Ri Benzocycloalkyl oder gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes C3-C8-Cycloalkyl bedeutet.
4. 3. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher Ri Indanyl oder C3-C8-Cycloalkyl bedeutet.
5. 4. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher R] die Bedeutung Benzocycloalkyl oder gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiertes C3-C8-Cycloalkyl und R4 die Bedeutung Hydroxy, Niederalkoxy, substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen und einem Rest

   0

   gebildeten Gruppe gewählt ist, l-(Phenyl-niederalkyl)-piperi-20 dyloxy, Tocopheryloxy oder einen Rest -N-CH-COOR9,

   I I R7R8

   worin R7 Wasserstoff, R8 Phenyl-niederalkyl und Rg Nie-25 deralkyl bedeutet, hat.
6. 6. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher R, die Bedeutung Indanyl oder Cyclopentyl, R2 die Bedeutung Niederalkyl, R3 die Bedeutung Methyl und R4 die Bedeutung Hydroxy, Methoxy, l-Benzyl-3-piperidyloxy, Tocophe-30 ryloxy, ein Rest-NH-CH(CH2C6H5)-COOCH3, Trihaloge-nomethoxy oder mit einem aus der von Methoxy, Methoxy-carbonyl und einem Rest

   35

   gebildeten Gruppe gewählten Rest substituiertes Methoxy 40 oder Ethoxy hat.
7. 7. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher R, Q-Ctj-Alkyl bedeutet.
8. 8. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher Rj 45 C^Cg-Alkyl bedeutet.
9. 9. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher Rj die Bedeutung Q-Q-Alkyl und R4 die Bedeutung substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen und einem

   50 Rest

   .0

   >Ç0

   55

   w gebildeten Gruppe gewählt ist, l-(Aryl-niederalkyl)-piperi-dyloxy, Tocopheryloxy oder einen Rest -N-CH-COOR9,

   R7R8

   60

   worin R7 Wasserstoff, R8 Phenyl-niederalkyl und R9 Niederalkyl bedeutet, hat.
10. 10. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher Ri 65 die Bedeutung C^Cg-Alkyl, R2 die Bedeutung Niederalkyl und R4 die Bedeutung substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen und einem Rest

    3

    672 315

    XX)

    worin Ri und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel gebildeten Gruppe gewählt ist, l-(Phenyl-niederalkyl)-piperi-dyloxy, Tocopheryloxy oder ein Rest -N-CH-COOR9, wor-

    R7R8

    in R7 Wasserstoff, R8 Phenyl-niederalkyl und R9 Niederalkyl bedeutet, hat.
11. 11. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher R, die Bedeutung C7-Alkyl, R2 die Bedeutung Niederalkyl, R3 die Bedeutung Methyl und R4 die Bedeutung l-Benzyl-3-pi-peridyloxy, Tocopheryloxy, ein Rest-NH-CH(CH2C6H5)--COOCH3, Trihalogenomethoxy oder mit einem aus der von Methoxy, Methoxycarbonyl und einem Rest

    0

    b x-ch-co-n

    /"

    (6'),

    10

    co-r

    15

    gebildeten Gruppe gewählten Rest substituiertes Methoxy oder Ethoxy hat.
12. 12. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher Rj Indanyl, R2 Niederalkyl und R4 Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet.
13. 13. Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, in welcher R] C5-C8-Cycloalkyl, R2 Niederalkyl und R4 Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet.
14. 14. Als Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, der Methylester (ß-Isomer) von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-cy-clopentylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin.
15. 15. Als Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, der Methylester (ß-Isomer) von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-(2-indanylthio)-ethyl]- alanyl-(S)-prolin.
16. 16. Als Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, der Methylester (ß-Isomer) von N-[(R)-l-Ethoxycarbonyl-2-hep-tylthioethyl]- alanyl-(S)- prolyl-(S)-phenylalanin.
17. 17. Als Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, der

    1-Phenyl-methyl-3-piperidylester (ß-Isomer) von N-[(R)-1-Ethoxycarbonyl- 2-heptylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin.
18. 18. Als Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, der Methoxycarbonylmethylester (ß-Isomer) von N-[(R)-1-Eth-oxycarbonyl-2-heptylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin.
19. 19. Als Prolin-Verbindung gemäss Anspruch 1, der

    2-Methoxyethylester (ß-Isomer) von N-[(R)-l-Ethoxycarbo-nyl-2-cyclopentylthioethyl]- alanyl-(S)-prolin.
20. 20. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung gemäss der nachstehenden Formel worin R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X die Bedeutung Halogen, Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxy hat, in einem Lösungsmittel im Gegenwart eines Säure bindenden Agens, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu erhalten, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung, worin minde-20 stens einer der Reste OR2, R4 und OR9 Hydroxy bedeutet, mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu erhalten.
21. 21. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung gemäss der nachstehenden Formel

    25

    ro « 3

    r.-sch„ch-nh-ch-co-n 1 21

    30

    coor,

    (la'"),

    co-r

    1.2

    worin Rh R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und 35 RI2 Hydroxy oder einen Rest -N-CH-COOH, worin R7 und

    R7R8

    R8 wie im Anspruch 1 definiert sind mit der Massgabe, dass 40 R,2 nicht Hydroxy bedeutet, wenn R] Q-Cg-Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden Formel

    45

    r1-sch„ch-nh-

    i l1

    coor2

    R,

    i ih-co-n da"),

    50

    co-r

    4a

    R^SCH

    R~

    I 3

    h-nh-ch-co-n

    2Ï

    coor worin R,, R2, R3 und R4 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden Formel r,-sch2ch-nh2 I

    coor2

    worin R], R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R4a die Bedeutung t-Butoxy, p-Methoxybenzyl-oxy, Diphenylmethyloxy, Phthalimidomethyloxy oder ein 55 Rest -N-CH-COORu, worin R7 und R8 die vorstehend an-

    (1), R7R8

    gegebene Bedeutung haben und Rn die Bedeutung t-Butyl 60 hat, mit einer Säure, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu erhalten, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorgani-65 sehen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch an-(5), nehmbares Salz davon zu erhalten.
22. 22. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung gemäss der nachstehenden Formel

    672315

    4

    Ro I 3

    r,-sch_ch-nr-ch-co-n 1 21

    coor.

    (lb),

    co-r

    4b worin Rj, R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und R4b Niederalkoxy, einen Rest -N-CH-COOR9, worin R7,

    I I R7R8

    R8 und Rg wie im Anspruch 1 definiert sind, substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Aryl-carbamoyl, Pyridyl, einem Rest

    X.X) ■

    0

    4-(l,l-Diphenylmethyl)-l-piperazinyl und Niederalkoxycar-bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, Aryloxy, Tocopheryloxy, l-(Aryl-niederalkyl)-piperidyloxy, Amino, mit Niederalkoxycarbonyl substituiertes Arylamino, Niederal-kylsulfonylamino oder Arylsulfonylamino bedeutet, mit der Massgabe, dass R4b nicht Niederalkoxy bedeutet, wenn Rj Cj-Cg-Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der nachstehenden Formel r3

    I

    r,-sch2ch-nh-ch-cooh I

    coor2

    (7),

    worin Rj, R2 und R3 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der nachstehenden Formel

    (8),

    co-r

    4b h

    r1-sch2çh-nh-ch-co-n cook oder co-r

    4b'

    Ro I ^

    r^sci-^ch-nh-ch-co-n coor

    2a

    (24)

    co-r

    4b'

    oder

    10

    Ro

    I3

    r -sch ch-nh-ch-co-n I LI

    c00h

    V

    (25),

    . 15

    co-r

    4a"

    worin R] und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und R2a Niederalkyl bedeutet,

    R*"' Niederalkoxy, einen Rest -N-CH-COOR9a, worin

    20 I I

    R7 R8

    R7 und R8 wie im Anspruch 1 definiert sind und R9a Niederalkyl bedeutet, substituiertes Niederalkoxy, worin der Sub-25 stituent aus der von Niederalkoxy, Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarbamoyl, Pyridyl, einem Rest

    30

    4-(l,l-Diphenylmethyl)-l-piperazinyl und Niederalkoxycar-bonylamino gebildeten Gruppe gewählt ist, Aryloxy, Toco-35 pheryloxy, l-(Aryl-niederalkyl)-piperidyloxy- oder mit Niederalkoxycarbonyl substituiertes Arylamino bedeutet, und R4b'" Hydroxy oder einen Rest -N-CH-COOH worin

    I I R7R8

    40

    R7 und Rg die vorstehend angegebene Bedeutung haben, bedeutet, mit der Massgabe, dass R4a'" nicht Niederalkoxy und R4b"' nicht Hydroxy bedeuten, wenn Ri Q-Cg-Alkyl bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, 45 umfassend die Hydrolyse einer Verbindung der nachstehenden Formel worin R4b die vorstehend angegebene Bedeutimg hat, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu erhalten, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung, worin mindestens einer der Reste OR2 und OR9 Hydroxy bedeutet, mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu erhalten.
23. 23. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung gemäss den nachstehenden Formeln

    50

    13

    r^sch^CH-nh-ch-co-n

    - I

    coor.

    13

    (22)

    55

    CO-R, 111 4a

    (23)

    worin R,, R2a, R3 und R4a'" die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart einer basischen Verbindung, 60 und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu erhalten, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organi-65 sehen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu erhalten.
24. 24. Verfahren zur Herstellung einer Prolin-Verbindung gemäss der nachstehenden Formel

    672 315

    h

    R1-SCH2Ça-HH-CH-CO-N cooa

    (27)

    co-r

    4c'

    worin Rj und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind und

    R^'" Amino, Niederalkylsulfonylamino oder Arylsulfo-nylamino bedeutet, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, umfassend die Hydrolyse einer Verbindung der nachstehenden Formel

    R4 Hydroxy, Niederalkoxy, einen Rest -N-CH-COOR9,

    R? R8

    5 worin R7 Wasserstoff und R8 Wasserstoff, Niederalkyl oder Phenylniederalkyl bedeuten oder R7 und R8 zusammenge-fasst sind und eine C2-C4-Alkylenbrücke bilden, und R9 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, substituiertes Niederalkoxy, worin der Substituent aus der von Niederalkoxy, 10 Niederalkoxycarbonyl, Halogen, Carbamoyl, Arylcarbamo-yl, Pyridyl, einem Rest

    R,-SCH_CK-NH-CH-CO-1 2|

    COOi

    2a

    15

    (26)

    worin Rb R3 und R44.'" die vorstehend angegebene Bedeutung haben und R2a Niederalkyl bedeutet, in Gegenwart einer basischen Verbindung, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Säure, um ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon zu erhalten, und gegebenenfalls die Umsetzung der hergestellten Verbindung mit einer anorganischen oder organischen Base, um ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu erhalten.
25. 25. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Inhibierung von Angiotensin konvertierendem Enzym, umfassend mindestens eine der Prolin-Verbindungen oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon gemäss Anspruch 1, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger.