DE3423743A1

DE3423743A1 - Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3423743A1
Application number: DE19843423743
Authority: DE
Inventors: Nobuyuki Yokohama Kanagawa Fukazawa; Hajime Hiratsuka Kanagawa Iizuka; Tsutomu Katakami; Michihiko Yokohama Kanagawa Miyamoto; Takashi Nishina; Isao Mobara Chiba Shirakawa
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1983-06-29
Filing date: 1984-06-28
Publication date: 1985-01-10
Also published as: GB2143816A; IT1176345B; FR2548184A1; GB8416421D0; IT8421645A1; IT8421645A0

Description

Dr. Horst Schüler

PATENTANWALT EUROPEAN PATENTATTORNEY

" '6000 Frankfurt/Main 1 3 A 2 3 7 4 3

Kaiserstrasse 41

Telefon

Telex

Telegramm

Telekoplerer

Bankkonto

Postscheckkonto

Ihr Zeichen/Your ref. ·

Unser Zeichen/Our ref.:

Datum /Date :

: (0611) 235555

: 04-16759 mapat d

mainpatent frankfurt

(0611) 251615

(CCITT Gruppe 2 und 3)

225/0389 Deutsche Bank AG

282420-602 Frankfurt/M.

M/2536

26. Juni 1984

Dr.HS/k

Beanspruchte Prioritäten:

1. 29. Juni 1983, Japan,
Patentanmeldung No. Il6l77/1983₃

2. 29. Juni 1983, Japan,
Patentanmeldung No. 116179/1983

3. 8. August 1983» Japan,
Patentanmeldung No. 143655/1983,

4. 27. September 1983, Japan,
Patentanmeldung No. 177001/1983,

5. 18. November I983, Japan,
Patentanmeldung No. 216058/1983,

6. 27. Dezember 1983> Japan,
Patentanmeldung No. 244674/1983.

Anmelder·; MITSUI TOATSU CHEMICALS, INC. No. 2-5, Kasumigaseki 3-chome, Chiyoda-ku» Tokyo, Japan.

Benzothiazepin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die Erfindung betrifft neue Benzothiazepin-Derivate und verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es ist allgemein bekannt, daß Angiotensin, das in dem Blut vorhanden ist, auf die glatte Muskulatur von Blutgefäßen einwirkt, um eine intensive Kontraktion derselben und dadurch einen merklichen Anstieg des Blutdrucks zu bewirken. Es gibt zwei Formen von Angiotensin: Angiotensin I und Angiotensin II. Renin, das von den Nieren abgesondert wird, wirkt auf Angiotensinogen, um Angiotensin I zu bilden. Durch die Wirkung von Angiotensin umwandelndem Enzym, das im Blutplasma und in Geweben vorhanden ist, wird Angiotensin I in Angiotensin II umgewandelt. Es ist das Angiotensin II, das biologische Wirkungen besitzt.

Ein Anstieg des Blutdrucks könnte gehemmt werden, indem das Angiotensin umwandelnde Enzym daran gehindert wird, auf Angiotensin I zu wirken. Mit Ausrichtung auf diesen Gedanken gang wurde bisher die Entwicklung von Verbindungen durchgeführt, die als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertension oder Bluthochdruck und anderen cardiovasculären Krankheiten einsetzbar sind.

Es sind jedoch keine Verbindungen erhalten worden, die vom Standpunkt der Effizienz, Nebenwirkungen, Toxicität und dergleichen vollständig zufriedenstellend wären. Deshalb ist es immer noch wünschenswert, derartige Verbindungen zu entwickeln.

Weiterhin erfordern pharmazeutische Anwendungen, daß die gewünschten Verbindungen dementsprechend in hoher Ausbeute hergestellt und leicht von Nebenprodukten und dergleichen

• Λ0-

abgetrennt werden können.

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zu schaffen, die eine hemmende Wirkung auf die Aktivität von Angiotensin besitzen, während sie geringe Toxicität aufweisen.

Es ist weiterhin Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zu schaffen, die als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertension und anderen cardiovasculären Krankheiten brauchbar sind.

Es ist schließlich noch Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verschiedene Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen zu schaffen.

Durch die vorliegende Erfindung werden Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

(I)

geschaffen, worin K Wasserstoff oder eine -CHgg ist, in der R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y Wasserstoff, eine -CHR.-COORj-Gruppe, eine Alkanoyl-Gruppe oder eine -COO(CHp)_nR₁₁-GrUpPe ist, worin R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkylphenylgruppe oder eine Aryl-niedere Alkylgruppe ist, R₁J eine Arylgruppe ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.

Die Benzothiazepin-Derivate der vorliegenden Erfindung

'ΛΑ-

werden im folgenden näher beschrieben.

In der allgemeinen Formel (I) werden die niederen Alkylgruppen, die durch FL und FL dargestellt werden, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Sec-Butyl, t-Butyl und dergleichen besteht. Die Alkanoyl-Gruppe, die durch Y dargestellt wird, wird aus der Gruppe ausgewählt, die aus Pormyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pivaloyl und dergleichen besteht. Die Alkyl-Gruppe, die durch R, dargestellt wird, ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, und spezifische Beispiele dafür umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen. In Benzothiazepin-Derivaten, wie sie im Anspruch 5 beansprucht werden, ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen am meisten zu bevorzugen bei der Verwendung als die Alkyl-Gruppe, die durch R, dargestellt wird. Die Alkenylphenyl-Gruppe, die durch R, dargestellt wird, besitzt die Formel -4- CH₂) —-\O/ / ^und von derartigen Alkylphenyl-Gruppen werden besonders diejenigen bevorzugt, in denen m gleich 1 oder 2 ist (das heißt Benzyl und Phenetyl). Die Aryl-niedere Alkyl-Gruppe, die durch R, dargestellt wird, ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Tolylmethyl, Tolylethyl, Tolylpropyl, Tolylbutyl, Xylylmethyl, Xylylethyl, Xylylpropyl, Xylylbutyl und dergleichen besteht. Als die -COO(CHp) R^-Gruppe, die durch Y dargestellt wird, werden diejenigen besonders bevorzugt, in denen η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. Spezifische Beispiele dafür umfassen Benzyloxycarbonyl, Phenetyloxycarbonyl, Phenylpropyloxycarbonyl, Phenylbutyloxycarbonyl, Phenylpentyloxycarbonyl, ToIylmethoxycarbonyl, Tolylethoxycarbonyl, ToIylpropoxycarbonyl, ToIyIbutoxycarbonyl, Tolylpentyloxycarbonyl, XyIylmethoxycarbonyl, XyIylethoxycarbonyl, Xylylpropoxycarbonyl, XyIyIbutoxycarbonyl, Xylylpentyloxycarbonyl und dergleichen.

Typische Benzothiazepin-Derivate, die in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen, umfassen:

3-Amino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on, 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on, 3-Benzyloxycarbonylamino-2_/3-<lihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)

3-Amino-2-pheny 1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-ll(5H)-on, 3-Benzyloxycarbonylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-it(5H)-on,

3-Amino-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-l,5-benzothia-

3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i|(5H)-on,

5-Carboxymethyl-3~carboxymethylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-H(5H)-on,

5-Carboxymethyl-3-ethoxycaΓbonylmethylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on,

3-Ethoxycarbonylmethylamino-5-t-butoxycarbonylInethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^(5H)-on, 5-Carboxymethyl-3-(l-carboxyethylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on,

5-Carboxymethyl-3-(l-carboxynonylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,

5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-

5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-M(5H)-on,

5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(l-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-ljS-benzothiazepin-'KSHi-on,

3-(l-Ethoxycarbonylnonylamino)-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-l_t5-benzothiazepin-4(5H)-on,

3-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-carboxymethyl-2,3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-M 5H) -on,

5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-l»(5H)-on,

• /β.

3-(1-Ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino)-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-t»(5H)-on, 3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-lt(5H)-on,

S-Carboxymethyl^-carboxymethylamino^-phenyl^^-dihydro-1,5-benzothiazepin-¹! (5H) -on,

5-Carboxymethy1-3-ethoxycarbonylmethylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-M(5H)-on, 5-1-Butoxy carb onyImethy1-3-ethoxy carb onyImethylamino-2-phenyl-2 ,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i»(5H)-on, 5-Carboxymethy 1-3-(l-carboxynonylamino)-2-pheny 1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-¹I (5H) on, 5-Carboxymethyl-3-(l-äthoxycarbonylnonylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-¹l(5H)-on_i 5-t-ButoxycarbonyImethy1-3-(l-öthoxycarbonylnonylamino)-2-pheny 1-2,3-dihydr o-l, 5-benzothiazepin-*l (5H) -on, 3- (1- Carb oxy 1-3-pheny lpropy lamino) -3- carboxymethy 1-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-ⁱl(5H)-on, 5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyImethyl-3-phenylpropy1-amino)-2-pheny1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^(5H)-on, 5-t-Butoxycarbonylmethy1-3-(1-ethoxycarbony1-3-phenylpropy1-amino)-2-pheny 1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i}(5H)-on und dergleichen.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.

NHY² NHY²

I !

ZCH-C-COOR₅ oder XCH₂CHCOOR₅ +

(II) <IH>

(V)

wobei Z Wasserstoff oder Phenyl ist, X ein Halogen ist, Y eine Alkanoylgruppe, -COO(CH₂)_nRjj-Gruppe, in der Rj₁ eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist, R₁- Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und Y' Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CH₂) R^-Gruppe, in der Rj. eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schützgruppe ist.

Unter dem Ausdruck "Amino-Schutzgruppe", wie er hier verwendet wird, werden Schutzgruppen vom Urethantyp wie z.B. p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl,p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3_> ⁱ»,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, t -But oxy carbonyl usw., und Schutzgruppen vom Acyltyp wie z. B. Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Benzoyl usw., verstanden.

Spezieller gesagt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) wird mit 2-Aminobenzolthiol bei einer Temperatur im Bereich von 0° C bis zu dem Siedepunkt der Reaktionsmischung über eine Zeitdauer von einigen Stunden umgesetzt. Diese Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus

-ρ-

Alkoholen (wie Methanol, Ethanol, Propanol usw.) und Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol, Xylol usw.) besteht. Auf diese Weise wird vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z NHY²
SGHCHCOOR₅ (IV)

erhalten. Dann kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) vorzugsweise in eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt werden, indem die erstere allein oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycol, Diphenylether oder dergleichen erhitzt wird. Derselbe Zweck kann erreicht werden, indem ein Dehydratisierungsmittel wie Dicyclohexvlcarbodiimid oder dergleichen, das zum Cyclisieren der Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel (V) geeignet ist, verwendet wird.

Nachdem die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert worden ist, kann die Alkanoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder andere Amino-Schutzgruppe von der Verbindung der allgemeinen Formel (V), wenn es gewünscht wird, nach einem üblichen Verfahren für die Entfernung von Schutzgruppen eliminiert werden. Auf diese Weise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) erhalten werden, in der Y¹ Wasserstoff ist. Wenn beispielsweise Y Benzyloxycarbonyl ist, kann diese Gruppe entfernt werden, indem die Verbindung mit Hydrogenbromid-Essigsäure, Hydrogenbromid-Trifluor· Essigsäure, Hydrogenfluorid oder dergleichen behandelt wird oder die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Essigsäure oder dergleichen gelöst wird und bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von Atmosphärendruck bis 100 kg/cm² in Anwesenheit eines Edelmetallkata-

"Jf-/Ib

lysators, der üblicherweise für die Hydrierung verwendet wird, wie z. B. Palladium-Kohlenstoff, Platin-Kohlenstoff, Platinoxid oder dergleichen, hydriert wird.

Wenn es gewünscht wird, kann die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen kombiniert werden, um ihre Salze zu bilden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) gemäß der vorliegenden Erfindung enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Molekül und besitzt deshalb verschiedenartige optische Isomere. Es wird bemerkt, daß alle derartigen optischen Isomere in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.

Z NHY

I I

HSCHCHCOOR.

(VII)
1

Z NHY

1 I

SCHCHCOOR

OL. >-^NHY'

Reduktion

Z NHY

I !

SCHCHCOOR.

NH,

(IV)

(V)

worin X, Z, Y , R₅ und Y¹ die gleichen Bedeutungen besitzen, wie vorstehend angegeben wurde.

Speziell werden eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Spezifische Beispiele für brauchbare Lösungsmittel umfassen Wasser und organische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform, Benzol usw., und diese Lösungsmittel können allein oder in Kombination verwendet wer den. Dann werden diese Verbindungen unter einer Atmosphäre aus Stickstoff in Anwesenheit einer Base wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin, Cyclohexylamin, Pyridin, Lutidin und dergleichen umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur, die von 0° C bis zu dem Siedepunkt reicht, über eine Zeitdauer von einigen Stun den durchgeführt werden. Auf diese Weise kann vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z NHY²

I I

SCHCHGOOR₅ (VIII)

erhalten werden. Als die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), die in dieser Reaktion verwendet wird, wird diejenige am meisten bevorzugt, in der X Fluor ist. Jedoch verläuft die Reaktion auch wenn X Chlor, Brom oder Jod ist. Das Cystein-Derivat der allgemeinen Formel (VII) kann nach irgendeinem der verschiedenen gut bekannten Verfahren hergestellt werden (W. Foye und M. Verderame, J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 46, 273(1957); L. Zervas und I. Photaki, J. Am. Chem. Soc, 8M, 3887(1962) und dergleichen). Wenn das L- oder D-Isomer des Cystein-Derivats verwendet wird, kann das entsprechende L- oder D-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) selektiv erhalten werden. Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) reduziert, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) zu bilden. Dies kann durchgeführt werden, indem die erstere

_ , _ *"" ^: '" " 3523743

Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, Essigsäure und einer Mischung derselben gelöst wird und dann mit einer Säure wie Essigsäure, Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure oder dergleichen in Anwesenheit eines Metallpulvers wie pulverförmigem Eisen, pulverförmigem Zinn, pulverförmigem Zink oder dergleichen umgesetzt wird. Diese Reduktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0° C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung über eine Zeitdauer im Bereich von einigen Stunden bis zu einigen zehn Stunden durchgeführt werden. Wenn es die Gegebenheiten erfordern, kann diese Reduktion durchgeführt werden, indem die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Essigsäure oder dergleichen gelöst wird und dann bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von

Atmosphärendruck bis 100 kg/cm in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators, der üblicherweise für Hydrierung verwendet wird, wie z.B. Palladium-Kohlenstoff, Platin-Kohlenstoff, Platinoxid oder dergleichen, hydriert wird.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die auf diese Weise erhalten worden ist, kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgewandelt werden, indem die erstere auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben behandelt wird.

XCH₂COOR₂

(X) (IX)

R₃COCOOR₁

" ' 3523743

ζ R-r s-< I³

y—NHCHCOOR₁

CH₂COOR₂ (XIII)

worin X und Z die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkylphenylgruppe oder eine Aryl-niedere Alkylgruppe ist.

Spezieller gesagt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) in einem Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen in Anwesenheit eines geeigneten Entsalzungsmittels wie z.B. Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-t-butoxid oder dergleichen umgesetzt, Diese Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereiöh von *§ⁿ C ble zu dem Siedepunkt der Reaktionsmischung über eine Zeitdauer, die von etwa 0,5 bis 5 Stunden reicht, durchgeführt werden. Auf diese Weise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel

(XI)

GH₂COOR₂

erhalten werden, worin R₂ eine niedere Alkylgruppe ist. Die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) kann in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem die erstere nach einem geeigneten Verfahren (z. B. Verseifung mittels Alkali) hydrolysiert wird. Weiterhin kann, wenn R₂ t-Butyl ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) auch in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem die erstere mit einem nicht schützenden Mittel, das üblicherweise für die Synthese von Peptiden verwendet wird, wie

«20· ""· : ·-· : 3Y23743

Hydrogenchlorid-Dioxan, Hydrogenbromid-Essigsäure oder dergleichen umgesetzt wird.

Das Benzothiazepin-Derivat der allgemeinen Formel (X), das als eines der Ausgangsmaterialien bei diesem Verfahren verwendet wird, kann nach irgendeinem der vorstehend beschriebenen Verfahren (A) und (B) hergestellt werden.

Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in Anwesenheit eines geeigneten Reduktionsmittels umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zu bilden.

Spezieller wird diese Reaktion folgendermaßen durchgeführt:

UnterfKühlen mit Eis oder bei einer Temperatur bis zu 80° C werden die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) und die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in einem Lösungsmittel gemischt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen oder cyclischen Ethern (wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.), Alkoholen (wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Diethylenglycol usw.), Wasser und Mischungen derselben besteht. Dann werden diese Verbindungen mit einem Reduktionsmittel reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zu bilden. Geeignete Reduktionsmittel sind komplexe : Met anhydride wie z. B. Diboran, Natriumborhydrid, Natriumborcyanidhydrid und dergleichen. Das gleiche Ziel kann erreicht werden, indem die Verbindungen in Anwesenheit eines Katalysators hydriert werden, der üblicherweise für Hydrierung verwendet wird, wie z. B. Palladium-Kohlenstoff, Platin-Kohlenstoff, Raney-Nickel, Raney-Kupfer oder dergleichen. Hierbei kann die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 1 bis 300 Atmosphären und bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150° C durchgeführt werden. Es können dabei irgendwelche Lösungsmittel verwendet

. y, _ - - - · -3Ϊ237Α3 - AA-

werden, die üblicherweise für Hydrierung benutzt werden, wie z.B. Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol usw.), Essigsäure, Ethylacetat und dergleichen.

Wenn R. oder R₂ eine Alkylgruppe ist, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem die erstere nach einem üblichen Verfahren hydrolysiert wird (z. B. durch eine Behandlung mit einem Alkali). Weiterhin kann, wenn R₁ oder R₂ t-Butyl ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) auch in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem das erstere der Wirkung eines üblichen Reagens für die Spaltung von t-Butylestemwie z. B. HydrogenChlorid-Dioxan, Hydrogenbromid-Essigsäure oder dergleichen ausgesetzt wird.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung enthält drei asymmetrische Kohlenstoffatome in dem Molekül und besitzt deshalb verschiedenartige Stereoisomere. Es wird bemerkt, daß alle derartigen Stereoisomere innerhalb des Umfange der vorliegenden Erfindung liegen.

Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) kann eine Carboxylgruppe oder zwei Carboxylgruppen in dem Molekül enthalten. In diesem Falle kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit verschiedenen anorganischen oder organischen Basen kombiniert werden, um ihre Salze zu bilden. Spezifische Beispiele für derartige Salze umfassen Metallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze und ähnliche Salze; und Salze, die mit organischen Basen gebildet werden, wie z. B. Lysin- und Dicyclohexylaminsalze und ähnliehe Salze. Weiterhin enthält die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) eine Aminogruppe, die mit verschiedenen Säuren kombiniert werden kann, um salze zu bilden. So kann die Verbindung der allge-

3Ϊ23743

meinen Formel (XIII) beispielsweise mit anorganischen und organischen Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Tartarsäure, Maleinsäure und dergleichen, kombiniert werden, um ihre Salze zu bilden.

Die Benzothiazepin-Derivate der vorliegenden Erfindung, einschließlich ihre Salze, die wie vorstehend beschrieben gebildet sind, besitzen eine starke Hemmwirkung auf das Angiotensin umwandelnde Enzym und üben eine merkliche Depress orwirkung auf solche Modelle von Hypertension wie spontan auftretende Hypertension bei Ratten und dergleichen aus, so daß sie als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertension und andere cardiovascular Krankheiten brauchbar sind. Außerdem sind diese Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Synthese von Koronarerweiterern, psychotropischen Arzneimitteln und dergleichen einsetzbar.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele noch näher erläutert. Diese Beispiele sollen jedoch den Umfang der Erfindung nicht einschränken.

Beispiel 1

Herstellung von N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein:

Eine Mischung, die aus 8,6 g oC -Acetylaminoacrylsäure, 20 g 2-Aminobenzolthiol und 50 ml Ethanol bestand, wurde eine Stunde lang erhitzt. Nachdem das Ethanol abdestilliert war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Nach der Umjcrifstallisation von Ethanol wurden 8,9 g des gewünschten Produktes erhalten. Sein Schmelzpunkt (m.p.) betrug 1^3 - 144° C.

3523743

Beispiel 2

Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl) cysteinmethylester:

2,72 g N-Benzyloxycarbonyl-ß-chloralaninmethylester wurde in 10 ml Ether gelöst, und es wurden 1,0 g Triethylamin hinzugegeben.

Nach der Zugabe von 1,5 g 2-Aminobenzolthiol wurde die entstandene Mischung bei Raumtemperatur einen Tag lang stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und die Mutterflüssigkeit wurde unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen. Elution mit Chloroform lieferte 1,5 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cysteinmethylester. Bei der Analyse durch DünnschichtChromatographie (TLC) unter Verwendung einer Art 5715-Platte (Merck & Co,, Inc.; für die Zwecke von TLC wurden Art 5715-Platten in all den folgenden Beispielen verwendet) und Chloroform (CHCl,) als das Entwicklungslösungsmittel zeigte der N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl) cysteinmethylester einen R_f-Wert von 0,2. Dieser N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cy8teinmethylester wurde cyclisiert, um 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu bilden.

Dann wurden 15 ml einer 25 %igen Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure zu 3,0 g des 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3~ dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons hinzugegeben,und die entstandene Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, um 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten.

3Ϊ23743

Beispiel 3

Herstellung von N-Benzyloxycarbony;L-S-(2-aminophenyl)-cystein;

2,4 g N-Benzyloxycarbonyl-ß-chloroalaninmethylester und 611 mg Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Methanol suspendiert. Nach der Zugabe von 1,22 g 2-Aminobenzolthiol wurde die entstandene Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 10 ml 1N NaOH wurde die entstandene Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Ether mehrere Male gewaschen, um 520 mg N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein zu erhalten.

' . te . " ' "" ' 3Ϊ23743

Das so erhaltene N-Benzyloxyearbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein besaß einen Schmelzpunkt von 150 - 151° C.

Auf die gleiche Weise, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wurde das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein cyclisiert, um 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu bilden. Dann konnte 3-Amino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on auf die gleiche Weise, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, erhalten werden.

Beispiel *i

Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl) cystein:

23 g oC -Benzyloxycarbonylaminoacrylsäure und 30 g 2-Aminobenzolthiol wurden in 20 ml Ethanol gelöst, und dann wurde die entstandene Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben, um so Kristal lisation zu bewirken. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 17,8 g der gewünschten Verbindung zu erhalten, ihr Sehmelzpunkt war 150 - 151° C.

Beispiel 5

Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein:

5,0 g N-Benzyloxycarbonyl-ß-bromalanin und 2,5 g 2-Aminobenzolthiol wurden in 50 ml Methanol gelöst. In einem Strom aus Stickstoffgas wurden 3,4 g Triehtylamin tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann durch

- *9 - ***" ^: '"" ^: 3S23743

Zugabe von Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, um 3,5 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein zu erhalten.

Das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein, das auf diese Weise erhalten worden war, besaß einen Schmelzpunkt von 150° C.

Auf die gleiche Weise wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wurde N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein cyclisiert, um 3-Benzyloxycarbonylamino-2^-dihydro-l^-benzothiazepin-l|(5H)-on zu erhalten. Dann konnte 3-Amino-2,3-dihydro-ljS-benzothiazepin-MSHj-on auf die gleiche Weise erhalten werden, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist.

Beispiel 6

Herstellung von 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-lJ(5H)-on:

1,2 g N-acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein wurden in 20 ml Xylol gelöst, und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten Kristalle abgetrennt und mit Methanol gewaschen, um 0,8 g der gewünschten Verbindung oder 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Ihr Schmelzpunkt war 283 - 286⁰C.

Beispiel 7

Herstellung von 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiasepin-il(5H)-on:

16,6 g N-Acetyl-ß-chloralanin und 12,5 g 2-Aminobenzolthiol wurden in 50 ml Ethanol gelöst. In einem Strom aus Stickstoffgas wurden 10,1 g Triethylamin tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Ethanol ab-

35*23743

destilliert, und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und von Ethanol umkristallisiert, um 13,5 g N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein zu erhalten.

Das so erhaltene N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein besaß einen Schmelzpunkt von 143 - 144° C.

1,2 g des N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cysteine wurden in 20 ml Xylol gelöst, und die entstandene Läsung wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit Methanol gewaschen, um 0,8 g 3-Acetylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten.

Das so erhaltene 3-Acetylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on besaß einen Schmelzpunkt von 283 - 286° C.

Beispiel 8

Herstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

17,8 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein wurden in 250 ml Xylol gelöst, und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluß vier Stunden lang erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgetrennt, um 12,1 g der gewünschten Verbindung oder 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Ihr Schmelzpunkt war 149 - 151°C.

Beisplel 9

Herstellung von 3-(L)-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

42Og N-Benzyloxycarbonyl-fi-chloro-L-alanin und 247 g 2-Aminobenzolthiol wurden in 2 1 Methanol gelöst. In einem Strom aus Stickstoffgas wurden 34Og Triethylamin tropfenweise bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurden etwa 1 g Jod zugegeben. Dann wurde das Methanol unter Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und von Ethanol umkristallisiert, um 385 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cystein zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des so erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cysteins waren wie folgt:

Schmelzpunkt 167 - 169° C,

28

= -18,9 (C = 1,1, wobei C die Probenkonzentration in g/dl und im folgenden das gleiche ist, Lösungsmittel AcOH).

17,8 g des N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cysteins wurden in 200 ml Xylol gelöst und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluß vier Stunden lang erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben. Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen,um 12,6 g 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des so erhaltenen 3-(L)-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons waren die folgenden:

Schmelzpunkt 184 - 185° C.

27

= -230,8° (C = 0,63; Lösungsmittel MeOH).

Dann wurden 15 ml einer 25%igen Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure zu 3,0 g des 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, um 2,45 g 3-(L)-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des so erhaltenen 3-(L)-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromids waren die folgenden :

Schmelzpunkt 260° C oder höher.

£06 ] ^2? - -235,9° (C = 0,54; Lösungsmittel MeOH). D

Wenn racemisches N-Benzyloxycarbonyl-ß-chloralanin als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde racemisches N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein erhalten, welches sei-""^ nerseits auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben behandelt wurde, um racemisches 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu bilden. Das so erhaltene racemische 3-Benzyloxycarbonylaaiino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on besaß einen Schmelzpunkt von 149-151° C.

Beispiel 10

Herstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepln-4(5H)-on:

14,1 g o-Fluoronitrobenzol und 25,5 g N-Benzyloxycarbonylcystein wurden in 100 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 20 g Triethylamin wurde die entstandene Mischung unter Rück-

. 3*23743

fluß 20 Stunden lang erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurden 200 ml Ethylacetat zu dem Rückstand hinzugegeben, und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit schwacher Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer wässerigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert, und der Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei eine 5s1-Mischung von Benzol und Essigsäure als Eluationsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 3,8 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein erhalten.

Bei der Analyse durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol und Essigsäure als Entwicklungslösungsmittel zeigte das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein einen R_f-Wert von 0,45.

3,0 g des N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cysteins wurden in 30 ml Ethanol gelöst, und 3,0 g pulverförmiges Eisen wurden hinzugegeben. Nach der Zugabe von 1 ml Essigsäure und 10 ml Wasser wurde die entstandene Reaktionsmischung unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Ether gewaschen, durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert und dann mit Ethylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde von Ethanol umkristallisiert, um 1,2 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein zu erhalten.

Das so erhaltene N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein

3"Α2"3743

besaß einen Schmelzpunkt von 149 - 151° C.

3,46 g des N-Benzyloxycarbony1-S-(2-aminophenyl)cysteins wurden in 50 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 1,15 g N-Hydroxysuccinimid und 2_fO6 g Dicyclohexylcarbodiimid zu der Lösung hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Nachdem der ausgefallene Harnstoff abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Dann wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben, und der entstandene Niederschlag wurde mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 2,9 g 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten.

N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein konnte auch erhalten werden, indem das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein nach dem folgenden Verfahren reduziert wurde:

3,0 g des N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein wurden in 50 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 500 mg 5 % Palladiumsulfid-Kohlenstoff wurde die entstandene Mischung bei Atmosphärendruck und üblicher Temperatur 20 Stunden lang hydriert. Nachdem der Katalysator abfiltriert wor- ^- den war, wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden von Ethanol umkristallisiert, um 2,2 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein zu erhalten,

Das so erhaltene N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein besaß einen Schmelzpunkt von 150 - 151° C.

Wenn o-Fluoronitrobenzol und N-Benzyloxycarbonyl-L-cystein als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)-L-cystein erhalten, welches

3*2*3743

seinerseits auf die gleiche Weise behandelt wurde, wie es vorstehend beschrieben wurde, um N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cystein zu bilden. Dann wurde das letztere cyclisiert, um 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Das so erhaltene 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on besaß einen Schmelzpunkt von 184 - 185° C.

Beispiel 11

Herstellung von 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

14 ml einer 25%igen Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure wurden zu 3,0 g 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von Ether wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, um 2,45 g des Hydrobromids der gewünschten Verbindung oder 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Sein Schmelzpunkt betrug 290° C oder mehr.

1,0 g dieses Hydrobromids wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch die Zugabe einer wässerigen Lösung von Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, um 0,7 g 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Als es erhitzt wurde, um seinen Schmelzpunkt zu bestimmen, zersetzte es sich bei 182° C.

Beispiel 12

Herstellung von 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H) -on:

1,0 g 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurden in 20 ml Methanol gelöst und dann bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 50 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff hydriert. Auf diese Weise wurde die gewünschte

- -Z6 -

Verbindung oder 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on erhalten.

Beispiel 13

Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-ßphenylcystein;

/amino—
20 g oC-Benzyloxycarbonyl-ß-pnenylacrylsäure und 10 g o-Aminobenzolthiol wurden mit 40 ml Ethanol gemischt, und dann wurde die entstandene Mischung unter Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene kristalline Bestandteil durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethanol gewaschen, um 2,7 g Kristalle zu erhalten. Dieses Produkt zersetzte sich bei 198° C.

Beispiel 14

Herstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

2,7 g des in Beispiel 13 erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-ß-phenylcysteins wurden in 60 ml Xylol suspendiert, und die entstandene Suspension wurde unter Rückfluß 3 Stunden lang erhitzt. Danach wurde die Apparatur auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethanol gewaschen, um 1,9 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 246 - 248° C.

Beispiel 15

Herstellung von 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid;

5,4 g der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung wurden in einer 25 %igen Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure gelöst. Nachdem 2 Stunden vergangen waren, wurden 15 ml Essigsäure zu der Lösung hinzugegeben, und die entstandene Mi-

schung wurde eine Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von Ether wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 4,0 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 300° C oder höher.

Ihr Infrarot(IR)-Absorptionsspektrum (gemessen in einer KBr-Tablette) zeigte eine Absorptionsbande, die für C=O bei 1670 cm" charakteristisch ist.

Beispiel 16

Herstellung von 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

1,5 g der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung wurden in 70 ml Methanol gelöst und dann bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 100 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff hydriert.

Nachdem die Absorption von Wasserstoff abgestoppt worden war, wurde der Katalysator abfiltriert, und die entstandene Methanollösung wurde konzentriert, um die gewünschte Verbindung oder 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Zu dieser Verbindung wurden eine 25 %ige Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure und danach Ether hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid zu erhalten. Das Infrarotspektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes stimmten mit denjenigen der Verbindung überein, die in Beispiel 15 erhalten worden waren.

Beispiel 17

Die in Beispiel 14 erhaltene Verbindung wurde nach einem

alternativen Verfahren hergestellt.

1,0 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-ß-phenylcystein wurde mit 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und 15 ml N,N-Dimethylformamid^?ui<i^Sdie' entstandene Mischung wurden fünf Stunden lang gerührt. Nachdem die Mischung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurden 20 ml -Ethylacetat.zu dem Rückstand hinzugegeben, und die unlöslichen Substanzen wurden entfernt. Danach wurde die Lösung konzentriert, um die gewünschte Verbindung oder 3-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes stimmten mit denjenigen der Verbindung überein, die in Beispiel 14 erhalten worden war.

Beispiel 18

Herstellung von 3-Amino-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-onhydrochlorid;

2,0 g 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-onhydrobromid wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurden 600 mg Natriumhydrid (in Form einer 60 %igen Suspension in 01) hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei 50° C 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1,21g Ethylbromacetat in 5 ml Dimethylformamid hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde 3 Stunden bei 50° C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Benzol zu dem Rückstand hinzugegeben und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Das unter Unterdruck konzentrierte Filtrat und das entstandene ölige Material wurden in Ether gelöst. Dann wurde Hydrogenchlorid-Ether zu der Lösung so hinzugegeben, daß Kristallisation bewirkt wurde. Auf diese Weise wurden 1,97 g der gewünschten Verbindung erhalten. Als die Verbindung erhitzt wurde, um ihren Schmelzpunkt zu bestimmen, zersetzte sie sich bei 218° C.

3A23743

Beispiel 19

Herstellung von 3~Amino--5-t--butoxycarbonylinethyl-2,3--dihydro-1 ,5-benzothiazepin-4 (5H) -on;

Auf die gleiche Weise, wie es in Beispiel 18 beschrieben worden ist, wurde t-Butylbromacetat mit dem entsprechenden Benzothiazepin umgesetzt, um die gewünschte Verbindung oder 3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu erhalten. Ihr Schmelzpunkt war 97 99° C.

Beispiel 20

Herstellung von 3~CI-Carboxy-3-phenylpropylainino)-5--carboxymethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

1,2 g S-O-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropylaminoJ-S-ethoxycarbonylmethyl-2,3--dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on wurden in 15 ml Ethanol gelöst, und es wurden 6 ml 1N NaOH hinzugegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur so gerührt, daß weiße Kristalle ausfielen. Nach 1,5 Stunden wurde das Ethanol unter Unterdruck abdestilliert und Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugegeben. Nachdem eine kleine Menge der unlöslichen Substanzen abfiltriert worden war, wurde das Filtrat auf pH 3-4 mit 6N Chlorwasserstoff säure eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 650 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionsbande:

IR^KBr, cm""¹: 3440, 1740, 1690, 1400, 1220, 760, 710. max

- 3·θ -

Beispiel 21 Herstellung von 3- (1-Ethoxycarbony 1-3-pheny!propylamine?)-5-

-i,5-benzothiazepin-4 (5H)»on;

1,8 g 3-Amino-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid wurden mit 2,5 g Ethylbenzylpyruvat und 30 ml Ethanol gemischt, und die entstandene Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumcarbonat auf pH 5-7 eingestellt. Nachdem die Mischung zwei Stunden lang stehengelassen worden war, wurde

^ eine Lösung von 0,7 g Natriumborcyanidhydrid in 10 ml Ethanol über eine Zeitdauer von einer Stunde tropfenweise hinzugegeben. Zu dieser Mischung wurden 5 ml Essigsäure und dann 2,5 g Ethylbenzylpyruvat hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurden 2,0 g Ethylbenzylpyruvat hinzugegeben und die Mischung wurde Über Nacht stehengelassen. Nachdem das Ethanol abdestilliert worden war, wurden 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoff säure zu dem Rückstand hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von 80ml Wasser wurde die Mischung mit Ether extrahiert. 5 ml Hydrogenchlorid-Ether wurden zu dem Etherextrakt hinzugegeben, und die abgetrennten öligen Substanzen wurden isoliert. Weiterhin wurden 10 ml 6 N Chlorwas-

'"^v serstoffsäure zu der Ätherschicht hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde eine Weile gerührt und dann stehengelassen. Die untere Schicht wurde isoliert und mit dem vorher erhaltenen öligen Material kombiniert, woraufhin Waschen mit Ether folgte. Die wässerige Schicht wurde mit einer Natriumhydroxidlösung auf pH 2-3 eingestellt und dann mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Produkt konzentriert, um 1,28 g der gewünschten Verbindung in Form eines öligen Materials zu erhalten.

Das Infrarotspektrum (gemessen zwischen NaCl-Platten) dieser Verbindung zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionsbande:

J ^_ "' ^{: %}· ^: 3^23743

_IRNaCl ^ C_1n-I. 1760, 1690, 1490, 1210, 1040, 880, 710. max

Beispiel 22

Herstellung von S-Carboxymethyl-S-(i-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3~dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid:

Die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung wurde mit Ethylbenzylpyruvat auf die gleiche Weise umgesetzt, wie es in Beispiel 21 beschrieben ist. Auf diese Weise wurde 5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form einer öligen Substanz erhalten.

15 ml einer Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan wurde zu 4,5 g des vorstehenden Diesters hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach Fertigstellung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert, und Ether wurde zu dem Rückstand hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 1,65 g der gewünschten Verbindung oder S-Carboxymethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3~dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid zu erhalten. Ihr Infrarotspektrum zeigte die folgenden Absorptionshauptbanden :

IR^KBr, cm"¹; 3440, 1750, 1690, 1480, 1390, 1220, 760, 710. max

Beispiel 23

Herstellung von 5~t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonylethylamlno)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

1,5 g 3-Amino-5-t-Butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 2,0 g Ethylpyruvat wurden in 15 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,3 ml Essigsäure wurde die entstandene Mischung 2 Stunden lang gerührt. Dann

- 3"2 -

wurde eine Lösung von 420 mg Natriumborcyanidhydrid in 8 ml Ethanol tropfenweise langsam hinzugegeben. Nachdem diese Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,0g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.

Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Entwicklungsmitt^x analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecke mit den R--Werten von 0,5 und 0,6.

Beispiel 24

Herstellung von 5-Carboxymethyl~3-(1-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid;

0,9 g des S-t-Butoxycarbonylmethyl-S-O-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, das in Beispiel 23 erhalten worden war, wurden in 10 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst und dann bei Raumtemperatur 30 Minuten umgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 5O:3:5-Mischung von Chloroform, Methanol und Essigsäure als dem Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 400 mg der gewünschten Verbindung erhalten.

Die Ergebnisse der Analyse dieser Verbindung durch Infrarotspektroskopie, kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektroskopie und Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer 5O:3:5-Mischung von Chloroform, Methanol und Essig-

kv-

säure als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:

IR^KBr , cm"¹: 3440, 1740, 1680, 1480, 1230, 1010. max

NMR(DMSO-D₆), ppm: 1,0-1,4(6H), 3,2-3,4(2H), 3,7-4,3(5H),

4,6-4,8(1H), 7,2-7,7(4H).

TLC: R_f = 0,65.

Beispiel 25

Herstellung von 5-Carboxymethyl-3-(1-carboxyethylamino)- 2, 3-~dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -onhydrochlorid:

200 mg des in Beispiel 24 erhaltenen 5-Carboxymethyl-3-(1-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid wurden in 5 ml Wasser und 1,5 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dann bei Raumtemperatur eine Stunde umgesetzt. Danach wurde die Lösung auf pH 1-2 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt und unter Unterdruck bis zur Trockenheit konzentriert. Ethanol wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die unlöslichen Substanzen wurden durch Filtrieren entfernt. Nachdem das FiI-trat konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Auf diese Weise wurden 150 mg der gewünschten Verbindung erhalten.

Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie und kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektroskopie waren die folgenden:

IR*®¹" , cm"¹: 3420, 1740, 1670, 1480, 1220, 1110, 770. max

NMR(DMSO-D₆), ppm: 1,3-1,5(3H), 3,7-4,3(5H), 4,6-4,8(1H),

7,3-7,7(4H).

Beispiel 26

Herstellung von 3-Ethoxycarbonylmethylamino-5-t"-butoxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

1,2 g S-Amino-S-t-butoxycarbonylmethyl^,3-dihyäro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 5,0 g Ethylglyoxylat wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,3 ml Essigsäure wurde die entstandene Mischung 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 400 mg Natriumborcyanidhydrid in 7 ml Ethanol tropfenweise langsam hinzugegeben. Nachdem diese Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde sie unter Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,25 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.

Als diese Verbindung durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie einen R--Wert von 0,45.

Beispiel 27

Herstellung von S-Carboxymethyl-S-ethoxycarbonylmethylamino-2,3~dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid;

1,25 g des in Beispiel 26 erhaltenen 3-Ethoxycarbonylasethylamino-5-t~butoxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on wurden in 10 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst und dann bei Raumtemperatur eine Stunde lang umgesetzt. Nachdem diese Lösung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Auf diese Weise wurden

- 35 -

720 mg der gewünschten Verbindung erhalten. Als die Verbindung erhitzt wurde, um ihren Schmelzpunkt zu bestimmen, zersetzte sie sich bei 248° C.

Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie, kernmagnetische Resonanzspektroskopie und Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1t1-Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:

" — 1

, cm : 3060, 2740, 1760, 168O, 1390, 1260, 1030, 780, max

NMR(DMSO-D₆), ppm: 1,1-1,3(3H), 3,2-4,8(9H), 7,2-7,8(4H). TLC: R_f = 0,7.

Beispiel 28

Herstellung von 5-Carboxymethyl-3-carboxymethylamino-2,3-dihydro-1, 5->benzothiazepin-4 (5H)-onhydrochlorid:

420 mg des in Beispiel 27 erhaltenen 5-Carboxymethyl-3-ethoxycarbonylmethylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid wurden in 5 ml Wasser, 3 ml Ethanol und 3,5 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dann 2 Stunden lang umgesetzt. Danach wurde die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1-2 eingestellt und bis zur Trockenheit unter Unterdruck konzentriert. Es wurde Ethanol zu dem Rückstand hinzugegeben, und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Nachdem das Filtrat konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Auf diese Weise wurden 350 mg der gewünschten Verbindung erhalten.

Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie und Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1:1-Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:

IR^KBr , cm"¹: 3440, 2980, 1750, 1680, 1480, 1400, 1220, 780. max

TLC: R_f = 0,4.

Beispiel 29

Herstellung von 3-(1-Ethoxycarbonylnonylamino)-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:

1,3 g 3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 3,0 g Ethyl-2-ketodecanoat wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,3 ml Essigsäure wurde die entstandene Mischung 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 420 mg Natriumborcyanidhydrid in 7 ml Ethanol tropfenweise hinzugegeben. Nachdem diese Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde sie unter Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 7:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,8 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.

Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 6:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie einen R_f-Wert von 0,65.

Beispiel 30

Herstellung von 5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonylnonylamino) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:

1,7 g des in Beispiel 29 erhaltenen 3-(1-Ethoxycarbonylnonylamino) -5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons wurden in 12 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst und dann bei Raumtempera-

• 4t·

3*23743

tür eine Stunde lang umgesetzt. Nachdem diese Lösung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurden 0,6 ml Triethylamin zu dem Rückstand hinzugegeben. Dieses Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 5:2-Mischung von Benzol und Essigsäure als dem EIuationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,1 g der gewünschten Verbindung in Form einer farblosen, transparenten öligen Substanz erhalten.

Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie, kernmagnetische Resonanzspektroskopie und Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:3-Mischung von Benzol und Essigsäure als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:

IR , cm ': 2940, 1750, 1690, 1600, 1490, 1400, 1220, 1030. max

NMR(DMSO-D₆), ppm: 0,7-1,6(2OH), 2,6-3,5(4H), 3,8-4,2(3H),

4,5-4,8(1H), 7,2-7,7(4H).

TLC: R^ = 0,8.

Beispiel 31

Herstellung von 5-*Carboxymethyl-3-(1-carboxynonylamino)-2 , 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:

690 mg des in Beispiel 30 erhaltenen S-Carboxymethyl-S-(1-ethoxycarbonylnonylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons wurden in 10 ml Ethanol und 4 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurde der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und durch und durch mit Wasser gewaschen, um 600 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

^23743

Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie, kerninagnetische Resonanzspektroskopie und Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1:1-Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:

IR^KBr _f cm~¹: 344O_f 2960, 1740, 1690, 1480, 1400, 1230, 770. max

NMR(DMSO-D₆), ppm: 0,7-1,0(3B), 1,0-1,6(14H), 2,8-3,2(2H), 3,2-3,6(2H), 4,0-4,3(1H), 4,6-4,9(1H), 7,1-7,7(4H).

TLC: R_f = 0,85.

Beispiel 32

Herstellung von 3~Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:

4,8 g 3~Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid wurden in 80 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 1,2 g Natriumhydrid (in Form einer 60 %igen Suspension in öl) wurde die entstandene Mischung eine Stunde lang bei 50° C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 2,7 g t-Butylbromacetat in 10 ml N,N-Dimethylformamid hinzugegeben, und die Mischung wurde eine weitere Stunde bei 50° C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter unterdruck abdestilliert worden war, wurde Hexan zu dem Rückstand hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Das Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether, mit Hasser und dann mit Ether gewaschen, um 4,0 g der gewünschten Verbindung zu erhalten. Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 178 - 180° C.

3%23743

Beispiel 33

Herstellung von 5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:

1,2 g der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung wurden mit 2,0 g Ethylbenzylpyruvat, 20 ml Ethanol und 1 ml Essigsäure gemischt und durch Erwärmen auf 40° C darin gelöst. Die entstandene Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Danach wurde eine Lösung von 400 mg Natriumborcyanidhydrid in 10 ml Ethanol tropfenweise langsam zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, die dann über Nacht stehengelassen wurde. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Unterdruck konzentriert. Das Konzentrat wurde fraktioniert und gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Eluationsmittel. Auf diese Weise wurden 1,66 g der gewünschten Verbindung erhalten.

Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 7:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie einen R^-Wert von 0,7.

Beispiel 34

Herstellung von S-Carboxymethyl-S-n-ethoxycarbonyl-S-phenylpropylamino)-2~phenyl-2 , 3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid:

1,66 g der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 6N-LÖsung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst, und die entstandene Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ether hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen,

s 3*23743

- 40 -

um 1,1 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Die Infrarotabsorptionscharakteristiken und die kernmagnetischen Resonanzcharakteristiken dieser Verbindung waren die folgenden:

IR^KBr , cm"¹; 1730, 1670, 1470, 1450, 1210, 1020, 700. max

NMR(DMSOD₆), ppm: 0,9-1,2(3H), 1,3-2,1(4H).

Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:3-Mischung von Benzol und Essigsäure als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit R--Werten in der Nähe von 0,8.

Die obige Verbindung ist eine Mischung von Diastereomeren, die getrennt werden können, wenn es gewünscht wird.

Beispiel 35

Herstellung von 3-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-carboxymethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

400 mg der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung gelöst, die aus 5 ml Ethanol und 2,9 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid bestand, und die entstandene Lösung wurde 4 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurde sie in 40 ml Wasser gelöst und eine kleine Menge unlöslicher Substanzen wurde entfernt. Dann wurde die wässerige Lösung auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen, um 280 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung waren die folgenden:

IR^KBr , cm"¹: 1730, 1710, 1670, 1470, 1390, 1200, 700. max

Als die Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1:1-Mischung von n-Butanol, Wasser und Essigsäure als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit R_f-Werten von 0,65 und 0,8, was ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere können getrennt werden, wenn es gewünscht wird.

Beispiel 36

Herstellung von S^t^-Butoxycarbonylmethyl-S-ethoxycarbonylmethylamino--2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on;

Das Verfahren von Beispiel 33 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 1,2 g des in Beispiel 32 erhaltenen 3-Amino-5-tbutoxycarbonylmethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons mit 3,0 g Ethylglyoxylat umgesetzt wurden.

Das entstandene Konzentrat wurde fraktioniert und gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 4:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Eluationsmittel. Auf diese Weise wurden 1,2g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.

Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 4:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie einen R_-Wert von 0,5.

Beispiel 37

Herstellung von 5-CarIx>xymethyl-3-ethoxycarbonyIamiriö-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid;

/methyl rla "

1,2 g der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung wurden in ίο ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst, und die entstandene Lösung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ether hinzugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle

*"' ^: ""' ^: Ϊ423743 - μ -

wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 1,0 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Der Schmelzpunkt dieser Verbindung konnte nicht bestimmt werden, weil sich die Verbindung bei 202-205° C zersetzte.

Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung und das Ergebnis ihrer Analyse durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:3-Mischung von Benzol und Essigsäure waren die folgenden:

IR^KBr cm"¹; 1740, 1670, 1380, 1230, 1020, 850, 770. max,

TLC: R_f = 0,25.

Beispiel 38

Herstellung von S-Carboxymethyl-S-carboxymethylamino^- phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid:

410 mg der in Beispiel 37 erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung gelöst, die aus 3,5 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid und 5 ml Ethanol bestand und die entstandene Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1-2 eingestellt und bis zur Trockenheit unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Nachdem das Filtrat konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 330 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Als diese Verbindung erhitzt wurde, um ihren Schmelzpunkt zu bestimmen, begann sie sich allmählich in der Nähe von 100° C zu zersetzen.

Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung und das Ergebnis ihrer Analyse durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1:1-Mischung von n-Butanol,

Wasser und Essigsäure waren die folgenden:

IR^KBr _f cnf¹: 1730, 1670, 1470, 1450, 1400, 1320, 1200, 770. max

TLC: R_f « 0,4.

Beispiel 39

Herstellung von 5~t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonylnonylamino) ~2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin--4(5H)-on:

1,1 g der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung wurden mit 3,0 g Ethyl-2-ketodecanoat auf die gleiche Weise umgesetzt, wie es in Beispiel 33 beschrieben ist. Das Reaktionsprodukt wurde fraktioniert und gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Eluationsmittel. Auf diese Weise wurden 1,3 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.

Als diese Verbindung durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer 8:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit R_f-Werten von 0,92 und 0,88, was ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere konnten getrennt werden, wenn es gewünscht wird.

Beispiel 40

Herstellung von S-Carboxymethyl-S-n-ethoxycarbonylnonyltoiino)-2-phenyl-2,3~dihydro-1,5~benzothlazepin-4(5H)-onhydrochlorid:

1,3 g der öligen Substanz, die in Beispiel 39 erhalten worden war, wurden in 10 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst, und die entstandene Lösung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde Ether hinzugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und

mit Ether gewaschen, um 800 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung waren die folgenden:

TfRr- —.1

IR* , cm ', 2920, 2860, 1730, 1670, 1470, 1450, 1200, 1020. max

Als die Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:1-Mischung von Benzol und Essigsäure als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit R--Werten von 0,45 und 0,55, was ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere können getrennt werden, wenn es gewünscht wird.

Beispiel 41

Herstellung von 5-Carboxymethyl-3-(1-carboxynonylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;

300 mg der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung gelöst, die aus 1,6 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid und 1 ml Ethanol bestand. Die entstandene Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur und dann eine Stunde lang bei 60° C gerührt. Nach der Zugabe von Ethanol wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethanol gewaschen. Diese Kristalle wurden in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen, um 170 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.

Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung waren die folgenden:

IR^KBr, cm'¹: 2920, 2860, 1730, 1710, 1680, 1470, 1450, ^maX 1390, 1320, 1210.

'' ^: '"' ^: " 3ΓΛ23743

-JrS -

Als die Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:3-Mischung von Benzol und Essigsäure als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit R_f-Werten von 0,15 und 0,25, was ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere können getrennt werden, wenn es gewünscht wird.

Beispiel 42

Pharmakologischer Test typischer Verbindungen gemäß der Erfindung:

Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können getestet werden, indem ihre Hemmwirkung oder Inhibitorwirkung auf das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE von englisch : angiotensin converting enzyme) bewertet wurde. Unter Verwendung von ACE, das von Kaninchenlungen isoliert worden war, wurde eine in vitro-Bewertung von Inhibitorwirkungen auf ACE-Aktivität nach dem Verfahren von Cushman durchgeführt (Biochem. Pharmacol., 20, 1637(1971)).

Als die Verbindung von Beispiel 20 mit Konzentrationen von 0,1 ,uM bzw. 0,01 ,uM verwendet wurde, hemmte sie ACE-Aktivität jeweils um 77,8 % bzw. 14,8 %. Einige der Verbindungen, die in den anderen Beispielen erhalten worden waren, wurden auch durch in vitro-Bewertung von Inhibitorwirkungen auf ACE-Aktivität getestet, und die so erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

	- 46 -	- : . - :	'"* 3423743
	Tabelle 1

		IC₅₀ <_/UM)
Beispiel Nr.		7,0
24		0,47
25	>	100
27		8,2
28		0,16
30		0,010
31

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Bewertung ihrer Depressor-Wirkungen getestet werden. Derartige Bewertungen wurden durchgeführt, indem Ratten mit spontan auftretender Hypertension (SHR von englisch: spontaneously occurring hypertensive rats) verwendet wurden. Männliche Ratten, die 20 Wochen alt oder älter waren, wurden 17 Stunden lang fastengelassen. Dann wurde der systolische Blutdruck ihrer Schwanzarterie nichtchirurgisch oder unblutig im nicht anästhesierten Zustand sowohl vor der medizinischen Behandlung als auch 2, 4, 6 und 24 Stunden nach der medizinischen Behandlung gemessen. Testverbindungen wurden Gruppen von 3 bis 5 Ratten, die einen systolischen Blutdruck von 180 inmHg oder höher besaßen, oral verabreicht.

Als die Verbindung von Beispiel 22 in einer Dosis von 50mg/ kg oral verabreicht wurde, wurde der Blutdruck jeweils um 26, 34 bzw. 46 mmHg nach dem Verlauf von 2,4 bzw. 6 Stunden gesenkt. Es wurde gefunden, daß diese Depressorwirkung selbst nach 24 Stunden noch andauerte.

47 r

Somit besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Inhibitorwirkung auf ACE und eine Depressorwirkung, so daß sie als Antihypertonikum brauchbar sind.

Claims

Dr. Horst Schüler

PATENTANWALT EUROPEAN PATENTATTORNEY

6000 Frankfurt/Main 1 (0611) 235555 Kaiserstrasse 41 04-16759 mapat d Telefon mainpatent frankfurt Telex (0611) 251615 Telegramm (CCITT Gruppe 2 und 3) Telekoplerer 225/0389 Deutsche Bank AG 282420-602 Frankfurt/M. Bankkonto Postscheckkonto : M/2536 Ihr Zeichen/Your ref. : 26. Juni 1984 Unser Zeichen /Our ref. Dr.HS/k Datum /Date

Anmelder: MITSUI TOATSU CHEMICALS, INC.

No. 2-5, Kasumigaseki 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, Japan

Patentansprüche:

=, 1J Benzothiazepin-Derivat der allgemeinen Formel ^ Z

CD

worin K Wasserstoff oder eine -CH₂COOR₂-Gruppe ist, in der R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe ist, Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y Wasserstoff, eine -CHR,-C00R₁-Gruppe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CH₂) Rj.-Gruppe ist, worin R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine AlkyIpheny!gruppe oder eine Aryl-niedere

Alkylgruppe ist, R₁^ eine Arylgruppe ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.

2. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K und Z jeweils Wasserstoff sind und Y Wasserstoff, eine -CHR^-COORj-Gruppe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CH^)„Ri,-Gruppe ist, worin R_-,, R,, R₁. und η die

c η q 1 ί 4

gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.

3. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K Wasserstoff ist, Z Phenyl ist und Y Wasserstoff, eine

eine Alkanoylgruppe oder eine

-COO(CH₂J_nR^-GrUPPe ist, wobei R₁, R,, R₁₁ und η die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.

M. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K eine -CHpCOORp-Gruppe ist, in der R₂ wie vorstehend definiert ist, Z Wasserstoff ist und Y Wasserstoff, eine -CHR₁₅-COOR₁-GrUpPe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CHp) Rh-Gruppe ist, wobei R₁, R,, R₁^ und η die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.

5. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K eine -CH-COORg-Gruppe ist, wobei R₂ wie vorstehend definiert ist, Z Phenyl ist und Y Wasserstoff, eine -CHR^-COOR₁-GrUPPe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CH₂) R^-Gruppe ist, wobei R₁, R₅, R₁^ und η die gleichen Btedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.

6. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es

3-Amino-2,3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-M 5H) -on, 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-¹J(5H)on oder 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-

4(5H)-on ist.

7. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es

3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on oder

3-Benzyloxycarbonylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-l»(5H)-on ist.

8. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch ¹J, dadurch gekennzeichnet, daß es

3-Amino-5-ethoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on,

3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,

5-Carboxymethy1-3-carb oxymethylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^CSHj-on,

5-Carboxymethyl-3-ethoxycarbonylmethylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,

3-Ethoxycarbonylmethylamino-5-t-butoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on, 5-Carboxymethy1-3-(1-carboxyethylamino)-2,3-dihydro-

-S-'C l-carboxynonylamino)-2»3-dihydr ol,5-benzothiazepin-l}(5H)-on,

5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i}(5H)-on, 5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonyInonylamino)-2,3-

5-t-Butoxycarbonylmethy1-3-(1-ethoxycarbony!ethylamino)-2,3-dihydro-l ,5-benzothiazepin-l! (5H) -on, 3-(1-EthoxycarbonyInonylamino)-5-t-butoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-A(5H)-on, 3-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-carboxymethy1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-M(5H)-on,

5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder 3-(1-Ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino)-5-ethoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on ist.

9· Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß ee

3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethy1-2-pheny1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-¹J (5H) -on,

S-Carboxymethyl^-carboxymethylamino^-phenyl^^- dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on, S-Carboxymethyl^-ethoxycarbonylmethylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-*»(5H)-on, 5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-ethoxycarbonylmethylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 5-Carboxymethyl-3-(l-carbox_jrnonylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-2-pheny 1-2 _#3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-¹I (5H)-on, 5-t-Butoxycarbonylmethy1-3-(1-ethoxycarbonylnonylamino) ■ 2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on, 3-(1-Carboxy1-3-phenylpropylamino)-3-carboxymethy1-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-lK5H)-on, 5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonylmethy1-3-pheny1-propylamino)-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- *(5H)-on oder

5-t-Butoxycarbonylraethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepinl|(5H)-on ist.

10. Verfahren zum Herstellen von Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

worin Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y¹ Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CHp) R^-Gruppe, wobei R₁, eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

NHY

ZCH-C-OOOR
SHY²

oder j (III)

XCH₂CHCOOR₅

worin Z wie vorstehend definiert ist, X ein Halogen ist, Y eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CH₂) R₁.-Gruppe, wobei R₁J eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist und R₅ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, mit 2-Aminobenzol thiol umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen

Z NHY²

I i
SCHCHCOORk

zu bilden, worin Z, Y und R₅ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen; und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit nachfolgender oder ohne

wird.

ohne nachfolgende Eliminierung der Y -Gruppe cyclisiert

11. Verfahren zum Herstellen von Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

NHY'

worin Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y' Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CH₂) R^-Gruppe, wobei R₁₄ eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10

ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(VI)

worin X ein Halogen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z NHY²

(VII) HSCHCHCOOr₅

worin Z Wasserstoff oder Phenyl ist, Y eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CHp) Rj.-Gruppe, wobei R₁. eine Arylgrup· pe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist und R₅ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z NHY^Z

worin Z, Y und R₅ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, zu bilden; die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) reduziert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

Z NHY²

I ' (IV)

SCHCHCOOR₅ ^{v ;}

zu bilden, worin Z, Y² und R₅ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen; und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit nachfolgender oder ohne nachfolgende Eliminierung der Y²-Gruppe cyclisiert wird.

12. Verfahren zum Herstellen von Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel

V-IiHCHCOOR₁

η—4o

CH₂COOR₂

worin Z Wasserstoff oder Phenyl ist, R₁ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, R₂ Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, und R- Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkylpheny!gruppe oder eine Aryl-niedere Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

XCH₂COOR₂ (IX)

worin X ein Halogen ist und Rp wie vorstehend definiert ist, mit

worin Z wie vorstehend definiert ist, umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHgCOOR«
worin Z und R₂ die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, zu bilden; und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₃COCOOR₁ (XII)

worin R₁ und R, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oder mit nachfolgender Reduktion mittels eines Reduktionsmittels umgesetzt wird.