DE3423743A1 - Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Benzothiazepin-derivate und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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(CCITT Gruppe 2 und 3) |
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282420-602 Frankfurt/M. |
M/2536 |
26. Juni 1984 |
Dr.HS/k |
1. 29. Juni 1983, Japan,
Patentanmeldung No. Il6l77/19833
Patentanmeldung No. Il6l77/19833
2. 29. Juni 1983, Japan,
Patentanmeldung No. 116179/1983
Patentanmeldung No. 116179/1983
3. 8. August 1983» Japan,
Patentanmeldung No. 143655/1983,
Patentanmeldung No. 143655/1983,
4. 27. September 1983, Japan,
Patentanmeldung No. 177001/1983,
Patentanmeldung No. 177001/1983,
5. 18. November I983, Japan,
Patentanmeldung No. 216058/1983,
Patentanmeldung No. 216058/1983,
6. 27. Dezember 1983>
Japan,
Patentanmeldung No. 244674/1983.
Patentanmeldung No. 244674/1983.
Anmelder·; MITSUI TOATSU CHEMICALS, INC. No. 2-5, Kasumigaseki 3-chome, Chiyoda-ku» Tokyo,
Japan.
Benzothiazepin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft neue Benzothiazepin-Derivate und verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist allgemein bekannt, daß Angiotensin, das in dem Blut vorhanden ist, auf die glatte Muskulatur von Blutgefäßen
einwirkt, um eine intensive Kontraktion derselben und dadurch einen merklichen Anstieg des Blutdrucks zu bewirken.
Es gibt zwei Formen von Angiotensin: Angiotensin I und Angiotensin II. Renin, das von den Nieren abgesondert wird,
wirkt auf Angiotensinogen, um Angiotensin I zu bilden. Durch die Wirkung von Angiotensin umwandelndem Enzym, das im Blutplasma
und in Geweben vorhanden ist, wird Angiotensin I in Angiotensin II umgewandelt. Es ist das Angiotensin II, das
biologische Wirkungen besitzt.
Ein Anstieg des Blutdrucks könnte gehemmt werden, indem das Angiotensin umwandelnde Enzym daran gehindert wird, auf
Angiotensin I zu wirken. Mit Ausrichtung auf diesen Gedanken gang wurde bisher die Entwicklung von Verbindungen durchgeführt,
die als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertension
oder Bluthochdruck und anderen cardiovasculären Krankheiten einsetzbar sind.
Es sind jedoch keine Verbindungen erhalten worden, die vom
Standpunkt der Effizienz, Nebenwirkungen, Toxicität und dergleichen vollständig zufriedenstellend wären. Deshalb
ist es immer noch wünschenswert, derartige Verbindungen zu entwickeln.
Weiterhin erfordern pharmazeutische Anwendungen, daß die gewünschten Verbindungen dementsprechend in hoher Ausbeute
hergestellt und leicht von Nebenprodukten und dergleichen
• Λ0-
abgetrennt werden können.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zu schaffen, die eine hemmende Wirkung auf die
Aktivität von Angiotensin besitzen, während sie geringe Toxicität aufweisen.
Es ist weiterhin Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen zu schaffen, die als Arzneimittel für die
Behandlung von Hypertension und anderen cardiovasculären
Krankheiten brauchbar sind.
Es ist schließlich noch Aufgabe der vorliegenden Erfindung, verschiedene Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen
zu schaffen.
Durch die vorliegende Erfindung werden Benzothiazepin-Derivate der allgemeinen Formel
(I)
geschaffen, worin K Wasserstoff oder eine -CHgg
ist, in der R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
ist, Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y Wasserstoff, eine -CHR.-COORj-Gruppe, eine Alkanoyl-Gruppe oder eine
-COO(CHp)nR11-GrUpPe ist, worin R1 Wasserstoff oder eine
niedere Alkylgruppe ist, R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkylphenylgruppe oder eine Aryl-niedere Alkylgruppe
ist, R1J eine Arylgruppe ist und η eine ganze Zahl von 1
bis 10 ist.
Die Benzothiazepin-Derivate der vorliegenden Erfindung
'ΛΑ-
werden im folgenden näher beschrieben.
In der allgemeinen Formel (I) werden die niederen Alkylgruppen,
die durch FL und FL dargestellt werden, aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Sec-Butyl, t-Butyl und dergleichen besteht. Die Alkanoyl-Gruppe, die durch Y dargestellt wird, wird
aus der Gruppe ausgewählt, die aus Pormyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pivaloyl und dergleichen besteht. Die Alkyl-Gruppe,
die durch R, dargestellt wird, ist vorzugsweise eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen,
und spezifische Beispiele dafür umfassen Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl,
Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl und dergleichen. In
Benzothiazepin-Derivaten, wie sie im Anspruch 5 beansprucht werden, ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen am meisten zu bevorzugen bei der Verwendung als die Alkyl-Gruppe, die durch R, dargestellt
wird. Die Alkenylphenyl-Gruppe, die durch R, dargestellt wird, besitzt die Formel -4- CH2) —-\O/ / und
von derartigen Alkylphenyl-Gruppen werden besonders diejenigen bevorzugt, in denen m gleich 1 oder 2 ist (das heißt
Benzyl und Phenetyl). Die Aryl-niedere Alkyl-Gruppe, die durch R, dargestellt wird, ist aus der Gruppe ausgewählt,
die aus Tolylmethyl, Tolylethyl, Tolylpropyl, Tolylbutyl,
Xylylmethyl, Xylylethyl, Xylylpropyl, Xylylbutyl und dergleichen
besteht. Als die -COO(CHp) R^-Gruppe, die durch
Y dargestellt wird, werden diejenigen besonders bevorzugt, in denen η eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist. Spezifische
Beispiele dafür umfassen Benzyloxycarbonyl, Phenetyloxycarbonyl, Phenylpropyloxycarbonyl, Phenylbutyloxycarbonyl,
Phenylpentyloxycarbonyl, ToIylmethoxycarbonyl, Tolylethoxycarbonyl,
ToIylpropoxycarbonyl, ToIyIbutoxycarbonyl, Tolylpentyloxycarbonyl,
XyIylmethoxycarbonyl, XyIylethoxycarbonyl,
Xylylpropoxycarbonyl, XyIyIbutoxycarbonyl, Xylylpentyloxycarbonyl
und dergleichen.
Typische Benzothiazepin-Derivate, die in den Umfang der vorliegenden
Erfindung fallen, umfassen:
3-Amino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on,
3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on,
3-Benzyloxycarbonylamino-2/3-<lihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)
3-Amino-2-pheny 1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-ll(5H)-on,
3-Benzyloxycarbonylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-it(5H)-on,
3-Amino-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-l,5-benzothia-
3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i|(5H)-on,
5-Carboxymethyl-3~carboxymethylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-H(5H)-on,
5-Carboxymethyl-3-ethoxycaΓbonylmethylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on,
3-Ethoxycarbonylmethylamino-5-t-butoxycarbonylInethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^(5H)-on,
5-Carboxymethyl-3-(l-carboxyethylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on,
5-Carboxymethyl-3-(l-carboxynonylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-
5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-M(5H)-on,
5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(l-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-ljS-benzothiazepin-'KSHi-on,
3-(l-Ethoxycarbonylnonylamino)-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-lt5-benzothiazepin-4(5H)-on,
3-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-carboxymethyl-2,3-dihydro-l,
5-benzothiazepin-M 5H) -on,
5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-l»(5H)-on,
• /β.
3-(1-Ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino)-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-t»(5H)-on,
3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-lt(5H)-on,
S-Carboxymethyl^-carboxymethylamino^-phenyl^^-dihydro-1,5-benzothiazepin-1!
(5H) -on,
5-Carboxymethy1-3-ethoxycarbonylmethylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-M(5H)-on,
5-1-Butoxy carb onyImethy1-3-ethoxy carb onyImethylamino-2-phenyl-2
,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i»(5H)-on,
5-Carboxymethy 1-3-(l-carboxynonylamino)-2-pheny 1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-1I
(5H) on, 5-Carboxymethyl-3-(l-äthoxycarbonylnonylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-1l(5H)-oni
5-t-ButoxycarbonyImethy1-3-(l-öthoxycarbonylnonylamino)-2-pheny
1-2,3-dihydr o-l, 5-benzothiazepin-*l (5H) -on,
3- (1- Carb oxy 1-3-pheny lpropy lamino) -3- carboxymethy 1-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-il(5H)-on,
5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonyImethyl-3-phenylpropy1-amino)-2-pheny1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^(5H)-on,
5-t-Butoxycarbonylmethy1-3-(1-ethoxycarbony1-3-phenylpropy1-amino)-2-pheny
1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i}(5H)-on
und dergleichen.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden.
NHY2 NHY2
I !
ZCH-C-COOR5 oder XCH2CHCOOR5 +
(II) <IH>
(V)
wobei Z Wasserstoff oder Phenyl ist, X ein Halogen ist, Y eine Alkanoylgruppe, -COO(CH2)nRjj-Gruppe, in der Rj1
eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist, R1- Wasserstoff
oder eine niedere Alkylgruppe ist und Y' Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CH2) R^-Gruppe, in der Rj.
eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schützgruppe ist.
Unter dem Ausdruck "Amino-Schutzgruppe", wie er hier verwendet
wird, werden Schutzgruppen vom Urethantyp wie z.B.
p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl,p-Nitrobenzyloxycarbonyl,
3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl,
3> i»,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, t -But oxy carbonyl usw.,
und Schutzgruppen vom Acyltyp wie z. B. Trifluoracetyl,
Trichloracetyl, Benzoyl usw., verstanden.
Spezieller gesagt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder (III) wird mit 2-Aminobenzolthiol bei einer Temperatur
im Bereich von 0° C bis zu dem Siedepunkt der Reaktionsmischung über eine Zeitdauer von einigen Stunden
umgesetzt. Diese Reaktion kann in Abwesenheit von Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt
werden, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus
-ρ-
Alkoholen (wie Methanol, Ethanol, Propanol usw.) und
Kohlenwasserstoffen (wie Benzol, Toluol, Xylol usw.) besteht. Auf diese Weise wird vorzugsweise eine Verbindung
der allgemeinen Formel
Z NHY2
SGHCHCOOR5 (IV)
SGHCHCOOR5 (IV)
erhalten. Dann kann die Verbindung der allgemeinen Formel
(IV) vorzugsweise in eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) umgesetzt werden, indem die erstere allein oder in
einem geeigneten Lösungsmittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycol,
Diphenylether oder dergleichen erhitzt wird. Derselbe Zweck kann erreicht werden, indem ein Dehydratisierungsmittel
wie Dicyclohexvlcarbodiimid oder dergleichen,
das zum Cyclisieren der Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV) zur Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel
(V) geeignet ist, verwendet wird.
Nachdem die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) cyclisiert
worden ist, kann die Alkanoyl-, Benzyloxycarbonyl- oder andere Amino-Schutzgruppe von der Verbindung der allgemeinen
Formel (V), wenn es gewünscht wird, nach einem üblichen Verfahren für die Entfernung von Schutzgruppen
eliminiert werden. Auf diese Weise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) erhalten werden, in der Y1
Wasserstoff ist. Wenn beispielsweise Y Benzyloxycarbonyl
ist, kann diese Gruppe entfernt werden, indem die Verbindung mit Hydrogenbromid-Essigsäure, Hydrogenbromid-Trifluor·
Essigsäure, Hydrogenfluorid oder dergleichen behandelt wird oder die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie
Ethanol, Methanol, Essigsäure oder dergleichen gelöst wird und bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von Atmosphärendruck
bis 100 kg/cm2 in Anwesenheit eines Edelmetallkata-
"Jf-/Ib
lysators, der üblicherweise für die Hydrierung verwendet
wird, wie z. B. Palladium-Kohlenstoff, Platin-Kohlenstoff, Platinoxid oder dergleichen, hydriert wird.
Wenn es gewünscht wird, kann die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure und dergleichen kombiniert werden,
um ihre Salze zu bilden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) gemäß der vorliegenden Erfindung enthält zwei asymmetrische Kohlenstoffatome
in dem Molekül und besitzt deshalb verschiedenartige optische Isomere. Es wird bemerkt, daß alle derartigen
optischen Isomere in den Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.
Z NHY
I I
HSCHCHCOOR.
(VII)
1
1
Z NHY
1 I
SCHCHCOOR
OL. >-NHY'
Reduktion
Z NHY
I !
SCHCHCOOR.
NH,
(IV)
(V)
worin X, Z, Y , R5 und Y1 die gleichen Bedeutungen besitzen,
wie vorstehend angegeben wurde.
Speziell werden eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
und eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Spezifische Beispiele
für brauchbare Lösungsmittel umfassen Wasser und organische Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Chloroform, Benzol usw., und diese Lösungsmittel
können allein oder in Kombination verwendet wer den. Dann werden diese Verbindungen unter einer Atmosphäre
aus Stickstoff in Anwesenheit einer Base wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriummethoxid, Natriumethoxid, Triethylamin, Cyclohexylamin,
Pyridin, Lutidin und dergleichen umgesetzt. Diese Reaktion kann bei einer Temperatur, die von 0° C bis zu
dem Siedepunkt reicht, über eine Zeitdauer von einigen Stun den durchgeführt werden. Auf diese Weise kann vorzugsweise
eine Verbindung der allgemeinen Formel
Z NHY2
I I
SCHCHGOOR5 (VIII)
erhalten werden. Als die Verbindung der allgemeinen Formel (VI), die in dieser Reaktion verwendet wird, wird diejenige
am meisten bevorzugt, in der X Fluor ist. Jedoch verläuft die Reaktion auch wenn X Chlor, Brom oder Jod ist. Das
Cystein-Derivat der allgemeinen Formel (VII) kann nach irgendeinem der verschiedenen gut bekannten Verfahren hergestellt
werden (W. Foye und M. Verderame, J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 46, 273(1957); L. Zervas und I. Photaki,
J. Am. Chem. Soc, 8M, 3887(1962) und dergleichen). Wenn
das L- oder D-Isomer des Cystein-Derivats verwendet wird,
kann das entsprechende L- oder D-Isomer der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) selektiv erhalten werden. Dann
wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) reduziert, um eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (IV)
zu bilden. Dies kann durchgeführt werden, indem die erstere
_ , _ *"" : '" " 3523743
Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Alkoholen, Essigsäure und einer Mischung derselben gelöst
wird und dann mit einer Säure wie Essigsäure, Chlorwasserstoff säure, Schwefelsäure oder dergleichen in Anwesenheit
eines Metallpulvers wie pulverförmigem Eisen, pulverförmigem Zinn, pulverförmigem Zink oder dergleichen umgesetzt
wird. Diese Reduktion kann bei einer Temperatur im Bereich von 0° C bis zum Siedepunkt der Reaktionsmischung über
eine Zeitdauer im Bereich von einigen Stunden bis zu einigen zehn Stunden durchgeführt werden. Wenn es die Gegebenheiten
erfordern, kann diese Reduktion durchgeführt werden, indem die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Essigsäure oder dergleichen gelöst
wird und dann bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von
Atmosphärendruck bis 100 kg/cm in Anwesenheit eines Edelmetallkatalysators,
der üblicherweise für Hydrierung verwendet wird, wie z.B. Palladium-Kohlenstoff, Platin-Kohlenstoff,
Platinoxid oder dergleichen, hydriert wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV), die auf diese Weise erhalten worden ist, kann in eine Verbindung der allgemeinen
Formel (V) umgewandelt werden, indem die erstere auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben behandelt
wird.
XCH2COOR2
(X) (IX)
R3COCOOR1
" ' 3523743
ζ R-r s-<
I3
y—NHCHCOOR1
CH2COOR2 (XIII)
worin X und Z die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe
ist, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist und R,
Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkylphenylgruppe oder eine Aryl-niedere Alkylgruppe ist.
Spezieller gesagt, eine Verbindung der allgemeinen Formel (X) wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX)
in einem Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder dergleichen in Anwesenheit
eines geeigneten Entsalzungsmittels wie z.B. Natrium, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethoxid, Natriumethoxid,
Kalium-t-butoxid oder dergleichen umgesetzt, Diese
Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereiöh von *§n C ble
zu dem Siedepunkt der Reaktionsmischung über eine Zeitdauer, die von etwa 0,5 bis 5 Stunden reicht, durchgeführt werden.
Auf diese Weise kann eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XI)
GH2COOR2
erhalten werden, worin R2 eine niedere Alkylgruppe ist. Die
Verbindung der allgemeinen Formel (XI) kann in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem die erstere
nach einem geeigneten Verfahren (z. B. Verseifung mittels Alkali) hydrolysiert wird. Weiterhin kann, wenn R2 t-Butyl
ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) auch in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem die
erstere mit einem nicht schützenden Mittel, das üblicherweise
für die Synthese von Peptiden verwendet wird, wie
«20· ""· : ·-· : 3Y23743
Hydrogenchlorid-Dioxan, Hydrogenbromid-Essigsäure oder dergleichen
umgesetzt wird.
Das Benzothiazepin-Derivat der allgemeinen Formel (X), das als eines der Ausgangsmaterialien bei diesem Verfahren verwendet
wird, kann nach irgendeinem der vorstehend beschriebenen Verfahren (A) und (B) hergestellt werden.
Dann wird die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in Anwesenheit
eines geeigneten Reduktionsmittels umgesetzt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zu bilden.
Spezieller wird diese Reaktion folgendermaßen durchgeführt:
UnterfKühlen mit Eis oder bei einer Temperatur bis zu 80° C
werden die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) und die Verbindung der allgemeinen Formel (XII) in einem Lösungsmittel
gemischt, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus aliphatischen oder cyclischen Ethern (wie beispielsweise
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran usw.), Alkoholen (wie z. B. Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Diethylenglycol
usw.), Wasser und Mischungen derselben besteht. Dann werden diese Verbindungen mit einem Reduktionsmittel
reduziert, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) zu bilden. Geeignete Reduktionsmittel sind komplexe : Met anhydride
wie z. B. Diboran, Natriumborhydrid, Natriumborcyanidhydrid
und dergleichen. Das gleiche Ziel kann erreicht werden, indem die Verbindungen in Anwesenheit eines Katalysators
hydriert werden, der üblicherweise für Hydrierung verwendet wird, wie z. B. Palladium-Kohlenstoff, Platin-Kohlenstoff,
Raney-Nickel, Raney-Kupfer oder dergleichen.
Hierbei kann die Hydrierung bei einem Wasserstoffdruck im Bereich von 1 bis 300 Atmosphären und bei einer Temperatur
im Bereich von Raumtemperatur bis 150° C durchgeführt werden. Es können dabei irgendwelche Lösungsmittel verwendet
. y, _ - - - · -3Ϊ237Α3
- AA-
werden, die üblicherweise für Hydrierung benutzt werden,
wie z.B. Wasser, Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol usw.), Essigsäure, Ethylacetat und dergleichen.
Wenn R. oder R2 eine Alkylgruppe ist, kann die Verbindung
der allgemeinen Formel (XIII) in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem die erstere nach einem
üblichen Verfahren hydrolysiert wird (z. B. durch eine Behandlung
mit einem Alkali). Weiterhin kann, wenn R1 oder R2
t-Butyl ist, die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) auch in die entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden,
indem das erstere der Wirkung eines üblichen Reagens für die Spaltung von t-Butylestemwie z. B. HydrogenChlorid-Dioxan,
Hydrogenbromid-Essigsäure oder dergleichen ausgesetzt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) in Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung enthält drei asymmetrische
Kohlenstoffatome in dem Molekül und besitzt deshalb verschiedenartige Stereoisomere. Es wird bemerkt, daß alle
derartigen Stereoisomere innerhalb des Umfange der vorliegenden Erfindung liegen.
Die auf diese Weise erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) kann eine Carboxylgruppe oder zwei Carboxylgruppen
in dem Molekül enthalten. In diesem Falle kann die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) mit verschiedenen
anorganischen oder organischen Basen kombiniert werden, um ihre Salze zu bilden. Spezifische Beispiele für derartige
Salze umfassen Metallsalze wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze und ähnliche Salze; und Salze,
die mit organischen Basen gebildet werden, wie z. B. Lysin-
und Dicyclohexylaminsalze und ähnliehe Salze. Weiterhin enthält die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) eine
Aminogruppe, die mit verschiedenen Säuren kombiniert werden kann, um salze zu bilden. So kann die Verbindung der allge-
3Ϊ23743
meinen Formel (XIII) beispielsweise mit anorganischen und organischen Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure, Tartarsäure, Maleinsäure und dergleichen, kombiniert werden, um ihre Salze zu bilden.
Die Benzothiazepin-Derivate der vorliegenden Erfindung, einschließlich ihre Salze, die wie vorstehend beschrieben
gebildet sind, besitzen eine starke Hemmwirkung auf das Angiotensin umwandelnde Enzym und üben eine merkliche Depress
orwirkung auf solche Modelle von Hypertension wie spontan auftretende Hypertension bei Ratten und dergleichen
aus, so daß sie als Arzneimittel für die Behandlung von Hypertension und andere cardiovascular Krankheiten brauchbar
sind. Außerdem sind diese Verbindungen auch als Zwischenprodukte für die Synthese von Koronarerweiterern,
psychotropischen Arzneimitteln und dergleichen einsetzbar.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele noch näher erläutert. Diese Beispiele sollen jedoch den Umfang
der Erfindung nicht einschränken.
Herstellung von N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein:
Eine Mischung, die aus 8,6 g oC -Acetylaminoacrylsäure,
20 g 2-Aminobenzolthiol und 50 ml Ethanol bestand, wurde
eine Stunde lang erhitzt. Nachdem das Ethanol abdestilliert
war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Nach der Umjcrifstallisation
von Ethanol wurden 8,9 g des gewünschten Produktes erhalten. Sein Schmelzpunkt (m.p.) betrug 1^3 - 144° C.
3523743
Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)
cysteinmethylester:
2,72 g N-Benzyloxycarbonyl-ß-chloralaninmethylester wurde
in 10 ml Ether gelöst, und es wurden 1,0 g Triethylamin hinzugegeben.
Nach der Zugabe von 1,5 g 2-Aminobenzolthiol wurde die entstandene
Mischung bei Raumtemperatur einen Tag lang stehengelassen. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und
die Mutterflüssigkeit wurde unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen.
Elution mit Chloroform lieferte 1,5 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cysteinmethylester.
Bei der Analyse durch DünnschichtChromatographie (TLC) unter Verwendung
einer Art 5715-Platte (Merck & Co,, Inc.; für die Zwecke
von TLC wurden Art 5715-Platten in all den folgenden Beispielen
verwendet) und Chloroform (CHCl,) als das Entwicklungslösungsmittel zeigte der N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)
cysteinmethylester einen Rf-Wert von 0,2. Dieser
N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cy8teinmethylester
wurde cyclisiert, um 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu bilden.
Dann wurden 15 ml einer 25 %igen Lösung von Hydrogenbromid
in Essigsäure zu 3,0 g des 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3~
dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons hinzugegeben,und die
entstandene Mischung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck
abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren
abgetrennt, um 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten.
3Ϊ23743
Herstellung von N-Benzyloxycarbony;L-S-(2-aminophenyl)-cystein;
2,4 g N-Benzyloxycarbonyl-ß-chloroalaninmethylester
und 611 mg Kaliumcarbonat wurden in 20 ml Methanol suspendiert.
Nach der Zugabe von 1,22 g 2-Aminobenzolthiol
wurde die entstandene Mischung bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die unlöslichen Substanzen
wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat
extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, und der Rückstand wurde in 10 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 10 ml 1N NaOH wurde die
entstandene Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Diese Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert,
und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Ether mehrere Male gewaschen, um 520 mg N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein
zu erhalten.
' . te . " ' "" ' 3Ϊ23743
Das so erhaltene N-Benzyloxyearbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein
besaß einen Schmelzpunkt von 150 - 151° C.
Auf die gleiche Weise, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wurde das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein cyclisiert,
um 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu bilden. Dann konnte 3-Amino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on
auf die gleiche Weise, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, erhalten werden.
Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)
cystein:
23 g oC -Benzyloxycarbonylaminoacrylsäure und 30 g
2-Aminobenzolthiol wurden in 20 ml Ethanol gelöst, und dann
wurde die entstandene Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert
war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben, um so Kristal lisation zu bewirken. Die ausgefällten Kristalle wurden
durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 17,8 g der gewünschten Verbindung zu erhalten, ihr Sehmelzpunkt
war 150 - 151° C.
Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein:
5,0 g N-Benzyloxycarbonyl-ß-bromalanin und 2,5 g 2-Aminobenzolthiol
wurden in 50 ml Methanol gelöst. In einem Strom aus Stickstoffgas wurden 3,4 g Triehtylamin tropfenweise
bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Lösungsmittel
unter Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat
gelöst. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann durch
- *9 - ***" : '"" : 3S23743
Zugabe von Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren
abgetrennt, um 3,5 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein
zu erhalten.
Das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein, das
auf diese Weise erhalten worden war, besaß einen Schmelzpunkt von 150° C.
Auf die gleiche Weise wie es in Beispiel 2 beschrieben ist, wurde N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein cyclisiert,
um 3-Benzyloxycarbonylamino-2^-dihydro-l^-benzothiazepin-l|(5H)-on
zu erhalten. Dann konnte 3-Amino-2,3-dihydro-ljS-benzothiazepin-MSHj-on
auf die gleiche Weise erhalten werden, wie es in Beispiel 2 beschrieben ist.
Herstellung von 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-lJ(5H)-on:
1,2 g N-acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein wurden in 20 ml
Xylol gelöst, und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluß
2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten Kristalle abgetrennt und mit Methanol gewaschen,
um 0,8 g der gewünschten Verbindung oder 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Ihr Schmelzpunkt war 283 - 2860C.
Herstellung von 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiasepin-il(5H)-on:
16,6 g N-Acetyl-ß-chloralanin und 12,5 g 2-Aminobenzolthiol
wurden in 50 ml Ethanol gelöst. In einem Strom aus Stickstoffgas wurden 10,1 g Triethylamin tropfenweise
bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Ethanol ab-
35*23743
destilliert, und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst.
Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und durch die Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit
Eis angesäuert. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und von Ethanol umkristallisiert, um
13,5 g N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein zu erhalten.
Das so erhaltene N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cystein besaß
einen Schmelzpunkt von 143 - 144° C.
1,2 g des N-Acetyl-S-(2-aminophenyl)cysteine wurden in 20 ml
Xylol gelöst, und die entstandene Läsung wurde unter Rückfluß 2 Stunden lang erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefällten
Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit Methanol gewaschen, um 0,8 g 3-Acetylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten.
Das so erhaltene 3-Acetylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
besaß einen Schmelzpunkt von 283 - 286° C.
Herstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
17,8 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein wurden
in 250 ml Xylol gelöst, und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluß vier Stunden lang erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel
unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben. Die ausgefallenen
Kristalle wurden abgetrennt, um 12,1 g der gewünschten Verbindung oder 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Ihr Schmelzpunkt war 149 - 151°C.
Beisplel 9
Herstellung von 3-(L)-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
42Og N-Benzyloxycarbonyl-fi-chloro-L-alanin und 247 g
2-Aminobenzolthiol wurden in 2 1 Methanol gelöst. In einem
Strom aus Stickstoffgas wurden 34Og Triethylamin tropfenweise
bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurden etwa 1 g Jod
zugegeben. Dann wurde das Methanol unter Unterdruck abdestilliert und der Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung
von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wurde mit Ether gewaschen und dann durch die Zugabe von konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt
und von Ethanol umkristallisiert, um 385 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cystein
zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des so erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cysteins
waren wie folgt:
Schmelzpunkt 167 - 169° C,
28
= -18,9 (C = 1,1, wobei C die Probenkonzentration in g/dl und im folgenden das gleiche ist,
Lösungsmittel AcOH).
17,8 g des N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cysteins
wurden in 200 ml Xylol gelöst und die entstandene Lösung wurde unter Rückfluß vier Stunden lang erhitzt. Nachdem das
Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben. Der Niederschlag
wurde mit Ether gewaschen,um 12,6 g 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des so erhaltenen 3-(L)-benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons
waren die folgenden:
Schmelzpunkt 184 - 185° C.
27
= -230,8° (C = 0,63; Lösungsmittel MeOH).
Dann wurden 15 ml einer 25%igen Lösung von Hydrogenbromid
in Essigsäure zu 3,0 g des 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons
hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde
lang gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert worden war, wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben.
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, um 2,45 g 3-(L)-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid
zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften des so erhaltenen 3-(L)-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromids
waren die folgenden :
Schmelzpunkt 260° C oder höher.
£06 ] 2? - -235,9° (C = 0,54; Lösungsmittel MeOH).
D
Wenn racemisches N-Benzyloxycarbonyl-ß-chloralanin als Ausgangsmaterial
verwendet wurde, wurde racemisches N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-cystein
erhalten, welches sei-""^ nerseits auf die gleiche Weise wie vorstehend beschrieben behandelt
wurde, um racemisches 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu bilden. Das so erhaltene racemische 3-Benzyloxycarbonylaaiino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
besaß einen Schmelzpunkt von 149-151° C.
Herstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepln-4(5H)-on:
14,1 g o-Fluoronitrobenzol und 25,5 g N-Benzyloxycarbonylcystein
wurden in 100 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 20 g Triethylamin wurde die entstandene Mischung unter Rück-
. 3*23743
fluß 20 Stunden lang erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert
worden war, wurden 200 ml Ethylacetat zu dem Rückstand hinzugegeben, und die unlöslichen Substanzen wurden
abfiltriert. Die Mutterlauge wurde mit schwacher Chlorwasserstoffsäure und dann mit einer wässerigen Lösung von
Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert, und der Rückstand
wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei eine 5s1-Mischung von Benzol und Essigsäure als
Eluationsmittel verwendet wurde. Auf diese Weise wurden 3,8 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein erhalten.
Bei der Analyse durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung
einer 3:1-Mischung von Benzol und Essigsäure als Entwicklungslösungsmittel zeigte das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein
einen Rf-Wert von 0,45.
3,0 g des N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cysteins wurden
in 30 ml Ethanol gelöst, und 3,0 g pulverförmiges Eisen wurden hinzugegeben. Nach der Zugabe von 1 ml Essigsäure und
10 ml Wasser wurde die entstandene Reaktionsmischung unter Rückfluß 5 Stunden lang erhitzt. Die unlöslichen Substanzen
wurden abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert,
und der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der
Rückstand wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit
Ether gewaschen, durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert und dann mit Ethylacetat
extrahiert. Nachdem der Extrakt mit Wasser gewaschen und getrocknet worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert,
und der Rückstand wurde von Ethanol umkristallisiert, um 1,2 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein zu erhalten.
Das so erhaltene N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein
3"Α2"3743
besaß einen Schmelzpunkt von 149 - 151° C.
3,46 g des N-Benzyloxycarbony1-S-(2-aminophenyl)cysteins
wurden in 50 ml Chloroform gelöst. Unter Kühlen mit Eis wurden 1,15 g N-Hydroxysuccinimid und 2fO6 g Dicyclohexylcarbodiimid
zu der Lösung hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde über Nacht stehengelassen. Nachdem der ausgefallene
Harnstoff abfiltriert worden war, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Dann wurde Ether zu dem Rückstand hinzugegeben,
und der entstandene Niederschlag wurde mit Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 2,9 g 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten.
N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein konnte auch erhalten
werden, indem das N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein nach dem folgenden Verfahren reduziert wurde:
3,0 g des N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)cystein wurden
in 50 ml Methanol gelöst. Nach der Zugabe von 500 mg 5 % Palladiumsulfid-Kohlenstoff wurde die entstandene Mischung
bei Atmosphärendruck und üblicher Temperatur 20 Stunden lang hydriert. Nachdem der Katalysator abfiltriert wor-
^- den war, wurde das Methanol abdestilliert und der Rückstand
wurde in einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Ether gewaschen und
dann durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure unter Kühlen mit Eis angesäuert. Die ausgefallenen Kristalle wurden von
Ethanol umkristallisiert, um 2,2 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein
zu erhalten,
Das so erhaltene N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)cystein
besaß einen Schmelzpunkt von 150 - 151° C.
Wenn o-Fluoronitrobenzol und N-Benzyloxycarbonyl-L-cystein
als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurde N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-nitrophenyl)-L-cystein
erhalten, welches
3*2*3743
seinerseits auf die gleiche Weise behandelt wurde, wie es vorstehend beschrieben wurde, um N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-L-cystein
zu bilden. Dann wurde das letztere cyclisiert, um 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Das so erhaltene 3-(L)-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
besaß einen Schmelzpunkt von 184 - 185° C.
Herstellung von 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
14 ml einer 25%igen Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure wurden zu 3,0 g 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt.
Nach der Zugabe von Ether wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, um 2,45 g des Hydrobromids der
gewünschten Verbindung oder 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Sein Schmelzpunkt betrug 290° C oder mehr.
1,0 g dieses Hydrobromids wurde in Wasser gelöst, und die Lösung wurde durch die Zugabe einer wässerigen Lösung von
Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, um 0,7 g 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Als es erhitzt wurde, um seinen Schmelzpunkt zu bestimmen, zersetzte
es sich bei 182° C.
Herstellung von 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H) -on:
1,0 g 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
wurden in 20 ml Methanol gelöst und dann bei Atmosphärendruck in Anwesenheit von 50 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff
hydriert. Auf diese Weise wurde die gewünschte
- -Z6 -
Verbindung oder 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
erhalten.
Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-ßphenylcystein;
/amino—
20 g oC-Benzyloxycarbonyl-ß-pnenylacrylsäure und 10 g o-Aminobenzolthiol wurden mit 40 ml Ethanol gemischt, und dann wurde die entstandene Mischung unter Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene kristalline Bestandteil durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethanol gewaschen, um 2,7 g Kristalle zu erhalten. Dieses Produkt zersetzte sich bei 198° C.
20 g oC-Benzyloxycarbonyl-ß-pnenylacrylsäure und 10 g o-Aminobenzolthiol wurden mit 40 ml Ethanol gemischt, und dann wurde die entstandene Mischung unter Rückfluß 20 Stunden lang erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene kristalline Bestandteil durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethanol gewaschen, um 2,7 g Kristalle zu erhalten. Dieses Produkt zersetzte sich bei 198° C.
Herstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
2,7 g des in Beispiel 13 erhaltenen N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-ß-phenylcysteins
wurden in 60 ml Xylol suspendiert, und die entstandene Suspension wurde unter Rückfluß
3 Stunden lang erhitzt. Danach wurde die Apparatur auf Raumtemperatur abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle
wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethanol gewaschen, um 1,9 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 246 - 248° C.
Herstellung von 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid;
5,4 g der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung wurden in
einer 25 %igen Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure gelöst. Nachdem 2 Stunden vergangen waren, wurden 15 ml Essigsäure
zu der Lösung hinzugegeben, und die entstandene Mi-
schung wurde eine Stunde lang gerührt. Nach der Zugabe von Ether wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren
abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 4,0 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 300° C oder höher.
Ihr Infrarot(IR)-Absorptionsspektrum (gemessen in einer KBr-Tablette)
zeigte eine Absorptionsbande, die für C=O bei 1670 cm" charakteristisch ist.
Herstellung von 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
1,5 g der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung wurden in 70 ml Methanol gelöst und dann bei Atmosphärendruck in Anwesenheit
von 100 mg 5 % Palladium-Kohlenstoff hydriert.
Nachdem die Absorption von Wasserstoff abgestoppt worden war, wurde der Katalysator abfiltriert, und die entstandene Methanollösung
wurde konzentriert, um die gewünschte Verbindung oder 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Zu dieser Verbindung wurden eine 25 %ige Lösung von Hydrogenbromid in Essigsäure und danach Ether hinzugegeben.
Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid
zu erhalten. Das Infrarotspektrum und der Schmelzpunkt dieses Produktes stimmten mit denjenigen der Verbindung überein, die
in Beispiel 15 erhalten worden waren.
Herstellung von 3-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
Die in Beispiel 14 erhaltene Verbindung wurde nach einem
alternativen Verfahren hergestellt.
1,0 g N-Benzyloxycarbonyl-S-(2-aminophenyl)-ß-phenylcystein
wurde mit 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und 15 ml N,N-Dimethylformamid^?ui<iSdie' entstandene Mischung
wurden fünf Stunden lang gerührt. Nachdem die Mischung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurden 20 ml
-Ethylacetat.zu dem Rückstand hinzugegeben, und die unlöslichen
Substanzen wurden entfernt. Danach wurde die Lösung konzentriert, um die gewünschte Verbindung oder
3-Benzyloxycarbonylamino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieses Produktes stimmten mit denjenigen der Verbindung
überein, die in Beispiel 14 erhalten worden war.
Herstellung von 3-Amino-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-onhydrochlorid;
2,0 g 3-Amino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-onhydrobromid
wurden in 30 ml Dimethylformamid gelöst, und es wurden 600 mg Natriumhydrid (in Form einer 60 %igen Suspension
in 01) hinzugegeben. Nachdem die Mischung bei 50° C 15 Minuten lang gerührt worden war, wurde eine Lösung von 1,21g
Ethylbromacetat in 5 ml Dimethylformamid hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde 3 Stunden bei 50° C gerührt.
Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde Benzol zu dem Rückstand hinzugegeben und die unlöslichen
Substanzen wurden abfiltriert. Das unter Unterdruck konzentrierte Filtrat und das entstandene ölige Material wurden
in Ether gelöst. Dann wurde Hydrogenchlorid-Ether zu der
Lösung so hinzugegeben, daß Kristallisation bewirkt wurde. Auf diese Weise wurden 1,97 g der gewünschten Verbindung
erhalten. Als die Verbindung erhitzt wurde, um ihren Schmelzpunkt zu bestimmen, zersetzte sie sich bei 218° C.
3A23743
Herstellung von 3~Amino--5-t--butoxycarbonylinethyl-2,3--dihydro-1 ,5-benzothiazepin-4 (5H) -on;
Auf die gleiche Weise, wie es in Beispiel 18 beschrieben worden ist, wurde t-Butylbromacetat mit dem entsprechenden
Benzothiazepin umgesetzt, um die gewünschte Verbindung oder 3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
zu erhalten. Ihr Schmelzpunkt war 97 99° C.
Herstellung von 3~CI-Carboxy-3-phenylpropylainino)-5--carboxymethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
1,2 g S-O-Ethoxycarbonyl-S-phenylpropylaminoJ-S-ethoxycarbonylmethyl-2,3--dihydro-1,5-benzothiazepin-4
(5H)-on wurden in 15 ml Ethanol gelöst, und es wurden 6 ml 1N NaOH hinzugegeben. Die entstandene Mischung wurde bei Raumtemperatur
so gerührt, daß weiße Kristalle ausfielen. Nach 1,5 Stunden wurde das Ethanol unter Unterdruck abdestilliert
und Wasser wurde zu dem Rückstand hinzugegeben. Nachdem eine kleine Menge der unlöslichen Substanzen abfiltriert
worden war, wurde das Filtrat auf pH 3-4 mit 6N Chlorwasserstoff säure eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden
durch Filtrieren abgetrennt und mit kaltem Wasser und dann mit Ether gewaschen, um 650 mg der gewünschten Verbindung
zu erhalten.
Das Infrarotspektrum dieser Verbindung zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionsbande:
IRKBr, cm""1: 3440, 1740, 1690, 1400, 1220, 760, 710.
max
- 3·θ -
-i,5-benzothiazepin-4 (5H)»on;
1,8 g 3-Amino-5-ethoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
wurden mit 2,5 g Ethylbenzylpyruvat und 30 ml Ethanol gemischt, und die entstandene Mischung
wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumcarbonat auf pH 5-7 eingestellt. Nachdem die Mischung
zwei Stunden lang stehengelassen worden war, wurde
^ eine Lösung von 0,7 g Natriumborcyanidhydrid in 10 ml Ethanol
über eine Zeitdauer von einer Stunde tropfenweise hinzugegeben. Zu dieser Mischung wurden 5 ml Essigsäure und
dann 2,5 g Ethylbenzylpyruvat hinzugegeben. Nach 2 Stunden wurden 2,0 g Ethylbenzylpyruvat hinzugegeben und die Mischung
wurde Über Nacht stehengelassen. Nachdem das Ethanol abdestilliert worden war, wurden 5 ml konzentrierte Chlorwasserstoff
säure zu dem Rückstand hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde eine Stunde lang gerührt. Nach
der Zugabe von 80ml Wasser wurde die Mischung mit Ether extrahiert. 5 ml Hydrogenchlorid-Ether wurden zu dem Etherextrakt
hinzugegeben, und die abgetrennten öligen Substanzen wurden isoliert. Weiterhin wurden 10 ml 6 N Chlorwas-
'"v serstoffsäure zu der Ätherschicht hinzugegeben, und die
entstandene Mischung wurde eine Weile gerührt und dann stehengelassen. Die untere Schicht wurde isoliert und mit dem
vorher erhaltenen öligen Material kombiniert, woraufhin Waschen mit Ether folgte. Die wässerige Schicht wurde
mit einer Natriumhydroxidlösung auf pH 2-3 eingestellt und dann mit Ether extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat wurde das Produkt konzentriert, um 1,28 g der gewünschten Verbindung in Form eines öligen
Materials zu erhalten.
Das Infrarotspektrum (gemessen zwischen NaCl-Platten) dieser
Verbindung zeigte die folgenden charakteristischen Absorptionsbande:
J ^_ "' : %· : 3^23743
IRNaCl ^ C1n-I. 1760, 1690, 1490, 1210, 1040, 880, 710.
max
Herstellung von S-Carboxymethyl-S-(i-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3~dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid:
Die in Beispiel 19 erhaltene Verbindung wurde mit Ethylbenzylpyruvat
auf die gleiche Weise umgesetzt, wie es in Beispiel 21 beschrieben ist. Auf diese Weise wurde 5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)
-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on in Form einer öligen
Substanz erhalten.
15 ml einer Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan wurde zu
4,5 g des vorstehenden Diesters hinzugegeben, und die entstandene Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Nach Fertigstellung
der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert, und Ether wurde zu dem Rückstand hinzugegeben,
um so Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit
Ether gewaschen, um 1,65 g der gewünschten Verbindung oder S-Carboxymethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3~dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
zu erhalten. Ihr Infrarotspektrum zeigte die folgenden Absorptionshauptbanden :
IRKBr, cm"1; 3440, 1750, 1690, 1480, 1390, 1220, 760, 710.
max
Herstellung von 5~t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonylethylamlno)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
1,5 g 3-Amino-5-t-Butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
und 2,0 g Ethylpyruvat wurden in 15 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,3 ml Essigsäure
wurde die entstandene Mischung 2 Stunden lang gerührt. Dann
- 3"2 -
wurde eine Lösung von 420 mg Natriumborcyanidhydrid in 8 ml Ethanol tropfenweise langsam hinzugegeben. Nachdem
diese Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde das Lösungsmittel unter Unterdruck abdestilliert, und der
Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert.
Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol
und Ethylacetat als Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,0g der gewünschten Verbindung in Form einer
öligen Substanz erhalten.
Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als
dem Entwicklungsmitt^x analysiert wurde, lieferte sie zwei
Flecke mit den R--Werten von 0,5 und 0,6.
Herstellung von 5-Carboxymethyl~3-(1-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid;
0,9 g des S-t-Butoxycarbonylmethyl-S-O-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
das in Beispiel 23 erhalten worden war, wurden in 10 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst und dann
bei Raumtemperatur 30 Minuten umgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Unterdruck konzentriert worden war,
wurde Ether hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer 5O:3:5-Mischung von Chloroform, Methanol und Essigsäure als dem
Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 400 mg der gewünschten Verbindung erhalten.
Die Ergebnisse der Analyse dieser Verbindung durch Infrarotspektroskopie, kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektroskopie
und Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer 5O:3:5-Mischung von Chloroform, Methanol und Essig-
kv-
säure als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:
IRKBr , cm"1: 3440, 1740, 1680, 1480, 1230, 1010.
max
NMR(DMSO-D6), ppm: 1,0-1,4(6H), 3,2-3,4(2H), 3,7-4,3(5H),
4,6-4,8(1H), 7,2-7,7(4H).
TLC: Rf = 0,65.
Herstellung von 5-Carboxymethyl-3-(1-carboxyethylamino)-
2,
3-~dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H) -onhydrochlorid:
200 mg des in Beispiel 24 erhaltenen 5-Carboxymethyl-3-(1-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
wurden in 5 ml Wasser und 1,5 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dann
bei Raumtemperatur eine Stunde umgesetzt. Danach wurde die Lösung auf pH 1-2 mit Chlorwasserstoffsäure eingestellt und
unter Unterdruck bis zur Trockenheit konzentriert. Ethanol wurde zu dem Rückstand zugegeben, und die unlöslichen Substanzen
wurden durch Filtrieren entfernt. Nachdem das FiI-trat konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben,
um so Kristallisation zu bewirken. Auf diese Weise wurden 150 mg der gewünschten Verbindung erhalten.
Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie und kernmagnetische Resonanz (NMR)-Spektroskopie waren die
folgenden:
IR*®1" , cm"1: 3420, 1740, 1670, 1480, 1220, 1110, 770.
max
NMR(DMSO-D6), ppm: 1,3-1,5(3H), 3,7-4,3(5H), 4,6-4,8(1H),
7,3-7,7(4H).
Herstellung von 3-Ethoxycarbonylmethylamino-5-t"-butoxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
1,2 g S-Amino-S-t-butoxycarbonylmethyl^,3-dihyäro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
und 5,0 g Ethylglyoxylat wurden in 20 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,3 ml Essigsäure
wurde die entstandene Mischung 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 400 mg Natriumborcyanidhydrid
in 7 ml Ethanol tropfenweise langsam hinzugegeben. Nachdem diese Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde
sie unter Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser
gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung
einer 3:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,25 g
der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.
Als diese Verbindung durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer 3:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie einen R--Wert von 0,45.
Herstellung von S-Carboxymethyl-S-ethoxycarbonylmethylamino-2,3~dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid;
1,25 g des in Beispiel 26 erhaltenen 3-Ethoxycarbonylasethylamino-5-t~butoxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
wurden in 10 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst und dann bei Raumtemperatur eine
Stunde lang umgesetzt. Nachdem diese Lösung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben,
um so Kristallisation zu bewirken. Auf diese Weise wurden
- 35 -
720 mg der gewünschten Verbindung erhalten. Als die Verbindung erhitzt wurde, um ihren Schmelzpunkt zu bestimmen,
zersetzte sie sich bei 248° C.
Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie,
kernmagnetische Resonanzspektroskopie und Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1t1-Mischung von
n-Butanol, Essigsäure und Wasser als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:
" — 1
, cm : 3060, 2740, 1760, 168O, 1390, 1260, 1030, 780,
max
NMR(DMSO-D6), ppm: 1,1-1,3(3H), 3,2-4,8(9H), 7,2-7,8(4H).
TLC: Rf = 0,7.
Herstellung von 5-Carboxymethyl-3-carboxymethylamino-2,3-dihydro-1, 5->benzothiazepin-4 (5H)-onhydrochlorid:
420 mg des in Beispiel 27 erhaltenen 5-Carboxymethyl-3-ethoxycarbonylmethylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid
wurden in 5 ml Wasser, 3 ml Ethanol und 3,5 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid
gelöst und dann 2 Stunden lang umgesetzt. Danach wurde die Lösung mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 1-2 eingestellt
und bis zur Trockenheit unter Unterdruck konzentriert. Es wurde Ethanol zu dem Rückstand hinzugegeben, und die unlöslichen
Substanzen wurden abfiltriert. Nachdem das Filtrat konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben,
um Kristallisation zu bewirken. Auf diese Weise wurden 350 mg der gewünschten Verbindung erhalten.
Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie und Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer
3:1:1-Mischung von n-Butanol, Essigsäure und Wasser als
dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:
IRKBr , cm"1: 3440, 2980, 1750, 1680, 1480, 1400, 1220, 780.
max
TLC: Rf = 0,4.
Herstellung von 3-(1-Ethoxycarbonylnonylamino)-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:
1,3 g 3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
und 3,0 g Ethyl-2-ketodecanoat wurden in 10 ml Ethanol gelöst. Nach der Zugabe von 0,3 ml
Essigsäure wurde die entstandene Mischung 3 Stunden lang gerührt. Dann wurde eine Lösung von 420 mg Natriumborcyanidhydrid
in 7 ml Ethanol tropfenweise hinzugegeben. Nachdem diese Mischung über Nacht stehengelassen worden war, wurde
sie unter Unterdruck konzentriert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung
einer 7:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Eluationsmittel gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,8 g
der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.
Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 6:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie einen Rf-Wert von 0,65.
Herstellung von 5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonylnonylamino) -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:
1,7 g des in Beispiel 29 erhaltenen 3-(1-Ethoxycarbonylnonylamino)
-5-t-butoxycarbonylmethyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons
wurden in 12 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst und dann bei Raumtempera-
• 4t·
3*23743
tür eine Stunde lang umgesetzt. Nachdem diese Lösung
unter Unterdruck konzentriert worden war, wurden 0,6 ml
Triethylamin zu dem Rückstand hinzugegeben. Dieses Produkt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung
einer 5:2-Mischung von Benzol und Essigsäure als dem EIuationsmittel
gereinigt. Auf diese Weise wurden 1,1 g der gewünschten Verbindung in Form einer farblosen, transparenten
öligen Substanz erhalten.
Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie,
kernmagnetische Resonanzspektroskopie und Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:3-Mischung von
Benzol und Essigsäure als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:
IR , cm ': 2940, 1750, 1690, 1600, 1490, 1400, 1220, 1030.
max
NMR(DMSO-D6), ppm: 0,7-1,6(2OH), 2,6-3,5(4H), 3,8-4,2(3H),
4,5-4,8(1H), 7,2-7,7(4H).
TLC: R^ = 0,8.
Herstellung von 5-*Carboxymethyl-3-(1-carboxynonylamino)-2
,
3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:
690 mg des in Beispiel 30 erhaltenen S-Carboxymethyl-S-(1-ethoxycarbonylnonylamino)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons
wurden in 10 ml Ethanol und 4 ml einer 1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid gelöst und dann 3 Stunden
lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Unterdruck konzentriert worden war, wurde
der Rückstand in 5 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen
weißen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und durch und durch mit Wasser gewaschen, um 600 mg
der gewünschten Verbindung zu erhalten.
^23743
Die Ergebnisse ihrer Analyse durch Infrarotspektroskopie, kerninagnetische Resonanzspektroskopie und Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung einer 3:1:1-Mischung von n-Butanol,
Essigsäure und Wasser als dem Entwicklungslösungsmittel waren die folgenden:
IRKBr f cm~1: 344Of 2960, 1740, 1690, 1480, 1400, 1230, 770.
max
NMR(DMSO-D6), ppm: 0,7-1,0(3B), 1,0-1,6(14H), 2,8-3,2(2H),
3,2-3,6(2H), 4,0-4,3(1H), 4,6-4,9(1H), 7,1-7,7(4H).
TLC: Rf = 0,85.
Herstellung von 3~Amino-5-t-butoxycarbonylmethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:
4,8 g 3~Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrobromid
wurden in 80 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Nach der Zugabe von 1,2 g Natriumhydrid (in Form einer
60 %igen Suspension in öl) wurde die entstandene Mischung eine Stunde lang bei 50° C gerührt. Dann wurde eine Lösung
von 2,7 g t-Butylbromacetat in 10 ml N,N-Dimethylformamid
hinzugegeben, und die Mischung wurde eine weitere Stunde bei 50° C gerührt. Nachdem das Lösungsmittel unter unterdruck
abdestilliert worden war, wurde Hexan zu dem Rückstand hinzugegeben, um so Kristallisation zu bewirken. Das
Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether, mit Hasser und dann mit Ether gewaschen, um 4,0 g der
gewünschten Verbindung zu erhalten. Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 178 - 180° C.
3%23743
Herstellung von 5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on:
1,2 g der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung wurden mit 2,0 g Ethylbenzylpyruvat, 20 ml Ethanol und 1 ml Essigsäure
gemischt und durch Erwärmen auf 40° C darin gelöst. Die entstandene Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang gerührt.
Danach wurde eine Lösung von 400 mg Natriumborcyanidhydrid in 10 ml Ethanol tropfenweise langsam zu der
Reaktionsmischung hinzugegeben, die dann über Nacht stehengelassen wurde. Nachdem das Lösungsmittel unter Unterdruck
abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Unterdruck konzentriert. Das Konzentrat wurde
fraktioniert und gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer 9:1-Mischung von Benzol und
Ethylacetat als dem Eluationsmittel. Auf diese Weise wurden 1,66 g der gewünschten Verbindung erhalten.
Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 7:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie einen R^-Wert von 0,7.
Herstellung von S-Carboxymethyl-S-n-ethoxycarbonyl-S-phenylpropylamino)-2~phenyl-2
,
3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid:
1,66 g der in Beispiel 33 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 6N-LÖsung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst,
und die entstandene Lösung wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ether hinzugegeben, um so
Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen,
s 3*23743
- 40 -
um 1,1 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Die Infrarotabsorptionscharakteristiken und die kernmagnetischen Resonanzcharakteristiken dieser Verbindung waren die
folgenden:
IRKBr , cm"1; 1730, 1670, 1470, 1450, 1210, 1020, 700.
max
NMR(DMSOD6), ppm: 0,9-1,2(3H), 1,3-2,1(4H).
Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:3-Mischung von Benzol und Essigsäure
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit R--Werten in der Nähe von 0,8.
Die obige Verbindung ist eine Mischung von Diastereomeren,
die getrennt werden können, wenn es gewünscht wird.
Herstellung von 3-(1-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-carboxymethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
400 mg der in Beispiel 34 erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung gelöst, die aus 5 ml Ethanol und 2,9 ml einer
1N wässerigen Lösung von Natriumhydroxid bestand, und die
entstandene Lösung wurde 4 Stunden lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung unter Unterdruck konzentriert worden war,
wurde sie in 40 ml Wasser gelöst und eine kleine Menge unlöslicher Substanzen wurde entfernt. Dann wurde die wässerige
Lösung auf pH 2 mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch
Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen, um 280 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung waren die folgenden:
IRKBr , cm"1: 1730, 1710, 1670, 1470, 1390, 1200, 700.
max
Als die Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 3:1:1-Mischung von n-Butanol, Wasser und
Essigsäure als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit Rf-Werten von 0,65
und 0,8, was ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere können getrennt werden, wenn es gewünscht wird.
Herstellung von S^t^-Butoxycarbonylmethyl-S-ethoxycarbonylmethylamino--2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4 (5H)-on;
Das Verfahren von Beispiel 33 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß 1,2 g des in Beispiel 32 erhaltenen 3-Amino-5-tbutoxycarbonylmethyl-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-ons
mit 3,0 g Ethylglyoxylat umgesetzt wurden.
Das entstandene Konzentrat wurde fraktioniert und gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie unter Verwendung einer
4:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Eluationsmittel. Auf diese Weise wurden 1,2g der gewünschten
Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.
Als diese Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 4:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte
sie einen R_-Wert von 0,5.
Herstellung von 5-CarIx>xymethyl-3-ethoxycarbonyIamiriö-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid;
/methyl rla "
1,2 g der in Beispiel 36 erhaltenen Verbindung wurden in ίο ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst,
und die entstandene Lösung wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Ether hinzugegeben, um
Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle
*"' : ""' : Ϊ423743
- μ -
wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen, um 1,0 g der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Der Schmelzpunkt dieser Verbindung konnte nicht bestimmt werden, weil sich die Verbindung bei 202-205° C zersetzte.
Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung und das Ergebnis ihrer Analyse durch Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung einer 10:3-Mischung von Benzol und Essigsäure waren die folgenden:
IRKBr cm"1; 1740, 1670, 1380, 1230, 1020, 850, 770.
max,
TLC: Rf = 0,25.
Herstellung von S-Carboxymethyl-S-carboxymethylamino^-
phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-onhydrochlorid:
410 mg der in Beispiel 37 erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung gelöst, die aus 3,5 ml einer 1N wässerigen
Lösung von Natriumhydroxid und 5 ml Ethanol bestand und die entstandene Lösung wurde 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde
die Lösung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf
pH 1-2 eingestellt und bis zur Trockenheit unter Unterdruck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, und
die unlöslichen Substanzen wurden abfiltriert. Nachdem das Filtrat konzentriert worden war, wurde Ether hinzugegeben,
um Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Ether gewaschen,
um 330 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Als diese Verbindung erhitzt wurde, um ihren Schmelzpunkt zu bestimmen, begann sie sich allmählich in der Nähe von
100° C zu zersetzen.
Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung und das Ergebnis ihrer Analyse durch Dünnschichtchromatographie
unter Verwendung einer 3:1:1-Mischung von n-Butanol,
Wasser und Essigsäure waren die folgenden:
IRKBr f cnf1: 1730, 1670, 1470, 1450, 1400, 1320, 1200, 770.
max
TLC: Rf « 0,4.
Herstellung von 5~t-Butoxycarbonylmethyl-3-(1-ethoxycarbonylnonylamino) ~2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin--4(5H)-on:
1,1 g der in Beispiel 32 erhaltenen Verbindung wurden mit 3,0 g Ethyl-2-ketodecanoat auf die gleiche Weise umgesetzt,
wie es in Beispiel 33 beschrieben ist. Das Reaktionsprodukt wurde fraktioniert und gereinigt durch Silicagel-Säulenchromatographie
unter Verwendung einer 9:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat als dem Eluationsmittel. Auf diese
Weise wurden 1,3 g der gewünschten Verbindung in Form einer öligen Substanz erhalten.
Als diese Verbindung durch Dünnschicht-Chromatographie unter Verwendung einer 8:1-Mischung von Benzol und Ethylacetat
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit Rf-Werten von 0,92 und 0,88,
was ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere konnten getrennt werden, wenn es gewünscht wird.
Herstellung von S-Carboxymethyl-S-n-ethoxycarbonylnonyltoiino)-2-phenyl-2,3~dihydro-1,5~benzothlazepin-4(5H)-onhydrochlorid:
1,3 g der öligen Substanz, die in Beispiel 39 erhalten
worden war, wurden in 10 ml einer 6N-Lösung von Hydrogenchlorid in Dioxan gelöst, und die entstandene Lösung wurde
bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde Ether hinzugegeben, um Kristallisation zu bewirken. Die ausgefallenen
Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und
mit Ether gewaschen, um 800 mg der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung waren die folgenden:
TfRr- —.1
IR* , cm ', 2920, 2860, 1730, 1670, 1470, 1450, 1200, 1020.
max
Als die Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:1-Mischung von Benzol und Essigsäure
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit R--Werten von 0,45 und 0,55, was
ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere können getrennt werden, wenn es gewünscht wird.
Herstellung von 5-Carboxymethyl-3-(1-carboxynonylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on;
300 mg der in Beispiel 40 erhaltenen Verbindung wurden in einer Mischung gelöst, die aus 1,6 ml einer 1N wässerigen
Lösung von Natriumhydroxid und 1 ml Ethanol bestand. Die entstandene Lösung wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur
und dann eine Stunde lang bei 60° C gerührt. Nach der Zugabe
von Ethanol wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und mit Ethanol gewaschen. Diese Kristalle
wurden in einer kleinen Menge Wasser gelöst und die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf
pH 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt und mit Wasser gewaschen, um 170 mg
der gewünschten Verbindung zu erhalten.
Die Infrarotabsorptionscharakteristiken dieser Verbindung waren die folgenden:
IRKBr, cm'1: 2920, 2860, 1730, 1710, 1680, 1470, 1450,
maX 1390, 1320, 1210.
'' : '"' : " 3ΓΛ23743
-JrS -
Als die Verbindung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung einer 10:3-Mischung von Benzol und Essigsäure
als dem Entwicklungslösungsmittel analysiert wurde, lieferte sie zwei Flecken mit Rf-Werten von 0,15 und 0,25,
was ihren Diastereomeren entsprach. Diese Diastereomere
können getrennt werden, wenn es gewünscht wird.
Pharmakologischer Test typischer Verbindungen gemäß der Erfindung:
Die Wirksamkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können getestet werden, indem ihre Hemmwirkung oder
Inhibitorwirkung auf das Angiotensin umwandelnde Enzym (ACE von englisch : angiotensin converting enzyme) bewertet
wurde. Unter Verwendung von ACE, das von Kaninchenlungen isoliert worden war, wurde eine in vitro-Bewertung
von Inhibitorwirkungen auf ACE-Aktivität nach dem Verfahren von Cushman durchgeführt (Biochem. Pharmacol., 20,
1637(1971)).
Als die Verbindung von Beispiel 20 mit Konzentrationen von 0,1 ,uM bzw. 0,01 ,uM verwendet wurde, hemmte sie ACE-Aktivität
jeweils um 77,8 % bzw. 14,8 %. Einige der Verbindungen, die in den anderen Beispielen erhalten worden
waren, wurden auch durch in vitro-Bewertung von Inhibitorwirkungen auf ACE-Aktivität getestet, und die so erhaltenen
Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.
- 46 - | - : . - : | '"* 3423743 | |
Tabelle 1 | |||
IC50 </UM) | |||
Beispiel Nr. | 7,0 | ||
24 | 0,47 | ||
25 | > | 100 | |
27 | 8,2 | ||
28 | 0,16 | ||
30 | 0,010 | ||
31 | |||
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Bewertung ihrer Depressor-Wirkungen getestet werden.
Derartige Bewertungen wurden durchgeführt, indem Ratten mit spontan auftretender Hypertension (SHR von englisch:
spontaneously occurring hypertensive rats) verwendet wurden. Männliche Ratten, die 20 Wochen alt oder älter waren,
wurden 17 Stunden lang fastengelassen. Dann wurde der systolische
Blutdruck ihrer Schwanzarterie nichtchirurgisch
oder unblutig im nicht anästhesierten Zustand sowohl vor der medizinischen Behandlung als auch 2, 4, 6 und 24 Stunden
nach der medizinischen Behandlung gemessen. Testverbindungen wurden Gruppen von 3 bis 5 Ratten, die einen
systolischen Blutdruck von 180 inmHg oder höher besaßen, oral verabreicht.
Als die Verbindung von Beispiel 22 in einer Dosis von 50mg/ kg oral verabreicht wurde, wurde der Blutdruck jeweils um
26, 34 bzw. 46 mmHg nach dem Verlauf von 2,4 bzw. 6 Stunden gesenkt. Es wurde gefunden, daß diese Depressorwirkung
selbst nach 24 Stunden noch andauerte.
47 r
Somit besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Inhibitorwirkung auf ACE und eine Depressorwirkung,
so daß sie als Antihypertonikum brauchbar sind.
Claims (1)
- Dr. Horst SchülerPATENTANWALT EUROPEAN PATENTATTORNEY
6000 Frankfurt/Main 1 (0611) 235555 Kaiserstrasse 41 04-16759 mapat d Telefon mainpatent frankfurt Telex (0611) 251615 Telegramm (CCITT Gruppe 2 und 3) Telekoplerer 225/0389 Deutsche Bank AG 282420-602 Frankfurt/M. Bankkonto Postscheckkonto : M/2536 Ihr Zeichen/Your ref. : 26. Juni 1984 Unser Zeichen /Our ref. Dr.HS/k Datum /Date Anmelder: MITSUI TOATSU CHEMICALS, INC.No. 2-5, Kasumigaseki 3-chome, Chiyoda-ku, Tokyo, JapanPatentansprüche:=, 1J Benzothiazepin-Derivat der allgemeinen Formel ^ ZCDworin K Wasserstoff oder eine -CH2COOR2-Gruppe ist, in der R2 Wasserstoff oder eine niedere Alky!gruppe ist, Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y Wasserstoff, eine -CHR,-C00R1-Gruppe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CH2) Rj.-Gruppe ist, worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, R, Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine AlkyIpheny!gruppe oder eine Aryl-niedereAlkylgruppe ist, R1^ eine Arylgruppe ist und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist.2. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K und Z jeweils Wasserstoff sind und Y Wasserstoff, eine -CHR^-COORj-Gruppe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CH^)„Ri,-Gruppe ist, worin R-,, R,, R1. und η diec η q 1 ί 4gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.3. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K Wasserstoff ist, Z Phenyl ist und Y Wasserstoff, eineeine Alkanoylgruppe oder eine-COO(CH2JnR^-GrUPPe ist, wobei R1, R,, R11 und η die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.M. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K eine -CHpCOORp-Gruppe ist, in der R2 wie vorstehend definiert ist, Z Wasserstoff ist und Y Wasserstoff, eine -CHR15-COOR1-GrUpPe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CHp) Rh-Gruppe ist, wobei R1, R,, R1^ und η die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.5. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel (I) K eine -CH-COORg-Gruppe ist, wobei R2 wie vorstehend definiert ist, Z Phenyl ist und Y Wasserstoff, eine -CHR^-COOR1-GrUPPe, eine Alkanoylgruppe oder eine -COO(CH2) R^-Gruppe ist, wobei R1, R5, R1^ und η die gleichen Btedeutungen wie vorstehend definiert besitzen.6. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß es3-Amino-2,3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-M 5H) -on, 3-Acetylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-1J(5H)on oder 3-Benzyloxycarbonylamino-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on ist.7. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es3-Amino-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on oder3-Benzyloxycarbonylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-l»(5H)-on ist.8. Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 1J, dadurch gekennzeichnet, daß es3-Amino-5-ethoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on,3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on,5-Carboxymethy1-3-carb oxymethylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-^CSHj-on,5-Carboxymethyl-3-ethoxycarbonylmethylamino-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,3-Ethoxycarbonylmethylamino-5-t-butoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on, 5-Carboxymethy1-3-(1-carboxyethylamino)-2,3-dihydro--S-'C l-carboxynonylamino)-2»3-dihydr ol,5-benzothiazepin-l}(5H)-on,5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylethylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-i}(5H)-on, 5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonyInonylamino)-2,3-5-t-Butoxycarbonylmethy1-3-(1-ethoxycarbony!ethylamino)-2,3-dihydro-l ,5-benzothiazepin-l! (5H) -on, 3-(1-EthoxycarbonyInonylamino)-5-t-butoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-A(5H)-on, 3-(l-Carboxy-3-phenylpropylamino)-5-carboxymethy1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-M(5H)-on,5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on oder 3-(1-Ethoxycarbony1-3-phenylpropylamino)-5-ethoxycarbonylmethy1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on ist.9· Benzothiazepin-Derivat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet , daß ee3-Amino-5-t-butoxycarbonylmethy1-2-pheny1-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-1J (5H) -on,S-Carboxymethyl^-carboxymethylamino^-phenyl^^- dihydro-l,5-benzothiazepin-M5H)-on, S-Carboxymethyl^-ethoxycarbonylmethylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-*»(5H)-on, 5-t-Butoxycarbonylmethyl-3-ethoxycarbonylmethylamino-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 5-Carboxymethyl-3-(l-carbox_jrnonylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 5-Carboxymethyl-3-(l-ethoxycarbonylnonylamino)-2-pheny 1-2 #3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-1I (5H)-on, 5-t-Butoxycarbonylmethy1-3-(1-ethoxycarbonylnonylamino) ■ 2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-M(5H)-on, 3-(1-Carboxy1-3-phenylpropylamino)-3-carboxymethy1-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-lK5H)-on, 5-Carboxymethy1-3-(1-ethoxycarbonylmethy1-3-pheny1-propylamino)-2-pheny1-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- *(5H)-on oder5-t-Butoxycarbonylraethyl-3-(l-ethoxycarbonyl-3-phenylpropylamino)-2-phenyl-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepinl|(5H)-on ist.10. Verfahren zum Herstellen von Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen Formelworin Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y1 Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CHp) R^-Gruppe, wobei R1, eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelNHYZCH-C-OOOR
SHY2oder j (III)XCH2CHCOOR5worin Z wie vorstehend definiert ist, X ein Halogen ist, Y eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CH2) R1.-Gruppe, wobei R1J eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, mit 2-Aminobenzol thiol umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinenZ NHY2I i
SCHCHCOORkzu bilden, worin Z, Y und R5 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen; und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit nachfolgender oder ohnewird.ohne nachfolgende Eliminierung der Y -Gruppe cyclisiert11. Verfahren zum Herstellen von Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen FormelNHY'worin Z Wasserstoff oder Phenyl ist und Y' Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CH2) R^-Gruppe, wobei R14 eine Arylgruppe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel(VI)worin X ein Halogen ist, mit einer Verbindung der allgemeinen FormelZ NHY2(VII) HSCHCHCOOr5worin Z Wasserstoff oder Phenyl ist, Y eine Alkanoylgruppe, eine -COO(CHp) Rj.-Gruppe, wobei R1. eine Arylgrup· pe und η eine ganze Zahl von 1 bis 10 ist, oder eine übliche Amino-Schutzgruppe ist und R5 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen FormelZ NHYZworin Z, Y und R5 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, zu bilden; die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) reduziert wird, um eine Verbindung der allgemeinen FormelZ NHY2I ' (IV)SCHCHCOOR5 v ;zu bilden, worin Z, Y2 und R5 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen; und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit nachfolgender oder ohne nachfolgende Eliminierung der Y2-Gruppe cyclisiert wird.12. Verfahren zum Herstellen von Benzothiazepin-Derivaten der allgemeinen FormelV-IiHCHCOOR1η—4oCH2COOR2worin Z Wasserstoff oder Phenyl ist, R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe ist, und R- Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Alkylpheny!gruppe oder eine Aryl-niedere Alkylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen FormelXCH2COOR2 (IX)worin X ein Halogen ist und Rp wie vorstehend definiert ist, mitworin Z wie vorstehend definiert ist, umgesetzt wird, um eine Verbindung der allgemeinen FormelCHgCOOR«
worin Z und R2 die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, zu bilden; und dann die Verbindung der allgemeinen Formel (XI) mit einer Verbindung der allgemeinen FormelR3COCOOR1 (XII)worin R1 und R, die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert besitzen, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels oder mit nachfolgender Reduktion mittels eines Reduktionsmittels umgesetzt wird.
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
WO1998024809A1 (fr) * | 1996-12-04 | 1998-06-11 | Fournier Industrie Et Sante | Peptides agonistes du recepteur b2 de la bradykinine |
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