JPS6034959A - ベンゾチアゼピン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） ％式％ （式中、Ｒ□は水素、低級アルキルを、Ｒ２は水素、低
級アルキルを、Ｒ３は水素、炭素数１〜１ｏのアルギル
を示す）で表わされるベンゾチアゼピン誘４体およびそ
の製造法に関する。

本発明者らは鋭意研究の結果、一般式（１）の化合物は
文献未載の新規化合物であってそれ自身アンジオテンシ
ン変換酵素阻害作用、降圧作用を有し、高血圧症治療薬
およびその他の循環器疾患治療剤として有用であること
を見い出した。

本発明の一般式（１）の化合物をさらに詳しく説明する
と、低級アルキルとはメチノペエチル、プロピノペイソ
ブチル、ブチル、５ｅｃ−ブチル、１−ブチルなどを意
味する。Ｒ３は直鎖塘たは分枝したアルキルでメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
テノへ　オクチル、ノニル、デカニル、イソプロピル、
インブチルなどを意味する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は以下の方法
で製造することができる。

ＣＨ３ＣＯ０Ｒ２ （２）　Ｃ３） （１） 一般式（２） （式中、Ｒ２は水素、低級アルキルを示す）で表わされ
る化合物と一般式（６） ％式％（３） （式中、Ｒ工は水素、低級アルキルを、Ｒ３は水素、炭
素数１〜１０のアルキルを示す）で表わされる化合物と
を反応させついで還元剤により還元するか、または還元
剤の存在下に反応させることにょシ一般式（１） ％式％ （式中、Ｒ□＋　Ｒ２＋　Ｒ３は前記と同義である）で
表わされる化合物を得ることができる。さらに詳しく述
べると、一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物
を脂肪族または環状のエーテル、（例えば、ジエチルエ
ーテノペ　ジオキサン、テトラヒドロフラン）またはア
ルコール類、（例えばメタノール、エタノーノへ　イン
グロパノール、ジエチレングリコール）または水および
これらの適当な組合せの溶媒中、水冷下から１００℃の
温度で混合し、還元剤により還元して一般式（１）の化
合物を得ることができる。還元剤としてはジボラン、水
素化ポウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウ
ムなどの錯体金属水素化物が良い。また水素添加触媒と
して通常用いられるパラジウム−炭素、白金−炭素、ラ
ネーニッケル、ラネー銅などの存在下、水素化すること
によっても目的を達することができる。水素添加の水素
圧は大気圧から５００気圧、温度は室温から１５０℃の
範囲である。

一般式（１）の化合物においてＲ□およびＲ２が水素で
ない場合、通常の加水分解、例えばアルカリと処理する
ことによシ相当するカルボン酸に誘導することができる
。またｔ−ブチルである場合、単に塩化水素−ジオキサ
ン、臭化水素−酢酸などの通常のｔ−ブチルエステル切
断条件を用いて脱離させ、相当するカルボン酸に導くこ
とができる。

本発明の一般式（１）の化合物は、分子内に最大２個の
不斉炭素を有し光学異性体が存在するが、本発明はその
いづれの化合物をも含むものである。

かくして得られる一般式（１）の化合物は、分子内に１
〜２個のカルボキシル基を有することができ、種々の無
機塩基または有機塩基と塩をつくることができる。例え
ばナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金
属塩があげられ、またリジン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。また一般式（１
）の化合物は種々の酸と塩を形成することができ、例え
ば塩酸、臭化水素酸、酒石酸、マレイン酸等の無機酸お
よび有機酸と塩を形成させることができる。

本発明の化合物の薬効試験はアンジオテンシン変換酵素
（ＡＣＫ）の阻害に対する評価で行うことができる。ｉ
ｎ　ｖｉｔｒｏでのＡＣＥ阻害活性は、ウサギの肺よシ
精製したＡＣＥを用い、クツシュマンの方法（Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ　Ｐｂｏｒｍａｃｏｌ　２０　、１６３７　（１
９７１）に基いて実施した。降圧作用に対する評価は、
自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）を用いて実施した。雄
性２０週令以上のＳＨＲを１７時間絶食させ、無麻酔下
、尾動脈の収縮期血圧を非観血的方法によシ薬物投与前
、投与後、２，４．６および２４時間後に測定した。収
縮期血圧がｉａ。

ｍｍ　Ｈ！／　またはそれ以上の３〜５匹のラットを一
群とし、被検物質を経口投与した。ｉｎ　ｖｉｔｒｏで
のＡＣＥ阻害活性試験の結果を後述の実施例煮に基いて
表−１に示した。

表−１ 本発明の化合物はＡＣＥ脂害脂性活性び降圧作用を有し
高血圧症治療薬として有用である。

以下実施例を示して、本発明を更に詳しく説明する。

実施例１ Ｓ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−６−（１−エトキ
シカルボニルエチルアミノ）　−２，ろ−７ヒドロー１
，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成： １５７の３−アミノ−５−１−ブトキシカルボニルメチ
ル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ−チアゼピン−
４（５Ｈ）−オント２．　Ｏｆのピルビン酸エチルエス
テルを１５ｎｌ！のエタノールにとかし０、３　ｄの酢
酸を加えて２時間攪拌した。４２０ｍ９のシアン化水素
化ホウ素ナトリウムを８ＷＬｌのエタノールにとかした
溶液を徐々に滴下した。−夜放置後、溶媒を減圧下に留
去し、酢酸エチルにとかして水洗、乾燥後に濃縮した。

残留物をベンゼン：酢酸エチル−３：１の混合溶媒を用
いてシリカゲルカラムクロマト精製し、油状の目的物１
０グを得た。

Ｔ　ＬＣ；ノルクＡｒｔ５７１５プＶ−ト；溶媒（ベン
ゼン：酢酸エチル＝３　：　１　） Ｒｆ値；　０５と０６に２スポツト。

ＴＬＣプレー１・は以後全てメルク社Ａｒｔ５７１５を
使用し７だ。

実施例２ ５−カルボキシメチル−６−（１−エトキシカルボニル
エチルアミノ）　−２，５−ジヒドロ−１，５合成： 実施例１で得た５−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−５
−（１−エトキシカルボニルエチルアミノ）　−２，３
−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアゼピ７−４　（５Ｈ）
−オフ０．９ｆを１０ｔｒｔｅ（０６Ｎ　−ＨＣｔ／ジ
オキザンにとかし、室温で３０分間反応させた。減圧下
濃縮後、エーテルを加えて結晶化させた。この結晶をク
ロロホルム：メタノール：酢酸＝５０：５：５の混合溶
媒を用いてシリカゲルカラムクロマト精製して、目的物
４００ｍ９を得た。

Ｂｒ　− 工Ｒｃｍ　１３４４［］、　１７４０　、１６８０　、
１４８０　、１２３０　。

０１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）ＰＰＭ　１．　Ｏ〜１．４　
（６Ｈ）、３２〜５４（２Ｈ）、６７〜４．５（５１（
）、４６〜４．８（１Ｈ）、７２〜７．７　（４Ｈ）Ｔ
ＬＯ（クロロホルム：メタノール二醋酸二５０＝６＝５
）Ｒｆ値　０．６５ 実施例ろ ５−カルボキシメチル−５−（１−カルボキシ１４−ル
アＦ））−９３−ジヒドロ−１，５−ペンゾ−チアセビ
ン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成：実施例２で得た５
−カルボキシメチル−ロー（１−工１−キシカルボニル
エチルアミノ）　−２，３ジヒドロ−１，５−ベンゾチ
アゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩２ＤＤｍ９を５　ｍ
ｌの水と１．５ｍｇのＮ−ＮａＯＨ水溶液にとかし、室
温で１時間反応させた。塩酸を加えてＰＨ１〜２とし、
減圧下濃縮乾固して得た残留物にエタノールを加えて不
溶物を戸別した。

Δ５液を濃縮後、エーテルを加えて結晶化させ目的物１
５０ｍ１７を得た。

ＩＲｃｍ　１　ろ４２０　．１７４０　．１６７０　．
１４８０　．１２２０　。

１１１０．７７Ｏ Ｎ１φｎ（ＤＭｓｏ−Ｄ６）　ｐｐ＋φ　１６〜１．５
（３Ｈ）、３７〜４．３（５Ｈ）、４６〜４．８（ＩＨ
）、７３〜７．７（４Ｈ） 実施例４ ６−エトキシカルボニルメチルアミノー５−１−ブトキ
シ−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾーチアゼピン−
４（５Ｈ）−オンの合成： １、２１の６−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニルメ
チル−２，６−ジヒドロ−１，５−ベノゾチアーゼピン
−４（５Ｈ）−オンと５０７のグリオキシル酸エチルエ
ステルヲ２０　ｒｒｔｅのエタノールニドかし、０６Ｔ
Ｌｌの酢酸を加えて６時間撹拌した。

４００ｍ９のシアン化水素化ホウ素ナトリウムを７　ｍ
ｌのエタノールにとかした溶液を滴下した。−夜放置後
、減圧下濃縮、酢酸エチルにとかし、水洗、乾燥後に濃
縮した。残留物をベンゼン：　ｌ￥１酸エチル＝ろ：１
の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマト精製し、
油状の目的物１２５７を得た。

ＴＬＣ（ベンゼン：酢エチーろ：１）Ｒｆ値口４５ 実施例５ ５−カルボキシメチル−６−エトキシカルボニルメチル
アミノー２．ろ−ジヒドロ−１，５−ペッツ−チアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩の合成：実施例４で得だろ
一工トキンカルボニルメチルアミノ−５−１−ブトキシ
−２，３ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５
Ｈ）−オン１２５ｇを１０ｒｕｌｊの６Ｎ　ＨＣＬ／ジ
オキサンにとかし、室ン晶で１時間反応させた。減圧下
濃縮後エーテルを加えて結晶化させ目的物７２０ｍ９を
得た。

ｍ、ｐ、　２４８℃分解 工Ｒｃｍ１３０６０．２７４０．１７６０．１６Ｂ０．
１３９０　。

１２６０　、１０３０　、７８Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）ＰＰＭ　１１〜１．３（３Ｈ
）。

６２〜４．８（９Ｈ）、７．２〜７．８（４Ｈ）ｒＬｃ
（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）　Ｒｆ値０
．７ 実施例６ ５−カルボキシメチル−３−カルボキシメチルアミノ−
２，ろ−ジヒドロー１，５−ベンゾチア＼ゼピン−４（
５Ｈ）−オン塩酸塩の合成：実施例５で得た５−カルボ
キシメチル−６−エトキシカルボニルメチルアミノー２
，６−シヒドロー１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ
）−オン塩ａ塩４２０　ｍｇを５ｍｇの水と６ｍｇのエ
タノールおよび３、５　ｍｌのＮ　−ＮａＯＨ水溶液に
とかし、２時間反応させた。塩酸を加えてＰＨ１〜２と
し減圧下濃縮乾固した。エタノールを加えて不溶物を戸
別した。

Ｐ液を濃縮後エーテルを加えて結晶化させ、目的物３５
０　ｍ９を得た。

ＩＲｃｍ１３４４０．２９Ｂ０．１７５０　、１６Ｂ０
　、４４８０　。

ａｘ １４００　、１２２０　、７８０ Ｔ：ｃ、ｃ（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：ｔ）
ｕｆ値　０４ 実施例７ ３−（１−エトキシカルボニルノニルアミノ）−５−ｔ
−ブトキシカルボニルメチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成： １、３１ｉ＋の６−アミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンゾチアーゼ
ピン−４（５Ｈ）−オンと３０７の２−ケトデカン酸エ
チルエステルを１０ｍ１ｌ！のエタノールにとかし、０
．３．ｍｌの酢酸を加えてろ時間撹拌した。

４２０ｍ９のシアン化水素化ホウ素すトリウムを７　ｕ
ｒｌのエタノールにとかした溶液を滴下した。−夜放置
後、減圧下濃縮、酢酸エチルにとかし水洗、乾燥後に濃
縮した。

残留物をベンゼン：酢酸エチル−７：１の混合溶媒を用
いてシリカゲルカラムクロマト精製して油状の目的物１
８７を得た。

ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸エチル−６＝１）Ｒｆ値　０．
６５ 実施例８ ５−カルボキシメチル−ろ−（１−エトキシカルボニル
ノニルアミノ）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ペンツ
チアゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成：実施例７で得た
３−（１−エトキシカルボニルノニルアミノ）−５−１
−ブトキシカルボニルメチル−２，ろ−ジヒドロー１．
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン１７７を１２
／ｎｌの６　Ｎ　−ＨＣ１／ジオキサンにとかし室温で
１時間反応させた。

減圧下濃縮後、残留物に０．６　ｍｌのトリエチルアミ
ンを加えてベンゼ／＝酢酸−５＝２の混合溶媒を用いて
シリカゲルカラムクロマト精製によって無色透明な油状
の目的物１１？を得た。

ＩＲｃｍ　１ ｍａｘ　２９４０　、１７５０　、１６９０　、１６０
０　、１４９０　。

１４００　、１２２０　、１０３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳ１０３ＯＮ　０．７〜１．６　（２（］
Ｈ）、２．６〜３．５（４Ｈ）、３．８〜４２（ろ■−
１）、４．５〜４．８　（１，Ｈ）、７．２〜７．７　
（４Ｈ）ＴＬＣ（ベンゼン：酢酸＝１０：３）Ｒｆ値ｏ
８実施例９ ５−カルボキシメチル−６−（１−カルホキジノニルア
ミ７　）　−２，３−７ヒドロー１，５−ベンゾ−チア
ゼピン−４（５Ｈ）−オンの合成：実施例８で得た５−
カルボキシメチル−６−（１−エトキシカルボニルノニ
ルアミノ）　−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチア
ゼピン−４（５Ｈ）−オン６９０ｍ９を１０ｍ１のエタ
ノールと４ｍｌのＮ　−ＮａＯＨ水溶液にとかし、室温
で６時間反応さぜた。

減圧下濃縮後、残留物を５　ｍｌの水にとかし、塩酸を
加えてＰＨ２に調整して生成した白色結晶をＪ’取、水
でよく洗浄して目的物６（］Ｏｍ９を州だ。

ＩＲｃｍ’ ｍａｘ　３４４０　、２９６０　、１７４０　、１６９
０　、１４８０　。

１４００　、１２３０　、７７Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳ○−Ｄ６）　０．７〜１．０（３Ｈ）、
１．０〜１．６　（１４Ｈ）、２．８〜３．２　（２Ｈ
）　。

３．２〜３６（２Ｈ）、４．０〜４．ｓ　（ＩＨ）。

４６〜４．９（ＩＨ）、７．１〜７．７（４Ｈ）Ｔ　Ｌ
　Ｃ（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝３：１：１）Ｒｆ値
　０８５ 特許出願人 三井東圧化学株式会社 手続補装置 昭和５９年２月　ワ日 特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第１４３６５５　号 ２、発明の名称 ベンゾチアゼピン誘導体およびその製型法３、補正をす
る者 次の文章を挿入する。

「なお式（２）の化合物は、α位の炭素の側鎖が保護基
のついたアミノ基であるアクリル酸と２−アミンベンゼ
ンチオールを反応させ開環後容易に誘導体として得るこ
とができる。」 特許出願人　三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （り一般式 ％式％ （式中、Ｒ□は水素、低級アルキルを、Ｒ２は水素、低
   級アルキルを、Ｒ３は水素、炭素数１〜１ｏのアルキル
   を示す）で表わされるベンゾチアゼピン誘導体。 （２）一般式 ％式％ （式中、Ｒ，は水素、低級アルキルを量子）で勇名され
   る化合物と一般式 ％式％ （式中、Ｒ□は水素、低級アルキルを、Ｒ３は水素、炭
   素数１〜１０のアルキルを示す）で表わされる化合物と
   を反応させついで還元剤により還元するか、または還元
   剤の存在下に反応させることを動機とする一般式 ％式％ （式中、Ｒ□は水素、低級アルキルを、Ｒ３は水素、低
   級アルキルを、Ｒ３は水素、炭素数１〜１０のアルキル
   を示す）で表わされる化合物の製造法。